JPH1045625A - 医薬組成物 - Google Patents

医薬組成物

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JPH1045625A
JPH1045625A JP9108713A JP10871397A JPH1045625A JP H1045625 A JPH1045625 A JP H1045625A JP 9108713 A JP9108713 A JP 9108713A JP 10871397 A JP10871397 A JP 10871397A JP H1045625 A JPH1045625 A JP H1045625A
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JP
Japan
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group
compound
alkyl
atom
optionally substituted
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Application number
JP9108713A
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English (en)
Inventor
Nobuhiro Suzuki
伸宏 鈴木
Shuichi Furuya
修一 古矢
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 【課題】性腺刺激ホルモン放出ホルモン作用を有する化
合物と性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する
化合物とを組み合わせてなる医薬の提供。 【解決手段】性腺刺激ホルモン放出ホルモン作用を有す
る化合物と性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有
する化合物とを組み合わせて用いることにより、性腺刺
激ホルモン放出ホルモン作用を有する化合物の投与直後
に起こる下垂体−性腺刺激作用（急性作用）による血清
テストステロンやエストロゲン濃度の上昇を伴った一過
性の憎悪（フレアー現象）を回避することができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、性腺刺激ホルモン
放出ホルモン作用を有する化合物と性腺刺激ホルモン放
出ホルモン拮抗作用を有する非ペプチド性化合物とを組
み合わせてなる医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】視床下部ホルモンのひとつである性腺刺
激ホルモン放出ホルモン（luteinizing hormone releas
ing hormone，以下、ＬＨ−ＲＨと略称することもあ
る）〔シャリー・エー・ブイ（Schally A. V.）ら、ジ
ャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（J. B
iological Chemistry）, 246巻、7230-7236頁、1971年
およびブルガス・アール(Burgus, R.）ら、プロシーデ
ィング・オブ・ナショナル・アカデミック・サイエンス
・ユー・エス・エー（Proc. Natl. Acad. Sci. USA）、
69巻、278-282頁、1972年〕の高活性ペプチド性化合物
はＬＨ−ＲＨ受容体に対する超作動薬（スーパーアゴニ
スト）あるいは作動薬（アゴニスト）であり、反復投与
すると、下垂体における性腺刺激ホルモンの放出・産生
を低下させ、精巣および卵巣における性腺刺激ホルモン
に対する反応性の低下を起こし、テストステロンおよび
エストロゲンの分泌を抑制する。その結果、こうしたホ
ルモン依存性の癌、例えば前立腺癌に対して抗腫瘍活性
を示すことが知られており、臨床応用されている。ま
た、子宮内膜症，子宮筋腫や、思春期早発症などの治療
薬としても臨床で広く用いられている。ペプチド性ＬＨ
−ＲＨ（スーパー）アゴニストとペプチド性アンタゴニ
ストとの併用については報告があるが、ＬＨ−ＲＨスー
パーアゴニストまたはアゴニストと非ペプチド性アンタ
ゴニストとを組合わせて用いることについては今までに
報告はない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】これらペプチド性化合
物は、超作動薬あるいは作動薬であるため、初回投与直
後に下垂体−性腺刺激作用（急性作用）による血清テス
トステロンやエストロゲン濃度の上昇を伴った一過性の
憎悪（フレアー現象）が認められている。このペプチド
性超作動薬あるいは作動薬が安定して薬効を示すように
なるには、２−３週間を要するのでこの間の疾病の進展
・憎悪の予防治療が課題となっている。さらに、ペプチ
ド性あるいは非ペプチド性超作動薬あるいは作動薬の作
用増強のため、経口投与可能なＬＨ−ＲＨ拮抗作用を有
する非ペプチド性アンタゴニストの開発が望まれてい
る。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、優れたＬ
Ｈ−ＲＨ拮抗作用を有するチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジ
ン誘導体およびチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン誘導体
が経口投与可能である点に着目し、投与量や投与間隔の
調節などにより薬効を調節しながら超作動薬あるいは作
動薬を投与することができると考え、種々検討した結
果、本発明を完成した。
【０００５】本発明は、（１）性腺刺激ホルモン放出ホ
ルモン作用を有する化合物と性腺刺激ホルモン放出ホル
モン拮抗作用を有する非ペプチド性化合物とを組み合わ
せてなる医薬、（２）性腺刺激ホルモン放出ホルモン作
用を有する化合物がペプチド性化合物である第（１）項
記載の医薬、（３）ペプチド性化合物が天然型ホルモン
またはその類縁体である第（２）項記載の医薬、（４）
ペプチド性化合物が式 （Pyr）Glu-R1-Trp-Ser-R2-R3-R4-Arg-Pro-R5 （Ｉ） 〔式中、R1はHis, Tyr, Trpまたはp-NH2-Pheを, R2はTy
rまたはPheを，R3はGlyまたは置換基を有していてもよ
いＤ型のアミノ酸残基を、R4はLeu，IleまたはNleを、R
5は式 Gly-NH-R6（R6は水素原子または置換されていて
もよいアルキル基を示す）で表わされる基または式 NH-
R6'（R6'は水素原子、アミノ基もしくは水酸基で置換さ
れていてもよいアルキルまたはウレイドを示す）で表わ
される基を示す〕で表わされるポリペプチドである第
（２）項記載の医薬、（５）ペプチド性化合物がリュー
プロレリン、ゴナドレリン、ブセレリン、トリプトレリ
ン、ゴセレリン、ナファレリン、ヒストレリン、デスロ
レリン、メテレリンおよびレシレリンから選ばれる化合
物である第（２）項記載の医薬、（６）性腺刺激ホルモ
ン放出ホルモン作用を有する化合物が徐放性製剤として
用いられる第（１）項記載の医薬、（７）徐放性製剤が
マイクロカプセル製剤である第（６）項記載の医薬、
（８）徐放性製剤が経鼻投与製剤または埋め込み剤であ
る第（６）項記載の医薬、（９）非ペプチド性化合物
が、置換されていてもよい、同素もしくは複素５ないし
７員環と同素もしくは複素５ないし７員環との縮合二環
構造を少なくとも含有することを特徴とする縮合環化合
物またはその塩である第（１）項記載の医薬、（１０）
縮合環化合物が、一般式
【化１２】 〔式中、Ｗ環は置換されていてもよい同素もしくは複素
５ないし７員環基を、Ｙ環は置換されていてもよい同素
もしくは複素５ないし７員環基を示す〕で表わされるも
のである第（９）項記載の医薬、（１１）Ｗ環が、一般
式
【化１３】 〔式中、Ｒ1aおよびＲ2aは同一でも異なっていてもよ
く、それぞれ水素原子、または炭素原子、窒素原子、酸
素原子もしくは硫黄原子を介する基を示す〕で表わされ
る基である第（１０）項記載の医薬、（１２）Ｗ環が、
一般式
【化１４】 〔式中、Ｒ3a，Ｒ4a，Ｒ5a及びＲ6aは同一でも異なって
いてもよく、それぞれ水素原子、または炭素原子、窒素
原子、酸素原子もしくは硫黄原子を介する基を示す〕で
表わされる基である第（１０）項記載の医薬、（１３）
Ｙ環が、一般式
【化１５】 〔式中、Ｒ7aは、同一でも異なっていてもよく、それぞ
れ水素原子、または炭素原子、窒素原子、酸素原子もし
くは硫黄原子を介する基を、Ｒ11a及びＲ12aは、同一で
も異なっていてもよく、それぞれ水素原子、または置換
されていてもよい炭化水素残基を、ｏは１〜２の整数を
示す〕で表わされる基のうちのいずれか一である第（１
０）項記載の医薬、（１４）Ｙ環が、一般式
【化１６】 〔式中、Ｒ4bは、同一でも異なっていてもよく、それぞ
れ水素原子、または炭素原子、窒素原子、酸素原子もし
くは硫黄原子を介する基を、Ｒ11bは、置換されていて
もよい炭化水素残基を、ｏは１〜２の整数を示す〕で表
わされる基または一般式
【化１７】 〔式中、Ｒ11cおよびＲ12bは、同一でも異なっていても
よく、それぞれ水素原子、または置換されていてもよい
炭化水素基を示す〕で表わされる基である第（１０）項
記載の医薬、（１５）縮合環化合物が、一般式
【化１８】 〔式中、Ｒ1e及びＲ2eはそれぞれ水素原子、または炭素
原子、窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を介する基
を、Ｒ3eは置換されていてもよい同素または複素環基
を、Ｒ4eは水素、炭素原子を介する基、窒素原子，酸素
原子もしくは硫黄原子を介する基または置換されていて
もよい複素環基を、Ｒ5eは水素原子または炭素原子を介
する基を、ｎは０〜３の整数をそれぞれ示す〕で表わさ
れる化合物、または一般式
【化１９】 〔式中、Ｒ1fは(1)水素原子，(2)炭素原子を介する基ま
たは(3)式−(ＣＨ2)ｎ−Ｒ1f’（式中、Ｒ1f’は炭素原
子を介する基または置換されていてもよい同素または複
素環基を、ｎは０〜３の整数を示す）で表わされる基
を、Ｒ2fは水素原子または炭素原子を介する基を、Ｒ3f
及びＲ4fはそれぞれ炭素原子を介する基をそれぞれを示
す〕で表わされる化合物、または
【化２０】 〔式中、Ｒ1g，Ｒ2g，Ｒ3g，Ｒ4g，Ｒ6gおよびＲ7gは同
一または異なって、水素原子、または炭素原子、窒素原
子、酸素原子もしくは硫黄原子を介する基を、Ｒ5gは炭
素原子を介する基または置換されていてもよい同素もし
くは複素環基を、ｎは０〜３の整数を示す。但し、
Ｒ1g，Ｒ2g，Ｒ3g，Ｒ4g，Ｒ6gおよびＲ7gはすべてが同
時に水素ではない。〕で表わされる化合物である第
（９）項記載の医薬、（１６）縮合環化合物が、一般式
【化２１】 〔式中、Ｒ13aは１〜５個置換していてよくさらに同一
でも異なっていてもよく、それぞれ水素原子、アルキル
基、アルコキシ基、ハロゲン原子またはアルカノイルア
ミノ基を、Ｒ14aは水素原子またはアルキル基を、Ｒ15a
は１〜５個置換していてよくさらに同一でも異なってい
てもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、アルキル
基、アルコキシ基またはアルキルチオ基を、Ｒ16aは１
〜５個置換していてよくさらに同一でも異なっていても
よく、それぞれ水素原子、アルキル基、ハロゲン原子ま
たはアルコキシ基を、Ｒ17aは１または２個置換してい
てよくさらに同一でも異なっていてもよく、それぞれエ
ステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシ
ル基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基ま
たは置換されていてもよいアルキル基を示し、ｖ，ｔお
よびｕは同一でも異なっていてもよく、それぞれ０〜３
の整数を示す〕で表わされる化合物である第（９）項記
載の医薬、（１７）縮合環化合物が、一般式
【化２２】 〔式中、Ｒ13bは１〜３個置換していてもよくさらに同
一でも異なっていてもよく、水素原子，Ｃ1-6アルコキ
シ基またはＣ1-8アルカノイルアミノ基を、Ｒ14bは水素
原子またはＣ1-6アルキル基を、Ｒ15bは１〜３個置換し
ていてもよくさらに同一でも異なっていてもよく、水素
原子またはハロゲンを、Ｒ16bは１〜３個置換していて
もよくさらに同一でも異なっていてもよく、水素原子，
ハロゲンまたはＣ1-6アルコキシを、Ｒ17bは１または２
個置換していてもよくさらに同一でも異なっていてもよ
く、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカル
ボキシル基またはＣ1-6アルキルカルボニル基を示し、
ｖ'，ｔ'およびｕ'は同一でも異なっていてもよく、そ
れぞれ０〜３の整数を示す〕で表わされる化合物である
第（９）項記載の医薬、（１８）性腺刺激ホルモン放出
ホルモン拮抗作用を有する非ペプチド性化合物が、４,
７−ジヒドロ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ
メチル）−７−（２−メトキシベンジル）−２−（４−
メトキシフェニル）−４−オキソ−チエノ〔２,３−
ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルまたはそ
の塩である第（１）項記載の医薬、（１９）性腺刺激ホ
ルモン放出ホルモン拮抗作用を有する非ペプチド性化合
物が、２−（４−アセチルアミノフェニル）−４,７−
ジヒドロ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチ
ル）−７−（２−メトキシベンジル）−４−オキソ−チ
エノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチルエ
ステルまたはその塩である第（１）項記載の医薬、（２
０）性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する非
ペプチド性化合物が、５−ｎ−ブチリル−４,７−ジヒ
ドロ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）
−７−（２−フルオロベンジル）−２−（４−メトキシ
フェニル）−４−オキソ−チエノ〔２,３−ｂ〕ピリジ
ンまたはその塩である第（１）項記載の医薬、（２１）
性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する非ペプ
チド性化合物が、５−ベンゾイル−４,７−ジヒドロ−
３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−７−
（２−フルオロベンジル）−２−（４−メトキシフェニ
ル）−４−オキソ−チエノ〔２,３−ｂ〕ピリジンまた
はその塩である第（１）項記載の医薬、（２２）性腺刺
激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する非ペプチド性
化合物が、７−（２,６−ジフルオロベンジル）−４,７
−ジヒドロ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメ
チル）−２−（４−イソブチリルアミノフェニル）−５
−イソブチリル−４−オキソ−チエノ〔２,３−ｂ〕ピ
リジンまたはその塩である第（１）項記載の医薬、（２
３）性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する非
ペプチド性化合物が、７−（２,６−ジフルオロベンジ
ル）−４,７−ジヒドロ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベン
ジルアミノメチル）−５−イソブチリル−２−（４−プ
ロピオニルアミノフェニル）−４−オキソ−チエノ
〔２,３−ｂ〕ピリジンまたはその塩である第（１）項
記載の医薬、（２４）性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮
抗作用を有する非ペプチド性化合物が、５−ベンゾイル
−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−４,７−ジヒド
ロ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−
２−（４−イソブチリルアミノフェニル）−４−オキソ
−チエノ〔２,３−ｂ〕ピリジンまたはその塩である第
（１）項記載の医薬、（２５）性腺刺激ホルモン放出ホ
ルモン拮抗作用を有する非ペプチド性化合物が、３−
（Ｎ−ベンジル−メチルアミノメチル）−４，７−ジヒ
ドロ−２−（４−アリルオキシフェニル）−５−イソブ
チリル−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−４−オ
キソチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジンまたはその塩である
第（１）項記載の医薬、（２６）性腺刺激ホルモン放出
ホルモン拮抗作用を有する非ペプチド性化合物が、イソ
プロピル〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチ
ル）−２−（４−イソブチリルアミノフェニル）−４−
オキソ−７−（２，６−ジフルオロベンジル）チエノ
〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−カルボキシラート〕また
はその塩である第（１）項記載の医薬、（２７）性腺刺
激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する非ペプチド性
化合物が、イソプロピル〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ
チルアミノメチル）−２−（４−イソブチリルアミノフ
ェニル）−４−オキソ−７−（２，６−ジフルオロベン
ジル）−６−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−５
−カルボキシラート〕またはその塩である第（１）項記
載の医薬、（２８）性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗
作用を有する非ペプチド性化合物が、イソプロピル〔３
−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−
（４−アリルオキシフェニル）−４−オキソ−６−メチ
ル−７−（２，６−ジフルオロベンジル）チエノ〔２，
３−ｂ〕ピリジン−５−カルボキシラート〕またはその
塩である第（１）項記載の医薬、（２９）性腺刺激ホル
モン放出ホルモン作用を有する化合物と性腺刺激ホルモ
ン放出ホルモン拮抗作用を有する非ペプチド性化合物と
を組み合わせてなる性ホルモン依存性疾患治療・予防用
医薬キット、（３０）性腺刺激ホルモン放出ホルモン作
用を有する化合物の非経口投与製剤と性腺刺激ホルモン
放出ホルモン拮抗作用を有する非ペプチド性化合物の経
口投与製剤とを組み合わせてなる第（２９）項記載のキ
ット、（３１）性腺刺激ホルモン放出ホルモン作用を有
する化合物の投与時後のフレアー現象を軽減するための
性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する非ペプ
チド性化合物の用途、および（３２）性腺刺激ホルモン
放出ホルモン作用を有する化合物の作用増強のための性
腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する非ペプチ
ド性化合物の用途に関する。
【０００６】
【発明の実施の形態】ＬＨ−ＲＨ作用を有する化合物と
しては、ペプチド性化合物でもよく、また非ペプチド性
化合物でもよく、該作用を有しているものであればいず
れでもよい。ＬＨ−ＲＨ作用を有するペプチド性化合物
は、たとえば天然型ホルモン（下記（Ｉ）においてＲ1
＝His，Ｒ2＝Tyr，Ｒ3＝Gly，Ｒ4＝Leu，Ｒ5＝Gly-NH2
であるポリペプチド）またはその類縁体、式 (Pyr)Glu-R1-Trp-Ser-R2-R3-R4-Arg-Pro-R5 （Ｉ） 〔式中、R1はHis, Tyr, Trpまたはp-NH2-Pheを， R2はT
yrまたはPheを，R3はGlyまたは置換基を有していてもよ
いＤ型のアミノ酸残基を、R4はLeu,IleまたはNleを、R5
は式 Gly-NH-R6(R6は水素原子または置換されていても
よいアルキル基を示す）で表わされる基または式 NH-
R6'(R6'は(1)水素原子、(2)アミノ基もしくは水酸基で
置換されていてもよいアルキル基または(3)ウレイド（-
NH-CO-NH2）を示す〕で表わされるポリペプチドまたは
その類縁体が挙げられる。上記式（Ｉ）において、R3で
示されるＤ型のアミノ酸残基としては、例えば炭素数が
１１までのα-D-アミノ酸（例、D-Leu, Ile, Nle, Va
l, Nval, Abu, Phe, Phg, Ser, Thr, Met, Ala, Trp)な
どが挙げられ、それらは適宜置換基（例、メチル、ｔ−
ブチルなどのＣ1-4アルキル基、ｔ−ブトキシなどのＣ
1-4アルコキシ基、ｔ−ブトキシカルボニルなどのＣ1-4
アルコキシ−カルボニル基、２−ナフチルなどのＣ6-10
アリール基、インドール−３−イル、２−メチルインド
リル、ベンジルイミダゾール−２−イルなどのそれぞれ
Ｃ1-4アルキル、Ｃ6-10アリールもしくはＣ6-10アリー
ルーＣ1-4アルキルで置換されていてもよいインドリル
基またはイミダゾリル基など）を１〜３個有していても
よい。Ｒ6で示される置換されていてもよいアルキル基
における置換基としては、例えば、水酸基，アミノが挙
げられる。アミノ基もしくは水酸基で置換されていても
よいアルキル基におけるアルキル基としては、Ｃ1-4ア
ルキル基が挙げられ、なかでもＣ1-3アルキル基が好ま
しい。Ｃ1-4アルキル基の例としては、例えばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、sec-ブチル、tert-ブチルが挙げられる。置換基の
個数は、１〜３個が挙げられるが、１〜２個が好まし
く、１個が特に好ましい。ペプチド（Ｉ）の酸（無機
酸、有機酸）との塩、金属錯体化合物もペプチド（Ｉ）
と同様に使用しうる。
【０００７】ＬＨ−ＲＨ作用を有するペプチド性化合物
としては、好ましくは例えば、式 (Pyr)Glu-R1-Trp-Ser-R2-R3'-R4-Arg-Pro-R5' (I') 〔式中、R1はHis, Tyr, Trpまたはp-NH2-Phe、R2はTyr
またはPhe、R3'はGlyまたはＤ型のアミノ酸残基、R4はL
eu,IleまたはNle、R5'はGly-NH-R6''(R6''は水素原子ま
たは水酸基を有していてもよいＣ1-3アルキル基）また
はNH-R6''(R6''は前記と同意義）を示す〕で表わされる
ポリペチドまたはその塩が挙げられる〔米国特許第３８
５３８３７、同第４００８２０９、同第３９７２８５
９、英国特許第１４２３０８３、プロシーディングズ・
オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス
(Proceedings of the National Academy of Sciences o
f theUnited States of America)第78巻、第6509-6512
頁(1981年）参照〕。上記式（Ｉ’）において、Ｒ3'で
示されるＤ型のアミノ酸残基としては、例えば炭素数が
１１までのα-D-アミノ酸（例、D-Leu, Ile, Nle, Val,
Nval, Abu,Phe, Phg, Ser, Thr, Met, Ala, Trp）など
が挙げられ、それらは適宜保護基（例、ｔ−ブチルなど
のＣ1-4アルキル基、ｔ−ブトキシなどのＣ1-4アルコキ
シ基、ｔ−ブトキシカルボニルなどのＣ1-4アルコキシ
−カルボニル基など）を１〜２個有していてもよい。Ｒ
6''で示される水酸基を有していてもよいＣ1-3アルキル
基におけるＣ1-3アルキル基の例としては、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピルが挙げられる。置
換基（水酸基）の個数は、１〜２個が挙げられるが、１
個が特に好ましい。ペプチド（Ｉ'）の酸（無機酸、有
機酸）との塩、金属錯体化合物も上記ペプチド（Ｉ）と
同様に使用しうる。式（Ｉ）および（Ｉ'）で表される
ポリペプチドにおけるアミノ酸、ペプチド、保護基等に
関し、略号で表示する場合、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ Comm
ission onBiochemical Nomenclatureによる略号あるい
は当該分野における慣用略号に基づくものとし、また、
アミノ酸に関し光学異性体がありうる場合は、特に明示
しなければＬ体を示すものとする。略号の例を以下に示
す。 Ａｂｕ ：アミノ酪酸 Ａｌａ ：アラニン Ａｒｇ ：アルギニン Ｇｌｙ ：グリシン Ｈｉｓ ：ヒスチジン Ｉｌｅ ：イソロイシン Ｌｅｕ ：ロイシン Ｍｅｔ ：メチオニン Ｎｌｅ ：ノルロイシン Ｎｖａｌ ：ノルバリン Ｐｈｅ ：フェニルアラニン Ｐｈｇ ：フェニルグリシン Ｐｒｏ ：プロリン （Ｐｙｒ）Ｇｌｕ ：ピログルタミン酸 Ｓｅｒ ：セリン Ｔｈｒ ：スレオニン Ｔｒｐ ：トリプトファン Ｔｙｒ ：チロシン Ｖａｌ ：バリン なお、本明細書においては、上記（Ｉ）および（Ｉ'）
式においてＲ1＝His，Ｒ2＝Tyr，Ｒ3＝Ｄ−Leu，Ｒ4＝L
eu，Ｒ5＝NHCH2-CH3であるポリペプチドの一般名は、リ
ュープロレリン(Leuprorelin)である。
【０００８】本発明において用いられるＬＨ−ＲＨ作用
を有するペプチド性化合物としては、リュープロレリ
ン、上記式（Ｉ）中Ｒ1＝His，Ｒ2＝Tyr，Ｒ3＝Ｄ−Al
a，Ｒ4=Leu，Ｒ5＝NHCH2-CH3であるポリペプチド、 ゴナドレリン(Gonadrelin)
【化２３】 （ドイツ特許第２２１３７３７号）、
【０００９】ブセレリン(Buserelin)
【化２４】 （米国特許Ｎｏ．４，０２４，２４８、ドイツ特許第２
４３８３５２号，特開昭和５１−４１３５９号）、
【００１０】トリプトレリン(Triptorelin)
【化２５】 （米国特開第４０１０１２５号，特開昭５２−３１０７
３号）、
【００１１】ゴセレリン(Goserelin)
【化２６】 （米国特開第４１００２７４号，特開昭５２−１３６１
７２号）、
【００１２】ナファレリン(Nafarelin)
【化２７】 （米国特開第４２３４５７１号，特開昭５５−１６４６
６３号，同昭６３−２６４４９８号，同昭６４−２５７
９４号）、
【００１３】ヒストレリン(Ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ）
【化２８】 、
【００１４】デスロレリン(Deslorelin)
【化２９】 （米国特開第４５６９９６７号，同４２１８４３９
号）、
【００１５】メテレリン(Meterelin)
【化３０】 （ＰＣＴ ＷＯ９１１８０１６）、
【００１６】レシレリン(Lecirelin)
【化３１】 （ベルギー特開第８９７４５５号，特開昭５９−５９６
５４号）などが挙げられる。ＬＨ−ＲＨ作用を有するペ
プチド性化合物として好ましくはリュープロレリンであ
る。
【００１７】上記〔化２４〕〜〔化３１〕に示した式に
おいて、前記一般式（Ｉ）のＲ3に相当するアミノ酸は
Ｄ−体である。非ペプチド性化合物としては、例えば、
モルフィナン誘導体（特開昭６１−２７１２７５号）な
どが挙げられる。
【００１８】本発明において用いられるＬＨ−ＲＨ拮抗
作用を有する化合物は、置換されていてもよい、同素も
しくは複素５ないし７員環と同素または複素５ないし７
員環との縮合二環構造を少なくとも含有することを特徴
とする縮合環化合物またはその塩が用いられる。具体的
には、例えば、上記縮合二環構造において、Ｗ環基は、
置換されていてもよい同素もしくは複素５ないし７員環
基を示す。
【００１９】Ｗ環基における置換されていてもよい同素
５ないし７員環基における同素環基としては、炭素原子
のみからなる５ないし７員の環状炭化水素基が挙げられ
る。その例としては、例えばフェニレン、Ｃ5-7シクロ
アルキレン（例、シクロペンチレン、シクロヘキシレ
ン、シクロヘプチレン等）、Ｃ5-7シクロアルケニレン
（例、シクロペンテニレン、シクロヘキセニレン、シク
ロヘプテニレン等）等が挙げられる。
【００２０】該同素環が有していてもよい置換基として
は、後述のＲ1a，Ｒ2a，Ｒ3a，Ｒ4a，Ｒ5a，Ｒ6a，Ｒ4b
における炭素原子、窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原
子を介する基が好ましく、例えば(1)Ｃ1-15アルキル
（例、メチル，エチル，n-プロピル，イソプロピル，n-
ブチル，イソブチル、sec-ブチル，t-ブチル，ペンチ
ル，ヘキシル，ヘプチル，オクチル，ノニル，デシル，
ウンデシル，ドデシル，トリデシル，テトラデシル，ペ
ンタデシル等。なかでも、Ｃ1-6アルキルが好ましく、
ハロゲンで１〜３個程度置換されていてもよい。）、
(2)Ｃ3-10シクロアルキル（例、シクロプロピル，シク
ロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシル，シクロヘ
プチル，シクロオクチル，シクロノニル等）、(3)Ｃ
2-10アルケニル（例、ビニル，アリル，イソプロペニ
ル，１−ブテニル，２−ブテニル，３−ブテニル，ブタ
ジエニル，２−メチルアリル，ヘキサトリエニル，３−
オクテニル等）、(4)Ｃ2-10アルキニル（例、エチニ
ル，２−プロピニル，プロパルギル，３−ヘキシニル
等）、(5)Ｃ6-10アリール（例、フェニル、ナフチ
ル）、(6)Ｃ7-19アラルキル（例、ベンジル，フェネチ
ル，フェニルプロピルなどのフェニル−Ｃ1-6アルキ
ル、ベンツヒドリル，トリチル等）、(7)ニトロ、(8)ヒ
ドロキシル、(9)メルカプト、(10)オキソ、(11)チオキ
ソ、(12)シアノ、(13)カルバモイル、(14)カルボキシ
ル、(15)Ｃ1-5アルコキシ−カルボニル（例、メトキシ
カルボニル，エトキシカルボニル等）、(16)スルホ、(1
7)ハロゲン、(18)Ｃ1-6アルコキシ（例、メトキシ、エ
トキシ、ブトキシ等）、(19)Ｃ6-10アリールオキシ
（例、フェノキシ等）、(20)Ｃ1-6アシルオキシ（例、
アセトキシ、プロピオニルオキシ等のＣ1-6アルカノイ
ルオキシ等）、(21)Ｃ1-6アルキルチオ（例、メチルチ
オ，エチルチオ，ｎ−プロピルチオ，イソプロピルチ
オ，ｎ−ブチルチオ，ｔ−ブチルチオ等）、(22)Ｃ6-10
アリールチオ（例、フェニルチオ等）、(23)Ｃ1-6アル
キルスルフィニル（例、メチルスルフィニル，エチルス
ルフィニル等）、(24)Ｃ6-10アリールスルフィニル
（例、フェニルスルフィニル等）、(25)Ｃ1-6アルキル
スルホニル（例、メチルスルホニル，エチルスルホニル
等）、(26)Ｃ6-10アリールスルホニル（例、フェニルス
ルホニル等）、(27)アミノ、(28)Ｃ1-6アシルアミノ
（例、アセチルアミノ，プロピオニルアミノ等のＣ1-6
アルカノイルアミノ等）、(29)モノ−またはジ−Ｃ1-4
アルキルアミノ（例、メチルアミノ，エチルアミノ，ｎ
−プロピルアミノ，イソプロピルアミノ，ｎ−ブチルア
ミノ，ジメチルアミノ，ジエチルアミノ等）、(30)Ｃ
3-8シクロアルキルアミノ（例、シクロプロピルアミ
ノ，シクロブチルアミノ，シクロペンチルアミノ，シク
ロヘキシルアミノ等）、(31)Ｃ6-10アリールアミノ
（例、アニリノ等）、(32)Ｃ1-6アルカノイル（例、ホ
ルミル，アセチル，ヘキサノイル等）、(33)Ｃ1-6アル
カノイルオキシ（例、アセチルオキシ、プロピオニルオ
キシ等）、(34)Ｃ6-10アリール−カルボニル（例、ベン
ゾイル等）、(35)炭素原子以外に酸素、硫黄、窒素等か
ら選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし６員
複素環基（例、２−または３−チエニル，２−または３
−フリル，３−，４−または５−ピラゾリル，２−，４
−または５−チアゾリル，３−，４−または５−イソチ
アゾリル，２−，４−または５−オキサゾリル，３−，
４−または５−イソオキサゾリル，２−，４−または５
−イミダゾリル，１,２,３−または１,２,４−トリアゾ
