JPH1036373A - チエノピリジン誘導体、その製法および用途 - Google Patents
チエノピリジン誘導体、その製法および用途Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】優れた性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用
を示すチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン誘導体およびそれ
を含有する医薬組成物の提供。 【解決手段】本発明のチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン誘
導体又はその塩は、優れた性腺刺激ホルモン放出ホルモ
ン拮抗作用を有し、性ホルモン依存性疾患、例えば性ホ
ルモン依存性ガン（例、前立腺ガン，子宮ガン，乳ガ
ン，下垂体腫瘍等），前立腺肥大症，子宮筋腫，子宮内
膜症，思春期早発症，無月経症候群，多房性卵巣症候
群，ニキビなどの予防または治療剤として、あるいは妊
娠調節剤（例、避妊剤等），不妊症治療剤，月経調節剤
とし、さらに畜産分野において動物の発情の調節，食肉
用の肉質の改善，動物の成長調節として、水産分野にお
いて魚類の産卵促進剤として、有用である。
を示すチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン誘導体およびそれ
を含有する医薬組成物の提供。 【解決手段】本発明のチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン誘
導体又はその塩は、優れた性腺刺激ホルモン放出ホルモ
ン拮抗作用を有し、性ホルモン依存性疾患、例えば性ホ
ルモン依存性ガン（例、前立腺ガン，子宮ガン，乳ガ
ン，下垂体腫瘍等），前立腺肥大症，子宮筋腫，子宮内
膜症，思春期早発症，無月経症候群，多房性卵巣症候
群，ニキビなどの予防または治療剤として、あるいは妊
娠調節剤（例、避妊剤等），不妊症治療剤，月経調節剤
とし、さらに畜産分野において動物の発情の調節，食肉
用の肉質の改善，動物の成長調節として、水産分野にお
いて魚類の産卵促進剤として、有用である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、４,７−ジヒドロ
−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン誘導体、お
よびそれを含有する医薬組成物に関する。
−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン誘導体、お
よびそれを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】下垂体前葉ホルモンの分泌は、それぞれ
のホルモンの標的臓器から分泌される末梢ホルモン及び
下垂体前葉の上位中枢である視床下部から分泌される分
泌促進あるいは分泌抑制ホルモン（以下、本明細書にお
いては、これらホルモン群を視床下部ホルモンと総称す
る。）の調節を受けている。現在までのところ、視床下
部ホルモンとして例えば甲状腺刺激ホルモン放出ホルモ
ン（ＴＲＨ）あるいは性腺刺激ホルモン放出ホルモン
｛ＧｎＲＨ（Gonadotropin releasing hormone）：黄体
形成ホルモン放出ホルモン〔ＬＨ−ＲＨ（Luleinizing
hormone releasinghormone）〕とも呼ばれる｝など９種
の存在が確認されている。これら視床下部ホルモンは下
垂体前葉に存在すると考えられている受容体を介して、
そのホルモン作用等を現すと推定されており、ヒトの場
合もふくめこれらに特異的な受容体遺伝子の解析が進め
られている。従って、これら受容体に対する特異的かつ
選択的な拮抗薬は、視床下部ホルモンの作用を調節し下
垂体前葉ホルモンの分泌を制御することになる。この結
果として、こうした下垂体前葉ホルモン依存性の疾患に
対してその治療あるいは予防をすることが出来る。Ｇｎ
ＲＨ拮抗作用を有する化合物としては、ＧｎＲＨの誘導
体である直鎖状ペプチド（米国特許第 5140009 号，同
5171835 号）、環状ヘキサペプチド誘導体（特開昭61-1
91698）や２環性ペプチド誘導体〔ジャーナル・オブ・
メディシナル・ケミストリー（Journal of Medicinal C
hemistry）、36巻、3265-3273頁、1993年〕などが知ら
れている。ＧｎＲＨ拮抗作用を有する非ペプチド性の化
合物としては、ＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／２８４０５号
公報に記載の化合物が挙げられる。
のホルモンの標的臓器から分泌される末梢ホルモン及び
下垂体前葉の上位中枢である視床下部から分泌される分
泌促進あるいは分泌抑制ホルモン（以下、本明細書にお
いては、これらホルモン群を視床下部ホルモンと総称す
る。）の調節を受けている。現在までのところ、視床下
部ホルモンとして例えば甲状腺刺激ホルモン放出ホルモ
ン（ＴＲＨ）あるいは性腺刺激ホルモン放出ホルモン
｛ＧｎＲＨ（Gonadotropin releasing hormone）：黄体
形成ホルモン放出ホルモン〔ＬＨ−ＲＨ（Luleinizing
hormone releasinghormone）〕とも呼ばれる｝など９種
の存在が確認されている。これら視床下部ホルモンは下
垂体前葉に存在すると考えられている受容体を介して、
そのホルモン作用等を現すと推定されており、ヒトの場
合もふくめこれらに特異的な受容体遺伝子の解析が進め
られている。従って、これら受容体に対する特異的かつ
選択的な拮抗薬は、視床下部ホルモンの作用を調節し下
垂体前葉ホルモンの分泌を制御することになる。この結
果として、こうした下垂体前葉ホルモン依存性の疾患に
対してその治療あるいは予防をすることが出来る。Ｇｎ
ＲＨ拮抗作用を有する化合物としては、ＧｎＲＨの誘導
体である直鎖状ペプチド（米国特許第 5140009 号，同
5171835 号）、環状ヘキサペプチド誘導体（特開昭61-1
91698）や２環性ペプチド誘導体〔ジャーナル・オブ・
メディシナル・ケミストリー（Journal of Medicinal C
hemistry）、36巻、3265-3273頁、1993年〕などが知ら
れている。ＧｎＲＨ拮抗作用を有する非ペプチド性の化
合物としては、ＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／２８４０５号
公報に記載の化合物が挙げられる。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】ペプチド性の化合物
は、経口吸収性、投与形態、薬剤の安定性、作用の持続
性、代謝に対する安定性等の多くの問題点が残されてい
る。経口吸収性に優れたＧｎＲＨ拮抗薬、経口性で血液
のプラズマ中で安定でしかも作用持続性にすぐれている
ＧｎＲＨ拮抗薬が要望されている。
は、経口吸収性、投与形態、薬剤の安定性、作用の持続
性、代謝に対する安定性等の多くの問題点が残されてい
る。経口吸収性に優れたＧｎＲＨ拮抗薬、経口性で血液
のプラズマ中で安定でしかも作用持続性にすぐれている
ＧｎＲＨ拮抗薬が要望されている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、種々の
４,７−ジヒドロ−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリ
ジン誘導体を合成し、その作用を検討していたところ、
特定の４,７−ジヒドロ−４−オキソチエノ〔２,３−
ｂ〕ピリジン誘導体が、高いＧｎＲＨ拮抗作用を有し、
経口吸収性が高く、血液のプラズマ中で安定で、作用持
続性が高いという優れた性質を有することを見いだし
た。本発明者らは、この知見に基づいてさらに研究した
結果、本発明を完成した。
４,７−ジヒドロ−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリ
ジン誘導体を合成し、その作用を検討していたところ、
特定の４,７−ジヒドロ−４−オキソチエノ〔２,３−
ｂ〕ピリジン誘導体が、高いＧｎＲＨ拮抗作用を有し、
経口吸収性が高く、血液のプラズマ中で安定で、作用持
続性が高いという優れた性質を有することを見いだし
た。本発明者らは、この知見に基づいてさらに研究した
結果、本発明を完成した。
【０００５】即ち本発明は、 （１）一般式(Ｉ）
【化１０】 〔式中、（Ａ)Ｒ1は(i)ハロゲン，(ii)シクロアルキル
および(iii)アルケニルから選ばれる基で置換されたア
ルコキシ基を、Ｒ2は(1)アルキル基，(2)アリール基、
(3)式−Ｘ−Ｒ41（式中、Ｒ41は、置換基を有していて
もよいアルキル基または置換基を有していてもよいシク
ロアルキル基を、ＸはＯまたはＳ示す）で表わされる基
を、Ｒ3は水素原子またはアルキル基をそれぞれ示す
か、 (Ｂ)Ｒ1はＣ1-8アルカノイルアミノ基を、Ｒ2は式−Ｘ
−Ｒ43（式中、ＸがＯのときＲ43は置換基を有していて
もよい分枝状アルキル基、置換基を有していてもよいシ
クロアルキル基または置換基を有していてもよい含酸素
６員複素環基を、ＸがＳのときＲ43は置換基を有してい
てもよいアルキル基，置換基を有していてもよいシクロ
アルキル基または置換基を有していてもよい含酸素６員
複素環基を示す）で表わされる基またはヒドロキシル基
を、Ｒ3は水素原子またはアルキル基をそれぞれ示
す。〕で表わされる化合物(Ｉ)またはその塩、
および(iii)アルケニルから選ばれる基で置換されたア
ルコキシ基を、Ｒ2は(1)アルキル基，(2)アリール基、
(3)式−Ｘ−Ｒ41（式中、Ｒ41は、置換基を有していて
もよいアルキル基または置換基を有していてもよいシク
ロアルキル基を、ＸはＯまたはＳ示す）で表わされる基
を、Ｒ3は水素原子またはアルキル基をそれぞれ示す
か、 (Ｂ)Ｒ1はＣ1-8アルカノイルアミノ基を、Ｒ2は式−Ｘ
−Ｒ43（式中、ＸがＯのときＲ43は置換基を有していて
もよい分枝状アルキル基、置換基を有していてもよいシ
クロアルキル基または置換基を有していてもよい含酸素
６員複素環基を、ＸがＳのときＲ43は置換基を有してい
てもよいアルキル基，置換基を有していてもよいシクロ
アルキル基または置換基を有していてもよい含酸素６員
複素環基を示す）で表わされる基またはヒドロキシル基
を、Ｒ3は水素原子またはアルキル基をそれぞれ示
す。〕で表わされる化合物(Ｉ)またはその塩、
【０００６】（２）Ｒ1が(i)ハロゲン，(ii)Ｃ3-10シク
ロアルキルおよび(iii)Ｃ2-9アルケニルから選ばれる基
で置換されたＣ1-6アルコキシ基であり、Ｒ2が(1)Ｃ1-6
アルキル，(2)Ｃ6-14アリール，(3)式−Ｘ−Ｒ42（式
中、Ｒ42は、それぞれ置換基を有していてもよいＣ1-13
アルキル基またはＣ3-10シクロアルキル基を、ＸはＯま
たはＳを示す。）で表わされる基であり、Ｒ3が水素原
子またはＣ1-6アルキル基である上記（１）項記載の化
合物、 （３）Ｒ42が(1)ハロゲン，Ｃ1-4アルコキシもしくはＣ
3-8シクロアルキルで置換されていてもよいＣ1-13アル
キル基または(2)ハロゲン，Ｃ1-4アルコキシもしくはＣ
1-4アルキルで置換されていてもよいＣ3-10シクロアル
キル基である上記（２）項記載の化合物、 （４）Ｒ1がビニルで置換されたＣ1-3アルコキシ基であ
る上記（２）項記載の化合物、 （５）Ｒ1がアリルオキシ基である上記（２）項記載の
化合物、
ロアルキルおよび(iii)Ｃ2-9アルケニルから選ばれる基
で置換されたＣ1-6アルコキシ基であり、Ｒ2が(1)Ｃ1-6
アルキル，(2)Ｃ6-14アリール，(3)式−Ｘ−Ｒ42（式
中、Ｒ42は、それぞれ置換基を有していてもよいＣ1-13
アルキル基またはＣ3-10シクロアルキル基を、ＸはＯま
たはＳを示す。）で表わされる基であり、Ｒ3が水素原
子またはＣ1-6アルキル基である上記（１）項記載の化
合物、 （３）Ｒ42が(1)ハロゲン，Ｃ1-4アルコキシもしくはＣ
3-8シクロアルキルで置換されていてもよいＣ1-13アル
キル基または(2)ハロゲン，Ｃ1-4アルコキシもしくはＣ
1-4アルキルで置換されていてもよいＣ3-10シクロアル
キル基である上記（２）項記載の化合物、 （４）Ｒ1がビニルで置換されたＣ1-3アルコキシ基であ
る上記（２）項記載の化合物、 （５）Ｒ1がアリルオキシ基である上記（２）項記載の
化合物、
【０００７】（６）Ｒ2が(1)Ｃ1-3アルキル基，(2)Ｃ
6-14アリール基，(3)ハロゲン，Ｃ1-3アルキルもしくは
Ｃ1-3アルコキシで置換されていてもよいＣ3-7アルコキ
シ基である上記（２）項記載の化合物、 （７）Ｒ2がイソプロピル、フェニルまたはイソプロポ
キシである上記（２）項記載の化合物、 （８）Ｒ1がＣ1-8アルカノイルアミノ基であり、Ｒ2が
(1)式−Ｘ−Ｒ44（式中、ＸがＯのときＲ44は置換基を
有していてもよいＣ3-13分枝状のアルキル基，置換基を
有していてもよいＣ3-10シクロアルキル基または置換基
を有していてもよい含酸素６員複素環基を、ＸがＳのと
きＲ44は置換基を有していてもよいＣ1-13アルキル基，
置換基を有していてもよいＣ3-10シクロアルキル基また
は置換基を有していてもよい含酸素６員複素環基を示
す）で表わされる基または(2)ヒドロキシル基を示す）
で表わされる基であり、Ｒ3が水素原子またはＣ1-6アル
キル基である上記（１）項記載の化合物、
6-14アリール基，(3)ハロゲン，Ｃ1-3アルキルもしくは
Ｃ1-3アルコキシで置換されていてもよいＣ3-7アルコキ
シ基である上記（２）項記載の化合物、 （７）Ｒ2がイソプロピル、フェニルまたはイソプロポ
キシである上記（２）項記載の化合物、 （８）Ｒ1がＣ1-8アルカノイルアミノ基であり、Ｒ2が
(1)式−Ｘ−Ｒ44（式中、ＸがＯのときＲ44は置換基を
有していてもよいＣ3-13分枝状のアルキル基，置換基を
有していてもよいＣ3-10シクロアルキル基または置換基
を有していてもよい含酸素６員複素環基を、ＸがＳのと
きＲ44は置換基を有していてもよいＣ1-13アルキル基，
置換基を有していてもよいＣ3-10シクロアルキル基また
は置換基を有していてもよい含酸素６員複素環基を示
す）で表わされる基または(2)ヒドロキシル基を示す）
で表わされる基であり、Ｒ3が水素原子またはＣ1-6アル
キル基である上記（１）項記載の化合物、
【０００８】（９）(1)ＸがＯのとき、Ｒ44がＣ1-4アル
キル，ハロゲン，アミノ，モノ−もしくはジ−Ｃ1-4ア
ルキルアミノ，Ｃ1-4アルコキシまたはＣ3-7シクロアル
キルで置換されていてもよいＣ3-13分枝状アルキル基、
ハロゲン，ニトロ，Ｃ1-4アルキル，Ｃ1-4アルコキシ，
アミノまたはモノ−もしくはジ−Ｃ1-4アルキルアミノ
で置換されていてもよいＣ3-10シクロアルキル基、また
は、ハロゲン，ニトロ，オキソ，ヒドロキシ，アミノ，
モノ−もしくはジ−Ｃ1-4アルキルアミノ，Ｃ1-4アルコ
キシ，Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アルキルチオで置換さ
れていてもよい含酸素６員複素環基を示し、(2)ＸがＳ
のとき、ハロゲン，アミノ，モノ−もしくはジ−Ｃ1-4
アルキルアミノ，Ｃ1-4アルコキシまたはＣ3-7シクロア
ルキルで置換されていてもよいＣ1-13アルキル基、また
は、ハロゲン，ニトロ，オキソ，ヒドロキシ，アミノ，
モノ−もしくはジ−Ｃ1-4アルキルアミノ，Ｃ1-4アルコ
キシ，Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アルキルチオで置換さ
れていてもよい含酸素６員複素環基を示す上記（８）項
記載の化合物、
キル，ハロゲン，アミノ，モノ−もしくはジ−Ｃ1-4ア
ルキルアミノ，Ｃ1-4アルコキシまたはＣ3-7シクロアル
キルで置換されていてもよいＣ3-13分枝状アルキル基、
ハロゲン，ニトロ，Ｃ1-4アルキル，Ｃ1-4アルコキシ，
アミノまたはモノ−もしくはジ−Ｃ1-4アルキルアミノ
で置換されていてもよいＣ3-10シクロアルキル基、また
は、ハロゲン，ニトロ，オキソ，ヒドロキシ，アミノ，
モノ−もしくはジ−Ｃ1-4アルキルアミノ，Ｃ1-4アルコ
キシ，Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アルキルチオで置換さ
れていてもよい含酸素６員複素環基を示し、(2)ＸがＳ
のとき、ハロゲン，アミノ，モノ−もしくはジ−Ｃ1-4
アルキルアミノ，Ｃ1-4アルコキシまたはＣ3-7シクロア
ルキルで置換されていてもよいＣ1-13アルキル基、また
は、ハロゲン，ニトロ，オキソ，ヒドロキシ，アミノ，
モノ−もしくはジ−Ｃ1-4アルキルアミノ，Ｃ1-4アルコ
キシ，Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アルキルチオで置換さ
れていてもよい含酸素６員複素環基を示す上記（８）項
記載の化合物、
【０００９】（１０）Ｒ1がＣ3-5アルカノイルアミノ基
である上記（８）項記載の化合物、 （１１）Ｒ1がイソブチリルアミノである上記（８）項
記載の化合物、 （１２）ＸがＯのとき、Ｒ44が置換基を有していてもよ
いＣ3-7分枝状のアルキル基または置換基を有していて
もよい含酸素６員複素環基である上記（８）項記載の化
合物、 （１３）ＸがＳのとき、Ｒ44が置換基を有していてもよ
いＣ1-7アルキル基、または、置換基を有していてもよ
い含酸素６員複素環基を示す上記（８）項記載の化合
物、 （１４）２−(４−アリルオキシフェニル)−４,７−ジ
ヒドロ−７−(２,６−ジフルオロベンジル)−３−(Ｎ−
ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル)−５−イソブチリ
ル−４−オキソ−チエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン、２−
〔４−（２−メチル−２−プロペン−１−イル−オキ
シ）フェニル〕−４,７−ジヒドロ−７−(２,６−ジフ
ルオロベンジル)−３−(Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノメチル)−５−イソブチリル−４−オキソ−チエノ
〔２,３−ｂ〕ピリジン、イソプロピル 〔２−(４−ア
リルオキシフェニル)−４,７−ジヒドロ−７−(２,６−
ジフルオロベンジル)−３−(Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミノメチル)−６−メチル−４−オキソ−チエノ〔２,
３−ｂ〕ピリジン−５−カルボキシラート〕、エチル
〔２−(４−アリルオキシフェニル)−４,７−ジヒドロ
−７−(２,６−ジフルオロベンジル)−３−(Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−メチルアミノメチル)−６−メチル−４−オキ
ソ−チエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボキシラ
ート〕またはそれらの塩である上記（１）項記載の化合
物、
である上記（８）項記載の化合物、 （１１）Ｒ1がイソブチリルアミノである上記（８）項
記載の化合物、 （１２）ＸがＯのとき、Ｒ44が置換基を有していてもよ
いＣ3-7分枝状のアルキル基または置換基を有していて
もよい含酸素６員複素環基である上記（８）項記載の化
合物、 （１３）ＸがＳのとき、Ｒ44が置換基を有していてもよ
いＣ1-7アルキル基、または、置換基を有していてもよ
い含酸素６員複素環基を示す上記（８）項記載の化合
物、 （１４）２−(４−アリルオキシフェニル)−４,７−ジ
ヒドロ−７−(２,６−ジフルオロベンジル)−３−(Ｎ−
ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル)−５−イソブチリ
ル−４−オキソ−チエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン、２−
〔４−（２−メチル−２−プロペン−１−イル−オキ
シ）フェニル〕−４,７−ジヒドロ−７−(２,６−ジフ
ルオロベンジル)−３−(Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノメチル)−５−イソブチリル−４−オキソ−チエノ
〔２,３−ｂ〕ピリジン、イソプロピル 〔２−(４−ア
リルオキシフェニル)−４,７−ジヒドロ−７−(２,６−
ジフルオロベンジル)−３−(Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミノメチル)−６−メチル−４−オキソ−チエノ〔２,
３−ｂ〕ピリジン−５−カルボキシラート〕、エチル
〔２−(４−アリルオキシフェニル)−４,７−ジヒドロ
−７−(２,６−ジフルオロベンジル)−３−(Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−メチルアミノメチル)−６−メチル−４−オキ
ソ−チエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボキシラ
ート〕またはそれらの塩である上記（１）項記載の化合
物、
【００１０】（１５）イソプロピル 〔４,７−ジヒドロ
−７−(２,６−ジフルオロベンジル)-3-(Ｎ−ベンジル
−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−(４−イソブチリル
アミノフェニル)−４−オキソ−チエノ〔２,３−ｂ〕ピ
リジン−５−カルボキシラート〕、sec−ブチル 〔４,
７−ジヒドロ−７−(２,６−ジフルオロベンジル)−３
−(Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−(４
−イソブチリルアミノフェニル)−４−オキソ−チエノ
〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボキシラート〕、シ
クロヘキシル 〔４,７−ジヒドロ−７−(２,６−ジフル
オロベンジル)−３−(Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ
メチル）−２−(４−イソブチリルアミノフェニル)−４
−オキソ−チエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボ
キシラート〕、３−ペンチル 〔４,７−ジヒドロ−７−
(２,６−ジフルオロベンジル)−３−(Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチルアミノメチル）−２−(４−イソブチリルアミ
ノフェニル)−４−オキソ−チエノ〔２,３−ｂ〕ピリジ
ン−５−カルボキシラート〕、テトラヒドロピラニル
〔４,７−ジヒドロ−７−(２,６−ジフルオロベンジル)
−３−(Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−２
−(４−イソブチリルアミノフェニル)−４−オキソ−チ
エノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボキシラー
ト〕、４,７−ジヒドロ−７−(２,６−ジフルオロベン
ジル)−３−(Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）
−２−(４−イソブチリルアミノフェニル)−４−オキソ
−チエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸、
−７−(２,６−ジフルオロベンジル)-3-(Ｎ−ベンジル
−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−(４−イソブチリル
アミノフェニル)−４−オキソ−チエノ〔２,３−ｂ〕ピ
リジン−５−カルボキシラート〕、sec−ブチル 〔４,
７−ジヒドロ−７−(２,６−ジフルオロベンジル)−３
−(Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−(４
−イソブチリルアミノフェニル)−４−オキソ−チエノ
〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボキシラート〕、シ
クロヘキシル 〔４,７−ジヒドロ−７−(２,６−ジフル
オロベンジル)−３−(Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ
メチル）−２−(４−イソブチリルアミノフェニル)−４
−オキソ−チエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボ
キシラート〕、３−ペンチル 〔４,７−ジヒドロ−７−
(２,６−ジフルオロベンジル)−３−(Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチルアミノメチル）−２−(４−イソブチリルアミ
ノフェニル)−４−オキソ−チエノ〔２,３−ｂ〕ピリジ
ン−５−カルボキシラート〕、テトラヒドロピラニル
〔４,７−ジヒドロ−７−(２,６−ジフルオロベンジル)
−３−(Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−２
−(４−イソブチリルアミノフェニル)−４−オキソ−チ
エノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボキシラー
ト〕、４,７−ジヒドロ−７−(２,６−ジフルオロベン
ジル)−３−(Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）
−２−(４−イソブチリルアミノフェニル)−４−オキソ
−チエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸、
【００１１】２,４−ジメチル−３−ペンチル 〔４,７
−ジヒドロ−７−(２,６−ジフルオロベンジル)−３−
(Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−(４−
イソブチリルアミノフェニル)−４−オキソ−チエノ
〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボキシラート〕、イ
ソプロピル 〔４,７−ジヒドロ−７−(２,６−ジフルオ
ロベンジル)−３−(Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメ
チル)−２−(４−イソブチリルアミノフェニル)−６−
メチル−４−オキソ−チエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−
５−カルボキシラート〕、シクロヘキシル 〔４,７−ジ
ヒドロ−７−(２,６−ジフルオロベンジル)−３−(Ｎ−
ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル)−２−(４−イソブ
チリルアミノフェニル)−６−メチル−４−オキソ−チ
エノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボキシラー
ト〕、３−ペンチル 〔４,７−ジヒドロ−７−(２,６−
ジフルオロベンジル)−３−(Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミノメチル)−２−(４−イソブチリルアミノフェニ
ル)−６−メチル−４−オキソ−チエノ〔２,３−ｂ〕ピ
リジン−５−カルボキシラート〕、４−テトラヒドロピ
ラニル 〔４,７−ジヒドロ−７−(２,６−ジフルオロベ
ンジル)−３−(Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチ
ル)−２−(４−イソブチリルアミノフェニル)−６−メ
チル−４−オキソ−チエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−５
−カルボキシラート〕、またはそれらの塩である上記
（１）項記載の化合物、
−ジヒドロ−７−(２,６−ジフルオロベンジル)−３−
(Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−(４−
イソブチリルアミノフェニル)−４−オキソ−チエノ
〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボキシラート〕、イ
ソプロピル 〔４,７−ジヒドロ−７−(２,６−ジフルオ
ロベンジル)−３−(Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメ
チル)−２−(４−イソブチリルアミノフェニル)−６−
メチル−４−オキソ−チエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−
５−カルボキシラート〕、シクロヘキシル 〔４,７−ジ
ヒドロ−７−(２,６−ジフルオロベンジル)−３−(Ｎ−
ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル)−２−(４−イソブ
チリルアミノフェニル)−６−メチル−４−オキソ−チ
エノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボキシラー
ト〕、３−ペンチル 〔４,７−ジヒドロ−７−(２,６−
ジフルオロベンジル)−３−(Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミノメチル)−２−(４−イソブチリルアミノフェニ
ル)−６−メチル−４−オキソ−チエノ〔２,３−ｂ〕ピ
リジン−５−カルボキシラート〕、４−テトラヒドロピ
ラニル 〔４,７−ジヒドロ−７−(２,６−ジフルオロベ
ンジル)−３−(Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチ
ル)−２−(４−イソブチリルアミノフェニル)−６−メ
チル−４−オキソ−チエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−５
