JPH09208496A - Ｌｈ−ｒｈ拮抗物質含有組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】非ペプチド系ＬＨ−ＲＨ拮抗薬の水に対する溶
解性向上、経口吸収性および薬剤の安定性向上。 【解決手段】非ペプチド系ＬＨ−ＲＨ拮抗物質と分岐シ
クロデキストリン−カルボン酸とを含有してなる組成
物。 【効果】分岐シクロデキストリン−カルボン酸を用いる
ことにより、非ペプチド性ＬＨ−ＲＨ拮抗物質の水に対
する溶解性、経口吸収性および薬剤の安定性が該化合物
単独の場合よりも著しく向上する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本願発明は、水溶性の改善さ
れたＬＨ−ＲＨ拮抗物質含有組成物、さらに詳しくは、
シクロデキストリン誘導体である分岐シクロデキストリ
ン−カルボン酸により、医薬、動物薬、特にＬＨ−ＲＨ
拮抗薬として有用な非ペプチド系ＬＨ−ＲＨ拮抗物質を
含有する水溶性の改善された組成物に関する。

【０００２】

【従来技術及び発明が解決しようとする課題】水不溶性
ないし難溶性薬剤の水に対する溶解性を改良すること
は、医薬分野等において最も一般的で重要な問題であ
り、シクロデキストリン類の使用がしばしばこの問題を
解決するための効果的な手段となっている。また、シク
ロデキストリン類は、医薬などの溶解性や安定性の改善
と共に、薬物の吸収性、血中での薬物の安定化、揮発
性、矯味、矯臭、乳化、粉末化および安定化等に使用さ
れており、これらは、いずれも、シクロデキストリン
が、目的とする薬剤等の活性成分を包接した複合体を形
成することによる効果であると考えられている。このよ
うなシクロデキストリン類としては、種々の同族体が知
られており、その種類によって水への溶解度が異なる。
例えば、グルコース６個が環状に結合したα−シクロデ
キストリンは水への溶解度が約１５％であり、同じくグ
ルコース７個が環状に結合したβ−シクロデキストリン
は約２％、グルコース８個が環状に結合したγ−シクロ
デキストリンは約２３％であると報告されている。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本願発明者らは、種々の
シクロデキストリン類による非ペプチド系ＬＨ−ＲＨ拮
抗薬の水に対する溶解性向上、経口吸収性および薬剤の
安定性向上を図ることを目的として鋭意研究を重ねた結
果、ある種の改良された特性を持つ分岐シクロデキスト
リン−カルボン酸を使用することにより、上記の目的が
達成されることを見い出し、本願発明を完成するに至っ
た。すなわち、本願発明は、

【０００４】（１）非ペプチド系ＬＨ−ＲＨ拮抗物質と
分岐シクロデキストリン−カルボン酸とを含有してなる
組成物、（２）非ペプチド系ＬＨ−ＲＨ拮抗物質がチエ
ノピリジン系またはチエノピリミジン系ＬＨ−ＲＨ拮抗
物質である上記（１）記載の組成物、（３）チエノピリ
ジン系ＬＨ−ＲＨ拮抗物質が、式

【化３】 〔式中、Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ水素、又は炭素，窒素，
酸素もしくは硫黄原子を介する基を、Ｒ³は置換されて
いてもよい同素または複素環基を、Ｒ⁴は水素、ホルミ
ル基、硫黄原子を介する基もしくは置換されていてもよ
い炭化水素残基で置換されていてもよいカルボニル基ま
たはエステル化もしくはアミド化されたカルボキシル基
を、Ｒ⁵は水素または炭素原子を介する基を、ｎは０〜
３の整数を示す〕で表される化合物またはその塩である
上記（１）記載の組成物、（４）チエノピリミジン系Ｌ
Ｈ−ＲＨ拮抗物質が、式

【化４】 ｛式中、Ｒ⁶は水素、アルキル基または式−（ＣＨ₂）ｐ
Ｑ〔式中、ｐは０〜３の整数を、Ｑはハロゲン，ニト
ロ，シアノ，アミノ，置換されていてもよいカルボキシ
ル基，アルキレンジオキシ基または式 −Ａ−Ｒ¹⁰（式
中、Ａは化学結合もしくは介在基を、Ｒ¹⁰はアルキル基
を示す）で表される基で置換されていてもよいアリール
基、置換されていてもよいシクロアルキル基または置換
されていてもよい複素環基を示す〕で表される基を、Ｒ
⁷は水素，置換されていてもよいアルキル基，置換され
ていてもよいアリール基，置換されていてもよいアラル
キル基または置換されていてもよいシクロアルキル基
を、Ｒ⁸は置換されていてもよいアミノ基を、Ｒ⁹は置換
されていてもよいアリール基を、ｒは０〜３の整数を示
す｝で表される化合物またはその塩である上記（１）記
載の組成物、（５）ＬＨ−ＲＨ拮抗物質１モルに対して
分岐シクロデキストリン−カルボン酸を０.１〜２０モ
ル含有する上記（１）記載の組成物、（６）分岐シクロ
デキストリン−カルボン酸が、少なくとも１つのカルボ
キシル基を含有する有機基を該シクロデキストリン環の
少なくとも１つのグルコース単位の６−Ｏ位に有するシ
クロデキストリンである上記（１）記載の組成物、
（７）シクロデキストリン環が、６ないし８個のグルコ
ース単位を有するシクロデキストリン環である上記
（１）記載の組成物、（８）分岐シクロデキストリン−
カルボン酸が６−Ｏ−シクロマルトヘプタオシル−(６
→１)−α−Ｄ−グルコシル−(４→１)−Ｏ−α−Ｄ−
グルクロン酸である上記（１）記載の組成物、（９）医
薬である上記（１）記載の組成物、（１０）ＬＨ−ＲＨ
拮抗薬である上記（１）記載の組成物、（１１）ＬＨ−
ＲＨ拮抗物質が水不溶性ないし難溶性物質である上記
（１）記載の組成物、および（１２）経口用である上記
１記載の組成物。に関する。

【０００５】本願発明で用いる分岐シクロデキストリン
−カルボン酸には、その遊離カルボン酸のみならず、そ
のアルカリ金属（例、リチウム、ナトリウム、カリウム
など）、アルカリ土類金属（例、カルシウム、マグネシ
ウムなど）などとの塩が含まれる。これら分岐シクロデ
キストリン−カルボン酸は、単独でも、２種以上を併用
してもよく、また、遊離のカルボン酸とその塩が混合し
た状態で使用してもよい。該分岐シクロデキストリン−
カルボン酸は、少なくとも１つのカルボキシル基を含有
する有機基を該シクロデキストリン環の少なくとも１つ
のグルコース単位の６−Ｏ位に有するシクロデキストリ
ンである。該分岐シクロデキストリン−カルボン酸のシ
クロデキストリン環は、例えば６、７または８個のグル
コース単位を有する。好ましくは、該シクロデキストリ
ン環は７個のグルコース単位を有する。該シクロデキス
トリンとしては、例えば、α−シクロデキストリン、β
−シクロデキストリンおよびγ−シクロデキストリンな
どが挙げられる。上記少なくとも１つのカルボキシル基
を含有する有機基が１〜３個のグルコース単位を有し、
かつ、該有機基中のグルコース単位のヒドロキシメチル
基の少なくとも１つがカルボキシル基に酸化されている
場合が好ましい。

【０００６】上記分岐シクロデキストリン−カルボン酸
の具体例としては、６−Ｏ−シクロマルトヘキサオシル
−(６→１)−α−Ｄ−グルコシル−(４→１)−Ｏ−α−
Ｄ−グルクロン酸(シクロマルトヘキサオシル−(６→
１)−α−Ｄ−グルコピラノシル−(４→１)−Ｏ−α−
Ｄ−グルコピラノシドウロン酸)(以下、α−ＣyＤ−Ｇ₂
−ＣＯＯＨと略称することもある；以下の化合物の略称
についても同様に括弧内に示す)、６−Ｏ−シクロマル
トヘプタオシル−(６→１)−α−Ｄ−グルコシル−(４
→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルクロン酸(シクロマルトヘプタ
オシル−(６→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−
(４→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸)(β
−ＣyＤ−Ｇ₂−ＣＯＯＨ)、６−Ｏ−シクロマルトオク
タオシル−(６→１)−α−Ｄ−グルコシル−(４→１)−
Ｏ−α−Ｄ−グルクロン酸(シクロマルトオクタオシル
−(６→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−(４→１)
−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸(γ−ＣyＤ−
Ｇ₂−ＣＯＯＨ)、６−Ｏ−シクロマルトヘキサオシル−
(６→１)−α−Ｄ−グルクロン酸(シクロマルトヘキサ
オシル−(６→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシドウロ
ン酸)(α−ＣyＤ−Ｇ₁−ＣＯＯＨ)、６−Ｏ−シクロマ
ルトヘプタオシル−(６→１)−α−Ｄ−グルクロン酸
(シクロマルトヘプタオシル−(６→１)−Ｏ−α−Ｄ−
グルコピラノシドウロン酸)(β−ＣyＤ−Ｇ₁−ＣＯＯ
Ｈ)、６−Ｏ−シクロマルトオクタオシル−(６→１)−
α−Ｄ−グルクロン酸(シクロマルトオクタオシル−(６
→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸)(γ−
ＣyＤ−Ｇ₁−ＣＯＯＨ)、２−Ｏ−(６−シクロマルトヘ
キサオシル)−酢酸(α−ＣyＤ−ＣＨ₂ＣＯＯＨ)、２−
Ｏ−(６−シクロマルトヘプタオシル)−酢酸(β−ＣyＤ
−ＣＨ₂ＣＯＯＨ)、２−Ｏ−(６−シクロマルトオクタ
オシル)−酢酸(γ−ＣyＤ−ＣＨ₂ＣＯＯＨ)、３−Ｏ−
(６−シクロマルトヘプタオシル)−プロピオン酸(β−
ＣyＤ−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＨ)、２−ヒドロキシ−３−Ｏ
−(６−シクロマルトヘプタオシル)−プロピオン酸(３
−Ｏ−(６−シクロマルトヘプタオシル)−２−ヒドロキ
シ−プロピオン酸）(β−ＣyＤ−ＣＨ₂ＣＨ(ＯＨ)−Ｃ
ＯＯＨ)、７^A,７^C−ジ−Ｏ−[α−Ｄ−グルクロニル−
(１→４)−Ｏ−α−Ｄ−グルコシル]−(１→６)−マル
トヘプタオース(β−ＣyＤ−(Ｇ₂ＣＯＯＨ)₂)、６−Ｏ
−シクロマルトヘプタオシル−Ｏ−α−Ｄ−マルトシル
−(４→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルクロン酸(シクロマルト
ヘプタオシル−(６→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシ
ル−(４→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−(４→
１)−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸)(β-Ｃy
Ｄ−Ｇ₃−ＣＯＯＨ)、およびこれらの上記塩（例、β−
ＣyＤ−Ｇ₂−ＣＯＯＨのナトリウム塩(シクロマルトヘ
プタオシル−(６→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル
−(４→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸ナ
トリウム(同様にβ−ＣyＤ−Ｇ₂−ＣＯＯＮaと略称す
る)））が挙げられる。

【０００７】さらに詳しくは、６−Ｏ−シクロマルトヘ
キサオシル−（６→１）−α−Ｄ−グルコシル−(４→
１)−Ｏ−α−Ｄ−グルクロン酸（α−ＣｙＤ−Ｇ₂−Ｃ
ＯＯＨ）、６−Ｏ−シクロマルトヘプタオシル−（６→
１）−α−Ｄ−グルコシル−（４→１）−Ｏ−α−Ｄ−
グルクロン酸（β−ＣｙＤ−Ｇ₂−ＣＯＯＨ）、および
６−Ｏ−シクロマルトオクタオシル−α−Ｄ−グルコシ
ル−（４→１）−Ｏ−α−Ｄ−グルクロン酸（γ−Ｃｙ
Ｄ−Ｇ₂−ＣＯＯＨ）は、それぞれα−シクロデキスト
リン（グルコース単位数６）、β−シクロデキストリン
（グルコース単位数７）およびγ−シクロデキストリン
（グルコース単位数８）を含有する分岐シクロデキスト
リン−カルボン酸であり、そのシクロデキストリン環の
１つのグルコース単位にはマルトースがα−(１→６)結
合し、該マルトースの末端グルコースの６位ヒドロキシ
メチル基がカルボキシル基に酸化されてグルクロン酸が
形成されている。

【０００８】また、６−Ｏ−シクロマルトヘキサオシル
−(６→１)−α−Ｄ−グルクロン酸(α−ＣyＤ−Ｇ₁−
ＣＯＯＨ)、６−Ｏ−シクロマルトヘプタオシル−(６→
１)−α−Ｄ−グルクロン酸(β−ＣyＤ−Ｇ₁−ＣＯＯ
Ｈ)、および６−Ｏ−シクロマルトオクタオシル−(６→
１)−α−Ｄ−グルクロン酸(γ−ＣyＤ−Ｇ₁−ＣＯＯ
Ｈ)は、そのシクロデキストリン環の１つのグルコース
単位にグルコースがα−(１→６)結合し、さらに該分岐
グルコースの６位ヒドロキシメチル基がカルボキシル基
に酸化されてグルクロン酸が形成されている分岐シクロ
デキストリン−カルボン酸である。そして、２−Ｏ−
(６−シクロマルトヘキサオシル)−酢酸(α−ＣyＤ−Ｃ
Ｈ₂ＣＯＯＨ)、２−Ｏ−(６−シクロマルトヘプタオシ
ル)−酢酸(β−ＣyＤ−ＣＨ₂ＣＯＯＨ)、２−Ｏ−(６−
シクロマルトオクタオシル)−酢酸(γ−ＣyＤ−ＣＨ₂Ｃ
ＯＯＨ)は、そのシクロデキストリン環の１つのグルコ
ース単位に分岐してカルボキシメチル基が結合した分岐
シクロデキストリン−カルボン酸である。このような分
岐シクロデキストリン−カルボン酸またはその塩類は、
特開平７−７６５９４号公報に記載されており、例え
ば、該公報に記載の方法によって製造することができ
る。

【０００９】本願発明の組成物で用いられる非ペプチド
系ＬＨ−ＲＨ拮抗物質としては、例えば（ａ）ＷＯ ９
５／２８４０５号公報に記載の、式

【化５】 〔式中、Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ水素、又は炭素，窒素，
酸素もしくは硫黄原子を介する基を、Ｒ³は置換されて
いてもよい同素または複素環基を、Ｒ⁴は水素、ホルミ
ル基、硫黄原子を介する基もしくは置換されていてもよ
い炭化水素残基で置換されていてもよいカルボニル基ま
たはエステル化もしくはアミド化されたカルボキシル基
を、Ｒ⁵は水素または炭素原子を介する基を、ｎは０〜
３の整数を示す〕で表される化合物またはその塩、
（ｂ）特願平７−２７１６３８号に記載の、式

【化６】 ｛式中、Ｒ⁶は水素、アルキル基または式−（ＣＨ₂）ｐ
Ｑ〔式中、ｐは０〜３の整数を、Ｑはハロゲン，ニト
ロ，シアノ，アミノ，置換されていてもよいカルボキシ
ル基，アルキレンジオキシ基または式 −Ａ−Ｒ¹⁰（式
中、Ａは化学結合もしくは介在基を、Ｒ¹⁰はアルキル基
を示す）で表される基で置換されていてもよいアリール
基、置換されていてもよいシクロアルキル基または置換
されていてもよい複素環基を示す〕で表される基を、Ｒ
⁷は水素，置換されていてもよいアルキル基，置換され
ていてもよいアリール基，置換されていてもよいアラル
キル基または置換されていてもよいシクロアルキル基
を、Ｒ⁸は置換されていてもよいアミノ基を、Ｒ⁴は置換
されていてもよいアリール基を、ｒは０〜３の整数を示
す｝で表される化合物またはその塩、（ｃ）ヨーロッパ
特許出願第６７９６４２号公報に記載の、式

【化７】 〔式中、Ａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環、
Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族基、Ｒ¹および
Ｒ²は隣接する窒素原子と一緒になって含窒素複素環
基、ｍは１ないし６の整数、ｎは１ないし３の整数、

【化８】 窒素原子を示す〕で表される化合物またはその塩、
（ｄ）ＷＯ ９５／２９９００号公報に記載の、式

【化９】 〔式中、Ａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環、
Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族基、Ｒ¹、Ｒ²お
よびＲ³はそれぞれ水素原子、アシル基、置換基を有し
ていてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよ
い複素環基、あるいはＲ²とＲ³が一緒になって非芳香性
環状炭化水素基を形成していてもよく、Ｘはメチレン基
またはカルボニル基、

【化１０】 置換基を有していてもよい複素環基または−Ｚ−（ＣＨ
₂）_m−Ｗ（Ｚはメチレン基またはカルボニル基、Ｗは置
換されていてもよいアミノ基、ｍは０ないし５の整数を
示す）で表される化合物またはその塩、及び（ｅ）特願
平７−３００３３０号に記載の、式