リル，１Ｈまたは２Ｈ−テトラゾリル，２−、３−また
は４−ピリジル，２−，４−または５−ピリミジル，３
−または４−ピリダニジル，キノリル，イソキノリル，
インドリル等）などが挙げられる。置換の数は１ないし
６、好ましくは１ないし３、さらに好ましくは１または
２である。Ｗ環基における置換されていてもよい複素環
基としては例えば、窒素原子、硫黄原子または酸素原子
を一個以上（好ましくは１〜２個）有する５〜７員複素
環基が挙げられる。Ｗ環基としては、同素または複素５
ないし６員環基が好ましい。Ｗ環基の好ましい具体例と
しては、例えば、式
【化３２】 で表される環基が挙げられる。これらの中で式
【化３３】 で表される環基が好ましい。さらに式
【化３４】 で表される環基が特に好ましい。
【００２１】該置換されていてもよいＷ環基の最も好ま
しい具体例としては、例えば一般式
【化３５】 〔式中、Ｒ1a及びＲ2aは同一でも異なっていてもよく、
それぞれ水素原子、または炭素原子、窒素原子、酸素原
子もしくは硫黄原子を介する基を示す〕で表される環
基、または一般式
【化３６】 〔式中、Ｒ3a，Ｒ4a，Ｒ5a及びＲ6aは同一でも異なって
いてもよく、それぞれ水素原子、または炭素原子、窒素
原子、酸素原子もしくは硫黄原子を介する基を示す〕で
表される環基が挙げられる。
【００２２】上記縮合二環構造におけるＹ環基で示され
る同素または複素５ないし７員環基としては、例えば、
窒素原子、硫黄原子または酸素原子を一個以上（好まし
くは１〜２個）有する５〜７員複素環基が挙げられる。
Ｙ環基における同素または複素５ないし７員環基の例と
しては上記Ｗ環基と同様のものが挙げられる。特にオキ
ソで置換された同素または複素５ないし７員環基が好ま
しい。Ｙ環基としては、同素または複素５ないし６員環
基が好ましく、同素または複素６員環基が特に好まし
い。Ｙ環基の好ましい具体例としては、例えば、式
【化３７】 で表される環基が挙げられる。これらの中で式
【化３８】 で表される環基が好ましい。さらに式
【化３９】 で表される環基が特に好ましい。
【００２３】該置換されていてもよいＹ環基の最も好ま
しい具体例としては、例えば一般式
【化４０】 〔式中、Ｒ4bは、同一でも異なっていてもよく、それぞ
れ水素原子、または炭素原子、窒素原子、酸素原子もし
くは硫黄原子を介する基を、Ｒ11bは、置換されていて
もよい炭化水素基を、ｏは１〜２の整数を示す〕で表さ
れる環基または一般式
【化４１】 〔式中、Ｒ11cおよびＲ12bは、同一でも異なっていても
よく、それぞれ水素原子、または置換されていてもよい
炭化水素基を示す〕で表される環基である。
【００２４】上記Ｒ1a，Ｒ2a，Ｒ3a，Ｒ4a，Ｒ5a，
Ｒ6a，Ｒ4bにおける、炭素原子を介する基としては、例
えば、それぞれ置換されていてもよい、(1)炭化水素
基、(2)アシル基、(3)カルバモイル基、(4)炭素原子に
結合手を有する複素環基が挙げられ、さらに(5)エステ
ル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基、
(6)シアノ基、(7)アミジノ基が挙げられる。
【００２５】上記Ｒ1a，Ｒ2a，Ｒ3a，Ｒ4a，Ｒ5a，
Ｒ6a，Ｒ4bの炭素原子を介する基における炭化水素基お
よびＲ11b，Ｒ12b，Ｒ11cにおける炭化水素基として
は、Ｃ1-20炭化水素基が好ましい。該Ｃ1-20炭化水素基
の例としては、例えば、(1)Ｃ1-15アルキル基（例とし
て、メチル，エチル，n-プロピル，イソプロピル，n-ブ
チル，イソブチル、sec-ブチル，t-ブチル，ペンチル，
ヘキシル，ヘプチル，オクチル，ノニル，デシル，ウン
デシル，ドデシル，トリデシル，テトラデシル，ペンタ
デシル等が挙げられ、なかでも、Ｃ1-10が好ましく、特
にＣ1-6アルキル基が好ましい。）、(2)Ｃ3-10シクロア
ルキル基（例として、シクロプロピル，シクロブチル，
シクロペンチル，シクロヘキシル，シクロヘプチル，シ
クロオクチル，シクロノニル等が挙げられ、なかでもＣ
3-6シクロアルキル基が好ましい。）またはＣ7-20ビシ
クロアルキル基（例として、ビシクロ〔２,２,１〕ヘプ
チル、ビシクロ〔２,２,２〕オクチル、ビシクロ〔３,
２,１〕オクチル、ビシクロ〔３,２,１〕ノニル、ビシ
クロ〔４,２,１〕ノニル、ビシクロ〔４,３,１〕デシル
などが挙げられる。）、(3)Ｃ2-10アルケニル基（例と
して、ビニル，アリル，イソプロペニル，１−ブテニ
ル，２−ブテニル，３−ブテニル，ブタジエニル，２−
メチルアリル，ヘキサトリエニル，３−オクテニル等が
挙げられ、なかでもＣ2-6アルケニル基が好まし
い。）、(4)Ｃ2-10アルキニル基（例として、エチニ
ル，２−プロピニル，イソプロピニル，ブチニル，ｔ−
ブチニル，３−ヘキシニルなどが挙げられ、なかでもＣ
2-6アルキニルが好ましい。）、(5)Ｃ3-10シクロアルケ
ニル（例として、シクロプロペニル、シクロペンテニ
ル、シクロヘキセニル等が挙げられ、なかでもＣ3-6シ
クロアルケニル基が好ましい。）、(6)Ｃ6-14アリール
基（例として、フェニル，１−または２−ナフチル，ア
ントリル，フェナントリル，アセナフチル等が挙げら
れ、なかでも、フェニル，ナフチルが好ましい。）、
(7)Ｃ7-20アラルキル（例として、ベンジル，フェネチ
ル，フェニルプロピルなどのフェニル−Ｃ1-6アルキ
ル、ベンツヒドリル，トリチル等が挙げられ、なかでも
ベンジル，フェネチルなどのフェニル−Ｃ1-6アルキル
基が好ましい。）などが挙げられる。
【００２６】上記炭化水素基の置換基としては、例え
ば、(1)ハロゲン、(2)ニトロ、(3)ニトロソ、(4)シア
ノ、(5)置換基｛例、(i)Ｃ1-6アルキル（該Ｃ1-6アルキ
ルは、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ，Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ
1-3アルコキシ，Ｃ1-3アルキルチオ，ヒドロキシ−Ｃ
1-3アルコキシ，Ｃ1-6アルキル−カルボニル、カルボキ
シ、カルバモイル、Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、含
窒素５〜８員複素環基、Ｃ6-10アリール、Ｃ7-13アラル
キル、ハロゲンまたはニトロを１〜３個程度置換基とし
て有していてもよい。）、(ii)Ｃ1-4アシル、(iii)Ｃ
7-20アラルキル（該Ｃ7-20アラルキル基は、ハロゲン、
Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-14アリール、Ｃ
7-13アラルキル、ニトロを１〜３個程度置換基として有
していてもよい）、(iv)Ｃ6-14アリール（該Ｃ6-14アリ
ールは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-14アリール、Ｃ7-13アラ
ルキル、Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン
またはニトロを１〜３個程度置換基として有していても
よい）、(v)Ｃ2-6アルケニル、(vi)Ｃ3-7シクロアルキ
ル、(vii)Ｃ1-3アルコキシ−カルボニル、(viii)モノ−
またはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、(ix)Ｃ2-6アルケニル
アミノ、(x)Ｃ1-3アルコキシ−カルボニル、(xi)Ｃ1-6
アルキル−カルボニル、(xii)Ｃ3-6シクロアルキル−オ
キシカルボニル、（xiii）Ｃ6-14アリール−カルボニ
ル、(xiv)Ｃ7-20アラルキル−カルボニル、(xv)Ｃ6-14
アリール−オキシカルボニル、(xvi)トリフルオロスル
ホニル、(xvii)ピラニル、(xviii)フラニルまたは(xix)
トリ（Ｃ1-4アルキル）シリル（例、トリメチルシリ
ル、トリエチルシリル等）｝を有していてもよいヒドロ
キシル、(6)式−Ｓ(Ｏ)f−Ｒ31｛式中、ｆは０〜２の整
数を、Ｒ31は水素原子または置換基（例、ハロゲン、ニ
トロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、チオキソ、カルボ
キシ、シアノ−Ｃ6-14アリール、ハロゲノＣ6-14アリー
ル等）を１〜３個程度有していてもよい炭化水素基また
はモノ−またはジ−Ｃ1-4アルキルで置換されていても
よいアミノが挙げられ、炭化水素基としては、Ｃ1-20ア
ルキル基、特にＣ1-6アルキル、Ｃ6-14アリール、Ｃ
7-20アラルキルが好ましい。）｝で表わされる基，(7)
置換されていてもよいアミノ基〔例、式−ＮＲ32Ｒ
33｛式中、Ｒ32およびＲ33は、同一または異なっていて
もよく、(i)水素原子、(ii)Ｃ1-6アルキル、(iii)Ｃ1-6
アシル、(iv)モノ−もしくはジ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4
アルキルチオまたはＣ6-14アリールで置換されていても
よいカルバモイル、(v)Ｃ6-14アリール、(vi)Ｃ1-4アル
キルチオ、(vii)Ｃ1-4アルキル−スルホニル、(viii)Ｃ
1-4アルキル−スルフィニル、または(ix)以下に記載さ
れる環状アミノ基もしくは含窒素複素環基を示す｝で表
わされるアミノ基〕、(8)式−ＣＯ−Ｒ34｛式中、Ｒ34
は、(i)水素原子、(ii)ヒドロキシ、(iii)Ｃ1-10アルキ
ル、(iv)Ｃ1-6アルコキシ（このアルコキシは、ハロゲ
ン，ニトロ，Ｃ6-14アリールなどの置換基を１〜３個程
度有していてもよいＣ6-14アリールで置換されていても
よい。）、(v)Ｃ3-6シクロアルキル、(vi)Ｃ6-14アリー
ル、(vii)Ｃ6-14アリール−オキシ、(viii)Ｃ7-20アラ
ルキル、(ix)Ｃ7-20アラルキルオキシ、(x)上記の(7)項
で規定される置換されていてもよいアミノ基、(xi)式−
Ｏ−ＮＲ32Ｒ33（式中、Ｒ32およびＲ33は上記と同意
義。）で表わされる置換されていてもよいアミノオキシ
基、(xii)５〜８員複素環基または(xiii)５〜８員複素
環−オキシ基を示す。｝で表わされる基、(9)窒素原
子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１ないし４個の
ヘテロ原子を含有する３ないし９員の複素環基｛該複素
環基は、１〜３個の(i)ハロゲン原子、(ii)Ｃ1-4アルキ
ル、(iii)Ｃ1-3アルコキシ、(iv)Ｃ1-4アルキルチオ、
(v)１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいフェノ
キシで置換されていてもよい。｝、(10)スルホ、(11)Ｃ
6-14アリール（例、フェニル、ナフチル、アントリル、
アセナフチル等。該Ｃ6-14アリール基は、(a)ヒドロキ
シル、(b)アミノ、(c)モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル
アミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルア
ミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、(d)Ｃ1-6
アルコキシ、(e)ハロゲン、(f)シアノ等から選ばれた１
ないし４個の置換基で置換されていてもよい。）、(12)
Ｃ3-7シクロアルキル、(13)Ｃ1-6アルキレンジオキシ
（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレ
ンジオキシ、２,２−ジメチレンジオキシ等）、(14)オ
キソ、(15)チオキソ、(16)Ｃ1-15アルキル、(17)Ｃ2-10
アルキニル、(18)Ｃ3-10シクロアルキル基、(19)Ｃ2-10
アルケニル基（例、ビニル、アリル、イソプロペニル、
１−ブテニル、２−ブテニル、ブタジエニル、ヘキサト
リエニル等。なかでも、Ｃ2-6アルケニル基が好まし
い。）、(20)Ｃ5-7シクロアルケニル、(21)Ｃ7-20アラ
ルキル、(22)アミジノ、(23)アジド、(24)−Ｂ(Ｏ
Ｈ)2、(25)エポキシ（−Ｏ−）、(26)ホスホノ、(27)式
−Ａ−Ｒ35（式中、Ａは介在基を、Ｒ35はＣ1-10アルキ
ル基を示す）で表わされる基、(28)フタロイル、(29)ヘ
キサメチレンテトラアミノ、(30)インダニル、(31)フタ
ルイミドなどが挙げられる。
【００２７】上記のＡで示される介在基としては、例え
ば、化学結合、Ｃ1-4アルキレン（例、メチレン，エチ
レン等）、Ｃ2-6アルケニレン（例、ビニレン，ブタジ
エニレン等）、−(ＣＨ2)ｍ'ＮＲ38−〔式中、ｍ'は０
〜３の整数を、Ｒ38は水素またはＣ1-6アルキル（例、
メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブ
チル，イソブチル，sec-ブチル，ｔ-ブチル，ペンチ
ル，イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等）を示
す〕で表される基、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ38'−〔式
中、Ｒ38'は水素，Ｃ1-6アルキル（具体例は、前記Ｒ38
と同様のものを示す。），Ｃ3-7シクロアルカンジイル
（例、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペン
チレン、シクロヘキシレン、シクロヘプチレン），Ｃ
6-14アリレン（例、フェニレン、ナフチレン），複素環
基（具体例は、後述ａ）に示す）〕で表される基、−Ｓ
(Ｏ)ｍ''−（ｍ''は０〜２の整数を示す。）で表される
基、−Ｏ−、−ＮＲ38'Ｓ(Ｏ)ｍ'''−（式中、ｍ'''は
０〜２の整数を示し、Ｒ38'は前記と同意義を有する）
で表される基などが挙げられる。
【００２８】上記の置換基を有している炭化水素基上の
置換基は、さらに１〜３個の置換基を有してもよい。該
さらに有していてもよい置換基としては、例えば、(1)
ヒドロキシル、(2)アミノ、(3)モノ−またはジ−Ｃ1-4
アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プ
ロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、
(4)Ｃ1-4アルコキシ、(5)１〜３個のハロゲンで置換さ
れていてもよいＣ1-6アルキル、(6)Ｃ6-14アリール（該
アリールは、１〜３個のハロゲンまたはシアノで置換さ
れていてもよい。）、(7)Ｃ7-13アラルキル、(8)Ｃ1-6
アルコキシ−カルボニル、(9)５〜８員複素環基、(10)
Ｃ1-10アシル、(11)カルボキシ、(12)Ｃ1-6アルコキシ
−カルボニル、(13)Ｃ6-14アリール−カルボニル、(14)
Ｃ1-6アルキレンジオキシ、(15)スルファモイル、(16)
カルバモイル、(17)Ｃ1-4アルキルチオ、(18)Ｃ1-4アル
キルスルフィニル、(19)Ｃ1-4アルキルスルホニル、(2
0)ハロゲン、(21)ニトロ、(22)メルカプトおよび(23)シ
アノ等が挙げられる。該炭化水素基がシクロアルキル、
シクロアルケニル、アルキニル、アリールまたはアラル
キル基である場合は、置換基としてＣ1-6アルキルを１
〜３個有していてもよく、このＣ1-6アルキルは、さら
に、１〜３個のヒドロキシ、オキソ、Ｃ1-3アルコキ
シ、Ｃ1-3アシル、Ｃ1-3アルキルチオ、ハロゲン、カル
バモイル等で置換されていてもよい。炭化水素基がシク
ロアルキル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール
またはアラルキル基である場合に有していてもよい置換
されたＣ1-6アルキルとして、ホルミル（メチルがオキ
ソにより置換されたもの）、カルボキシル（メチルがオ
キソおよびヒドロキシにより置換されたもの）、Ｃ1-6
アルコキシ−カルボニル（メチルがオキソおよびアルコ
キシにより置換されたもの）（例、メトキシカルボニ
ル，エトキシカルボニル，t-ブトキシカルボニル等のＣ
1-6アルコキシ−カルボニル）、ヒドロキシ−Ｃ1-6アル
キル（例、ヒドロキシメチル，ヒドロキシエチル，ヒド
ロキシブチル，ヒドロキシプロピル等）、Ｃ1-3アルコ
キシ−Ｃ1-6アルキル（例、メトキシメチル，エトキシ
メチル，エトキシブチル，プロポキシメチル，プロポキ
シヘキシル等）などが挙げられる。上記炭化水素基にお
ける置換基の数は１〜６個であるが、１〜５個が好まし
く、さらに１〜３個が好ましく、１〜２個が最も好まし
い。炭化水素基の置換基がさらに有していてもよい置換
基の数としては、１〜３個が好ましく、なかでも、１〜
２個が好ましい。
【００２９】Ｒ1a，Ｒ2a，Ｒ3a，Ｒ4a，Ｒ5a，Ｒ6a，Ｒ
4bの炭素原子を介する基のうち、置換されていてもよい
アシル基におけるアシル基としては、炭化水素−カルボ
ニルまたは炭化水素オキシ−カルボニル、なかでも、例
えば、Ｃ1-24脂肪族カルボン酸から誘導されるアシル基
が挙げられる。該アシル基としては、例えば、ホルミ
ル、Ｃ1-10アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロ
ピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバ
レリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オ
クタノイル等）、Ｃ1-13アルコキシ−カルボニル、Ｃ
6-14アリール−カルボニル（例、ベンゾイル、ナフチル
カルボニル、アントラセニルカルボニル等）、Ｃ6-14ア
リールオキシ−カルボニル（例、フェノキシカルボニル
等）、Ｃ7-20アラルキル−カルボニル（例、ベンジルカ
ルボニル等）、Ｃ7-19アラルキルオキシ−カルボニル
（例、ベンジルオキシカルボニル等）、Ｃ3-10シクロア
ルキル−カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル、
シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、
シクロヘキシルカルボニル等）、Ｃ2-6アルケニル−カ
ルボニル（例、ビニルカルボニル、ブテニルカルボニ
ル、ブタジエニルカルボニル、ヘキサトリエニルカルボ
ニル等）などが挙げられる。なかでも、Ｃ1-10アルキル
−カルボニルもしくはＣ1-13アルコキシ−カルボニルが
好ましい。アシル基の置換基としては、上記炭化水素基
の置換基と同様のものが挙げられる。置換基数は１〜３
個程度である。上記アシル基のなかで、Ｃ1-13アルコキ
シ−カルボニルにおけるＣ1-13アルコキシとしては、直
鎖状でもよく、分枝状でもよい。直鎖状アルコキシとし
ては、Ｃ1-9アルコキシ基が好ましく、たとえば、メト
キシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、
ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、オクチルオキシ
等が挙げられ、分枝状のアルコキシ基としては、Ｃ3-13
の分枝状のアルコキシ基（例えば、イソプロポキシ、イ
ソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、イソペン
トキシ、sec-ペンチルオキシ、tert-ペンチルオキシ、
３−ペンチルオキシ、イソヘキシルオキシ、sec-ヘキシ
ルオキシ、tert-ヘキシルオキシ、イソオクチルオキ
シ、sec-オクチルオキシ、tert-オクチルオキシ、シク
ロペンチルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチ
ルオキシ、シクロヘプチルオキシ、２−インダニルオキ
シ、４−ピペリジニルオキシ、テトラヒドロ−４Ｈ−ピ
ラン−４−イルオキシ）が挙げられる。分枝状のアルコ
キシ基としては、なかでも、Ｃ3-7の分枝状のアルコキ
シ基が好ましい。Ｒ1a，Ｒ2a，Ｒ3a，Ｒ4a，Ｒ5a，
Ｒ6a，Ｒ4bの炭素原子を介する基のうち、置換されてい
てもよいカルバモイル基としては、例えば、上述の置換
されていてもよいＣ1-20炭化水素基もしくは置換されて
いてもよい環状アミノで置換されていてもよいカルバモ
イル基が挙げられる。Ｃ1-20炭化水素基としては、上記
Ｒ1a，Ｒ2a，Ｒ3a，Ｒ4a，Ｒ5a，Ｒ6a，Ｒ4bの炭素原子
を介する基のなかの炭化水素基で定義したものと同様の
ものが挙げられる。該カルバモイル基に置換していても
よい基としては、前記した炭化水素基に置換していても
よい基と同様のものが挙げられる。置換されていてもよ
いカルバモイルの好ましい例としては、例えば、モノ−
またはジ−Ｃ1-15アルキルカルバモイル基が好ましく、
その例としては、メチルカルバモイル，エチルカルバモ
イル，ヘキシルカルバモイル，ジメチルカルバモイル，
メチルエチルカルバモイル等が挙げられる。
【００３０】Ｒ1a，Ｒ2a，Ｒ3a，Ｒ4a，Ｒ5a，Ｒ6a，Ｒ
4bの炭素原子を介する基のうち、置換されていてよい炭
素原子に結合手を有する複素環基における複素環基とし
ては、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等
から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５〜８員複
素環基、およびそれに縮合した２環性または３環性縮合
複素環基等であって、環を構成する炭素原子に結合手を
有する複素環基が挙げられる。該置換されていてよい炭
素原子に結合手を有する複素環基における複素環基の具
体例としては、例えば、(1)２−または３−チエニル、
２−または３−フリル、２−または３−ピロリル、３−
または４−ピロリニル、２−，４−または５−オキサゾ
リル、２−，４−または５−チアゾリル、３−，４−ま
たは５−ピラゾリル、２−または３−ピロリジニル，２
−，４−または５−イミダゾリル、２−イミダゾリニ
ル、２−イミダゾリジニル、３−，４−または５−イソ
オキサゾリル、３−，４−または５−イソチアゾリル、
３−または５−(１,２,４−オキサジアゾリル)、２−，
５−または６−(１,３,４−オキサジアゾリル)、３−ま
たは４−フラザニル、３−または５−(１,２,４−チア
ジアゾリル)、２−または５−(１,３,４−チアジアゾリ
ル)、４−または５−(１,２,３−チアジアゾリル)、３
−または４−(１,２,５−チアジアゾリル)、２−または
５−(１,２,３−トリアゾリル)、３−または５−(１,
２,４−トリアゾリル)、５−(１Ｈ−または２Ｈ−テト
ラゾリル)等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒
素原子等から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５
員複素環基；(2)２−，３−または４−ピリジル，２
−，４−または５−ピリミジニル，２−または３−チオ
モルホリニル，２−または３−モルホリニル，２−また
は４−トリアジニル，２−，３−または４−ピペリジニ
ル，２−または３−ピラニル，２−または３−チオピラ
ニル，２−または３−(１,４−オキサジニル)，２−ま
たは３−(１,４−チアジニル)，１−または４−(１,３
−チアジニル)，２−または３−ピペラジニル，３−ま
たは６−トリアジニル，３−または４−ピリダジニル，
２−または３−ピラジニル等の炭素原子以外に酸素原
子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を１
ないし４個含む６員複素環基；(3)ベンゾフラニル，イ
ソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル，１,２-ベンゾイ
ソチアゾリル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、ベンゾオキサゾ
リル，１Ｈ-ベンゾトリアゾリル、１,２-ベンゾイソオ
キサゾリル、テトラゾロ〔１,５−ｂ〕ピリダジニル，
トリアゾロ〔４,５−ｂ〕ピリダジニル，ベンゾイミダ
ゾリル，キノリル，イソキノリル，シンノリニル，フタ
ラジニル，キナゾリニル，キノキサリニル，インドリジ
ニル，インドリル，イソインドリル、１Ｈ-インダゾリ
ル、キノリジニル，１,８−ナフチリジニル，プリニ
ル，プテリジニル，ジベンゾフラニル，カルバゾリル，
α-カルボリニル、β-カルボリニル、γ-カルボリニ
ル、アクリジニル，フェノキサジニル、フェナントリジ
ニル，クロマニル，ベンゾオキサジニル，フェナジニ
ル，フェノチアジニル，フェノキサチイニル、フェノキ
サジニル、チアントレニル、フェナントリジニル、フェ
ナントロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１,２-ｂ〕
ピリダジニル、ピラゾロ〔１,５-ａ〕ピリジル、イミダ
ゾ〔１,２-ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,５-ａ〕ピリジ
ル、イミダゾ〔１,２-ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ
〔１,２-ａ〕ピリミジニル、１,２,４-トリアゾロ〔４,
３-ａ〕ピリジル、１,２,４-トリアゾロ〔４,３-ｂ〕ピ
リダジニル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒
素原子等から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む２
環性または３環性縮合複素環基の炭素原子に結合手を有
する基等が挙げられる。該複素環基は、水素付加体であ
ってもよい。
【００３１】炭素原子に結合手を有する複素環基に置換
していてもよい基としては、例えば(1)Ｃ1-6アルキル、
(2)Ｃ2-6アルケニル、(3)Ｃ2-6アルキニル、(4)Ｃ3-6シ
クロアルキル、(5)Ｃ5-7シクロアルケニル、(6)Ｃ7-11
アラルキル、(7)Ｃ6-14アリール、(8)Ｃ1-6アルコキ
シ、(9)Ｃ6-14アリールオキシ（例、フェノキシ等）、
(10)Ｃ1-6アルカノイル（例、ホルミル，アセチル，プ
ロピオニル，n-ブチリル，iso-ブチリル等）、(11)Ｃ
6-14アリール−カルボニル（例、ベンゾイル等）、(12)
Ｃ1-6アルカノイルオキシ（例、ホルミルオキシ，アセ
チルオキシ，プロピオニルオキシ，n-ブチリルオキシ，
iso-ブチリルオキシ等）、(13)Ｃ6-14アリール−カルボ
ニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ等）、(14)カルボキ
シル、(15)Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル（例、メトキ
シカルボニル，エトキシカルボニル，n-プロポキシカル
ボニル，iso-プロポキシカルボニル，ｎ-ブトキシカル
ボニル，イソブトキシカルボニル，tert-ブトキシカル
ボニル等）、(16)カルバモイル基、(17)Ｎ−モノ−Ｃ
1-4アルキル−カルバモイル（例、N-メチルカルバモイ
ル，N-エチルカルバモイル，N-プロピルカルバモイル，
N-イソプロピルカルバモイル，N-ブチルカルバモイル
等）、(18)Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ1-4アルキル−カルバモイル
（例、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル，Ｎ,Ｎ−ジエチル
カルバモイル，Ｎ,Ｎ−ジプロピルカルバモイル，Ｎ,Ｎ
−ジブチルカルバモイル等）、(19)環状アミノカルボニ
ル（例、１−アジリジニルカルボニル，１−アゼチジニ
ルカルボニル，１−ピロリジニルカルボニル，１−ピペ
リジニルカルボニル，Ｎ−メチルピペラジニルカルボニ
ル，モルホリノカルボニル等）、(20)ハロゲン、(21)モ
ノ−，ジ−またはトリ−ハロゲノ−Ｃ1-4アルキル
（例、クロロメチル，ジクロロメチル，トリフルオロメ
チル，トリフルオロエチル等）、(22)オキソ基、(23)ア
ミジノ、(24)イミノ基、(25)アミノ、(26)モノ−又はジ
Ｃ1-4アルキルアミノ（例、メチルアミノ，エチルアミ
ノ，プロピルアミノ，イソプロピルアミノ，ブチルアミ
ノ，ジメチルアミノ，ジエチルアミノ，ジプロピルアミ
ノ，ジイソプロピルアミノ，ジブチルアミノ等）、(27)
炭素原子と１個の窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子、
窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を１ないし３個含ん
でいてもよい３ないし６員の環状アミノ基（例、アジリ
ジニル，アゼチジニル，ピロリジニル，ピロリニル，ピ
ロリル，イミダゾリル，ピラゾリル，イミダゾリジニ
ル，ピペリジノ，モルホリノ，ジヒドロピリジル，Ｎ−
メチルピペラジニル，Ｎ−エチルピペラジニル等）、(2
8)Ｃ1-6アルカノイルアミノ（例、ホルムアミド，アセ
タミド，トリフルオロアセタミド，プロピオニルアミ
ド，ブチリルアミド，イソブチリルアミド等）、(29)ベ
ンツアミド，(30)カルバモイルアミノ、(31)Ｎ−Ｃ1-4
アルキル−カルバモイルアミノ（例、Ｎ−メチルカルバ
モイルアミノ，Ｎ−エチルカルバモイルアミノ，Ｎ−プ
ロピルカルバモイルアミノ，Ｎ−イソプロピルカルバモ
イルアミノ，Ｎ−ブチルカルバモイルアミノ等）、(32)
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ1-4アルキル−カルバモイルアミノ（例、
Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルアミノ，Ｎ,Ｎ−ジエチル
カルバモイルアミノ，Ｎ,Ｎ−ジプロピルカルバモイル
アミノ，Ｎ,Ｎ−ジブチルカルバモイルアミノ等）、(3
3)Ｃ1-3アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ，
エチレンジオキシ等）、(34)-Ｂ(ＯＨ)2、(35)ヒドロキ
シル、(36)エポキシ（−Ｏ−）、(37)ニトロ、(38)シア
ノ、(39)メルカプト、(40)スルホ、(41)スルフイノ、(4
2)ホスホノ、(43)スルファモイル、(44)Ｃ1-6アルキル
スルファモイル（例、Ｎ−メチルスルファモイル，Ｎ−
エチルスルファモイル，Ｎ−プロピルスルファモイル，
Ｎ−イソプロピルスルファモイル，Ｎ−ブチルスルファ
モイル等）、(45)ジＣ1-6アルキルスルファモイル
（例、Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル，Ｎ,Ｎ−ジエチ
ルスルファモイル，Ｎ,Ｎ−ジプロピルスルファモイ
ル，Ｎ,Ｎ−ジブチルスルファモイル等）、(46)Ｃ1-6ア
ルキルチオ（例、メチルチオ，エチルチオ，プロピルチ
オ，イソプロピルチオ，n-ブチルチオ，sec-ブチルチ
オ，tert-ブチルチオ等）、(47)フェニルチオ、(48)Ｃ
1-6アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル，
エチルスルフィニル，プロピルスルフィニル，ブチルス
ルフィニル等）、(49)フェニルスルフィニル、(50)Ｃ
1-6アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル，エチ
ルスルホニル，プロピルスルホニル，ブチルスルホニル
等）、(51)Ｃ6-14アリールスルホニル（例、フェニルス
ルホニル）などが挙げられる。置換の数は１ないし６、
好ましくは１ないし３、さらに好ましくは１ないし２で
ある。Ｒ1a，Ｒ2a，Ｒ3a，Ｒ4a，Ｒ5a，Ｒ6a，Ｒ4bの炭
素原子を介する基のうち、エステル化されていてもよい
カルボキシル基としては、式−ＣＯＯ−Ｒ21（式中、Ｒ
21は水素原子，炭化水素基または複素環基を示す。）で
表わされる基が挙げられ、これら炭化水素基および複素
環基はそれぞれ置換されていてもよい。該炭化水素基お
よびその置換基としては上記したＣ1-20炭化水素基およ
びその置換基が挙げられる。複素環基およびその置換基
は後述ａ）のものが用いられる。上記アミド化されてい
てもよいカルボキシル基としては、式−ＣＯ−ＮＲ22Ｒ
23（式中、Ｒ22は、水素原子、炭化水素基、複素環基ま
たは硫黄原子を介する基を示す。Ｒ23は水素原子または
炭化水素基を示す。Ｒ22とＲ23とは、隣接する窒素原子
と共に５〜８員環状アミノ基を形成してもよく、さら
に、Ｒ22とＲ23とは、隣接する窒素原子と共に形成する