−カルボキシラート〕、またはそれらの塩である上記
（１）項記載の化合物、
【００１２】（１６）４,７−ジヒドロ−７−(２,６−
ジフルオロベンジル)−３−(Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミノメチル)−２−(４−イソブチリルアミノフェニ
ル)−４−オキソ−５−(４−テトラヒドロピラニルチオ
カルボニル)チエノ〔２,３−ｂ〕ピリジンまたはその塩
である上記（１）項記載の化合物、 （１７）エチル 〔４,７−ジヒドロ−７−(２,６−ジフ
ルオロベンジル)−３−(Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノメチル)−２−(４−イソブチリルアミノフェニル)−
６−メチル−４−オキソ−チエノ〔２,３−ｂ〕ピリジ
ン−５−カルボキシラート〕またはその塩、 （１８）エチル 〔４,７−ジヒドロ−７−(２,６−ジフ
ルオロベンジル)−３−(Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノメチル)−２−(４−イソブチリルアミノフェニル)−
６−エチル−４−オキソ−チエノ〔２,３−ｂ〕ピリジ
ン−５−カルボキシラート〕またはその塩、
ジフルオロベンジル)−３−(Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミノメチル)−２−(４−イソブチリルアミノフェニ
ル)−４−オキソ−５−(４−テトラヒドロピラニルチオ
カルボニル)チエノ〔２,３−ｂ〕ピリジンまたはその塩
である上記（１）項記載の化合物、 （１７）エチル 〔４,７−ジヒドロ−７−(２,６−ジフ
ルオロベンジル)−３−(Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノメチル)−２−(４−イソブチリルアミノフェニル)−
６−メチル−４−オキソ−チエノ〔２,３−ｂ〕ピリジ
ン−５−カルボキシラート〕またはその塩、 （１８）エチル 〔４,７−ジヒドロ−７−(２,６−ジフ
ルオロベンジル)−３−(Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノメチル)−２−(４−イソブチリルアミノフェニル)−
６−エチル−４−オキソ−チエノ〔２,３−ｂ〕ピリジ
ン−５−カルボキシラート〕またはその塩、
【００１３】（１９）（ａ）一般式（ＩＩ）
【化１１】 〔式中、Ｒ２１は(1)アルキル基，(2)アリール基または
(3)式−Ｘ−Ｒ41（式中、Ｒ41はそれぞれ置換基を有し
ていてもよいアルキル基，シクロアルキル基を、ＸはＯ
またはＳをそれぞれ示す）で表わされる基を、Ｒ3は水
素原子またはアルキル基を示す〕で表わされる化合物(I
I)またはその塩と式Ｒ12−Ｙ〔式中、Ｒ12は(i)ハロゲ
ン，(ii)シクロアルキルおよび(iii)アルキルアルケニ
ルから選ばれる基で置換されたアルキル基を、Ｙはハロ
ゲン原子を示す。〕で表わされる化合物またはその塩と
を反応させ、一般式(III)
(3)式−Ｘ−Ｒ41（式中、Ｒ41はそれぞれ置換基を有し
ていてもよいアルキル基，シクロアルキル基を、ＸはＯ
またはＳをそれぞれ示す）で表わされる基を、Ｒ3は水
素原子またはアルキル基を示す〕で表わされる化合物(I
I)またはその塩と式Ｒ12−Ｙ〔式中、Ｒ12は(i)ハロゲ
ン，(ii)シクロアルキルおよび(iii)アルキルアルケニ
ルから選ばれる基で置換されたアルキル基を、Ｙはハロ
ゲン原子を示す。〕で表わされる化合物またはその塩と
を反応させ、一般式(III)
【化１２】 〔式中、Ｒ11は(i)ハロゲン，(ii)シクロアルキルおよ
び(iii)アルケニルから選ばれる基で置換されたアルコ
キシ基を、Ｒ21およびＲ3は前記と同意義を示す。〕で
表わされる化合物(III)またはその塩を製造するか、 （ｂ）一般式（ＩＶ）
び(iii)アルケニルから選ばれる基で置換されたアルコ
キシ基を、Ｒ21およびＲ3は前記と同意義を示す。〕で
表わされる化合物(III)またはその塩を製造するか、 （ｂ）一般式（ＩＶ）
【化１３】 〔式中、Ｒ１３はＣ1-8アルカノイルアミノ基を、Ｒ23
は直鎖状のアルコキシ基を、Ｒ3は水素原子またはアル
キル基をそれぞれ示す。〕で表わされる化合物(IV)また
はその塩を、式 Ｒ24−ＯＨ 〔式中、Ｒ24はそれぞれ置換基を有していてもよい分枝
状アルキル基，シクロアルキル基または含酸素６員複素
環基を示す。〕で表わされる化合物もしくはその塩また
は式 Ｒ25−ＳＨ 〔式中、Ｒ25はそれぞれ置換基を有していてもよいアル
キル基，シクロアルキル基または含酸素６員複素環基を
示す。〕で表わされる化合物もしくはその塩と反応させ
るか、あるいは加水分解反応に付すことにより一般式
(Ｖ)
は直鎖状のアルコキシ基を、Ｒ3は水素原子またはアル
キル基をそれぞれ示す。〕で表わされる化合物(IV)また
はその塩を、式 Ｒ24−ＯＨ 〔式中、Ｒ24はそれぞれ置換基を有していてもよい分枝
状アルキル基，シクロアルキル基または含酸素６員複素
環基を示す。〕で表わされる化合物もしくはその塩また
は式 Ｒ25−ＳＨ 〔式中、Ｒ25はそれぞれ置換基を有していてもよいアル
キル基，シクロアルキル基または含酸素６員複素環基を
示す。〕で表わされる化合物もしくはその塩と反応させ
るか、あるいは加水分解反応に付すことにより一般式
(Ｖ)
【化１４】 〔式中、Ｒ13は前記と同意義を，Ｒ22は(1)式−Ｘ−Ｒ
43（式中、ＸがＯのときＲ43はそれぞれ置換基を有して
いてもよい分枝状アルキル基，シクロアルキル基または
含酸素６員複素環基を、ＸがＳのときＲ43はそれぞれ置
換基を有していてもよいアルキル基，シクロアルキル基
または含酸素６員複素環基を示す）で表わされる基また
は(2)ヒドロキシル基を示す。〕で表わされる化合物
(Ｖ)またはその塩を製造するか、
43（式中、ＸがＯのときＲ43はそれぞれ置換基を有して
いてもよい分枝状アルキル基，シクロアルキル基または
含酸素６員複素環基を、ＸがＳのときＲ43はそれぞれ置
換基を有していてもよいアルキル基，シクロアルキル基
または含酸素６員複素環基を示す）で表わされる基また
は(2)ヒドロキシル基を示す。〕で表わされる化合物
(Ｖ)またはその塩を製造するか、
【００１４】（ｃ）一般式
【化１５】 〔式中、Ｒ1は(1)(i)ハロゲン，(ii)シクロアルキルお
よび(iii)アルケニルから選ばれる基で置換されたアル
コキシ基または(2)Ｃ1-8アルカノイルアミノ基を、Ｒ3
は水素原子またはアルキル基をそれぞれ示す。〕で表わ
される化合物(VI)またはその塩と、式 Ｒ27−Ｈ 〔式中、Ｒ27は式−Ｘ−Ｒ4（式中、Ｒ4はそれぞれ置換
基を有していてもよいアルキル基、シクロアルキル基ま
たは含酸素６員複素環基を、ＸはＯまたはＳを示す）で
表わされる基を示す。〕で表わされる化合物またはその
塩とを反応させ、一般式（ＶＩＩ）
よび(iii)アルケニルから選ばれる基で置換されたアル
コキシ基または(2)Ｃ1-8アルカノイルアミノ基を、Ｒ3
は水素原子またはアルキル基をそれぞれ示す。〕で表わ
される化合物(VI)またはその塩と、式 Ｒ27−Ｈ 〔式中、Ｒ27は式−Ｘ−Ｒ4（式中、Ｒ4はそれぞれ置換
基を有していてもよいアルキル基、シクロアルキル基ま
たは含酸素６員複素環基を、ＸはＯまたはＳを示す）で
表わされる基を示す。〕で表わされる化合物またはその
塩とを反応させ、一般式（ＶＩＩ）
【化１６】 〔式中、（Ａ）Ｒ1は(i)ハロゲン，(ii)シクロアルキル
および(iii)アルケニルから選ばれる基で置換されたア
ルコキシ基を、Ｒ26は(1)アルキル基，(2)アリール基、
(3)式−Ｘ−Ｒ41（式中、Ｒ41は、置換基を有していて
もよいアルキル基または置換基を有していてもよいシク
ロアルキル基を、ＸはＯまたはＳ示す）で表わされる基
を、Ｒ3は水素原子またはアルキル基をそれぞれ示す
か、 (B)Ｒ1はＣ1-8アルカノイルアミノ基を、Ｒ26は式−Ｘ
−Ｒ45（式中、ＸがＯのときＲ45は置換基を有していて
もよい分枝状アルキル基、置換基を有していてもよいシ
クロアルキル基または置換基を有していてもよい含酸素
６員複素環基を、ＸがＳのときＲ43は置換基を有してい
てもよいアルキル基，置換基を有していてもよいシクロ
アルキル基または置換基を有していてもよい含酸素６員
複素環基を示す）で表わされる基それぞれを示す。〕で
表わされる化合物(VII)またはその塩を製造することに
よる化合物(Ｉ)またはその塩の製造法、
および(iii)アルケニルから選ばれる基で置換されたア
ルコキシ基を、Ｒ26は(1)アルキル基，(2)アリール基、
(3)式−Ｘ−Ｒ41（式中、Ｒ41は、置換基を有していて
もよいアルキル基または置換基を有していてもよいシク
ロアルキル基を、ＸはＯまたはＳ示す）で表わされる基
を、Ｒ3は水素原子またはアルキル基をそれぞれ示す
か、 (B)Ｒ1はＣ1-8アルカノイルアミノ基を、Ｒ26は式−Ｘ
−Ｒ45（式中、ＸがＯのときＲ45は置換基を有していて
もよい分枝状アルキル基、置換基を有していてもよいシ
クロアルキル基または置換基を有していてもよい含酸素
６員複素環基を、ＸがＳのときＲ43は置換基を有してい
てもよいアルキル基，置換基を有していてもよいシクロ
アルキル基または置換基を有していてもよい含酸素６員
複素環基を示す）で表わされる基それぞれを示す。〕で
表わされる化合物(VII)またはその塩を製造することに
よる化合物(Ｉ)またはその塩の製造法、
【００１５】（２０）一般式（ＶＩＩＩ）
【化１７】 〔式中、（Ａ)Ｒ1は(i)ハロゲン，(ii)シクロアルキル
および(iii)アルケニルから選ばれる基で置換されたア
ルコキシ基を、Ｒ2は式−Ｘ−Ｒ41（式中、Ｒ41は、置
換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有し
ていてもよいシクロアルキル基を、ＸはＯまたはＳ示
す）で表わされる基を、Ｒ3は水素原子またはアルキル
基をそれぞれ示すか、 (Ｂ)Ｒ1はＣ1-8アルカノイルアミノ基を、Ｒ2は式−Ｘ
−Ｒ45（式中、ＸがＯのときＲ45は置換基を有していて
もよい分枝状アルキル基、置換基を有していてもよいシ
クロアルキル基または置換基を有していてもよい含酸素
６員複素環基を、ＸがＳのときＲ43は置換基を有してい
てもよいアルキル基，置換基を有していてもよいシクロ
アルキル基または置換基を有していてもよい含酸素６員
複素環基を示す）で表わされる基をそれぞれ示す。〕で
表わされる化合物(VIII)またはその塩と、式 Ｒ31−Ｚ 〔式中、Ｒ31はアルキル基を示す。Ｚはハロゲン化され
ていてもよい金属を示す。〕で表わされる化合物または
その塩とを反応させることを特徴とする一般式（ＩＸ）
および(iii)アルケニルから選ばれる基で置換されたア
ルコキシ基を、Ｒ2は式−Ｘ−Ｒ41（式中、Ｒ41は、置
換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有し
ていてもよいシクロアルキル基を、ＸはＯまたはＳ示
す）で表わされる基を、Ｒ3は水素原子またはアルキル
基をそれぞれ示すか、 (Ｂ)Ｒ1はＣ1-8アルカノイルアミノ基を、Ｒ2は式−Ｘ
−Ｒ45（式中、ＸがＯのときＲ45は置換基を有していて
もよい分枝状アルキル基、置換基を有していてもよいシ
クロアルキル基または置換基を有していてもよい含酸素
６員複素環基を、ＸがＳのときＲ43は置換基を有してい
てもよいアルキル基，置換基を有していてもよいシクロ
アルキル基または置換基を有していてもよい含酸素６員
複素環基を示す）で表わされる基をそれぞれ示す。〕で
表わされる化合物(VIII)またはその塩と、式 Ｒ31−Ｚ 〔式中、Ｒ31はアルキル基を示す。Ｚはハロゲン化され
ていてもよい金属を示す。〕で表わされる化合物または
その塩とを反応させることを特徴とする一般式（ＩＸ）
【化１８】 〔式中、Ｒ１、Ｒ2およびＲ31は前記と同意義を示
す。〕で表わされる化合物(IX)またはその塩の製造法、
す。〕で表わされる化合物(IX)またはその塩の製造法、
【００１６】（２１）経口吸収性の高い上記（１）項記
載の化合物、 （２２）プラズマ中で安定な上記（１）項記載の化合物
またはその塩、 （２３）上記（１）項記載の化合物またはその塩を含有
してなる医薬、 （２４）性ホルモン依存性疾患の治療・予防剤である上
記（２３）項記載の医薬、 （２５）性ホルモン依存性疾患が前立腺ガン、子宮ガ
ン、乳ガン、下垂体腫瘍である上記（２４）項記載の医
薬、 （２６）性ホルモン依存性疾患が前立腺肥大症、子宮内
膜症、子宮筋腫、思春期早発症である上記（２４）項記
載の医薬、 （２７）上記（１）項記載の化合物又はその塩を含有し
てなる妊娠調節剤、 （２８）上記（１）項記載の化合物又はその塩を含有し
てなる月経周期調節剤、および （２９）避妊用である上記（２７）項記載の妊娠調節剤
である。
載の化合物、 （２２）プラズマ中で安定な上記（１）項記載の化合物
またはその塩、 （２３）上記（１）項記載の化合物またはその塩を含有
してなる医薬、 （２４）性ホルモン依存性疾患の治療・予防剤である上
記（２３）項記載の医薬、 （２５）性ホルモン依存性疾患が前立腺ガン、子宮ガ
ン、乳ガン、下垂体腫瘍である上記（２４）項記載の医
薬、 （２６）性ホルモン依存性疾患が前立腺肥大症、子宮内
膜症、子宮筋腫、思春期早発症である上記（２４）項記
載の医薬、 （２７）上記（１）項記載の化合物又はその塩を含有し
てなる妊娠調節剤、 （２８）上記（１）項記載の化合物又はその塩を含有し
てなる月経周期調節剤、および （２９）避妊用である上記（２７）項記載の妊娠調節剤
である。
【００１７】
【発明の実施の形態】本文中の化合物の骨格となる４,
７−ジヒドロ−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジ
ンは次式(Ｘ)で表わされる。
７−ジヒドロ−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジ
ンは次式(Ｘ)で表わされる。
【化１９】
【００１８】上記式中、Ｒ1で表わされる(i)ハロゲン，
(ii)シクロアルキル，(iii)アルケニルから選ばれる基
で置換されたアルコキシ基におけるアルコキシ基として
は、Ｃ1-6アルコキシ基が好ましく、その例としては、
例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ
キシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、te
rt-ブトキシ、ペントキシ、ヘキシロキシなどが挙げら
れる。なかでも、Ｃ1-4アルコキシ基もしくはＣ1-3アル
コキシ基が好ましく、メトキシが特に好ましい。上記式
中、Ｒ1において、アルコキシ基上の置換基のハロゲン
としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
なかでも、フッ素が好ましい。アルコキシ基上の置換基
のシクロアルキルとしては、Ｃ3-10シクロアルキルが好
ましく、その例としては、例えばシクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ
プチル、シクロオクチル、シクロノニルなどが挙げられ
る。なかでも、Ｃ3-6シクロアルキルが好ましく、シク
ロプロピルが特に好ましい。
(ii)シクロアルキル，(iii)アルケニルから選ばれる基
で置換されたアルコキシ基におけるアルコキシ基として
は、Ｃ1-6アルコキシ基が好ましく、その例としては、
例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ
キシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、te
rt-ブトキシ、ペントキシ、ヘキシロキシなどが挙げら
れる。なかでも、Ｃ1-4アルコキシ基もしくはＣ1-3アル
コキシ基が好ましく、メトキシが特に好ましい。上記式
中、Ｒ1において、アルコキシ基上の置換基のハロゲン
としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
なかでも、フッ素が好ましい。アルコキシ基上の置換基
のシクロアルキルとしては、Ｃ3-10シクロアルキルが好
ましく、その例としては、例えばシクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ
プチル、シクロオクチル、シクロノニルなどが挙げられ
る。なかでも、Ｃ3-6シクロアルキルが好ましく、シク
ロプロピルが特に好ましい。
【００１９】アルコキシ基上の置換基としてのアルケニ
ルとしては、Ｃ2-10アルケニルが好ましく、その例とし
ては、例えば、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブ
テニル、ブタジエニル、イソプロペニル、ヘキサトリエ
ニル、３−オクテニルなど挙げられる。なかでも、Ｃ
2-6アルケニルが好ましく、さらに、Ｃ2-4アルケニルが
特に好ましい。該アルケニル基は、アルキル基を置換基
として有していてもよい。該アルケニル基がアルキルを
置換基を有している場合もアルケニル基と称するものと
する。該置換基としてのアルキルとしては、Ｃ1-6アル
キルが好ましく、その例としては、例えば、メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ
ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシ
ルなどが挙げられ、なかでも、Ｃ1-4アルキルが好まし
く、さらにＣ1-3アルキルが好ましく、特にメチルが好
ましい。アルキルを置換基として有しているアルケニル
基としては、Ｃ2-13アルケニル基が挙げられ、Ｃ2-9ア
ルケニル基が好ましく、Ｃ2-7アルケニル基がさらに好
ましい。アルキルで置換されたアルケニル基の特に好ま
しい例としては、２−メチルアリルが挙げられる。これ
らＲ1における置換基の数としては、１〜３個が好まし
く、１〜２個が特に好ましい。
ルとしては、Ｃ2-10アルケニルが好ましく、その例とし
ては、例えば、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブ
テニル、ブタジエニル、イソプロペニル、ヘキサトリエ
ニル、３−オクテニルなど挙げられる。なかでも、Ｃ
2-6アルケニルが好ましく、さらに、Ｃ2-4アルケニルが
特に好ましい。該アルケニル基は、アルキル基を置換基
として有していてもよい。該アルケニル基がアルキルを
置換基を有している場合もアルケニル基と称するものと
する。該置換基としてのアルキルとしては、Ｃ1-6アル
キルが好ましく、その例としては、例えば、メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ
ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシ
ルなどが挙げられ、なかでも、Ｃ1-4アルキルが好まし
く、さらにＣ1-3アルキルが好ましく、特にメチルが好
ましい。アルキルを置換基として有しているアルケニル
基としては、Ｃ2-13アルケニル基が挙げられ、Ｃ2-9ア
ルケニル基が好ましく、Ｃ2-7アルケニル基がさらに好
ましい。アルキルで置換されたアルケニル基の特に好ま
しい例としては、２−メチルアリルが挙げられる。これ
らＲ1における置換基の数としては、１〜３個が好まし
く、１〜２個が特に好ましい。
【００２０】基Ｒ1の好ましいものとしては、(1)(i)ハ
ロゲン，(ii)Ｃ3-10シクロアルキルおよび(iii)Ｃ2-10
アルケニルから選ばれる基で置換されたＣ1-6アルコキ
シ基；(2)(i)ハロゲン，(ii)Ｃ3-10シクロアルキルおよ
び(iii)Ｃ2-6アルケニルから選ばれる基で置換されたＣ
1-6アルコキシ基；(3)(i)ハロゲン，(ii)Ｃ3-6シクロア
ルキルおよび(iii)Ｃ2-6アルケニルから選ばれる基で置
換されたＣ1-6アルコキシ基；(4)Ｃ2-6アルケニルで置
換されたＣ1-4アルコキシ基が挙げられ、特に好ましい
ものとして、(5)ビニル−Ｃ1-3アルコキシまたはアリル
オキシが挙げられる。Ｒ2で示されるアルキル基として
は、Ｃ1-6アルキル基が好ましく、その例としては、例
えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペ
ンチル、ヘキシルなどが挙げられる。なかでも、Ｃ1-4
アルキル基が好ましく、Ｃ1-3アルキル基がさらに好ま
しく、特にＣ3アルキル基（ｎ−プロピル、イソプロピ
ル）が好ましい。Ｒ2で示されるアリール基としては、
Ｃ6-14アリール基が好ましく、例えば、フェニル、ナフ
チル、アントリル、フェナントリル、アセナフチル、ア
ントラセニルなどが挙げられる。なかでも、フェニル、
ナフチルが特に好ましい。
ロゲン，(ii)Ｃ3-10シクロアルキルおよび(iii)Ｃ2-10
アルケニルから選ばれる基で置換されたＣ1-6アルコキ
シ基；(2)(i)ハロゲン，(ii)Ｃ3-10シクロアルキルおよ
び(iii)Ｃ2-6アルケニルから選ばれる基で置換されたＣ
1-6アルコキシ基；(3)(i)ハロゲン，(ii)Ｃ3-6シクロア
ルキルおよび(iii)Ｃ2-6アルケニルから選ばれる基で置
換されたＣ1-6アルコキシ基；(4)Ｃ2-6アルケニルで置
換されたＣ1-4アルコキシ基が挙げられ、特に好ましい
ものとして、(5)ビニル−Ｃ1-3アルコキシまたはアリル
オキシが挙げられる。Ｒ2で示されるアルキル基として
は、Ｃ1-6アルキル基が好ましく、その例としては、例
えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペ
ンチル、ヘキシルなどが挙げられる。なかでも、Ｃ1-4
アルキル基が好ましく、Ｃ1-3アルキル基がさらに好ま
しく、特にＣ3アルキル基（ｎ−プロピル、イソプロピ
ル）が好ましい。Ｒ2で示されるアリール基としては、
Ｃ6-14アリール基が好ましく、例えば、フェニル、ナフ
チル、アントリル、フェナントリル、アセナフチル、ア
ントラセニルなどが挙げられる。なかでも、フェニル、
ナフチルが特に好ましい。
【００２１】式−Ｘ−Ｒ41（式中、ＸはＯまたはＳを示
す。）のＲ41が置換基を有していてもよいアルキル基に
おけるアルキル基としては、Ｃ1-13アルキル基が好まし
く、直鎖状でもよく、分枝状でもよい。直鎖状のアルキ
ル基の例としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−
オクチルなどが挙げられる。分枝状のアルキル基の例と
しては、例えば、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチ
ル、tert-ブチル、イソペンチル、sec-ペンチル、tert-
ペンチル、３−ペンチル、ネオペンチル、イソヘキシ
ル、sec-ヘキシル、tert-ヘキシル、イソオクチル、sec
-オクチル、tert-オクチルなどが挙げられる。該アルキ
ル基としては、なかでも、Ｃ1-9アルキル基あるいはＣ
1-7アルキル基もしくはＣ1-6アルキル基が好ましく、分
枝状の場合はＣ3-13分枝状アルキル基が好ましく、さら
にＣ3-9分枝状アルキル基もしくはＣ3-8分枝状アルキル
基あるいはＣ3-7分枝状アルキル基もしくはＣ3-6分枝状
アルキル基が好ましい。式−Ｘ−Ｒ41におけるＸがＯで
ありＲ41が置換基を有していてもよいアルキル基である
場合は、式−Ｘ−Ｒ41で表わされる基は置換基を有して
いてもよいアルコキシ基であり、該置換基を有していて
もよいアルコキシ基におけるアルコキシ基としては、Ｃ
1-13アルコキシ基が好ましく、その例としては、たとえ
ば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブ
トキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、sec-ペ
ンチルオキシ、tert-ペンチルオキシ、３−ペンチルオ
キシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキ
シルオキシ、sec-ヘキシルオキシ、tert-ヘキシルオキ
シ、オクチルオキシ、イソオクチルオキシ、sec-オクチ
ルオキシ、tert-オクチルオキシなどが挙げられる。該
アルコキシ基としては、Ｃ1-10アルコキシ基やＣ1-9ア
ルコキシ基が好ましく、さらに、Ｃ1-8アルコキシ基も
しくはＣ1-7アルコキシ基が好ましい。なかでも、Ｃ3-9
アルコキシ基、Ｃ3-8アルコキシ基もしくはＣ3-7アルコ
キシ基が好ましく、Ｃ3アルコキシ基（ｎ−プロポキ
シ、イソプロポキシ）が特に好ましい。
す。）のＲ41が置換基を有していてもよいアルキル基に
おけるアルキル基としては、Ｃ1-13アルキル基が好まし
く、直鎖状でもよく、分枝状でもよい。直鎖状のアルキ
ル基の例としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−
オクチルなどが挙げられる。分枝状のアルキル基の例と
しては、例えば、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチ
ル、tert-ブチル、イソペンチル、sec-ペンチル、tert-
ペンチル、３−ペンチル、ネオペンチル、イソヘキシ
ル、sec-ヘキシル、tert-ヘキシル、イソオクチル、sec
-オクチル、tert-オクチルなどが挙げられる。該アルキ
ル基としては、なかでも、Ｃ1-9アルキル基あるいはＣ
1-7アルキル基もしくはＣ1-6アルキル基が好ましく、分
枝状の場合はＣ3-13分枝状アルキル基が好ましく、さら
にＣ3-9分枝状アルキル基もしくはＣ3-8分枝状アルキル
基あるいはＣ3-7分枝状アルキル基もしくはＣ3-6分枝状
アルキル基が好ましい。式−Ｘ−Ｒ41におけるＸがＯで
ありＲ41が置換基を有していてもよいアルキル基である
場合は、式−Ｘ−Ｒ41で表わされる基は置換基を有して
いてもよいアルコキシ基であり、該置換基を有していて
もよいアルコキシ基におけるアルコキシ基としては、Ｃ
1-13アルコキシ基が好ましく、その例としては、たとえ
ば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブ
トキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、sec-ペ
ンチルオキシ、tert-ペンチルオキシ、３−ペンチルオ
キシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキ
シルオキシ、sec-ヘキシルオキシ、tert-ヘキシルオキ
シ、オクチルオキシ、イソオクチルオキシ、sec-オクチ
ルオキシ、tert-オクチルオキシなどが挙げられる。該
アルコキシ基としては、Ｃ1-10アルコキシ基やＣ1-9ア
ルコキシ基が好ましく、さらに、Ｃ1-8アルコキシ基も
しくはＣ1-7アルコキシ基が好ましい。なかでも、Ｃ3-9
アルコキシ基、Ｃ3-8アルコキシ基もしくはＣ3-7アルコ
キシ基が好ましく、Ｃ3アルコキシ基（ｎ−プロポキ
シ、イソプロポキシ）が特に好ましい。
【００２２】式−Ｘ−Ｒ41のＲ41で示される置換基を有
していてもよいアルキル基（分枝状のアルキル基を含
む）における置換基およびＲ4で示される置換基を有し
ていてもよいシクロアルキル基における置換基として
は、例えば、(1)ハロゲン、(2)アルコキシ、(3)アルキ
ル、(4)シクロアルキル、(5)アルキスルチオ、(6)アミ
ノ、(7)モノ−またはジ−アルキルアミノ、(8)ニトロ、
(9)ヒドロキシル、(10)オキソ、(11)カルバモイル、(1
2)シアノ、(13)メルカプト、(14)スルホなどが挙げられ
る。置換の数は１ないし６個、好ましくは１ないし３
個、さらに好ましくは１ないし２個である。該アルキル
基に置換していてもよい基の好ましいものとしては、ハ
ロゲン、ニトロ、アミノが挙げられる。式−Ｘ−Ｒ41に
おいてＸがＯでありＲ41が置換基を有していてもよいア
ルキル基である置換基を有していてもよいアルコキシ基
として、２−インダニルオキシ、４−ピペリジニルオキ
シ、テトラヒドロー４Ｈ−ピラ−４−ニルオキシも含ま
れる。
していてもよいアルキル基（分枝状のアルキル基を含
む）における置換基およびＲ4で示される置換基を有し
ていてもよいシクロアルキル基における置換基として
は、例えば、(1)ハロゲン、(2)アルコキシ、(3)アルキ
ル、(4)シクロアルキル、(5)アルキスルチオ、(6)アミ
ノ、(7)モノ−またはジ−アルキルアミノ、(8)ニトロ、
(9)ヒドロキシル、(10)オキソ、(11)カルバモイル、(1
2)シアノ、(13)メルカプト、(14)スルホなどが挙げられ
る。置換の数は１ないし６個、好ましくは１ないし３
個、さらに好ましくは１ないし２個である。該アルキル
基に置換していてもよい基の好ましいものとしては、ハ
ロゲン、ニトロ、アミノが挙げられる。式−Ｘ−Ｒ41に
おいてＸがＯでありＲ41が置換基を有していてもよいア
ルキル基である置換基を有していてもよいアルコキシ基
として、２−インダニルオキシ、４−ピペリジニルオキ
シ、テトラヒドロー４Ｈ−ピラ−４−ニルオキシも含ま
れる。
【００２３】該ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素が挙げられる。なかでも、フッ素、塩素が好
ましい。該アルコキシとしては、Ｃ1-4アルコキシが好
ましく、その例としてはたとえば、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブト
キシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシなどが挙げられ
る。なかでも、メトキシ、エトキシが特に好ましい。該
アルキルとしては、Ｃ1-4アルキルが好ましく、例え
ば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなどが
挙げられる。なかでも、メチル、エチルが特に好まし
い。該シクロアルキルとしては、Ｃ3-8シクロアルキル