【化１１】 〔式中、Ａｒ¹およびＡｒ²はそれぞれ置換基を有してい
てもよい芳香族基、ＰおよびＱはそれぞれ炭素鎖中にエ
ーテル状酸素又は硫黄を含んでいてもよい炭素数２個以
上の２価の脂肪族炭化水素基、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ
ｉ）−ＣＯ−Ｒまたは−ＣＯＮＨ−Ｒ（Ｒは置換基を有
していてもよい複素環基を示す）で表されるアシル基ま
たはii）置換基を有していてもよい炭化水素基、Ｒ²お
よびＲ⁴はそれぞれ水素原子または置換基を有していて
もよいアルキル基、Ｒ¹とＲ²あるいはＲ³とＲ⁴は隣接す
る窒素原子と共に置換基を有していてもよい含窒素複素
環基を形成していてもよく、ｊは０または１を示す〕で
表される化合物またはその塩等が用いられる。

【００１０】本願発明で用いられる非ペプチド性ＬＨ−
ＲＨ拮抗物質としては好ましくは、ＷＯ ９５／２８４
０５号公報に記載の化合物（I）及び特願平７−２７１
６３８号に記載の化合物（II）等が用いられる。非ペプ
チド性ＬＨ−ＲＨ拮抗物質としては好ましくは、例え
ば、ＷＯ ９５／２８４０５号公報に記載の３−（Ｎ−
ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−４，７−ジヒド
ロ−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−イソブ
チリル−２−（４−プロピオニルアミノフェニル）−４
−オキソチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン （化合物
１）、３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）
−４，７−ジヒドロ−７−（２，６−ジフルオロベンジ
ル）−５−ベンゾイル−２−（４−イソブチリルアミノ
フェニル）−４−オキソチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン
（化合物２）及び３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノメチル）−４，７−ジヒドロ−７−（２，６−ジフル
オロベンジル）−５−イソブチリル−２−（４−イソブ
チリルアミノフェニル）−４−オキソチエノ〔２，３−
ｂ〕ピリジン （化合物Ｃ）またはそれらの塩等、特願
平７−２７１６３８号に記載の２，４（１Ｈ，３Ｈ）−
ジオキソ−１−（２、６−ジフルオロベンジル）−５−
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−６−（４
−イソブチリルアミノフェニル）−３−（３−メトキシ
フェニル）チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン（化合物
３）またはその塩等が用いられる。

【００１１】化合物（I）において、Ｒ¹，Ｒ²及びＲ⁵で
表される炭素原子を介する基としては、例えばそれぞれ
置換されていてもよい、脂肪族炭化水素基〔例、アルキ
ル（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブ
チル，t-ブチル，ペンチル，ヘキシル等のＣ_1-6アルキ
ル）、シクロアルキル（例、シクロプロピル，シクロペ
ンチル，シクロヘキシル等のＣ_3-6シルロアルキル）、
アルコキシアルキル（例、メトキシメチル，エトキシメ
チル，エトキシブチル，プロポキシメチル，プロポキシ
ヘキシル等のＣ_1-3アルコキシＣ_1-6アルキル）、ヒドロ
キシアルキル（例、ヒドロキシメチル，ヒドロキシエチ
ル，ヒドロキシブチル，ヒドロキシプロピル等のＣ_1-6
アルキル）、アルケニル（例、ビニル，ブタジエニル，
ヘキサトリエニル等のＣ_2-6アルケニル等）、ホルミ
ル、カルボキシル、アルコキシカルボニル（例、メトキ
シカルボニル，エトキシカルボニル，t-ブトキシカルボ
ニル等のＣ_1-6アルコキシカルボニル）など〕、シア
ノ、アミド、モノ，ジアルキルカルバモイル（例、メチ
ルカルバモイル，エチルカルバモイル，ヘキシルカルバ
モイル，ジメチルカルバモイル，メチルエチルカルバモ
イル等のモノ，ジＣ_1-6アルキルカルバモイル）、アミ
ジノ、脂肪族芳香族基〔例、アリール（例、フェニル，
ナフチル，アントラセニル等のＣ_6-14アリール）、アラ
ルキル（例、ベンジル，ベンツヒドリール，トリチル等
のＣ_7-20アラルキル）など〕、炭素原子に結合手を有す
る複素環基（例、２−または３−チエニル，２−または
３−フリル，２−または３−ピロリル，２−，３−また
は４−ピリジル，２−、４−または５−オキサゾリル，
２−，４−または５−チアゾリル，３−，４−または５
−ピラゾリル，２−，４−または５−イミダゾリル，３
−，４−または５−イソオキサゾリル，３−，４−また
は５−イソチアゾリル，３−または５−(１,２,４−オ
キサジアゾリル)，１,３,４−オキサジアゾリル，３−
または５−(１,２,４−チアジアゾリル)，１,３,４−チ
アジアゾリル，４−または５−(１,２,３−チアジアゾ
リル)，１,２,５−チアジアゾリル，１,２,３−トリア
ゾリル、１,２,４−トリアゾリル，１Ｈ−または２Ｈ−
テトラゾリル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、
窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む
５員環基；Ｎ−オキシド−２−，３−または４−ピリジ
ル，２−，４−または５−ピリミジニル，Ｎ−オキシド
−２−，４−または５−ピリミジニル，２−または３−
チオモルホリニル，２−または３−モルホリニル，オキ
ソイミダジニル，ジオキソトリアジニル，ピロリジニ
ル，ピペリジニル，ピラニル，チオピラニル，１,４−
オキサジニル，１,４−チアジニル，１,３−チアジニ
ル，２−または３−ピペラジニル，トリアジニル，オキ
ソトリアジニル，３−または４−ピリダジニル，ピラジ
ニル，Ｎ−オキシド−３−または４−ピリダジニル等の
炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選
ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む６員環基；ベンゾ
フリル，ベンゾチアゾリル，ベンゾオキサゾリル，テト
ラゾロ〔１,５−ｂ〕ピリダジニル，トリアゾロ〔４,５
−ｂ〕ピリダジニル，ベンゾイミダゾリル，キノリル，
イソキノリル，シンノリニル，フタラジニル，キナゾリ
ニル，キノキサリニル，インドリジニル，キノリジニ
ル，１,８−ナフチリジニル，プリニル，プテリジニ
ル，ジベンゾフラニル，カルバゾリル，アクリジニル，
フェナントリジニル，クロマニル，ベンゾオキサジニ
ル，フェナジニル，フェノチアジニル，フェノキサジニ
ル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等
から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む２環性また
は３環性縮合環基等の炭素原子以外に例えば酸素原子、
硫黄原子、窒素原子などのヘテロ原子を１ないし４個含
む５ないし８員環またはその縮合環等）などが挙げられ
る。

【００１２】該置換基としては、例えば(a)ヒドロキシ
ル、(b)アミノ、(c)モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルア
ミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミ
ノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、(d)Ｃ_1-6ア
ルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ヘキ
シルオキシ等）および(e)ハロゲン（フッ素，塩素，臭
素， よう素）等から選ばれた１ないし４個で置換され
ていてもよいＣ_6-14アリール（例、フェニル，ナフチル
等）；モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ（例、メ
チルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチル
アミノ、ジエチルアミノ等）；Ｃ_1-4アシルアミノ
（例、ホルミルアミノ，アセチルアミノ等）；ヒドロキ
シル；カルボキシル；ニトロ；Ｃ_1-6アルコキシ（例、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ等）；Ｃ_1-6アルキル-カルボニルオキシ（例、ア
セトキシ、エチルカルボニルオキシ等）及びハロゲン
（例、フッ素，塩素，臭素，よう素）、後述の置換され
ていてもよい窒素原子を介する基などが挙げられる。置
換の数は１ないし６、好ましくは１ないし３である。

【００１３】Ｒ¹及びＲ²で表される窒素原子を介する基
としては、例えばアミノ、それぞれ置換されていてもよ
い、−ＮＲ^aＲ^b〔式中、Ｒ^aは水素、アルキル、シクロ
アルキル、アリール、複素環基、−ＳＯｐ−（ｐは１〜
２の整数を示す）を、Ｒ^bは水素、アルキルを示す〕で
表される基、窒素原子に結合手を有する複素環基（例、
１Ｈ−１−ピロリル，１−イミダゾリル，ピラゾリル，
インドリル，１Ｈ−１−インダゾリル，７−プリニル，
１−ピロリジニル，１−ピロリニル，１−イミダゾリジ
ニル，ピラゾリジニル，ピペラジニル，ピラゾリニル，
１−ピペリジニル，４−モルフォリニル，４−チオモル
フォリニル等）などが挙げられる。該アルキル、シクロ
アルキル、アリール、複素環基は上記と同意義を有す
る。

【００１４】該置換基としては、例えばＣ_1-6アルキル
（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチ
ル，イソブチル，sec-ブチル，tert-ブチル等）、Ｃ_2-6
アルケニル（例、ビニル，1-メチルビニル，1-プロペニ
ル，アリル等）、Ｃ_2-6アルキニル（例、エチニル，1-
プロピニル，プロパルギル等）、Ｃ_3-6シクロアルキル
（例、シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチ
ル，シクロヘキシル等）、Ｃ_5-7シクロアルケニル
（例、シクロペンテニル，シクロヘキセニル等）、Ｃ
_7-11アラルキル（例、ベンジル，α-メチルベンジル，
フェネチル等）、Ｃ_6-14アリール（例、フェニル，ナフ
チル等）、Ｃ_1-6アルコキシ（例、メトキシ，エトキ
シ，プロポキシ，iso-プロポキシ，n-ブトキシ，iso-ブ
トキシ，sec-ブトキシ，tert-ブトキシ等）、Ｃ_6-14ア
リールオキシ（例、フェノキシ等）、Ｃ_1-6アルカノイ
ル（例、ホルミル，アセチル，プロピオニル，n-ブチリ
ル，iso-ブチリル等）、Ｃ_6-14アリール-カルボニル
（例、ベンゾイル等）、Ｃ_1-6アルカノイルオキシ
（例、ホルミルオキシ，アセチルオキシ，プロピオニル
オキシ，n-ブチリルオキシ，iso-ブチリルオキシ等）、
Ｃ_6-14アリール-カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオ
キシ等）、カルボキシル、Ｃ_1-6アルコキシ-カルボニル
（例、メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，n-プ
ロポキシカルボニル，iso-プロポキシカルボニル，n-ブ
トキシカルボニル，イソブトキシカルボニル，tert-ブ
トキシカルボニル等）、カルバモイル基、Ｎ−モノ−Ｃ
_1-4アルキルカルバモイル（例、N-メチルカルバモイ
ル，N-エチルカルバモイル，N-プロピルカルバモイル，
N-イソプロピルカルバモイル，N-ブチルカルバモイル
等）、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ_1-4アルキルカルバモイル（例、
N,N-ジ メチルカルバモイル，N,N-ジエチルカルバモイ
ル，N,N-ジプロピルカルバモイル，N,N-ジブチルカルバ
モイル等）、環状アミノカルボニル（例、1-アジリジニ
ルカルボニル，1-アゼチジニルカルボニル，1-ピロリジ
ニルカルボニル，1-ピペリジニルカルボニル，N-メチル
ピペラジニルカルボニル，モルホリノカルボニル等）、
ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、よう素）、モノ−，ジ
−またはトリ−ハロゲノ−Ｃ_1-4アルキル（例、クロロ
メチル，ジクロロメチル，トリフルオロメチル，トリフ
ルオロエチル等）、オキソ基、アミジノ、イミノ基、ア
ミノ、モノ−又はジＣ_1-4アルキルアミノ（例、メチル
アミノ，エチルアミノ，プロピルアミノ，イソプロピル
アミノ，ブチルアミノ，ジメチルアミノ，ジエチルアミ
ノ，ジプロピルアミノ，ジイソプロピルアミノ，ジブチ
ルアミノ等）、炭素原子と１個の窒素原子以外に酸素原
子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を１
ないし３個含んでいてもよい３ないし６員の環状アミノ
基（例、アジリジニル，アゼチジニル，ピロリジニル，
ピロリニル，ピロリル，イミダゾリル，ビラゾリル，イ
ミダゾリジニル，ピペリジノ，モルホリノ，ジヒドロピ
リジル，ピリジル，N-メチルピペラジニル，N-エチルピ
ペラジニル等）、Ｃ_1-6アルカノイルアミノ（例、ホル
ムアミド，アセタミド，トリフルオロアセタミド，プロ
ピオニルアミド，ブチリルアミド，イソブチリルアミド
等）、ベンツアミド，カルバモイルアミノ、Ｎ−Ｃ_1-4
アルキルカルバモイルアミノ（例、N-メチルカルバモイ
ルアミノ，N-エチルカルバモイルアミノ，N-プロピルカ
ルバモイルアミノ，N-イソプロピルカルバモイルアミ
ノ，N-ブチルカルバモイルアミノ等）、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ
_1-4アルキルカルバモイルアミノ（例、N,N-ジメチルカ
ルバモイルアミノ，N,N-ジエチルカルバモイルアミノ，
N,N-ジプロピルカルバモイルアミノ，N,N-ジブチルカル
バモイルアミノ等）、Ｃ_1-3アルキレンジオキシ（例、
メチレンジオキシ，エチレンジオキシ等）、-Ｂ(Ｏ
Ｈ)₂、ヒドロキシル、エポキシ（−Ｏ−）、ニトロ、シ
アノ、メルカプト、スルホ、スルフイノ、ホスホノ、ジ
ヒドロキシボリール、スルファモイル、Ｃ_1-6アルキル
スルファモイル（例、N-メチルスルファモイル，N-エチ
ルスルファモイル，N-プロピルスルファモイル，N-イソ
プロピルスルファモイル，N-ブチルスルファモイル
等）、ジＣ_1-6アルキルスルファモイル（例、N,N-ジメ
チルスルファモイル，N,N-ジエチルスルファモイル，N,
N-ジプロピルスルファモイル，N,N-ジブチルスルファモ
イル等）、Ｃ_1-6アルキルチオ（例、メチルチオ，エチ
ルチオ，プロピルチオ，イソプロピルチオ，n-ブチルチ
オ，sec-ブチルチオ，tert-ブチルチオ等）、フェニル
チオ、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル（例、メチルスルフ
ィニル，エチルスルフィニル，プロピルスルフィニル，
ブチルスルフィニル等）、フェニルスルフィニル、Ｃ
_1-6アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル，エチ
ルスルホニル，プロピルスルホニル，ブチルスルホニル
等）、フェニルスルホニルなどが挙げられる。置換の数
は１ないし６、好ましくは１ないし３である。

【００１５】Ｒ¹及びＲ²で表される酸素原子を介する基
としては、例えばヒドロキシル、それぞれ置換されてい
てもよい、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオ
キシ、アラルキルオキシ、複素環オキシ基などが挙げら
れる。該それぞれ置換されていてもよい、アルコキシ、
シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキ
シ、複素環オキシ基におけるアルキル、シクロアルキ
ル、アリール、アラルキル、複素環基は上記と同意義を
有する。該置換基は、上記窒素原子を介する基における
置換基と同意義を有する。

【００１６】Ｒ¹及びＲ²で表される硫黄原子を介する基
としては、例えばメルカプト、それぞれ置換されていて
もよい、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アリール
チオ、アラルキルチオ、複素環チオ基などが挙げられ
る。該それぞれ置換されていてもよい、アルキルチオ、
シクロアルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、
複素環チオ基におけるアルキル、シクロアルキル、アリ
ール、アラルキル、複素環基は上記と同意義を有する。
該置換基は、上記窒素原子を介する基における置換基と
同意義を有する。

【００１７】Ｒ³で表される置換されていてもよい同素
環基における同素環基としては、例えばベンゼン、例え
ばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シ
クロヘキサン、シクロヘプタン等の炭素数３ないし７の
シクロアルカン、 例えばシクロプロペン、シクロブテ
ン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン
等の炭素数３ないし７のシクロアルケン等の炭素原子の
みからなる３ないし７員の環状炭化水素等が用いられ
る。