含窒素複素環基であってもよい。）で表わされる基が挙
げられ、これら炭化水素基、複素環基、環状アミノ基お
よび含窒素複素環基はそれぞれ置換されていてもよい。
Ｒ22およびＲ23における炭化水素基としては上記したＣ
1-20炭化水素基が挙げられる。複素環基は後述ａ）のも
のが用いられる。硫黄原子を介する基は後述のものが用
いられる。該アミド化されていてもよいカルボキシル基
は、前述の炭化水素基に置換していてもよい基と同様の
１〜３個の基で置換されていてもよい。
【００３２】上記式中、窒素原子を介する基としては、
例えば(1)ニトロ基、(2)式 −ＮＲ24Ｒ25〔式中、Ｒ24
は水素，炭化水素基、炭化水素−オキシ基，アシル基，
ヒドロキシル基、複素環基、縮合２環性同素環基または
式−ＳＯp−Ｒ26（式中、ｐは０〜２の整数を、Ｒ26は
炭化水素基を示す）で表わされる基を、Ｒ25は水素また
は炭化水素基を示し、式 −ＮＲ24Ｒ25で表わされる基
は環状アミノ基または含窒素複素環基を形成していても
よい〕で表わされる基などが挙げられ、上記炭化水素
基、炭化水素−オキシ基、アシル基，ヒドロキシル基、
複素環基および環状アミノ基はそれぞれ置換基を有して
いてもよい。Ｒ24，Ｒ25，Ｒ26における炭化水素基また
は炭化水素−オキシ基における炭化水素基、Ｒ24，Ｒ25
におけるアシル基としては、前述のＲ1a，Ｒ2a，Ｒ3a，
Ｒ4a，Ｒ5a，Ｒ6a，Ｒ4bにて定義したものと同様のもの
を挙げることができる。複素環基、縮合２環性同素環
基、環状アミノ基、含窒素複素環基の例としては後述の
ａ），ｄ），ｂ），ｃ）のものが挙げられる。該窒素原
子を介する基は、上述の炭化水素基に置換していてもよ
い基と同様の１〜３個の基で置換されていてもよい。上
記式中、酸素原子を介する基としては、例えば−Ｏ−Ｒ
27（式中、Ｒ27は水素原子、炭化水素基、アシル基、複
素環基を示す。）で表わされる基が挙げられる。これら
炭化水素基、アシル基および複素環基はそれぞれ置換基
を有していてもよい。Ｒ27における炭化水素基およびア
シル基またはそれらの置換基としては、前述のＲ1a，Ｒ
2a，Ｒ3a，Ｒ4a，Ｒ5a，Ｒ6a，Ｒ4bにて定義したものと
同様のものを挙げることができる。複素環基およびその
置換基としては後述ａ）のものが挙げられる。上記式
中、硫黄原子を介する基としては、例えば−Ｓ(Ｏ)te−
Ｒ28（式中、Ｒ28は水素原子、炭化水素基、複素環基を
示し、te は０〜２の整数を示す。）で表わされる基が
挙げられ、これら炭化水素基、複素環基はそれぞれ置換
基を有していてもよい。Ｒ28における炭化水素基および
その置換基としては前述のＲ1a，Ｒ2a，Ｒ3a，Ｒ4a，Ｒ
5a，Ｒ6a，Ｒ4bにて定義したものと同様のものを挙げる
ことができる。複素環基およびその置換基としては後述
ａ）のものが挙げられる。
【００３３】本明細書において、 ａ）複素環基としては、炭素原子以外に酸素原子、硫黄
原子、窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を１ないし４
個含む複素環基、およびそれに縮合した２環性または３
環性縮合複素環基等が挙げられる。なかでも、３〜９員
複素環基が好ましく、特に、５〜８員複素環基が好まし
い。該複素環基の具体例としては、例えば、(1)チエニ
ル，フリル，ピロリル，ピロリジニル，ピロリニル、オ
キサゾリル，チアゾリル，ピラゾリル，ピラゾリジニ
ル、ピラゾリニル、イミダゾリル，イミダゾリニル、イ
ミダゾリジニル、イソオキサゾリル，イソチアゾリル，
１,２,４−オキサジアゾリル，１,３,４−オキサジアゾ
リル，フラザニル、１,２,４−チアジアゾリル，１,２,
３−チアジアゾリル，１,２,５−チアジアゾリル，１,
２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル，トリ
アゾリジニル、１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリル等の炭
素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ば
れるヘテロ原子を１ないし４個含む５員複素環基；(2)
ピリジル，ピリミジニル，チオモルホリニル，モルホリ
ニル，トリアジニル，ピペリジニル，ピペリジル、ピラ
ニル，チオピラニル，１,４−オキサジニル，１,４−チ
アジニル，１,３−チアジニル，ピペラジニル，ピリダ
ジニル，ピラジニル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄
原子、窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を１ないし４
個含む６員複素環基などが挙げられる。(3)２環性また
は３環性縮合複素環基としては、ベンゾフラニル，イソ
ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル，１,２-ベンゾイソ
チアゾリル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、ベンゾオキサゾリ
ル，１Ｈ-ベンゾトリアゾリル、１,２-ベンゾイソオキ
サゾリル、テトラゾロ〔１,５−ｂ〕ピリダジニル，ト
リアゾロ〔４,５−ｂ〕ピリダジニル，ベンゾイミダゾ
リル，キノリル，イソキノリル，シンノリニル，フタラ
ジニル，キナゾリニル，キノキサリニル，インドリジニ
ル，インドリル，イソインドリル、１Ｈ-インダゾリ
ル、キノリジニル，１,８−ナフチリジニル，プリニ
ル，プテリジニル，ジベンゾフラニル，カルバゾリル，
α-カルボリニル、β-カルボリニル、γ-カルボリニ
ル、アクリジニル，フェノキサジニル、フェナントリジ
ニル，クロマニル，ベンゾオキサジニル，フェナジニ
ル，フェノチアジニル，フェノキサチイニル、フェノキ
サジニル、チアントレニル、フェナントリジニル、フェ
ナントロリニル、ピロロ〔１,２-ｂ〕ピリダジニル、ピ
ラゾロ〔１,５-ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２-ａ〕ピ
リジル、イミダゾ〔１,５-ａ〕ピリジル、イミダゾ
〔１,２-ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１,２-ａ〕ピリ
ミジニル、１,２,４-トリアゾロ〔４,３-ａ〕ピリジ
ル、１,２,４-トリアゾロ〔４,３-ｂ〕ピリダジニル等
の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から
選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む２環性または３
環性縮合複素環基等が挙げられ、さらに、(4)オキシラ
ニル、アジリジニル等の３員環、(5)アゼチジニル等の
４員環も挙げられる。該複素環は、水素付加体であって
もよい。該複素環基に置換していてもよい基としては、
例えば(1)Ｃ1-6アルキル、(2)Ｃ2-6アルケニル、(3)Ｃ
2-6アルキニル、(4)Ｃ3-6シクロアルキル、(5)Ｃ5-7シ
クロアルケニル、(6)Ｃ7-11アラルキル、(7)Ｃ6-14アリ
ール、(8)Ｃ1-6アルコキシ、(9)Ｃ6-14アリールオキシ
（例、フェノキシ等）、(10)Ｃ1-6アルカノイル（例、
ホルミル，アセチル，プロピオニル，n-ブチリル，iso-
ブチリル等）、(11)Ｃ6-14アリール−カルボニル（例、
ベンゾイル等）、(12)Ｃ1-6アルカノイルオキシ（例、
ホルミルオキシ，アセチルオキシ，プロピオニルオキ
シ，n-ブチリルオキシ，iso-ブチリルオキシ等）、(13)
Ｃ6-14アリール−カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオ
キシ等）、(14)カルボキシル、(15)Ｃ1-6アルコキシ−
カルボニル（例、メトキシカルボニル，エトキシカルボ
ニル，n-プロポキシカルボニル，iso-プロポキシカルボ
ニル，ｎ-ブトキシカルボニル，イソブトキシカルボニ
ル，tert-ブトキシカルボニル等）、(16)カルバモイル
基、(17)Ｎ−モノ−Ｃ1-4アルキル−カルバモイル
（例、N-メチルカルバモイル，N-エチルカルバモイル，
N-プロピルカルバモイル，N-イソプロピルカルバモイ
ル，N-ブチルカルバモイル等）、(18)Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ1-4
アルキル−カルバモイル（例、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバ
モイル，Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイル，Ｎ,Ｎ−ジプロ
ピルカルバモイル，Ｎ,Ｎ−ジブチルカルバモイル
等）、(19)環状アミノカルボニル（例、１−アジリジニ
ルカルボニル，１−アゼチジニルカルボニル，１−ピロ
リジニルカルボニル，１−ピペリジニルカルボニル，Ｎ
−メチルピペラジニルカルボニル，モルホリノカルボニ
ル等）、(20)ハロゲン、(21)モノ−，ジ−またはトリ−
ハロゲノ−Ｃ1-4アルキル（例、クロロメチル，ジクロ
ロメチル，トリフルオロメチル，トリフルオロエチル
等）、(22)オキソ基、(23)アミジノ、(24)イミノ基、(2
5)アミノ、(26)モノ−又はジＣ1-4アルキルアミノ
（例、メチルアミノ，エチルアミノ，プロピルアミノ，
イソプロピルアミノ，ブチルアミノ，ジメチルアミノ，
ジエチルアミノ，ジプロピルアミノ，ジイソプロピルア
ミノ，ジブチルアミノ等）、(27)炭素原子と１個の窒素
原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれ
たヘテロ原子を１ないし３個含んでいてもよい３ないし
６員の環状アミノ基（例、アジリジニル，アゼチジニ
ル，ピロリジニル，ピロリニル，ピロリル，イミダゾリ
ル，ピラゾリル，イミダゾリジニル，ピペリジノ，モル
ホリノ，ジヒドロピリジル，Ｎ−メチルピペラジニル，
Ｎ−エチルピペラジニル等）、(28)Ｃ1-6アルカノイル
アミノ（例、ホルムアミド，アセタミド，プロピオニル
アミド，ブチリルアミド，イソブチリルアミド等）、(2
9)ベンツアミド，(30)カルバモイルアミノ、(31)Ｎ−Ｃ
1-4アルキル−カルバモイルアミノ（例、Ｎ−メチルカ
ルバモイルアミノ，Ｎ−エチルカルバモイルアミノ，Ｎ
−プロピルカルバモイルアミノ，Ｎ−イソプロピルカル
バモイルアミノ，Ｎ−ブチルカルバモイルアミノ等）、
(32)Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ1-4アルキル−カルバモイルアミノ
（例、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルアミノ，Ｎ,Ｎ−ジ
エチルカルバモイルアミノ，Ｎ,Ｎ−ジプロピルカルバ
モイルアミノ，Ｎ,Ｎ−ジブチルカルバモイルアミノ
等）、(33)Ｃ1-3アルキレンジオキシ（例、メチレンジ
オキシ，エチレンジオキシ等）、(34)-Ｂ(ＯＨ)2、(35)
ヒドロキシル、(36)エポキシ（−Ｏ−）、(37)ニトロ、
(38)シアノ、(39)メルカプト、(40)スルホ、(41)スルフ
イノ、(42)ホスホノ、(43)スルファモイル、(44)Ｃ1-6
アルキルスルファモイル（例、Ｎ−メチルスルファモイ
ル，Ｎ−エチルスルファモイル，Ｎ−プロピルスルファ
モイル，Ｎ−イソプロピルスルファモイル，Ｎ−ブチル
スルファモイル等）、(45)ジＣ1-6アルキルスルファモ
イル（例、Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル，Ｎ,Ｎ−ジ
エチルスルファモイル，Ｎ,Ｎ−ジプロピルスルファモ
イル，Ｎ,Ｎ−ジブチルスルファモイル等）、(46)Ｃ1-6
アルキルチオ（例、メチルチオ，エチルチオ，プロピル
チオ，イソプロピルチオ，n-ブチルチオ，sec-ブチルチ
オ，tert-ブチルチオ等）、(47)フェニルチオ、(48)Ｃ
1-6アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル，
エチルスルフィニル，プロピルスルフィニル，ブチルス
ルフィニル等）、(49)フェニルスルフィニル、(50)Ｃ
1-6アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル，エチ
ルスルホニル，プロピルスルホニル，ブチルスルホニル
等）、(51)Ｃ6-14アリールスルホニル（例、フェニルス
ルホニル）などが挙げられる。置換の数は１ないし６、
好ましくは１ないし３、さらに好ましくは１ないし２で
ある。
【００３４】ｂ）上記の環状アミノ基としては、３〜８
員環のものが好ましく、例えば、アジリジニル、アゼチ
ジニル、ピロリジニル，ピロリニル，ピロリル，ピラゾ
リジニル，ピラゾリニル，ピラゾリル，イミダゾリジニ
ル，イミダゾリニル，イミダゾリル，１，２，３−トリ
アジニル，１，２，３−トリアゾリジニル，１，２，３
−トリアゾリル，１，２，３，４−テトラゾリル，ピペ
リジニル，ピペラジニル，アゼピニル，ヘキサメチレン
アミノ，オキサゾリジノ，モルホリノ，チアゾリジノ，
フタルイミドまたはチオモルホリノが挙げられる。なか
でも、５〜６員のものが好ましく、例えば、ピロリジニ
ル，ピラゾリニル，ピラゾリル，ピペリジニル，ピペラ
ジニル，モルホリノ，チオモルホリノが好ましい。 ｃ）上記の定義中における含窒素複素環基としては５〜
７員のものまたはそれと２環性縮合環を形成しているも
のが好ましく、例えば、ピロリル、ピラゾリル、チアゾ
リル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリ
ル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラ
ザニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキ
サジアゾリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロ
リジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニ
ル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリ
ル、１,２,３-トリアジニル、１,２,３-トリアゾリジニ
ル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサメチレンアミ
ニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、インドリ
ル、インダゾリル、プリニル、キノリルなどが挙げられ
る。これらは、水素添加されているものでもよい。なか
でも、５〜６員複素環基が好ましい。５〜６員複素環基
のなかでも、特に、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラ
ゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、
チオモルホリニルが好ましい。該環状アミノ基および含
窒素複素環基は１〜３個の置換基を有していてもよく、
該置換基としては、Ｃ1-6アルキル，Ｃ6-14アリール，
Ｃ7-13アラルキル，Ｃ1-6アルキル−カルボニル，Ｃ
6-14アリール−カルボニル，Ｃ1-6アルコキシ−カルボ
ニルが好ましい。さらに好ましい置換基としては、Ｃ
1-6アルキルが挙げられ、なかでもＣ1-3アルキルが特に
好ましい。 ｄ）上記２環性同素環基としては、例えば、インダニ
ル、インデニル等が挙げられる。
【００３５】ｅ）上記基の定義中におけるハロゲンとし
ては、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素が挙げられる。 ｆ）上記基の定義中におけるＣ1-6アルキルとしては、
例えば、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピ
ル，ｎ−ブチル，イソブチル，sec-ブチル，ｔ-ブチ
ル，ペンチル，イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル
等が挙げられる。Ｃ1-4アルキルとしては、例えば、メ
チル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチ
ル，イソブチル，sec-ブチル，ｔ-ブチルが挙げられ
る。Ｃ1-3アルキルとしては、例えば、メチル，エチ
ル，ｎ−プロピル，イソプロピルが挙げられる。 ｇ）上記基の定義中におけるＣ2-10アルケニルの例とし
ては、例えば、ビニル、アリル（allyl）、プロペニ
ル、２−メチルアリル、イソプロペニル、２−ブテニ
ル，３−ブテニル、ブタジエニル、ヘキサトリエニル、
３−オクテニルなどが挙げられる。Ｃ2-6アルケニルの
例としては、例えば、ビニル，アリル（allyl），プロ
ペニル、イソプロペニル、ブテニル，ヘキサトリエニル
が挙げられる。Ｃ2-4アルケニルとしては、例えば、ビ
ニル，アリル，イソプロペニル、ブテニルが挙げられ
る。 ｈ）上記基の定義中におけるＣ2-10アルキニルの例とし
ては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピ
ニル、プロパルギル、３−ヘキシニルなどが挙げられ
る。上記基の定義中におけるＣ2-6アルキニルおよびＣ
2-4アルキニルの例としては、例えば、エチニル、１−
プロピニル、２−プロピニルなどが挙げられる。 ｉ）上記基の定義中におけるＣ3-10シクロアルキルとし
ては、例えば、シクロプロピル，シクロブチル，シクロ
ペンチル，シクロヘキシル，シクロヘプチル，シクロオ
クチル，シクロノニル等が挙げられる。Ｃ3-8シクロア
ルキルとしては、例えば、シクロプロピル，シクロブチ
ル，シクロペンチル，シクロヘキシル，シクロヘプチ
ル、シクロオクチルが挙げられる。Ｃ3-7シクロアルキ
ルとしては、例えば、シクロプロピル，シクロブチル，
シクロペンチル，シクロヘキシル，シクロヘプチルが挙
げられる。Ｃ3-6シクロアルキルとしては、例えば、シ
クロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロ
ヘキシルが挙げられる。 ｊ）上記基の定義中におけるＣ3-7シクロアルケニルと
しては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、
シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどが、Ｃ5-7シ
クロアルケニルとしては、例えば、シクロペンテニル、
シクロヘキセニルなどが挙げられる。
【００３６】ｋ）上記基の定義中におけるＣ6-14アリー
ルの例としては、フェニル，ナフチル、アントリル、フ
ェナントリル、アセナフチル、アントラセニルが挙げら
れる。Ｃ6-10アリールの例としては、フェニル，ナフチ
ルが挙げられる。なかでも、フェニルが好ましい。 ｌ）上記基の定義中におけるＣ7-20アラルキルまたはＣ
7-19アラルキルの例としては、例えば、ベンジル、フェ
ネチルなどのフェニル−Ｃ1-6アルキル、ベンツヒドリ
ル、トリチルが挙げられる。Ｃ7-15アラルキルおよびＣ
7-13の例としては、例えば、ベンジル、フェネチルなど
のフェニル−Ｃ1-6アルキル、ベンツヒドリルが挙げら
れる。Ｃ7-11アラルキルおよびＣ7-10アラルキルの例と
しては、例えば、ベンジル、α−メチルベンジル、フェ
ネチルなどのフェニル−Ｃ1-5アルキルおよびフェニル
−Ｃ1-4アルキルなどが挙げられる。 ｍ）上記基の定義中におけるＣ1-6アルコキシの例とし
ては、例えば、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソ
プロポキシ，ｎ−ブトキシ，イソブトキシ，sec-ブトキ
シ，ｔ-ブトキシ，ペンチルオキシ，イソペンチルオキ
シ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられ
る。Ｃ1-4アルコキシの例としては、例えば、メトキ
シ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，ｎ−ブト
キシ，イソブトキシ，sec-ブトキシ，ｔ-ブトキシが挙
げられる。Ｃ1-3アルコキシの例としては、例えば、メ
トキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシが挙げ
られる。 ｎ）上記基の定義中におけるＣ1-6アシルとしては、例
えば、式−ＣＯ−Ｒ36（式中、Ｒ36は、水素原子、また
はＣ1-5アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル，イソブチル，sec-ブチル，ｔ
-ブチル，ペンチル等）を示す）で表わされるＣ1-6アル
カノイルが挙げられる。上記基の定義中におけるＣ1-4
アシルとしては、例えば、式−ＣＯ−Ｒ37（式中、Ｒ37
は、水素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ルなどのＣ1-3アルキルを示す）で表わされる基が挙げ
られる。 ０）上記基の定義中におけるＣ1-8アルカノイルとして
は、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチ
リル、イソブリル、バレリル、イソバレリル、オクタノ
イルなどが挙げられる。
【００３７】該縮合環化合物としては、一般式（Ｘ）
【化４２】 〔式中、Ｒ1e及びＲ2eはそれぞれ水素原子、または炭素
原子、窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を介する基
を、Ｒ3eは置換されていてもよい同素または複素環基
を、Ｒ4eは水素、炭素原子、窒素原子，酸素原子もしく
は硫黄原子を介する基または置換されていてもよい複素
環基を、Ｒ5eは水素原子または炭素原子を介する基を、
ｎは０〜３の整数をそれぞれ示す。〕で表わされる４−
オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン誘導体（Ｘ）、一
般式（ＸＸ）
【化４３】 〔式中、Ｒ1fは(1)水素原子，(2)炭素原子を介する基ま
たは(3)式−（ＣＨ2）ｎ−Ｒ1f’（式中、Ｒ1f’は炭素
原子を介する基または置換されていてもよい同素または
複素環基を、ｎは０〜３の整数を示す）で表わされる基
を、Ｒ2fは水素原子または炭素原子を介する基を、Ｒ3f
及びＲ4fはそれぞれ炭素原子を介する基をそれぞれを示
す。〕で表わされる２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソチエ
ノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン誘導体（ＸＸ）、または一
般式（ＸＸＸ）
【化４４】 〔式中、Ｒ1g，Ｒ2g，Ｒ3g，Ｒ4g，Ｒ6gおよびＲ7gは同
一または異なって、水素原子、または炭素原子、窒素原
子、酸素原子もしくは硫黄原子を介する基を、Ｒ5gは炭
素原子を介する基または置換されていてもよい同素もし
くは複素環基を、ｎは０〜３の整数を示す。但し、
Ｒ1g，Ｒ2g，Ｒ3g，Ｒ4g，Ｒ6gおよびＲ7gはすべてが同
時に水素ではない。〕で表わされるキノリン誘導体（Ｘ
ＸＸ）が好ましい。上記式（Ｘ），（ＸＸ），（ＸＸ
Ｘ）中の炭素原子、窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原
子を介する基、置換されていてもよい複素環基または同
素環基としては、上述したものが挙げられる。
【００３８】上記一般式（Ｘ）で表わされる化合物にお
いて、一般式（ＸＩ）
【化４５】 〔式中、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ水素原子、又は炭素原
子，窒素原子，酸素原子もしくは硫黄原子を介する基
を、Ｒ3は置換されていてもよい同素又は複素環基を、
Ｒ4は(1)水素、(2)ホルミル基、(3)シアノ基、(4)硫黄
原子を介する基、置換されていてもよい水酸基もしくは
置換されていてもよい炭化水素基で置換された低級アル
キル基、(5)置換されていてもよい炭化水素残基で置換
されたカルボニル基又は(6)エステル化もしくはアミド
化されていてもよいカルボキシル基を、Ｒ5は水素又は
炭素原子を介する基を、ｎが０〜３の整数を示す〕で表
わされる化合物（ＸＩ）が好ましい。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3お
よびＲ5は、前記したＲ1e、Ｒ2e、Ｒ3eおよびＲ5eのそ
れらと同意義を有する。
【００３９】上記Ｒ4で表される硫黄原子を介する基と
しては、例えばメルカプト、それぞれ置換されていても
よい、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニ
ル、Ｃ3-7シクロアルキルチオ、Ｃ6-14アリールチオ、
Ｃ7-11アラルキルチオ、複素環チオ基などが挙げられ
る。該それぞれ置換されていてもよい、Ｃ1-6アルキル
チオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ3-7シクロアルキ
ルチオ、Ｃ6-14アリールチオ、Ｃ7-11アラルキルチオ、
複素環チオ基におけるＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアル
キル、Ｃ6-14アリール、Ｃ7-11アラルキル、複素環基は
上記ｆ），ｉ），ｋ），ａ）と同意義を有する。これら
に置換していてもよい基としては、上記窒素原子を介す
る基における置換基と同意義を有する。
【００４０】上記Ｒ4で表されるエステル化されたカル
ボキシル基としては、例えば、Ｃ1-6アルキルオキシカ
ルボニル、Ｃ3-7シクロアルキルオキシカルボニル、Ｃ
6-14アリールオキシカルボニル、Ｃ7-11アラルキルオキ
シカルボニル、複素環基で置換されたオキシカルボニル
等が挙げられ、これらのＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロア
ルキル、Ｃ6-14アリール、Ｃ7-11アラルキル、複素環基
は前記ｆ），ｉ），ｋ），ａ）と同意義を有する。上記
Ｒ4で表されるアミド化されたカルボキシル基として
は、例えば、窒素原子を介する基で置換されたカルボニ
ル基が挙げられる。該窒素原子を介する基の例は上記と
同意義を有する。上記Ｒ4で表される置換された低級ア
ルキル基における低級アルキル基としては、例えばメチ
ル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブ
チル，S-ブチル，ペンチル，ヘキシル等のＣ1-6アルキ
ル基が挙げられる。置換基を有していてもよい炭化水素
基で置換された低級アルキル基における置換されていて
もよい炭化水素基としては、前記したものと同様のもの
が挙げられる。
【００４１】置換されていてもよい水酸基における該置
換基としては、例えば、(1)ハロゲン（例、塩素，臭
素，フッ素等）、Ｃ6-10アリール（例、フェニル，ナフ
チル等）、Ｃ7-12アラルキル（例、ベンジル，フェニル
エチル等）及びニトロ等から選ばれる１ないし４個の置
換基を有していてもよいＣ1-6アルキル（例、メチル，
エチル，ｎ−プロピル，ｉ−プロピル，ｎ−ブチル，te
rt−ブチル等）；(2)ハロゲン（例、塩素，臭素，フッ
素等）、Ｃ1-6アルキル（例、メチル，エチル，ｎ−プ
ロピル等）、Ｃ6-10アリール（例、フェニル，ナフチル
等）、Ｃ7-12アラルキル（例、ベンジル，フェニルエチ
ルなどのフェニル−Ｃ1-6アルキル等）及びニトロ等か
ら選ばれる１ないし４個の置換基を有していてもよいＣ
6-10アリール（例、フェニル，ナフチル等）；(3)ハロ
ゲン（例、塩素，臭素，フッ素等）、Ｃ1-6アルキル
（例、メチル，エチル，ｎ−プロピル等）、Ｃ6-10アリ
ール（例、フェニル，ナフチル等）、Ｃ7-12アラルキル
（例、ベンジル，フェニルエチルなどのフェニル−Ｃ
1-6アルキル等）及びニトロ等から選ばれる１ないし４
個の置換基を有していてもよいＣ7-12アラルキル（例、
ベンジル，フェニルエチルなどのフェニル−Ｃ1-6アル
キル，ナフチルメチルなどのナフチル−Ｃ1-2アルキル
等）；(4)ホルミル、ハロゲン（例、塩素，臭素，フッ
素等）、Ｃ1-6アルキル（例、メチル，エチル，ｎ−プ
ロピル等）、Ｃ6-10アリール（例、フェニル，ナフチル
等）、Ｃ7-12アラルキル（例、ベンジル，フェニルエチ
ルなどのフェニル−Ｃ1-6アルキル等）及びニトロ等か
ら選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ
1-6アルキル−カルボニル（例、アセチル，プロピオニ
ル等）；(5)ハロゲン（例、塩素，臭素，フッ素等）、
Ｃ1-6アルキル（例、メチル，エチル，ｎ−プロピル
等）、Ｃ6-10アリール（例、フェニル，ナフチル等）、
Ｃ7-12アラルキル（例、ベンジル，フェニルエチルなど
のフェニル−Ｃ1-6アルキル等）及びニトロ等から選ば
れる１ないし４個の置換基を有していてもよいＣ6-10ア
リールオキシ−カルボニル（例、フェニルオキシカルボ
ニル，ナフチルオキシカルボニル等）；(6)ハロゲン
（例、塩素，臭素，フッ素等）、Ｃ1-6アルキル（例、
メチル，エチル，ｎ−プロピル等）、Ｃ6-10アリール
（例、フェニル，ナフチル等）、Ｃ7-12アラルキル
（例、ベンジル，フェニルエチルなどのフェニル−Ｃ
1-6アルキル等）及びニトロ等から選ばれる１ないし４
個の置換基を有していてもよいＣ6-10アリール−カルボ
ニル（例、ベンゾイル，ナフチルカルボニル等）；(7)
ハロゲン（例、塩素，臭素，フッ素等）、Ｃ1-6アルキ
ル（例、メチル，エチル，ｎ−プロピル等）、Ｃ6-10ア
リール（例、フェニル，ナフチル等）、Ｃ7-12アラルキ
ル（例、ベンジル，フェニルエチルなどのフェニル−Ｃ
1-6アルキル等）及びニトロ等から選ばれる１ないし４
個の置換基を有していてもよいＣ7-12アラルキル−カル
ボニル（例、ベンジルカルボニル，フェネチルカルボニ
ル等）；(8)ハロゲン（例、塩素，臭素，フッ素等）、
Ｃ1-6アルキル（例、メチル，エチル，ｎ−プロピル
等）、Ｃ6-10アリール（例、フェニル，ナフチル等）、
Ｃ7-12アラルキル（例、ベンジル，フェニルエチルなど
のフェニル−Ｃ1-6アルキル等）及びニトロ等から選ば
れる１ないし４個の置換基を有していてもよいピラニル
またはフラニル、トリ（Ｃ1-4アルキル）シリル（例、
トリメチルシリル，トリエチルシリル等）などが用いら
れる。該硫黄原子を介する基は前記Ｒ1a，Ｒ2a，Ｒ3a，
Ｒ4a，Ｒ5aまたはＲ6aで定義したものと同意義を有す
る。
【００４２】上記Ｒ4で表される置換されていてもよい
炭化水素残基で置換されたカルボニル基における炭化水
素残基としては、例えば飽和あるいは不飽和の炭素数２
５までの炭化水素残基が挙げられる。好ましい具体例と
しては、例えばアルキル（例、メチル，エチル，プロピ
ル，イソプロピル，ブチル，イソブチル、sec-ブチル、
t-ブチル，ペンチル，イソペンチル、ヘキシル、ヘプチ
ル等のＣ1-8アルキル）、シクロアルキル（例、シクロ
プロピル，シクロペンチル、シクロブチル，シクロヘキ
シル等のＣ3-6シクロアルキル）、アルコキシアルキル
（例、メトキシメチル，エトキシメチル，エトキシブチ
ル，プロポキシヘキシル等のＣ1-3アルコキシＣ1-6アル
キル）、アルケニル（例、ビニル，ブテニル，ブタジエ
ニル，ヘキサトリエニル等のＣ2-6アルケニル）、アリ
ール（例、フェニル，ナフチル，アントラセニル等のＣ
6-14アリール）、アラルキル（例、ベンジルなどのフェ
ニル−Ｃ1-6アルキル，ベンツヒドリール，トリチル等
のＣ7-20アラルキル）などが挙げられる。該置換基とし
ては、前記炭素原子を介する基における置換基と同意義
を有する。
【００４３】Ｒ1及びＲ2は、一方（好ましくはＲ1）が
(1)一般式 Ｒ9−(ＣＨ2)m− 〔式中、Ｒ9はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換さ
れていてもよい複素環基、または置換されていてもよい
窒素原子を介する基を、ｍは０〜３の整数を示す〕で表
される基、または(2)置換されていてもよいＣ6-14アリ
ール基で、他方（好ましくはＲ2）が一般式 Ｒ10−Ａ− 〔式中、Ｒ10は置換されていてもよいＣ6-14アリール
基、置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ6-14ア