が好ましく、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シ
クロオクチルなどが挙げられる。なかでも、Ｃ3-7シク
ロアルキルが好ましい。
素、ヨウ素が挙げられる。なかでも、フッ素、塩素が好
ましい。該アルコキシとしては、Ｃ1-4アルコキシが好
ましく、その例としてはたとえば、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブト
キシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシなどが挙げられ
る。なかでも、メトキシ、エトキシが特に好ましい。該
アルキルとしては、Ｃ1-4アルキルが好ましく、例え
ば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなどが
挙げられる。なかでも、メチル、エチルが特に好まし
い。該シクロアルキルとしては、Ｃ3-8シクロアルキル
が好ましく、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シ
クロオクチルなどが挙げられる。なかでも、Ｃ3-7シク
ロアルキルが好ましい。
【００２４】該モノ−アルキルアミノの例としては、モ
ノ−Ｃ1-4アルキルアミノが好ましく、例えば、Ｎ−メ
チルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−プロピルアミノ、
Ｎ−ｎ−ブチルアミノ、Ｎ−イソブチルアミノなどが挙
げられる。該ジ−アルキルアミノとしては、ジ−Ｃ1-4
アルキルアミノが好ましく、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチル
アミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジプロピルア
ミノなどが挙げられる。該アルキルチオとしては、Ｃ
1-4アルキルチオが好ましく、その例としては、例え
ば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソ
プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオなどが
挙げられる。Ｒ2の式−Ｘ−Ｒ41のＲ41で示される置換
基を有していてもよいアルキル基における置換基および
Ｒ4で示される置換基を有していてもよいシクロアルキ
ル基における置換基としては、なかでも、Ｃ1-4アルキ
ルが好ましい。該アルコキシ基に有していてもよい置換
基の好ましい例としては、該置換基の個数は、１〜３
個、好ましくは、１〜２個である。
ノ−Ｃ1-4アルキルアミノが好ましく、例えば、Ｎ−メ
チルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−プロピルアミノ、
Ｎ−ｎ−ブチルアミノ、Ｎ−イソブチルアミノなどが挙
げられる。該ジ−アルキルアミノとしては、ジ−Ｃ1-4
アルキルアミノが好ましく、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチル
アミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジプロピルア
ミノなどが挙げられる。該アルキルチオとしては、Ｃ
1-4アルキルチオが好ましく、その例としては、例え
ば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソ
プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオなどが
挙げられる。Ｒ2の式−Ｘ−Ｒ41のＲ41で示される置換
基を有していてもよいアルキル基における置換基および
Ｒ4で示される置換基を有していてもよいシクロアルキ
ル基における置換基としては、なかでも、Ｃ1-4アルキ
ルが好ましい。該アルコキシ基に有していてもよい置換
基の好ましい例としては、該置換基の個数は、１〜３
個、好ましくは、１〜２個である。
【００２５】上記式−Ｘ−Ｒ41のＲ41におけるシクロア
ルキル基としては、Ｃ3-10シクロアルキル基が好まし
く、その例としては、例えば、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプ
チル、シクロオクチルなどが挙げられる。なかでも、Ｃ
3-8シクロアルキル基もしくはＣ3-7シクロアルキル基が
好ましい。該シクロアルキル基は、２環性縮合環を形成
してもよく、該縮合環基の例としては、例えば、インダ
ニル等が挙げられる。 該シクロアルキル基に置換して
いてもよい基としては、例えば、前記したアルキル基に
置換していてもよい基と同様のものが挙げられる。Ｒ41
で表わされる置換基を有していてもよいＣ1-13アルキル
基における置換基としては、ハロゲン，Ｃ1-4アルコキ
シまたはＣ3-8シクロアルキルが好ましい。Ｒ41で表わ
される置換基を有していてもよいＣ3-10シクロアルキル
基における置換基としては、ハロゲン，Ｃ1-4アルコキ
シまたはＣ1-4アルキルが好ましい。基Ｒ2の好ましいも
のとしては、(A)(1)Ｃ1-6アルキル基、(2)Ｃ6-14アリー
ル基、(3)式−Ｘ−Ｒ42（式中、Ｒ42は、それぞれ置換
基を有していてもよいＣ1-9アルキル基またはＣ3-8シク
ロアルキル基を、ＸはＯまたはＳを示す。）で表わされ
る基；(B)(1)Ｃ1-6アルキル，(2)Ｃ6-14アリール，(3)
式−Ｘ−Ｒ42（式中、Ｒ42は、それぞれ置換基を有して
いてもよいＣ1-13アルキル基またはＣ3-10シクロアルキ
ル基を、ＸはＯまたはＳを示す。）で表わされる基；
(C)(1)Ｃ1-6アルキル基、(2)Ｃ6-14アリール基、(3)Ｃ
1-4アルキルで置換されていてもよいＣ1 -9アルコキシ
基；(D)Ｃ1-6アルコキシ基が挙げられる。Ｒ2として
は、(1)Ｃ1-3アルキル基，(2)Ｃ6-14アリール基，(3)ハ
ロゲン，Ｃ1-3アルキルもしくはＣ1-3アルコキシで置換
されていてもよいＣ3-7アルコキシ基がさらに好まし
い。
ルキル基としては、Ｃ3-10シクロアルキル基が好まし
く、その例としては、例えば、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプ
チル、シクロオクチルなどが挙げられる。なかでも、Ｃ
3-8シクロアルキル基もしくはＣ3-7シクロアルキル基が
好ましい。該シクロアルキル基は、２環性縮合環を形成
してもよく、該縮合環基の例としては、例えば、インダ
ニル等が挙げられる。 該シクロアルキル基に置換して
いてもよい基としては、例えば、前記したアルキル基に
置換していてもよい基と同様のものが挙げられる。Ｒ41
で表わされる置換基を有していてもよいＣ1-13アルキル
基における置換基としては、ハロゲン，Ｃ1-4アルコキ
シまたはＣ3-8シクロアルキルが好ましい。Ｒ41で表わ
される置換基を有していてもよいＣ3-10シクロアルキル
基における置換基としては、ハロゲン，Ｃ1-4アルコキ
シまたはＣ1-4アルキルが好ましい。基Ｒ2の好ましいも
のとしては、(A)(1)Ｃ1-6アルキル基、(2)Ｃ6-14アリー
ル基、(3)式−Ｘ−Ｒ42（式中、Ｒ42は、それぞれ置換
基を有していてもよいＣ1-9アルキル基またはＣ3-8シク
ロアルキル基を、ＸはＯまたはＳを示す。）で表わされ
る基；(B)(1)Ｃ1-6アルキル，(2)Ｃ6-14アリール，(3)
式−Ｘ−Ｒ42（式中、Ｒ42は、それぞれ置換基を有して
いてもよいＣ1-13アルキル基またはＣ3-10シクロアルキ
ル基を、ＸはＯまたはＳを示す。）で表わされる基；
(C)(1)Ｃ1-6アルキル基、(2)Ｃ6-14アリール基、(3)Ｃ
1-4アルキルで置換されていてもよいＣ1 -9アルコキシ
基；(D)Ｃ1-6アルコキシ基が挙げられる。Ｒ2として
は、(1)Ｃ1-3アルキル基，(2)Ｃ6-14アリール基，(3)ハ
ロゲン，Ｃ1-3アルキルもしくはＣ1-3アルコキシで置換
されていてもよいＣ3-7アルコキシ基がさらに好まし
い。
【００２６】Ｒ2としては、なかでも、イソプロピル、
フェニル、エトキシ、イソプロポキシ、sec−ブトキ
シ、３−ペンチルオキシ、２,４−ジメチル−３−ペン
チルオキシ、エチルチオ、イソプロピルチオが特に好ま
しい。なかでも、イソプロピル、フェニル、イソプロポ
キシ、sec−ブトキシ、３−ペンチルオキシまたは２,４
−ジメチル−３−ペンチルオキシが好ましい。Ｒ2基中
における置換基の数としては、１〜３個が好ましく、１
〜２個が特に好ましい。上記Ｒ3で示されるアルキル基
としては、Ｃ1-6アルキル基が好ましく、その具体例と
しては、前記したものと同様のものが挙げられる。なか
でも、Ｃ1-4アルキルやＣ1-3アルキルが好ましく、特
に、メチル、エチルが好ましい。
フェニル、エトキシ、イソプロポキシ、sec−ブトキ
シ、３−ペンチルオキシ、２,４−ジメチル−３−ペン
チルオキシ、エチルチオ、イソプロピルチオが特に好ま
しい。なかでも、イソプロピル、フェニル、イソプロポ
キシ、sec−ブトキシ、３−ペンチルオキシまたは２,４
−ジメチル−３−ペンチルオキシが好ましい。Ｒ2基中
における置換基の数としては、１〜３個が好ましく、１
〜２個が特に好ましい。上記Ｒ3で示されるアルキル基
としては、Ｃ1-6アルキル基が好ましく、その具体例と
しては、前記したものと同様のものが挙げられる。なか
でも、Ｃ1-4アルキルやＣ1-3アルキルが好ましく、特
に、メチル、エチルが好ましい。
【００２７】上記式において、Ｒ1で表わされるＣ1-8ア
ルカノイルアミノ基の例としては、例えばホルミルアミ
ノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルア
ミノ、イソブチリルアミノ、バレリルアミノ、イソバレ
リルアミノ、ピバロイルアミノ、ヘキサノイルアミノ、
ヘプタノイルアミノ、オクタノイルアミノ等が挙げられ
る。該Ｒ1で表わされるアルカノイルアミノ基として
は、なかでも、Ｃ3-5アルカノイルアミノ基が好まし
く、イソブチリルアミノが特に好ましい。該Ｒ1で表わ
される基は、チエノピリミジンの２位に置換しているフ
ェニル基に１〜２個置換しているのが好ましく、該フェ
ニル基の４位に１個置換しているのが特に好ましい。ま
た、基Ｒ1におけるアルカノイルアミノ基の好ましいも
のとしては、Ｃ3-5アルカノイルアミノ基；Ｃ3-4アルカ
ノイルアミノ基；または、Ｃ3アルカノイルアミノ基が
挙げられ、特に好ましいものとして、イソブチリルアミ
ノ基が挙げられる。
ルカノイルアミノ基の例としては、例えばホルミルアミ
ノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルア
ミノ、イソブチリルアミノ、バレリルアミノ、イソバレ
リルアミノ、ピバロイルアミノ、ヘキサノイルアミノ、
ヘプタノイルアミノ、オクタノイルアミノ等が挙げられ
る。該Ｒ1で表わされるアルカノイルアミノ基として
は、なかでも、Ｃ3-5アルカノイルアミノ基が好まし
く、イソブチリルアミノが特に好ましい。該Ｒ1で表わ
される基は、チエノピリミジンの２位に置換しているフ
ェニル基に１〜２個置換しているのが好ましく、該フェ
ニル基の４位に１個置換しているのが特に好ましい。ま
た、基Ｒ1におけるアルカノイルアミノ基の好ましいも
のとしては、Ｃ3-5アルカノイルアミノ基；Ｃ3-4アルカ
ノイルアミノ基；または、Ｃ3アルカノイルアミノ基が
挙げられ、特に好ましいものとして、イソブチリルアミ
ノ基が挙げられる。
【００２８】式−Ｘ−Ｒ43におけるＸがＯであり、Ｒ43
が置換基を有していてもよい分枝状アルキル基である場
合は、置換基を有していてもよい分枝状アルコキシ基で
あり、該置換基を有していてもよい分枝状アルコキシ基
における分枝状アルコキシ基としては、Ｃ3-13分枝状ア
ルコキシ基が好ましく、その例としては、例えば、イソ
プロポキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブト
キシ、イソペンチルオキシ、sec-ペンチルオキシ、tert
-ペンチルオキシ、３−ペンチルオキシ、ネオペンチル
オキシ、イソヘキシルオキシ、sec-ヘキシルオキシ、te
rt-ヘキシルオキシ、イソオクチルオキシ、sec-オクチ
ルオキシ、tert-オクチルオキシ、インダニルオキシ、
４−ピペリジニルオキシなどが挙げられる。分枝状のア
ルコキシ基としては、なかでも、Ｃ3-9の分枝状のアル
コキシ基，Ｃ3-8の分枝状のアルコキシ基あるいはＣ3-7
の分枝状のアルコキシ基が好ましく、特にイソプロポキ
シ、sec-ブトキシ、３−ペンチルオキシまたは２,４−
ジメチル−３−ペンチルオキシが好ましい。式−Ｘ−Ｒ
43におけるＸがＯである場合のＲ43が置換基を有してい
てもよい分枝状アルキル基における分枝状アルキル基と
しては、Ｃ3-13分枝状アルキル基が好ましく、その例と
しては、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert
-ブチル、イソペンチル、sec-ペンチル、tert-ペンチ
ル、３−ペンチル、ネオペンチル、イソヘキシル、sec-
ヘキシル、tert-ヘキシル、イソオクチル、sec-オクチ
ル、tert-オクチルなどが挙げられ、Ｃ3-9分枝状アルキ
ル基、Ｃ3-8分枝状アルキル基、Ｃ3-7分枝状アルキル
基、Ｃ3-6分枝状アルキル基が好ましい。該分枝状アル
キル基上の置換基としては、上記のＲ41に記載の置換基
と同様のものが挙げられる。置換基を有していてもよい
分枝状アルキル基の具体例として、例えば、１,３−ジ
フルオロ−２−プロピル、１,３−ビス（ジメチルアミ
ノ）−２−プロピル、１,３−ジメトキシ−２−プロピ
ルなどが挙げられ、さらに、２−インダニル、４−ピペ
リジニル、Ｎ−メチル−４−ピペリジニル、ジシクロヘ
キシルメチルも含まれる。
が置換基を有していてもよい分枝状アルキル基である場
合は、置換基を有していてもよい分枝状アルコキシ基で
あり、該置換基を有していてもよい分枝状アルコキシ基
における分枝状アルコキシ基としては、Ｃ3-13分枝状ア
ルコキシ基が好ましく、その例としては、例えば、イソ
プロポキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブト
キシ、イソペンチルオキシ、sec-ペンチルオキシ、tert
-ペンチルオキシ、３−ペンチルオキシ、ネオペンチル
オキシ、イソヘキシルオキシ、sec-ヘキシルオキシ、te
rt-ヘキシルオキシ、イソオクチルオキシ、sec-オクチ
ルオキシ、tert-オクチルオキシ、インダニルオキシ、
４−ピペリジニルオキシなどが挙げられる。分枝状のア
ルコキシ基としては、なかでも、Ｃ3-9の分枝状のアル
コキシ基，Ｃ3-8の分枝状のアルコキシ基あるいはＣ3-7
の分枝状のアルコキシ基が好ましく、特にイソプロポキ
シ、sec-ブトキシ、３−ペンチルオキシまたは２,４−
ジメチル−３−ペンチルオキシが好ましい。式−Ｘ−Ｒ
43におけるＸがＯである場合のＲ43が置換基を有してい
てもよい分枝状アルキル基における分枝状アルキル基と
しては、Ｃ3-13分枝状アルキル基が好ましく、その例と
しては、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert
-ブチル、イソペンチル、sec-ペンチル、tert-ペンチ
ル、３−ペンチル、ネオペンチル、イソヘキシル、sec-
ヘキシル、tert-ヘキシル、イソオクチル、sec-オクチ
ル、tert-オクチルなどが挙げられ、Ｃ3-9分枝状アルキ
ル基、Ｃ3-8分枝状アルキル基、Ｃ3-7分枝状アルキル
基、Ｃ3-6分枝状アルキル基が好ましい。該分枝状アル
キル基上の置換基としては、上記のＲ41に記載の置換基
と同様のものが挙げられる。置換基を有していてもよい
分枝状アルキル基の具体例として、例えば、１,３−ジ
フルオロ−２−プロピル、１,３−ビス（ジメチルアミ
ノ）−２−プロピル、１,３−ジメトキシ−２−プロピ
ルなどが挙げられ、さらに、２−インダニル、４−ピペ
リジニル、Ｎ−メチル−４−ピペリジニル、ジシクロヘ
キシルメチルも含まれる。
【００２９】式−Ｘ−Ｒ43におけるＸがＯであり、Ｒ43
が置換基を有していてもよいシクロアルキル基における
シクロアルキル基、およびその置換基としては、上記し
たＲ41およびＲ42に記載したものと同様のものが挙げら
れる。置換基を有していてもよいシクロアルキル基の具
体例として、例えば、２.６−ジメチル−１−シクロヘ
キシル、３,５−ジメチル−１−シクロヘキシル、４−
メチル−１−シクロヘキシル、４−エチルシクロヘキシ
ル、４−アミノ−１−シクロヘキシルも含まれる。
が置換基を有していてもよいシクロアルキル基における
シクロアルキル基、およびその置換基としては、上記し
たＲ41およびＲ42に記載したものと同様のものが挙げら
れる。置換基を有していてもよいシクロアルキル基の具
体例として、例えば、２.６−ジメチル−１−シクロヘ
キシル、３,５−ジメチル−１−シクロヘキシル、４−
メチル−１−シクロヘキシル、４−エチルシクロヘキシ
ル、４−アミノ−１−シクロヘキシルも含まれる。
【００３０】上記における含酸素６員複素環基として
は、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、
オキサジニル、イソキサジニルなどが挙げられる。それ
らの水素付加体でもよい。該含酸素６員複素環基上の置
換基としては、例えば(1)Ｃ1-6アルキル（例、メチル，
エチル，プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブ
チル，sec-ブチル，tert-ブチル等）、(2)Ｃ1-6アルコ
キシ（例、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，iso-プロ
ポキシ，n-ブトキシ，iso-ブトキシ，sec-ブトキシ，te
rt-ブトキシ等）、(3)カルバモイル基、(4)ハロゲン
（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、(5)オキソ基、
(6)ヒドロキシル基、(7)アミノ、(8)モノ−又はジＣ1-4
アルキルアミノ（例、メチルアミノ，エチルアミノ，プ
ロピルアミノ，イソプロピルアミノ，ブチルアミノ，ジ
メチルアミノ，ジエチルアミノ，ジプロピルアミノ，ジ
イソプロピルアミノ，ジブチルアミノ等）、(9)ニト
ロ、(10)シアノ、(11)メルカプト、(12)スルホ、(13)ス
ルフイノ、(14)Ｃ1-6アルキルチオ（例、メチルチオ，
エチルチオ，プロピルチオ，イソプロピルチオ，n-ブチ
ルチオ，sec-ブチルチオ，tert-ブチルチオ等）などが
挙げられる。置換の数は１ないし６個、好ましくは１な
いし３個さらに好ましくは１ないし２個である。該複素
環基上の置換基の好ましいものとしては、ハロゲン、ニ
トロ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ1-4アルキルアミ
ノ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル（なかでも、
Ｃ1-4アルキル）、Ｃ1-6アルコキシ（なかでも、Ｃ1-4
アルコキシ）、Ｃ1-6アルキルチオ（なかでも、Ｃ1-4ア
ルキルチオ）が挙げられる。式−Ｘ−Ｒ43におけるＸが
Ｓであり、Ｒ43が置換基を有していてもよいアルキル基
におけるアルキル基やその置換基としては、上記のＲ41
あるいはＲ42において記載したものや、Ｒ43あるいはＲ
44において記載したものと同様のものが挙げられる。式
−Ｘ−Ｒ43におけるＸがＳであり、Ｒ43が置換基を有し
ていてもよいシクロアルキル基におけるシクロアルキル
基、およびそれらの置換基としては、上記のＲ41あるい
はＲ42において記載したものと同様のものが挙げられ
る。式−Ｘ−Ｒ43におけるＸがＳであり、Ｒ43が置換基
を有していてもよい含酸素６員複素環基における含酸素
６員複素環基、およびその置換基としては、上記のＲ43
あるいはＲ44において記載したものと同様のものが挙げ
られる。
は、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、
オキサジニル、イソキサジニルなどが挙げられる。それ
らの水素付加体でもよい。該含酸素６員複素環基上の置
換基としては、例えば(1)Ｃ1-6アルキル（例、メチル，
エチル，プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブ
チル，sec-ブチル，tert-ブチル等）、(2)Ｃ1-6アルコ
キシ（例、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，iso-プロ
ポキシ，n-ブトキシ，iso-ブトキシ，sec-ブトキシ，te
rt-ブトキシ等）、(3)カルバモイル基、(4)ハロゲン
（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、(5)オキソ基、
(6)ヒドロキシル基、(7)アミノ、(8)モノ−又はジＣ1-4
アルキルアミノ（例、メチルアミノ，エチルアミノ，プ
ロピルアミノ，イソプロピルアミノ，ブチルアミノ，ジ
メチルアミノ，ジエチルアミノ，ジプロピルアミノ，ジ
イソプロピルアミノ，ジブチルアミノ等）、(9)ニト
ロ、(10)シアノ、(11)メルカプト、(12)スルホ、(13)ス
ルフイノ、(14)Ｃ1-6アルキルチオ（例、メチルチオ，
エチルチオ，プロピルチオ，イソプロピルチオ，n-ブチ
ルチオ，sec-ブチルチオ，tert-ブチルチオ等）などが
挙げられる。置換の数は１ないし６個、好ましくは１な
いし３個さらに好ましくは１ないし２個である。該複素
環基上の置換基の好ましいものとしては、ハロゲン、ニ
トロ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ1-4アルキルアミ
ノ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル（なかでも、
Ｃ1-4アルキル）、Ｃ1-6アルコキシ（なかでも、Ｃ1-4
アルコキシ）、Ｃ1-6アルキルチオ（なかでも、Ｃ1-4ア
ルキルチオ）が挙げられる。式−Ｘ−Ｒ43におけるＸが
Ｓであり、Ｒ43が置換基を有していてもよいアルキル基
におけるアルキル基やその置換基としては、上記のＲ41
あるいはＲ42において記載したものや、Ｒ43あるいはＲ
44において記載したものと同様のものが挙げられる。式
−Ｘ−Ｒ43におけるＸがＳであり、Ｒ43が置換基を有し
ていてもよいシクロアルキル基におけるシクロアルキル
基、およびそれらの置換基としては、上記のＲ41あるい
はＲ42において記載したものと同様のものが挙げられ
る。式−Ｘ−Ｒ43におけるＸがＳであり、Ｒ43が置換基
を有していてもよい含酸素６員複素環基における含酸素
６員複素環基、およびその置換基としては、上記のＲ43
あるいはＲ44において記載したものと同様のものが挙げ
られる。
【００３１】基Ｒ2の好ましいものとしては、(E)(1)式
−Ｘ−Ｒ44（式中、ＸがＯのときＲ44はそれぞれ置換基
を有していてもよいＣ3-13分枝状のアルキル基、Ｃ3-10
シクロアルキル基または含酸素６員複素環基を、ＸがＳ
のときＲ42はそれぞれ置換基を有していてもよいＣ1-13
アルキル基、Ｃ3-10シクロアルキル基または含酸素６員
複素環基を示す）で表わされる基または(2)ヒドロキシ
ル基；(F)(1)式−Ｏ−Ｒ5（式中、Ｒ5は(i)Ｃ1-4アルキ
ルを置換基として有していてもよいＣ3-8分枝状アルキ
ル基、(ii)Ｃ3-8シクロアルキル基または(iii)含酸素６
員複素環基を示す）で表わされる基、(2)式−Ｓ−Ｒ
6（式中、Ｒ6は(i)Ｃ1-6アルキル基、(ii)Ｃ3-8シクロ
アルキル基または(iii)含酸素６員複素環基を示す）で
表わされる基または(3)ヒドロキシル基；(G)式−Ｏ−Ｒ
51（式中、Ｒ51はＣ3-7分枝状アルキル基または含酸素
６員複素環基を示す）で表わされる基が挙げられる。さ
らに、Ｒ2の好ましいものとしては、式−Ｘ−Ｒ44（式
中、ＸはＯを、Ｒ44はそれぞれ置換基を有していてもよ
いＣ3-13分枝状のアルキル基または含酸素６員複素環基
を示す基が挙げられる。また、Ｒ2の好ましいものとし
ては、式−Ｘ−Ｒ44（式中、ＸはＯを、Ｒ44は(1）Ｃ
1-3アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよい
Ｃ3-13分枝状のアルキル基または(2）ハロゲン，Ｃ1-4
アルコキシ，Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アルキルチオで
置換されていてもよい含酸素６員複素環基を示す）で表
わされる基が挙げられる。さらに、Ｒ44が置換基を有し
ていてもよいＣ3-7分枝状のアルキル基または置換基を
有していてもよい含酸素６員複素環基が好ましい。Ｒ44
が(1)Ｃ1-3アルキルまたはハロゲンで置換されていても
よいＣ3-13分枝状のアルキル基または(2)ハロゲン，Ｃ
1-4アルコキシ，Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アルキルチ
オで置換されていてもよい含酸素６員複素環基が好まし
い。
−Ｘ−Ｒ44（式中、ＸがＯのときＲ44はそれぞれ置換基
を有していてもよいＣ3-13分枝状のアルキル基、Ｃ3-10
シクロアルキル基または含酸素６員複素環基を、ＸがＳ
のときＲ42はそれぞれ置換基を有していてもよいＣ1-13
アルキル基、Ｃ3-10シクロアルキル基または含酸素６員
複素環基を示す）で表わされる基または(2)ヒドロキシ
ル基；(F)(1)式−Ｏ−Ｒ5（式中、Ｒ5は(i)Ｃ1-4アルキ
ルを置換基として有していてもよいＣ3-8分枝状アルキ
ル基、(ii)Ｃ3-8シクロアルキル基または(iii)含酸素６
員複素環基を示す）で表わされる基、(2)式−Ｓ−Ｒ
6（式中、Ｒ6は(i)Ｃ1-6アルキル基、(ii)Ｃ3-8シクロ
アルキル基または(iii)含酸素６員複素環基を示す）で
表わされる基または(3)ヒドロキシル基；(G)式−Ｏ−Ｒ
51（式中、Ｒ51はＣ3-7分枝状アルキル基または含酸素
６員複素環基を示す）で表わされる基が挙げられる。さ
らに、Ｒ2の好ましいものとしては、式−Ｘ−Ｒ44（式
中、ＸはＯを、Ｒ44はそれぞれ置換基を有していてもよ
いＣ3-13分枝状のアルキル基または含酸素６員複素環基
を示す基が挙げられる。また、Ｒ2の好ましいものとし
ては、式−Ｘ−Ｒ44（式中、ＸはＯを、Ｒ44は(1）Ｃ
1-3アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよい
Ｃ3-13分枝状のアルキル基または(2）ハロゲン，Ｃ1-4
アルコキシ，Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アルキルチオで
置換されていてもよい含酸素６員複素環基を示す）で表
わされる基が挙げられる。さらに、Ｒ44が置換基を有し
ていてもよいＣ3-7分枝状のアルキル基または置換基を
有していてもよい含酸素６員複素環基が好ましい。Ｒ44
が(1)Ｃ1-3アルキルまたはハロゲンで置換されていても
よいＣ3-13分枝状のアルキル基または(2)ハロゲン，Ｃ
1-4アルコキシ，Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アルキルチ
オで置換されていてもよい含酸素６員複素環基が好まし
い。
【００３２】Ｒ44で表わされる置換基を有していてもよ
いＣ3-13分枝状アルキル基もしくはＣ1-13アルキル基に
おける置換基としては、ハロゲン、アミノ、モノ−もし
くはジ−Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4アルコキシまたは
Ｃ3-7シクロアルキルが好ましい。Ｒ44で表わされる置
換基を有していてもよいＣ3-10シクロアルキル基におけ
る置換基としては、ハロゲン、ニトロ、Ｃ1-4アルキ
ル、Ｃ1-4アルコキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ
−Ｃ1-4アルキルアミノが好ましい。Ｒ44で表わされる
置換基を有していてもよい含酸素６員複素環基における
置換基としては、ハロゲン、ニトロ、オキソ、ヒドロキ
シ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1-4アルキルアミ
ノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アル
キルチオが好ましい。Ｒ44で示される置換基を有してい
てもよいＣ3-13分枝状のアルキル基における分枝状のア
ルキル基としては、イソプロポキシ、sec−ブトキシ、
３−ペンチルオキシまたは２,４−ジメチル−３−ペン
チルオキシが好ましい。
いＣ3-13分枝状アルキル基もしくはＣ1-13アルキル基に
おける置換基としては、ハロゲン、アミノ、モノ−もし
くはジ−Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4アルコキシまたは
Ｃ3-7シクロアルキルが好ましい。Ｒ44で表わされる置
換基を有していてもよいＣ3-10シクロアルキル基におけ
る置換基としては、ハロゲン、ニトロ、Ｃ1-4アルキ
ル、Ｃ1-4アルコキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ
−Ｃ1-4アルキルアミノが好ましい。Ｒ44で表わされる
置換基を有していてもよい含酸素６員複素環基における
置換基としては、ハロゲン、ニトロ、オキソ、ヒドロキ
シ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1-4アルキルアミ
ノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アル
キルチオが好ましい。Ｒ44で示される置換基を有してい
てもよいＣ3-13分枝状のアルキル基における分枝状のア
ルキル基としては、イソプロポキシ、sec−ブトキシ、
３−ペンチルオキシまたは２,４−ジメチル−３−ペン
チルオキシが好ましい。
【００３３】Ｒ2としては、なかでも、エトキシ、イソ