【００１８】該同素環が有していてもよい置換基として
は、例えばＣ_1-15アルキル（例、メチル，エチル，プロ
ピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，ｓ−ブチ
ル，ｔ−ブチル，ペンチル，ヘキシル，ヘプチル，オク
チル，ノニル，デシル，ウンデシル，ドデシル，トリデ
シル，テトラデシル，ペンタデシル等）、Ｃ_3-10シクロ
アルキル（例、シクロプロピル，シクロブチル，シクロ
ペンチル，シクロヘキシル等）、Ｃ_2-10アルケニル
（例、ビニル，アリル，２−メチルアリル，２−ブテニ
ル，３−ブテニル，３−オクテニル等）、Ｃ_2-10アルキ
ニル（例、エチニル，２−プロピニル，３−ヘキシニル
等）、Ｃ_3-10シクロアルキル（例、シクロプロペニル，
シクロペンテニル，シクロヘキセニル等）、Ｃ_6-10アリ
ール（例、フェニル，ナフチル等）、Ｃ_1-19アラルキル
（例、ベンジル，フェニルエチル，トリチル等）、ニト
ロ、ヒドロキシル、メルカプト、オキソ、チオキソ、シ
アノ、カルバモイル、カルボキシル、Ｃ_1-5アルコキシ-
カルボニル（例、メトキシカルボニル，エトキシカルボ
ニル等）、スルホ、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、よ
う素）、Ｃ_1-6アルコシキ（例、メトキシ，エトキシ，
プロポキシ，イソプロポキシ，ブトキシ，イソブトキ
シ，ｓ−ブトキシ，ｔ−ブトキシ等）、Ｃ_6-10アリール
オキシ（例、フェノキシ等）、Ｃ_1-6アルキルチオ
（例、メチルチオ，エチルチオ，ｎ−プロピルチオ，イ
ソプロピルチオ，ｎ−ブチルチオ，ｔ−ブチルチオ
等）、Ｃ_6-10アリールチオ（例、フェニルチオ等）、Ｃ
_1-6アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル，
エチルスルフィニル等）、Ｃ_6-10アリールスルフィニル
（例、フェニルスルフィニル等）、Ｃ_1-6アルキルスル
ホニル（例、メチルスルホニル，エチルスルホニル
等）、Ｃ_6-10アリールスルホニル（例、フェニルスルホ
ニル等）、アミノ、Ｃ_1-6アシルアミノ（例、アセチル
アミノ，プロピオニルアミノ等）、モノ−またはジ−Ｃ
_1-4アルキルアミノ（例、メチルアミノ，エチルアミ
ノ，ｎ−プロピルアミノ，イソプロピルアミノ，ｎ−ブ
チルアミノ，ジメチルアミノ，ジエチルアミノ等）、Ｃ
_3-8シクロアルキルアミノ（例、シクロプロピルアミ
ノ，シクロブチルアミノ，シクロペンチルアミノ，シク
ロヘキシルアミノ等）、Ｃ_6-10アリールアミノ（例、ア
ニリノ等）、Ｃ_1-6アラルキル（例、ホルミル，アセチ
ル，ヘキサノイル等）、Ｃ_6-10アリール-カルボニル
（例、ベンゾイル等）、炭素原子以外に酸素、硫黄、窒
素等から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む５ない
し６員複素環基（例、２−または３−チエニル，２−ま
たは３−フリル，３−，４−または５−ピラゾリル，２
−，４−または５−チアゾリル，３−，４−または５−
イソチアゾリル，２−，４−または５−オキサゾリル，
３−，４−または５−イソオキサゾリル，２−，４−ま
たは５−イミダゾリル，１,２,３−または１,２,４−ト
リアゾリル，１Ｈまたは２Ｈ−テトラゾリル，２−、３
−または４−ピリジル，２−，４−または５−ピリミジ
ル，３−または４−ピリダニジル，キノリル，イソキノ
リル，インドリル等）などが挙げられる。置換の数は１
ないし６、好ましくは１ないし３である。Ｒ³で表され
る置換されていてもよい複素環基としては、例えば２−
または３−チエニル、２−または３−フリル、２−また
は３−ピロリル、２−，３−または４−ピリジル、２
−，４−または５−オキサゾリル、２−，４−または５
−チアゾリル、３−，４−または５−ピラゾリル、２
−，４−または５−イミダゾリル、３−，４−または５
−イソオキサゾリル、３−，４−または５−イソチアゾ
リル、３−または５−(１,２,４−オキサジアゾリル)、
１,３,４−オキサジアゾリル、３−または５−(１,２,
４−チアジアゾリル)、１,３,４−チアジアゾリル、４
−または５−(１,２,３−チアジアゾリル)、１,２,５−
チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−
トリアゾリル、１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリル等の炭
素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ば
れたヘテロ原子を１ないし４個含む５員環基、例えばＮ
−オキシド−２−，３−または４−ピリジル、２−，４
−または５−ピリミジニル、Ｎ−オキシド−２−，４−
または５−ピリミジニル、チオモルホリニル、モルホリ
ニル、オキソイミダジニル、ジオキソトリアジニル、ピ
ロリジニル、ピペリジニル、ピラニル、チオピラニル、
１,４−オキサジニル、１,４−チアジニル、１,３−チ
アジニル、ピペラジニル、トリアジニル、オキソトリア
ジニル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、Ｎ
−オキシド−３−または４−ピリダジニル等の炭素原子
以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれたヘ
テロ原子を１ないし４個含む６員環基、例えばベンゾフ
リル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、テトラ
ゾロ[１,５−ｂ]ピリダジニル、トリアゾロ[４,５−ｂ]
ピリダジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキ
ノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、
キノキサリニル、インドリジニル、キノリジニル、１,
８−ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、ジベン
ゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナント
リジニル、クロマニル、ベンゾオキサジニル、フェナジ
ニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル等の炭素原
子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれた
ヘテロ原子を１ないし４個含む２環性または３環性縮合
環基等の炭素原子以外に例えば酸素原子，硫黄原子，窒
素原子などのヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし８
員環またはその縮合環等が挙げられる。

【００１９】該複素環基が有していてもよい置換基とし
ては、例えばＣ_1-6アルキル（例、メチル，エチル，プ
ロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，sec-ブチ
ル，tert-ブチル等）、Ｃ_2-6アルケニル（例、ビニル，
1-メチルビニル，1-プロペニル，アリル等）、Ｃ_2-6ア
ルキニル（例、エチニル，1-プロピニル，プロパルギル
等）、Ｃ_3-6シクロアルキル（例、シクロプロピル，シ
クロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシル等）、Ｃ
_5-7シクロアルケニル（例、シクロペンテニル，シクロ
ヘキセニル等）、Ｃ_7-11アラルキル（例、ベンジル，α
-メチルベンジル，フェネチル等）、Ｃ_6-14アリール
（例、フェニル，ナフチル等）、Ｃ_1-6アルコキシ
（例、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，iso-プロポキ
シ，n-ブトキシ，iso-ブトキシ，sec-ブトキシ，tert-
ブトキシ等）、Ｃ_6-14アリールオキシ（例、フェノキシ
等）、Ｃ_1-6アルカノイル（例、ホルミル，アセチル，
プロピオニル，n-ブチリル，iso-ブチリル等）、Ｃ_6-14
アリール-カルボニル（例、ベンゾイル等）、Ｃ_1-6アル
カノイルオキシ（例、ホルミルオキシ，アセチルオキ
シ，プロピオニルオキシ，n-ブチリルオキシ，iso-ブチ
リルオキシ等）、Ｃ_6-14アリール-カルボニルオキシ
（例、ベンゾイルオキシ等）、カルボキシル、Ｃ_1-6ア
ルコキシ-カルボニル（例、メトキシカルボニル，エト
キシカルボニル，n-プロポキシカルボニル，iso-プロポ
キシカルボニル，n-ブトキシカルボニル，イソブトキシ
カルボニル，tert-ブトキシカルボニル等）、カルバモ
イル基、Ｎ−モノ−Ｃ_1-4アルキルカルバモイル（例、N
-メチルカルバモイル，N-エチルカルバモイル，N-プロ
ピルカルバモイル，N-イソプロピルカルバモイル，N-ブ
チルカルバモイル等）、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ_1-4アルキルカ
ルバモイル（例、N,N-ジ メチルカルバモイル，N,N-ジ
エチルカルバモイル，N,N-ジプロピルカルバモイル，N,
N-ジブチルカルバモイル等）、環状アミノカルボニル
（例、1-アジリジニルカルボニル，1-アゼチジニルカル
ボニル，1-ピロリジニルカルボニル，1-ピペリジニルカ
ルボニル，N-メチルピペラジニルカルボニル，モルホリ
ノカルボニル等）、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、よ
う素）、モノ−，ジ−またはトリ−ハロゲノ−Ｃ_1-4ア
ルキル（例、クロロメチル，ジクロロメチル，トリフル
オロメチル，トリフルオロエチル等）、オキソ基、アミ
ジノ、イミノ基、アミノ、モノ−又はジＣ_1-4アルキル
アミノ（例、メチルアミノ，エチルアミノ，プロピルア
ミノ，イソプロピルアミノ，ブチルアミノ，ジメチルア
ミノ，ジエチルアミノ，ジプロピルアミノ，ジイソプロ
ピルアミノ，ジブチルアミノ等）、炭素原子と１個の窒
素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ば
れたヘテロ原子を１ないし３個含んでいてもよい３ない
し６員の環状アミノ基（例、アジリジニル，アゼチジニ
ル，ピロリジニル，ピロリニル，ピロリル，イミダゾリ
ル，ビラゾリル，イミダゾリジニル，ピペリジノ，モル
ホリノ，ジヒドロピリジル，ピリジル，N-メチルピペラ
ジニル，N-エチルピペラジニル等）、Ｃ_1-6アルカノイ
ルアミノ（例、ホルムアミド，アセタミド，トリフルオ
ロアセタミド，プロピオニルアミド，ブチリルアミド，
イソブチリルアミド等）、ベンツアミド，カルバモイル
アミノ、Ｎ−Ｃ_1-4アルキルカルバモイルアミノ（例、N
-メチルカルバモイルアミノ，N-エチルカルバモイルア
ミノ，N-プロピルカルバモイルアミノ，N-イソプロピル
カルバモイルアミノ，N-ブチルカルバモイルアミノ
等）、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ_1-4アルキルカルバモイルアミノ
（例、N,N-ジメチルカルバモイルアミノ，N,N-ジエチル
カルバモイルアミノ，N,N-ジプロピルカルバモイルアミ
ノ，N,N-ジブチルカルバモイルアミノ等）、Ｃ_1-3アル
キレンジオキシ（例、メチレンジオキシ，エチレンジオ
キシ等）、-Ｂ(ＯＨ)₂、ヒドロキシル、エポキシ（−Ｏ
−）、ニトロ、シアノ、メルカプト、スルホ、スルフイ
ノ、ホスホノ、ジヒドロキシボリール、スルファモイ
ル、Ｃ_1-6アルキルスルファモイル（例、N-メチルスル
ファモイル，N-エチルスルファモイル，N-プロピルスル
ファモイル，N-イソプロピルスルファモイル，N-ブチル
スルファモイル等）、ジＣ_1-6アルキルスルファモイル
（例、N,N-ジメチルスルファモイル，N,N-ジエチルスル
ファモイル，N,N-ジプロピルスルファモイル，N,N-ジブ
チルスルファモイル等）、Ｃ_1-6アルキルチオ（例、メ
チルチオ，エチルチオ，プロピルチオ，イソプロピルチ
オ，n-ブチルチオ，sec-ブチルチオ，tert-ブチルチオ
等）、フェニルチオ、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル
（例、メチルスルフィニル，エチルスルフィニル，プロ
ピルスルフィニル，ブチルスルフィニル等）、フェニル
スルフィニル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル（例、メチル
スルホニル，エチルスルホニル，プロピルスルホニル，
ブチルスルホニル等）、フェニルスルホニルなどが挙げ
られる。置換の数は１ないし６、好ましくは１ないし３
である。

【００２０】Ｒ⁴で表されるエテル化されたカルボキシ
ル基におけるエステル基としては、例えばアルキル、シ
クロアルキル、アリール、アラルキル、複素環基等が挙
げられ、これらは前記と同意義を有する。Ｒ⁴で表され
るアミド化されたカルボキシル基としては、例えば−Ｃ
ＯＮＲ^aＲ ^b（式中、Ｒ^a及びＲ^bは前記と同意義を有す
る）で表される基が挙げられる。Ｒ⁴で表される置換さ
れていてもよい水酸基で置換された低級アルキル基、Ｒ
⁴で表される硫黄原子を介する基で置換された低級アル
キル基における低級アルキル基としては、例えばメチ
ル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブ
チル，S-ブチル，ペンチル，ヘキシル等のＣ_1-6アルキ
ル基が挙げられる。置換されていてもよい水酸基におけ
る該置換基としては、例えばハロゲン（例、塩素，臭
素，フッ素等）、Ｃ_6-10アリール（例、フェニル，ナフ
チル等）、Ｃ_7-12アラルキル（例、ベンジル，フェニル
エチル等）及びニトロ等から選ばれる１ないし４個の置
換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル（例、メチル，
エチル，ｎ−プロピル，ｉ−プロピル，ｎ−ブチル，te
rt−ブチル等）、ハロゲン（例、塩素，臭素，フッ素
等）、Ｃ_1-6アルキル（例、メチル，エチル，ｎ−プロ
ピル等）、Ｃ_1-10アリール（例、フェニル，ナフチル
等）、Ｃ_7-12アラルキル（例、ベンジル，フェニルエチ
ル等）及びニトロ等から選ばれる１ないし４個の置換基
を有していてもよいＣ_6-10アリール（例、フェニル，ナ
フチル等）；ハロゲン（例、塩素，臭素，フッ素等）、
Ｃ_1-6アルキル（例、メチル，エチル，ｎ−プロピル
等）、Ｃ_6-10アリール（例、フェニル，ナフチル等）、
Ｃ_7-12アラルキル（例、ベンジル，フェニルエチル等）
及びニトロ等から選ばれる１ないし４個の置換基を有し
ていてもよいＣ_7-12アラルキル（例、ベンジル，フェニ
ルエチル，ナフチルメチル等）；ホルミル、ハロゲン
（例、塩素，臭素，フッ素等）、Ｃ_1-6アルキル（例、
メチル，エチル，ｎ−プロピル等）、Ｃ_6-10アリール
（例、フェニル，ナフチル等）、Ｃ_7-12アラルキル
（例、ベンジル，フェニルエチル等）及びニトロ等から
選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ
_1-6アルキル−カルボニル（例、アセチル，プロピオニ
ル等）；ハロゲン（例、塩素，臭素，フッ素等）、Ｃ
_1-6アルキル（例、メチル，エチル，ｎ−プロピル
等）、Ｃ_6-10アリール（例、フェニル，ナフチル等）、
Ｃ_7-12アラルキル（例、ベンジル，フェニルエチル等）
及びニトロ等から選ばれる１ないし４個の置換基を有し
ていてもよいＣ_6-10アリールオキシ−カルボニル（例、
フェニルオキシカルボニル，ナフチルオキシカルボニル
等）；ハロゲン（例、塩素，臭素，フッ素等）、Ｃ_1-6
アルキル（例、メチル，エチル，ｎ−プロピル等）、Ｃ
_6-10アリール（例、フェニル，ナフチル等）、Ｃ_7-12ア
ラルキル（例、ベンジル，フェニルエチル等）及びニト
ロ等から選ばれる１ないし４個の置換基を有していても
よいＣ_6-10アリール−カルボニル（例、ベンゾイル，ナ
フチルカルボニル等）；ハロゲン（例、塩素，臭素，フ
ッ素等）、Ｃ_1-6アルキル（例、メチル，エチル，ｎ−
プロピル等）、Ｃ_6-10アリール（例、フェニル，ナフチ
ル等）、Ｃ_7-12アラルキル（例、ベンジル，フェニルエ
チル等）及びニトロ等から選ばれる１ないし４個の置換
基を有していてもよいＣ_7-12アラルキル−カルボニル
（例、ベンジルカルボニル，フェネチルカルボニル
等）；ハロゲン（例、塩素，臭素，フッ素等）、Ｃ_1-6
アルキル（例、メチル，エチル，ｎ−プロピル等）、Ｃ
_6-10アリール（例、フェニル，ナフチル等）、Ｃ_7-12ア
ラルキル（例、ベンジル，フェニルエチル等）及びニト
ロ等から選ばれる１ないし４個の置換基を有していても
よいピラニルまたはフラニル、トリ（Ｃ_1-4アルキル）
シリル（例、トリメチルシリル，トリエチルシリル等）
などが用いられる。該硫黄原子を介する基は前記と同意
義を有する。

【００２１】Ｒ⁴で表される置換されていてもよい炭化
水素残基で置換されていてもよいカルボニル基における
炭化水素残基としては、例えば飽和あるいは不飽和の炭
素数２５までの炭化水素残基が挙げられる。好ましい具
体例としては、例えばアルキル（例、メチル，エチル，
プロピル，イソプロピル，ブチル，t-ブチル，ペンチ
ル，ヘキシル等のＣ_1-8アルキル）、シクロアルキル
（例、シクロプロピル，シクロブチル，シクロヘキシル
等のＣ_3-6シクロアルキル）、アルコキシアルキル
（例、メトキシメチル，エトキシメチル，エトキシブチ
ル，プロポキシヘキシル等のＣ_1-3アルコキシＣ_1-6アル
キル）、アルケニル（例、ビニル，ブテニル，ブタジエ
ニル，ヘキサトリエニル等のＣ_2-6アルケニル）、アリ
ール（例、フェニル，ナフチル，アントラセニル等のＣ
_6-14アリール）、アラルキル（例、ベンジル，ベンツヒ
ドリール，トリチル等のＣ_7-20アラルキル）などが挙げ
られる。該置換基としては、前記炭素原子を介する基に
おける置換基ど同意義を有する。