リ−ル−カルボニル基、Ｃ7-11アラルキル−カルボニル
基またはハロゲンを、Ａは介在基を示す〕で表される基
であることが好ましい。上記Ｒ9で表されるハロゲンと
しては前記のｅ）と同意義を有する。置換されていても
よい複素環基としては前記のａ）と同意義を有する。置
換されていてもよい窒素原子を介する基は、前記と同意
義を有する。該置換されていてもよい窒素原子を介する
基としては、モノあるいはジ置換アミノ基が好ましい。
該アミノ基の置換基としては(1)(i)スルファモイル、(i
i)Ｃ1-6アルコキシ、(iii)Ｃ1-6アルキルチオ、(iv)ハ
ロゲン、(v)ニトロ、(vi)シアノで１〜３個置換されて
いてもよいＣ6-14アリール、(vii)ハロゲンで１〜３個
置換されていてもよいＣ1-6アルキル、(viii)ヒドロキ
シ、または(ix)Ｃ1-6アルコキシ−カルボニルで１〜３
個置換されていてもよいＣ7-11アラルキル、(2)Ｃ6-14
アリール、(3)(i)Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよ
い複素環基、(ii)アミノ、(iii)ヒドロキシ、(iv)オキ
ソ、(v)Ｃ1-6アルコキシ、(vi)Ｃ1-6アルキルもしくは
Ｃ6-14アリールで１〜２個置換されていてもよいカルバ
モイル、または(vii)ニトロで１〜３個置換されていて
もよいＣ6-14アリールで１〜３個置換されていてもよい
Ｃ1-6アルキル、(4)Ｃ1-6アルキル−カルボニル、(5)Ｃ
6-14アリールで置換されていてもよいＣ2-10アルケニ
ル、または(6)複素環基が好ましい。特に、式−ＮＲ39
Ｒ40（式中、Ｒ39はＣ1-6アルキル基を、Ｒ40はＣ7-11
アラルキル基をそれぞれ示す）で表わされる基が特に好
ましい。Ｒ10における置換されていてもよいＣ6-14アリ
ール基もしくはＣ6-14アリ−ル−カルボニル基における
Ｃ6-14アリール基としては上記ｋ）、置換されていても
よいＣ1-6アルキル基におけるＣ1-6アルキル基としては
上記ｆ）、Ｃ7-11アラルキル−カルボニル基におけるＣ
7-11アラルキル基としては上記ｌ）、ハロゲンとしては
上記ｅ）と同意義を有する。上記Ｒ10で表される置換さ
れていてもよいＣ6-14アリール基における置換基として
は、(1)ハロゲン、(2)ハロゲン、Ｃ1-6アルキル−カル
ボニル、Ｃ2-10アルケニルまたはＣ3-7シクロアルキル
で１ないし３個置換されていてもよいＣ1-6アルコキ
シ、(3)Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、(4)ニトロ、(5)
Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルコキシ(6)モノもしくはジ
Ｃ1-6アルキル−カルボニル、(7)(i)Ｃ1-6アルキル−カ
ルボニルで１〜３個置換されていてもよいＣ2-10アルケ
ニル、(ii)ヒドロキシで１〜３個置換されていてもよい
Ｃ3-7シクロアルキル、(iii)オキソ、ヒドロキシまたは
Ｃ1-6アルキル−カルボニルで１〜３個置換されていて
もよいＣ1-6アルキル、(iv)ハロゲンまたはＣ1-6アルコ
キシで１〜３個置換されていてもよいＣ1-6アルキル−
カルボニル、(v)ホルミル、(vi)(a)Ｃ1-6アルキル、(b)
Ｃ1-6アルキルチオ、(c)Ｃ6-14アリールまたは(d)１〜
３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルコキ
シで１〜２個置換されていてもよいカルバモイル、(vi
i)Ｃ6-14アリール−カルボニル、(viii)Ｃ1-6アルキル
−スルフィニル、(ix)Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、
(x)複素環−カルボニル、または(xi)Ｃ1-6アルコキシで
１〜２個置換されていてもよいアミノ、(8)ヒドロキ
シ、(9)ニトロで１〜３個置換されていてもよいＣ1-6ア
ルキルオキシ−カルボニル、(10)Ｃ7-11アラルキル、(1
1)Ｃ6-14アリール、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、ま
たはＣ1-6アルキルで１〜３個置換されていてもよいＣ
2-10アルケニル、(12)環状アミノ、(13)Ｃ1-6アルキル
で１〜３個置換されていてもよいＣ2-10アルケニルオキ
シ、または(14)Ｃ2-10アルケニルで１〜３個置換されて
いてもよいＣ1-6アルキルが好ましい。置換基の数は、
１〜５個、好ましくは１〜３個である。上記Ｒ10で表さ
れる置換されていてもよいＣ1-6アルキルにおける置換
基としては(1)ハロゲン、または(2)Ｃ7-11アラルキルで
１〜３個置換されていてもよいアミノが好ましい。上記
Ａで表される介在基としては、前記したものが挙げら
れ、特に、化学結合、メチレン基が好ましい。
【００４４】Ｒ3は一般式
【化４６】 〔式中、Ｒ7は水素、ハロゲン、又は炭素，窒素，酸素
もしくは硫黄原子を介する基を、Ｒ8は水素、ハロゲ
ン、ニトロ、シアノ、又は炭素，酸素，窒素もしくは硫
黄原子を介する基で置換されていてもよい脂肪族炭化水
素残基を示す〕で表される基であることが好ましい。上
記Ｒ7で表される置換されていてもよい炭素，窒素，酸
素もしくは硫黄原子を介する基は、前記と同意義を有す
る。上記Ｒ8で表される酸素，窒素もしくは硫黄原子を
介する基で置換されていてもよい脂肪族炭化水素残基に
おける、置換されていてもよい脂肪族炭化水素残基とし
ては、例えばＣ1-15アルキル（例、メチル，エチル，プ
ロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，s−ブチ
ル，t−ブチル，ペンチル，ヘキシル，ヘプチル，オク
チル，ノニル，デシル，ウンデシル，ドデシル，トリデ
シル，テトラデシル，ペンタデシル等）、Ｃ3-8シクロ
アルキル（例、シクロプロピル，シクロブチル，シクロ
ペンチル，シクロヘキシル等）、Ｃ2-10アルケニル
（例、ビニル，アリル，２−メチルアリル，２−ブテニ
ル，３−ブテニル，３−オクテニル等）、Ｃ2-10アルキ
ニル（例、エチニル，２−プロピニル，３−ヘキシニル
等）、Ｃ1-6アルコキシ（例、メトキシ，エトキシ，プ
ロポキシ，ブトキシ等）が挙げられる。 該炭化水素基
が有していてもよい置換基としては、例えばニトロ、ヒ
ドロキシル、オキソ、チオキソ、シアノ、カルバモイ
ル、カルボキシル、Ｃ1-4アルコキシ-カルボニル（例、
メトキシカルボニル，エトキシカルボニル等）、スル
ホ、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、よう素）、Ｃ1-4
アルコキシ（例、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イ
ソプロポキシ，ブトキシ，イソブトキシ，s−ブトキ
シ，t−ブトキシ等）、Ｃ1-4アルキルチオ（例、メチル
チオ，エチルチオ，ｎ−プロピルチオ，イソプロピルチ
オ，ｎ−ブチルチオ，ｔ−ブチルチオ等）、アミノ、Ｃ
1-6アルカノイルアミノ（例、アセチルアミノ，プロピ
オニルアミノ等）、モノ-またはジ-Ｃ1-4アルキルアミ
ノ（例、メチルアミノ， エチルアミノ， ｎ−プロピル
アミノ，イソプロピルアミノ， ｎ−ブチルアミノ， ジ
メチルアミノ，ジエチルアミノ等）、Ｃ1-4アルカノイ
ル（例、ホルミル，アセチル，プロピオニル等）、；
(a)ハロゲン（例、フッ素，塩素，臭素，よう素）、(b)
Ｃ1-4アルキル（例、メチル，エチル，プロピル，イソ
プロピル等）等から選ばれた１ないし４個の置換基を有
していてもよい例えば２−または３−チエニル、２−ま
たは３−フリル、３−、４−または５−ピラゾリル、２
−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−
イソチアゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、
３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−ま
たは５−イミダゾリル、１,２,３−または１,２,４−ト
リアゾリル、１Ｈまたは２Ｈ−テトラゾリル、２−、３
−または４−ピリジル、２−、４−または５−ピリミジ
ル、３−または４−ピリダニジル、キノリル、イソキノ
リル、インドリル等の炭素原子以外に酸素、硫黄、窒素
等から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む５または
６員複素環基、Ｃ1-6ハロアルキル（例、ジフルオロメ
チル，トリフルオロメチル，トリフルオロエチル，トリ
クロロエチル等）などが挙げられる。置換の数は１ない
し４、好ましくは１ないし３である。Ｒ7もしくはＲ8と
しては(1)Ｃ1-6アルコキシ、(2)ハロゲンで１〜３個置
換されていてもよいＣ1-6アルキル、(3)Ｃ1-6アルキル
−カルボニルオキシ、(4)Ｃ1-6アルキルチオ、(5)シア
ノまたはＣ1-6アルコキシ−カルボニルで１〜３個置換
されていてもよいＣ6-14アリール、(6)ハロゲン、(7)ハ
ロゲンで１〜３個置換されていてもよいＣ7-11アラルキ
ルが好ましい。Ｒ4は、ハロゲン、シアノ、置換されて
いてもよい炭化水素基、置換されていてもよい炭化水素
−オキシ基、置換されていてもよい炭化水素基で置換さ
れたカルボニル基、置換されていてもよい炭化水素基で
置換されたスルホニル基、置換されていてもよい炭化水
素基で置換されたスルホニル−オキシ基、モノもしくは
ジ置換アミノ基、モノもしくはジ置換アミノ−カルボニ
ル基、または複素環基が好ましい。炭化水素基または炭
化水素−オキシ基における炭化水素基およびその置換基
としては前記Ｒ1a，Ｒ2a，Ｒ3a，Ｒ4a，Ｒ5a，Ｒ6a，Ｒ
4bにおいて定義したものが挙げられる。複素環基として
は前記ａ）と同意義を有する。アミノ基の置換基として
は前記Ｒ1a，Ｒ2a，Ｒ3a，Ｒ4a，Ｒ5aまたはＲ6aの窒素
原子を介する基における置換基と同様のものが挙げられ
る。Ｒ4は、好ましくは(1)(i)ヒドロキシ、(ii)Ｃ1-6ア
ルキル−カルボニルオキシ、(iii)Ｃ1-6アルキルチオ、
(iv)ハロゲンで１〜３個置換されていてもよいＣ6-14ア
リール、(v)Ｃ3-7シクロアルキル、(vi)Ｃ1-6アルキル
−カルボニル、(vii)Ｃ1-6アルキルスルフィニル、また
は(viii)Ｃ6-14アリール−カルボニルオキシで１〜３個
置換されていてもよいＣ1-6アルキル、(2)Ｃ1-6アルコ
キシ−カルボニル、(3)ハロゲン、Ｃ1-6アルキルを１〜
２個有するアミノ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチ
オ、Ｃ1-6アルキルまたはＣ6-14アリールオキシで１〜
３個置換されていてもよいＣ6-14アリール−カルボニ
ル、(4)Ｃ1-6アルキル−カルボニル、(5)ホルミル、(6)
複素環−カルボニル、(7)(i)Ｃ7-11アラルキル−複素環
基、(ii)複素環基、(iii)Ｃ1-6アルキルで１〜２個置換
されていてもよいアミノで１〜３個置換されていてもよ
いＣ1-6アルキル、または(iv)複素環−Ｃ1-6アルキルで
１〜２個置換されていてもよいアミノ−カルボニル、
(8)Ｃ1-6アルコキシカルボニルまたはアミノ−カルボニ
ルで１〜３個置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、
(9)シアノ、(10)Ｃ3-7シクロアルキル−カルボニル、(1
1)複素環基、(12)Ｃ1-6アルキル−カルボニルで１〜２
個置換されていてもよいアミノ、(13)Ｃ1-6アルキル−
カルボニルオキシ、(14)ヒドロキシ、(15)Ｃ1-6アルキ
ルスルホニルオキシ、(16)Ｃ1-6アルキルチオ、(17)Ｃ
1-6アルキルスルフィニルまたは(18)Ｃ1-6アルキルスル
ホニルである。Ｒ5は好ましくは、水素原子またはＣ1-6
アルキルである。特に水素原子が好ましい。
【００４５】一般式（ＸＩ）で表わされる化合物中、特
に、一般式
【化４７】 〔式中、Ｒ13aは１〜５個置換していてよくさらに同一
でも異なっていてもよく、それぞれ水素原子、Ｃ1-6ア
ルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロゲン原子またはＣ
1-8アルカノイルアミノ基を、Ｒ14aは水素原子またはＣ
1-6アルキル基を、Ｒ15aは１〜５個置換していてよくさ
らに同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素原子、
ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基ま
たはＣ１−６アルキルチオ基を、Ｒ１６ａは１〜５個置
換していてよくさらに同一でも異なっていてもよく、そ
れぞれ水素原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロゲン原子また
はＣ1-6アルコキシ基を、Ｒ17aは１または２個置換して
いてよくさらに同一でも異なっていてもよく、それぞれ
エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキ
シル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、Ｃ6-14アリール
カルボニル基または置換されていてもよいＣ1-6アルキ
ル基を示し、ｖ，ｔおよびｕは同一でも異なっていても
よく、それぞれ０〜３の整数を示す〕で表わされる化合
物が好ましい。上記Ｒ17aにおけるＣ1-6アルキル基の置
換基としては(i)ヒドロキシ、(ii)Ｃ1 -6アルキル−カル
ボニルオキシ、(iii)Ｃ1-6アルキルチオ、(iv)ハロゲン
で１〜３個置換されていてもよいＣ6-14アリール、(v)
Ｃ3-7シクロアルキル、(vi)Ｃ1-6アルキル−カルボニ
ル、(vii)Ｃ1-6アルキルスルフィニル、または(viii)Ｃ
6-14アリール−カルボニルオキシが好ましい。該置換数
は１〜３個が好ましい。上記のＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6
アルキルチオ基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基またはＣ
1-6アルキル−カルボニルオキシにおけるＣ1-6アルキル
としては前述のｆ）、Ｃ1-6アルコキシ基としては前述
のｍ）、ハロゲンとしては前述のｅ）、Ｃ1-6アルカノ
イルアミノ基におけるＣ1-8アルカノイルとしては前述
のｏ）、Ｃ6-14アリールとしては前述のｋ）を挙げるこ
とができる。エステル化もしくはアミド化されていても
よいカルボキシル基としては前述のＲ1a，Ｒ2a，Ｒ3a，
Ｒ4a，Ｒ5a，Ｒ6a，Ｒ4bにおいて定義したものを用いる
ことができる。
【００４６】さらに、一般式（ＸＩ）で表わされる化合
物中、一般式
【化４８】 〔式中、Ｒ13bは１〜３個置換していてもよくさらに同
一でも異なっていてもよく、水素原子，Ｃ1-6アルコキ
シ基またはＣ1-8アルカノイルアミノ基を、Ｒ14bは水素
原子またはＣ1-6アルキル基を、Ｒ15bは１〜３個置換し
ていてもよくさらに同一でも異なっていてもよく、水素
原子またはハロゲンを、Ｒ16bは１〜３個置換していて
もよくさらに同一でも異なっていてもよく、水素原子，
ハロゲンまたはＣ1-6アルコキシを、Ｒ17bは１または２
個置換していてもよくさらに同一でも異なっていてもよ
く、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカル
ボキシル基またはＣ1-6アルキルカルボニル基を示し、
ｖ'，ｔ'およびｕ'は同一でも異なっていてもよく、そ
れぞれ０〜３の整数を示す〕で表わされる化合物が好ま
しい。上記のＣ1-6アルコキシ基としては前述のｍ）、
Ｃ1-8アルカノイルアミノ基におけるＣ1-8アルカノイル
としては前述のｏ）、Ｃ1-6アルキル基またはＣ1-6アル
キルカルボニル基におけるＣ1-6アルキルとしては前述
のｆ）、ハロゲンとしては前述のｅ）を挙げることがで
きる。エステル化もしくはアミド化されていてもよいカ
ルボキシル基としては前述のＲ1a，Ｒ2a，Ｒ3a，Ｒ4a，
Ｒ5a，Ｒ6a，Ｒ4bにおいて定義したものを用いることが
できる。Ｒ17aおよびＲ17bは、好ましくは５位に結合し
ている。
【００４７】一般式（ＸＩ）で表わされる化合物におい
て、なかでも、(1)４,７−ジヒドロ−３−（Ｎ−メチル
−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−７−（２−メトキシベ
ンジル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ
−チエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチ
ルエステルまたはその塩、 (2)２−（４−アセチルアミノフェニル）−４,７−ジヒ
ドロ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）
−７−（２−メトキシベンジル）−４−オキソ−チエノ
〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチルエステ
ルまたはその塩、(3)５−ｎ−ブチリル−４,７−ジヒド
ロ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−
７−（２−フルオロベンジル）−２−（４−メトキシフ
ェニル）−４−オキソ−チエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン
またはその塩、(4)５−ベンゾイル−４,７−ジヒドロ−
３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−７−
（２−フルオロベンジル）−２−（４−メトキシフェニ
ル）−４−オキソ−チエノ〔２,３−ｂ〕ピリジンまた
はその塩、(5)７−（２,６−ジフルオロベンジル）−
４,７−ジヒドロ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルア
ミノメチル）−２−（４−イソブチリルアミノフェニ
ル）−５−イソブチリル−４−オキソ−チエノ〔２,３
−ｂ〕ピリジンまたはその塩、(6)７−（２,６−ジフル
オロベンジル）−４,７−ジヒドロ−３−（Ｎ−メチル
−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−５−イソブチリル−２
−（４−プロピオニルアミノフェニル）−４−オキソ−
チエノ〔２,３−ｂ〕ピリジンまたはその塩、(7)５−ベ
ンゾイル−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−４,７
−ジヒドロ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメ
チル）−２−（４−イソブチリルアミノフェニル）−４
−オキソ−チエノ〔２,３−ｂ〕ピリジンまたはその塩
が好ましい。
【００４８】本発明の組成物において用いられる化合物
として、化合物（Ｘ）中、一般式（ＸII）
【化４９】 〔式中、Ｒ1hおよびＲ2hはそれぞれ水素，又は炭素，窒
素，酸素もしくは硫黄原子を介する基を、Ｒ3hは置換さ
れていてもよい同素又は複素環基を、Ｒ4hは置換されて
いてもよい複素環基又はヘテロ原子を介する基を、Ｒ5h
は水素又は炭素原子を介する基を、ｎhは０〜３の整数
をそれぞれ示す。〕で表わされる化合物（ＸII）または
その塩が好ましい。基Ｒ1h，Ｒ2h，Ｒ3hおよびＲ5hは、
前記のＲ1e，Ｒ2e，Ｒ3eおよびＲ5eと同意義を有する。
上記Ｒ4hで表される置換されていてもよい複素環基はＲ
4eと同意義を有する。上記Ｒ4hで表わされるヘテロ原子
を介する基としては、窒素原子を介する基、酸素原子を
介する基、硫黄原子を介する基が挙げられ、これらは、
Ｒ4eで定義されたものと同様のものである。
【００４９】一般式(ＸＩＩ)で表わされる化合物中、Ｒ
1hの好ましいものとしては、炭素原子もしくは窒素原子
を介する基が挙げられる。炭素原子を介する基として
は、置換基を有していてもよいＣ1-20炭化水素基、特
に、置換基を有していてもよいＣ1-10アルキル基が好ま
しく、なかでも、置換基を有していてもよいＣ1-6アル
キル基が好ましい。Ｃ1-6アルキルとしては前記ｆ）が
挙げられる。Ｒ1hで示される置換基を有していてもよい
Ｃ1-20炭化水素基における置換基は、(1)ハロゲン、(2)
ニトロ、(3)シアノ、(4)置換されていてもよいアミノ
基、(5)置換されていてもよいヒドロキシル基または(6)
式−Ｓ(Ｏ)ｔh−Ｒ6h (式中、ｔhは０〜２の整数を、
Ｒ6hは水素原子または置換されていてもよい炭化水素基
を示す)で表わされる基が好ましい。Ｒ1hは好ましく
は、Ｎ,Ｎ−ジ置換アミノ−Ｃ1-6アルキル基などの置換
アミノアルキルが挙げられる。好ましくは、Ｎ−アラル
キル−Ｎ−アルキルアミノアルキル、なかでも、Ｎ−Ｃ
7-11アラルキル−Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノ−Ｃ1-6アル
キルが挙げられる。
【００５０】Ｒ2hの好ましいものとしては、炭素原子を
介する基が挙げられる。炭素原子を介する基としては、
置換基を有していてもよいＣ1-20炭化水素基、特に、置
換基を有していてもよいＣ6-14アリール基が好ましい。
該Ｃ6-14アリール基としては前記ｋ）が用いられる。Ｒ
2hで示される置換基を有していてもよいＣ1-20炭化水素
基における置換基としては(1)置換されていてもよいア
ミノ基、(2)置換されていてもよいヒドロキシル基、(3)
置換されていてもよいカルバモイル基、(4)置換されて
いてもよいカボキシル基、(5)置換されていてもよいＣ
2-10アルケニル基、(6)Ｃ1-6アシル基または(7)ニトロ
基が好ましい。該Ｃ2-10アルケニル基としては前記
ｇ）、Ｃ1-6アシル基としては前記ｎ）が挙げられる。
Ｒ2hで示される置換されていてもよいＣ6-14アリール基
の置換基の具体例としては、例えば、(1)Ｃ1-6アルコキ
シ、(2)Ｃ1-6アルキルカルボニル，(3)Ｃ1-6アルキルア
ミノカルボニル，(4)置換されていてもよいＣ2-10アル
ケニル（置換基の好ましい例としては、Ｃ1-6アルキル
カルボニル，Ｃ1-6アルキルアミノカルボニルが挙げら
れる）、または(5)置換されていてもよいアミノ（置換
基の好ましい例としては、Ｃ1-6アルキル，Ｃ1-8アルカ
ノイル、ヒドロキシで置換されたＣ1-6アルキル、ヒド
ロキシが挙げられる）が挙げられる。特に、Ｃ1-8アル
カノイルアミノもしくはＣ1-6アルコキシが好ましい。
Ｒ2hの最も好ましいものとしては、(i)ニトロ、(ii)Ｃ
1-6アルコキシ、(iii)Ｃ1-8アルカノイルで置換されて
いてもよいアミノ基から選ばれる基で置換されていても
よいＣ6-14アリールが挙げられる。上記Ｃ1-6アルコキ
シとしては前記ｍ）、Ｃ1-6アルキルもしくはＣ1-6アル
キルカルボニル、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニルにお
けるＣ1-6アルキルとしては前記ｆ）、Ｃ2-10アルケニ
ルとしては前記ｇ）、Ｃ1-8アルカノイルもしくはＣ1 -8
アルカノイルアミノにおけるＣ1-8アルカノイルとして
は前記ｏ）が挙げられる。
【００５１】Ｒ3hの好ましいものとしては、置換されて
いてもよい同素環基が挙げられる。該同素環基はＷ環基
で挙げたものと同意義を有する。該置換されていてもよ
い同素環基における同素環基としては、Ｃ6-14アリール
基が好ましい。該Ｃ6-14アリール基としては前記ｋ）が
用いられる。Ｒ3hで示される置換基を有していてもよい
同素環基における置換基が(1)ハロゲン、(2)ニトロ、(3)
置換されていてもよいヒドロキシル基または(4)式−Ｓ
(Ｏ)ｔh−Ｒ6h(式中、ｔhは０〜２の整数を、Ｒ6hは水
素原子または置換されていてもよいＣ1-20炭化水素基を
示す)で表わされる基が好ましい。Ｒ3hで示される基の
好ましいものとしては、ハロゲンで１〜２個置換された
Ｃ6-14アリール基が挙げられ、該アリールとしてはフェ
ニルが好ましい。Ｒ3hで示される基のさらに好ましいも
のとしては、フッ素で置換されたフェニルが特に好まし
い。Ｒ4hの好ましいものとしては置換されていてもよい
複素環基、置換されていてもよいアミノ基、置換されて
いてもよいヒドロキシル基、置換されていてもよいメル
カプト基が挙げられる。
【００５２】Ｒ4hで示される置換されていてもよい複素
環基における複素環基の好ましいものとしては、３〜８
員複素環基が挙げられ、なかでも、すくなくとも一つの
窒素原子を有する５〜８員複素環基が好ましい。さらに
好ましくは、少なくとも一つの窒素原子を有する５〜６
員複素環基が挙げられる。該複素環基としては前記ａ）
が挙げられる。好ましい複素環基の例としては、例え
ば、オキサゾリル，イソオキサゾリル，チアゾリル，イ
ミダゾリル，トリアゾリル，オキソイミダゾリル，チア
ジニルなどが挙げられる。特に、イソキサゾリルが好ま
しい。Ｒ4hで示される置換されていてもよい複素環基に
おける置換基が(1)ハロゲン、(2)ニトロ、(3)置換されて
いてもよいヒドロキシル基、(4)式−Ｓ(Ｏ)ｍh−Ｒ
6h(式中、ｍhは０〜２の整数を、Ｒ6hは水素原子または
置換されていてもよいＣ1- 20炭化水素基を示す)で表わ
される基、(5)置換されていてもよいアミノ基または(6)
Ｃ1-10炭化水素基が好ましい。Ｒ4hで示される置換され
ていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキ
シル基または置換されていてもよいメルカプト基におけ
る置換基としては、(1)Ｃ1-6アルコキシカルボニルもし
くはカルバモイルで１〜３個置換されていてもよいＣ
1-10炭化水素基、(2)Ｃ1-6アシル基または(3)式−Ｓ
(Ｏ)ｔh−Ｒ6h（式中、ｔhは０〜２の整数を、Ｒ6hは水
素原子または置換されていてもよいＣ1-20炭化水素基を
示す）で表わされる基が好ましい。上記Ｃ1-6アルコキ
シカルボニルにおけるＣ1-6アルコキシとしては前記
ｍ）、Ｃ1-6アシル基としては前記ｎ）が挙げられる。
Ｒ4hで示される基の最も好ましいものとしては、(1)１
個の窒素原子及び１個の酸素原子を含有し炭素原子に結
合手を有するする５〜６員複素環基、(2)(i)Ｃ1-6アル
コキシカルボニルもしくはカルバモイルを有していても
よいＣ1-6アルキル、(ii)Ｃ1-8アルカノイルおよび(ii
i)Ｃ1-6アルキルスルホニルから選ばれる基で置換され
ていてもよいヒドロキシル基、(3)式−Ｓ(Ｏ)ｔh−
Ｒ6h'（式中、ｔhは０〜２の整数を、Ｒ6h'はＣ1-6アル
キル基を示す）で表わされる基、(4)Ｃ1-8アルカノイル
で置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。上記炭
素原子に結合手を有する５〜６員複素環基としては前記
Ｒ1a，Ｒ2a，Ｒ3a，Ｒ4a，Ｒ5a，Ｒ6a，Ｒ4bで定義した
ものを挙げることができる。また、Ｃ1-6アルコキシカ
ルボニルにおけるＣ1-6アルコキシとしては前記ｍ）、
Ｃ1-6アルキルもしくはＣ1-6アルキルスルホニルにおけ
るＣ1-6アルキルとしては前記ｆ）、Ｃ1-8アルカノイル
としては前記ｏ）のものを挙げることができる。
【００５３】Ｒ5hの好ましいものとしては、水素原子ま
たは置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられ、
なかでも、水素原子または置換基を有していてもよいＣ
1-20炭化水素基が好ましい。さらに、水素原子またはＣ
1-6アルキル基が好ましい。特に、水素が好ましい。該
Ｃ1-6アルキル基としては前記ｆ）が用いられる。上記
化合物（ＸＩＩ）中、Ｒ1hがハロゲン又はＮ−Ｃ7-13ア
ラルキル−Ｎ−Ｃ 1-6アルキルアミノで置換されていて
もよいＣ1-6アルキル基を、Ｒ2hが(i)ニトロ、(ii)Ｃ
1-6アルコキシおよび(iii)Ｃ1-8アルカノイルで置換さ
れていてもよいアミノから選ばれる基で置換されていて
もよいＣ6-14アリール基を、Ｒ3hがモノ−もしくはジ−
ハロゲノＣ6-14アリール基を、Ｒ4hが(1)窒素原子及び
酸素原子を含有し炭素原子に結合手を有するする５〜６
員複素環基、(2)(i)Ｃ1-6アルコキシカルボニルもしく
はカルバモイルを有していてもよいＣ1-6アルキル、(i
i)Ｃ1-8アルカノイルおよび(iii)Ｃ1-6アルキルスルホ
ニルから選ばれる基で置換されていてもよいヒドロキシ
ル基、(3)式−Ｓ(Ｏ)ｔh−Ｒ6h'（式中、ｔhは０〜２の
整数を、Ｒ6h'はＣ1-6アルキル基を示す）で表わされる
基または(4)Ｃ1-8アルカノイルで置換されていてもよい
アミノ基を、Ｒ5hが水素原子を、ｎhが１をそれぞれ示
す化合物が、特に好ましい。ハロゲンとしては前記
ｅ）、Ｎ−Ｃ7-13アラルキル−Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミ
ノにおけるＣ7-13アラルキルとしては前記ｌ）、Ｃ1-6
アルキル基またはＮ−Ｃ7-13アラルキル−Ｎ−Ｃ1-6ア
ルキルアミノもしくはＣ1-6アルキルスルホニルにおけ
るＣ1-6アルキルとしては前記ｆ）、Ｃ1-6アルコキシも
しくはＣ1-6アルコキシカルボニルにおけるＣ1-6アルコ
キシとしては前記ｍ）、Ｃ1-8アルカノイルとしては前
記ｏ）、Ｃ6-14アリール基もしくはモノ−もしくはジ−
ハロゲノＣ6-14アリール基におけるＣ6-14アリールとし
ては前記ｋ）を挙げることができる。さらに、炭素原子
に結合手を有するする５〜６員複素環基としては前記Ｒ
1a，Ｒ2a，Ｒ3a，Ｒ4a，Ｒ5a，Ｒ6a，Ｒ4bで定義したも
のを挙げることができる。ｎhは好ましくは１を示す。
【００５４】本発明の組成物において用いられる化合物
として、化合物（Ｘ）中、一般式（ＸIII）
【化５０】 〔式中、Ｒ1iは式
【化５１】 （式中、Ｒ6iは(1)１〜３個のフッ素，臭素，スルファ
モイル，メチルチオもしくはニトロで置換されていても
よいフェニル基，(2)２−もしくは３−ピリジル基，(3)
メチルで置換されていてもよい３−インドリル基，(4)
プロピル基または(5)ブチルカルバモイル基を、Ｒ7iは
メチル基を示す。）で表される基またはヘキサメチレン
テトラアミノメチル基を、Ｒ2iはメトキシカルボニルビ
ニル，エトキシカルボニルビニル，カルボキシビニル，
ベンゾイルビニル，アセチルビニル，プロピオニルビニ
ル，イソブチリルアミノ，プロピオニルアミノ，３−オ
キソブチルアミノ，３−オキソペンチルアミノ，２−ヒ
ドロキシシクロヘキシルアミノ，トリフルオロアセチル
アミノ，２−ヒドロキシプロピルアミノ，２−ヒドロキ
シブチルアミノ，２−ヒドロキシイソブチルアミノ，Ｎ
−エチル−Ｎ−トリフルオロアセチルアミノ，メチルア
ミノ，エチルアミノ，プロピルアミノ，ブチルアミノ，
イソブチルアミノ，ジエチルアミノ，１−ピロリジニル
アミノ，エタンスルホンアミドもしくはアセトニルオキ
シで置換されたフェニル基を、Ｒ3iは２−フルオロベン
ジル基または２,６−ジフルオロベンジル基を、Ｒ4iは
(1)アシル基または(2)ヒドロキシもしくはアルキルカル
ボニルオキシで１〜３個置換されていてもよいＣ1-6ア
ルキル基を示す。〕で表される化合物（ＸＩＩＩ）また
はその塩が好ましい。
【００５５】本発明の化合物（ＸIII)におけるＲ1iで示
される基の好ましいものとしては、Ｎ−メチル−Ｎ−ベ
ンジルアミノメチルが挙げられる。本発明の化合物（Ｘ
III）におけるＲ2iおよびＲ4iにおける置換基の数とし
ては、１〜６個が挙げられ、なかでも１〜３個が好まし
く、１〜２個がさらに好ましい。本発明の化合物（ＸII
I）におけるＲ2iで示される基の好ましいものとして
は、式 Ｒ10i−Ｒ9i−（式中、Ｒ9iはビニレン基を、
Ｒ10iはメトキシカルボニル，エトキシカルボニルなど
のＣ1-6アルコキシカルボニル，カルボキシ，ベンゾイ
ル，アセチル，プロピオニルなどのＣ1-8アルカノイル
をそれぞれ示す。）で表される基もしくは式 Ｒ11i−
ＮＨ−（式中、Ｒ11iは３−オキソブチル，３−オキソ
ペンチルまたは２−ヒドロキシシクロヘキシルを示
す。）もしくは式Ｒ12i−Ｏ−（式中、Ｒ12iはアセトニ
ルを示す。）で表される基で置換されているフェニル基
が挙げられる。本発明の化合物（ＸIII）におけるＲ4i
で表されるアシルとしては、カルボン酸から誘導される