プロポキシ、sec−ブトキシ、３−ペンチルオキシ２,４
−ジメチル−３−ペンチルオキシ、テトラヒドロピラニ
ルオキシ、エチルチオ、イソプロピルチオ、テトラヒド
ロピラニルチオが特に好ましい。なかでも、イソプロポ
キシ、sec−ブトキシ、３−ペンチルオキシまたは２,４
−ジメチル−３−ペンチルオキシが好ましい。Ｒ2基中
における置換基の数としては、１〜３個が好ましく、１
〜２個が特に好ましい。Ｒ3におけるアルキル基の具体
例としては、前記したものと同様のものが挙げられる。
なかでも、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-3アルキル基が好まし
く、とりわけ、メチル、エチルが好ましい。
プロポキシ、sec−ブトキシ、３−ペンチルオキシ２,４
−ジメチル−３−ペンチルオキシ、テトラヒドロピラニ
ルオキシ、エチルチオ、イソプロピルチオ、テトラヒド
ロピラニルチオが特に好ましい。なかでも、イソプロポ
キシ、sec−ブトキシ、３−ペンチルオキシまたは２,４
−ジメチル−３−ペンチルオキシが好ましい。Ｒ2基中
における置換基の数としては、１〜３個が好ましく、１
〜２個が特に好ましい。Ｒ3におけるアルキル基の具体
例としては、前記したものと同様のものが挙げられる。
なかでも、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-3アルキル基が好まし
く、とりわけ、メチル、エチルが好ましい。
【００３４】前記のＲ11，Ｒ12およびＲ13における各基
の具体例としては、Ｒ1におけるそれらの基の具体例と
同様のものが挙げられる。前記および後述のＲ21〜Ｒ29
における各基の具体例としては、上述のＲ2におけるそ
れらの基の具体例と同様のものが挙げられる。Ｒ31に記
載のアルキル基の具体例としては、Ｒ3におけるそれの
具体例と同様のものが挙げられる。Ｒ41〜Ｒ45における
各基の具体例としては、Ｒ4におけるそれらの基の具体
例と同様のものが挙げられる。Ｒ5，Ｒ51およびＲ6にお
ける各基の具体例としては、Ｒ4におけるそれらの基の
具体例と同様のものが挙げられる。本明細書において
は、次の化合物も開示する。エチル 〔４,７−ジヒドロ
−７−(２,６−ジフルオロベンジル)−３−(Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−メチルアミノメチル)−２−(４−イソブチリル
アミノフェニル)−６−メチル−４−オキソ−チエノ
〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボキシラート〕また
はその塩。エチル 〔４,７−ジヒドロ−７−(２,６−ジ
フルオロベンジル)−３−(Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノメチル)−２−(４−イソブチリルアミノフェニル)
−６−エチル−４−オキソ−チエノ〔２,３−ｂ〕ピリ
ジン−５−カルボキシラート〕またはその塩。
の具体例としては、Ｒ1におけるそれらの基の具体例と
同様のものが挙げられる。前記および後述のＲ21〜Ｒ29
における各基の具体例としては、上述のＲ2におけるそ
れらの基の具体例と同様のものが挙げられる。Ｒ31に記
載のアルキル基の具体例としては、Ｒ3におけるそれの
具体例と同様のものが挙げられる。Ｒ41〜Ｒ45における
各基の具体例としては、Ｒ4におけるそれらの基の具体
例と同様のものが挙げられる。Ｒ5，Ｒ51およびＲ6にお
ける各基の具体例としては、Ｒ4におけるそれらの基の
具体例と同様のものが挙げられる。本明細書において
は、次の化合物も開示する。エチル 〔４,７−ジヒドロ
−７−(２,６−ジフルオロベンジル)−３−(Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−メチルアミノメチル)−２−(４−イソブチリル
アミノフェニル)−６−メチル−４−オキソ−チエノ
〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボキシラート〕また
はその塩。エチル 〔４,７−ジヒドロ−７−(２,６−ジ
フルオロベンジル)−３−(Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノメチル)−２−(４−イソブチリルアミノフェニル)
−６−エチル−４−オキソ−チエノ〔２,３−ｂ〕ピリ
ジン−５−カルボキシラート〕またはその塩。
【００３５】本発明化合物は、自体公知の方法、例え
ば、ＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／２８４０５号公報に記載
の方法、次に記載する方法、これらと同様の方法、ある
いは、これらの方法を組合わせて行なうことにより、製
造することができる。
ば、ＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／２８４０５号公報に記載
の方法、次に記載する方法、これらと同様の方法、ある
いは、これらの方法を組合わせて行なうことにより、製
造することができる。
【００３６】製造法１：前記式(Ｉ)で表わされる化合物
(Ｉ)において、２位が(i)ハロゲン，(ii)シクロアルキ
ルおよび(iii)アルキルで置換されていてもよいアルケ
ニルから選ばれる基で置換されたアルコキシ基で置換さ
れたフェニル基である４,７−ジヒドロ−４−オキソチ
エノ〔２,３−ｂ〕ピリジン誘導体またはその塩は、Ｐ
ＣＴ国際公開ＷＯ９５／２８４０５号公報に記載の方法
と同様の方法で得られる２位がヒドロキシで置換された
フェニル基である４,７−ジヒドロ−４−オキソチエノ
〔２,３−ｂ〕ピリジン誘導体又はその塩と、一般式 Ｒ
12−Ｙ 〔式中、Ｒ12は、前記と同意義を有する。Ｙは
ハロゲン原子（例、ヨウ素、臭素、フッ素、塩素）を示
す。〕で表される化合物〔例、臭化アリル、塩化シクロ
プロピルメチル、１−ブロモ−２−ブテン、１−ブロモ
−３−ブテン、臭化クロチル（すなわち、１−ブロモ−
２−メチル−２−プロペン）、ヨウ化２,２,２−トリフ
ルオロエチル等〕又はその塩とを反応させることにより
製造することができる。Ｒ12で表わされるアルキル基と
しては、Ｒ1で示されるアルコキシ基の酸素原子を除外
した基（即ち、アルキル基）と同様のものが挙げられ
る。本反応は通常、溶媒中で行なわれる。このような溶
媒としては、例えばジメチルホルムアミド，ジメチルア
セトアミド等のアミド類、アセトニトリル等のニトリル
類、エチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、
テトラヒドロフラン等のエーテル類等が用いられる。本
反応は、原料化合物をこれらの溶媒に溶解し、該一般式
Ｒ12−Ｙ（式中、Ｒ12およびＹはそれぞれ上記と同意義
を示す）で表される化合物又はその塩を加え、塩基性条
件下（例、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナ
トリウム、水素化ナトリウム、水酸化タリウム、トリエ
チルアミンなどを加え、塩基性とする）、反応させるこ
とにより行われる。反応温度は約０〜１００℃、さらに
好ましくは約０〜４０℃である。反応時間は約１〜２０
０時間、好ましくは約１〜４８時間である。本反応は、
撹拌することにより効率的に行うことができる。
(Ｉ)において、２位が(i)ハロゲン，(ii)シクロアルキ
ルおよび(iii)アルキルで置換されていてもよいアルケ
ニルから選ばれる基で置換されたアルコキシ基で置換さ
れたフェニル基である４,７−ジヒドロ−４−オキソチ
エノ〔２,３−ｂ〕ピリジン誘導体またはその塩は、Ｐ
ＣＴ国際公開ＷＯ９５／２８４０５号公報に記載の方法
と同様の方法で得られる２位がヒドロキシで置換された
フェニル基である４,７−ジヒドロ−４−オキソチエノ
〔２,３−ｂ〕ピリジン誘導体又はその塩と、一般式 Ｒ
12−Ｙ 〔式中、Ｒ12は、前記と同意義を有する。Ｙは
ハロゲン原子（例、ヨウ素、臭素、フッ素、塩素）を示
す。〕で表される化合物〔例、臭化アリル、塩化シクロ
プロピルメチル、１−ブロモ−２−ブテン、１−ブロモ
−３−ブテン、臭化クロチル（すなわち、１−ブロモ−
２−メチル−２−プロペン）、ヨウ化２,２,２−トリフ
ルオロエチル等〕又はその塩とを反応させることにより
製造することができる。Ｒ12で表わされるアルキル基と
しては、Ｒ1で示されるアルコキシ基の酸素原子を除外
した基（即ち、アルキル基）と同様のものが挙げられ
る。本反応は通常、溶媒中で行なわれる。このような溶
媒としては、例えばジメチルホルムアミド，ジメチルア
セトアミド等のアミド類、アセトニトリル等のニトリル
類、エチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、
テトラヒドロフラン等のエーテル類等が用いられる。本
反応は、原料化合物をこれらの溶媒に溶解し、該一般式
Ｒ12−Ｙ（式中、Ｒ12およびＹはそれぞれ上記と同意義
を示す）で表される化合物又はその塩を加え、塩基性条
件下（例、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナ
トリウム、水素化ナトリウム、水酸化タリウム、トリエ
チルアミンなどを加え、塩基性とする）、反応させるこ
とにより行われる。反応温度は約０〜１００℃、さらに
好ましくは約０〜４０℃である。反応時間は約１〜２０
０時間、好ましくは約１〜４８時間である。本反応は、
撹拌することにより効率的に行うことができる。
【００３７】製造法２：上記式(Ｉ)で表わされる化合物
(Ｉ)において、２位がアルカノイルアミノ−フェニル基
である４,７−ジヒドロ−４−オキソチエノ〔２,３−
ｂ〕ピリジン誘導体またはその塩は、ＰＣＴ国際公開Ｗ
Ｏ９５／２８４０５号公報に記載の方法で製造される２
位がアミノで置換されたフェニル基である４,７−ジヒ
ドロ−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン誘導体
またはその塩と、一般式 Ｒ13−Ｙ〔式中、Ｒ13は、Ｃ
1-8アルカノイル基（具体例は、前記のＲ1中の「アルカ
ノイルアミノ」におけるアルカノイルと同様のものが挙
げられる。具体例としては、塩化イソブチル等が挙げら
れる。）を、Ｙはハロゲン原子（具体例は前記と同様）
を示す。〕で表される化合物又はその塩とを反応させる
ことにより製造することができる。 本反応は通常、溶
媒中で行なわれる。該溶媒としては、例えば無水塩化メ
チレン等のハロゲン化溶媒、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド等のアミド類、アセトニトリル等の
ニトリル類、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジ
オキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類等が用いら
れる。本反応は、原料化合物をこれらの溶媒に溶解し、
上記式Ｒ13−Ｙ（式中、Ｒ13およびＹはそれぞれ上記と
同意義を有する）で表わされる化合物又はその塩および
塩基性化合物（例、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミ
ン、カリウム−ｔ−ブトキシド、水酸化タリウムなど）
を加えることにより行われる。本反応の反応温度は約０
〜１００℃、さらに好ましくは約０〜４０℃である。反
応時間は約１０分〜２４時間、好ましくは約３０分〜２
時間である。本反応は、撹拌することにより効率的に行
なうことができる。
(Ｉ)において、２位がアルカノイルアミノ−フェニル基
である４,７−ジヒドロ−４−オキソチエノ〔２,３−
ｂ〕ピリジン誘導体またはその塩は、ＰＣＴ国際公開Ｗ
Ｏ９５／２８４０５号公報に記載の方法で製造される２
位がアミノで置換されたフェニル基である４,７−ジヒ
ドロ−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン誘導体
またはその塩と、一般式 Ｒ13−Ｙ〔式中、Ｒ13は、Ｃ
1-8アルカノイル基（具体例は、前記のＲ1中の「アルカ
ノイルアミノ」におけるアルカノイルと同様のものが挙
げられる。具体例としては、塩化イソブチル等が挙げら
れる。）を、Ｙはハロゲン原子（具体例は前記と同様）
を示す。〕で表される化合物又はその塩とを反応させる
ことにより製造することができる。 本反応は通常、溶
媒中で行なわれる。該溶媒としては、例えば無水塩化メ
チレン等のハロゲン化溶媒、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド等のアミド類、アセトニトリル等の
ニトリル類、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジ
オキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類等が用いら
れる。本反応は、原料化合物をこれらの溶媒に溶解し、
上記式Ｒ13−Ｙ（式中、Ｒ13およびＹはそれぞれ上記と
同意義を有する）で表わされる化合物又はその塩および
塩基性化合物（例、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミ
ン、カリウム−ｔ−ブトキシド、水酸化タリウムなど）
を加えることにより行われる。本反応の反応温度は約０
〜１００℃、さらに好ましくは約０〜４０℃である。反
応時間は約１０分〜２４時間、好ましくは約３０分〜２
時間である。本反応は、撹拌することにより効率的に行
なうことができる。
【００３８】製造法３：上記式(Ｉ)で表わされる化合物
(Ｉ)において、５位が式−ＣＯ−Ｒ27（式中、Ｒ27はア
ルキル基またはアリール基であるチエノ〔２,３−ｂ〕
ピリジン誘導体は、まず、ＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／２
８４０５号公報に記載された方法と同様の方法で製造さ
れる５位がエステル基であるチエノ〔２,３−ｂ〕ピリ
ジン誘導体の該エステル基をカルボン酸アミド誘導体に
変換し、次いで、得られた化合物にグリニャール試薬を
反応させることにより製造することができる。これらの
方法は、ＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／２８４０５号公報に
記載された方法と同様にして行なうことができる。
(Ｉ)において、５位が式−ＣＯ−Ｒ27（式中、Ｒ27はア
ルキル基またはアリール基であるチエノ〔２,３−ｂ〕
ピリジン誘導体は、まず、ＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／２
８４０５号公報に記載された方法と同様の方法で製造さ
れる５位がエステル基であるチエノ〔２,３−ｂ〕ピリ
ジン誘導体の該エステル基をカルボン酸アミド誘導体に
変換し、次いで、得られた化合物にグリニャール試薬を
反応させることにより製造することができる。これらの
方法は、ＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／２８４０５号公報に
記載された方法と同様にして行なうことができる。
【００３９】製造法４：上記式(Ｉ)で示される化合物
(Ｉ)においてＲ2が置換基を有していてもよい分枝状の
アルコキシ基，置換基を有していてもよいシクロアルキ
ル基または置換基を有していてもよい複素環基である
４,７−ジヒドロ−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリ
ジン誘導体は、ＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／２８４０５号
公報に記載の製造法と同様の方法で製造される５−直鎖
状アルコキシカルボニル−４,７−ジヒドロ−４−オキ
ソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン誘導体又はその塩と一
般式Ｒ24−Ｈ〔式中、Ｒ24は前記と同意義を有する。〕
で表される化合物又はその塩とを反応させ、エステル交
換を行なうことにより製造することができる。本反応
は、通常、反応溶媒中で実施される。このような溶媒と
して、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピル
アルコール、３−ペンチルアルコール、等のアルコール
類が用いられる。本反応は、原料化合物をこれらの溶媒
に溶解し、これに一般式 Ｔｉ(Ｒ28)4〔式中、Ｒ28は置
換基を有していてもよいアルコキシ基を示す。〕で表さ
れる化合物（例、チタン(IV)イソプロポキシドなど）を
加えることにより行なわれる。本反応の反応温度は約０
〜１２０℃、さらに好ましくは約０〜４０℃、もしくは
約１０〜２０℃である。反応時間は約１〜２４時間、好
ましくは約１〜１２時間、あるいは約１〜６時間であ
る。本反応は、撹拌することにより効率よく行うことが
できる。
(Ｉ)においてＲ2が置換基を有していてもよい分枝状の
アルコキシ基，置換基を有していてもよいシクロアルキ
ル基または置換基を有していてもよい複素環基である
４,７−ジヒドロ−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリ
ジン誘導体は、ＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／２８４０５号
公報に記載の製造法と同様の方法で製造される５−直鎖
状アルコキシカルボニル−４,７−ジヒドロ−４−オキ
ソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン誘導体又はその塩と一
般式Ｒ24−Ｈ〔式中、Ｒ24は前記と同意義を有する。〕
で表される化合物又はその塩とを反応させ、エステル交
換を行なうことにより製造することができる。本反応
は、通常、反応溶媒中で実施される。このような溶媒と
して、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピル
アルコール、３−ペンチルアルコール、等のアルコール
類が用いられる。本反応は、原料化合物をこれらの溶媒
に溶解し、これに一般式 Ｔｉ(Ｒ28)4〔式中、Ｒ28は置
換基を有していてもよいアルコキシ基を示す。〕で表さ
れる化合物（例、チタン(IV)イソプロポキシドなど）を
加えることにより行なわれる。本反応の反応温度は約０
〜１２０℃、さらに好ましくは約０〜４０℃、もしくは
約１０〜２０℃である。反応時間は約１〜２４時間、好
ましくは約１〜１２時間、あるいは約１〜６時間であ
る。本反応は、撹拌することにより効率よく行うことが
できる。
【００４０】製造法５：上記式(Ｉ)で示される化合物
(Ｉ)においてＲ2が式−Ｓ−Ｒ25（式中、Ｒ25はそれぞ
れ置換基を有していてもよいアルキル基（分枝状アルキ
ル基を含む），シクロアルキル基または複素環基を示
す）で表わされる基である４,７−ジヒドロ−４−オキ
ソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン誘導体は、ＰＣＴ国際
公開ＷＯ９５／２８４０５号公報に記載の製造法と同様
の方法で製造される上記式(Ｉ)で示される化合物(Ｉ)に
おいて−ＣＯ−Ｒ2が直鎖状のアルコキシ基−カルボニ
ル基またはカルボキシ基（Ｒ2が水酸基）である４,７−
ジヒドロ−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン誘
導体又はその塩と一般式 Ｒ25−ＳＨ 〔式中、Ｒ25は前
記と同意義を有する。〕で表される化合物又はその塩と
を反応させることにより製造することができる。Ｒ28で
示される各基としては、前記のＲ2の各基と同様のもの
が挙げられる。本反応は、通常、無溶媒または反応溶媒
中で実施される。このような溶媒として、例えば、ジク
ロロメタンなどのハロゲン化溶媒が用いられる。本反応
においては、塩基性条件下（例、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミ
ノピリジンなど）、ジメチルホルムアミドおよびオキシ
塩化リンより調製したヴイルスマイヤー（Vilsmeier）
試薬を共存させて縮合させることにより行なわれる。本
反応の反応温度は約０〜２００℃、さらに好ましくは約
０〜１２０℃である。反応時間は約１〜２４時間、好ま
しくは約２〜１２時間である。本反応は、撹拌すること
により効率よく行うことができる。
(Ｉ)においてＲ2が式−Ｓ−Ｒ25（式中、Ｒ25はそれぞ
れ置換基を有していてもよいアルキル基（分枝状アルキ
ル基を含む），シクロアルキル基または複素環基を示
す）で表わされる基である４,７−ジヒドロ−４−オキ
ソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン誘導体は、ＰＣＴ国際
公開ＷＯ９５／２８４０５号公報に記載の製造法と同様
の方法で製造される上記式(Ｉ)で示される化合物(Ｉ)に
おいて−ＣＯ−Ｒ2が直鎖状のアルコキシ基−カルボニ
ル基またはカルボキシ基（Ｒ2が水酸基）である４,７−
ジヒドロ−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン誘
導体又はその塩と一般式 Ｒ25−ＳＨ 〔式中、Ｒ25は前
記と同意義を有する。〕で表される化合物又はその塩と
を反応させることにより製造することができる。Ｒ28で
示される各基としては、前記のＲ2の各基と同様のもの
が挙げられる。本反応は、通常、無溶媒または反応溶媒
中で実施される。このような溶媒として、例えば、ジク
ロロメタンなどのハロゲン化溶媒が用いられる。本反応
においては、塩基性条件下（例、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミ
ノピリジンなど）、ジメチルホルムアミドおよびオキシ
塩化リンより調製したヴイルスマイヤー（Vilsmeier）
試薬を共存させて縮合させることにより行なわれる。本
反応の反応温度は約０〜２００℃、さらに好ましくは約
０〜１２０℃である。反応時間は約１〜２４時間、好ま
しくは約２〜１２時間である。本反応は、撹拌すること
により効率よく行うことができる。
【００４１】製造法６：前記式(Ｉ)で示される化合物
(Ｉ)において−ＣＯ−Ｒ2がカルボキシ基（Ｒ2が水酸
基）である４,７−ジヒドロ−４−オキソチエノ〔２,３
−ｂ〕ピリジン誘導体またはその塩は、例えば、ＰＣＴ
国際公開ＷＯ９５／２８４０５号公報に記載の方法ある
いはこれと同様の方法で製造されるＲ2がアルコキシ基
である４,７−ジヒドロ−４−オキソチエノ〔２,３−
ｂ〕ピリジン誘導体またはその塩を加水分解反応に付す
ことにより製造することができる。該加水分解反応は、
溶媒中で行なわれる。該溶媒としては、例えば、テトラ
ヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル類、エチルアル
コール、メチルアルコール等のアルコール類等が用いら
れる。本反応においては、酸（例、塩酸等の無機酸。２
Ｎ水溶液が好ましい）あるいはアルカリ水溶液（例、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の
水酸化アルカリ金属の１〜４Ｎ水溶液など）を存在させ
ると、本反応は効率よく行なわれる。反応温度は約１０
〜１００℃であり、好ましくは２０〜６０℃である。反
応時間は約１〜４時間、好ましくは２〜４時間である。
反応は、撹拌することにより、効率よく行なうことがで
きる。
(Ｉ)において−ＣＯ−Ｒ2がカルボキシ基（Ｒ2が水酸
基）である４,７−ジヒドロ−４−オキソチエノ〔２,３
−ｂ〕ピリジン誘導体またはその塩は、例えば、ＰＣＴ
国際公開ＷＯ９５／２８４０５号公報に記載の方法ある
いはこれと同様の方法で製造されるＲ2がアルコキシ基
である４,７−ジヒドロ−４−オキソチエノ〔２,３−
ｂ〕ピリジン誘導体またはその塩を加水分解反応に付す
ことにより製造することができる。該加水分解反応は、
溶媒中で行なわれる。該溶媒としては、例えば、テトラ
ヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル類、エチルアル
コール、メチルアルコール等のアルコール類等が用いら
れる。本反応においては、酸（例、塩酸等の無機酸。２
Ｎ水溶液が好ましい）あるいはアルカリ水溶液（例、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の
水酸化アルカリ金属の１〜４Ｎ水溶液など）を存在させ
ると、本反応は効率よく行なわれる。反応温度は約１０
〜１００℃であり、好ましくは２０〜６０℃である。反
応時間は約１〜４時間、好ましくは２〜４時間である。
反応は、撹拌することにより、効率よく行なうことがで
きる。
【００４２】製造法７：上記式(Ｉ)で示される化合物
(Ｉ)において、Ｒ2が置換基を有していてもよいアルコ
キシ基（置換されていてもよい分枝状のアルコキシ基を
含む）、置換基を有していてもよいシクロアルキル−オ
キシ基または置換基を有していてもよい複素環−オキシ
基であるチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン誘導体は、上記
の製法５の方法で製造される上記式(Ｉ)において５位が
−ＣＯ−Ｒ2がカルボキシ基（Ｒ2が水酸基）であるチエ
ノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸誘導体また
はその塩に、式Ｒ29−ＯＨ（式中、Ｒ29はそれぞれ置換
基を有していてもよいアルキル基（分枝状のアルコキシ
基を含む）、シクロアルキル基または複素環基を示す）
で表わされるアルコール類（例、イソプロパノール、
２,４−ジメチル−３−ペンタノール等）を反応させる
ことにより行なうことができる。Ｒ29で示される各基と
しては、前記のＲ2の各基と同様のものが挙げられる。
本反応は、無溶媒で又は溶媒中で行なわれる。該溶媒と
しては、例えば、ジクロロメタンなどのハロゲン化溶媒
が用いられる。本反応においては、ジメチルホルムアミ
ドおよびオキシ塩化リンより調製されるヴイルスマイヤ
ー（Vilsmeier）試薬に、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジ
ンなどの塩基を加えることにより行なわれる。本反応
は、室温ないし加熱（約１００℃前後）にて行われる。
さらに好ましくは、０〜１２０℃である。反応時間は約
１〜１２時間であり、さらに好ましくは、４〜１２時間
である。本反応は、撹拌することにより、効率よく行な
うことができる。
(Ｉ)において、Ｒ2が置換基を有していてもよいアルコ
キシ基（置換されていてもよい分枝状のアルコキシ基を
含む）、置換基を有していてもよいシクロアルキル−オ
キシ基または置換基を有していてもよい複素環−オキシ
基であるチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン誘導体は、上記
の製法５の方法で製造される上記式(Ｉ)において５位が
−ＣＯ−Ｒ2がカルボキシ基（Ｒ2が水酸基）であるチエ
ノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸誘導体また
はその塩に、式Ｒ29−ＯＨ（式中、Ｒ29はそれぞれ置換
基を有していてもよいアルキル基（分枝状のアルコキシ
基を含む）、シクロアルキル基または複素環基を示す）
で表わされるアルコール類（例、イソプロパノール、
２,４−ジメチル−３−ペンタノール等）を反応させる
ことにより行なうことができる。Ｒ29で示される各基と
しては、前記のＲ2の各基と同様のものが挙げられる。
本反応は、無溶媒で又は溶媒中で行なわれる。該溶媒と
しては、例えば、ジクロロメタンなどのハロゲン化溶媒
が用いられる。本反応においては、ジメチルホルムアミ
ドおよびオキシ塩化リンより調製されるヴイルスマイヤ
ー（Vilsmeier）試薬に、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジ
ンなどの塩基を加えることにより行なわれる。本反応
は、室温ないし加熱（約１００℃前後）にて行われる。
さらに好ましくは、０〜１２０℃である。反応時間は約
１〜１２時間であり、さらに好ましくは、４〜１２時間
である。本反応は、撹拌することにより、効率よく行な
うことができる。
【００４３】製造法８：上記式(Ｉ)で示される化合物
(Ｉ)において、６位がアルキル基であるチエノ〔２,３
−ｂ〕ピリジン誘導体(IX)またはその塩は、ＰＣＴ国際
公開ＷＯ９５／２８４０５号公報に記載の製造法と同様
の方法で、あるいは、上記製造法１〜７と同様の方法で
製造される、５位が式−Ｘ−Ｒ4（式中、ＸおよびＲ4は
前記と同意義を示す）であり、Ｒ3が無置換である上記
式(VIII)で示されるチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン誘導
体(VIII)またはその塩に、式Ｒ31−Ｚ（式中、Ｒ31およ
びＺは前記と同意義を示す。）で表わされる化合物を反
応させることにより行なうことができる。該Ｒ31−Ｚで
表わされる化合物における金属としては、例えば、マグ
ネシウム、リチウムなどが挙げられる。ハロゲンとして
は、クロライド、ブロマイドなどが挙げられる。ハロゲ
ン化金属としては、例えば、メチルマグネシウムクロリ
ド、エチルマグネシウムブロミドなどのグリニャー（Gr
ignard）試薬、塩化リチウムなどが挙げられる。該反応
は、溶媒中で行なわれる。該溶媒としては、例えば、ジ
クロロメタン、等のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロ
フラン，エチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタ
ン等のエーテル類等が用いられる。本反応においては、
反応系に銅塩（例、ヨウ化銅など）を添加すると効率よ
く反応をすすめることができる。反応温度は約０〜８０
℃であリ、さらに好ましくは、０〜４０℃である。反応
時間は約０.５〜２４時間であり、さらに好ましくは０.