【００２２】Ｒ¹及びＲ²は、一方が一般式 Ｒ^c−(ＣＨ₂)ｍ− 〔式中、Ｒ^cは置換されていてもよい窒素原子を介する
基を、ｍは０〜３の整数を示す〕で表される基で、他方
が一般式 Ｒ^d−Ａ− 〔式中、Ｒ^dは置換されていてもよいフェニル基を、Ａ
は介在基を示す〕で表される基であることが好ましい。
上記Ｒ^cで表される置換されていてもよい窒素原子を介
する基は、前記と同意義を有する。

【００２３】上記Ｒ^dで表される置換されていてもよい
フェニル基における置換基としては、例えばハロゲン
（フッ素，塩素、臭素、よう素）、ハロゲン（フッ素，
塩素、臭素、よう素）で１ないし３個置換されていても
よいＣ_1-8アルキル（例、メチル，エチル，プロピル，
イソプロピル，ブチル，イソブチル，sec−ブチル，ter
t−ブチル，ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル
等）、ハロゲン（フッ素，塩素，臭素，よう素）で１な
いし３個置換されていてもよいＣ_1-8アルコキシ（例、
メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，ブ
トキシ，イソブトキシ等）、ハロゲン（フッ素，塩素，
臭素，よう素）で１ないし３個置換されていてもよいＣ
_1-8アルキルチオ（例、メチルチオ，エチルチオ，プロ
ピルチオ，イソプロピルチオ，ブチルチオ，イソブチル
チオ，sec−ブチルチオ，tert−ブチルチオ，ペンチル
チオ，イソペンチルチオ，ネオペンチルチオ等）、Ｃ
_1-6アラルキルオキシ（例、ホルミルオキシ，アセトキ
シ，プロピオニルオキシ等）、ヒドロキシル、カルボキ
シル、Ｃ_1-6アルコキシ-カルボニル（例、メトキシカル
ボニル，エトキシカルボニル，t-ブトキシカルボニル
等）、シアノ、ニトロ、アミド、モノ−又はジ−Ｃ_1-6
アルキルカルバモイル（例、メチルカルバモイル，エチ
ルカルバモイル，ジメチルカルバモイル等）などが挙げ
られる。置換の数は１ないし５、好ましくは１ないし３
である。

【００２４】上記Ａで表される介在基としては、例えば
Ｃ_1-4アルキレン（例、メチレン，エチレン等）、Ｃ_1-6
アルケニレン（例、ビニレン，ブタジエニレン等）、−
(ＣＨ₂)ｃＮＲ^e−〔式中、ｃは０〜３の整数を、Ｒ^eは
水素またはＣ_1-6アルキル（例、メチル，エチル，ブチ
ル等）を示す〕で表される基、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ^a
−（式中、Ｒ^aは前記と同意義を有する）で表される
基、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ^aＳ(Ｏ)ｅ−（式中、ｅは
０〜２の整数を示し、Ｒ^aは前記と同意義を有する）で
表される基などが挙げられる。

【００２５】Ｒ³は一般式

【化１２】 〔式中、Ｒ^fは水素、ハロゲン、又は炭素，窒素，酸素
もしくは硫黄原子を介する基を、Ｒ^gは水素、ハロゲ
ン、ニトロ、シアノ、又は酸素，窒素もしくは硫黄原子
を介する置換されていてもよい脂肪族炭化水素残基を示
す〕で表される基であることが好ましい。上記Ｒ^fで表
される置換されていてもよい炭素，窒素，酸素もしくは
硫黄原子を介する基は、前記Ｒ¹と同意義を有する。

【００２６】上記Ｒ^gで表される酸素，窒素もしくは硫
黄原子を介する置換されていてもよい脂肪族炭化水素残
基における、置換されていてもよい脂肪族炭化水素残基
としては、例えばＣ_1-15アルキル（例、メチル，エチ
ル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，s
−ブチル，t−ブチル，ペンチル，ヘキシル，ヘプチ
ル，オクチル，ノニル，デシル，ウンデシル，ドデシ
ル，トリデシル，テトラデシル，ペンタデシル等）、Ｃ
_3-8シクロアルキル（例、シクロプロピル，シクロブチ
ル，シクロペンチル，シクロヘキシル等）、Ｃ_2-10アル
ケニル（例、ビニル，アリル，２−メチルアリル，２−
ブテニル，３−ブテニル，３−オクテニル等）、Ｃ_2-10
アルキニル（例、エチニル，２−プロピニル，３−ヘキ
シニル等）、Ｃ_1-6アルコキシ（例、メトキシ，エトキ
シ，プロポキシ，ブトキシ等）が挙げられる。 該炭化
水素基が有していてもよい置換基としては、例えばニト
ロ、ヒドロキシル、オキソ、チオキソ、シアノ、カルバ
モイル、カルボキシル、Ｃ_1-4アルコシキ-カルボニル
（例、メトキシカルボニル，エトキシカルボニル等）、
スルホ、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、よう素）、Ｃ
_1-4アルコキシ（例、メトキシ，エトキシ，プロポキ
シ，イソプロポキシ，ブトキシ，イソブトキシ，s−ブ
トキシ，t−ブトキシ等）、Ｃ_1-4アルキルチオ（例、メ
チルチオ，エチルチオ，ｎ−プロピルチオ，イソプロピ
ルチオ，ｎ−ブチルチオ，ｔ−ブチルチオ等）、アミ
ノ、Ｃ_1-6アルカノイルアミノ（例、アセチルアミノ，
プロピオニルアミノ等）、モノ-またはジ-Ｃ_1-4アルキ
ルアミノ（例、メチルアミノ， エチルアミノ， ｎ−プ
ロピルアミノ，イソプロピルアミノ， ｎ−ブチルアミ
ノ， ジメチルアミノ，ジエチルアミノ等）、Ｃ_1-4アル
カノイル（例、ホルミル，アセチル，プロピオニル
等）、(a)ハロゲン（例、フッ素，塩素，臭素，よう
素）；(b)Ｃ_1-4アルキル（例、メチル，エチル，プロピ
ル，イソプロピル等）等から選ばれた１ないし４個の置
換基を有していてもよい例えば２−または３−チエニ
ル、２−または３−フリル、３−、４−または５−ピラ
ゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−
または５−イソチアゾリル、２−、４−または５−オキ
サゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２
−、４−または５−イミダゾリル、１,２,３−または
１,２,４−トリアゾリル、１Ｈまたは２Ｈ−テトラゾリ
ル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−または
５−ピリミジル、３−または４−ピリダニジル、キノリ
ル、イソキノリル、インドリル等の炭素原子以外に酸
素、硫黄、窒素等から選ばれたヘテロ原子を１ないし４
個含む５または６員複素環基、Ｃ_1-6ハロアルキル
（例、ジフルオロメチル，トリフルオロメチル，トリフ
ルオロエチル，トリクロロエチル等）などが挙げられ
る。置換の数は１ないし４、好ましくは１ないし３であ
る。

【００２７】化合物（II）において、Ｒ⁶，Ｒ⁷およびＲ
¹⁰で表されるアルキル基としては、炭素数１〜６のもの
が挙げられ、その例としては、例えばメチル，エチル，
プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，sec-ブ
チル，ｔ-ブチル，ペンチル，ヘキシル等が挙げられ、
なかでも炭素数１〜３のものが好ましい。Ｑにおけるア
リール基、Ｒ⁷及びＲ⁹で表される置換されていてもよい
アリール基におけるアリール基としては、例えば単環式
または縮合多環式芳香族炭化水素基が挙げられる。好ま
しい具体例としては、例えばフェニル、ナフチル、アン
トリル、フェナントリル、アセナフチレニルなどのＣ
_6-14アリール基などが挙げられ、なかでもフェニル、１
−ナフチル、２−ナフチルなどが好ましい。

【００２８】該アリール基への置換の数は１個以上、好
ましくは１〜３個である。該置換基としては、例えば炭
素数１〜４のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチルなど）（該アル
キル基は、アルキル−カルボニル、アルコキシ−カルボ
ニルで置換されていてもよい。）、炭素数２〜４のアル
キルアシル基またはアルコキシカルボニル基が置換した
アルケニル基（例、ビニル基、アリル、２-ブテニルな
ど）、炭素数３〜４のアルキニル基（例、プロパルギ
ル、２-ブチニルなど）、炭素数３〜７のシクロアルキ
ル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシルなど）、Ｃ_6-14アリール基（例、
フェニル、ナフチルなど。該アリール基は、置換基とし
て、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、式−Ｓ（Ｏ）ｎ
−Ｒ¹¹（式中、ｎは０〜２の整数を、Ｒ¹¹はアルキル又
はアミノを示す。）で示される基又はニトロ、シアノを
有していてもよい。）、複素環基〔例、窒素原子、酸素
原子及び硫黄原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原
子を含有する５ないし９員の芳香族複素環基（例、フリ
ル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、
ピラゾリル、ピリジルなど）、窒素原子、酸素原子及び
硫黄原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有
する５ないし９員の非芳香族複素環基（例、オキシラニ
ル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリ
ジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジ
ル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホ
リニル、ピペラジニルなど）。該複素環基は、ハロゲン
又は低級アルキルを置換基として有していてもよ
い。〕、炭素数７〜１０個のアラルキル基（例、ベンジ
ル、フェニルエチルなど）、式

【化１３】 〔式中、Ｒ¹²は水素、ヒドロキシで置換されていてもよ
いＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、Ｃ_1-3
アルコキシ−Ｃ_1-3アルキル−カルボニル、ホルミル、
ベンゾイル、ヒドロキシで置換されていてもよいＣ_3-6
シクロアルキルを示す。Ｒ¹³は水素、Ｃ_1-6アルキルを
示す。〕で表される基、アミジノ基、アシル基（例えば
アセチル、プロピオニル、ブチリルなどの炭素数１〜８
個のアルキルカルボニル基、例えばベンゾイルなどの炭
素数６〜１４個のアリールカルボニル基、例えばメトキ
シカルボニル、エトキシカルボニルなどの炭素数７〜８
個のアラルキルカルボニル基など）、カルバモイル基、
Ｎ-モノ置換カルバモイル基（例えばメチルカルバモイ
ル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソ
プロピルカルバモイルなどの炭素数１〜６個のアルキル
カルバモイル基など）、Ｎ,Ｎ-ジ置換カルバモイル基
（例えばジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル
などの炭素数１〜６個のアルキル基で置換されたＮ,Ｎ-
ジ置換カルバモイル基など）、スルファモイル基、Ｎ-
モノ置換スルファモイル基（例えばメチルスルファモイ
ル、エチルスルファモイル、プロピルスルファモイル基
などの炭素数１〜６個のアルキル基を有するＮ-アルキ
ルスルファモイル基など）、Ｎ,Ｎ-ジ置換スルファモイ
ル基（例えばジメチルスルファモイル、ジエチルスルフ
ァモイルなどの炭素数１〜６個のアルキル基で置換され
たＮ,Ｎ-ジ置換スルファモイル基など）、カルボキシル
基、炭素数１〜３のアルコキシカルボニル基（例、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニルなど）、ヒドロキ
シル基、置換基（例、炭素数２〜４のアルキル−カルボ
ニル基、炭素数１〜３のアルキル基、ハロゲン、炭素数
１〜３のアルキルチオ、炭素数１〜３のアルコキシ、水
酸基など）を有していてもよい炭素数１〜３のアルコキ
シ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）、炭
素数２〜４のアルケニルオキシ基（例、ビニルオキシ、
アリルオキシなど）、シクロアルキルオキシ基（例えば
シクロプロピルオキシ、シクロエチルオキシなどの炭素
数３〜７個のアラルキルオキシ基など）、アラルキルオ
キシ基（例えばベンジルオキシなど炭素数７〜１０個の
アラルキルオキシ基など）、アリールオキシ基（例、フ
ェニルオキシ、ナフチルオキシなど）、メルカプト基、
炭素数１〜３のアルキルチオ基（例、メチルチオ、エチ
ルチオ、プロピルチオなど）、アラルキルチオ基（例え
ばベンジルチオなどの炭素数７〜１０個のアラルキルチ
オ基など）、アリールチオ基（例えばフェニルチオ、ナ
フチルチオなど）、炭素数１〜３のアルキルスルフィニ
ル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、
プロピルスルフィニルなど）、炭素数１〜３のアルキル
スルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニ
ル、プロピルスルホニルなど）、炭素数１〜３の低級ア
ルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジ
オキシ、プロピレンジオキシなど）、スルホ基、シアノ
基、アジド基、ニトロ基、ニトロソ基、ハロゲン（例、
フッ素、塩素、臭素、よう素）などが挙げられる。

【００２９】上記基の定義中におけるアルキルとして
は、炭素数１〜６のアルキルが好ましく、その例として
は、例えば、メチル，エチル，プロピル，イソプロピ
ル，ブチル，イソブチル，sec-ブチル，ｔ-ブチル，ペ
ンチル，イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙
げられ、なかでも炭素数１〜３のものが好ましい。上記
基の定義中におけるアシルとしては、アルキルカルボニ
ルが好ましく、「アルキル」としては上記したものと同
様のものが挙げられる。上記基の定義中におけるアルコ
キシとしては、炭素数１〜６のものが好ましく、その例
としては、例えば、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，
イソプロポキシ，ブトキシ，イソブトキシ，sec-ブトキ
シ，ｔ-ブトキシ，ペンチルオキシ，イソペンチルオキ
シ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げら
れ、なかでも炭素数１〜３のものが好ましい。

【００３０】Ｒ⁶およびＲ⁷で表される置換されていても
よいシクロアルキル基におけるシクロアルキル基として
は、例えば炭素数３〜１０個のシクロアルキル基や炭素
数３〜１０個のビシクロアルキル基が挙げられる。それ
らの具体例としては、例えばシクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル、シクロオクチル、ビシクロ〔２，２，１〕ヘプチ
ル、ビシクロ〔２，２，２〕オクチル、ビシクロ〔３，
２，１〕オクチル、ビシクロ〔３，２，１〕ノニル、ビ
シクロ〔４，２，１〕ノニル、ビシクロ〔４，３，１〕
デシルなどが挙げられる。なかでも、シクロペンチル、
シクロヘキシルが好適である。該シクロアルキル基の置
換基は、前記のＲ⁷で表されるアリール基における置換
基と同様のものが挙げられる。

【００３１】Ｒ⁶で表される置換されていてもよい複素
環基における複素環基としては、例えば環を構成する原
子（環原子）として、酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）、及び窒
素（Ｎ）から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を有す
る５ないし１３員環の芳香族複素環基、または飽和ある
いは不飽和の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）など
が挙げられる。上記芳香族複素環基の好適なものとし
て、例えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリ
ル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、
イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３-オキサジアゾリ
ル、１,２,４-オキサジアゾリル、１,３,４-オキサジア
ゾリル、フラザニル、１,２,３-チアジアゾリル、１,
２,４-チアジアゾリル、１,３,４-チアジアゾリル、１,
２,３-トリアゾリル、１,２,４-トリアゾリル、テトラ
ゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラ
ジニル、トリアジニルなどの芳香族単環式複素環基；例
えばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ
〔ｂ〕チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ-
インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリ
ル、１,２-ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリ
ル、１,２-ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ-ベンゾトリア
ゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナ
ゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジ
ニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α-カ
ルボリニル、β-カルボリニル、γ-カルボリニル、アク
リジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェ
ナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェ
ナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピ
ロロ〔１,２-ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１,５-ａ〕
ピリジル、イミダゾ〔１,２-ａ〕ピリジル、イミダゾ
〔１,５-ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２-ｂ〕ピリダジ
ニル、イミダゾ〔１,２-ａ〕ピリミジニル、１,２,４-
トリアゾロ〔４,３-ａ〕ピリジル、１,２,４-トリアゾ
ロ〔４,３-ｂ〕ピリダジニルなどの芳香族縮合複素環基
などが挙げられる。

【００３２】上記非芳香族複素環基として好適には、例
えばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエ
タニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニ
ル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニ
ル、チオモルホリニル、ピペラジニルなどが挙げられ
る。また、該複素環基は適当な置換基を１個以上、好ま
しくは１〜３個有していてもよく、該置換基は前記の置
換されていてもよいアリール基における置換基と同様の
ものが挙げられる。

【００３３】Ｒ⁷で表される置換基を有していてもよい
アルキル基における置換基としては、前記のアリール基
における置換基と同様のものが挙げられる。Ｒ⁷で表さ
れる置換されていてもよいアラルキル基におけるアラル
キル基としては、例えばアリール−アルキル基が挙げら
れる。該アリールとしては、上記Ｒ⁷で表される置換さ
れていてもよいアリール基におけるアリール基と同意義
を有する。該アルキルとしては、例えばメチル，エチ
ル，プロピル，ブチル，ペンチル，ヘキシル等のＣ_1-6
アルキル基が挙げられる。該置換基は、上記Ｒ⁷で表さ
れる置換されていてもよいアリール基における置換基と
同様のものが挙げられる。