アシル基、例えば、式 −ＣＯ−Ｒ8i（式中、−Ｒ8iは
置換基を有していてもよい炭化水素残基または置換基を
有していてもよい複素環基を示す）で表わされる基が好
ましい。
【００５６】該炭化水素残基の具体例としては、前記Ｒ
1a，Ｒ2a，Ｒ3a，Ｒ4a，Ｒ5a，Ｒ6aで定義したものと同
様のものが挙げられる。 該炭化水素残基の置換基とし
ては、例えば、ニトロ，ヒドロキシ，オキソ，チオキ
ソ，シアノ，スルホ，カルバモイル，カルボキシ，ハロ
ゲン（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素），Ｃ1-6アル
コキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシ等），Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ1-6アル
コキシ，アミノ，モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルアミ
ノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミ
ノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等），Ｃ1-6アル
キル-カルボニル，Ｃ1-6アルキル-カルボニルオキシ
（例、アセトキシ、エチルカルボニルオキシ等），Ｃ
1-6アルキル−チオ，Ｃ1-6アルキル−スルホニル，Ｃ
1-6アルキル−スルフィニル，ベイゾイル，フェノキ
シ，Ｃ1-6アルキレンジオキシ，複素環基などが挙げら
れる。置換の数は１ないし６、好ましくは１ないし３、
さらに好ましくは１〜２である。
【００５７】複素環基の例としては、前記ａ）と同様の
ものが挙げられる。該複素環基の置換基としては、例え
ば、Ｃ1-6アルキル（例、メチル，エチル，プロピル，
イソプロピル，ブチル，イソブチル，sec-ブチル，tert
-ブチル等）、Ｃ2-6アルケニル（例、ビニル，1-メチル
ビニル，1-プロペニル，アリル等）、Ｃ2-6アルキニル
（例、エチニル，1-プロピニル，プロパルギル等）、Ｃ
3-6シクロアルキル（例、シクロプロピル，シクロブチ
ル，シクロペンチル，シクロヘキシル等）、Ｃ5-7シク
ロアルケニル（例、シクロペンテニル，シクロヘキセニ
ル等）、Ｃ7-11アラルキル（例、ベンジル，α-メチル
ベンジル，フェネチルなどのフェニル−Ｃ1-5アルキル
等）、Ｃ6-14アリール（例、フェニル，ナフチル等）、
Ｃ1-6アルコキシ（例、メトキシ，エトキシ，プロポキ
シ，iso-プロポキシ，n-ブトキシ，iso-ブトキシ，sec-
ブトキシ，tert-ブトキシ等）、Ｃ6-14アリールオキシ
（例、フェノキシ等）、Ｃ1-6アルカノイル（例、ホル
ミル，アセチル，プロピオニル，n-ブチリル，iso-ブチ
リル等）、Ｃ6-14アリール-カルボニル（例、ベンゾイ
ル等）、Ｃ1-6アルカノイルオキシ（例、ホルミルオキ
シ，アセチルオキシ，プロピオニルオキシ，n-ブチリル
オキシ，iso-ブチリルオキシ等）、カルボキシル、Ｃ
1-6アルコキシ-カルボニル（例、メトキシカルボニル，
エトキシカルボニル，n-プロポキシカルボニル，iso-プ
ロポキシカルボニル，n-ブトキシカルボニル，イソブト
キシカルボニル，tert-ブトキシカルボニル等）、カル
バモイル基、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、よう
素）、オキソ、アミノ、モノ−又はジＣ1-4アルキルア
ミノ（例、メチルアミノ，エチルアミノ，プロピルアミ
ノ，イソプロピルアミノ，ブチルアミノ，ジメチルアミ
ノ，ジエチルアミノ，ジプロピルアミノ，ジイソプロピ
ルアミノ，ジブチルアミノ等）、Ｃ1-6アルカノイルア
ミノ（例、ホルムアミド，アセタミド，トリフルオロア
セタミド，プロピオニルアミド，ブチリルアミド，イソ
ブチリルアミド等）、カルバモイルアミノ、Ｎ−Ｃ1-4
アルキルカルバモイルアミノ（例、N-メチルカルバモイ
ルアミノ，N-エチルカルバモイルアミノ，N-プロピルカ
ルバモイルアミノ，N-イソプロピルカルバモイルアミ
ノ，N-ブチルカルバモイルアミノ等）、ニトロ、シア
ノ、メルカプト、スルホ、スルフイノ、ホスホノ、スル
ファモイル、Ｃ1-6アルキルスルファモイル（例、N-メ
チルスルファモイル，N-エチルスルファモイル，N-プロ
ピルスルファモイル，N-イソプロピルスルファモイル，
N-ブチルスルファモイル等）、ジＣ1-6アルキルスルフ
ァモイル（例、N,N-ジメチルスルファモイル，N,N-ジエ
チルスルファモイル，N,N-ジプロピルスルファモイル，
N,N-ジブチルスルファモイル等）、Ｃ1-6アルキルチオ
（例、メチルチオ，エチルチオ，プロピルチオ，イソプ
ロピルチオ，n-ブチルチオ，sec-ブチルチオ，tert-ブ
チルチオ等）、Ｃ1-6アルキルスルフィニル（例、メチ
ルスルフィニル，エチルスルフィニル，プロピルスルフ
ィニル，ブチルスルフィニル等）、Ｃ1-6アルキルスル
ホニル（例、メチルスルホニル，エチルスルホニル，プ
ロピルスルホニル，ブチルスルホニル等）などが挙げら
れる。置換の数は１ないし６、好ましくは１ないし３、
さらに好ましくは１〜２である。
【００５８】上記の−ＣＯ−Ｒ8iにおけるＲ8iで表され
る炭化水素残基の好ましいものとしては、置換基を有し
ていてもよいＣ6-14アリール基，置換基を有していても
よいＣ1-6アルキル基が挙げられる。置換基を有してい
てもよいＣ6-14アリール基における置換基としては、Ｃ
1-6アルキル，Ｃ1-6アルコキシ，Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ
1-6アルコキシ，Ｃ1-6アルキレンジオキシ，フェノキ
シ，ヒドロキシ，Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ，モ
ノもしくはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ，Ｃ1-6アルキルチ
オなどが好ましい。置換基を有していてもよいＣ1-6ア
ルキル基における置換基としては、例えば、ヒドロキ
シ，ハロゲン，ニトロ，シアノ，Ｃ1-6アルコキシカル
ボニル，Ｃ1-6アルコキシまたは式−Ｓ（Ｏ）p i−Ｒ7i
(式中、ｐiは０〜２の整数を、Ｒ7iはＣ1-6アルキルを
示す)で表わされる基，Ｃ1-6アルキレンジオキシが挙げ
られる。Ｒ8iで表わされる複素環基の好ましいものとし
ては、チエニル，フリル，ピロリル，ピリジル，ピリミ
ジニル，チアゾリル，イミダゾリル，トリアゾリル，イ
ソオキサゾリル，イソチアゾリル，モルホリニル，オキ
ソイミダゾニル，ピロリジニル，ピペリジニル，チアジ
ニルなどが挙げられる。特に、チエニルが好ましい。該
複素環基の置換基の好ましいものとしては、例えば、Ｃ
1-6アルキル，Ｃ1-6アルコキシ，カルボキシル、Ｃ1-6
アルコキシ-カルボニル，カルバモイル基、ハロゲン、
オキソ、アミノ、モノ−又はジＣ1-4アルキルアミノ，
ニトロ、シアノ、メルカプト、スルホ、スルフイノ、ホ
スホノ、スルファモイル、Ｃ1-6アルキルチオなどが挙
げられる。
【００５９】基−ＣＯ−Ｒ8iのさらに好ましい例として
は、(1)Ｃ1-6アルコキシ，Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アル
コキシ，Ｃ1-6アルキレンジオキシ，フェノキシ，ヒド
ロキシ，Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ，モノまたは
ジ−Ｃ1-6アルキルアミノもしくはＣ1-6アルキルチオで
置換されたベンゾイル基，(2)Ｃ1-3アルキレンジオキシ
で置換されたＣ1-6アルキルカルボニル基または(3)チエ
ニルカルボニル基が挙げられる。Ｒ4iで表わされるヒド
ロキシもしくはＣ1-6アルキルカルボニルオキシで置換
されていてもよいＣ1-6アルキル基の好ましい例として
は、ヒドロキシもしくはアセチルオキシで置換されたＣ
1-6アルキル基が挙げられ、さらに、２−ヒドロキシイ
ソブチル，２−アセトキシイソブチルが好ましい。
【００６０】上記、Ｃ1-3アルキレンジオキシ基の具体
例としては、例えば、メチレンジオキシ，エチレンジオ
キシ，プロピレンジオキシなどが挙げられる。上記定義
中におけるＣ1-6アルキル基の具体例としては例えば、
メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブ
チル，イソブチル，sec−ブチル，tert−ブチル，ペン
チル，イソペンチル，ヘキシル等が挙げられ、なかでも
Ｃ1-3アルキル基が好ましい。上記、Ｃ1-6アルコキシ基
としては、例えばメトキシ，エトキシ，プロポキシ，イ
ソプロポキシ，ブトキシ，イソブトキシ，sec−ブトキ
シ，tert−ブトキシ，ペンチルオキシ，イソペンチルオ
キシ，ネオペンチルオキシ，ヘキシルオキシなどが挙げ
られ、なかでもＣ1-3アルコキシ基が好ましい。
【００６１】本発明の組成物において用いられる化合物
として、化合物（Ｘ）中、一般式（ＸＩＶ）
【化５２】 〔式中、Ｒ1jは式−Ｘ−Ｒ4j（式中、ＸがＯのときＲ4j
は置換基を有していてもよい分枝状アルキル基、置換基
を有していてもよいシクロアルキル基または置換基を有
していてもよい含酸素６員複素環基（好ましくは１〜２
個の酸素原子を含む）を、ＸがＳのときＲ4jは置換基を
有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよ
いシクロアルキル基または置換基を有していてもよい含
酸素６員複素環基（好ましくは１〜２個の酸素原子を含
む）を示す）で表される基またはヒドロキシル基を、Ｒ
2jはＣ1-8アルカノイルアミノ基を、Ｒ3jは水素原子ま
たはアルキル基をそれぞれ示す〕で表わされる化合物ま
たはその塩が好ましい。
【００６２】上記式において、Ｒ4jで表わされる置換基
を有していてもよい分枝状のアルキル基における分枝状
のアルキル基としては、Ｃ3-13の分枝状のアルキル基
（例えば、イソプロピル、sec-ブチル、tert-ブチル、
イソペンチル、sec-ペンチル、tert-ペンチル、３−ペ
ンチル、イソヘキシル、sec-ヘキシル、tert-ヘキシ
ル、イソオクチル、sec-オクチル、tert-オクチル）が
好ましい。分枝状のアルキル基としては、なかでも、Ｃ
3-7の分枝状のアルキル基が好ましく、イソプロピル、s
ec-ブチル、３−ペンチルまたは２,４−ジメチル−３−
ペンチルが特に好ましい。該分枝状のアルキル基は置換
基を有していてもよく、該置換基としては、Ｃ1-4アル
キル、ハロゲン、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ1-4アル
キルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3-7シクロアルキルが
挙げられる。なかでも、Ｃ1-4アルキル、ハロゲンが好
ましい。Ｃ1-4アルキルおよびモノ−またはジ−Ｃ1-4ア
ルキルアミノにおけるＣ1-4アルキルとしては、例え
ば、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ｎ−ブ
チル、イソブチル，ｓ−ブチル，t-ブチル等が挙げられ
る。なかでも、Ｃ1-2アルキルが好ましい。ハロゲンと
しては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、なか
でも、フッ素、塩素が好ましい。Ｃ1-4アルコキシとし
ては例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシ、イソブトキシなどが挙げられ、な
かでも、メトキシ、エトキシが好ましい。Ｃ3-7シクロ
アルキルとしては、たとえば、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられ、
なかでも、シクロヘキシルが好ましい。該置換基の個数
は、１〜３個、好ましくは、１〜２個である
【００６３】該置換基を有していてもよい分枝状のアル
キル基の具体例としては、イソプロピル、sec-ブチル、
tert-ブチル、イソペンチル、sec-ペンチル、tert-ペン
チル、３−ペンチル、イソヘキシル、sec-ヘキシル、te
rt-ヘキシル、イソオクチル、sec-オクチル、tert-オク
チル、１,３−ジフルオロ−２−プロピルなどが挙げら
れる。
【００６４】置換されていてもよいシクロアルキル基に
おけるシクロアルキル基としては、Ｃ3-10シクロアルキ
ル基が好ましく、その例としては、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられる。なかで
も、Ｃ3-7シクロアルキル基が好ましい。該シクロアル
キル基は、２環性縮合環を形成してもよく、該縮合環基
の例としては、例えば、インダニル等が挙げられる。該
シクロアルキル基の置換基としては、例えば、(1)ハロ
ゲン、(2)Ｃ1-6アルコキシ、(3)Ｃ1-6アルキル、(4)Ｃ
3-7シクロアルキル、(5)Ｃ1-6アルキルチオ、(6)アミ
ノ、(7)モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、(8)ニ
トロ、(9)ヒドロキシル、(10)オキソ、(11)カルバモイ
ル、(12)シアノ、(13)メルカプト、(14)スルホなどが挙
げられる。置換の数は１ないし６個、好ましくは１ない
し３個、さらに好ましくは１ないし２個である。該シク
ロアルキル基に置換していてもよい基の好ましいものと
しては、ハロゲン、ニトロ、アミノが挙げられる。
【００６５】置換されていてもよいシクロアルキル基の
具体例としては、２，６−ジメチル−１−シクロヘキシ
ル、３，５−ジメチル−１−シクロヘキシル、４−メチ
ル−１−シクロヘキシル、４−エチルシクロヘキシル、
４−アミノ−１−シクロヘキシルを挙げることができ
る。
【００６６】ハロゲンとしては、上記ｅ）のものが挙げ
られる。アルコキシとしては、Ｃ1-6アルコキシが好ま
しく、その例としては上記ｍ）、アルキルとしては、Ｃ
1-6アルキルが好ましく、例えば、上記ｆ）のものが挙
げられる。
【００６７】該モノ−アルキルアミノの例としては、モ
ノ−Ｃ1-4アルキルアミノが好ましく、例えば、Ｎ−メ
チルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−プロピルアミノ、
Ｎ−ｎ−ブチルアミノ、Ｎ−イソブチルアミノなどが挙
げられる。該ジ−アルキルアミノとしては、ジ−Ｃ1-4
アルキルアミノが好ましく、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチル
アミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジプロピルア
ミノなどが挙げられる。該アルキルチオとしては、Ｃ
1-4アルキルチオが好ましく、その例としては、例え
ば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソ
プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオなどが
挙げられる。
【００６８】置換されていてもよい含酸素６員複素環基
における含酸素６員複素環基としては、ピラニル、テト
ラヒドロピラニル、ジオキサニル、オキサジニル、イソ
キサジニルなどが挙げられる。それらの水素付加体でも
よい。該含酸素６員複素環基の置換基としては、例えば
(1)Ｃ1-6アルキル（例、メチル，エチル，プロピル，イ
ソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，sec-ブチル，te
rt-ブチル等）、(2)Ｃ1-6アルコキシ（例、メトキシ，
エトキシ，プロポキシ，iso-プロポキシ，n-ブトキシ，
iso-ブトキシ，sec-ブトキシ，tert-ブトキシ等）、(3)
カルバモイル基、(4)ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素）、(5)オキソ基、(6)ヒドロキシル基、(7)
アミノ、(8)モノ−又はジＣ1-4アルキルアミノ（例、メ
チルアミノ，エチルアミノ，プロピルアミノ，イソプロ
ピルアミノ，ブチルアミノ，ジメチルアミノ，ジエチル
アミノ，ジプロピルアミノ，ジイソプロピルアミノ，ジ
ブチルアミノ等）、(9)ニトロ、(10)シアノ、(11)メル
カプト、(12)スルホ、(13)スルフイノ、(14)Ｃ1-6アル
キルチオ（例、メチルチオ，エチルチオ，プロピルチ
オ，イソプロピルチオ，n-ブチルチオ，sec-ブチルチ
オ，tert-ブチルチオ等）などが挙げられる。置換の数
は１ないし６個、好ましくは１ないし３個さらに好まし
くは１ないし２個である。該複素環基上の置換基の好ま
しいものとしては、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ−
またはジ−Ｃ1-4アルキルアミノ、オキソ、ヒドロキ
シ、Ｃ1-6アルキル（なかでも、Ｃ1-4アルキル）、Ｃ
1-6アルコキシ（なかでも、Ｃ1-4アルコキシ）、Ｃ1-6
アルキルチオ（なかでも、Ｃ1-4アルキルチオ）が挙げ
られる。
【００６９】式−Ｘ−Ｒ4jにおけるＸがＳの場合の、Ｒ
4jが置換基を有していてもよいアルキル基におけるアル
キル基としては、Ｃ1-13アルキル基が好ましく、直鎖状
でもよく、分枝状でもよい。直鎖状のアルキル基の例と
しては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、
ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチルなどが挙げ
られる。分枝状のアルキル基の例としては、イソプロピ
ル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、イソペン
チル、sec-ペンチル、tert-ペンチル、３−ペンチル、
ネオペンチル、イソヘキシル、sec-ヘキシル、tert-ヘ
キシル、イソオクチル、sec-オクチル、tert-オクチル
などが挙げられる。該アルキル基としては、なかでも、
Ｃ1-6アルキル基が好ましく、分枝状の場合はＣ3-8分枝
状アルキル基が好ましい。該置換基を有していてもよい
アルキル基における置換基としては、上記したシクロア
ルキルの置換基と同様のものが挙げられる。
【００７０】Ｒ1jとしては、式−Ｘ−Ｒ5j（式中、Ｘは
Ｏを、Ｒ5jは(1)Ｃ1-4アルキルもしくはハロゲンで置換
されていてもよいＣ3-13分枝状のアルキル基（より好ま
しくはＣ3-7分枝状のアルキル基）または(2)ハロゲン、
Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アルキル
チオで置換されていてもよい含酸素６員複素環基を示
す）で表される基が好ましい。さらに、ハロゲンで置換
されていてもよいイソプロポキシ、sec-ブトキシ、３−
ペンチルオキシまたは２，４−ジメチル−３−ペンチル
オキシが特に好ましい。
【００７１】上記式において、Ｒ2jで表わされるＣ1-8
アルカノイルアミノ基の例としては、例えばホルミルア
ミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリル
アミノ、イソブチリルアミノ、オクタノイルアミノ等が
挙げられる。該Ｒ2jで表わされるアルカノイルアミノ基
としては、なかでも、Ｃ3-5アルカノイルアミノ基が好
ましく、イソブチリルアミノが特に好ましい。Ｒ2jはフ
ェニル基に１〜２個置換しているのが好ましく、フェニ
ル基の４位に１個置換しているものが特に好ましい。
【００７２】上記式において、Ｒ3jで表されるアルキル
としては前記ｆ）で定義したＣ1-6アルキルが挙げられ
る。Ｒ3jとしては水素原子が好ましい。
【００７３】本発明の組成物において用いられる化合物
として、化合物（Ｘ）中、一般式（ＸＶ）
【化５３】 〔式中、Ｒ1kは(i)ハロゲン，(ii)シクロアルキルおよ
び(iii)アルキルで置換されていてもよいアルケニルか
ら選ばれる基で置換されたアルコキシ基を、Ｒ2kはアル
キル基，アリール基または式−Ｘ−Ｒ4k（式中、Ｒ4kは
置換されていてもよいアルキル基または置換されていて
もよいシクロアルキル基を、ＸはＯまたはＳを示す）で
表される基、Ｒ3kは水素原子またはアルキル基を示す〕
で表わされる化合物（ＸＶ）またはその塩が好ましい。
【００７４】上記式中、Ｒ1kで表わされる(i)ハロゲ
ン，(ii)シクロアルキル，(iii)アルキルで置換されて
いてもよいアルケニルから選ばれる基で１〜３個置換さ
れたアルコキシ基におけるアルコキシ基としては、Ｃ
1-6アルコキシ基が好ましく、たとえば、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ
ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキ
シ、ヘキシロキシなどが挙げられる。なかでも、Ｃ1-3
アルコキシ基が好ましく、メトキシが特に好ましい。上
記式中、Ｒ1kにおいて、アルコキシ基上の置換基のハロ
ゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ
る。なかでも、フッ素が好ましい。アルコキシ基上の置
換基のシクロアルキルとしては、Ｃ3-10シクロアルキル
が好ましく、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シク
ロオクチル、シクロノニルなどが挙げられる。なかで
も、Ｃ3-6シクロアルキルが好ましく、シクロプロピル
が特に好ましい。アルコキシ基上の置換基としてのアル
キルで置換されていてもよいアルケニル基におけるアル
ケニル基としては、Ｃ2-10アルケニルが好ましく、例え
ば、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、ブ
タジエニル、イソプロペニル、ヘキサトリエニル、３−
オクテニルなど挙げられ、なかでも、Ｃ2-6アルケニル
基が好ましく、さらに、Ｃ2-4アルケニル基が特に好ま
しい。アルキルで置換されていてもよいアルケニル基に
おけるアルキルとしては、Ｃ1-3アルキルが好ましく、
たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロイルが
挙げられ、特にメチルが好ましく、アルキルで置換され
たアルケニル基の好ましい例としては、２−メチルアリ
ルが挙げられる。
【００７５】Ｒ1kとしては、(i)ハロゲン，(ii)Ｃ3-10
シクロアルキル，(iii)Ｃ2-10アルケニルから選ばれる
基で置換されたＣ1-3アルコキシ基が好ましく、さら
に、ビニル−Ｃ1-3アルコキシが好ましく、アリルオキ
シが特に好ましい。Ｒ1kにおける置換基の数としては、
１〜３個が好ましく、１〜２個が特に好ましい。Ｒ2kで
示されるアルキル基としては、Ｃ1-6アルキル基が好ま
しく、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブ
チル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。なかで
も、Ｃ1-3アルキル基が好ましく、特にＣ3アルキル基
（ｎ−プロピル、イソプロピル）が好ましい。Ｒ2kで示
されるアリール基としては、Ｃ6-14アリール基が好まし
く、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナ
ントリル、アセナフチル、アントラセニルなどが挙げら
れる。Ｒ4kで示される置換されていてもよいアルキル基
のアルキル基としては、直鎖もしくは分枝状Ｃ1-9アル
キル基が好ましく、たとえば、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、
tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチ
ル、tert-ペンチル、３−ペンチル、ネオペンチル、ヘ
キシル、イソヘキシル、sec-ヘキシル、tert-ヘキシ
ル、オクチル、イソオクチル、sec-オクチル、tert-オ
クチルなどが挙げられる。なかでも、Ｃ3-7アルキル基
が好ましく、Ｃ3アルコキシ基（ｎ−プロポキシ、イソ
プロポキシ）が特に好ましい。該アルキル基の置換基と
しては、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アル
キル、シクロアルキルが挙げられる。該ハロゲンとして
は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。なかで
も、フッ素、塩素が好ましい。アルコキシとしては、Ｃ
1-4アルコキシが好ましく、その例としてはたとえば、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ
などが挙げられる。なかでも、メトキシが特に好まし
い。該アルキルとしては、Ｃ1-4アルキルが好ましく、
例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル
などが挙げられる。なかでも、メチルが特に好ましい。
シクロアルキルとしては、Ｃ3-8シクロアルキルが好ま
しく、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙
げられる。
【００７６】Ｒ4kで示される置換されていてもよいシク
ロアルキル基におけるシクロアルキル基としては、Ｃ
3-10シクロアルキル基が好ましく、その例としては、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げ
られる。なかでも、Ｃ3-7シクロアルキル基が好まし
い。該シクロアルキル基は、２環性縮合環を形成しても
よく、該縮合環基の例としては、例えば、インダニル等
が挙げられる。該シクロアルキル基の置換基としては、
例えば、(1)ハロゲン、(2)アルコキシ、(3)アルキル、
(4)シクロアルキル、(5)アルキルチオ、(6)アミノ、(7)
モノ−またはジ−アルキルアミノ、(8)ニトロ、(9)ヒド
ロキシル、(10)オキソ、(11)カルバモイル、(12)シア
ノ、(13)メルカプト、(14)スルホなどが挙げられる。置
換の数は１ないし６個、好ましくは１ないし３個、さら
に好ましくは１ないし２個である。該シクロアルキル基
に置換していてもよい基の好ましいものとしては、ハロ
ゲン、ニトロ、アミノが挙げられる。
【００７７】該ハロゲン、アルコキシ、アルキル、シク
ロアルキルとしては、上記Ｒ4kで示したものと同意義を
有する。
【００７８】上記モノ−またはジ−アルキルアミノおよ
びアルキルチオとしては、上記Ｒ4jと同意義を示す。
【００７９】Ｒ1kとしては、Ｃ2-6アルケニルで置換さ
れたＣ1-4アルコキシ基、特にビニル−Ｃ1-3アルコキシ
またはアリルオキシが好ましい。
【００８０】Ｒ2kとしては、(1)Ｃ1-3アルキル、(2)Ｃ
6-14アリール基または(3)ハロゲン，Ｃ1-3アルキルもし
くはＣ1-3アルコキシで置換されていてもよいＣ3-7アル
コキシ基が好ましく、なかでも、イソプロピル、フェニ
ル、イソプロポキシ、sec-ブトキシ、３−ペンチルオキ
シまたは２，４−ジメチル−３−ペンチルオキシが特に
好ましい。Ｒ2k基中における置換基の数としては、１〜
３個が好ましく、１〜２個が特に好ましい。Ｒ2kはフェ
ニル基に１〜２個置換しているのが好ましく、フェニル
基の４位に１個置換しているのが特に好ましい。Ｒ3kに
おけるアルキルとしては上記ｆ）で定義したＣ1-6アル
キルと同様のものが挙げられる。Ｒ3kとしては水素原子
が好ましい。
【００８１】本発明の組成物において用いられる化合物
として、化合物（ＸＸ）中、一般式（ＸＸＩ）
【化５４】 ｛式中、Ｒ1yは水素、アルキル基または式−(ＣＨ2)ｐy
Ｑ〔式中、ｐyは０〜３の整数を、Ｑは(1)１〜３個の
(i)ハロゲン，(ii)ニトロ，(iii)シアノ，(iv)アミノ，
(v)置換されていてよいカルボキシル基，(vi)アルキレ
ンジオキシ基または(vii)式−Ａy−Ｒ5y（式中、Ａyは
化学結合もしくは介在基を、Ｒ5yはアルキル基を示す）
で表される基で置換されていてもよいアリール基、(2)
置換されていてもよいシクロアルキル基または(3)置換
されていてもよい複素環基を示す〕で表される基を、Ｒ
2yは水素，アルコキシで置換されていてもよいアルキル
基，置換されていてもよいアリール基，置換されていて
もよいアラルキル基または置換されていてもよいシクロ
アルキル基を、Ｒ3yは置換されていてもよいアミノ基
を、Ｒ4yは置換されていてもよいアリール基を、ｒは０
〜３の整数を示す｝で表される化合物（ＸＸＩ）または
その塩が好ましい。
【００８２】上記Ｒ1yおよびＲ5yで表されるアルキル基
およびＲ2yで表わされるアルコキシで置換されていても
よいアルキル基におけるアルキル基としては、Ｃ1-6の
アルキル基が挙げられ、その例としては、例えばメチ
ル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチ
ル，イソブチル，sec-ブチル，ｔ-ブチル，ペンチル，
ヘキシル等が挙げられ、なかでも炭素数１〜３のアルキ
ル基が好ましい。上記Ｑにおけるアリール基、Ｒ2y及び
Ｒ4yで表される置換されていてもよいアリール基におけ
るアリール基としては、例えば単環式または縮合多環式
芳香族炭化水素基が挙げられる。好ましい具体例として
は、例えばフェニル、ナフチル、アントリル、フェナン
トリル、アセナフチレニルなどのＣ6-14アリール基など
が挙げられ、なかでもフェニル、１−ナフチル、２−ナ
フチルなどのＣ6-10アリール基などが好ましい。
【００８３】Ｒ2yおよびＲ4yで表されるアリール基への
置換基の数は１〜３個である。該置換基としては、例え
ば(1)Ｃ1-6アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ペンチ
ル、ヘキシルなど。該アルキル基は、Ｃ1-6アルキル−
カルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニルで置換され
ていてもよい。）、(2)置換されていてもよいＣ2-6アル
ケニル基（例、ビニル、アリル(allyl)、１−ブテニ
ル、２−ブテニルなど。該アルケニル基は、１〜３個の
Ｃ1-6アシルまたはＣ1-6アルコキシ−カルボニルで置換
していてもよい。）、(3)Ｃ2-6アルキニル基（例、エチ
ニル、プロパルギル、２-ブチニル、５−ヘキシニルな
ど）、(4)Ｃ3-7シクロアルキル基（例、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルな
ど）、(5)Ｃ6-14アリール基（例、フェニル、ナフチル
など。該アリール基は、置換基として、１〜３個の(i)
ハロゲン，(ii)Ｃ1-6アルキル，(iii)Ｃ1-6アルコキシ
でさらに置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ，(iv)
ニトロ，(v)シアノ，(vi)式−Ｓ(Ｏ)n y−Ｒ6y（式中、
ｎyは０〜２の整数を、Ｒ6yはＣ1-6アルキル基又はアミ
ノを示す。）で示される基，(vii)アミノ，(viii)Ｃ1-6
アシル，(ix)カルバモイル，(x)カルボキシおよび(xi)
ヒドロキシを有していてもよい。）、(6)複素環基
［例、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１
ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし６員の芳香
族複素環基（例、フリル、チエニル、ピロリル、チアゾ
リル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジルなど）、窒
素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１ないし４
個のヘテロ原子を含有する３ないし９員の非芳香族複素
環基（例、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニ
ル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、
チオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モ
ルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルなど）。
該複素環基は、１〜３個の(i)ハロゲン，(ii)Ｃ1-6アル