５〜２時間である。反応は、撹拌することにより、効率
よく行なうことができる。
(Ｉ)において、６位がアルキル基であるチエノ〔２,３
−ｂ〕ピリジン誘導体(IX)またはその塩は、ＰＣＴ国際
公開ＷＯ９５／２８４０５号公報に記載の製造法と同様
の方法で、あるいは、上記製造法１〜７と同様の方法で
製造される、５位が式−Ｘ−Ｒ4（式中、ＸおよびＲ4は
前記と同意義を示す）であり、Ｒ3が無置換である上記
式(VIII)で示されるチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン誘導
体(VIII)またはその塩に、式Ｒ31−Ｚ（式中、Ｒ31およ
びＺは前記と同意義を示す。）で表わされる化合物を反
応させることにより行なうことができる。該Ｒ31−Ｚで
表わされる化合物における金属としては、例えば、マグ
ネシウム、リチウムなどが挙げられる。ハロゲンとして
は、クロライド、ブロマイドなどが挙げられる。ハロゲ
ン化金属としては、例えば、メチルマグネシウムクロリ
ド、エチルマグネシウムブロミドなどのグリニャー（Gr
ignard）試薬、塩化リチウムなどが挙げられる。該反応
は、溶媒中で行なわれる。該溶媒としては、例えば、ジ
クロロメタン、等のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロ
フラン，エチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタ
ン等のエーテル類等が用いられる。本反応においては、
反応系に銅塩（例、ヨウ化銅など）を添加すると効率よ
く反応をすすめることができる。反応温度は約０〜８０
℃であリ、さらに好ましくは、０〜４０℃である。反応
時間は約０.５〜２４時間であり、さらに好ましくは０.
５〜２時間である。反応は、撹拌することにより、効率
よく行なうことができる。
【００４４】このようにして得られる本発明の化合物
（Ｉ）は塩を形成しているものでもよい。該塩として
は、生理学的に許容される酸付加塩が好ましい。このよ
うな塩としては、例えば無機酸（例、塩酸、臭化水素
酸、硝酸、硫酸、リン酸など）との塩、あるいは有機酸
（例、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シ
ュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リ
ンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-ト
ルエンスルホン酸など）との塩などが用いられる。さら
に本発明の化合物が−ＣＯＯＨなどの酸性基を有してい
る場合は、無機塩基（例、ナトリウム、カリウム、カル
シウム、マグネシウムなどのアルカリ金属塩又はアルカ
リ土類金属、アンモニアなど）又は有機塩基（例、トリ
メチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリ
ン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタ
ノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'-ジベ
ンジルエチレンジアミンなど）と塩を形成してもよい。
また、本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、水和物で
あってもよく、非水和物であってもよい。水和物として
は、例えば、１水和物、１.５水和物、２水和物が挙げ
られる。かくして得られる本発明の化合物（Ｉ）または
その塩は、例えば再結晶、蒸留、クロマトグラフィーな
どの通常の分離手段により単離、精製することができ
る。本発明の化合物（Ｉ）が遊離体で得られた場合に
は、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法によって
塩に変換することができ、塩で得られた場合には、自体
公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体又
は、他の塩に変換することができる。本発明の化合物
（Ｉ）が光学活性体である場合は、通常の光学分割手段
によりｄ体、ｌ体に分離することができる。
（Ｉ）は塩を形成しているものでもよい。該塩として
は、生理学的に許容される酸付加塩が好ましい。このよ
うな塩としては、例えば無機酸（例、塩酸、臭化水素
酸、硝酸、硫酸、リン酸など）との塩、あるいは有機酸
（例、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シ
ュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リ
ンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-ト
ルエンスルホン酸など）との塩などが用いられる。さら
に本発明の化合物が−ＣＯＯＨなどの酸性基を有してい
る場合は、無機塩基（例、ナトリウム、カリウム、カル
シウム、マグネシウムなどのアルカリ金属塩又はアルカ
リ土類金属、アンモニアなど）又は有機塩基（例、トリ
メチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリ
ン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタ
ノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'-ジベ
ンジルエチレンジアミンなど）と塩を形成してもよい。
また、本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、水和物で
あってもよく、非水和物であってもよい。水和物として
は、例えば、１水和物、１.５水和物、２水和物が挙げ
られる。かくして得られる本発明の化合物（Ｉ）または
その塩は、例えば再結晶、蒸留、クロマトグラフィーな
どの通常の分離手段により単離、精製することができ
る。本発明の化合物（Ｉ）が遊離体で得られた場合に
は、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法によって
塩に変換することができ、塩で得られた場合には、自体
公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体又
は、他の塩に変換することができる。本発明の化合物
（Ｉ）が光学活性体である場合は、通常の光学分割手段
によりｄ体、ｌ体に分離することができる。
【００４５】本発明の化合物（Ｉ）またはその塩〔以
下、本発明化合物と称することもある。〕は、極めて優
れたＧｎＲＨ拮抗作用を有し、毒性は低い。しかも、経
口吸収性や作用持続性に優れている。また、血液のプラ
ズマ中で安定であるという性質をも有する。従って、本
発明化合物は、温血哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウ
シ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなど）
において、ＧｎＲＨ受容体拮抗作用により性腺刺激ホル
モンの分泌を抑制し、血中の性ホルモン濃度を制御する
ことによって、雄性ホルモンまたは雌性ホルモン依存性
の疾病の治療およびこれらホルモンの過剰に起因する疾
病の治療に安全に有利に用い得る。即ち、本発明化合物
は、性ホルモン依存性ガン（例、前立腺ガン，子宮ガ
ン，乳ガン，下垂体腫瘍等）、前立腺肥大症、子宮筋
腫、子宮内膜症、思春期早発症、無月経症、月経前症候
群、多房性卵巣症候群、ニキビなどの治療に有用であ
る。また、本発明化合物は雄性および雌性における生殖
の調節（例、妊娠調節剤，月経周期調節剤等）にも有用
である。本発明化合物は、さらに男性もしくは女性の避
妊薬として、また女性の排卵誘発剤として使用すること
ができる。本発明化合物は、その休薬後のリバウンド効
果を利用して、不妊症の治療に使用することができる。
さらに、本発明化合物は畜産分野において動物の発情の
調節、食肉用の肉質の改善や動物の成長促進にも有用で
ある。本発明化合物は、また魚類の産卵促進剤としても
有用である。また、本発明の化合物は、単独でも使用で
きるが、ステロイド性もしくは非ステロイド性の抗アン
ドロゲン剤または抗エストロゲン剤と併用することも有
効である。本発明化合物を癌の化学療法剤と併用して用
いてもよい。併用の好ましい具体例としては、例えば前
立腺癌に対しては、イホスファミド(Ifosfamide)、ＵＦ
Ｔ、アドリアマイシン(Adriamycin)、ペプロマイシン(P
eplomycin)、シスプラチン(Cisplatin)などの化学療法
剤と本発明化合物とを併用することができる。また、乳
癌に対しては、シクロフォスファミド(Cyclophospamid
e)、５−ＦＵ、ＵＦＴ、メトレキセート(Methotrexat
e)、アドリアマイシン(Adriamycin)、マイトマイシンC
(Mitomycin C)、マイトキサントロン(Mitoxantrone)な
どの化学療法剤と本発明化合物とを併用することができ
る。
下、本発明化合物と称することもある。〕は、極めて優
れたＧｎＲＨ拮抗作用を有し、毒性は低い。しかも、経
口吸収性や作用持続性に優れている。また、血液のプラ
ズマ中で安定であるという性質をも有する。従って、本
発明化合物は、温血哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウ
シ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなど）
において、ＧｎＲＨ受容体拮抗作用により性腺刺激ホル
モンの分泌を抑制し、血中の性ホルモン濃度を制御する
ことによって、雄性ホルモンまたは雌性ホルモン依存性
の疾病の治療およびこれらホルモンの過剰に起因する疾
病の治療に安全に有利に用い得る。即ち、本発明化合物
は、性ホルモン依存性ガン（例、前立腺ガン，子宮ガ
ン，乳ガン，下垂体腫瘍等）、前立腺肥大症、子宮筋
腫、子宮内膜症、思春期早発症、無月経症、月経前症候
群、多房性卵巣症候群、ニキビなどの治療に有用であ
る。また、本発明化合物は雄性および雌性における生殖
の調節（例、妊娠調節剤，月経周期調節剤等）にも有用
である。本発明化合物は、さらに男性もしくは女性の避
妊薬として、また女性の排卵誘発剤として使用すること
ができる。本発明化合物は、その休薬後のリバウンド効
果を利用して、不妊症の治療に使用することができる。
さらに、本発明化合物は畜産分野において動物の発情の
調節、食肉用の肉質の改善や動物の成長促進にも有用で
ある。本発明化合物は、また魚類の産卵促進剤としても
有用である。また、本発明の化合物は、単独でも使用で
きるが、ステロイド性もしくは非ステロイド性の抗アン
ドロゲン剤または抗エストロゲン剤と併用することも有
効である。本発明化合物を癌の化学療法剤と併用して用
いてもよい。併用の好ましい具体例としては、例えば前
立腺癌に対しては、イホスファミド(Ifosfamide)、ＵＦ
Ｔ、アドリアマイシン(Adriamycin)、ペプロマイシン(P
eplomycin)、シスプラチン(Cisplatin)などの化学療法
剤と本発明化合物とを併用することができる。また、乳
癌に対しては、シクロフォスファミド(Cyclophospamid
e)、５−ＦＵ、ＵＦＴ、メトレキセート(Methotrexat
e)、アドリアマイシン(Adriamycin)、マイトマイシンC
(Mitomycin C)、マイトキサントロン(Mitoxantrone)な
どの化学療法剤と本発明化合物とを併用することができ
る。
【００４６】本発明化合物を上記の疾病に対して予防・
治療薬として使用する場合は、自体公知の方法に従い、
経口投与もしくは非経口投与のいずれも可能であり、薬
学的に許容される担体と混合し、通常、錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、散剤など固形製剤として経口投与される
か、静脈内、皮下、筋肉内などに注射剤、坐薬若しくは
舌下錠などとして非経口投与される。また、舌下錠、マ
イクロカプセル等の徐放製剤として、舌下，皮下および
筋肉内などに投与してもよい。一日投与量は、症状の程
度；投与対象の年齢、性別、体重、感受性差；投与の時
期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類；有効成分の種
類などによって異なり、特に限定されないが、通常、哺
乳動物１ｋｇ体重あたり約０.１〜３０ｍｇ、好ましく
は約０.１〜３ｍｇであり、更に好ましくは０.１〜１ｍ
ｇであり、これを通常１日１〜４回に分けて投与する。
本発明化合物を畜産もしくは水産分野における上記の疾
病に対して予防・治療薬として使用する場合は、自体公
知の方法に従い、畜産分野においては顆粒剤、散剤など
の固形製剤として経口的に、皮下、筋肉内などに注射剤
として、水産分野においては顆粒剤、散剤などの固形製
剤に製型して使用される。このようにして使用する場合
の投与量も上記に準ずるが、投与対象生物１ｋｇ体重あ
たり約０.０１〜５ｍｇ、好ましくは約０.０３〜３ｍｇ
を、通常一日１〜３回に分けて投与する。
治療薬として使用する場合は、自体公知の方法に従い、
経口投与もしくは非経口投与のいずれも可能であり、薬
学的に許容される担体と混合し、通常、錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、散剤など固形製剤として経口投与される
か、静脈内、皮下、筋肉内などに注射剤、坐薬若しくは
舌下錠などとして非経口投与される。また、舌下錠、マ
イクロカプセル等の徐放製剤として、舌下，皮下および
筋肉内などに投与してもよい。一日投与量は、症状の程
度；投与対象の年齢、性別、体重、感受性差；投与の時
期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類；有効成分の種
類などによって異なり、特に限定されないが、通常、哺
乳動物１ｋｇ体重あたり約０.１〜３０ｍｇ、好ましく
は約０.１〜３ｍｇであり、更に好ましくは０.１〜１ｍ
ｇであり、これを通常１日１〜４回に分けて投与する。
本発明化合物を畜産もしくは水産分野における上記の疾
病に対して予防・治療薬として使用する場合は、自体公
知の方法に従い、畜産分野においては顆粒剤、散剤など
の固形製剤として経口的に、皮下、筋肉内などに注射剤
として、水産分野においては顆粒剤、散剤などの固形製
剤に製型して使用される。このようにして使用する場合
の投与量も上記に準ずるが、投与対象生物１ｋｇ体重あ
たり約０.０１〜５ｍｇ、好ましくは約０.０３〜３ｍｇ
を、通常一日１〜３回に分けて投与する。
【００４７】上記薬学的に許容される担体としては、製
剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用
いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩
壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、
等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。ま
た必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤な
どの製剤添加物を用いることもできる。上記賦形剤の好
適な例としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ-マンニトー
ル、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが
挙げられる。上記滑沢剤の好適な例としては、例えばス
テアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タ
ルク、コロイドシリカなどが挙げられる。上記結合剤の
好適な例としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ-
マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセル
ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビ
ニルピロリドン、ポリエチレングリコールなどが挙げら
れる。上記崩壊剤の好適な例としては、例えばデンプ
ン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセル
ロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメ
チルスターチナトリウムなどが挙げられる。上記溶剤の
好適な例としては、例えば注射用蒸留水、アルコール、
プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモ
ロコシ油などが挙げられる。上記溶解補助剤の好適な例
としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレン
グリコール、Ｄ-マンニトール、安息香酸ベンジル、エ
タノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリ
エタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウ
ムなどが挙げられる。上記懸濁化剤の好適な例として
は、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル
硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチ
ン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノ
ステアリン酸グリセリン、などの界面活性剤；例えばポ
リビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキ
シメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒ
ドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子
などが挙げられる。上記等張化剤の好適な例としては、
例えばブドウ糖、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ-マ
ンニトール、Ｄ-ソルビトールなどが挙げられる。上記
緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、
炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。無
痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアルコール
などが挙げられる。上記防腐剤の好適な例としては、例
えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノー
ル、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒ
ドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。上記抗酸化剤
の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸
などが挙げられる。
剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用
いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩
壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、
等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。ま
た必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤な
どの製剤添加物を用いることもできる。上記賦形剤の好
適な例としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ-マンニトー
ル、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが
挙げられる。上記滑沢剤の好適な例としては、例えばス
テアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タ
ルク、コロイドシリカなどが挙げられる。上記結合剤の
好適な例としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ-
マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセル
ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビ
ニルピロリドン、ポリエチレングリコールなどが挙げら
れる。上記崩壊剤の好適な例としては、例えばデンプ
ン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセル
ロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメ
チルスターチナトリウムなどが挙げられる。上記溶剤の
好適な例としては、例えば注射用蒸留水、アルコール、
プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモ
ロコシ油などが挙げられる。上記溶解補助剤の好適な例
としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレン
グリコール、Ｄ-マンニトール、安息香酸ベンジル、エ
タノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリ
エタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウ
ムなどが挙げられる。上記懸濁化剤の好適な例として
は、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル
硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチ
ン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノ
ステアリン酸グリセリン、などの界面活性剤；例えばポ
リビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキ
シメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒ
ドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子
などが挙げられる。上記等張化剤の好適な例としては、
例えばブドウ糖、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ-マ
ンニトール、Ｄ-ソルビトールなどが挙げられる。上記
緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、
炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。無
痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアルコール
などが挙げられる。上記防腐剤の好適な例としては、例
えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノー
ル、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒ
ドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。上記抗酸化剤
の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸
などが挙げられる。
【００４８】本発明化合物に、懸濁化剤、溶解補助剤、
安定化剤、等脹化剤、保存剤などを添加し、自体公知の
方法により静脈、皮下、筋肉内注射剤とする。その際必
要により自体公知の方法により凍結乾燥物とすることも
可能である。 本発明化合物またはその塩を例えばヒト
に投与する場合は、それ自体あるいは適宜の薬理学的に
許容される担体、賦形剤、希釈剤と混合し、医薬組成物
として経口的または非経口的に安全に投与することがで
きる。上記医薬組成物としては、経口剤（例、散剤、顆
粒剤、カプセル剤、錠剤）、注射剤、点滴剤、外用剤
（例、経鼻投与製剤、経皮製剤など）、坐剤（例、直腸
坐剤、膣坐剤）などが挙げられる。これらの製剤は、製
剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法に
より製造することができる。
安定化剤、等脹化剤、保存剤などを添加し、自体公知の
方法により静脈、皮下、筋肉内注射剤とする。その際必
要により自体公知の方法により凍結乾燥物とすることも
可能である。 本発明化合物またはその塩を例えばヒト
に投与する場合は、それ自体あるいは適宜の薬理学的に
許容される担体、賦形剤、希釈剤と混合し、医薬組成物
として経口的または非経口的に安全に投与することがで
きる。上記医薬組成物としては、経口剤（例、散剤、顆
粒剤、カプセル剤、錠剤）、注射剤、点滴剤、外用剤
（例、経鼻投与製剤、経皮製剤など）、坐剤（例、直腸
坐剤、膣坐剤）などが挙げられる。これらの製剤は、製
剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法に
より製造することができる。
【００４９】本発明化合物またはその塩は分散剤（例、
ツイーン（Tween）８０（アトラスパウダー社製、米
国）、HCO 60（日光ケミカルズ製）ポリエチレングリコ
ール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリ
ウムなど）、保存剤（例、メチルパラベン、プロピルパ
ラベン、ベンジルアルコールなど）、等張化剤（例、塩
化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖
など）などと共に水性注射剤に、あるいはオリーブ油、
ゴマ油、綿実油、コーン油などの植物油、プロピレング
リコールなどに溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤
に成形し、注射剤とすることができる。経口投与製剤と
するには、自体公知の方法に従い、本発明化合物をたと
えば賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプンなど）、崩壊剤
（例、デンプン、炭酸カルシウムなど）、結合剤（例、
デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロー
ス、ポリビニールピロリドン、ヒドロキシプロピルセル
ロースなど）または滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸
マグネシウム、ポリエチレングリコール ６０００な
ど）などを添加して圧縮成形し、錠剤用の顆粒を製造す
る。次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるい
は持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングさ
れた経口投与製剤とすることができる。そのコーティン
グ剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレ
ングリコール、ツイーン ８０、ブルロニック Ｆ ６
８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセ
ルロースアセテートサクシネート、オイドラギット（ロ
ーム社製、ドイツ，メタアクリル酸・アクリル酸共重
合）および色素（例、ベンガラ，二酸化チタン等）など
が用いられる。腸溶性製剤とする場合、腸溶層と薬剤含
有層との間に両層の分離を目的として、自体公知の方法
により中間層を設けることが好ましい。
ツイーン（Tween）８０（アトラスパウダー社製、米
国）、HCO 60（日光ケミカルズ製）ポリエチレングリコ
ール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリ
ウムなど）、保存剤（例、メチルパラベン、プロピルパ
ラベン、ベンジルアルコールなど）、等張化剤（例、塩
化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖
など）などと共に水性注射剤に、あるいはオリーブ油、
ゴマ油、綿実油、コーン油などの植物油、プロピレング
リコールなどに溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤
に成形し、注射剤とすることができる。経口投与製剤と
するには、自体公知の方法に従い、本発明化合物をたと
えば賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプンなど）、崩壊剤
（例、デンプン、炭酸カルシウムなど）、結合剤（例、
デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロー
ス、ポリビニールピロリドン、ヒドロキシプロピルセル
ロースなど）または滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸
マグネシウム、ポリエチレングリコール ６０００な
ど）などを添加して圧縮成形し、錠剤用の顆粒を製造す
る。次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるい
は持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングさ
れた経口投与製剤とすることができる。そのコーティン
グ剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレ
ングリコール、ツイーン ８０、ブルロニック Ｆ ６
８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセ
ルロースアセテートサクシネート、オイドラギット（ロ
ーム社製、ドイツ，メタアクリル酸・アクリル酸共重
合）および色素（例、ベンガラ，二酸化チタン等）など
が用いられる。腸溶性製剤とする場合、腸溶層と薬剤含
有層との間に両層の分離を目的として、自体公知の方法
により中間層を設けることが好ましい。
【００５０】外用剤とするには、自体公知の方法に従
い、本発明化合物を固状、半固状または液状の外用投与
剤とすることができる。たとえば、上記固状のものとし
ては、本発明化合物をそのまま、あるいは賦形剤（例、
マンニトール、デンプン、微結晶セルロースなど）、増
粘剤（例、天然ガム類、セルロース誘導体、アクリル酸
重合体など）などを添加、混合して粉状の組成物とす
る。上記液状のものとしては、注射剤の場合とほとんど
同様で、油性あるいは水性懸濁剤とする。半固状の場合
は、水性または油性のゲル剤、あるいは軟膏状のものが
よい。また、これらはいずれも、ｐＨ調節剤（例、炭
酸、リン酸、クエン酸、塩酸、水酸化ナトリウムな
ど）、防腐剤（例、パラオキシ安息香酸エステル類、ク
ロロブタノール、塩化ベンザルコニウムなど）などを加
えてもよい。たとえば坐剤とするには、自体公知の方法
に従い、本発明化合物を油性または水性の固状、半固状
あるいは液状の坐剤とすることができる。上記組成物に
用いる油性基剤としては、例えば高級脂肪酸のグリセリ
ド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類（ダイナマイトノー
ベル社製，ドイツ）など〕、中級脂肪酸〔例、ミグリオ
ール類（ダイナマイトノーベル社製，ドイツ）など〕、
あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油など）な
どが挙げられる。また、水性基剤としては、例えばポリ
エチレングリコール類、プロピレングリコール、水性ゲ
ル基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導
体、ビニール重合体、アクリル酸重合体などが挙げられ
る。
い、本発明化合物を固状、半固状または液状の外用投与
剤とすることができる。たとえば、上記固状のものとし
ては、本発明化合物をそのまま、あるいは賦形剤（例、
マンニトール、デンプン、微結晶セルロースなど）、増
粘剤（例、天然ガム類、セルロース誘導体、アクリル酸
重合体など）などを添加、混合して粉状の組成物とす