【００３４】Ｑで表されるハロゲンとしては、フッ素，
塩素，臭素，ヨウ素が挙げられる。Ｑにおける置換基を
有していてもよいカルボキシル基における置換基として
は、例えばアルキル、シクロアルキル、アリール、アラ
ルキル、複素環基等が挙げられ、これらは前記と同意義
を有する。Ｑにおけるアルキレンジオキシとしては、例
えばＣ_1-6アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキ
シ，エチレンジオキシ，プロピレンジオキシ，２，２−
ジメチルメチレンジオキシ等）が挙げられる。

【００３５】Ａで表される介在基としては、例えばＣ
_1-4アルキレン（例、メチレン，エチレン等）、Ｃ_1-6ア
ルケニレン（例、ビニレン，ブタジエニレン等）、−
(ＣＨ₂)ａＮＲ¹⁴−〔式中、ａは０〜３の整数を、Ｒ¹⁴
は水素またはＣ_1-6アルキル（具体例は、前記と同様の
ものを示す。）を示す〕で表される基、−ＣＯ−、−Ｃ
ＯＮＲ¹⁵−〔式中、Ｒ¹⁵は水素，Ｃ_1-6アルキル（具体
例は、前記と同様のものを示す。），Ｃ_3-6シクロアル
キル（具体例は、前記と同様のものを示す。），Ｃ_6-14
アリール（具体例は、前記と同様のものを示す。），複
素環基（具体例は、前記と同様のものを示す。）〕で表
される基、−Ｓ(Ｏ)ｐ−（ｐは０〜２の整数を示す。）
で表される基、−Ｏ−、−ＮＲ¹⁵Ｓ(Ｏ)ｅ−（式中、ｅ
は０〜２の整数を示し、Ｒ¹⁵は前記と同意義を有する）
で表される基などが挙げられる。

【００３６】Ｒ⁸で表される置換されていてもよいアミ
ノ基としては、例えば、式

【化１４】 （式中、Ｒ¹⁶はそれぞれ置換されていてもよい、アルキ
ル基，シクロアルキル基，アリール基，複素環基を、Ｒ
¹⁷は水素、置換されていてもよいアルキル基を示す。ｒ
は０〜３の整数を示す。)で表される基，ヘキサメチレ
ンテトラアミノが挙げられる。上記式における置換され
ていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロ
アルキル基、置換されていてもよいアリール基及び置換
されていてもよい複素環基は前記と同意義を有する。

【００３７】化合物（II）において、Ｒ⁶の好ましい例
としては、例えば水素または式−(ＣＨ₂)ｐＱ’〔式
中、Ｑ’は、ハロゲン，ニトロ，シアノ，アミノ又は式
−Ａ’−Ｒ¹⁰’（式中、Ａ’は−Ｏ−又は−Ｓ−を、Ｒ
¹⁰’はアルキルを示す）で表わされる基で置換されてい
てもよいアリール基を示す。ｐは前記と同意義を有す
る〕で表される基が挙げられる。Ｒ⁷の好ましいものと
しては、例えば、(1)Ｃ_1-3アルコキシもしくはＣ_6-14ア
リールで置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基，(2)ア
ミノ，アシル，カルバモイル，カルボキシ，ニトロ，ヒ
ドロキシ，Ｃ_1-3アルコキシ，式 −Ｓ(Ｏ)ｎ−Ｒ
¹⁸（式中、ｎは０〜２の整数を、Ｒ¹⁸はＣ_1-3アルキル
を示す。）で表される基，スルホまたはハロゲンで置換
されていてもよいアリール基，(3)Ｃ_3-10シクロアルキ
ル基が挙げられる。

【００３８】Ｒ⁸で表される置換されていてもよいアミ
ノ基における置換基の好ましいものとしては、例えば、
式

【化１５】 〔式中、Ｒ¹⁶’は(1)アルキル、(2)ハロゲン，ニトロ，
アルキルもしくは式−Ｓ(Ｏ)ｍ−Ｒ¹⁹（式中、ｍは０〜
２の整数を、Ｒ¹⁹はアルキルまたはアミノを示す。）で
表される基で置換されていてもよいフェニル、(3)ハロ
ゲンもしくはアルキルで置換されていてもよい複素環
基、(4)Ｎ−モノ置換低級アルキルカルバモイルを示
す。Ｒ¹⁷’は水素又はアルキル基を示す。〕で表される
基、またはヘキサメチレンテトラアンモニウムが挙げら
れる。

【００３９】Ｒ⁹で示される置換されていてもよいアリ
ール基におけるアリールの好ましい例としては、フェニ
ルが挙げられる。置換基の好ましい例としては、アミ
ノ，アシル，カルバモイル，Ｎ−モノ置換アルキルカル
バモイル，カルボキシ，ニトロ，ヒドロキシ，Ｃ_1-3ア
ルコキシで置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ，式

【化１６】 （式中、Ｒ¹²’はＣ_1-6アルキル，Ｃ_1-3アルコキシで置
換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、ホルミルを示
し、Ｒ¹³’は水素，Ｃ_1-6アルキルを示す。）で表され
る基，低級アルコキシカルボニルもしくは低級アルキル
カルボニルで置換されたＣ_2-4アルケニル基が挙げられ
る。上記のいずれの場合も、置換基の数としては、１〜
３個が好ましい。ｒは好ましくは１を示す。

【００４０】化合物（II）において、Ｒ⁶はさらに好ま
しくは、例えば、ハロゲンもしくは式−Ａ''−Ｒ¹⁰''
（式中、Ａ''は−Ｏ−又は−Ｓ−を、Ｒ¹⁰''はアルキル
を示す）で表わされる基で置換されていてもよいアリー
ル基である。Ｒ⁷はさらに好ましくは、例えば、(1)Ｃ
_1-3アルコキシもしくはＣ_6-14アリールで置換されてい
てもよいＣ_1-6アルキル基，(2)Ｃ_1-3アルコキシもしく
は式−Ｓ(Ｏ)ｎ−Ｒ¹⁸（式中、ｎは０〜２の整数を、Ｒ
¹⁸はＣ_1-3アルキルを示す。）で表される基で置換され
ていてもよいアリール基，(3)Ｃ_3-10シクロアルキル基
である。

【００４１】Ｒ⁸はさらに好ましくは、例えば、式

【化１７】 〔式中、Ｒ¹⁶”は式−Ｓ(Ｏ)ｍ−Ｒ¹⁹’（式中、ｍは０
〜２の整数を、Ｒ¹⁹’はアルキルを示す。）で表される
基で置換されていてもよいフェニルまたはピリジルを示
す。Ｒ¹⁷”は水素又はアルキル基を示す。〕で表される
基である。Ｒ⁹で示される置換されていてもよいアリー
ル基におけるアリールのさらに好ましい例としては、フ
ェニルが挙げられる。置換基のさらに好ましい例として
は、アミノ，アシル，Ｎ−モノ置換アルキルカルバモイ
ル，ニトロ，Ｃ_1-3アルコキシで置換されていてもよい
Ｃ_1-3アルコキシ，式

【化１８】 （式中、Ｒ¹²”はＣ_1-6アルキル，Ｃ_1-3アルコキシで置
換されていてもよいアシル，Ｃ_1-4アシルで置換されて
いてもよいＣ_1-3アルコキシ，ベンゾイル，ホルミルを
示し、Ｒ¹³”は水素，Ｃ_1-6アルキルを示す。）で表さ
れる基，低級アルコキシカルボニルもしくは低級アルキ
ルカルボニルで置換されたＣ_2-4アルケニル基が挙げら
れる。

【００４２】化合物（Ｉ）は、自体公知の方法により容
易に製造できる。該方法として、例えばＷＯ ９５／２
８４０５号公報に記載の方法などが挙げられる。化合物
（Ｉ）の塩としては、生理学的に許容される酸付加塩が
好ましい。このような塩としては、例えば無機酸（例、
塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸など）との塩、
あるいは有機酸（例、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、
フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン
酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、p-トルエンスルホン酸など）との塩などが
用いられる。さらに本発明の化合物が−ＣＯＯＨなどの
酸性基を有している場合、本発明の化合物は、無機塩基
（例、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウ
ムなどのアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属、アンモ
ニアなど）又は有機塩基（例、トリメチルアミン、トリ
エチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミ
ン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシ
クロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'-ジベンジルエチレンジア
ミンなど）と塩を形成してもよい。

【００４３】化合物（II）は、例えば、次に示す方法に
より製造することができる。２−アミノチオフェン誘導
体（i）から、例えば次のＡまたはＢ法により尿素誘導
体（iii）を製造する。 １．Ａ法：活性なメチレン基を持つ適当なケトンあるい
はアルデヒド（i）を、カール・ゲバルトらの方法〔K.G
ewald, E.Schinke and H.Bφttcher, Chem. Ber., 99,
94-100 (1966)〕に従い、 シアノ酢酸エステル誘導体と
硫黄と反応させ２−アミノチオフェン誘導体（ii）へと
変換する。 即ち、ケトン（Ｒ⁸’≠Ｈ）の場合、酢酸と
酢酸アンモニウムの存在下、シアノ酢酸エステル誘導体
と適当な溶媒中、例えばトルエン中加熱還流して、一旦
アルキリデンシアノ酢酸エステル誘導体とした後、硫黄
と塩基の存在下、適当な溶媒中、例えばエタノール中加
熱して２−アミノチオフェン誘導体（ii）を得る。ま
た、アルデヒド（Ｒ⁸'＝Ｈ）の場合、シアノ酢酸エステ
ル誘導体、硫黄と塩基の存在下、適当な溶媒中、例えば
ジメチルホルムアミド中加熱して２−アミノチオフェン
誘導体（ii）とする。〔数１〕参照。

【数１】 上記の方法により製造される２−アミノチオフェン誘導
体（ii）またはその塩とイソシアナート誘導体とを反応
させる。該イソシアナート誘導体は、例えば式Ｒ⁷−Ｎ
ＣＯ（式中、Ｒ⁷は前記と同意義を有する。）で表され
る誘導体が挙げられる。化合物（ii）およびそれらの塩
とイソシアナート誘導体との反応は、反応に悪影響を及
ぼさない溶媒（例、テトラヒドロフラン、ピリジン、ジ
オキサン、ベンゼン、ジクロルメタン、１,２−ジクロ
ルエタン、トルエン、キシレン）中、約１５〜１３０℃
で行われる。イソシアナート誘導体は、化合物（ii）１
当量に対し、約１〜５当量、好ましくは約１.１〜２.５
当量を用いる。反応時間は、数分から数日、好ましくは
約１５分〜約２日である。

【００４４】２．Ｂ法：２−アミノチオフェン誘導体
（ii）またはその塩とホスゲンあるいはその等価体
〔例、ビス（トリクロロメチル）カーボネート等のジホ
スゲン、トリクロロメチルクロロフォルメート等のトリ
ホスゲンなど〕と反応させて製造されるイソシアナート
誘導体にアミン〔例、式Ｒ⁷−ＮＨ₂（式中、Ｒ⁷は前記
と同意義を有する。）で表される化合物など〕を付加す
る。化合物（ii）またはその塩とホスゲンあるいはその
等価体との反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒
（例、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン、１,２−ジクロルエタン、クロロホ
ルム）中、約４０〜１２０℃で行われる。ホスゲンある
いはその等価体は、化合物（ii）１当量に対し、約０.
５〜２当量、好ましくは約０.９〜１.１当量を用いる。
反応時間は、数分から数日、好ましくは約１５分〜約２
日である。アミンの付加反応は、反応に悪影響を及ぼさ
ない溶媒（例、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、ベンゼン、ジクロルメタン、１,２−ジクロルエ
タン、トルエン、キシレン）中、約１５〜１３０℃で行
われる。アミンは、化合物（ii）１当量に対し、約１〜
５当量、好ましくは約１.１〜３当量を用いる。反応時
間は、数分から数日、好ましくは約１５分〜約２日であ
る。

【００４５】得られた化合物（iii）またはその塩を、
塩基で処理することにより閉環反応を行い、チエノ
〔２,３−ｄ〕ピリミジン誘導体（iv）を得る。閉環反
応は反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。該溶
媒としては、例えばメタノール，エタノール，イソプロ
パノール等のアルコール類、ジオキサン，テトラヒドロ
フラン等のエーテル類が挙げられる。塩基としては、例
えばナトリウムメチラート，ナトリウムエチラート，ナ
トリウムイソプロポキシド等のアルカリ金属アルコキシ
ド、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属が用いら
れる。使用する塩基の量は、化合物（iii）１当量に対
し約１.１〜５当量、好ましくは約１.５〜３当量を用い
る。反応温度は、約１０℃〜使用溶媒の沸騰点温度、好
ましくは約２５℃〜使用溶媒の沸騰点温度である。反応
時間は、数分から数日、好ましくは約１０分〜２日であ
る。

【００４６】化合物（iv）をハロゲン化アラルキル誘導
体と塩基（例、ピリジン，トリエチルアミン等の有機塩
基など）存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、
ジメチルホルムアミド，ジメチルアセトアミド等のアミ
ド類）中、約１０〜１００℃で撹拌して、２,４−ジオ
キソチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン誘導体（IIa）を得
る。 次いで、 該化合物（IIa）を反応に悪影響を及ぼさ
ない溶媒（例、四塩化炭素，クロロホルム等のハロゲン
化炭化水素類）中、α,α'−アゾビスイソブチロニトリ
ル存在下、Ｎ−ブロモこはく酸イミド（ＮＢＳ）と約３
０〜１００℃で撹拌して、化合物（IIb）を得る。さら
に、化合物（IIb）を塩基（例、三級の有機アミン
（例、トリエチルアミン，ジイソプロピルアミン））の
存在下、各種アミン（例、Ｒ³−Ｈ）と反応に悪影響を
及ぼさない溶媒（例、ジメチルホルムアミド，ジメチル
アセタミド等のアミド類、アセトニトリル等のニトリ
ル、エタノール等のアルコール類）中、約１０〜１００
℃で０.５〜８時間撹拌して、化合物（II'）を製造す
る。必要ならば、該化合物は適当な酸（例、塩酸、しゅ
う酸）により塩にする。

【００４７】以上の製造法を〔数２〕に示す。

【数２】 〔数２〕の式中、各記号は前記と同意義を有する。Ｒ²⁰
およびＲ²¹はアリール基の置換基を、Ｘは脱離基を示
す。Ｘで示される脱離基としては、例えば求核剤［例、
陰電荷を帯びたヘテロ原子（例、酸素原子、硫黄原子、
窒素原子など）を有する炭化水素残基など］により、容
易に置換反応を受け得る基が挙げられる。具体的には、
例えばハロゲン原子（よう素、臭素、塩素等）、アルカ
ノイルオキシ（例、アセトキシ）、アルキルスルホニル
オキシ（例、メタンスルホニルオキシ等）、アルキル−
アリールスルホニルオキシ（例、ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシ等）などが挙げられる。

【００４８】このようにして得られる化合物（II）の塩
としては、生理学的に許容される酸付加塩が好ましい。
このような塩としては、例えば無機酸（例、塩酸、臭化
水素酸、硝酸、硫酸、リン酸など）との塩、あるいは有
機酸（例、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール
酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク
酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、p-トルエンスルホン酸など）との塩などが用いられ
る。さらに化合物（II）が−ＣＯＯＨなどの酸性基を有
している場合は、無機塩基（例、ナトリウム、カリウ
ム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属塩又
はアルカリ土類金属、アンモニアなど）又は有機塩基
（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジ
ン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミ
ン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、
Ｎ,Ｎ'-ジベンジルエチレンジアミンなど）と塩を形成
してもよい。かくして得られる化合物（II）又はその塩
は、例えば再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの通
常の分離手段により単離、精製することができる。化合
物（II）が遊離体で得られた場合には、自体公知の方法
あるいはそれに準じる方法によって塩に変換することが
でき、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法ある
いはそれに準ずる方法により、遊離体又は、他の塩に変
換することができる。化合物（II）又はその塩が光学活
性体である場合は、通常の光学分割手段によりｄ体、ｌ
体に分離することができる。

【００４９】本発明の組成物では、分岐シクロデキスト
リン−カルボン酸を、活性成分となる水不溶性ないし難
溶性非ペプチド系ＬＨ−ＲＨ拮抗物質と共に含有させ
て、その水溶性を向上させる。ここにおいて水不溶性な
いし難溶性とは、室温においてその水に対する溶解度が
約１mg／ml以下を意味する。用いる水不溶性ないし難溶
性非ペプチド系ＬＨ−ＲＨ拮抗物質の具体例としては、
例えば上記化合物１，２，Ｃおよび３等が挙げられる。