キル，(iii)アミノ，(iv)Ｃ1-6アシル，(v)カルバモイ
ル，(vi)カルボキシ，(vii)ニトロ，(viii)ヒドロキ
シ，(ix)Ｃ1-6アルコキシおよび(x)式−Ｓ(Ｏ)n y−Ｒ6y
（式中、ｎyは０〜２の整数を、Ｒ6yはＣ1-6アルキル基
を示す。）で表される基を置換基として有していてもよ
い。〕、(7)Ｃ7-13アラルキル基（例、ベンジル、フェ
ネチル、ベンツヒドリルなど。該アラルキル基は、１〜
３個のハロゲンを有していてもよい。）、(8)式
【００８４】
【化５５】 〔式中、Ｒ11yは(i)水素、(ii)ヒドロキシで１〜３個置
換されていてもよいＣ1-6アルキル、(iii)アシル（例、
Ｃ1-6アルキル−カルボニル、ホルミル、Ｃ6-14アリー
ルカルボニル。該アシルは１〜３個のハロゲンまたはＣ
1-6アルコキシで置換されていてもよい。）、(iv)置換
されていてもよいＣ1-6アルコキシ、(v)ヒドロキシで１
〜３個置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル、(v
i)式−Ｓ(Ｏ)n y−Ｒ6y（式中、ｎyは０〜２の整数を、
Ｒ6はＣ1-6アルキル基を示す。）で表される基を示す。
Ｒ12yは水素またはＣ1-6アルキルを示す。〕で表される
アミノ基、(9)式
【００８５】
【化５６】 （式中、Ｒ24yは水素，Ｃ1-6アルキル基またはＣ6-14ア
リール基を、Ｒ25yは水素またはＣ1-6アルキル基を示
し、Ｒ24yとＲ25yとが隣接する窒素原子と共に置換基を
有していてもよい５〜７員含窒素環状基を形成していて
もよい。ｘy は０〜３の整数を示す）で表される基、(1
0)アミジノ基、(11)アシル基（例えば、ホルミル、アセ
チル、プロピオニル、ブチリル、オクタノイルなどのＣ
1-8アルカノイル基、例えばメトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカル
ボニルなどのＣ1-8アルコキシカルボニル基、ベンゾイ
ルなどのＣ6-14アリール−カルボニル基、ベンジルカル
ボニルなどのＣ8-11アラルキルカルボニル基、ベンジル
オキシカルボニルなどのＣ7-12アラルキルオキシ−カル
ボニル（フェニル−Ｃ1-6アルキルオキシ−カルボニル
など）など。これらは置換されていてもよく、置換基と
しては例えば、１〜３個のハロゲン、Ｃ1-6アルキルチ
オ、Ｃ1-6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシが挙げられ
る。）、(12)置換されていてもよいカルバモイル基
（例、カルバモイル、Ｎ-モノ置換カルバモイル基（例
えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロ
ピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイルなどのＮ
−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル基など）、Ｎ,Ｎ-ジ
置換カルバモイル基（例えば、ジメチルカルバモイル、
ジエチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバ
モイル、Ｎ−プロピル−Ｎ−メチルカルバモイルなどの
Ｎ,Ｎ-ジ（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル基など）、(1
3)スルファモイル基、(14)Ｎ-モノ置換スルファモイル
基（例えば、メチルスルファモイル、エチルスルファモ
イル、プロピルスルファモイル基などのＮ-（Ｃ1-6アル
キル）スルファモイル基など）、(15)Ｎ,Ｎ-ジ置換スル
ファモイル基（例えば、ジメチルスルファモイル、ジエ
チルスルファモイルなどのＮ,Ｎ-ジ（Ｃ1-6アルキル）
スルファモイル基など）、(16)カルボキシル基、(17)Ｃ
1-3アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルな
ど）、(18)ヒドロキシル基、(19)１〜３個の置換基を有
していてもよいＣ1-6アルコキシ基（例、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ
ブトキシ、sec-ブトキシ、ｔ-ブトキシ、ペンチロキ
シ、ヘキシロキシなどのＣ1-6アルコキシなど。置換基
としては、例えば、Ｃ1-8アルカノイル（前述ｏ）と同
様のものが挙げられる）、Ｃ1-3アルキル基、ハロゲ
ン、Ｃ1-3アルキルチオ、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ3-7シク
ロアルキル（前述ｆ），ｍ），ｉ）と同様のものが挙げ
られる）、オキソ、水酸基が挙げられる。）、(20)Ｃ
2-4アルケニルオキシ基（例、ビニルオキシ、アリルオ
キシなど）、(21)Ｃ3-7シクロアルキル−オキシ基（例
えばシクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシ、シ
クロヘキシルオキシなど）、(22)Ｃ7-13アラルキル−オ
キシ基（例えばベンジルオキシなどのフェニル−Ｃ1-3
アルキルオキシ、ベンツヒドリルオキシなど）、(23)Ｃ
6-14アリールオキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチル
オキシなど）、(24)メルカプト基、(25)Ｃ7-13アラルキ
ルチオ基（例えばベンジルチオなどのフェニル−Ｃ1-3
アルキルチオ、ベンツヒドリルチオなど）、(26)Ｃ6-14
アリールチオ基（例えばフェニルチオ、ナフチルチオな
ど）、(27)式−Ｓ(Ｏ)n y−Ｒ６ｙ（式中、ｎｙは０〜２
の整数を、Ｒ6yはＣ1-6アルキル基を示す。）で表され
る基（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、メ
チルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスル
フィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロ
ピルスルホニルなど）、(28)Ｃ1-3アルキレンジオキシ
（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレ
ンジオキシなど）、(29)スルホ基、(30)シアノ基、(31)
アジド基、(32)ニトロ基、(33)ニトロソ基、(34)ハロゲ
ン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）などが挙げられ
る。
【００８６】上記におけるＲ1yのＱおよびＲ2yで表され
る置換されていてもよいシクロアルキル基におけるシク
ロアルキル基としては、例えばＣ3-10シクロアルキル基
やＣ4-10ビシクロアルキル基が挙げられる。それらの具
体例としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シ
クロオクチル、ビシクロ〔２,２,１〕ヘプチル、ビシク
ロ〔２,２,２〕オクチル、ビシクロ〔３,２,１〕オクチ
ル、ビシクロ〔３,２,１〕ノニル、ビシクロ〔４,２,
１〕ノニル、ビシクロ〔４,３,１〕デシルなどが挙げら
れる。なかでも、シクロペンチル、シクロヘキシルが好
適である。該シクロアルキル基の置換基は、前記のＲ2y
やＲ4yで表されるアリール基における置換基と同様のも
のが挙げられる。なかでも、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アル
コキシ、ハロゲンが好適である。置換基の個数は１〜３
個が好ましい。
【００８７】上記Ｒ1yのＱで表される置換されていても
よい複素環基における複素環基としては、例えば環を構
成する原子（環原子）として、酸素（Ｏ）、硫黄
（Ｓ）、及び窒素（Ｎ）から選ばれる１ないし４個のヘ
テロ原子を有する５ないし１３員の芳香族複素環基、ま
たは飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基（脂肪族複
素環基）などが挙げられる。芳香族複素環基の好適なも
のとして、例えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサ
ゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリ
ル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３-オキサジア
ゾリル、１,２,４-オキサジアゾリル、１,３,４-オキサ
ジアゾリル、フラザニル、１,２,３-チアジアゾリル、
１,２,４-チアジアゾリル、１,３,４-チアジアゾリル、
１,２,３-トリアゾリル、１,２,４-トリアゾリル、テト
ラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピ
ラジニル、トリアジニルなどの芳香族単環式複素環基；
例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ
〔ｂ〕チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ-
インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリ
ル、１,２-ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリ
ル、１,２-ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ-ベンゾトリア
ゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナ
ゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジ
ニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α-カ
ルボリニル、β-カルボリニル、γ-カルボリニル、アク
リジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェ
ナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェ
ナントリジニル、フェナントロリニル、インドリジニ
ル、ピロロ〔１,２-ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１,
５-ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２-ａ〕ピリジル、イ
ミダゾ〔１,５-ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２-ｂ〕ピ
リダジニル、イミダゾ〔１,２-ａ〕ピリミジニル、１,
２,４-トリアゾロ〔４,３-ａ〕ピリジル、１,２,４-ト
リアゾロ〔４,３-ｂ〕ピリダジニルなどの芳香族縮合複
素環基などが挙げられる。非芳香族複素環基として好適
には、例えばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニ
ル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、
チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モル
ホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルなどが挙げ
られる。該複素環基としては、なかでも、フリル、チエ
ニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジ
ル、ピリミジル、ベンゾフリル、インドリルおよびキノ
リルが好適である。また、該複素環基は適当な置換基を
１個または２個以上、好ましくは１〜３個有していても
よく、該置換基は前記のＲ2yおよびＲ4yで表される置換
されていてもよいアリール基における置換基と同様のも
のが挙げられる。なかでも、ハロゲン、Ｃ1-6アルキ
ル、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルコキシが好適であ
る。
【００８８】上記式中、Ｑで表されるアリールの置換基
であるハロゲンとしては、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素
が挙げられる。上記Ｑにおける置換されていてもよいカ
ルボキシル基としては、例えばカルボキシル、Ｃ1-6ア
ルキルオキシカルボニル、Ｃ3-7シクロアルキルオキシ
カルボニル、Ｃ6-14アリールオキシカルボニル、Ｃ7-20
アラルキルオキシカルボニル、複素環基で置換されたオ
キシカルボニル等が挙げられ、これらの基におけるＣ
1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ6-14アリール、
Ｃ7-20アラルキルは前記ｆ），ｉ），ｋ），ｌ），ａ）
と同意義を有する。上記Ｑにおけるアルキレンジオキシ
としては、例えばＣ1-6アルキレンジオキシ（例、メチ
レンジオキシ，エチレンジオキシ，プロピレンジオキ
シ，２，２−ジメチルメチレンジオキシ等）が挙げられ
る。上記Ａyで表される介在基としては、例えばＣ1-4ア
ルキレン（例、メチレン，エチレン等）、Ｃ2-6アルケ
ニレン（例、ビニレン，ブタジエニレン等）、−(Ｃ
Ｈ2)ｃＮＲ26y−〔式中、ｃは０〜３の整数を、Ｒ26yは
水素またはＣ1-6アルキル（具体例は、前記ｆ）と同様
のものを示す。）を示す〕で表される基、−ＣＯ−、−
ＣＯＮＲ27y−〔式中、Ｒ27yは水素，Ｃ1-6アルキル
（具体例は、前記ｆ）と同様のものを示す。），Ｃ3-7
シクロアルキル（具体例は、前記ｉ）と同様のものを示
す。），Ｃ6-14アリール（具体例は、前記ｋ）と同様の
ものを示す。），複素環基（具体例は、前記ａ）と同様
のものを示す。）〕で表される基、−Ｓ(Ｏ)m y−（ｍy
は０〜２の整数を示す。）で表される基、−Ｏ−、−Ｎ
Ｒ27yＳ(Ｏ)z y−（式中、ｚyは０〜２の整数を示し、Ｒ
27yは前記と同意義を有する）で表される基などが挙げ
られる。
【００８９】基Ｒ2yで示されるアルコキシで置換されて
いてもよいアルキルにおけるアルコキシとしては、Ｃ
1-6アルコキシ（前記ｍ）と同意義）が挙げられる。上
記Ｒ2yで表される置換されていてもよいアラルキル基に
おけるアラルキル基としては、例えばＣ6-14アリール−
Ｃ1-6アルキル基が挙げられる。該アリールとしては、
上記Ｒ2で表される置換されていてもよいアリール基に
おけるアリール基と同意義を有する。該アルキルとして
は、例えばメチル，エチル，プロピル，ブチル，ペンチ
ル，ヘキシル等のＣ1-6アルキル基が挙げられる。該置
換基は、上記Ｒ2yおよびＲ4で表される置換されていて
もよいＣ6-14アリール基における置換基と同様のものが
挙げられる。
【００９０】上記Ｒ3yで表される置換されていてもよい
アミノ基としては、例えば、(1)式
【化５７】 （式中、Ｒ22yはそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ1-6
アルキル基，Ｃ3-7シクロアルキル基，Ｃ6-14アリール
基または複素環基を、ｗｙは０〜３の整数を、Ｒ23yは
水素、置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示す。)
で表される基，(2)ヘキサメチレンテトラアミノが挙げ
られる。該基におけるＣ1-6アルキル基、Ｃ3-7シクロア
ルキル基、Ｃ6-14アリール基及び複素環基は前記ｆ），
ｉ），ｋ），ａ）と同意義を有する。これらに置換して
いてもよい基の例としては、上記Ｒ2yおよびＲ4yで表さ
れる置換されていてもよいアリール基における置換基と
同様のものが挙げられる。
【００９１】Ａyで表される介在基の好ましい例として
は、−Ｏ−または−Ｓ(Ｏ)m y−（式中、ｍyは０〜２の
整数を示す。）で示される基が挙げられる。基Ｒ1yの好
ましい例としては、式Ｑ−(ＣＨ2)p y−（式中、Ｑおよ
びｐyは前記と同意義を示す。）で表される基が挙げら
れる。上記式中、基Ｒ1yの好ましい例としては、例えば
水素または式−(ＣＨ2)ｐyＱ’〔式中、Ｑ’は、ハロゲ
ン，ニトロ，シアノ，アミノ又は式−Ａy'−Ｒ5y’（式
中、Ａy’は−Ｏ−又は−Ｓ−を、Ｒ5y’はＣ1-6アルキ
ルを示す）で表わされる基で置換されていてもよいＣ
6-14アリール基を示す。ｐyは前記と同意義を有する〕
で表される基が挙げられる。Ｒ1yのさらに好ましい例と
しては、式−(ＣＨ2)p yＱ〔式中、ｐyは０〜３の整数
を、Ｑは１〜３個の（ｉ）ハロゲンおよび式−Ａy−Ｒ
5y（式中、Ａyは−Ｏ−または−Ｓ(Ｏ)m y−（式中、ｍy
は０〜２の整数を示す）を、Ｒ5yはＣ1-6アルキル基を
示す）で表される基で置換されていてもよいＣ6-14アリ
ール基を示す〕で表される基が挙げられる。Ｒ1yのさら
に好ましい例としては、ハロゲンもしくは式−Ａy''−
Ｒ5y''（式中、Ａy''は−Ｏ−又は−Ｓ−を、Ｒ5y''は
Ｃ1-6アルキル基を示す）で表される基で１〜３個置換
されていてもよいＣ6-14アリール−メチル基が挙げられ
る。Ｒ1yのさらに好ましい例としては、式Ｑ'''−(ＣＨ
2)p y−（式中、Ｑ'''はハロゲンで１〜３個置換されて
いてもよいＣ6-14アリールを、ｐyは０〜３の整数を示
す。）で表される基が挙げられる。
【００９２】Ｒ2yの好ましい例としては、(1)Ｃ1-6アル
コキシで１〜３個置換されていてもよいＣ1-6アルキル
基、(2)１〜３個の(i)アミノ，(ii)Ｃ1-6アシル，(iii)
カルバモイル，(iv)カルボキシ，(v)ニトロ，(vi)ヒド
ロキシ，(vii)Ｃ1-6アルコキシで１〜３個置換されてい
てもよいＣ1-6アルコキシ，(viii)ハロゲンおよび(ix)
式−Ｓ(Ｏ)n y−Ｒ6y（式中、ｎyは０〜２の整数を、Ｒ
6yはＣ1-6アルキル基を示す）で表される基で１〜３個
置換されていてもよいＣ6-14アリール基、(3)ハロゲン
で１〜３個置換されていてもよいＣ7-20アラルキル基ま
たは(4)Ｃ3-10シクロアルキル基が挙げられる。上記式
中、基Ｒ2yで示される基の好ましいものとしては、例え
ば、(1)Ｃ1-3アルコキシで１〜３個置換されていてもよ
いＣ1-6アルキル基，(2)１〜３個のアミノ，Ｃ1-6アシ
ル，カルバモイル，カルボキシ，ニトロ，ヒドロキシ，
Ｃ1-3アルコキシ，スルホ，ハロゲンまたは式 −Ｓ
(Ｏ)n y−Ｒ6y（式中、ｎyは０〜２の整数を、Ｒ6yはＣ
1-3アルキルを示す。）で表される基で置換されていて
もよいＣ6-14アリール基，(3)Ｃ3-10シクロアルキル基
が挙げられる。Ｒ2yのさらに好ましい例としては、(1)
Ｃ1-3アルコキシで１〜３個置換されていてもよいＣ1-6
アルキル基、(2)１〜３個の(i)ヒドロキシ，(ii)Ｃ1-3
アルコキシで置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ，
(iii)ハロゲンまたは(iv)式−Ｓ(Ｏ)n y−Ｒ6y（式中、
ｎyは０〜２の整数を、Ｒ6yはＣ1-3アルキル基を示す）
で表される基で置換されていてもよいＣ6-14アリール
基、(3)Ｃ7-20アラルキル基または(4)Ｃ3-7シクロアル
キル基が挙げられる。上記式中、基Ｒ2yで示される基の
好ましいものとしては、例えば、(1)Ｃ1-3アルコキシで
１〜３個置換されていてもよいＣ1-6アルキル基，(2)Ｃ
1-3アルコキシもしくは式−Ｓ(Ｏ)n y−Ｒ6y（式中、ｎy
は０〜２の整数を、Ｒ6yはＣ1-3アルキルを示す。）で
表される基で１〜３個置換されていてもよいＣ6-14アリ
ール基，(3)Ｃ3-7シクロアルキル基が挙げられる。Ｒ2y
のさらに好ましい例としては、１〜３個の(1)Ｃ1-3アル
コキシで１〜３個置換されていてもよいＣ1-3アルコキ
シ、(2)ハロゲンまたは(3)式−Ｓ(Ｏ)n y−Ｒ6y（式中、
ｎyは０〜２の整数を、Ｒ6yはＣ1-3アルキル基を示す）
で表される基で置換されていてもよいＣ6-14アリール基
が挙げられる。
【００９３】上記式中、Ｒ3yで示される置換されていて
もよいアミノ基の好ましい例としては、式
【化５８】 〔式中、Ｒ22y'は(1)１〜３個の(i)アミノ，(ii)Ｃ1-6
アシル，(iii)カルバモイル，(iv)カルボキシ，(v)ニト
ロ，(vi)ヒドロキシ，(vii)Ｃ1-6アルコキシで１〜３個
置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ，(viii)ハロゲ
ン，(ix)Ｃ1-6アルキルまたは（x)式−Ｓ(Ｏ)n y−Ｒ6y
（式中、ｎは０〜２の整数を、Ｒ6yはＣ1-6アルキル基
を示す）で表される基で１〜３個置換されていてもよい
Ｃ6-14アリール基、(2)１〜３個の(i)アミノ，(ii)Ｃ
1-6アシル，(iii)カルバモイル，(iv)カルボキシ，(v)
ニトロ，(vi)ヒドロキシ，(vii)Ｃ1-6アルコキシ，(vii
i)ハロゲン，(ix)Ｃ1-6アルキルまたは（x)式−Ｓ(Ｏ)n
y−Ｒ6y（式中、ｎyは０〜２の整数を、Ｒ6yはＣ1-6ア
ルキル基を示す）で表される基で１〜３個置換されてい
てもよい複素環基、(3)ハロゲンで１〜３個置換されて
いてもよいＣ7-20アラルキル基、(4)式
【化５９】 （式中、Ｒ24yは水素，Ｃ1-6アルキル基またはＣ6-14ア
リール基を、Ｒ25yは水素またはＣ1-6アルキル基を示
し、Ｒ24yとＲ25yとが隣接する窒素原子と共に５〜７員
の含窒素環状基（該基は置換されていてもよい）を形成
してもよい。ｘｙは０〜３の整数を示す）で表される基
または(5)Ｃ1-6アルキルチオで１〜３個置換されていて
もよいＣ1-6アルキル基を、ｗｙは０〜３の整数を示
し、Ｒ23y'は水素またはＣ1-6アルキル基を示す。〕で
表されるアミノ基、またはヘキサメチレンテトラアミノ
基が挙げられる。
【００９４】上記式中、Ｒ3yで表される置換されていて
もよいアミノ基の好ましい例としては、例えば、式
【化６０】 〔式中、Ｒ22y''は(1)Ｃ1-6アルキル、(2)１〜３個のハ
ロゲン，ニトロ，Ｃ1-6アルキルもしくは式−Ｓ(Ｏ)n y
−Ｒ6y（式中、ｎyは０〜２の整数を、Ｒ6yはＣ1-6アル
キルまたはアミノを示す。）で表される基で１〜３個置
換されていてもよいフェニル、(3)ハロゲンもしくはＣ
1-6アルキルで１〜３個置換されていてもよい複素環基
または(4)Ｎ−モノ置換Ｃ1-6アルキルカルバモイルを示
す。ｗｙは０〜３の整数を示す。Ｒ23y''は水素又はＣ
1-6アルキル基を示す。〕で表される基、またはヘキサ
メチレンテトラアミノ基が挙げられる。基Ｒ3yのさらに
好ましい例としては、式
【化６１】 〔式中、Ｒ22y'''は(1)Ｃ1-6アルキルチオで１〜３個置
換されていてもよいＣ6-14アリール基、(2)複素環基、
(3)式
【化６２】 （式中、Ｒ24y'は水素またはＣ1-6アルキル基を、
Ｒ25y'は水素またはＣ1-6アルキル基を示し、Ｒ24y'と
Ｒ25y'とが隣接する窒素原子と共に５〜７員含窒素環状
基を形成していてもよい。）で表される基または(4)Ｃ
1-6アルキルチオで１〜３個置換されていてもよいＣ1-6
アルキル基を、ｗｙは０〜３の整数を示し、Ｒ23y'''は
水素またはＣ1-6アルキル基を示す。〕で表される置換
されていてもよいアミノ基が挙げられる。上記式中、Ｒ
3yで示される基のさらに好ましいものとしては、例え
ば、式
【化６３】 〔式中、Ｒ22y’は式−Ｓ(Ｏ)ｎy−Ｒ6y（式中、ｎyは
０〜２の整数を、Ｒ6yはＣ1-6アルキルを示す。）で表
される基で置換されていてもよいフェニルまたはピリジ
ルを示す。ｗｙは０〜３の整数を示し、Ｒ23y’は水素
又はＣ1-6アルキル基を示す。〕で表される基が挙げら
れる。
【００９５】上記式中、Ｒ4yで表される置換されていて
もよいアリール基の好ましいものとしては、１〜３個の
(1)置換されていてもよいアミノ基、(2)Ｃ1-6アシル、
(3)置換されていてもよいカルバモイル基、(4)カルボキ
シ、(5)ニトロ、(6)ヒドロキシ、(7)置換されていても
よいＣ1-6アルコキシまたは(8)置換されていてもよいＣ
2-10アルケニル基で置換されていてもよいＣ6-14アリー
ル基が挙げられる。Ｒ4yのさらに好ましいものとして
は、１〜３個の(1)式
【化６４】 〔式中、Ｒ11y'は(i)水素，(ii)Ｃ1-6アルキル，(iii)
置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ，(iv)置換され
ていてもよいＣ1-6アシルまたは(v)式−Ｓ(Ｏ)n y−Ｒ6y
（式中、ｎyは０〜２の整数を、Ｒ6yはＣ1-6アルキル基
を示す）で表される基を、Ｒ12y'は水素またはＣ1-6ア
ルキル基を示す。〕で表される基、(2)Ｃ1-6アシル、
(3)カルバモイル、(4)Ｎ−モノまたはジ−Ｃ1-6アルキ
ルアミノ、(5)ニトロ、(6)１〜３個のＣ1-6アルコキ
シ，Ｃ1-8アルカノイル，オキソ，ヒドロキシ，Ｃ3-7シ
クロアルキルおよびハロゲンで１〜３個置換されていて
もよいＣ1-6アルコキシ基、(7)Ｃ1-6アルコキシカルボ
ニルまたはＣ1-6アルキルカルボニルでさらに１〜３個
置換されていてもよいＣ2-10アルケニル基または(8)Ｃ
2-10アルケニルオキシで置換されていてもよいＣ6-14ア
リール基が挙げられる。Ｒ4yのさらに好ましいものとし
ては、１〜３個の(1)式
【化６５】 〔式中、Ｒ11y''は(i)水素，(ii)Ｃ1-6アルキル，(iii)
ハロゲンまたはＣ1-6アルコキシで１〜３個置換されて
いてもよいＣ1-6アルコキシ，(iv)ホルミル，(v)ハロゲ
ンまたはＣ1-6アルコキシで１〜３個置換されていても
よいＣ1-8アルカノイル，(vi)ベンゾイルまたは(vii)式
−Ｓ(Ｏ)n y−Ｒ6y（式中、ｎyは０〜２の整数を、Ｒ6y
はＣ1-6アルキル基を示す）で表される基を、Ｒ12y''は
水素またはＣ1-6アルキル基を示す。〕で表される基、
(2)Ｃ1-6アルコキシ，Ｃ1-8アルカノイルまたはＣ3-7シ
クロアルキルで１〜３個置換されていてもよいＣ1-6ア
ルコキシ基、(3)Ｎ−モノまたはジ−Ｃ1-6アルキルカル
バモイル、(4)ニトロ、(5)Ｃ1-6アルコキシカルボニル
またはＣ1-6アルキルカルボニルでさらに１〜３個置換
されていてもよいＣ2-10アルケニル基または(6)Ｃ2-10
アルケニルオキシで置換されていてもよいＣ6-14アリー
ル基が挙げられる。
【００９６】上記式中、Ｒ4yで示される置換されていて
もよいアリール基におけるアリールの好ましい例として
は、フェニルが挙げられる。置換基の好ましい例として
は、アミノ，Ｃ1-6アシル，カルバモイル，Ｎ−モノ置
換Ｃ1-6アルキルカルバモイル，カルボキシ，ニトロ，
ヒドロキシ，Ｃ1-3アルコキシで１〜３個置換されてい
てもよいＣ1-3アルコキシ，式
【化６６】 （式中、Ｒ31yはＣ1-6アルキル，Ｃ1-3アルコキシで１
〜３個置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、ホルミ
ルを示し、Ｒ32は水素，Ｃ1-6アルキルを示す。）で表
される基，Ｃ1-6アルコキシカルボニルもしくはＣ1-6ア
ルキルカルボニルで１〜３個置換されていてもよいＣ
2-4アルケニル基が挙げられる。置換基の好ましい例と
しては、アミノ，Ｃ1-6アシル，Ｎ−モノ置換Ｃ1-6アル
キルカルバモイル，ニトロ，Ｃ1-3アルコキシで１〜３
個置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ，式
【化６７】 （式中、Ｒ33yはＣ1-6アルキル，Ｃ1-3アルコキシで１
〜３個置換されていてもよいＣ1-3アシル，Ｃ1-4アシル
で１〜３個置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ，ベ
ンゾイル，ホルミルを示し、Ｒ34yは水素，Ｃ1-6アルキ
ルを示す。）で表される基，Ｃ1-3アルコキシ−カルボ
ニルもしくはＣ1-3アルキル−カルボニルで１〜３個置
換されたＣ2-4アルケニル基が挙げられる。
【００９７】上記のいずれの場合も、置換基の数として
は、１〜３個が好ましい。ｒは好ましくは１である。ｐ
yは好ましくは１である。ｗy は好ましくは１である。
上記の５〜７員含窒素環状基としては、例えば、ピロリ
ジニル，ピロリニル，ピロリル，ピラゾリジニル，ピラ
ゾリニル，ピラゾリル，イミダゾリジニル，イミダゾリ
ニル，イミダゾリル，１，２，３−トリアゾリジニル，
１，２，３−トリアゾリル，１，２，３，４−テトラゾ
リル，ピペリジニル，ピペラジニル，ヘキサメチレンア
ミノ，オキサゾリジノ，モルホリノ，チアゾリジノまた
はチオモルホリノが挙げられる。なかでも、５〜６員の
ものが好ましく、例えば、ピロリジニル，ピラゾリニ
ル，ピペリジニル，ピペラジニル，モルホリノ，チオモ
ルホリノが好ましい。含窒素環状アミノ基は置換基を有
していてもよく、該置換基としては、Ｃ1-6アルキル，
Ｃ6-14アリール，Ｃ7-10アラルキル，ベンツヒドリル，
Ｃ1-6アルキル−カルボニル，Ｃ6-14アリール−カルボ
ニル，Ｃ1-6アルコキシ−カルボニルが挙げられる。好
ましい置換基としては、Ｃ1-6アルキルが挙げられ、な
かでもＣ1-3アルキルがさらに好ましい。
【００９８】上記基の定義中におけるアルキルとして
は、炭素数１〜６のアルキルが好ましく、その例として
は、例えば、メチル，エチル，プロピル，イソプロピ
ル，ブチル，イソブチル，sec-ブチル，ｔ-ブチル，ペ
ンチル，イソペンチル、ネオペンチル等が挙げられ、特
に炭素数１〜３のアルキルが好ましい。上記基の定義中
におけるアシルとしては、Ｃ1-6アシルが好ましく、該
アシルの例としては、Ｃ1-6アルカノイル，Ｃ6-14アリ
ール−カルボニル，Ｃ7-20アラルキル−カルボニル，Ｃ
7-20アラルキルオキシ−カルボニルが挙げられ、これら
のアルカノイル，アリール，アラルキルは前記ｏ），
ｋ），ｌ）と同様のものが挙げられる。アシルもしくは
アルカノイルの好ましいものとしては、Ｃ1-6アルキル
−カルボニルが挙げられ、該アルキルは前記ｆ）と同様
のものが挙げられる。上記基の定義中におけるアルコキ
シとしては、Ｃ1-6アルコキシが好ましく、その例とし
ては、例えば、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソ
プロポキシ，ブトキシ，イソブトキシ，sec-ブトキシ，
ｔ-ブトキシ，ペンチルオキシ，イソペンチルオキシ、
ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられ、な
かでも炭素数１〜３のアルコキシが好ましい。上記基の
定義中におけるアルケニルの好ましいものとしては、Ｃ
2-10アルケニルが挙げられ、Ｃ2-4アルケニルが好まし
く、その例としては、例えば、ビニル，アリル（ally
l），１−ブテニル，２−ブテニルが挙げられる。上記
基の定義中におけるアリールの好ましいものとしては、
Ｃ6-14アリールが挙げられ、その例としては、フェニ
ル，ナフチルが挙げられる。上記基の定義中におけるア
ラルキルの好ましいものとしては、Ｃ7-20アラルキル、
好ましくはＣ7-10アラルキルが挙げられ、その例として
は、ベンジル，フェネチルなどのフェニル−Ｃ1-4アル
キルが挙げられる。上記基の定義中におけるハロゲンと
しては、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素が挙げられる。
【００９９】本発明の組成物において用いられる化合物
として、化合物（ＸＸＸ）のなかでも、一般式（ＸＸＸ
Ｉ）
【化６８】 〔式中、Ｒ1zは式
【化６９】 （式中、Ｒ5zはアラルキル基を、Ｒ6zはアルキル基を、
Ｘzはアルキレン基を示す）で表わされる基またはハロ
ゲン化されていてもよいアルキル基を、Ｒ2zはアシルア
ミノアリール基を、Ｒ3zはハロゲノアラルキル基を、Ｒ
4zはエステル化もしくはアミド化されていてもよいカル
ボキシル基をそれぞれ示す〕で表される化合物（ＸＸＸ
Ｉ）又はその塩が好ましい。
【０１００】上記基Ｒ1zにおけるＲ5zで示されるアラル
キル基としては、Ｃ7-19アラルキル基が好ましく、その
例としては、たとえば、ベンジル，フェネチルなどのフ
ェニル−Ｃ1-4アルキル，ビフェニルメチル、ベンツヒ
ドリルなどが挙げられる。中でも、ベンジルが好まし
い。上記基Ｒ6zで示されるアルキル基としては、Ｃ1-6