る。上記液状のものとしては、注射剤の場合とほとんど
同様で、油性あるいは水性懸濁剤とする。半固状の場合
は、水性または油性のゲル剤、あるいは軟膏状のものが
よい。また、これらはいずれも、ｐＨ調節剤（例、炭
酸、リン酸、クエン酸、塩酸、水酸化ナトリウムな
ど）、防腐剤（例、パラオキシ安息香酸エステル類、ク
ロロブタノール、塩化ベンザルコニウムなど）などを加
えてもよい。たとえば坐剤とするには、自体公知の方法
に従い、本発明化合物を油性または水性の固状、半固状
あるいは液状の坐剤とすることができる。上記組成物に
用いる油性基剤としては、例えば高級脂肪酸のグリセリ
ド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類（ダイナマイトノー
ベル社製，ドイツ）など〕、中級脂肪酸〔例、ミグリオ
ール類（ダイナマイトノーベル社製，ドイツ）など〕、
あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油など）な
どが挙げられる。また、水性基剤としては、例えばポリ
エチレングリコール類、プロピレングリコール、水性ゲ
ル基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導
体、ビニール重合体、アクリル酸重合体などが挙げられ
る。
【００５１】
【実施例】以下に参考例および実施例を挙げて、本発明
をさらに具体的に説明するが、これらによって本発明が
限定されるものではない。1Ｈ-ＮＭＲスペクトルは内部
基準としてテトラメチルシランを用いてJEOL LAMBDA 30
0（300ＭＨｚ）型スペクトルメーターで測定し、全δ値
をppmで示した。また、本明細書中で用いる記号および
略号は次のような意味を有する。 s：シングレット，d：ダブレット，t：トリプレット，d
t：ダブルトリプレット，m：マルチプレット，br：幅広
い。ｍ.ｐ.：融点。
をさらに具体的に説明するが、これらによって本発明が
限定されるものではない。1Ｈ-ＮＭＲスペクトルは内部
基準としてテトラメチルシランを用いてJEOL LAMBDA 30
0（300ＭＨｚ）型スペクトルメーターで測定し、全δ値
をppmで示した。また、本明細書中で用いる記号および
略号は次のような意味を有する。 s：シングレット，d：ダブレット，t：トリプレット，d
t：ダブルトリプレット，m：マルチプレット，br：幅広
い。ｍ.ｐ.：融点。
【００５２】参考例１ (1)４,７−ジヒドロ−７−(２,６−ジフルオロベンジ
ル)−２−(４−ヒドロキシフェニル)−３−メチル−４
−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン
酸エチルエステルの製造：ＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／２
８４０５号公報の実施例３(10)に従って得られた化合
物：７−(２,６−ジフルオロベンジル)−２−(４−メト
キシフェニル)−３−メチル−４−オキソチエノ〔２,３
−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル(３.０
ｇ，６.３９ｍmol)をジクロロメタン(３０ｍｌ)に溶解
させ、塩化アルミニウム(４.２７ｇ，３２ｍmol)及び二
硫化ジメチル(２.８８ｍｌ，３２ｍmol)のジクロロメタ
ン溶液(４０ｍｌ)に氷冷下滴下した。同温度で４時間撹
袢後、反応液を濃縮乾固した。得られた残渣を酢酸エチ
ルと飽和重曹水とに分配し、有機層を水洗後濃縮乾固し
て、固体を得、エタノール−酢酸エチルより再結晶し
て、標記化合物を淡黄色粉末状結晶として得た(１.６４
ｇ，５６％)。 ｍ.ｐ. ２４４−２４６ ℃。 1Ｈ-ＮＭＲ (300MHz, CDCl3) δ: 1.40(3H, t, J=7.2H
z), 2.64(3H, s), 4.40(2H, q, J=7.2Hz), 5.26 (2H,
s), 6.96-7.02(4H, m), 7.25-7.28(2H, m), 7.31-7.46
(1H, m), 8.40 (1H, s)。
ル)−２−(４−ヒドロキシフェニル)−３−メチル−４
−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン
酸エチルエステルの製造：ＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／２
８４０５号公報の実施例３(10)に従って得られた化合
物：７−(２,６−ジフルオロベンジル)−２−(４−メト
キシフェニル)−３−メチル−４−オキソチエノ〔２,３
−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル(３.０
ｇ，６.３９ｍmol)をジクロロメタン(３０ｍｌ)に溶解
させ、塩化アルミニウム(４.２７ｇ，３２ｍmol)及び二
硫化ジメチル(２.８８ｍｌ，３２ｍmol)のジクロロメタ
ン溶液(４０ｍｌ)に氷冷下滴下した。同温度で４時間撹
袢後、反応液を濃縮乾固した。得られた残渣を酢酸エチ
ルと飽和重曹水とに分配し、有機層を水洗後濃縮乾固し
て、固体を得、エタノール−酢酸エチルより再結晶し
て、標記化合物を淡黄色粉末状結晶として得た(１.６４
ｇ，５６％)。 ｍ.ｐ. ２４４−２４６ ℃。 1Ｈ-ＮＭＲ (300MHz, CDCl3) δ: 1.40(3H, t, J=7.2H
z), 2.64(3H, s), 4.40(2H, q, J=7.2Hz), 5.26 (2H,
s), 6.96-7.02(4H, m), 7.25-7.28(2H, m), 7.31-7.46
(1H, m), 8.40 (1H, s)。
【００５３】(2)４,７−ジヒドロ−７−(２,６−ジフル
オロベンジル)−２−(４−メトキシメトキシフェニル)
−３−メチル−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジ
ン−５−カルボン酸エチルエステルの製造：上記参考例
１(1)で得られた化合物(１.６ｇ，３.５１ｍmol)をジメ
チルホルムアミド(２０ｍｌ)に溶解させ、水素化ナトリ
ウム(０.１５４ｇ，３.８６ｍmol)を氷冷下加えて３０
分間撹袢した。同温度でクロロメチルメチルエーテル
(０.３２４ｍｌ，４.２１ｍmol)を加え、更に同温度で
３０分間次いで室温下２時間撹袢した。反応液にエタノ
ール(１０ｍｌ)を加え濃縮乾固した。得られた残渣をジ
クロロメタンと飽和食塩水とに分配し、有機層を水洗後
濃縮乾固して、固体を得、シリカゲルカラムで精製し
て、標記化合物をアモルファスとして得た(１.６３ｇ，
９３％)。 1Ｈ-ＮＭＲ (300MHz, CDCl3) δ: 1.41 (3H, t, J=7.2H
z), 2.65(3H, s), 3.50(3H, s), 4.40(2H, q, J=7.2H
z), 5.22 (2H, s), 5.25(2H,s), 7.00(2H, t, J=8.3H
z), 7.10(2H, d, J=6.8Hz), 7.33-7.41(3H, m), 8.37
(1H, s)。
オロベンジル)−２−(４−メトキシメトキシフェニル)
−３−メチル−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジ
ン−５−カルボン酸エチルエステルの製造：上記参考例
１(1)で得られた化合物(１.６ｇ，３.５１ｍmol)をジメ
チルホルムアミド(２０ｍｌ)に溶解させ、水素化ナトリ
ウム(０.１５４ｇ，３.８６ｍmol)を氷冷下加えて３０
分間撹袢した。同温度でクロロメチルメチルエーテル
(０.３２４ｍｌ，４.２１ｍmol)を加え、更に同温度で
３０分間次いで室温下２時間撹袢した。反応液にエタノ
ール(１０ｍｌ)を加え濃縮乾固した。得られた残渣をジ
クロロメタンと飽和食塩水とに分配し、有機層を水洗後
濃縮乾固して、固体を得、シリカゲルカラムで精製し
て、標記化合物をアモルファスとして得た(１.６３ｇ，
９３％)。 1Ｈ-ＮＭＲ (300MHz, CDCl3) δ: 1.41 (3H, t, J=7.2H
z), 2.65(3H, s), 3.50(3H, s), 4.40(2H, q, J=7.2H
z), 5.22 (2H, s), 5.25(2H,s), 7.00(2H, t, J=8.3H
z), 7.10(2H, d, J=6.8Hz), 7.33-7.41(3H, m), 8.37
(1H, s)。
【００５４】(3)４,７−ジヒドロ−７−(２,６−ジフル
オロベンジル)−２−(４−メトキシメトキシフェニル)
−３−(Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル)−４−
オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸
エチルエステルの製造：上記参考例１(2)で得られた化
合物(５.６０ｇ，１１.２ｍmol)を四塩化炭素(100ml)に
懸濁させ、Ｎ−ブロモコハク酸イミド(２.１９ｇ，１
２.３ｍmol)及びα,α`−アゾビスイソブチロニトリル
(０.３７ｇ，２.２４ｍmol)を加えて２時間加熱還流し
た。室温にもどし反応液にジクロロメタン(１００ｍｌ)
を加え、飽和食塩水で洗い乾燥後乾固して固体を得た。
得られた固体をジメチルホルムアミド(１００ｍｌ)に溶
解させ、エチルジイソプロピルアミン(２.１０ｍｌ，１
２.３ｍmol)とＮ−メチルベンジルアミン(１.５９ｍ
ｌ，１２.３ｍmol)を加えて２時間撹袢した。反応液を
濃縮乾固した。得られた残渣をジクロロメタンと水とに
分配し、有機層を飽和食塩で洗い乾燥後濃縮乾固して固
体を得た。シリカゲルカラムで精製して、標記化合物を
アモルファスとして得た(６.３５ｇ，９２％)。 1Ｈ-ＮＭＲ (300MHz, CDCl3) δ: 1.39 (3H, t, J=7.2H
z), 2.20(3H, s), 3.51(3H, s), 3.93(2H, s), 4.20(2
H, s), 4.40(2H, q, J=7.2Hz), 5.23 (2H, s), 5.27(2
H, s), 7.00(2H, t, J=8.3Hz), 7.10(2H, d, J=6.8Hz),
7.18-7.26(5H, m),7.36-7.44(1H, m), 7.72-7.75(2H,
m), 8.37 (1H, s)。
オロベンジル)−２−(４−メトキシメトキシフェニル)
−３−(Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル)−４−
オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸
エチルエステルの製造：上記参考例１(2)で得られた化
合物(５.６０ｇ，１１.２ｍmol)を四塩化炭素(100ml)に
懸濁させ、Ｎ−ブロモコハク酸イミド(２.１９ｇ，１
２.３ｍmol)及びα,α`−アゾビスイソブチロニトリル
(０.３７ｇ，２.２４ｍmol)を加えて２時間加熱還流し
た。室温にもどし反応液にジクロロメタン(１００ｍｌ)
を加え、飽和食塩水で洗い乾燥後乾固して固体を得た。
得られた固体をジメチルホルムアミド(１００ｍｌ)に溶
解させ、エチルジイソプロピルアミン(２.１０ｍｌ，１
２.３ｍmol)とＮ−メチルベンジルアミン(１.５９ｍ
ｌ，１２.３ｍmol)を加えて２時間撹袢した。反応液を
濃縮乾固した。得られた残渣をジクロロメタンと水とに
分配し、有機層を飽和食塩で洗い乾燥後濃縮乾固して固
体を得た。シリカゲルカラムで精製して、標記化合物を
アモルファスとして得た(６.３５ｇ，９２％)。 1Ｈ-ＮＭＲ (300MHz, CDCl3) δ: 1.39 (3H, t, J=7.2H
z), 2.20(3H, s), 3.51(3H, s), 3.93(2H, s), 4.20(2
H, s), 4.40(2H, q, J=7.2Hz), 5.23 (2H, s), 5.27(2
H, s), 7.00(2H, t, J=8.3Hz), 7.10(2H, d, J=6.8Hz),
7.18-7.26(5H, m),7.36-7.44(1H, m), 7.72-7.75(2H,
m), 8.37 (1H, s)。
【００５５】(4)４,７−ジヒドロ−７−(２,６−ジフル
オロベンジル)−２−(４−メトキシメトキシフェニル)
−３−(Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル)−４−
オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−Ｎ−メチル
−Ｏ−メチルヒドロキサム酸の製造：Ｎ−メチル−Ｏ−
メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(４.９８ｇ，１５１ｍ
mol)及びＮ−エチルジイソプロピルアミン(８.７３ｍ
ｌ，１５１ｍmol)のジクロロメタン溶液(１００ｍｌ)に
トリメチルアルミニウム(１.５Ｎ溶液、２０.４ｍｌ，
１３０.６ｍmol)を氷冷下加えた。同温度で３０分間撹
袢後、更に室温下３０分間撹袢した。参考例１(3)で得
られた化合物(６.３０ｇ，１０.２ｍmol)のジクロロメ
タン溶液(１００ｍｌ)を氷冷下加え、同温度で更に２時
間撹袢した。反応液を水にあけ、クロロホルムで抽出
し、飽和食塩で洗い乾燥後濃縮乾固して、標記化合物を
アモルファスとして得た(５.７３ｇ，８９％)。 1Ｈ-ＮＭＲ (300MHz, CDCl3) δ: 2.21(3H, s), 3.34(3
H, s), 3.54(3H, s), 3.72(2H, s), 3.76(3H, s), 4.19
(2H, s), 5.23 (2H, s), 5.30(2H, s), 6.95(2H,t, J=
8.3Hz), 7.12(2H, d, J=6.8Hz), 7.15-7.22(5H, m), 7.
33-7.41(1H, m),7.70-7.74(2H, m), 8.33 (1H, s)。
オロベンジル)−２−(４−メトキシメトキシフェニル)
−３−(Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル)−４−
オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−Ｎ−メチル
−Ｏ−メチルヒドロキサム酸の製造：Ｎ−メチル−Ｏ−
メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(４.９８ｇ，１５１ｍ
mol)及びＮ−エチルジイソプロピルアミン(８.７３ｍ
ｌ，１５１ｍmol)のジクロロメタン溶液(１００ｍｌ)に
トリメチルアルミニウム(１.５Ｎ溶液、２０.４ｍｌ，
１３０.６ｍmol)を氷冷下加えた。同温度で３０分間撹
袢後、更に室温下３０分間撹袢した。参考例１(3)で得
られた化合物(６.３０ｇ，１０.２ｍmol)のジクロロメ
タン溶液(１００ｍｌ)を氷冷下加え、同温度で更に２時
間撹袢した。反応液を水にあけ、クロロホルムで抽出
し、飽和食塩で洗い乾燥後濃縮乾固して、標記化合物を
アモルファスとして得た(５.７３ｇ，８９％)。 1Ｈ-ＮＭＲ (300MHz, CDCl3) δ: 2.21(3H, s), 3.34(3
H, s), 3.54(3H, s), 3.72(2H, s), 3.76(3H, s), 4.19
(2H, s), 5.23 (2H, s), 5.30(2H, s), 6.95(2H,t, J=
8.3Hz), 7.12(2H, d, J=6.8Hz), 7.15-7.22(5H, m), 7.
33-7.41(1H, m),7.70-7.74(2H, m), 8.33 (1H, s)。
【００５６】(5)４,７−ジヒドロ−７−(２,６−ジフル
オロベンジル)−２−(４−ヒドロキシフェニル)−３−
(Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル)−５−ベンゾ
イル−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジンの製
造：上記参考例１(4)で得られた化合物(５.２０ｇ，８.
２０ｍmol)を無水テトラヒドロフラン(１００ｍｌ)に溶
解させ、フェニルマグネシウムブロミド(１Ｍ溶液、２
４.６ｍｌ，２４.６ｍmol)を氷冷下加えた。同温度で３
時間撹袢後、６Ｎ塩酸を氷冷下加えｐＨが２以下となる
よう調製した。次いで室温下１時間撹袢した。反応液を
中和後水にあけ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩で洗い
乾燥後濃縮乾固して、標記化合物をアモルファスとして
得た(３.３７ｇ，６８％)。 1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 2.37(3H, s), 3.91(2H,
s), 4.30(2H, s), 5.38 (2H, s), 6.98-7.05(4H, m),
7.21-7.38(5H, m), 7.43-7.48(5H, m), 7.55-7.59(1H,
m), 7.90(2H, d, J=7.1Hz), 8.06 (1H, s)。
オロベンジル)−２−(４−ヒドロキシフェニル)−３−
(Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル)−５−ベンゾ
イル−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジンの製
造：上記参考例１(4)で得られた化合物(５.２０ｇ，８.
２０ｍmol)を無水テトラヒドロフラン(１００ｍｌ)に溶
解させ、フェニルマグネシウムブロミド(１Ｍ溶液、２
４.６ｍｌ，２４.６ｍmol)を氷冷下加えた。同温度で３
時間撹袢後、６Ｎ塩酸を氷冷下加えｐＨが２以下となる
よう調製した。次いで室温下１時間撹袢した。反応液を
中和後水にあけ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩で洗い
乾燥後濃縮乾固して、標記化合物をアモルファスとして
得た(３.３７ｇ，６８％)。 1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 2.37(3H, s), 3.91(2H,
s), 4.30(2H, s), 5.38 (2H, s), 6.98-7.05(4H, m),
7.21-7.38(5H, m), 7.43-7.48(5H, m), 7.55-7.59(1H,
m), 7.90(2H, d, J=7.1Hz), 8.06 (1H, s)。
【００５７】(6)４,７−ジヒドロ−７−(２,６−ジフル
オロベンジル)−２−(４−ヒドロキシフェニル)−３−
(Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル)−５−イソブ
チリル−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジンの製
造：上記参考例１(4)で得られた化合物を原料として、
フェニルマグネシウムブロミドの代わりにイソプロピル
マグネシウムクロリドを用いて、上記参考例１(5)と同
様の方法で、標記化合物をアモルファスとして得た(２.
１ｇ，５１％)。1 Ｈ-ＮＭＲ (300MHz, CDCl3) δ: 1.18(6H, d), 2.10(3
H, s), 3.61(2H, s), 4.1-4.2(3H, m), 5.26(2H, s),
6.90(2H, d), 6.99(2H, t), 7.1-7.2(6H, m), 7.40(1H,
m), 7.65(2H, d), 8.28 (1H, s)。
オロベンジル)−２−(４−ヒドロキシフェニル)−３−
(Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル)−５−イソブ
チリル−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジンの製
造：上記参考例１(4)で得られた化合物を原料として、
フェニルマグネシウムブロミドの代わりにイソプロピル
マグネシウムクロリドを用いて、上記参考例１(5)と同
様の方法で、標記化合物をアモルファスとして得た(２.
１ｇ，５１％)。1 Ｈ-ＮＭＲ (300MHz, CDCl3) δ: 1.18(6H, d), 2.10(3
H, s), 3.61(2H, s), 4.1-4.2(3H, m), 5.26(2H, s),
6.90(2H, d), 6.99(2H, t), 7.1-7.2(6H, m), 7.40(1H,
m), 7.65(2H, d), 8.28 (1H, s)。
【００５８】参考例２ 参考例１(3)で得られる化合物をテトラヒドロフラン
中、少過剰量の１Ｎ水酸化ナトリウムを加え、室温で２
時間撹拌して加水分解し、５位がカルボキシル基である
化合物に変換する。次いで、該カルボン酸誘導体（５位
がカルボキシル基）をジメチルホルムアミド中、Ｎ,Ｎ
−ジメチルアミノピリジン（大過剰）およびアルコール
（例、イソプロパノール、シクロヘキサノール、sec-ブ
タノール、３−ペンタノールまたは２,４−ジメチル−
３−ペンタノール）と混合し、氷冷下、オキシ塩化リン
（１０倍量）を滴下して、５位の置換基がエステル体で
ある化合物を製造する。さらに、該エステル誘導体を通
常用いられる希塩酸を用いる脱保護反応に付すことによ
り、メトキシメトキシ基におけるメトキシメチル基を脱
離して得られる化合物２(1)〜２(5)を、後述の〔表１〕
に示す。また、参考例１(3)で得られた化合物を通常用
いられる希塩酸を用いる脱保護反応に付すことにより、
メトキシメトキシ基におけるメトキシメチル基を脱離し
て得られる化合物２(6)を、後述の〔表１〕に示す。
中、少過剰量の１Ｎ水酸化ナトリウムを加え、室温で２
時間撹拌して加水分解し、５位がカルボキシル基である
化合物に変換する。次いで、該カルボン酸誘導体（５位
がカルボキシル基）をジメチルホルムアミド中、Ｎ,Ｎ
−ジメチルアミノピリジン（大過剰）およびアルコール
（例、イソプロパノール、シクロヘキサノール、sec-ブ
タノール、３−ペンタノールまたは２,４−ジメチル−
３−ペンタノール）と混合し、氷冷下、オキシ塩化リン
（１０倍量）を滴下して、５位の置換基がエステル体で
ある化合物を製造する。さらに、該エステル誘導体を通
常用いられる希塩酸を用いる脱保護反応に付すことによ
り、メトキシメトキシ基におけるメトキシメチル基を脱
離して得られる化合物２(1)〜２(5)を、後述の〔表１〕
に示す。また、参考例１(3)で得られた化合物を通常用
いられる希塩酸を用いる脱保護反応に付すことにより、
メトキシメトキシ基におけるメトキシメチル基を脱離し
て得られる化合物２(6)を、後述の〔表１〕に示す。
【００５９】参考例３ ４,７−ジヒドロ−７−(２,６−ジフルオロベンジル)−
２−(４−イソブチリルアミノフェニル)−３−(Ｎ−メ
チル−Ｎ−ベンジルアミノメチル)−４−オキソチエノ
〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチルエステ
ルの製造：ＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／２８４０５号公報
の実施例２７にしたがって製造される化合物：４,７−
ジヒドロ−７−(２,６−ジフルオロベンジル)−２−(４
−アミノフェニル)−３−(Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルア
ミノメチル)−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン
−５−カルボン酸エチルエステルにピリジン中、少過剰
のイソブチリルクロライドを加え、室温で２時間撹拌し
て、標記の化合物を製造した。 ｍ.ｐ. １８５−１８６℃ 元素分析値：Ｃ36Ｈ35Ｆ2Ｎ3Ｏ4Ｓ・ＨＣｌ・１.５Ｈ2Ｏ
として 1Ｈ−ＮＭＲ（300MHz、 CDCl3)δ：1.28(6H, d, J=6.8H
z), 1.39(3H, t, J=7.1Hz), 2.12(3H, s), 2.54(1H,
m), 3.56(2H, s), 4.16(2H, s), 4.40(2H, q, J=7.1H
z), 5.26(2H, s), 7.01(2H, t, J=8.1Hz), 7.10-7.30(5
H, m), 7.41(1H, m), 7.62(2H, d, J=8.5Hz), 7.81(2H,
d, J=8.5Hz), 8.35(1H, s)。
２−(４−イソブチリルアミノフェニル)−３−(Ｎ−メ
チル−Ｎ−ベンジルアミノメチル)−４−オキソチエノ
〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチルエステ
ルの製造：ＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／２８４０５号公報
の実施例２７にしたがって製造される化合物：４,７−
ジヒドロ−７−(２,６−ジフルオロベンジル)−２−(４
−アミノフェニル)−３−(Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルア
ミノメチル)−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン
−５−カルボン酸エチルエステルにピリジン中、少過剰
のイソブチリルクロライドを加え、室温で２時間撹拌し
て、標記の化合物を製造した。 ｍ.ｐ. １８５−１８６℃ 元素分析値：Ｃ36Ｈ35Ｆ2Ｎ3Ｏ4Ｓ・ＨＣｌ・１.５Ｈ2Ｏ
として 1Ｈ−ＮＭＲ（300MHz、 CDCl3)δ：1.28(6H, d, J=6.8H
z), 1.39(3H, t, J=7.1Hz), 2.12(3H, s), 2.54(1H,
m), 3.56(2H, s), 4.16(2H, s), 4.40(2H, q, J=7.1H
z), 5.26(2H, s), 7.01(2H, t, J=8.1Hz), 7.10-7.30(5
H, m), 7.41(1H, m), 7.62(2H, d, J=8.5Hz), 7.81(2H,
d, J=8.5Hz), 8.35(1H, s)。
【００６０】上記参考例１(3)〜１(6)、参考例２および
参考例３の方法で得られた化合物の構造を、次の〔表
１〕に示す。
参考例３の方法で得られた化合物の構造を、次の〔表
１〕に示す。
【００６１】
【表１】
【００６２】実施例１ ３−(Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル)−４,７
−ジヒドロ−７−(２，６−ジフルオロベンジル)−２−
(４−アリルオキシフェニル)−５−ベンゾイル−４−オ
キソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン塩酸塩の製造：参考
例１(5)で得られた化合物(０.１２ｇ，０.２ｍmol)のジ
メチルホルムアミド(３ｍｌ)溶液に、氷冷下、炭酸カリ
ウム(０.０５５ｇ，０.４ｍmol)とヨウ化アリル(３７μ
ｌ，０.４ｍmol)を加えた。室温で２時間撹拌した後、
反応液を濃縮して得られる残さを酢酸エチルと飽和食塩
水で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層をあ
わせて乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を減圧下に留去し
た。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製して、無色油状物を得た。この油状物のエーテ
ル(４ｍｌ)溶液に、氷冷下、１Ｎエーテル性塩酸(０.２
ｍｌ)を加え、同温で１０分間撹拌した。反応液を減圧
下濃縮して得られた残さを酢酸エチル−エーテルから結
晶化させて、標記化合物（化合物 No.１）を白色結晶と
して得た(０.０６８ｇ，５０％)。得られた化合物の構
造を後述の〔表２〕に示す。 ｍ.ｐ. １２０−１２２℃。 元素分析値 Ｃ39Ｈ32Ｆ2Ｎ2Ｏ3Ｓ・ＨＣｌ・１.５Ｈ2Ｏ・
０.１ＣＨＣｌ3として 1Ｈ-ＮＭＲ (300MHz, DMSO-d6) δ: 2.83(3H, s), 4.32
-4.63(6H, m), 5.31-5.49(4H, m), 6.02-6.14(1H, m),
7.01-7.09(4H, m), 7.24-7.63(11H, m), 7.95(2H, d, J
=7.8Hz), 8.16(1H, s), 11.95(1H, brs)。
−ジヒドロ−７−(２，６−ジフルオロベンジル)−２−
(４−アリルオキシフェニル)−５−ベンゾイル−４−オ
キソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン塩酸塩の製造：参考
例１(5)で得られた化合物(０.１２ｇ，０.２ｍmol)のジ
メチルホルムアミド(３ｍｌ)溶液に、氷冷下、炭酸カリ
ウム(０.０５５ｇ，０.４ｍmol)とヨウ化アリル(３７μ
ｌ，０.４ｍmol)を加えた。室温で２時間撹拌した後、
反応液を濃縮して得られる残さを酢酸エチルと飽和食塩
水で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層をあ
わせて乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を減圧下に留去し
た。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製して、無色油状物を得た。この油状物のエーテ
ル(４ｍｌ)溶液に、氷冷下、１Ｎエーテル性塩酸(０.２
ｍｌ)を加え、同温で１０分間撹拌した。反応液を減圧
下濃縮して得られた残さを酢酸エチル−エーテルから結
晶化させて、標記化合物（化合物 No.１）を白色結晶と
して得た(０.０６８ｇ，５０％)。得られた化合物の構
造を後述の〔表２〕に示す。 ｍ.ｐ. １２０−１２２℃。 元素分析値 Ｃ39Ｈ32Ｆ2Ｎ2Ｏ3Ｓ・ＨＣｌ・１.５Ｈ2Ｏ・
０.１ＣＨＣｌ3として 1Ｈ-ＮＭＲ (300MHz, DMSO-d6) δ: 2.83(3H, s), 4.32
-4.63(6H, m), 5.31-5.49(4H, m), 6.02-6.14(1H, m),
7.01-7.09(4H, m), 7.24-7.63(11H, m), 7.95(2H, d, J
=7.8Hz), 8.16(1H, s), 11.95(1H, brs)。
【００６３】実施例２ 参考例１(5)で得られる化合物を原料として、実施例１
に記載した方法と同様の方法で製造される化合物２
(1)、２(2)、２(3)および２(4)を、後述の〔表２〕に示
す。
に記載した方法と同様の方法で製造される化合物２
(1)、２(2)、２(3)および２(4)を、後述の〔表２〕に示
す。
【００６４】実施例３ 参考例１(6)で得られる化合物を原料として、実施例１
に記載した方法と同様の方法で製造された化合物３
(1)、３(2)、３(3)、３(4)、３(5)および３(6)を〔表
２〕に示す。
に記載した方法と同様の方法で製造された化合物３
(1)、３(2)、３(3)、３(4)、３(5)および３(6)を〔表
２〕に示す。
【００６５】
【表２】
【００６６】実施例４ 参考例２で得られる化合物を原料として、実施例１に記
載した方法と同様の方法で製造される化合物４(1)〜４
(22)を〔表３〕に示す。
載した方法と同様の方法で製造される化合物４(1)〜４
(22)を〔表３〕に示す。
【００６７】
【表３】
【００６８】実施例５ ４,７−ジヒドロ−７−(２,６−ジフルオロベンジル)−
２−(４−イソブチリルアミノフェニル)−３−(Ｎ−メ
チル−Ｎ−ベンジルアミノメチル)−４−オキソチエノ
〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸イソプロピル
エステル塩酸塩の製造：上記参考例３で得られた化合物
(１.２９ｇ，２.０ｍmol)のイソプロピルアルコール溶
液(５０ｍｌ)にチタン(IV)イソプロポキシド(０.２８４
ｇ，１.０ｍmol)を氷冷下(０℃)滴下した。滴下後室温
で１２時間撹袢した。反応液をクロロホルム(２００ｍ
ｌ)と水とに分配した。水層をクロロホルム（２００ｍ
ｌ）で抽出し、抽出液をあわせて食塩水で洗浄し乾燥
（Ｎａ2ＳＯ4）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
て無色アモルファス(１.０８ｇ，８２％)を得た。得ら
れたアモルファスをクロロホルムに溶解し、１０Ｎ塩酸
−エタノール溶液を加えて塩とし、クロロホルム−エー
テルから再結晶して、標記化合物を無色針状晶(０.８６
ｇ，７４％)として得た。得られた化合物の構造を後述
の〔表４〕に示す。 ｍ.ｐ. １６８−１７０℃。 元素分析値 Ｃ37Ｈ37Ｆ2Ｎ3Ｏ4Ｓ・ＨＣｌ・０.５Ｈ2Ｏ
として 1Ｈ-ＮＭＲ (300MHz, CDCl3) δ: 1.28 (6H, d, J=6.8H
z), 1.36(6H, d, d=6.3Hz), 2.10 (3H, s), 2.57(1H,
m), 3.65(2H, s), 4.16(2H, s), 5.23(1H, m), 5.23(2
H, s), 7.00(2H, dd, J=8.1Hz), 7.10-7.26(5H, m), 7.