【００５０】本発明においては、分岐シクロデキストリ
ン−カルボン酸と、非ペプチド系ＬＨ−ＲＨ拮抗物質と
の混合比率は、特に限定されず広い範囲から選択可能で
あるが、これらの物質の水溶性を勘案すると、非ペプチ
ド系ＬＨ−ＲＨ拮抗物質１モルに対して分岐シクロデキ
ストリン−カルボン酸を０.１〜２０モル、好ましく
は、０.１〜１０、さらに好ましくは０.２〜５モル、特
に好ましくは１〜３モルの範囲で混合する。

【００５１】本発明の組成物は公知の方法で、分岐シク
ロデキストリン−カルボン酸を、目的とする非ペプチド
系ＬＨ−ＲＨ拮抗物質と混合することにより製造でき
る。分岐シクロデキストリン−カルボン酸と該物質との
組成物の調製は、例えば、大略、つぎの４方法で行うこ
とができる。 (１)共沈澱方法［クラッソンズ（Ｃrassons）ら、第５
回コンファレンス・オブ・ファーマシューティカル・テ
クノロジー（５th lnt．Ｃonf．Ｐharmaceutical Ｔe
chnology）,パリ（Ｐaris）,１９８９年５月３０日〜６
月１日］、(２)凍結乾燥または噴霧乾燥法[クロズミ
（Ｋurozumi）ら、ケミカル・アンド・ファーマシュテ
ィカル・ブレチン（Ｃhem．Ｐharm．Ｂull.）,２３,３
０６２(１９７５);カタ（Ｋata）ら、ファルマジー（Ｐ
harmazie）３９,８５６(１９８４)]、(３)相−溶解図結
晶化法［ウエカマ（Ｕekama）ら、インターナショナル
・ジャーナル・オブ・ファーマシューティックス（Ｉn
t．Ｊ．Ｐharmc．）１０,１(１９８２)］、(４)混練り
方法[ジェイ・セトリ（Ｊ．Ｓzejtli）ら、「シクロデ
キストリンおよびその包接複合体（Ｃyclodextrins an
d their inclusion complexes）」,アカデイミアル
・キアド（Ａkadeimial Ｋiado）,ブダペスト（Ｂudap
est）(１９８２),Ｐ．１０９−１１４; Ｋyowa Ｊa
p．Ｐrov．Ｐat．Ｐubin．Ｎo．１０６ ６９８(１９８
２)]。

【００５２】さらに具体的には、 (１)分岐シクロデキストリン−カルボン酸（以下、場合
により、単にＣＤ−カルボン酸と称する）の水溶液に目
的とする拮抗物質を添加し、必要に応じて加温し撹拌
(振盪)する。残留した未反応の拮抗物質を濾過、遠心分
離などによって除去すると組成物が得られる。 (２)ＣＤ−カルボン酸を水に溶解させ、これに目的とす
る拮抗物質を添加して、１０分ないし数時間混合し、そ
の後凍結乾燥する方法[エム・クロズミ(Ｍ．Ｋurozumi)
ら、ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレ
チン（Ｃhem．Ｐharm．Ｂull.）,２３,１４２(１９７
５)]で粉末を得る。これを水に溶かし、未反応の拮抗物
質を除去すると組成物の水溶液が得られる。 (３)拮抗物質をあらかじめ適当な水と相溶可能な有機溶
媒に溶解しておき、これを水溶液中のＣＤ−カルボン酸
と接触させ、ついで、有機溶媒および水を真空留去、ま
たは凍結乾燥[ＥＰ−Ａ−５１９４２８、ＪＰ−Ａ ５
−１７８７６５（特開平５−１７８７６５号)]した後、
残渣に水を加えて溶かし、未反応の拮抗物質を除去する
と組成物の水溶液が得られる。 (４)酸性の拮抗物質については、アンモニア水に溶解さ
せ、これにＣＤ−カルボン酸を加えて凍結乾燥する。凍
結乾燥の過程において過剰なアンモニアが除去され、拮
抗物質のアンモニウム塩の組成物が得られる。 (５)拮抗物質を親油性有機溶媒(例えば、エチルエーテ
ル等)に溶かし、これにＣＤ−カルボン酸の飽和水溶液
と混合して１０分〜数時間激しく振盪後、冷所に１夜静
置して、組成物を析出させ、その後、遠心分離、濾過に
より分別する。得られた粉末を水に溶かして組成物の水
溶液が得られる。 (６)拮抗物質とＣＤ−カルボン酸の両粉末を混合し、こ
れに少量の水を添加して練り合わせ[ワイ・ナカイ(Ｙ．
Ｎakai)ら、ケミカル・アンド・ファーマシューティカ
ル・ブレチン（Ｃhem．Ｐharm．Ｂull.）,２６,２４１
９(１９７８)、あるいはその後、凍結乾燥する。 (７)拮抗物質については、ＣＤ−カルボン酸水溶液と拮
抗物質の水溶液とを混合することにより、包接化合物の
水溶液が得られる。 上記（１）ないし（７）の方法のなかでも上記（３）の
方法は、非ペプチド系ＬＨ−ＲＨ拮抗物質の可溶化に特
に有効である。

【００５３】このようにして既知の方法に従って得られ
た組成物あるいは組成物の水溶液は、多くの場合包接体
であるか、静電的、疎水的な相互作用もしくは水素結合
等によって複合体を形成している。したがって、本明細
書において組成物は、包接体、複合体自体のみならず、
包接体、複合体、遊離の被包接化合物および／または遊
離のＣＤ−カルボン酸の混合物をも意味する。すなわ
ち、得られた粉末および水溶液は包接体、複合体以外に
未包接体あるいは未複合体である水不溶性ないし難溶性
の化合物および／または遊離ＣＤ−カルボン酸を含有し
てもよく、包接体自体も含め、この様な粉末および水溶
液は、極めて水溶性が高く、水に瞬時に溶解する特性も
有している。

【００５４】本発明の組成物は、ＬＨ−ＲＨ拮抗作用を
有し、毒性は低いので、温血哺乳動物（例えば、ヒト、
サル、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウ
スなど）において、ＬＨ−ＲＨ受容体拮抗作用により性
腺刺激ホルモンの分泌を抑制し、血中の性ホルモン濃度
を制御することによって、雄性ホルモンまたは雌性ホル
モン依存性の疾病の予防・治療およびこれらホルモンの
過剰に起因する疾病の治療に安全に用い得る。すなわ
ち、本発明の組成物は、前立腺癌，前立腺肥大症，子宮
内膜症，子宮筋腫，子宮線維腫，思春期早発症，乳癌，
膀胱癌，子宮頚部癌，慢性リンパ性白血病，慢性骨髄性
白血病，大腸癌，胃炎，ホジキン病，悪性黒色腫，転
移，多発性骨髄腫，非ホジキン性リンパ腫，非小細胞肺
癌，卵巣癌，消化性潰瘍，全身性真菌感染症，小細胞肺
癌，心弁膜症，乳腺症，多嚢胞性卵巣，不妊，慢性無排
卵症婦人における適性排卵誘発，ざそう（アクネ），無
月経（例、続発性無月経），卵巣および乳房の嚢胞性疾
患（多嚢胞性卵巣を含む），婦人科系の癌，卵巣性高ア
ンドロゲン血症および多毛症，胸腺幼若化を介したＴ細
胞産生によるＡＩＤＳ等のホルモン依存性疾患の治療お
よび避妊，月経前症候群（ＰＭＳ）の症状軽減，体外受
精（ＩＶＦ）男性性犯罪者の治療のための男性避妊等に
有効である。さらに、本発明の組成物は畜産分野におい
て動物の発情の調節、食肉用の肉質の改善や動物の成長
促進にも有用である。本発明の組成物は、また魚類の産
卵促進剤としても有用である。本発明の組成物は単独で
も使用し得るが、ステロイド性もしくは非ステロイド性
の抗アンドロゲン剤または抗エストロゲン剤と併用する
ことも有効である。また、本発明の組成物は酢酸リュー
プロレリンなどの超作動薬の投与時に認められる、一過
性の血中テストステロン濃度の上昇（フレアー現象）を
抑制するために用いることができる。また本発明の組成
物を癌の化学療法剤と併用してもよい。該併用の好まし
い具体例としては、例えば前立腺癌に対しては、イホス
ファミド(Ifosfamide)、ＵＴＦ、アドリアマイシン(Adr
iamycin)、ペプロマイシン(Peplomycin)、シスプラチン
(Cisplatin)などの化学療法剤と本発明の組成物とを併
用することができる。また、乳癌に対しては、シクロフ
ォスファミド(Cyclophospamide)、５−ＦＵ、ＵＦＴ、
メトレキセート(Methotrexate)、アドリアマイシン(Adr
iamycin)、マイトマイシンC(Mitomycin C)、マイトキサ
ントロン(Mitoxantrone)などの化学療法剤と本発明の組
成物とを併用することができる。

【００５５】本発明の組成物を上記の疾病に対して予防
・治療薬として又は畜産もしくは水産分野で使用する場
合は、自体公知の方法に従い、経口投与もしくは非経口
投与のいずれも可能であり、前記のようにして得られた
水溶液または粉末そのもの、あるいは薬学的に許容され
る担体と混合し、通常、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散
剤など固形製剤として経口投与されるか、静脈内、皮
下、筋肉内などに注射剤、坐薬若しくは舌下錠などとし
て非経口投与される。また、舌下錠、マイクロカプセル
等の徐放製剤として、舌下，皮下および筋肉内などに投
与してもよい。一日投与量は、症状の程度；投与対象の
年齢、性別、体重、感受性差；投与の時期、間隔、医薬
製剤の性質、調剤、種類；有効成分の種類などによって
異なり、特に限定されないが、通常、温血哺乳動物１ｋ
ｇ体重あたり、非ペプチド性ＬＨ−ＲＨ拮抗物質として
約０.０１〜５００ｍｇ、好ましくは約０.１〜１００ｍ
ｇであり、更に好ましくは約１〜１００ｍｇであり、こ
れを通常１日１〜４回に分けて投与する。畜産もしくは
水産分野で使用する場合の投与量も上記に準ずるが、投
与対象生物１ｋｇ体重あたり約０．１〜５００ｍｇ、好
ましくは約１〜２００ｍｇを、通常一日１〜３回に分け
て投与する。 上記薬学的に許容される担体としては、
製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が
用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、
崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化
剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合され
る。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘
味剤などの製剤添加物を用いることもできる。

【００５６】上記賦形剤の好適な例としては、例えば乳
糖、白糖、Ｄ-マンニトール、デンプン、結晶セルロー
ス、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。上記滑沢剤の好
適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ス
テアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが
挙げられる。上記結合剤の好適な例としては、例えば結
晶セルロース、白糖、Ｄ-マンニトール、デキストリ
ン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げ
られる。上記崩壊剤の好適な例としては、例えばデンプ
ン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、
カルボキシメチルスターチナトリウムなどが挙げられ
る。上記溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、ア
ルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ
油、トウモロコシ油などが挙げられる。上記溶解補助剤
の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、
プロピレングリコール、Ｄ-マンニトール、安息香酸ベ
ンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロ
ール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン
酸ナトリウムなどが挙げられる。上記懸濁化剤の好適な
例としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、
ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン
酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニ
ウム、モノステアリン酸グリセリン、などの界面活性
剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリド
ン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセ
ルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの
親水性高分子などが挙げられる。上記等張化剤の好適な
例としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ-
マンニトールなどが挙げられる。上記緩衝剤の好適な例
としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸
塩などの緩衝液などが挙げられる。無痛化剤の好適な例
としては、例えばベンジルアルコールなどが挙げられ
る。上記防腐剤の好適な例としては、例えばパラオキシ
安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアル
コール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビ
ン酸などが挙げられる。上記抗酸化剤の好適な例として
は、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げられ
る。

【００５７】本発明の組成物に、懸濁化剤、溶解補助
剤、安定化剤、等張化剤、保存剤などを添加し、自体公
知の方法により静脈、皮下、筋肉内注射剤とする。その
際必要により自体公知の方法により凍結乾燥物とするこ
とも可能である。本発明の組成物を例えばヒトに投与す
る場合は、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容され
る担体、賦形剤、希釈剤と混合し、医薬組成物として経
口的または非経口的に安全に投与することができる。上
記医薬組成物としては、経口剤（例、散剤、顆粒剤、カ
プセル剤、錠剤）、注射剤、点滴剤、外用剤（例、経鼻
投与製剤、経皮製剤など）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐
剤）などが挙げられる。これらの製剤は、製剤工程にお
いて通常一般に用いられる自体公知の方法により製造す
ることができる。

【００５８】本発明の組成物は分散剤（例、ツイーン
（Tween）８０（アトラスパウダー社製、米国）、HOC 6
0（日光ケミカルズ製）ポリエチレングリコール、カル
ボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウムな
ど）、保存剤（例、メチルパラベン、プロピルパラベ
ン、ベンジルアルコールなど）、等張化剤（例、塩化ナ
トリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖な
ど）などと共に水性注射剤に、あるいはオリーブ油、ゴ
マ油、綿実油、コーン油などの植物油、プロピレングリ
コールなどに溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に
成形し、注射剤とすることができる。

【００５９】経口投与製剤とするには、自体公知の方法
に従い、本発明の組成物をたとえば賦形剤（例、乳糖、
白糖、デンプンなど）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カ
ルシウムなど）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴ
ム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニールピロリ
ドン、ヒドロキシプロピルセルロースなど）または滑沢
剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチ
レングリコール ６０００など）などを添加して圧縮成
形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性ある
いは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティング
することにより経口投与製剤とすることができる。その
コーティング剤としては、例えばヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチル
セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキ
シエチレングリコール、ツイーン８０、ブルロニック
Ｆ ６８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメ
チルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギッ
ト（ローム社製、ドイツ，メタアクリル酸・アクリル酸
共重合）および色素（例、ベンガラ，二酸化チタン等）
などが用いられる。腸溶性製剤とする場合、腸溶相と薬
剤含有相との間に両相の分離を目的として、自体公知の
方法により中間相を設けることが好ましい。

【００６０】外用剤とするには、自体公知の方法に従
い、本発明の組成物を固状、半固状または液状の外用投
与剤とすることができる。たとえば、上記固状のものと
しては、本発明の組成物をそのまま、あるいは賦形剤
（例、グリコール、マンニトール、デンプン、微結晶セ
ルロースなど）、増粘剤（例、天然ガム類、セルロース
誘導体、アクリル酸重合体など）などを添加、混合して
粉状の組成物とする。上記液状のものとしては、注射剤
の場合とほとんど同様で、油性あるいは水性懸濁剤とす
る。半固状の場合は、水性または油性のゲル剤、あるい
は軟膏状のものがよい。また、これらはいずれも、ｐＨ
調節剤（例、炭酸、リン酸、クエン酸、塩酸、水酸化ナ
トリウムなど）、防腐剤（例、パラオキシ安息香酸エス
テル類、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウムな
ど）などを加えてもよい。

【００６１】たとえば坐剤とするには、自体公知の方法
に従い、本発明の組成物を油性または水性の固状、半固
状あるいは液状の坐剤とすることができる。上記組成物
に用いる油性基剤としては、例えば高級脂肪酸のグリセ
リド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類（ダイナマイトノ
ーベル社製，ドイツ）など〕、中級脂肪酸〔例、ミグリ
オール類（ダイナマイトノーベル社製，ドイツ）な
ど〕、あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油な
ど）などが挙げられる。また、水性基剤としては、例え
ばポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、
水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース
誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体などが挙げ
られる。

【００６２】

【発明の実施の形態】以下に実施例、実験例および参考
例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、これら
は本発明を限定するものではない。¹Ｈ-ＮＭＲスペクト
ルは内部基準としてテトラメチルシランを用いてバリア
ンGEMINI 200（２００ＭＨｚ）型スペクトルメーター、
日本電子（ＪＥＯＬ）LAMBDA300（３００ＭＨｚ）型ス
ペクトルメーターあるいはブルッカ AM 500（５００Ｍ
Ｈｚ）型スペクトルメーターで測定し、全δ値をppmで
示した。また、本明細書中で用いる記号は次のような意
味を有する。s：シングレット，d：ダブレット，t：ト
リプレット，dt：ダブルトリプレット，m：マルチプレ
ット，br：幅広い