アルキル基が好ましく、その例としては、たとえば、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、
イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられ
る。中でも、Ｃ1-3アルキル基が好ましい。上記基Ｒ1z
におけるＸzで表わされるアルキレン基としては、Ｃ1-6
アルキレンが好ましく、その例としては、例えば、メチ
レン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペン
タメチレン、ヘキサメチレンなどが挙げられる。中で
も、Ｃ1-3アルキレン基が好ましい。基Ｒ1zにおけるハ
ロゲン化されていてもよいアルキル基におけるアルキル
基としては、上記ｆ）と同様のものが挙げられる。ハロ
ゲンとしては、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素が挙げられ
る。置換基の数は１〜３個である。該ハロゲン化されて
いてもよいアルキル基の好ましい例としては、ブロモメ
チルが挙げられる。上記Ｒ2zで示されるアシルアミノア
リール基としては、例えば、Ｃ1-6アシル−アミノ−Ｃ
6-14アリール基が好ましく、Ｃ1-6アシルの例として
は、例えば、ホルミル，アセチル，プロピオニル，ブチ
リル，イソブチリル，バレリル，イソバレリルなどのＣ
1-6アルカノイルなどが挙げられ、Ｃ6-14アリールの例
としては、フェニル，ナフチル，アントリルなどが挙げ
られる。
【０１０１】上記Ｒ3zで示されるハロゲノアラルキル基
としては、ハロゲノＣ7-19アラルキル基が好ましい。ハ
ロゲノアラルキル基におけるハロゲンとしては、フッ
素，塩素，臭素，ヨウ素が挙げられる。該ハロゲンの個
数は１〜３個である。ハロゲノアラルキル基におけるア
ラルキル基の例としては、たとえば、ベンジル，フェネ
チル、ベンツヒドリルなどが挙げられる。中でも、ベン
ジルが好ましい。上記Ｒ4zで表わされるエステル化され
たカルボキシル基としては、Ｃ1-6アルキルオキシ−カ
ルボニルが好ましく、該Ｃ1-6アルキルオキシ−カルボ
ニル基におけるＣ1-6アルキル基としてはメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペ
ンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられ
る。中でも、エトキシカルボニルがもっとも好ましい。
Ｒ4zで表わされるアミド化されたカルボキシル基として
は、カルバモイル，メチルカルバモイル，イソプロピル
カルバモイルなどのＮ−Ｃ1-4アルキル−カルバモイ
ル，２−ピリジルカルバモイル，ベンジルカルバモイル
などのＮ−Ｃ7-11アラルキルカルバモイルなどが挙げら
れる。上記化合物（ＸＸＸＩ）の最も好ましいものとし
ては、基Ｒ1zとしてはＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ
メチルが、Ｒ2zはプロピオニルアミノフェニルもしくは
イソブチリルアミノフェニルが、Ｒ3zとしてはジフルオ
ロベンジルが、Ｒ4zとしては、エトキシカルボニルが挙
げられる。
【０１０２】本発明で用いられる化合物（Ｘ）〜（Ｘ
Ｖ），（ＸＸ），（ＸＸＸ），（ＸＸＩ）および（ＸＸ
ＸＩ）及びそれらの塩は、自体公知の方法あるいはによ
り容易に製造できる。該方法の具体例として、例えば以
下の製造方法あるいはそれらに準じる方法が挙げられ
る。 〔製造方法１〕活性なメチレン基を持つ適当なケトンあ
るいはアルデヒド（i）を、カール・ゲバルトらの方法
〔K.Gewald, E.Schinke and H.Bφttcher, Chem. Ber.,
99, 94-100 (1966)〕に従い、 シアノ酢酸エステル誘導
体と硫黄と反応させ２−アミノチオフェン誘導体（ii）
へと変換する。 即ち、ケトン（Ｒ1'≠Ｈ）の場合、酢
酸と酢酸アンモニウムの存在下、(i)とシアノ酢酸エス
テル誘導体とを適当な溶媒中、例えばトルエン中加熱還
流して、一旦アルキリデンシアノ酢酸エステル誘導体と
した後、硫黄と塩基の存在下、適当な溶媒中、例えばエ
タノール中加熱して２−アミノチオフェン誘導体（ii）
を得る。また、アルデヒド（Ｒ1'＝Ｈ）の場合、シアノ
酢酸エステル誘導体、硫黄と塩基の存在下、適当な溶媒
中、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中加熱して２
−アミノチオフェン誘導体（ii）とする。得られる化合
物（ii）を桑田らの方法〔ドイツ特許2,435,025号〕に
従い、エトキシメチレンマロン酸ジエチルと加熱下反応
させ付加体（iii）を得、 これを反応に悪影響を及ぼさ
ない溶媒中（例、エタノール，メタノール等のアルコー
ル類など）、塩基（例、水酸化カリウム，水酸化ナトリ
ウム等の水酸化アルカリ金属など）の存在下、約１０〜
７０℃で撹拌して、カルボン酸（iv）とした後、得られ
るカルボン酸（iv）をポリリン酸エステル（ＰＰＥ）
中、加熱閉環させて、チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン誘
導体（v）を得る。該化合物（v）をハロゲン化アラルキ
ル誘導体と塩基（例、ピリジン，トリエチルアミン等の
有機塩基など）存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒
（例、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド，Ｎ,Ｎ−ジメチル
アセトアミド等のアミド類）中、約１０〜１００℃で撹
拌して、式（XIa）で示される ４,７−ジヒドロ−４−
オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸
エステル誘導体を得る。 次いで、 該化合物（XIa）を反
応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、四塩化炭素，クロロ
ホルム等のハロゲン化炭化水素類）中、α,α'−アゾビ
スイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）存在下、Ｎ−ブロモ
コハク酸イミド（ＮＢＳ）と約３０〜１００℃で撹拌し
て、化合物（XIb）を得る。必要に応じ、ハロゲン原子
をアルキルスルホニルオキシ，アルキルアリールスルホ
ニルオキシ基に変換する。さらに、該化合物（XIb）を
塩基存在下、各種アミン（Ｈ−Ｒ9）と反応に悪影響を
及ぼさない溶媒（例、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド，
Ｎ,Ｎ−ジメチルアセタミド等のアミド類、アセトニト
リル等のニトリル、エタノール等のアルコール類）中、
約１０〜１００℃で撹拌して、化合物（XI'）の遊離体
とし、ついで塩酸−エタノールで化合物（XI'）を製造
する。以上の製造方法１を〔数１〕に示す。式中、Ｒ1'
は水素又は置換されていてもよいアルキル基を、Ｒ'は
アルキル基を、Ｘは脱離基を、Ｘａはハロゲンを、Ｒ4'
はエトキシカルボニルを、Ｒ5'は水素を、Ｒ2，Ｒ3，Ｒ
9及びｎは前記と同意義を有する。上記Ｒ1'及びＲ'で表
されるアルキル基は前記ｆ）と同意義を有する。ｍは０
〜６の整数を示す。
【０１０３】
【数１】
【０１０４】Ｘで表される脱離基としては、例えば求核
剤〔例、陰電荷を帯びたヘテロ原子（例、酸素原子，硫
黄原子，窒素原子など）を有する炭化水素残基など〕に
より、容易に置換反応を受け得る基が挙げられる。具体
的には、例えばハロゲン原子（よう素，臭素，塩素
等）、Ｃ1-8アルカノイルオキシ（例、アセトキシ
等）、Ｃ1-6アルキルスルホニルオキシ（例、メタンス
ルホニルオキシ等）、Ｃ1-6アルキル-Ｃ6-14アリールス
ルホニルオキシ（例、p-トルエンスルホニルオキシ
等）、Ｃ6-14アリールスルホニルオキシ（例、ベンゼン
スルホニルオキシ等）などが挙げられる。Ｘａで表され
るハロゲンは、フッ素，臭素，塩素，ヨウ素、好ましく
は臭素である。
【０１０５】〔製造方法２〕カール・ゲバルトらの方法
〔K.Gewald, Chem. Ber., 98, 3571-3577 (1965);K.Gew
aldand E.Schinke, Chem. Ber., 99, 2712-2715 (196
6)〕により合成できる５位無置換の２−アミノチオフェ
ン誘導体（vi）を上記製造方法１と同様にして、桑田ら
の方法〔ドイツ特許2,435,025号〕に従い、 エトキシメ
チレンマロン酸ジエチルと加熱下反応させ付加体（vi
i）とした後、 これを反応に悪影響を及ぼさない溶媒中
（例、エタノール，メタノール等のアルコール類など）
中、適当な塩基（例、水酸化カリウム，水酸化ナトリウ
ム等の水酸化アルカリ金属など）の存在下、約１０〜６
０℃で撹拌して、カルボン酸（viii）を得る。得られた
（viii）を各種親電子置換反応に付し、場合により適当
な官能基変換を行い、Ｒ2''で示される置換基を導入
し、次いでポリリン酸エステル（ＰＰＥ）中、加熱閉環
させて、チエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン誘導体（ix）を
得る。親電子置換反応としては、例えばニトロ化（発煙
硝酸−濃硫酸、硝酸ナトリウム−濃硫酸）、アシル化
（酸クロリド−塩化アルミニウム）、ホルミル化（オキ
シ塩化リン−Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドあるいはＮ
−メチルホルムアニリド）、ハロゲン化（Ｎ−ブロモコ
ハク酸イミド、臭素−ピリジン）などが挙げられる。以
下、上記製造方法１と同様にして、化合物(ix)から、化
合物(XIa')，(XIb)及び(XI')を製造することができる。
以上の製造方法２を〔数２〕に示す。式中、各記号は前
記と同意義を有する。
【０１０６】
【数２】
【０１０７】〔製造方法３〕アラントニル酸誘導体
（x）を、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、テトラ
ヒドロフラン，１,４−ジオキサン等のエーテル類な
ど）中、化合物（x）と当量又は過剰量の式（ＣＣｌ
3Ｏ）2ＣＯで表わされる化合物を加え、約３０〜１１０
℃で撹拌し、イサト酸無水物誘導体（xi）とする。つい
で式（xii）で表されるハロゲン化アラルキル誘導体
を、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、テトラヒドロ
フラン，１,４−ジオキサン等のエーテル類、ベンゼ
ン，トルエン等の芳香族炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミド，Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミ
ド類、ジメチルスルホキシド等のアルキルスルホキシド
類など）中、塩基（例、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ
金属、水素化ナトリム，水素化カリウム等の水素化アル
カリ金属、カリウム−ブトキシド等のアルカリ金属アル
コキシドなど）の存在下、約４０〜１３０℃で撹拌し、
アラルキル置換誘導体（xiii）とする。該誘導体（xii
i）を、塩基（例、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金
属、水素化ナトリム，水素化カリウム等の水素化アルカ
リ金属、カリウム−ブトキシド等のアルカリ金属アルコ
キシドなど）の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒
（例、テトラヒドロフラン，１,４−ジオキサン等のエ
ーテル類、ベンゼン，トルエン等の芳香族炭化水素類、
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド，Ｎ,Ｎ−ジメチルアセト
アミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のアルキ
ルスルホキシド類など）中、４０〜１１０℃で、化合物
（xiii）と当量又は小過剰（例、約１.１〜１.５当量）
のβ−ケト酸エステル誘導体（xiv）と反応させること
により、化合物（Va）を製造することができる。以上の
製造方法３を〔数３〕に示す。式中、各記号は前記と同
意義を有する。
【０１０８】
【数３】
【０１０９】〔製造方法４〕ピリジン誘導体（xv）を反
応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、テトラヒドロフラ
ン，１,４−ジオキサン等のエーテル類など）中、化合
物（xv）と当量又は過剰量の式（ＣＣｌ3Ｏ）2ＣＯで表
わされる化合物を加え、約３０〜１１０℃で撹拌し、酸
無水物誘導体（xvi）とする。ついで式（xii）で表され
るハロゲン化アラルキル誘導体(xii)を、反応に悪影響
を及ぼさない溶媒（例、テトラヒドロフラン，１,４−
ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン，トルエン等の芳
香族炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド，Ｎ,Ｎ
−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジメチルスルホ
キシド等のアルキルスルホキシド類など）中、塩基
（例、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属、水素化ナト
リム，水素化カリウム等の水素化アルカリ金属、カリウ
ム−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシドなど）の
存在下、約４０〜１３０℃で撹拌し、アラルキル置換誘
導体（xvii）とする。該誘導体（xvii）を、塩基（例、
炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属、水素化ナトリム，
水素化カリウム等の水素化アルカリ金属、カリウム−ブ
トキシド等のアルカリ金属アルコキシドなど）の存在
下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、テトラヒドロ
フラン，１,４−ジオキサン等のエーテル類、ベンゼ
ン，トルエン等の芳香族炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミド，Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミ
ド類、ジメチルスルホキシド等のアルキルスルホキシド
類など）中、４０〜１１０℃で、化合物（xvii）と当量
又は小過剰（例、約１.１〜１.５当量）のβ−ケト酸エ
ステル誘導体（xiv）と反応させることにより、化合物
（Vb）を製造することができる。以上の製造方法４を
〔数４〕に示す。式中、各記号は前記と同意義を有す
る。
【０１１０】
【数４】
【０１１１】〔製造法５〕４,７−ジヒドロ−４−オキ
ソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エス
テル誘導体(Va)を、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶
媒（例、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジオキ
サン等のエーテル類）中、適当な還元剤（例、水素化リ
チウムアルミニウム）を加え約０〜８０℃で撹拌し、還
元誘導体（Vb)を得る。該化合物（Vb）をハロゲン化ア
ラルキル誘導体と塩基存在下、反応に悪影響を及ぼさな
い溶媒（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド等のアミド類）中、約１０〜１００℃で撹拌して、
式（XIc）で示される４,７−ジヒドロ−４−オキソチエ
ノ〔２,３−ｂ〕ピリジン誘導体を得る。該誘導体を適
当な溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム）中
適当な酸化剤（例えば、二酸化マンガン）と約１０〜８
０℃で撹拌して、５位ホルミル誘導体を得る。得られた
誘導体（XId）を反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒
（例、テトラヒドロフラン、エチルエーテル等のエーテ
ル類）中、グリニヤール試薬（Ｒ25dＭｇＸａ）と約０
〜８０℃で撹拌して、対応する２級アルコール誘導体
（XIe）を得、適当な溶媒（例、ジクロロメタン、クロ
ロホルム等のハロゲン化炭化水素類）中適当な酸化剤
（例、二酸化マンガン等の金属酸化物）と約１０〜８０
℃で撹拌して、５位カルボニル誘導体（XIf）を得る。
以上の製造法５を〔数５〕に示す。式中、Ｒ25dは炭化
水素残基を示し、他の記号は前記と同意義を有する。上
記Ｒ25dで表される炭化水素残基は、前記Ｒ4で表される
炭化水素残基で置換されたカルボニル基における炭化水
素残基と同意義を有する。
【０１１２】
【数５】
【０１１３】〔製造法６〕４,７−ジヒドロ−４−オキ
ソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エス
テル誘導体(XIa')を、あらかじめ反応に悪影響を及ぼさ
ない適当な溶媒（例、ジクロロメタン等のハロゲン化炭
化水素類、テトラヒドロフラン，エチルエーテル，ジオ
キサン等のエーテル類）中、適当なアルミニウム試薬
（例、トリメチルアルミニウム、水素化ジイソブチルア
ルミニウム（ＤＩＢＡＬ）など）とアミン類とから製造
したアルミニウムアミド誘導体と約１０〜１００℃でか
くはんして、４，７−ジヒドロ−４−オキソチエノ
〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸アミド誘導体
(XIa'')とする。該誘導体(XIa'')を反応に悪影響を及ぼ
さない適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、エチ
ルエーテルなど）中、グリニヤール試薬と約−７８〜８
０℃で撹拌して、対応するケトン誘導体（XIf）を得
る。以上の製造法６を〔数６〕に示す。
【０１１４】
【数６】
【０１１５】〔式中、Ｒ26dはＣ1-6アルキル又はＣ6-14
アリール基を、Ｒ27d及びＲ28dはそれぞれ水素又は炭化
水素残基を示し、他の各記号は前記と同意義を有する〕 上記Ｒ26dで表されるアルキル及びアリールは前記
ｆ），ｋ）と同意義を有する。上記Ｒ27d及びＲ28dで表
される炭化水素残基は、前記Ｒ4で表される炭化水素残
基で置換されていてもよいカルボニル基における炭化水
素残基と同意義を有する。他の記号は前記と同意義を示
す。
【０１１６】〔製造法７〕４,７−ジヒドロ−５−ヒド
ロキシメチル−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジ
ン誘導体(XIc)を、あらかじめ反応に悪影響を及ぼさな
い適当な溶媒（例、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化
水素類、テトラヒドロフラン，エチルエーテル，ジオキ
サン等のエーテル類、ピリジン）中、適当なハロゲン化
試薬（例、塩化チオニル、塩化メタンスルホニルなど）
と約０〜１００℃で撹拌して、４,７−ジヒドロ−５−
ハロメチル−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン
誘導体(XIg)とする。該誘導体を反応に悪影響を及ぼさ
ない適当な溶媒（例、テトラヒドロフラン，エチルエー
テル等のエーテル類、ジメチルホルムアミド等のアミド
類）中、適当な求核試薬と約０〜１００℃で撹拌して、
対応する５位置換誘導体（XIh）を製造する。以上の製
造法７を〔数７〕に示す。
【０１１７】
【数７】
【０１１８】〔式中、Ｘ'は脱離基を、Ｚは酸素原子，
硫黄原子，式−ＮＨで表わされる基又は炭化水素残基で
置換された窒素原子を示し、他の各記号は前記と同意義
を有する〕 上記Ｘ'で表される脱離基としては、例えば求核剤
〔例、上記-ＺＲ27d等で表される陰電荷を帯びたヘテロ
原子（例、酸素原子，硫黄原子，窒素原子など）を有す
る炭化水素残基など〕により、容易に置換反応を受け得
る基が挙げられる。具体的には、例えばハロゲン原子
（ヨウ素，臭素，塩素等）、Ｃ7-20アラルキルオキシ
（例、アセトキシ等）、Ｃ1-6アルキルスルホニルオキ
シ（例、メタンスルホニルオキシ等）、Ｃ1-6アルキル-
Ｃ6-14アリールスルホニルオキシ（例、p-トルエンスル
ホニルオキシ等）などが挙げられる。上記炭化水素残基
で置換されていてもよい窒素原子における炭化水素残基
としては、前記Ｒ4で表される炭化水素残基で置換され
ていてもよいカルボニル基における炭化水素残基と同意
義を有する。
【０１１９】〔製造法８〕４,７−ジヒドロ−５−ホル
ミル−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン誘導体
(XId)を、あらかじめ反応に悪影響を及ぼさない適当な
溶媒（例、テトラヒドロフラン，エチルエーテル，ジオ
キサン等のエーテル類、ピリジン）適当なウィッティヒ
(Wittig)試薬と約０〜１００℃で撹拌して、誘導体(XI
j)とする。該誘導体を反応に悪影響を及ぼさない適当な
溶媒（例、エチルアルコール等のアルコール類、酢酸エ
チルエステル等のエステル類、テトラヒドロフラン，エ
チルエーテル，ジメチルホルムアミド等のエーテル類な
ど）中、適当な還元試薬〔例、水素気流下、触媒（例、
パラジウム炭素触媒）を用いる水素添加など〕と約１０
〜１００℃で撹拌して、対応する５位置換誘導体（XI
j）を得る。以上の製造法８を〔数８〕に示す。
【０１２０】
【数８】
【０１２１】〔式中、Ｒ29d及びＲ30dはそれぞれ水素又
は炭化水素残基を示し、他の各記号は前記と同意義を有
する〕 上記Ｒ29d及びＲ30dで表される炭化水素残基としては、
前記Ｒ4で表される炭化水素残基で置換されたカルボニ
ル基における炭化水素残基と同意義を有する。
【０１２２】〔製造法９〕４,７−ジヒドロ−４−オキ
ソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エス
テル誘導体(XIf')を、あらかじめ反応に悪影響を及ぼさ
ない適当な溶媒（例、テトラヒドロフラン，ジオキサン
等のエーテル類、エチルアルコール等のアルコール類な
ど）中、酸（例、塩酸等の無機酸）あるいはアルカリ水
溶液（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化
リチウム等の水酸化アルカリ金属の１〜４Ｎ水溶液な
ど）を加えて、約１０〜１００℃にて撹拌し加水分解す
る。得られた５位カルボン酸誘導体（XIk）を反応に悪
影響を及ぼさない適当な溶媒（例、ジフェニルエーテル
等のエーテル類、トルエン等の芳香族炭化水素類など）
中、約５０〜２００℃で加熱して、対応する脱炭酸誘導
体（XIn）を得る。以上の製造法９を〔数９〕に示す。
式中、各記号は前記と同意義を有する。
【０１２３】
【数９】
【０１２４】〔製造法１０〕２−アミノチオフェン誘導
体（ii）から、例えば次のＡまたはＢ法により尿素誘導
体（II）を製造する。 １．Ａ法：製造法１に記載の方法により製造される２−
アミノチオフェン誘導体（ii）またはその塩とイソシア
ナート誘導体とを反応させる。該イソシアナート誘導体
は、例えば式Ｒ2f−ＮＣＯ（式中、Ｒ2fは前記と同意義
を有する。）で表される誘導体が挙げられる。化合物
（ii）またはその塩とイソシアナート誘導体との反応
は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、テトラヒドロ
フラン、ピリジン、ジオキサン、ベンゼン、ジクロルメ
タン、１,２−ジクロルエタン、トルエン、キシレン）
中、約１５〜１３０℃で行われる。イソシアナート誘導
体は、化合物（ii）に対し、約１〜５当量、好ましくは
約１.１〜２.５当量を用いる。反応時間は、数分から数
日、好ましくは約１５分〜約２日である。 ２．Ｂ法：２−アミノチオフェン誘導体（ii）またはそ
の塩とホスゲンあるいはその等価体〔例、ビス（トリク
ロロメチル）カーボネート等のジホスゲン、トリクロロ
メチルクロロフォルメート等のトリホスゲンなど〕と反
応させて製造されるイソシアナート誘導体にアミン
〔例、式Ｒ2f−ＮＨ2（式中、Ｒ2fは前記と同意義を有
する。）で表される化合物など〕を付加する。化合物
（ii）またはその塩とホスゲンあるいはその等価体との
反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、１,２−ジクロルエタン、クロロホルム）中、約４
０〜１２０℃で行われる。ホスゲンあるいはその等価体
は、化合物（ii）に対し、約０.５〜２当量、好ましく
は約０.９〜１.１当量を用いる。反応時間は、数分から
数日、好ましくは約１５分〜約２日である。アミンの付
加反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、ピリジ
ン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、ジク
ロルメタン、１,２−ジクロルエタン、トルエン、キシ
レン）中、約１５〜１３０℃で行われる。アミンは、化
合物（ii）に対し、約１〜５当量、好ましくは約１.１
〜３当量を用いる。反応時間は、数分から数日、好まし
くは約１５分〜約２日である。得られた化合物（xv）ま
たはその塩を、塩基で処理することにより閉環反応を行
い、チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン誘導体（xvi）を得
る。閉環反応は反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行わ
れる。該溶媒としては、例えばメタノール，エタノー
ル，イソプロパノール等のアルコール類、ジオキサン，
テトラヒドロフラン等のエーテル類が挙げられる。塩基
としては、例えばナトリウムメチラート，ナトリウムエ
チラート，ナトリウムイソプロポキシド等のアルカリ金
属アルコキシド、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ
金属が用いられる。使用する塩基の量は、化合物（xv）
に対し約１.１〜５当量、好ましくは約１.５〜３当量を
用いる。反応温度は、約１０℃〜使用溶媒の沸騰点温
度、好ましくは約２５℃〜使用溶媒の沸騰点温度であ
る。反応時間は、数分から数日、好ましくは約１０分〜
２日である。化合物（xvi）をハロゲン化アラルキル誘
導体と塩基（例、ピリジン，トリエチルアミン等の有機
塩基など）存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒
（例、ジメチルホルムアミド，ジメチルアセトアミド等
のアミド類）中、約１０〜１００℃でかくはんして、
２,４−ジオキソチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン誘導体
（IIa）を得る。 次いで、 該化合物（IIa）を反応に悪影
響を及ぼさない溶媒（例、四塩化炭素，クロロホルム等
のハロゲン化炭化水素類）中、α,α'−アゾビスイソブ
チロニトリル存在下、Ｎ−ブロモこはく酸イミド（ＮＢ
Ｓ）と約３０〜１００℃でかくはんして、化合物（II
b）を得る。さらに、該化合物を塩基存在下、各種アミ
ンと反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、ジメチルホル
ムアミド，ジメチルアセタミド等のアミド類、アセトニ
トリル等のニトリル、エタノール等のアルコール類）
中、約１０〜１００℃で撹拌して、化合物（II）を製造
する。必要により、該化合物を適当な酸（例、塩酸、し
ゅう酸）により塩にする。以上の製造法１０を〔数１
０〕に示す。式中、各記号は前記を同意義を有する。
【０１２５】
【数１０】
【０１２６】〔製造法１１〕２−アミノチオフェン誘導
体（xvii）のアミノ基を保護（例、Ｂｏｃ）し、Ｇｅ
ｒ．Ｐａｔ．，２１５５４０３（１９７２）あるいはＪ
Ｐ−Ｂ ７３−０１６６４（１９７３）の方法に従いハ
ロゲン化アシル誘導体と塩基存在下、反応に悪影響を及
ぼさない溶媒（例、ジメチルホルムアミド，ジメチルア
セトアミド等のアミド類）中、約０〜１００℃でかくは
んして、誘導体（xviii）を得、適当な溶媒（例、アセ
トン、メチルエチルケトン）中、適当な塩（例、よう化
リチウム）と撹拌して誘導体（xix）とし、適当なアミ
ン（例、アンモニア）を置換して誘導体（xx）とし、反
応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、トルエン、ジメチル
ホルムアミド，ジメチルアセトアミド、メタノール、エ
タノール等）中、必要ならば適当な触媒（例、ナトリウ
ムエトキシド、トルエンスルホン酸、等）存在下約３０
〜１２０℃でかくはんして、脱水閉環反応により誘導体
（VIIa）を得る。該化合物をハロゲン化アラルキル誘導
体と塩基（例、炭酸カリウム、ピリジン，トリエチルア
ミン等の有機塩基など）存在下、反応に悪影響を及ぼさ
ない溶媒（例、ジメチルホルムアミド，ジメチルアセト
アミド等のアミド類）中、約１０〜１００℃でかくはん
して、 ２−オキソチエノ〔２，３−ｅ〕アゼピン誘導
体（VIIb）を得る。 次いで、 該化合物（VIIb）を反応に
悪影響を及ぼさない溶媒（例、四塩化炭素，クロロホル
ム等のハロゲン化炭化水素類）中、α,α'−アゾビスイ
ソブチロニトリル存在下、Ｎ−ブロモこはく酸イミド
（ＮＢＳ）と約３０〜１００℃でかくはんして、化合物
（VIIc）を得る。さらに、該化合物を塩基存在下、各種
アミンと反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、ジメチル
ホルムアミド，ジメチルアセタミド等のアミド類、アセ
トニトリル等のニトリル、エタノール等のアルコール
類）中、約１０〜１００℃でかくはんして、化合物（VI
Id）を製造する。必要ならば、該化合物は適当な酸
（例、塩酸、しゅう酸）により塩にする。以上の製造方
法２を〔数１１〕に示す。
【０１２７】
【数１１】 〔式中、各記号は前記と同意義を有する〕
【０１２８】〔製造法１２〕製造法１に記載の方法によ
り製造される２−アミノチオフェン誘導体（ii）のアミ
ノ基を保護（例、Ｂｏｃ）し、ハロゲン化アラルキル誘
導体と塩基（例、炭酸カリウム、ピリジン，トリエチル
アミン等の有機塩基など）存在下、反応に悪影響を及ぼ
さない溶媒（例、ジメチルホルムアミド，ジメチルアセ
トアミド等のアミド類）中、約１０〜１００℃でかくは
んして誘導体（xxi）を得、適当な溶媒（例、メタノー
ル、テトラヒドロフラン）中、適当なアルカリ（例、水
酸化ナトリウム等）でアルカリ加水分解後、得られた誘
導体を反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、トルエン、
テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド，ジメチル
アセトアミド、エタノール）中、ジフェニルフォスフォ
ルアジド（ＤＰＰＡ）と約０〜１００℃でかくはんし、
適当なアルコール（例、エタノール）でカルバミン酸エ
ステル誘導体（xxii）とする。該誘導体を塩基（例、ナ
トリウムエトキシド）存在下、反応に悪影響を及ぼさな
い溶媒（例、ジメチルホルムアミド，ジメチルアセトア
ミド等）中、約０〜１００℃で撹拌して、２−オキソチ
エノ〔２，３−ｄ〕イミダゾールオン誘導体（VIIe）を
得る。該化合物を、ハロゲン化アルキル誘導体と塩基存
在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、ジメチルホ
ルムアミド，ジメチルアセトアミド等のアミド類）中、
約０〜１００℃でかくはんして、化合物（VIIf）を得
る。次いで、 該化合物（VIIf）を反応に悪影響を及ぼさ
ない溶媒（例、四塩化炭素，クロロホルム等のハロゲン
化炭化水素類）中、α,α'−アゾビスイソブチロニトリ
ル（ＡＩＢＮ）存在下、Ｎ−ブロモこはく酸イミド（Ｎ
ＢＳ）と約３０〜１００℃でかくはんして、化合物（VI
Ig）を得る。さらに、該化合物を塩基存在下、各種アミ
ンと反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、ジメチルホル
ムアミド，ジメチルアセタミド等のアミド類、アセトニ