38(1H, m), 7.63(2H,d, J=8.3Hz), 7.78(2H, d, J=8.6H
z), 8.29 (1H, m)。
２−(４−イソブチリルアミノフェニル)−３−(Ｎ−メ
チル−Ｎ−ベンジルアミノメチル)−４−オキソチエノ
〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸イソプロピル
エステル塩酸塩の製造：上記参考例３で得られた化合物
(１.２９ｇ，２.０ｍmol)のイソプロピルアルコール溶
液(５０ｍｌ)にチタン(IV)イソプロポキシド(０.２８４
ｇ，１.０ｍmol)を氷冷下(０℃)滴下した。滴下後室温
で１２時間撹袢した。反応液をクロロホルム(２００ｍ
ｌ)と水とに分配した。水層をクロロホルム（２００ｍ
ｌ）で抽出し、抽出液をあわせて食塩水で洗浄し乾燥
（Ｎａ2ＳＯ4）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
て無色アモルファス(１.０８ｇ，８２％)を得た。得ら
れたアモルファスをクロロホルムに溶解し、１０Ｎ塩酸
−エタノール溶液を加えて塩とし、クロロホルム−エー
テルから再結晶して、標記化合物を無色針状晶(０.８６
ｇ，７４％)として得た。得られた化合物の構造を後述
の〔表４〕に示す。 ｍ.ｐ. １６８−１７０℃。 元素分析値 Ｃ37Ｈ37Ｆ2Ｎ3Ｏ4Ｓ・ＨＣｌ・０.５Ｈ2Ｏ
として 1Ｈ-ＮＭＲ (300MHz, CDCl3) δ: 1.28 (6H, d, J=6.8H
z), 1.36(6H, d, d=6.3Hz), 2.10 (3H, s), 2.57(1H,
m), 3.65(2H, s), 4.16(2H, s), 5.23(1H, m), 5.23(2
H, s), 7.00(2H, dd, J=8.1Hz), 7.10-7.26(5H, m), 7.
38(1H, m), 7.63(2H,d, J=8.3Hz), 7.78(2H, d, J=8.6H
z), 8.29 (1H, m)。
【００６９】実施例６ 上記参考例３で得られた化合物を原料として、 実施例５
に記載した方法と同様の方法で、〔表４〕に示す化合物
６(1)、６(2)、６(3)および６(4)を製造した。
に記載した方法と同様の方法で、〔表４〕に示す化合物
６(1)、６(2)、６(3)および６(4)を製造した。
【表４】
【００７０】実施例７ ４,７−ジヒドロ−７−(２,６−ジフルオロベンジル)−
２−(４−イソブチリルアミノフェニル)−３−(Ｎ−メ
チル−Ｎ−ベンジルアミノメチル)−４−オキソチエノ
〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸の製造：上記
参考例３で得られた化合物(１.２ｇ)をエタノール(１０
ｍｌ)に溶解し、０℃に冷やしつつ５Ｎの水酸化カリウ
ム(５ｍｌ)を加えた。室温にもどし、５時間撹拌した
後、０.２Ｎ塩酸(２００ｍｌ)とクロロホルム(２００ｍ
ｌ)とに分配した。有機層より結晶を得、酢酸エチル−
エタノールより再結晶して、標記化合物を無色粉末状晶
として得た(１.０ｇ，８１％)。得られた化合物の構造
を後述の〔表５〕に示す。 ｍ.ｐ. ２１２−２１４℃。
２−(４−イソブチリルアミノフェニル)−３−(Ｎ−メ
チル−Ｎ−ベンジルアミノメチル)−４−オキソチエノ
〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸の製造：上記
参考例３で得られた化合物(１.２ｇ)をエタノール(１０
ｍｌ)に溶解し、０℃に冷やしつつ５Ｎの水酸化カリウ
ム(５ｍｌ)を加えた。室温にもどし、５時間撹拌した
後、０.２Ｎ塩酸(２００ｍｌ)とクロロホルム(２００ｍ
ｌ)とに分配した。有機層より結晶を得、酢酸エチル−
エタノールより再結晶して、標記化合物を無色粉末状晶
として得た(１.０ｇ，８１％)。得られた化合物の構造
を後述の〔表５〕に示す。 ｍ.ｐ. ２１２−２１４℃。
【００７１】実施例８ ４,７−ジヒドロ−７−(２,６−ジフルオロベンジル)−
２−(４−イソブチリルアミノフェニル)−３−(Ｎ−メ
チル−Ｎ−ベンジルアミノメチル)−４−オキソチエノ
〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸(２,４−ジメ
チル−３−ペンチル)エステル塩酸塩の製造：上記実施
例７で得られた化合物(０.０６２ｇ，０.１ｍmol)、Ｎ,
Ｎ−ジメチルアミノピリジン(０.４８９ｇ，４.００ｍm
ol)及び２,４−ジメチル−３−ペンタノール(２ｍｌ)の
ジメチルホルムアミド溶液(１ｍｌ)にオキシ塩化リン
(０.１５３ｇ，１.０ｍmol)を氷冷下(０℃)滴下した。
滴下後１２時間加熱還流した。反応液をクロロホルム
(２００ｍｌ)と水とに分配した。水層をクロロホルム
(２００ｍｌ)で抽出し、抽出液をあわせて食塩水で洗浄
し乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）後、溶媒を減圧下に留去した。得
られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製して無色アモルファス(１.０８ｇ，８２％)を得た。
得られたアモルファスをクロロホルムに溶解させ、１０
Ｎ塩酸−エタノール溶液を加えて塩とし、クロロホルム
−エーテルから再結晶して、標記化合物を無色粉末状晶
として得た。得られた化合物の構造を後述の〔表５〕に
示す。 ｍ.ｐ. １７４−１７５℃。
２−(４−イソブチリルアミノフェニル)−３−(Ｎ−メ
チル−Ｎ−ベンジルアミノメチル)−４−オキソチエノ
〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸(２,４−ジメ
チル−３−ペンチル)エステル塩酸塩の製造：上記実施
例７で得られた化合物(０.０６２ｇ，０.１ｍmol)、Ｎ,
Ｎ−ジメチルアミノピリジン(０.４８９ｇ，４.００ｍm
ol)及び２,４−ジメチル−３−ペンタノール(２ｍｌ)の
ジメチルホルムアミド溶液(１ｍｌ)にオキシ塩化リン
(０.１５３ｇ，１.０ｍmol)を氷冷下(０℃)滴下した。
滴下後１２時間加熱還流した。反応液をクロロホルム
(２００ｍｌ)と水とに分配した。水層をクロロホルム
(２００ｍｌ)で抽出し、抽出液をあわせて食塩水で洗浄
し乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）後、溶媒を減圧下に留去した。得
られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製して無色アモルファス(１.０８ｇ，８２％)を得た。
得られたアモルファスをクロロホルムに溶解させ、１０
Ｎ塩酸−エタノール溶液を加えて塩とし、クロロホルム
−エーテルから再結晶して、標記化合物を無色粉末状晶
として得た。得られた化合物の構造を後述の〔表５〕に
示す。 ｍ.ｐ. １７４−１７５℃。
【００７２】実施例９ ４,７−ジヒドロ−７−(２,６−ジフルオロベンジル)−
２−(４−イソブチリルアミノフェニル)−３−(Ｎ−メ
チル−Ｎ−ベンジルアミノメチル)−５−(４−テトラヒ
ドロピラニルチオ)カルボニル−４−オキソチエノ〔２,
３−ｂ〕ピリジン塩酸塩の製造：４−メルカプトテトラ
ヒドロフラン(４７０mg、４.００mmole)をジクロロメタ
ン(２ml)に溶解させ、これにトリメチルアルミニウム
(１５％、０.４８ml、１.００mmole)のヘキサン溶液(１
５ml)を氷冷下滴下した。同温度で１時間撹拌後、これ
に上記参考例３で得られた化合物(１２９mg、０.２０mm
ole)のジクロロメタン溶液(１ml)を氷冷下滴下した。反
応液を室温で１時間撹拌後、蒸留水２００mlにあけ、ク
ロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄し乾燥(Na2SO4)
後、溶媒を減圧下に留去した。残査をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製して黄色アモルファス(３０m
g、１１％)を得た。得られたアモルファスをクロロホル
ムに溶解し、１０Ｎ塩酸−エタノール溶液を加えて塩と
し、クロロホルム−エーテルから再結晶して、標記化合
物を黄色粉末状結晶として得た。構造を下記の〔表５〕
に示す。 ｍ.ｐ. １７４−１７６℃。 元素分析値：Ｃ39Ｈ39Ｎ3Ｏ4Ｓ2Ｆ2・ＨＣｌ・２.５Ｈ2Ｏ
として 1Ｈ−ＮＭＲ(300MHz, CDCl3)δ： 1.28(6H, d, J=6.8H
z), 1.75-1.87(2H, m), 1.97-2.04(2H, m), 2.11(3H,
s), 2.56(1H, m), 3.54-3.61(2H, m), 3.66(2H, s), 3.
87(1H, m), 3.96-4.01(2H, m), 4.19(2H, s), 5.30(2H,
m), 7.01(2H, dd,J=8.1Hz), 7.12-7.32(5H, m), 7.42
(1H, m), 7.62(2H, d, J=8.6Hz), 7.80(2H,d, J=8.6H
z), 8.37(1H, s)。
２−(４−イソブチリルアミノフェニル)−３−(Ｎ−メ
チル−Ｎ−ベンジルアミノメチル)−５−(４−テトラヒ
ドロピラニルチオ)カルボニル−４−オキソチエノ〔２,
３−ｂ〕ピリジン塩酸塩の製造：４−メルカプトテトラ
ヒドロフラン(４７０mg、４.００mmole)をジクロロメタ
ン(２ml)に溶解させ、これにトリメチルアルミニウム
(１５％、０.４８ml、１.００mmole)のヘキサン溶液(１
５ml)を氷冷下滴下した。同温度で１時間撹拌後、これ
に上記参考例３で得られた化合物(１２９mg、０.２０mm
ole)のジクロロメタン溶液(１ml)を氷冷下滴下した。反
応液を室温で１時間撹拌後、蒸留水２００mlにあけ、ク
ロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄し乾燥(Na2SO4)
後、溶媒を減圧下に留去した。残査をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製して黄色アモルファス(３０m
g、１１％)を得た。得られたアモルファスをクロロホル
ムに溶解し、１０Ｎ塩酸−エタノール溶液を加えて塩と
し、クロロホルム−エーテルから再結晶して、標記化合
物を黄色粉末状結晶として得た。構造を下記の〔表５〕
に示す。 ｍ.ｐ. １７４−１７６℃。 元素分析値：Ｃ39Ｈ39Ｎ3Ｏ4Ｓ2Ｆ2・ＨＣｌ・２.５Ｈ2Ｏ
として 1Ｈ−ＮＭＲ(300MHz, CDCl3)δ： 1.28(6H, d, J=6.8H
z), 1.75-1.87(2H, m), 1.97-2.04(2H, m), 2.11(3H,
s), 2.56(1H, m), 3.54-3.61(2H, m), 3.66(2H, s), 3.
87(1H, m), 3.96-4.01(2H, m), 4.19(2H, s), 5.30(2H,
m), 7.01(2H, dd,J=8.1Hz), 7.12-7.32(5H, m), 7.42
(1H, m), 7.62(2H, d, J=8.6Hz), 7.80(2H,d, J=8.6H
z), 8.37(1H, s)。
【００７３】実施例１０ 実施例７で得られる化合物を原料として用いて、上記実
施例９と同様に処理して、次の〔表５〕に示す化合物１
０(1)および１０(2)を製造した。
施例９と同様に処理して、次の〔表５〕に示す化合物１
０(1)および１０(2)を製造した。
【００７４】
【表５】
【００７５】実施例１１ ４,７−ジヒドロ−７−(２,６−ジフルオロベンジル)−
３−(Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル)−２−
(４−イソブチリルアミノフェニル)−６−メチル−４−
オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸
イソプロピルエステル塩酸塩の製造：実施例５で得られ
た化合物(１.９８ｇ，２.７８mmole)を無水テトラヒド
ロフラン(５０ml)に溶解させ、メチルマグネシウムブロ
ミドのジエチルエーテル溶液(３.０Ｍ、４.６３ml、１
３.９mmole)とヨウ化銅(５２９mg、２.７８mmole)の混
合液を氷冷下滴下した。同温度で０.５時間撹拌後、１
Ｎ塩酸を氷冷下で加えｐＨが２以下になるように調整
し、さらに室温下で０.５時間撹拌した。反応液を０.１
Ｎ水酸化カリウム溶液５００mlにあけ、クロロホルムで
抽出し、飽和食塩水で洗浄し乾燥(Na2SO4)後、溶媒を減
圧下に留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製して無色アモルファス(１.８０g、９６％)
を得た。水素化ナトリウムをテトラヒドロフラン(１５m
l)に懸濁し、これに上記で得られたアモルファス(１.８
０g，２.６７mmole)のテトラヒドロフラン溶液(１５ml)
を室温で滴下した。反応液を５０℃で０.５時間撹拌
後、フェニルセレニルクロリド(１.０２g、５.３４mmol
e)のテトラヒドロフラン溶液(５ml)を滴下し、さらに５
０℃で一晩撹拌した。反応液を蒸留水５００mlにあけ、
クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄し乾燥(Na2SO
4）後、溶媒を減圧下に留去した。残査をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製して無色アモルファス
(１.００g、８６％)を得た。得られたアモルファスをク
ロロホルムに溶解し、１０Ｎ塩酸−エタノール溶液を加
えて塩とし、クロロホルム−エーテルから再結晶して、
標記化合物を白色粉末状結晶として得た。得られた化合
物の構造を下記の〔表６〕に示す。 ｍ.ｐ. １６３−１６５℃。 元素分析値：Ｃ38Ｈ39Ｎ3Ｏ4ＳＦ2・ＨＣｌ・１.５Ｈ2Ｏ
として 1Ｈ−ＮＭＲ(300MHz, CDCl3)δ： 1.23(6H, d, J=6.8H
z), 1.38(6H, d, J=6.8Hz), 2.10(3H, s), 2.45(3H,
s), 2.54(1H, m), 3.63(2H, s), 4.13(2H, s), 5.30(1
H, m), 5.34(3H, s), 6.93(2H, dd, J=8.1Hz), 7.14-7.
39(6H, m), 7.59(2H,d, J=8.6Hz), 7.80(2H, d, J=8.6H
z)。
３−(Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル)−２−
(４−イソブチリルアミノフェニル)−６−メチル−４−
オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸
イソプロピルエステル塩酸塩の製造：実施例５で得られ
た化合物(１.９８ｇ，２.７８mmole)を無水テトラヒド
ロフラン(５０ml)に溶解させ、メチルマグネシウムブロ
ミドのジエチルエーテル溶液(３.０Ｍ、４.６３ml、１
３.９mmole)とヨウ化銅(５２９mg、２.７８mmole)の混
合液を氷冷下滴下した。同温度で０.５時間撹拌後、１
Ｎ塩酸を氷冷下で加えｐＨが２以下になるように調整
し、さらに室温下で０.５時間撹拌した。反応液を０.１
Ｎ水酸化カリウム溶液５００mlにあけ、クロロホルムで
抽出し、飽和食塩水で洗浄し乾燥(Na2SO4)後、溶媒を減
圧下に留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製して無色アモルファス(１.８０g、９６％)
を得た。水素化ナトリウムをテトラヒドロフラン(１５m
l)に懸濁し、これに上記で得られたアモルファス(１.８
０g，２.６７mmole)のテトラヒドロフラン溶液(１５ml)
を室温で滴下した。反応液を５０℃で０.５時間撹拌
後、フェニルセレニルクロリド(１.０２g、５.３４mmol
e)のテトラヒドロフラン溶液(５ml)を滴下し、さらに５
０℃で一晩撹拌した。反応液を蒸留水５００mlにあけ、
クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄し乾燥(Na2SO
4）後、溶媒を減圧下に留去した。残査をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製して無色アモルファス
(１.００g、８６％)を得た。得られたアモルファスをク
ロロホルムに溶解し、１０Ｎ塩酸−エタノール溶液を加
えて塩とし、クロロホルム−エーテルから再結晶して、
標記化合物を白色粉末状結晶として得た。得られた化合
物の構造を下記の〔表６〕に示す。 ｍ.ｐ. １６３−１６５℃。 元素分析値：Ｃ38Ｈ39Ｎ3Ｏ4ＳＦ2・ＨＣｌ・１.５Ｈ2Ｏ
として 1Ｈ−ＮＭＲ(300MHz, CDCl3)δ： 1.23(6H, d, J=6.8H
z), 1.38(6H, d, J=6.8Hz), 2.10(3H, s), 2.45(3H,
s), 2.54(1H, m), 3.63(2H, s), 4.13(2H, s), 5.30(1
H, m), 5.34(3H, s), 6.93(2H, dd, J=8.1Hz), 7.14-7.
39(6H, m), 7.59(2H,d, J=8.6Hz), 7.80(2H, d, J=8.6H
z)。
【００７６】実施例１２ 参考例３、実施例６(2)、実施例６(3)または実施例６
(4)で得られる化合物を原料として用いて、上記実施例
１１と同様に処理して、後述の〔表６〕に示す化合物１
２(1)、１２(2)、１２(3)および１２(4)を製造した。
(4)で得られる化合物を原料として用いて、上記実施例
１１と同様に処理して、後述の〔表６〕に示す化合物１
２(1)、１２(2)、１２(3)および１２(4)を製造した。
【００７７】実施例１３ 参考例３で得られる化合物を原料として用いて、上記実
施例１１におけるメチルマグネシルムクロリドの代わり
にエチルマグネシウムブロミドを用いて実施例１１と同
様に処理して、後述の〔表６〕に示す化合物１３を製造
した。
施例１１におけるメチルマグネシルムクロリドの代わり
にエチルマグネシウムブロミドを用いて実施例１１と同
様に処理して、後述の〔表６〕に示す化合物１３を製造
した。
【００７８】実施例１４ 実施例４(1)または４(22)で得られる化合物を原料とし
て用いて、上記実施例１１と同様に処理して、後述の
〔表６〕に示す化合物１４(1)または化合物１４(2)をそ
れぞれ製造した。また、実施例４(2)、４(3)、４(6)、
４(7)または４(8)で得られる化合物を原料として用い
て、上記実施例１１と同様に処理して、後述の〔表６〕
に示す化合物１４(3)〜１４(7)をそれぞれ製造する。
て用いて、上記実施例１１と同様に処理して、後述の
〔表６〕に示す化合物１４(1)または化合物１４(2)をそ
れぞれ製造した。また、実施例４(2)、４(3)、４(6)、
４(7)または４(8)で得られる化合物を原料として用い
て、上記実施例１１と同様に処理して、後述の〔表６〕
に示す化合物１４(3)〜１４(7)をそれぞれ製造する。
【００７９】
【表６】
【００８０】実施例１５ 実施例３(1)または実施例５で製造される（１００m
g），ラクトース１６５mg,コーンスターチ25mg，ポリビニール
アルコール４mgおよびステアリン酸マグネシウム１mgを
用いて、常法により錠剤を製造する。
g），ラクトース１６５mg,コーンスターチ25mg，ポリビニール
アルコール４mgおよびステアリン酸マグネシウム１mgを
用いて、常法により錠剤を製造する。
【００８１】実施例１６ 実施例３(1)または実施例５で製造される化合物（５g）
を注射用蒸留水に溶かし、全量１００mlとした。この液
を０.２２μmのメンブランフィルター(住友電気工業
（株）又はザルトリウス社製)を用いて無菌濾過し、洗
浄滅菌済バイアルに２mlずつ分注し、これを常法により
凍結乾燥し、１００mg／バイアルの凍結乾燥注射剤を製
造する。
を注射用蒸留水に溶かし、全量１００mlとした。この液
を０.２２μmのメンブランフィルター(住友電気工業
（株）又はザルトリウス社製)を用いて無菌濾過し、洗
浄滅菌済バイアルに２mlずつ分注し、これを常法により
凍結乾燥し、１００mg／バイアルの凍結乾燥注射剤を製
造する。
【００８２】実施例１７ 実施例９で製造される化合物（１００ｍｇ），結晶セル
ロース５０ｍｇ，低置換度ヒドロキシプロピルセルロー
ス−３１（３０ｍｇ），ヒドロキシプロピルセルロース
−Ｌ（６ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム１ｍｇ
を用いて、常法により錠剤を製造する。
ロース５０ｍｇ，低置換度ヒドロキシプロピルセルロー
ス−３１（３０ｍｇ），ヒドロキシプロピルセルロース
−Ｌ（６ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム１ｍｇ
を用いて、常法により錠剤を製造する。
【００８３】実施例１８ 実施例１１で製造される化合物（１００ｍｇ），乳糖１
５０ｍｇ，クロスカルメロースナトリウム３０ｍｇ，ヒ
ドロキシプロピルセルロース６ｍｇおよびステアリン酸
マグネシウム１ｍｇを用いて、常法により錠剤を製造す
る。
５０ｍｇ，クロスカルメロースナトリウム３０ｍｇ，ヒ
ドロキシプロピルセルロース６ｍｇおよびステアリン酸
マグネシウム１ｍｇを用いて、常法により錠剤を製造す
る。
【００８４】実施例１９ 実施例１２(1)で製造される化合物（１００ｍｇ），ラ
クトース１６５ｍｇ，コーンスターチ２５ｍｇ，ポリビ
ニルアルコール４ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム
１ｍｇを用いて、常法により錠剤を製造する。
クトース１６５ｍｇ，コーンスターチ２５ｍｇ，ポリビ
ニルアルコール４ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム
１ｍｇを用いて、常法により錠剤を製造する。
【００８５】実施例２０ 実施例１４(1)で製造される化合物（１００ｍｇ），乳
糖１５０ｍｇ，低置換度ヒドロキシプロピルセルロース
−３１（３０ｍｇ），ポリビニルピロリドン１０ｍｇお
よびステアリン酸マグネシウム１ｍｇを用いて、常法に
より錠剤を製造する。
糖１５０ｍｇ，低置換度ヒドロキシプロピルセルロース
−３１（３０ｍｇ），ポリビニルピロリドン１０ｍｇお
よびステアリン酸マグネシウム１ｍｇを用いて、常法に
より錠剤を製造する。
【００８６】実施例２１ 実施例１４(2)で製造される化合物（１００ｍｇ），乳
糖１５０ｍｇ，カルボキシメチルセルロースカルシウム
３０ｍｇ，ヒドロキシプロピルセルロース６ｍｇおよび
ステアリン酸マグネシウム１ｍｇを用いて、常法により
錠剤を製造する。
糖１５０ｍｇ，カルボキシメチルセルロースカルシウム
３０ｍｇ，ヒドロキシプロピルセルロース６ｍｇおよび
ステアリン酸マグネシウム１ｍｇを用いて、常法により
錠剤を製造する。
【００８７】実施例２２ (１)実施例３(1)または実施例５に記載の方法で 製造される化合物 ５g (２)乳糖・結晶セルロース（粒） ３３０g (３)Ｄ−マンニトール ２９g (４)低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ２０g (５)タルク ２５g (６)ヒドロキシプロピルセルロース ５０g (７)アスパルテーム ３g (８)グリチルリチン酸二カリウム ３g (９)ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ３０g (１０)酸化チタン ３.５g (１１)黄色三二酸化鉄 ０.５g (１２)軽質無水ケイ酸 １g (１)、(３)、(４)、(５)、(６)、(７)および(８)を精製水に
懸濁あるいは溶解し、(２)の核粒にコーティングし素細
粒を作製する。この素細粒上に(９)〜(１１)をコーティ
ングしコーティング細粒を作り、(１２)と混合して、実
施例３(1)または実施例５で製造される化合物の細粒１
％、５００gを製造する。これを５００mgずつ分包す
る。
懸濁あるいは溶解し、(２)の核粒にコーティングし素細
粒を作製する。この素細粒上に(９)〜(１１)をコーティ
ングしコーティング細粒を作り、(１２)と混合して、実
施例３(1)または実施例５で製造される化合物の細粒１
％、５００gを製造する。これを５００mgずつ分包す
る。
【００８８】実施例２３ (１)実施例３(4),９,１１,１２(1),１４(1)または１４(2) で製造される化合物 １００ｇ (２)乳糖 ２３４ｇ (３)トウモロコシデンプン １５０ｇ (４)ヒドロキシプロピルセルロース １５ｇ (５)軽質無水ケイ酸 １ｇ （計５００ｇ） (１)、(２)および(３)を流動層造粒機で混合し、精製水
に溶解した(４)をスプレーし、実施例３(4),９,１１,１
２(1),１４(1)または１４(2)で製造される化合物の細粒
を得る。(５)との混合の後、５００ｍｇずつ分包する。
に溶解した(４)をスプレーし、実施例３(4),９,１１,１
２(1),１４(1)または１４(2)で製造される化合物の細粒
を得る。(５)との混合の後、５００ｍｇずつ分包する。
【００８９】試験例１ (1)125Ｉ−リュープロレリンの調製：３ｘ１０-4Ｍリュ
ープロレリン水溶液１０μｌ、及び０.０１ｍｇ／ｍｌ
ラクトパーオキシダーゼ１０μｌをチューブにとり、Ｎ
ａ125Ｉ溶液を１０μｌ（３７ＭＢｑ）加え、撹拌後、
０.００１％Ｈ2Ｏ2 １０μｌを加えて、室温で２０分
間反応させた。０.０５％ＴＦＡ溶液を７００μｌ加え
て反応を停止し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。ＨＰＬ
Ｃの条件を以下に示す。125Ｉ−リュープロレリンは保
持時間２６〜２７分で溶出された。 カラム：ＴＳＫｇｅｌ ＯＤＳ−８０TM(TMは登録商標であることを示す以下同様 )ＣＴＲ（４.６ｍｍｘ１０ｃｍ） 溶離液：溶媒Ａ（０.０５％ＴＦＡ） 溶媒Ｂ（４０％ＣＨ3ＣＮ−０.０５％ＴＦＡ） ０分（１００％溶媒Ａ）−３分（１００％溶媒Ａ）−７分（５０％ 溶媒Ａ＋５０％溶媒Ｂ）−４０分（１００％溶媒Ｂ） 溶出温度：室温 溶出速度：１ｍｌ／ｍｉｎ
ープロレリン水溶液１０μｌ、及び０.０１ｍｇ／ｍｌ
ラクトパーオキシダーゼ１０μｌをチューブにとり、Ｎ
ａ125Ｉ溶液を１０μｌ（３７ＭＢｑ）加え、撹拌後、
０.００１％Ｈ2Ｏ2 １０μｌを加えて、室温で２０分
間反応させた。０.０５％ＴＦＡ溶液を７００μｌ加え
て反応を停止し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。ＨＰＬ
Ｃの条件を以下に示す。125Ｉ−リュープロレリンは保
持時間２６〜２７分で溶出された。 カラム：ＴＳＫｇｅｌ ＯＤＳ−８０TM(TMは登録商標であることを示す以下同様 )ＣＴＲ（４.６ｍｍｘ１０ｃｍ） 溶離液：溶媒Ａ（０.０５％ＴＦＡ） 溶媒Ｂ（４０％ＣＨ3ＣＮ−０.０５％ＴＦＡ） ０分（１００％溶媒Ａ）−３分（１００％溶媒Ａ）−７分（５０％ 溶媒Ａ＋５０％溶媒Ｂ）−４０分（１００％溶媒Ｂ） 溶出温度：室温 溶出速度：１ｍｌ／ｍｉｎ
【００９０】(2)ヒトＧｎＲＨレセプターを含有するＣ
ＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞膜画分の調
製：ヒトＧｎＲＨレセプター発現ＣＨＯ細胞（１０
9個）を５ｍＭ ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）
を添加したリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ−ＥＤＴＡ）
に浮遊させ、１００ｘｇで５分間遠心した。細胞のペレ
ットに細胞用ホモジネートバッファー（１０ｍＭＮａＨ
ＣＯ3、５ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７.５）を１０ｍｌ加
え、ポリトロンホモジナイザーを用いてホモジネートし
た。４００ｘｇで１５分遠心し、上清を超遠心管に取り