【００６３】

【実施例】

実施例１ 化合物２（１９ｍｇ）をエタノール１０ｍｌに溶解し、
この溶液とは別に６−Ｏ−シクロマルトヘプタオシル−
(６→１)−α−Ｄ−グルコシル−(４→１)−Ｏ−α−Ｄ
−グルクロン酸ナトリウム(β−ＣyＤ−Ｇ₂−ＣＯＯＮ
a)４１．５ｍｇを水１０mlに溶解した。エタノール溶液
に水溶液を撹拌下添加混合し、室温で３時間撹拌した。
得られた溶液を減圧下溶媒を留去し、残渣を水１０ｍｌ
に溶かし、メンブランフィルター（０．２２μｍ）で濾
過した（水溶液Ａ）。一方、化合物２（２ｍｇ）のみを
水１０ｍｌに加えて、室温おいて３時間振盪後、０.２
２μmのメンブランフィルターで濾過した（水溶液
Ｂ）。上記、水溶液Ａおよび水溶液Ｂ中の化合物２を、
紫外線吸収スペクトル（320nm）の吸収強度から定量し
た。溶解濃度（化合物２として）の結果はつぎの通りで
ある。 非ペプチド性ＬＨ−ＲＨ拮抗物質の溶解性の比較 化合物２およびβ-ＣｙＤ-Ｇ₂-ＣＯＯＮａ ２０．５ｍｇ／ｍｌ 化合物２のみ ０．５ｍｇ／ｍｌ 上記のように非ペプチド性ＬＨ−ＲＨ拮抗物質単独に比
し、β−ＣｙＤ−Ｇ₂−ＣＯＯＮａ添加で極めて高い溶
解性の向上が得られた。

【００６４】実施例２ 化合物２（３００ｍｇ）をエタノール１０ｍｌに溶解
し、この溶液とは別に６−Ｏ−シクロマルトヘプタオシ
ル−(６→１)−α−Ｄ−グルコシル−(４→１)−Ｏ−α
−Ｄ−グルクロン酸ナトリウム(β−ＣyＤ−Ｇ₂−ＣＯ
ＯＮa)６２２ｍｇを水１０ｍｌに溶解した。エタノール
溶液に水溶液を撹拌下添加混合し、室温で１時間撹拌し
た。得られた溶液を減圧下溶媒を留去し、残渣を水６０
ｍｌに溶かし、メンブランフィルター（０．２２μｍ）
で濾過し、真空凍結乾燥して７７０ｍｇの粉末を得た。
粉末７７０ｍｇは水１５ｍｌで全溶した。また、β−Ｃ
ｙＤ−Ｇ₂−ＣＯＯＮａと化合物２とからなる本発明の
組成物は、室温で、安定な複合体を与え、また化合物２
の分解も認めなかった。

【００６５】実施例３ 化合物Ｃ（２８９ｍｇ）をメタノール２０ｍｌに溶解
し、この溶液とは別に６−Ｏ−シクロマルトヘプタオシ
ル−(６→１)−α−Ｄ−グルコシル−(４→１)−Ｏ−α
−Ｄ−グルクロン酸ナトリウム(β−ＣyＤ−Ｇ₂−ＣＯ
ＯＮa)１８６６ｍｇを水２０ｍｌに溶解した。化合物Ｃ
のメタノール溶液にβ−ＣyＤ−Ｇ₂−ＣＯＯＮaの水溶
液を撹拌下添加混合し、室温で１時間撹拌した。得られ
た溶液を減圧下溶媒を留去し、残渣を水６０ｍｌに溶か
し、メンブランフィルター（０．２２μｍ）で濾過し真
空凍結乾燥して１８２０ｍｇの粉末を得た。得られた粉
末の５０％メタノール水溶液の紫外線吸収スペクトル
（３２０ｎｍ）の吸収強度から化合物Ｃの含量を測定し
た。その結果、化合物Ｃの含量は１５．６％であった。

【００６６】実施例４ 実施例１と同様の方法で化合物Ｃを含む本願組成物およ
び化合物Ｃのみの溶解濃度の測定を行った。溶解濃度
（化合物Ｃとして）の結果はつぎの通りである。 非ペプチド性ＬＨ−ＲＨ拮抗物質の溶解性の比較 化合物Ｃおよびβ-ＣｙＤ-Ｇ₂-ＣＯＯＮａ ３０．０ｍｇ／ｍｌ 化合物Ｃのみ ０．９ｍｇ／ｍｌ 上記のように非ペプチド性ＬＨ−ＲＨ拮抗物質単独に比
し、β−ＣｙＤ−Ｇ₂−ＣＯＯＮａ添加で極めて高い溶
解性の向上が得られた。

【００６７】参考例１ ２−アミノ−５−フェニルチオフェン−３−カルボン酸
エチルエステルの製造：シアノ酢酸エチル(６.１g，５
０mmol)、硫黄(１.６１g,５０mmol)、トリエチルアミン
(３.５ml，２５mmol)、ジメチルホルムアミド(１０ml)
の混合物に、４５℃で撹拌しながら、 フェニルアセトア
ルデヒド(５０%ジエチルフタレート溶液; １２.０５g，
５０mmol)を２０分間で滴下した。４５℃で９時間かく
はんした後、 反応液を濃縮して得られる残さを酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し乾燥(MgSO₄)後、
溶媒を減圧下に留去した。 残さをシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製し、 エーテル-へキサンから結晶
化させて微黄色板状晶(５.５５g，４５％)を得た。 ｍｐ １２４.５−１２５.５℃ (文献値; １２３−１２
４℃). ¹H-NMR (200MHz, CDCl₃) δ: 1.37 (3H, t, J=7.1Hz),
4.30 (2H, d, J=7.1Hz),5.97 (2H, br), 7.17-7.46 (6
H, m). IR (KBr): 3448, 3320, 1667, 1590, 1549 cm^-1。

【００６８】参考例２ ２−アミノ−４−メチル−５−(４−メトキシフェニル)
チオフェン−３−カルボン酸エチルエステルの製造：４
−メトキシフェニルアセトン(１６.５g，０.１０mol)、
シアノ酢酸エチル(１２.２g，０.１０mol)、酢酸アンモ
ニウム(１.５５g，２０mmol)、 酢酸(４.６ml，８０mmo
l)およびベンゼン(２０ml)の混合物を、 ディーンスター
ク装置で生成する水を除きながら、 ２４時間加熱還流し
た。 冷後、 反応液を減圧下濃縮し、 残さをジクロルメタ
ンと重曹水で分配した。 有機層を食塩水で洗浄し乾燥(M
gSO₄)後、 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残さのエ
タノール(３０ml)溶液に、 硫黄(３.２１g，０.１０mol)
とジエチルアミン(１０.４ml，０.１０mol)を加え、５
０〜６０℃で2時間かくはんした後、 反応液を濃縮して
得られる残さを酢酸エチルで抽出した。 抽出液を食塩水
で洗浄し乾燥(MgSO₄)後、 溶媒を減圧下に留去した。残
さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 エ
ーテル-へキサンから結晶化させて、 淡黄色板状晶(１
１.５g，４０％)を得た。 ｍｐ ７９−８０℃. ¹H-NMR (200MHz, CDCl₃) δ: 1.37 (3H, t, J=7.1Hz),
2.28(3H, s), 3.83 (3H,s), 4.31 (2H, q, J=7.1Hz),
6.05 (2H, brs), 6.91 (2H, d, J=8.8Hz), 7.27(2H, d,
J=8.8Hz). IR (KBr): 3426, 3328, 1651, 1586, 1550, 1505, 1485
cm^-1. FAB-MS m/z: 291 (M⁺)。

【００６９】参考例３ ２−アミノ−４−メチル−５−(４−ニトロフェニル)チ
オフェン−３−カルボン酸エチルエステルの製造：参考
例２に記載した方法と同様にして、 ４−メトキシフェニ
ルアセトンの代わりに４−ニトロフェニルアセトン(３
５.０g，１９５mmol)を用い、シアノ酢酸エチル(２３.
８g，１９５mmol)、酢酸アンモニウム(３.１g，４０mmo
l)、酢酸(９.１ml，１５９mmol)、硫黄(５.０g，１６０
mmol)およびジエチルアミン(１６.０ml，１６０mmol)か
ら、無色結晶(２２.２g，５２％)を得た。 ｍｐ １６８−１７０℃ (エーテル-ヘキサンより再結
晶). ¹H-NMR (200MHz, CDCl₃) δ： 1.39 (3H, t, J=7.1Hz),
2.40 (3H, s), 4.34 (2H, q, J=7.1Hz), 6.27 (2H, br
s), 7.48(2H, d, J=8.7Hz), 8.23(2H, d, J=8.7Hz). IR (KBr)： 3446, 3324, 1667, 1580, 1545, 1506, 149
1, 1475, 1410, 1332 cm^-1。

【００７０】参考例４ ３−イソブチル−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−５−
メチル−６−（４−メトキシフェニル）−チエノ〔２,
３−ｄ〕ピリミジンの製造：イソ吉草酸（１.１５ml，
１０.０３mmol）、アジ化ジフェニルホスホリル（２.８
３g，１０.３０mmol）トリエチルアミン（１.４５ml，
１０.０３mmol）のベンゼン（１５ml）溶液を、１時間
半加熱撹拌してイソブチルイソシアネートを生成させた
ところに参考例２で合成した化合物（２.００g，６.８
５mmol）とベンゼン（５ml）を加え４日間加熱還流し、
反応液を酢酸エチルと食塩水で分配した。水層を酢酸エ
チルで抽出し、抽出液をあわせて食塩水で洗浄し乾燥
（ＭgＳＯ₄）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白
色粉末（２.６４g，９９％）を得た。得られたウレア誘
導体をエタノール（３０ml）溶液とし、この溶液に２８
％ナトリウムメトキシド（３.９３g，２０.３７mmol）
を加え、反応液を室温で１６時間撹拌した後、１Ｎ塩酸
（２２ml，２２mmol）を加えエタノール溶媒を減圧下に
留去した。得られた残渣を濾過して水−エタノールで洗
浄し減圧下に乾燥後エタノールから再結晶して白色針状
晶（１.６１g，７０％）を得た。 ｍｐ ２１５−２１６℃． ¹ Ｈ−ＮＭＲ (300MHz, CDCl₃) δ: 0.96 (6H, d, J=6.
8Hz), 2.20(1H, sept, J=6.8Hz), 2.50 (3H, s), 3.85-
3.87 (5H,m), 6.96 (2H, d, J=8.8Hz), 7.33 (2H,d, J=
8.8Hz), 9.50 (1H, s)． ＩＲ (KBr): 1711, 1657, 1537, 1499, 1458 cm^-1。

【００７１】参考例５ ２,４（１Ｈ）−ジオキソ−５−メチル−３−（３−メ
トキシフェニル）−６−（４−ニトロフェニル）−チエ
ノ〔２,３−ｄ〕ピリミジンの製造：参考例３で得られ
る化合物を原料として、参考例４に記載した方法と同様
の方法で標記化合物を製造した。 ｍｐ ＞３００℃． ¹ Ｈ−ＮＭＲ (300MHz, CDCl₃) δ: 2.50(3H, s), 3.78
(3H, s), 6.87(1H, d, J=8.1Hz), 6.92(1H,s), 7.00(1
H, d, J=8.1Hz), 7.38(1H, t, J=8.1Hz), 7.77(1H, d,
J=8.7Hz), 8.31(2H, d, J=8.7Hz), 12.48(1H, s). ＩＲ (KBr): 1717, 1661, 1593, 1510, 1429 cm^-1。

【００７２】参考例６ ２−アミノ−４−メチル−５−(４−メトキシフェニル)
チオフェン−３−カルボン酸の製造：参考例２で合成し
た化合物（３.０g，１０.３mmol）のエタノール（６０m
l）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム（２０.０ml，４０.
０mmol）を加え１.５時間加熱還流した。冷後、反応液
に２Ｎ塩酸（２０.０ml，４０.０mmol）を加え中和し、
酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し乾燥
（ＭgＳＯ₄ ）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた
残さをエーテル−ヘキサンで洗浄し、淡黄色粉末（２.
２g，９１％）を得た。 ｍｐ １４２−１４５℃．¹ Ｈ−ＮＭＲ (200MHz, DMSO-d₆) δ: 2.22(3H, s), 3.7
9 (3H, s), 6.98 (2H, d, J=8.8Hz), 7.25 (2H, d, J=
8.8Hz), 7.39 (2H, s)。 ＩＲ (KBr): 3470, 1647, 1576, 1508, 1475 cm^-1。

【００７３】参考例７ ２,４（１Ｈ）−ジオキソ−６−（４−メトキシフェニ
ル）−５−メチルチエノ〔２,３−ｄ〕オキサジンの製
造：参考例６で合成した化合物（６.００g，２２.８mmo
l）のジオキサン（１００ml）溶液に、トリホスゲン
（６.７６g，２２.８mmol）を加え、１００℃で４時間
かくはんした後、反応液を濃縮して得られる残さを濾過
し、エーテルで洗浄し、淡黄色粉末（５９６g，９０
％）を得た。 ｍｐ ２０９−２１０℃．¹ Ｈ−ＮＭＲ (200MHz, DMSO-d₆) δ: 2.36 (3H, s), 3.
82 (3H, s), 7.06 (2H,d, J=8.8Hz), 7.41(2H, d, J=8.
8Hz), 10.50 (1H, s)． ＩＲ (KBr): 1779, 1709, 1533, 1497 cm^-1。

【００７４】参考例８ ２,４（１Ｈ）−ジオキソ−１−（２−フルオロベンジ
ル）−６−（４−メトキシフェニル）−５−メチルチエ
ノ〔２,３−ｄ〕オキサジンの製造：参考例７で得られ
た化合物（４.８０g，１６.５９mmol）のジメチルホル
ムアミド（３００ml）溶液に、炭酸カリウム（３.４３
g，２４.８８mmol）、ヨウ化カリウム（２.７５g，１
６.５９mmol）、２−フルオロベンジルクロリド（２.９
６ml，２４.８８mmol）を加え室温で２時間撹拌した。
反応液を濃縮して得られる残渣を酢酸エチルと食塩水で
分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、抽出液をあわせ
て食塩水で洗浄し乾燥（ＭgＳＯ₄ ）後、溶媒を減圧下
に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製して白色結晶（４.８７g，７４％）を
得た。 ｍｐ １６２−１６３℃．¹ Ｈ−ＮＭＲ (200MHz, CDCl₃) δ: 2.43 (3H, s), 3.84
(3H, s), 5.21 (2H, s), 6.95 (2H, d, J=8.8Hz), 7.0
5-7.44 (6H, m)． ＩＲ (KBr): 1769, 1719, 1562, 1531, 1493 cm^-1． ＦＡＢ−ＭＳ m/z: 398.1(MH⁺)。

【００７５】参考例９ ２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−１−（２−フルオロベ
ンジル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−（３−
メトキシプロピル）−５−メチルチエノ〔２,３−ｄ〕
ピリミジンの製造：参考例８で得られた化合物（６００
mg，１.５１mmol）のジクロロメタン（１２ml）溶液
に、氷冷下３−メトキシプロピルミン（０.１７ml，１.
６７mmol）を加え室温で１時間撹拌した。反応液を濃縮
して得られる残渣をジクロロメタンと食塩水で分配し
た。水層をジクロロメタンで抽出し、抽出液をあわせて
食塩水で洗浄し乾燥（ＭgＳＯ₄ ）後、溶媒を減圧下に
留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製して白色粉末（５２４mg，７８％）を得
た。得られたアミン誘導体をＴＨＦ（２０ml）溶液と
し、この溶液にトリホスゲン（３５１mg，１.１８mmo
l）、トリエチルアミン（０.１５ml，２.３７mmol）を
加え、１.５時間加熱還流した。冷後、反応液を酢酸エ
チルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し乾燥（ＭgＳＯ₄
）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残さをシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、乾燥後酢酸
エチル−ヘキサンから再結晶して白色板状晶（３９８m
g，７２％）を得た。 ｍｐ １１３−１１５℃． ¹ Ｈ−ＮＭＲ (300MHz, CDCl₃) δ: 2.00 (2H, quint,
J=6.7Hz), 2.50 (3H, s), 3.34 (3H, s), 3.50 (2H, t,
J=6.7Hz), 3.83 (3H, s), 4.18 (2H, t, J=6.7Hz), 5.
26 (2H, s), 6.93(2H, d, J=8.8Hz), 7.07-7.12 (2H,
m), 7.24-7.29 (4H, m)． ＩＲ (KBr): 1700, 1659, 1473 cm^-1。

【００７６】参考例１０ 参考例５で得られる化合物を原料として、参考例８に記
載した方法と同様の方法により下記化合物を製造した

【化１９】 ｍｐ ２３１−２３４℃． ¹ Ｈ−ＮＭＲ (300MHz, CDCl₃) δ: 2.57 (3H, s), 3.8
3 (3H, s), 5.38 (2H, s), 6.80-7.01 (5H, m), 7.29-
7.46 (2H, m), 7.56 (2H, d, J=8.8Hz), 8.29 (2H, d,
J=8.8Hz). ＩＲ (KBr): 1719 cm^-1。

【００７７】参考例１１ ２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−１−（２−フルオロベ
ンンジル）−５−ブロモメチル−６−（４−メトキシフ
ェニル）−３−（３−メトキシプロピル）チエノ〔２,
３−ｄ〕ピリミジンの製造：参考例９で得られた化合物
（２７０mg，０.５７６mmol）、Ｎ−ブロモこはく酸イ
ミド（１０３mg，０.５７６mmol）、α,α'−アゾビス
イソブチロニトリル（１０mg，０.０５８mmol）および
四塩化炭素（１０ml）の混合物を２時間加熱還流した。
冷後不溶物をろ去し、ろ液をクロロホルムで希釈した。
有機層を食塩水で洗浄し乾燥（ＭgＳＯ₄ ）後、溶媒を
減圧下に留去した。得られた残さを酢酸エチルから再結
晶して無色粉末（２９４mg，９３％）を得た。 ｍｐ １０５−１０７℃．¹ Ｈ−ＮＭＲ (300MHz, CDCl₃) δ: 2.01 (2H, quint, J
=6.7Hz), 3.33 (3H, s),3.50 (2H, t, J=6.7Hz), 3.85
(3H, s), 4.21 (2H, t, J=6.7Hz), 4.81 (2H, s) 5.27
(2H, s), 6.98(2H, d, J=8.8Hz), 7.09-7.34 (4H, m),
7.49(2H, d, J=8.8Hz)． ＩＲ (KBr): 1713, 1661, 1628, 1541 cm^-1． ＦＡＢ−ＭＳ m/z: 548.1(MH⁺)。

【００７８】参考例１２ 参考例１０で得られる化合物を原料として、参考例１１
に記載の方法と同様の方法で下記化合物を製造した。

【化２０】 ｍｐ ２５３−２５４℃．¹ Ｈ−ＮＭＲ (300MHz, CDCl₃) δ: 3.83 (3H, s), 4.77
(2H, S), 5.38 (2H, s), 6.82-7.02 (4H, m), 7.32-7.
46 (2H, m), 7.79 (2H, d, J=8.8Hz), 8.35 (2H,s, J=
8.8Hz). ＩＲ (KBr): 1725, 1678, 1599, 1533, 1473 cm^-1． ＦＡＢ−ＭＳ m/z: 613.9(MH⁺)。

【００７９】参考例１３ ２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−１−（２−フルオロベ
ンンジル）−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメ
チル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−（３−メ
トキシプロピル）チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン塩酸
塩の製造：参考例１１で得られた化合物（２８４mg，
０.５１９mmol）のジメチルホルムアミド（１０ml）溶
液に、氷冷下、エチルジイソプロピルアミン（０.１４
０ml，０.７８０mmol）とメチルベンジルアミン（０.０
８０ml，０.６２０mmol）を加えた。室温で２時間かく
はんした後、反応液を濃縮して得られる残渣を酢酸エチ
ルと飽和重曹水で分配した。水層を酢酸エチルで抽出
し、有機層をあわせて乾燥（ＭgＳＯ₄ ）後、溶媒を減
圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製して、無色油状物（２８０mg，９
２％）を得た。この油状物の酢酸エチル（４ml）溶液
に、氷冷下、１Ｎエーテル性塩酸（０.３ml）を加え、
同温で１０分間かくはんした。反応液を減圧下濃縮して
得られた残さを酢酸エチル−エーテルから結晶化させ
て、塩酸塩（２２０mg）を白色結晶として得た。 ｍｐ ９５−１００℃． ＩＲ (KBr) : 1702, 1657, 1562, 1543, 1489 cm^-1。

【００８０】参考例１４ 参考例１２で得られる化合物を原料として、参考例１３
に記載した方法と同様の方法で下記化合物を製造した。

【化２１】 ｍｐ １６３−１６４℃．¹ Ｈ−ＮＭＲ (300MHz, CDCl₃) δ: 2.15 (3H, s), 3.60
(2H, S), 3.84 (3H, s), 3.95 (2H, s), 5.38 (2H,
s), 6.81-6.97 (5H, m), 7.17-7.33 (6H, m), 7.45(1H,
t, J=8.2Hz), 8.02 (2H, d, J=8.8Hz), 8.25 (2H, d,
J=8.8Hz). ＩＲ (KBr): 1719, 1671, 1597, 1522, 1473 cm^-1．

【００８１】参考例１５ ６−（４−アミノフェニル）−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジ
オキソ−１−（２,６−ジフルオロベンンジル）−５−
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−３−（３
−メトキシフェニル）チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン
塩酸塩の製造：参考例１４で得られた化合物（９.００
g，１３.７５mmol）のギ酸（２００ml）溶液に、氷冷
下、５０％パラジウム−カーボン粉末（０.９０g）を加
え、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した後、 反応液
を濃縮して得られる残渣をジクロロメタンと飽和重曹水
で分配した。 水層をジクロロメタンで抽出し、有機層
をあわせて乾燥（ＭgＳＯ₄ ）後、溶媒を減圧下に留去
した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製して、無色粉末（５.１３g，６０％）を得
た。この化合物（１００mg）の酢酸エチル（４ml）溶液
に、氷冷下、１Ｎエーテル性塩酸（０.３ml）を加え、
同温で１０分間かくはんした。反応液を減圧下濃縮して
得られた残さを酢酸エチル−エーテルから結晶化させ
て、塩酸塩（９５mg）を白色結晶として得た。 ｍｐ １６２−１６５℃． ＩＲ (KBr) : 1715, 1659, 1537, 1473 cm^-1。

【００８２】参考例１６ ２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−１−（２，６−ジフル
オロベンジル）−６−（４−プロピオニルアミノフェニ
ル）−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）
−３−（３−メトキシフェニル）チエノ〔２,３−ｄ〕
ピリミジン塩酸塩の製造：参考例１５で得られた化合物
（２５０mg，０.３８mmol）のジクロロメタン（１０m
l）溶液に、氷冷下トリエチルアミン（０.０５３ml，
０.３８mmol）、塩化プロピオニル（０.０３３ml，０.
３８mmol）を加え、１時間撹拌した。反応液をジクロロ
メタンと飽和重曹水で分配した。水層をジクロロメタン
で抽出し、抽出液をあわせて食塩水で洗浄し乾燥（Ｍg
ＳＯ₄ ）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して無色油
状物（２２０mg，８２％）を得た。得られたアシル誘導
体の酢酸エチル（４ml）溶液に、氷冷下、１Ｎエーテル
性塩酸（０.３ml）を加え、同温で１０分間かくはんし
た。反応液を減圧下濃縮して得られた残さを酢酸エチル
−エーテルから結晶化させて、塩酸塩（２１３mg）を白
色結晶として得た。 ｍｐ ２１８−２２４℃． ＩＲ (KBr) : 1713, 1665, 1601, 1543, 1475 cm^-1。

【００８３】参考例１７ ２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−１−（２、６−ジフ
ルオロベンジル）−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノメチル）−６−（４−イソブチリルアミノフェニ
ル）−３−（３−メトキシフェニル）チエノ〔２，３−
ｄ〕ピリミジン（化合物３）の製造 参考例１５で得られた化合物を原料として、塩化プロピ
オニルにかえて塩化イソブチリルを用いる以外は参考例
１６に記載した方法と同様の方法により標記化合物を製
造した（収率８５％、融点１７０−１７３℃）。

【化２２】

【００８４】試験例１ ラットでの経口吸収性の測定 実施例３で得られた化合物Ｃを含む凍結乾燥粉末を、化
合物Ｃとして１．５ｍｇ／ｍｌの濃度になるように注射
用蒸留水に溶解した。該水溶液を、６週齢にて精巣を除
去した後３週間飼育したＳＤラット（雄性）に、体重１
ｋｇあたり１５ｍｇの割合で経口投与した（ｎ＝５）。
また、化合物Ｃを１．５ｍｇ／ｍｌの濃度となるように
懸濁液（０．５％メチルセルロース／９９．５％蒸留
水）に懸濁し、経口投与した動物を対照群（ｎ＝４）と
して用いた。投与後、２、４、６、８、１２、２４時間
後にエーテル麻酔下に頚静脈より採血し、終濃度３ｍｇ
／ｍｌのＥＤＴＡ（エチレンジアミン４酢酸）と終濃度
３００ＫＩＵ／ｍｌのアプロチニンとを直ちに添加し
た。３０００×ｇで１５分間遠心し、得られた血漿中の
化合物濃度を¹²⁵Ｉ−リュープロレリン結合阻害率から
算出した（具体的な実験方法は、試験例２，３，４に示
す）。その結果、対照群に比べ化合物Ｃを含む凍結乾燥
粉末を投与したラットは、対照群に比較して約２〜４倍
の化合物Ｃの血中濃度を示した。

【００８５】試験例２ ¹²⁵Ｉ−リュプロレリンの調製 ３×１０^-4Ｍのリュプロレリン水溶液１０μｌ及び０．
０１ｍｇ／ｍｌラクトパーオキシダーゼ１０μｌをチュ
ーブにとり、Ｎａ¹²⁵Ｉ溶液を３７ＭＢｑ１０μｌ加
え、撹拌後、０．０１％Ｈ₂Ｏ₂を１０μｌ加えて、室温
で２０分間反応させた。０．０５％ＴＦＡ溶液を７００
μｌ加えて反応を停止し、逆相ＨＰＬＣにより精製し
た。ＨＰＬＣの条件を以下に示す。¹²⁵Ｉ−リュプロレ
リンは保持時間２６〜２７分で溶出された。 カラム：ＴＳＫｇｅｌ ＯＤＳ−８０ＴＭＣＴＲ（４．６ｍｍｘ１０ｃｍ） 溶離液：溶媒Ａ（０．０５％ＴＦＡ） 溶媒Ｂ（４０％ＣＨ₃ＣＮ−０．０５％ＴＦＡ） ０分（１００％溶媒Ａ）−３分（１００％溶媒Ａ）−７分（５０％ 溶媒Ａ＋５０％溶媒Ｂ）−４０分（１００％溶媒Ｂ） 溶出温度：室温 溶出速度：１ｍｌ／ｍｉｎ

【００８６】試験例３ ヒトＧｎＲＨレセプターを含有
するＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞膜画分
の調製 ヒトＧｎＲＨレセプター発現ＣＨＯ細胞（１０⁹個）を
５ｍＭ ＥＤＴＡを添加したリン酸緩衝生理食塩水（Ｐ
ＢＳ−ＥＤＴＡ）に浮遊させ、１００×ｇで５分間遠心
した。細胞のペレットに細胞用ホモジネートバッファー
（１０ｍＭ ＮａＨＣＯ₃、５ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ＝
７．５）を１０ｍｌ加え、ポリトロンホモジナイザーを
用いてホモジネートした。得られたホモジネートを４０
０×ｇで１５分間遠心し、上清を１００，０００×ｇで
１時間超遠心し、膜画分の沈殿物を得た。この沈殿物を
２ｍｌのアッセイバッファーに懸濁し、１００，０００
×ｇで１時間遠心した。沈殿物として回収された膜画分
を再び２０ｍｌのアッセイバッファーに懸濁し、分注し
て、−８０℃で保存し、使用の都度解凍して用いた。

【００８７】試験例４ ¹²⁵Ｉ−リュプロレリン結合阻
害率の測定 試験例３で調製した膜画分をアッセイバッファーで希釈
して、２００μｇ／ｍｌとし、チューブに１８８μｌず
つ分注した。ラットから採血した血漿２μｌと３８ｎＭ
の¹²⁵Ｉ−リュプロレリン１０μｌとを同時に添加し
た。化合物の標準曲線は、１００％ＤＭＳＯに溶解した
化合物Ｃを６０％ＤＭＳＯで１，０００倍希釈したのち
コントロールラット血漿で希釈したもの２μｌと３８ｎ
Ｍの¹²⁵Ｉ−リュプロレリン１０μｌとを同時に添加し
た。最大結合量を測定するために、コントロールラット
血漿２μｌと３８ｎＭの¹²⁵Ｉ−リュプロレリン１０μ
ｌとを添加した反応液を調製した。また、非特異的結合
量を測定するために、６０％ＤＭＳＯに溶解した１００
μＭのリュプロレリン２μｌと、３８ｎＭの¹²⁵Ｉ−リ
ュプロレリン１０μｌとを添加した反応液も同時に調製
した。２５℃で６０分反応させた後、ポリエチレンイミ
ン処理したワットマングラスフィルター（ＧＦ−Ｆ）を
用いて反応液を吸引濾過した。濾過後、γ−カウンター
を用いて濾紙上に残った¹²⁵Ｉ−リュプロレリンの放射
活性を測定した。（最大結合放射活性−サンプル血漿を
加えたときの放射活性）／（最大結合放射活性−非特異
的結合放射活性）を計算して、各被検血漿の結合阻害率
（％）を求めた。また、被検物質の濃度を変化させて阻
害率を求め、サンプル血漿の濃度をＨｉｌｌプロットよ
り算出した。

【００８８】

【発明の効果】本発明によれば、分岐シクロデキストリ
ン−カルボン酸を用いることにより、非ペプチド性ＬＨ
−ＲＨ拮抗物質の水溶性、経口吸収性及び薬剤の安定性
が該化合物単独の場合よりも著しく向上し、また、生体
に対する作用、例えば赤血球を破壊する作用がβ−シク
ロデキストリンに比べて小さいため、血液に対して高い
安全性を示す。しかも、β−ＣyＤ−Ｇ₂−ＣＯＯＨは酸
または酵素による分解が極めて小さい。したがって、こ
の点においても、本発明の組成物は人体を含む動物に対
する安全性が高い。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＣＶ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＣＶ 45/06 45/06 // Ｃ０７Ｄ 495/04 １０５ Ｃ０７Ｄ 495/04 １０５Ａ １０５Ｚ

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】非ペプチド系ＬＨ−ＲＨ拮抗物質と分岐シ
   クロデキストリン−カルボン酸とを含有してなる組成
   物。
2. 【請求項２】非ペプチド系ＬＨ−ＲＨ拮抗物質がチエノ
   ピリジン系またはチエノピリミジン系ＬＨ−ＲＨ拮抗物
   質である請求項１記載の組成物。
3. 【請求項３】チエノピリジン系ＬＨ−ＲＨ拮抗物質が、
   式 【化１】 〔式中、Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ水素、又は炭素，窒素，
   酸素もしくは硫黄原子を介する基を、Ｒ³は置換されて
   いてもよい同素または複素環基を、Ｒ⁴は水素、ホルミ
   ル基、硫黄原子を介する基もしくは置換されていてもよ
   い炭化水素残基で置換されていてもよいカルボニル基ま
   たはエステル化もしくはアミド化されたカルボキシル基
   を、Ｒ⁵は水素または炭素原子を介する基を、ｎは０〜
   ３の整数を示す〕で表される化合物またはその塩である
   請求項１記載の組成物。
4. 【請求項４】チエノピリミジン系ＬＨ−ＲＨ拮抗物質
   が、式 【化２】 ｛式中、Ｒ⁶は水素、アルキル基または式−（ＣＨ₂）ｐ
   Ｑ〔式中、ｐは０〜３の整数を、Ｑはハロゲン，ニト
   ロ，シアノ，アミノ，置換されていてもよいカルボキシ
   ル基，アルキレンジオキシ基または式 −Ａ−Ｒ¹⁰（式
   中、Ａは化学結合もしくは介在基を、Ｒ¹⁰はアルキル基
   を示す）で表される基で置換されていてもよいアリール
   基、置換されていてもよいシクロアルキル基または置換
   されていてもよい複素環基を示す〕で表される基を、Ｒ
   ⁷は水素，置換されていてもよいアルキル基，置換され
   ていてもよいアリール基，置換されていてもよいアラル
   キル基または置換されていてもよいシクロアルキル基
   を、Ｒ⁸は置換されていてもよいアミノ基を、Ｒ⁹は置換
   されていてもよいアリール基を、ｒは０〜３の整数を示
   す｝で表される化合物またはその塩。
5. 【請求項５】ＬＨ−ＲＨ拮抗物質１モルに対して分岐シ
   クロデキストリン−カルボン酸を０.１〜２０モル含有
   する請求項１記載の組成物。
6. 【請求項６】分岐シクロデキストリン−カルボン酸が、
   少なくとも１つのカルボキシル基を含有する有機基を該
   シクロデキストリン環の少なくとも１つのグルコース単
   位の６−Ｏ位に有するシクロデキストリンである請求項
   １記載の組成物。
7. 【請求項７】シクロデキストリン環が、６ないし８個の
   グルコース単位を有するシクロデキストリン環である請
   求項１記載の組成物。
8. 【請求項８】分岐シクロデキストリン−カルボン酸が６
   −Ｏ−シクロマルトヘプタオシル−(６→１)−α−Ｄ−
   グルコシル−(４→１)−Ｏ−α−Ｄ−グルクロン酸であ
   る請求項１記載の組成物。
9. 【請求項９】医薬である請求項１記載の組成物。
10. 【請求項１０】ＬＨ−ＲＨ拮抗薬である請求項１記載の
    組成物。
11. 【請求項１１】ＬＨ−ＲＨ拮抗物質が水不溶性ないし難
    溶性物質である請求項１記載の組成物。
12. 【請求項１２】経口用である請求項１記載の組成物。