１００,０００ｘｇで１時間遠心し、膜画分の沈澱物を
得た。この沈澱物を２ｍｌのアッセイバッファーに懸濁
し、１００,０００ｘｇで１時間遠心した。沈澱物とし
て回収された膜画分を再び２０ｍｌのアッセイバッファ
ーに懸濁し、分注して、−８０℃で保存し、使用の都度
解凍して用いた。
ＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞膜画分の調
製：ヒトＧｎＲＨレセプター発現ＣＨＯ細胞（１０
9個）を５ｍＭ ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）
を添加したリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ−ＥＤＴＡ）
に浮遊させ、１００ｘｇで５分間遠心した。細胞のペレ
ットに細胞用ホモジネートバッファー（１０ｍＭＮａＨ
ＣＯ3、５ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７.５）を１０ｍｌ加
え、ポリトロンホモジナイザーを用いてホモジネートし
た。４００ｘｇで１５分遠心し、上清を超遠心管に取り
１００,０００ｘｇで１時間遠心し、膜画分の沈澱物を
得た。この沈澱物を２ｍｌのアッセイバッファーに懸濁
し、１００,０００ｘｇで１時間遠心した。沈澱物とし
て回収された膜画分を再び２０ｍｌのアッセイバッファ
ーに懸濁し、分注して、−８０℃で保存し、使用の都度
解凍して用いた。
【００９１】(3)125Ｉ−リュープロレリン結合阻害率の
測定：上記(2)項で調製したヒトの膜画分をアッセイバ
ッファーで希釈して、２００μｇ／ｍｌとし、チューブ
に１８８μｌずつ分注した。６０％のＤＭＳＯに溶解し
た２ｍＭの化合物２μｌと、３８ｎＭの125Ｉ−リュー
プロレリン１０μｌとを同時に添加した。最大結合量を
測定するために、６０％のＤＭＳＯ２μｌと、３８ｎＭ
の125Ｉ−リュープロレリン１０μｌとを添加した反応
液を調製した。また、非特異的結合量を測定するため
に、６０％のＤＭＳＯに溶解した１００μＭのリュープ
ロレリン２μｌと、３８ｎＭの125Ｉ−リュープロレリ
ン１０μｌとを添加した反応液も同時に調製した。２５
゜Ｃで６０分反応させた。反応後、ポリエチレンイミン
処理したワットマングラスフィルター（ＧＦ−Ｆ）を用
いて反応液を吸引ろ過した。ろ過後、γ−カウンターを
用いてろ紙上に残った125Ｉ−リュープロレリンの放射
活性を測定した。
測定：上記(2)項で調製したヒトの膜画分をアッセイバ
ッファーで希釈して、２００μｇ／ｍｌとし、チューブ
に１８８μｌずつ分注した。６０％のＤＭＳＯに溶解し
た２ｍＭの化合物２μｌと、３８ｎＭの125Ｉ−リュー
プロレリン１０μｌとを同時に添加した。最大結合量を
測定するために、６０％のＤＭＳＯ２μｌと、３８ｎＭ
の125Ｉ−リュープロレリン１０μｌとを添加した反応
液を調製した。また、非特異的結合量を測定するため
に、６０％のＤＭＳＯに溶解した１００μＭのリュープ
ロレリン２μｌと、３８ｎＭの125Ｉ−リュープロレリ
ン１０μｌとを添加した反応液も同時に調製した。２５
゜Ｃで６０分反応させた。反応後、ポリエチレンイミン
処理したワットマングラスフィルター（ＧＦ−Ｆ）を用
いて反応液を吸引ろ過した。ろ過後、γ−カウンターを
用いてろ紙上に残った125Ｉ−リュープロレリンの放射
活性を測定した。
【００９２】次式： （ＴＢ−ＳＢ）／（ＴＢ−ＮＳＢ）×１００ （式中、ＳＢ：被検化合物を加えたときの放射活性、Ｔ
Ｂ：最大結合放射活性、ＮＳＢ：非特異結合放射活性を
示す。）を計算して、被検化合物の結合阻害率（％）を
求め、次いで、被検化合物の濃度を変化させて阻害率を
求め、５０％結合を阻害する被検化合物の濃度（ＩＣ50
値）をＨｉｌｌプロットより算出した。上記実施例３
(4)で得られた化合物を被検化合物として、上記の測定
法で測定して得られたＩＣ50値を次の〔表７〕に示す。
Ｂ：最大結合放射活性、ＮＳＢ：非特異結合放射活性を
示す。）を計算して、被検化合物の結合阻害率（％）を
求め、次いで、被検化合物の濃度を変化させて阻害率を
求め、５０％結合を阻害する被検化合物の濃度（ＩＣ50
値）をＨｉｌｌプロットより算出した。上記実施例３
(4)で得られた化合物を被検化合物として、上記の測定
法で測定して得られたＩＣ50値を次の〔表７〕に示す。
【００９３】
【表７】
【００９４】
【発明の効果】本発明の化合物は、優れた性腺刺激ホル
モン放出ホルモン拮抗作用を有し、しかも、各種有機溶
媒に対する溶解性が高く、経口吸収性に極めて優れてい
る。また、安定性や作用持続性にも優れており、血液の
プラズマ中で安定である。従って、例えばホルモン依存
性疾患の予防又は治療剤として用いることができる。具
体的には、例えば医薬として性ホルモン依存性ガン
（例、前立腺ガン，子宮ガン，乳ガン，下垂体腫瘍
等）、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜症、思春期早
発症、無月経症候群、多房性卵巣症候群、ニキビなどの
予防または治療剤として、あるいは妊娠調節剤（例、避
妊剤等）、不妊症治療剤、月経調節剤として有効であ
り、さらに、畜産分野で、動物の発情の調節、食肉用の
肉質の改善、動物の成長調節、水産分野において魚類の
産卵促進剤としても有効である。
モン放出ホルモン拮抗作用を有し、しかも、各種有機溶
媒に対する溶解性が高く、経口吸収性に極めて優れてい
る。また、安定性や作用持続性にも優れており、血液の
プラズマ中で安定である。従って、例えばホルモン依存
性疾患の予防又は治療剤として用いることができる。具
体的には、例えば医薬として性ホルモン依存性ガン
（例、前立腺ガン，子宮ガン，乳ガン，下垂体腫瘍
等）、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜症、思春期早
発症、無月経症候群、多房性卵巣症候群、ニキビなどの
予防または治療剤として、あるいは妊娠調節剤（例、避
妊剤等）、不妊症治療剤、月経調節剤として有効であ
り、さらに、畜産分野で、動物の発情の調節、食肉用の
肉質の改善、動物の成長調節、水産分野において魚類の
産卵促進剤としても有効である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＥＸ Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＥＸ (72)発明者 鈴木 伸宏 茨城県つくば市大字谷田部1077番地50 (72)発明者 今田 岐 茨城県つくば市千現２丁目11番地16 エミ ネンス洞峰701号
Claims (29)
- 【請求項１】一般式(Ｉ) 【化１】 〔式中、(Ａ)Ｒ1は(i)ハロゲン，(ii)シクロアルキルお
よび(iii)アルケニルから選ばれる基で置換されたアル
コキシ基を、Ｒ2は(1)アルキル基，(2)アリール基、(3)
式−Ｘ−Ｒ41（式中、Ｒ41は、置換基を有していてもよ
いアルキル基または置換基を有していてもよいシクロア
ルキル基を、ＸはＯまたはＳを示す）で表わされる基
を、Ｒ3は水素原子またはアルキル基をそれぞれ示す
か、 (Ｂ)Ｒ1はＣ1-8アルカノイルアミノ基を、Ｒ2は(1)式−
Ｘ−Ｒ43（式中、ＸがＯのときＲ43は置換基を有してい
てもよい分枝状アルキル基、置換基を有していてもよい
シクロアルキル基または置換基を有していてもよい含酸
素６員複素環基を、ＸがＳのときＲ43は置換基を有して
いてもよいアルキル基，置換基を有していてもよいシク
ロアルキル基または置換基を有していてもよい含酸素６
員複素環基を示す）で表わされる基または(2)ヒドロキ
シル基を、Ｒ3は水素原子またはアルキル基をそれぞれ
示す。〕で表わされる化合物(Ｉ)またはその塩。 - 【請求項２】Ｒ1が(i)ハロゲン，(ii)Ｃ3-10シクロアル
キルおよび(iii)Ｃ2-9アルケニルから選ばれる基で置換
されたＣ1-6アルコキシ基であり、Ｒ2が(1)Ｃ1-6アルキ
ル，(2)Ｃ6-14アリール，(3)式−Ｘ−Ｒ42（式中、Ｒ42
は、それぞれ置換基を有していてもよいＣ1-13アルキル
基またはＣ3-10シクロアルキル基を、ＸはＯまたはＳを
示す。）で表わされる基であり、Ｒ3が水素原子または
Ｃ1-6アルキル基である請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】Ｒ42が(1)ハロゲン，Ｃ1-4アルコキシもし
くはＣ3-8シクロアルキルで置換されていてもよいＣ
1-13アルキル基または(2)ハロゲン，Ｃ1-4アルコキシも
しくはＣ1-4アルキルで置換されていてもよいＣ3-10シ
クロアルキル基である請求項２記載の化合物。 - 【請求項４】Ｒ1がビニルで置換されたＣ1-3アルコキシ
基である請求項２記載の化合物。 - 【請求項５】Ｒ1がアリルオキシ基である請求項２記載
の化合物。 - 【請求項６】Ｒ2が(1)Ｃ1-3アルキル基，(2)Ｃ6-14アリ
ール基，(3)ハロゲン，Ｃ1-3アルキルもしくはＣ1-3ア
ルコキシで置換されていてもよいＣ3-7アルコキシ基で
ある請求項２記載の化合物。 - 【請求項７】Ｒ2がイソプロピル、フェニルまたはイソ
プロポキシである請求項２記載の化合物。 - 【請求項８】Ｒ1がＣ1-8アルカノイルアミノ基であり、
Ｒ2が(1)式−Ｘ−Ｒ44（式中、ＸがＯのときＲ44は置換
基を有していてもよいＣ3-13分枝状のアルキル基，置換
基を有していてもよいＣ3-10シクロアルキル基または置
換基を有していてもよい含酸素６員複素環基を、ＸがＳ
のときＲ44は置換基を有していてもよいＣ1-13アルキル
基，置換基を有していてもよいＣ3-10シクロアルキル基
または置換基を有していてもよい含酸素６員複素環基を
示す）で表わされる基または(2)ヒドロキシル基を示
す）で表わされる基であり、Ｒ3が水素原子またはＣ1-6
アルキル基である請求項１記載の化合物。 - 【請求項９】(1)ＸがＯのとき、Ｒ44がＣ1-4アルキル，
ハロゲン，アミノ，モノ−もしくはジ−Ｃ1-4アルキル
アミノ，Ｃ1-4アルコキシまたはＣ3-7シクロアルキルで
置換されていてもよいＣ3-13分枝状アルキル基、ハロゲ
ン，ニトロ，Ｃ1-4アルキル，Ｃ1-4アルコキシ，アミノ
またはモノ−もしくはジ−Ｃ1-4アルキルアミノで置換
されていてもよいＣ3-10シクロアルキル基、または、ハ
ロゲン，ニトロ，オキソ，ヒドロキシ，アミノ，モノ−
もしくはジ−Ｃ1-4アルキルアミノ，Ｃ1-4アルコキシ，
Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アルキルチオで置換されてい
てもよい含酸素６員複素環基を示し、(2)ＸがＳのと
き、ハロゲン，アミノ，モノ−もしくはジ−Ｃ1-4アル
キルアミノ，Ｃ1-4アルコキシまたはＣ3-7シクロアルキ
ルで置換されていてもよいＣ1-13アルキル基、または、
ハロゲン，ニトロ，オキソ，ヒドロキシ，アミノ，モノ
−もしくはジ−Ｃ1-4アルキルアミノ，Ｃ1-4アルコキ
シ，Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アルキルチオで置換され
ていてもよい含酸素６員複素環基を示す請求項８記載の
化合物。 - 【請求項１０】Ｒ1がＣ3-5アルカノイルアミノ基である
請求項８記載の化合物。 - 【請求項１１】Ｒ1がイソブチリルアミノである請求項
８記載の化合物。 - 【請求項１２】ＸがＯのとき、Ｒ44が置換基を有してい
てもよいＣ3-7分枝状のアルキル基または置換基を有し
ていてもよい含酸素６員複素環基である請求項８記載の
化合物。 - 【請求項１３】ＸがＳのとき、Ｒ44が置換基を有してい
てもよいＣ1-7アルキル基、または、置換基を有してい
てもよい含酸素６員複素環基を示す請求項８記載の化合
物である請求項８記載の化合物。 - 【請求項１４】２−(４−アリルオキシフェニル)−４,
７−ジヒドロ−７−(２,６−ジフルオロベンジル)−３
−(Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル)−５−イソ
ブチリル−４−オキソ−チエノ〔２,３−ｂ〕ピリジ
ン、２−〔４−（２−メチル−２−プロペン−１−イル
−オキシ）フェニル〕−４,７−ジヒドロ−７−(２,６
−ジフルオロベンジル)−３−(Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチ
ルアミノメチル)−５−イソブチリル−４−オキソ−チ
エノ〔２,３−ｂ〕ピリジン、イソプロピル 〔２−(４
−アリルオキシフェニル)−４,７−ジヒドロ−７−(２,
６−ジフルオロベンジル)−３−(Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ
チルアミノメチル)−６−メチル−４−オキソ−チエノ
〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボキシラート〕、エ
チル 〔２−(４−アリルオキシフェニル)−４,７−ジヒ
ドロ−７−(２,６−ジフルオロベンジル)−３−(Ｎ−ベ
ンジル−Ｎ−メチルアミノメチル)−６−メチル−４−
オキソ−チエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボキ
シラート〕またはそれらの塩である請求項１記載の化合
物。 - 【請求項１５】イソプロピル 〔４,７−ジヒドロ−７−
(２,６−ジフルオロベンジル)−３−(Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチルアミノメチル）−２−(４−イソブチリルアミ
ノフェニル)−４−オキソ−チエノ〔２,３−ｂ〕ピリジ
ン−５−カルボキシラート〕、sec−ブチル 〔４,７−
ジヒドロ−７−(２,６−ジフルオロベンジル)−３−(Ｎ
−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−(４−イ
ソブチリルアミノフェニル)−４−オキソ−チエノ〔２,
３−ｂ〕ピリジン−５−カルボキシラート〕、シクロヘ
キシル 〔４,７−ジヒドロ−７−(２,６−ジフルオロベ
ンジル)−３−(Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチ
ル）−２−(４−イソブチリルアミノフェニル)−４−オ
キソ−チエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボキシ
ラート〕、３−ペンチル 〔４,７−ジヒドロ−７−(２,
６−ジフルオロベンジル)−３−(Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ
チルアミノメチル）−２−(４−イソブチリルアミノフ
ェニル)−４−オキソ−チエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−
５−カルボキシラート〕、テトラヒドロピラニル 〔４,
７−ジヒドロ−７−(２,６−ジフルオロベンジル)−３
−(Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−(４
−イソブチリルアミノフェニル)−４−オキソ−チエノ
〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボキシラート〕、４,
７−ジヒドロ−７−(２,６−ジフルオロベンジル)−３
−(Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−(４
−イソブチリルアミノフェニル)−４−オキソ−チエノ
〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸、２,４−ジメ
チル−３−ペンチル 〔４,７−ジヒドロ−７−(２,６−
ジフルオロベンジル)−３−(Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミノメチル）−２−(４−イソブチリルアミノフェニ
ル)−４−オキソ−チエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−
カルボキシラート〕、イソプロピル 〔４,７−ジヒドロ
−７−(２,６−ジフルオロベンジル)−３−(Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−メチルアミノメチル)−２−(４−イソブチリル
アミノフェニル)−６−メチル−４−オキソ−チエノ
〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボキシラート〕、シ
クロヘキシル 〔４,７−ジヒドロ−７−(２,６−ジフル
オロベンジル)−３−(Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ
メチル)−２−(４−イソブチリルアミノフェニル)−６
−メチル−４−オキソ−チエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン
−５−カルボキシラート〕、３−ペンチル 〔４,７−ジ
ヒドロ−７−(２,６−ジフルオロベンジル)−３−(Ｎ−
ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル)−２−(４−イソブ
チリルアミノフェニル)−６−メチル−４−オキソ−チ
エノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボキシラー
ト〕、４−テトラヒドロピラニル 〔４,７−ジヒドロ−
７−(２,６−ジフルオロベンジル)−３−(Ｎ−ベンジル
−Ｎ−メチルアミノメチル)−２−(４−イソブチリルア
ミノフェニル)−６−メチル−４−オキソ−チエノ〔２,
３−ｂ〕ピリジン−５−カルボキシラート〕、またはそ
れらの塩である請求項１記載の化合物。 - 【請求項１６】４,７−ジヒドロ−７−(２,６−ジフル
オロベンジル)−３−(Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ
メチル)−２−(４−イソブチリルアミノフェニル)−４
−オキソ−５−(４−テトラヒドロピラニルチオカルボ
ニル)チエノ〔２,３−ｂ〕ピリジンまたはその塩である
請求項１記載の化合物。 - 【請求項１７】エチル 〔４,７−ジヒドロ−７−(２,６
−ジフルオロベンジル)−３−(Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチ
ルアミノメチル)−２−(４−イソブチリルアミノフェニ
ル)−６−メチル−４−オキソ−チエノ〔２,３−ｂ〕ピ
リジン−５−カルボキシラート〕またはその塩。 - 【請求項１８】エチル 〔４,７−ジヒドロ−７−(２,６
−ジフルオロベンジル)−３−(Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチ
ルアミノメチル)−２−(４−イソブチリルアミノフェニ
ル)−６−エチル−４−オキソ−チエノ〔２,３−ｂ〕ピ
リジン−５−カルボキシラート〕またはその塩。 - 【請求項１９】（ａ）一般式(II) 【化２】 〔式中、Ｒ21は(1)アルキル基，(2)アリール基または
(3)式−Ｘ−Ｒ41（式中、Ｒ41はそれぞれ置換基を有し
ていてもよいアルキル基，シクロアルキル基を、ＸはＯ
またはＳをそれぞれ示す）で表わされる基を、Ｒ3は水
素原子またはアルキル基を示す〕で表わされる化合物(I
I)またはその塩と式 Ｒ12−Ｙ 〔式中、Ｒ12は(i)ハロゲン，(ii)シクロアルキルおよ
び(iii)アルキルアルケニルから選ばれる基で置換され
たアルキル基を、Ｙはハロゲン原子を示す。〕で表わさ
れる化合物またはその塩とを反応させ、一般式(III) 【化３】 〔式中、Ｒ11は(i)ハロゲン，(ii)シクロアルキルおよ
び(iii)アルケニルから選ばれる基で置換されたアルコ
キシ基を、Ｒ21およびＲ3は前記と同意義を示す。〕で
表わされる化合物(III)またはその塩を製造するか、 （ｂ）一般式（ＩＶ） 【化４】 〔式中、Ｒ１３はＣ1-8アルカノイルアミノ基を、Ｒ23
は直鎖状のアルコキシ基を、Ｒ3は水素原子またはアル
キル基をそれぞれ示す。〕で表わされる化合物(IV)また
はその塩を、式 Ｒ24−ＯＨ 〔式中、Ｒ24はそれぞれ置換基を有していてもよい分枝
状アルキル基，シクロアルキル基または含酸素６員複素
環基を示す。〕で表わされる化合物もしくはその塩また
は式 Ｒ25−ＳＨ 〔式中、Ｒ25はそれぞれ置換基を有していてもよいアル
キル基，シクロアルキル基または含酸素６員複素環基を
示す。〕で表わされる化合物もしくはその塩と反応させ
るか、あるいは加水分解反応に付すことにより一般式
(Ｖ) 【化５】 〔式中、Ｒ13は前記と同意義を，Ｒ22は(1)式−Ｘ−Ｒ
43（式中、ＸがＯのときＲ43はそれぞれ置換基を有して
いてもよい分枝状アルキル基，シクロアルキル基または
含酸素６員複素環基を、ＸがＳのときＲ43はそれぞれ置
換基を有していてもよいアルキル基，シクロアルキル基
または含酸素６員複素環基を示す）で表わされる基また
は(2)ヒドロキシル基を示す。〕で表わされる化合物
(Ｖ)またはその塩を製造するか、 （ｃ）一般式 【化６】 〔式中、Ｒ1は(1)(i)ハロゲン，(ii)シクロアルキルお
よび(iii)アルケニルから選ばれる基で置換されたアル
コキシ基または(2)Ｃ1-8アルカノイルアミノ基を、Ｒ3
は水素原子またはアルキル基をそれぞれ示す。〕で表わ
される化合物(VI)またはその塩と、式 Ｒ27−Ｈ 〔式中、Ｒ27は式−Ｘ−Ｒ4（式中、Ｒ4はそれぞれ置換
基を有していてもよいアルキル基、シクロアルキル基ま
たは含酸素６員複素環基を、ＸはＯまたはＳを示す）で
表わされる基を示す。〕で表わされる化合物またはその
塩とを反応させ、一般式（ＶＩＩ） 【化７】 〔式中、（Ａ）Ｒ1は(i)ハロゲン，(ii)シクロアルキル
および(iii)アルケニルから選ばれる基で置換されたア
ルコキシ基を、Ｒ26は(1)アルキル基，(2)アリール基、
(3)式−Ｘ−Ｒ41（式中、Ｒ41は、置換基を有していて
もよいアルキル基または置換基を有していてもよいシク
ロアルキル基を、ＸはＯまたはＳ示す）で表わされる基
を、Ｒ3は水素原子またはアルキル基をそれぞれ示す
か、 (B)Ｒ1はＣ1-8アルカノイルアミノ基を、Ｒ26は式−Ｘ
−Ｒ45（式中、ＸがＯのときＲ45は置換基を有していて
もよい分枝状アルキル基、置換基を有していてもよいシ
クロアルキル基または置換基を有していてもよい含酸素
６員複素環基を、ＸがＳのときＲ43は置換基を有してい
てもよいアルキル基，置換基を有していてもよいシクロ
アルキル基または置換基を有していてもよい含酸素６員
複素環基を示す）で表わされる基それぞれを示す。〕で
表わされる化合物(VII)またはその塩を製造することに
よる化合物(Ｉ)またはその塩の製造法。 - 【請求項２０】一般式(VIII) 【化８】 〔式中、(Ａ)Ｒ1は(i)ハロゲン，(ii)シクロアルキルお
よび(iii)アルケニルから選ばれる基で置換されたアル
コキシ基を、Ｒ2は式−Ｘ−Ｒ41（式中、Ｒ41は、置換
基を有していてもよいアルキル基または置換基を有して
いてもよいシクロアルキル基を、ＸはＯまたはＳ示す）
で表わされる基を、Ｒ3は水素原子またはアルキル基を
それぞれ示すか、 (Ｂ)Ｒ1はＣ1-8アルカノイルアミノ基を、Ｒ2は式−Ｘ
−Ｒ45（式中、ＸがＯのときＲ45は置換基を有していて
もよい分枝状アルキル基、置換基を有していてもよいシ
クロアルキル基または置換基を有していてもよい含酸素
６員複素環基を、ＸがＳのときＲ43は置換基を有してい
てもよいアルキル基，置換基を有していてもよいシクロ
アルキル基または置換基を有していてもよい含酸素６員
複素環基を示す）で表わされる基をそれぞれ示す。〕で
表わされる化合物(VIII)またはその塩と、式 Ｒ31−Ｚ 〔式中、Ｒ31はアルキル基を示す。Ｚはハロゲン化され
ていてもよい金属を示す。〕で表わされる化合物または
その塩とを反応させることを特徴とする一般式(IX) 【化９】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ31は前記と同意義を示す。〕
で表わされる化合物(IX)またはその塩の製造法。 - 【請求項２１】経口吸収性の高い請求項１記載の化合
物。 - 【請求項２２】プラズマ中で安定な請求項１記載の化合
物またはその塩。 - 【請求項２３】請求項１記載の化合物またはその塩を含
有してなる医薬。 - 【請求項２４】性ホルモン依存性疾患の治療・予防剤で
ある請求項２３記載の医薬。 - 【請求項２５】性ホルモン依存性疾患が前立腺ガン、子
宮ガン、乳ガン、下垂体腫瘍である請求項２４記載の医
薬。 - 【請求項２６】性ホルモン依存性疾患が前立腺肥大症、
子宮内膜症、子宮筋腫、思春期早発症である請求項２４
記載の医薬。 - 【請求項２７】請求項１記載の化合物又はその塩を含有
してなる妊娠調節剤。 - 【請求項２８】請求項１記載の化合物又はその塩を含有
してなる月経周期調節剤。 - 【請求項２９】避妊用である請求項２７記載の妊娠調節
剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9106894A JPH1036373A (ja) | 1996-04-26 | 1997-04-24 | チエノピリジン誘導体、その製法および用途 |
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10765096 | 1996-04-26 | ||
| JP8-107650 | 1996-04-26 | ||
| JP10978896 | 1996-04-30 | ||
| JP10978996 | 1996-04-30 | ||
| JP8-109788 | 1996-04-30 | ||
| JP8-109789 | 1996-04-30 | ||
| JP9106894A JPH1036373A (ja) | 1996-04-26 | 1997-04-24 | チエノピリジン誘導体、その製法および用途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1036373A true JPH1036373A (ja) | 1998-02-10 |
Family
ID=27469481
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9106894A Withdrawn JPH1036373A (ja) | 1996-04-26 | 1997-04-24 | チエノピリジン誘導体、その製法および用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH1036373A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999009033A1 (en) * | 1997-08-13 | 1999-02-25 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thienopyridine derivatives, intermediates thereof, and process for producing the both |
-
1997
- 1997-04-24 JP JP9106894A patent/JPH1036373A/ja not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999009033A1 (en) * | 1997-08-13 | 1999-02-25 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thienopyridine derivatives, intermediates thereof, and process for producing the both |
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