トリル等のニトリル、エタノール等のアルコール類）
中、約１０〜１００℃で撹拌して、化合物（VIIh）を製
造する。必要により、該化合物は適当な酸（例、塩酸、
しゅう酸）により塩にする。以上の製造法１２を〔数１
２〕に示す。式中、各記号は前記と同意義を有する。
【０１２９】
【数１２】
【０１３０】〔製造法１３〕製造法１に記載の方法によ
り製造される２−アミノチオフェン誘導体（ii）または
その塩から、Ｊ．Ｍ．ベーカーらの方法〔J.M.Barker,
J.Chem.Res.(M), 1980, 113; J.M.Barker, J. Chem. Re
s.(s), 6(1980）〕により４,５−ジヒドロ−７−ヒドロ
キシ−５−オキソチエノ〔３,２−ｂ〕ピリジン−６−
カルボン酸エチル誘導体（VIIj）を製造する。すなわ
ち、２−アミノチオフェン誘導体（ii）またはその塩を
マロン酸エステルと反応させ、化合物（xxiii）とし、
適当な塩基（例、水素化ナトリウム）存在下、反応に悪
影響を及ぼさない溶媒（例、ジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ），ジメチルアセトアミド等のアミド類）中、約１
０〜１００℃でかくはんして製造する。該誘導体（VII
j）を、ハロゲン化アラルキル誘導体と塩基（例、炭酸
カリウム、ピリジン，トリエチルアミン等の有機塩基な
ど）存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、ジメ
チルホルムアミド，ジメチルアセトアミド等のアミド
類）中、約１０〜１００℃で撹拌して誘導体（VIIk）を
得、 該誘導体を反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、
四塩化炭素，クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類）
中、α,α'−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）
存在下、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）と約３０
〜１００℃で撹拌して、化合物（VIIm）を得る。さら
に、該化合物を塩基存在下、各種アミンと反応に悪影響
を及ぼさない溶媒（例、ジメチルホルムアミド，ジメチ
ルアセタミド等のアミド類、アセトニトリル等のニトリ
ル類、エタノール等のアルコール類）中、約１０〜１０
０℃でかくはんして、化合物（VIIn）を製造する。必要
により、該化合物を適当な酸（例、塩酸、しゅう酸）に
より塩にする。以上の製造法１３を〔数１３〕に示す。
式中、各記号は前記と同意義を有する。
【０１３１】
【数１３】
【０１３２】〔製造法１４〕１,４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸エステル誘導体(Ｖa')
を、あらかじめ反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒
（例、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、テト
ラヒドロフラン，エチルエーテル，ジオキサン等のエー
テル類）中、適当なアルミニウム試薬（例、トリメチル
アルミニウム、トリエチルアルミニウム、水素化ジイソ
ブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）など）とアミン類と
から製造するアルミニウムアミド誘導体と約１０〜１０
０℃で撹拌して、１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸アミド誘導体(Ｖa'')とする。該誘
導体を反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えば、
テトラヒドロフラン、エチルエーテルなど）中、グリニ
ヤール試薬（Ｒ14dＭｇＸａ）と約０〜８０℃で撹拌し
て、対応するケトン誘導体（Ｖｃ）を得る。以上の製造
法１４を〔数１４〕に示す。
【０１３３】
【数１４】
【０１３４】〔式中、Ｒ26dはＣ1-6アルキル又はＣ6-14
アリールを、Ｒ27d及びＲ28dはそれぞれ水素又は炭化水
素残基を示し、他の各記号は前記と同意義を有する〕 上記Ｒ26dで表されるＣ1-6アルキル及びＣ6-14アリール
は前記ｆ），ｋ）と同意義を有する。上記Ｒ27d及びＲ
28dで表される炭化水素残基は、前記Ｒ’で表される炭
化水素残基で置換されていてもよいカルボニル基におけ
る炭化水素残基と同意義を有する。
【０１３５】〔製造法１５〕１,４−ジヒドロ−４−オ
キソピリド［２,３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸エ
ステル誘導体(Ｖｄ)を、あらかじめ反応に悪影響を及ぼ
さない適当な溶媒（例、ジクロロメタン等のハロゲン化
炭化水素類、テトラヒドロフラン，エチルエーテル，ジ
オキサン等のエーテル類）中、適当なアルミニウム試薬
（例、トリメチルアルミニウム、トリエチルアルミニウ
ム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）な
ど）とアミン類とから製造するアルミニウムアミド誘導
体と約１０〜１００℃で撹拌して、１,４−ジヒドロ−
４−オキソピリド〔２,３−ｂ〕ピリジン−３−カルボ
ン酸アミド誘導体(Ｖｄ')とする。該誘導体を反応に悪
影響を及ぼさない適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフ
ラン、エチルエーテルなど）中、グリニヤール試薬と約
０〜８０℃で撹拌して、対応するケトン誘導体（Ｖｅ）
を得る。以上の製造法１５を〔数１５〕に示す。
【０１３６】
【数１５】
【０１３７】〔式中、Ｒ26dはＣ1-6アルキル又はＣ6-14
アリールを、Ｒ27d及びＲ28dはそれぞれ水素又は炭化水
素残基を示し、他の各記号は前記と同意義を有する〕 上記Ｒ26dで表されるＣ1-6アルキル及びＣ6-14アリール
は前記ｆ），ｋ）と同意義を有する。上記Ｒ27d及びＲ
28dで表される炭化水素残基は、前記Ｒ’で表される炭
化水素残基で置換されていてもよいカルボニル基におけ
る炭化水素残基と同意義を有する。
【０１３８】〔製造法１６〕４,７−ジヒドロ−２−ハ
ロゲノ４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン誘導体
(XIｐ)を、あらかじめ反応に悪影響を及ぼさない適当な
溶媒（例、１,２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフ
ラン，ジオキサン等のエーテル類、エチルアルコール等
のアルコール類など）に溶解させ、当量から過剰（２〜
１０当量）の適当な塩基（例、炭酸ナトリウム）存在下
適当なアリールほう酸誘導体（例えば、フェニルホウ
酸、３−メトキシフェニルホウ酸、４−エトキシカルボ
ニルフェニルホウ酸など）を加え、不活性ガス（例え
ば、アルゴンガス）気流下、適当な触媒（例えばテトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどのパラ
ジウム金属など）を加えて、約１０〜１００℃にて数分
から数時間撹拌する。不溶物を除けば目的とする誘導体
（XIq）を得る。以上の製造法１６を〔数１６〕に示
す。式中、Ｒ30dは置換されていてもよいアリール基
を、Ｘ1はハロゲンを示し、他の各記号は前記と同意義
を有する。
【０１３９】
【数１６】
【０１４０】〔製造法１７〕 ５位がホルミル基である化合物から５位が２,５−ジオ
キソ−４−イミダゾリジニル基である誘導体の製造法：
上記製造法５またはこれに類似する方法で得られるホル
ミル誘導体（ｉh）を反応に悪影響を及ぼさない適当な
溶媒（例、水、エタノール）中、重亜硫酸ナトリウムを
加え約０〜８０℃で撹拌し、硫酸付加物(iih)を得る。
該付加物(iih)を、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶
媒（例、含水エタノール、含水テトラヒドロフラン、ジ
オキサン）中、当量から過剰量の適当な塩基（例、炭酸
アンモニウム）の存在下、シアン化合物（例、シアン化
カリウム、シアン化ナトリウム）を加え約０〜８０℃で
撹拌し、必要ならば加熱還流して５位イミダゾリジニル
誘導体(XIIa)を得る。以上の製造法１７を〔数１７〕に
示す。式中の記号は前記と同意義を示す。
【０１４１】
【数１７】
【０１４２】〔製造法１８〕 ５位がオキサゾリル基である誘導体の製造法：５位がホ
ルミル基である誘導体(iiih)を、反応に悪影響を及ぼさ
ない適当な溶媒（例、メタノール、エタノール）中、当
量から過剰量の塩基（例、炭酸カリウム）の存在下、当
量から過剰量のトシルメチルイソシアニドを加え約０〜
８０℃で撹拌し、必要により加熱還流して５位オキサゾ
リル誘導体(XIIb)を得る。以上の製造法１８を〔数１
８〕に示す。〔数１８〕中、各基は前記と同意義を示
す。
【０１４３】
【数１８】
【０１４４】〔製造法１９〕 ５位が４−イミダゾリル基または４−チアゾリル基であ
る誘導体の製造法：上記製造法５または製造法６と同様
の方法で製造される４,７−ジヒドロ−５−アシル−４
−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン誘導体(ivh)を、
反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例、酢酸、メタ
ノール、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジオキ
サン）中で、当量か小過剰の適当なハロゲン化試薬
（例、臭素、ヨウ素）を室温または氷冷下滴下し、約０
〜８０℃で撹拌し、α−ハロケトン誘導体(vh)を得る。
該α−ハロケトン誘導体(vh)を、反応に悪影響を及ぼさ
ない適当な溶媒（例、メタノール、テトラヒドロフラ
ン、エチルエーテル、ジオキサン、ジメチルホルムアミ
ド）中、当量〜小過剰の適当なアミジン誘導体を室温ま
たは氷冷下加え、約０〜８０℃で撹拌し、必要ならば加
熱還流して、４−イミダゾリル誘導体(XIIc)を製造す
る。または、該α−ハロケトン誘導体(vh)をチオカルバ
モイル誘導体と反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、メ
タノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミド）中、約１０〜１００℃で撹拌して、４
−チアゾリル誘導体(XIId)を製造する。同様にして、α
−ハロケトン誘導体にチオグリコール酸アミドを反応さ
せ、次いで脱水閉環させて、１,４−チアジニル誘導体
を製造する。以上の製造法のうち、４−イミダゾリル誘
導体(XIIc)および４−チアゾリル誘導体(XIId)の製造法
を〔数１９〕に示す。〔数１９〕の式中、Ｒ43hは、水
素原子，Ｃ1-6アルキルまたはＣ6-14アリールを示す。
Ｒ44hは水素原子，Ｃ1-6アルキル，Ｃ6-14アリールを示
す。Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ5およびｎは前記と同意義を示
す。Ｘａはハロゲンを示す。
【０１４５】
【数１９】
【０１４６】製造法２０： ５位が２−オキサゾリル基である誘導体の製造法：上記
製造法６の第１反応により製造される４,７−ジヒドロ
−５−カルバモイル−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕
ピリジン誘導体(vih)を、反応に悪影響を及ぼさない適
当な溶媒（例、メタノール、エタノール、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン）中、当量〜小過剰の適当なα−ハ
ロケトン化合物を室温または氷冷下滴下し、約０〜８０
℃でかくはんし、必要ならば加熱還流して２−オキサゾ
リル誘導体（XIIe)を得る。以上の製造法２０を〔数２
０〕に示す。〔数２０〕の式中、Ｒ45hは水素原子，Ｃ
1-6アルキルまたはＣ6-14アリールを示す。Ｘａはハロ
ゲンを示す。Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ5およびｎは前記と同意
義を示す。
【０１４７】
【数２０】
【０１４８】〔製造法２１〕 ５位が２−チアゾリル基である誘導体の製造法：４,７
−ジヒドロ−５−カルバモイル−４−オキソチエノ
〔２,３−ｂ〕ピリジン誘導体(vih)を反応に悪影響を及
ぼさない適当な溶媒（例、トルエン、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン）中、当量か小過剰のチオアミド化試薬
（例、ローソン試薬）を室温または氷冷下加え、約０〜
８０℃で撹拌し、必要により加熱還流して４,７−ジヒ
ドロ−５−チオカルバモイル−４−オキソチエノ〔２,
３−ｂ〕ピリジン誘導体(viih)を得る。該チオカルバモ
イル誘導体(viih)を反応に悪影響を及ぼさない適当な溶
媒（例、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン）中、当量〜小過剰の適当なα−ハロケ
トン化合物を室温または氷冷下滴下し、約０℃〜８０℃
で撹拌し、必要ならば加熱還流して２−チアゾリル誘導
体（XIIf）を得る。以上の製造法２１を〔数２１〕に示
す。〔数２１〕の式中、Ｒ46hは水素原子，Ｃ1-6アルキ
ルまたはＣ6-14アリールを示す。Ｘａはハロゲンを示
す。Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ5およびｎは前記と同意義を示
す。
【０１４９】
【数２１】
【０１５０】〔製造法２２〕５位が３−ピラゾリル基で
ある誘導体の製造法の一例を示す。４,７−ジヒドロ−
４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボ
ン酸エステル誘導体から製造される（製造方法６で製造
される）４,７−ジヒドロ−５−アセチル−４−オキソ
チエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン誘導体(viii)を、反応に
悪影響を及ぼさない適当な溶媒中（例、メタノール、エ
タノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン）、過剰の
ギ酸エチルエステルと適当な塩基（例、ナトリウムエト
キシド）を室温または氷冷下滴下し、約０〜８０℃で撹
拌し、α−ホルミルケトン誘導体(ixh)を得る。該α−
ホルミルケトン誘導体(ixh)を、反応に悪影響を及ぼさ
ない適当な溶媒（例、水、メタノール、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド）中、当量〜
小過剰の適当な塩基（例、炭酸ナトリウム）の存在下、
当量〜小過剰のヒドラジン誘導体またはヒドラジン誘導
体の塩を室温または氷冷下加え、約０〜８０℃で撹拌
し、必要ならば加熱還流して、３−ピラゾリル誘導体(X
IIg)を製造する。以上の製造法２２を〔数２２〕に示
す。〔数１２〕の式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ5およびｎは
前記と同意義を示す。
【０１５１】
【数２２】
【０１５２】〔製造法２３〕 ５位が２−トリアゾリル基である誘導体の製造法：４,
７−ジヒドロ−５−チオカルバモイル−４−オキソチエ
ノ〔２,３−ｂ〕ピリジン誘導体(xh)（製造法2１の第１
反応において製造される）を反応に悪影響を及ぼさない
適当な溶媒（例、エチルエーテル、ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタ
ン）中、当量〜小過剰のヨウ化メチルを室温または氷冷
下滴下し、約０℃〜８０℃で撹拌し、必要により加熱還
流して四級塩誘導体を得る。該誘導体を、反応に悪影響
を及ぼさない適当な溶媒（例、ジメチルホルムアミド）
中で、あるいは溶媒を用いず、過剰のギ酸ヒドラジドを
室温または氷冷下に加え、室温から２００℃で撹拌して
２−トリアゾリル誘導体(XIIh)を製造する。以上の製造
法２３を〔数２３〕に示す。〔数２３〕の式中、Ｒ1，
Ｒ2，Ｒ3，Ｒ5およびｎは前記と同意義を示す。
【０１５３】
【数２３】
【０１５４】〔製造法２４〕 ２−オキサゾリニル誘導体の製造法：上記製造法１また
は２と同様の方法で製造される４,７−ジヒドロ−４−
オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸
エステル誘導体(xiih)を、別途調製した過剰のエタノー
ルアミンのアルミニウムアミドのジクロロメタン溶液に
氷冷下滴下し、室温で１〜４時間撹拌し、アミド誘導体
を製造する。該アミド誘導体を適当な溶媒（例、ジクロ
ロメタン，エチルエーテル，テトラハイドロフラン）
中、塩化チオニルを氷冷下滴下し、０℃〜室温で撹拌
し、２−オキサゾリニル誘導体(XIIi)を得る。以上の製
造法２４を〔数２４〕に示す。〔数２４〕の式中、
Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ5およびｎは前記と同意義を示す。
【０１５５】
【数２４】
【０１５６】〔製造法２５〕：Ｒ4がＮを介する基であ
る誘導体の製造法： 製造法５または６に記載の方法と同様の方法で得られる
５−アセチル誘導体(xivh)を適当な溶媒（例、ピリジ
ン）に溶解し、当量または小過剰のヒドロキシルアミン
誘導体またはその塩を加え、室温または加温してオキシ
ム誘導体(xvh)を製造する。該オキシム誘導体(xvh)を適
当な溶媒（例、ピリジン）に溶解し、当量から小過剰の
アシル化剤（例、酸ハライド、酸無水物、スルホン酸ハ
ライド等）を加え、室温または加温下、１〜１２時間反
応させると、転位生成物(XIIj)を得る。該転位生成物(X
IIjk)を適当な溶媒（例、エチルアルコール）に溶解
し、アルカリ加水分解反応（反応条件：例えば、水酸化
ナトリウム水溶液を加え、室温下、約２時間撹拌す
る。）に付すことにより、対応する１級アミノ誘導体(X
IIk)を製造することができる。以上の製造法２５を〔数
２５〕に示す。〔数２５〕において、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，
Ｒ5およびｎは前記と同意義を示す。Ａｃはアセチル基
を示す。
【０１５７】
【数２５】
【０１５８】このようにして得られた１級アミノ誘導体
(XIIk)を原料として、通常用いられるアルキル化反応，
アシル化反応，スルホニル化反応，イミド化反応等に付
すことにより、種々の誘導体を製造することができる。
【０１５９】〔製造法２６〕Ｒ4がＯを介する基である
誘導体の製造法：上記製造法５または６に記載の方法と
同様の方法で得られるアシル誘導体(xvih)を適当な溶媒
（例、ジクロロメタン）に溶解し、氷冷下または室温
下、小過剰（例、１.２〜１.５倍当量）の過酸化物
（例、クロロ安息香酸）を加え、室温で１〜６時間撹拌
すると転位生成物(XIIm)を得る。該生成物(XIIm)を適当
な溶媒（例、テトラヒドロフラン）中、塩基性条件下
（例、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加する）下、室温
または加温（例、４０〜６０℃）して１〜１２時間撹拌
すると、アルコール誘導体(XIIn)を得る。該アルコール
誘導体(XIIn)は、適当な溶媒（例、ジメチルフォルムア
ミド）中、塩基（例、炭酸カリウム）の存在下、アルキ
ルハライド（例、臭化イソプロピル）を加えて、室温ま
たは加温（例、４０〜８０℃）して、約１〜２４時間撹
拌すると、アルコキシ誘導体(XIIo)を得る。さらに、例
えば、アルコキシ基がイソプロポキシ基の場合、該アル
コキシ誘導体を適当な溶媒（例、ジクロロメタン）に溶
解し、過剰の適当なルイス酸（例、三塩化ほう素）の存
在下、氷冷または室温にて１〜６時間撹拌すると、脱ア
ルキル化されたアルコール誘導体（XIIn）を得る。以上
の製造法２６を〔数２６〕に示す。〔数１６〕におい
て、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ5およびｎは前記と同意義を示
す。Ｒ30hおよびＲ4'はそれぞれＣ1-6アルキル基を示
す。Ｘａはハロゲン原子を示す。
【０１６０】
【数２６】
【０１６１】このようにして得られたアルコール誘導体
(XIIn)を原料として、通常用いられるアルキル化反応，
アシル化反応，アルケニル化反応、スルホニル化反応等
に付すことにより、種々の誘導体を製造することができ
る。
【０１６２】製造法２７;(Ｒ4がＳを介する基である誘
導体の製造法) まず、チオグリコール酸エステルにヨウ化アルキルを反
応させ、次いで、ジメチルアミノメチレン化合物を反応
させ、化合物(xviih)を製造する。上記製造法１に記載
の方法と同様の方法で製造される２−アミノチオフェン
誘導体(xviiih)を適当な溶媒（例、エチルアルコール）
中、塩基（例、水酸化ナトリウム水溶液）を加えアルカ
リ加水分解反応を行い得られた化合物(xixh)と、上記化
合物(xviih)とを適当な溶媒中または溶媒なしで、加熱
（例、８０〜１５０℃）下で１〜６時間撹拌して、アミ
ノ置換誘導体(xxh)を得る。該誘導体(xxh)を適当な溶媒
（例、ジフェニルエーテル）中、加熱（例、１５０〜２
５０℃）して、３０分〜３時間反応させると、閉環体(x
xih)を得る。該閉環体(xxih)に、上記製造法１に示した
化合物(v)に式Ｘａ−(ＣＨ2)n−Ｒ3を反応させる方法と
同様の方法で、式Ｘａ−(ＣＨ2)n−Ｒ3を反応させ、化
合物(XIIp)を得る。さらに、該化合物(XIIp)を適な溶媒
（例、ジクロロメタン）中、当量または小過剰の過酸化
物（例、メタクロロ安息香酸）と氷冷下５分〜２時間撹
拌することにより反応させ、スルホキシド誘導体(XIIq)
を得る。以上の製造法２７を〔数２７〕に示す。〔数２
７〕において、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3およびｎは前記と同意義
を示す。Ｒ4''はＣ1-6アルキル基を示す。
【０１６３】
【数２７】
【０１６４】〔製造法２８〕： ２位が置換されていてもよいアルケニル基で置換された
フェニルである誘導体の製造法：４,７−ジヒドロ−２
−（４−アミノフェニル）−４−オキソチエノ〔２,３
−ｂ〕ピリジン誘導体(XIIr)を、反応に悪影響を及ぼさ
ない適当な溶媒中（例、酢酸、ジメチルホルムアミド、
ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ア
セトニトリル、水など）、適当なジアゾ化剤（例、亜硝
酸ナトリウム、亜硝酸イソアミル）を加え、系中でジア
ゾニウム塩とする。これにパラジウム触媒〔例えば、ビ
ス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム〕と１当量か
ら過剰量の各種アルケニル誘導体（オレフィン化合物な
ど）を加え、約０〜８０℃で撹拌し、目的誘導体（XII
s）を得る。以上の製造法２８を〔数２８〕に示す。
〔数２８〕の式中、Ｒ32hおよびＲ33hは同一または異な
って、Ｃ1-6アシル基を、Ｒ34hは水素またはＣ1-6アル
キルを示す。Ｃ1-6アシルおよびＣ1-6アルキルは前記
ｎ），ｆ）と同意義を示す。他の各基は、前記と同意義
を示す。
【０１６５】
【数２８】
【０１６６】〔製造法２９〕 ２位が置換されていてもよいアルキル基もしくは置換さ
れていてもよい同素環基で置換されているアミノフェニ
ル基である誘導体の製造法：４,７−ジヒドロ−２−
（４−アミノフェニル）−４−オキソチエノ〔２,３−
ｂ〕ピリジン誘導体(XIIt)を、反応に悪影響を及ぼさな
い適当な溶媒（例、酢酸、ジメチルホルムアミド、ジク
ロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン）に溶解
させる。これに１当量から過剰量の各種マイケル・アク
セプター誘導体（例えば、アクリル酸エステル）あるい
はオキシラン誘導体（例えば、エポキシ化合物）を加
え、約０〜８０℃で撹拌し、目的誘導体(XIIu)を得る。
以上の製造法２９を〔数２９〕に示す。〔数２９〕の式
中、Ｒ35h〜Ｒ39hは、Ｃ1-6アルキル基を示す。−Ｒ40h
は−Ｃ（Ｒ36h）−ＣＯ−Ｒ35hまたは−Ｃ（ＯＨ）Ｒ
36hＲ39hを示す。他の各基は、前記と同意義を示す。
【０１６７】
【数２９】
【０１６８】〔製造法３０〕 ２位が置換されていてもよいアルキル基もしくは置換さ
れていてもよい同素環基で置換されているアミノフェニ
ル基である誘導体の製造法：４,７−ジヒドロ−２−
（４−アミノフェニル）−４−オキソチエノ〔２,３−
ｂ〕ピリジン誘導体(XIIv)を、反応に悪影響を及ぼさな
い適当な溶媒（例、ピリジン、ジメチルホルムアミド、
ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、エチルエーテ
ル、ジオキサン）に溶解させ、これに１当量から過剰量
の酸クロライドまたは酸無水物（例えば、トリフルオロ
酢酸無水物）を反応させる。必要により１当量から過剰
の塩基（例えば、炭酸カリウム、トリエチルアミン）を
加え、約０〜８０℃でかくはんし、誘導体（XIIw）を得
る。得られた誘導体を反応に悪影響を及ぼさない適当な
溶媒（例、ピリジン、ジメチルホルムアミド、ジクロロ
メタン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジオキ
サン、アセトン）に溶解させ、これに１当量から小過剰
の塩基（例えば、炭酸カリウム、トリエチルアミン、水
素化ナトリウム）および１当量から過剰量のハロゲン化
アルキル誘導体（例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化プロピ
ル、ヨウ化ベンジル）を加え、約０〜８０℃で撹拌す
る。得られた誘導体を反応に悪影響を及ぼさない適当な
溶媒中（例、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エタノ
ール、メタノール、アセトン）、アルカリ加水分解（例
えば、小過剰の１Ｎ水酸化ナトリウムを加える）して、
目的誘導体（XIIx）を製造する。以上の製造法３０を
〔数３０〕に示す。〔数３０〕における基Ｒ41hは、Ｃ
1-6アルキルまたはトリフルオロメチルを示す。基Ｒ42h
は、置換されていてもよいＣ1-6アルキル基もしくは置
換されていてもよい同素環基を示す。他の基は、前記と
同意義を示す。
【０１６９】
【数３０】
【０１７０】〔製造方法３１〕： ３位の置換基の変換：上記した製造法により製造される
３位が水素原子またはＣ1-6アルキル基である化合物(XI
Iy)を、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、四塩化炭
素，クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類）中、α,
α'−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）存在
下、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）と約３０〜１
００℃で撹拌して、化合物（II'）を得、必要により、
脂肪酸、アルキルスルホン酸、アルキルアリールスルホ
ン酸等を反応させて３位置換基との変換反応を行う。こ
のようにして得られた化合物（II'）と当モル〜小過剰
（約３モル）の各種１〜２級アミン（例、Ｒ1'''−Ｈ）
とを反応させることにより、化合物(III')を製造するこ
とができる。反応は反応に悪影響を及ぼさない適当な溶
媒中で実施される。適当な溶媒としては、例えば、ジメ
チルホルムアミド，ジメチルアセタミド等のアミド類、
アセトニトリル等のニトリル類、エタノール等のアルコ
ール類、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、エ
チルエーテル、アセトン、酢酸エチル等が用いられる。
本反応においては、必要により、塩基の存在下に行なっ
てもよい。該塩基としては、三級の有機アミン（例、ト
リエチルアミン，トリメチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミン），ピリジン，１,８−ジアザビシクロ〔５,
４,０〕−７−ウンデセン（ＤＢＵ），あるいは無機塩
（例、無水炭酸カリウムなど）等が用いられる。反応温
度は約１０〜１００℃である。反応時間は、約０.５〜
８時間である。本反応は、撹拌して行なうと効率的であ
る。このようにして、化合物（III'）を製造する。以上
の製造法３１を〔数３１〕に示す。〔数３１〕に記載し
た式中、Ｒ1''は水素またはＣ1-6アルキルを示す。，Ｒ
1'''は窒素原子を介する基を示す。該窒素原子を介する
基としては前記と同意義を示す。Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5お
よびｎは前記と同意義を有する。ｍは０〜６の整数を示
す。Ｘは脱離基を示す。Ｘで表される脱離基としては、
例えば求核剤〔例、陰電荷を帯びたヘテロ原子（例、酸
素原子，硫黄原子，窒素原子など）を有する炭化水素残
基など〕により、容易に置換反応を受け得る基が挙げら
れる。具体的には、例えばハロゲン原子（よう素，臭
素，塩素等）、Ｃ1-8アルカノイルオキシ（例、アセト
キシ等）、Ｃ1-6アルキルスルホニルオキシ（例、メタ
ンスルホニルオキシ等）、Ｃ1-6アルキル-Ｃ6-14アリー
ルスルホニルオキシ（例、p-トルエンスルホニルオキシ
等）などが挙げられる。
【０１７１】
【数３１】
【０１７２】製造法３２：５位が置換されていてもよい
分枝状のアルコキシカルボニル基であるチエノピリジン
−５−カルボン酸誘導体は、ＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／
２８４０５号公報に記載の製造法と同様の方法で製造さ
れた５位がアルコキシカルボニル基である化合物または
その塩と一般式 Ｒ4j−ＯＨ 〔式中、Ｒ4jは、置換基を
有していてもよい分枝状のアルコキシ基を示す。具体例
は、前記したものと同意義。〕で表される化合物又はそ
の塩とを反応させることにより製造することできる。該
反応は、原料化合物を適当な溶媒（例、イソプロピルア
ルコール、３−ペンチルアルコールなど）に溶解し、一
般式Ｔｉ（ＯＲ4j）4〔式中、Ｒ4は、分枝状のアルコキ
シ基を示す。〕で表される化合物（例、チタン酸イソプ
ロピル（チタンテトライソプロポキシド）、チタン酸
（３−ペンチル））又はその塩を加え、反応温度約０〜
１２０℃、さらに好ましくは約１０〜２０℃で、約１〜
２４時間、好ましくは約１〜１２時間、撹拌することに
より行われる。または、５位がカルボキシル基である化
合物を適当な溶媒（例、ジメチルホルムアミド）中、適
当な酸クロライド化試薬（例、オキシ塩化リン）、塩基
（例、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン）およびアルコ
ール（例、２,４−ジメチル−３−ペンタノール）の存
在下、室温または加熱（約１００℃前後）して約１〜１
２時間撹拌することによっても製造できる。
【０１７３】製造法３３：５位がカルボキシル基である
チエノピリジン−５−カルボン酸誘導体は、ＰＣＴ国際
公開ＷＯ９５／２８４０５号公報に記載の製造法と同様
の方法で製造された５位がアルコキシカルボニル基であ
る化合物またはその塩を加水分解反応に付すことにより
行なうことができる。該加水分解反応は、原料化合物を
あらかじめ反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例、
テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル類、エチ
ルアルコール等のアルコール類など）に溶解し、酸
（例、塩酸等の無機酸）あるいはアルカリ水溶液（例、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等
の水酸化アルカリ金属の１〜４Ｎ水溶液など）を加え
て、約１０〜１００℃にて、約１〜４時間かくはんする
ことにより行われる。
【０１７４】製造法３４：本発明で用いる化合物（Ｘ
Ｖ）は、自体公知の方法、例えば、ＰＣＴ国際公開ＷＯ
９５／２８４０５号公報に記載の方法あるいはこれと同
様の方法で製造することができる。なかでも、本発明化
合物（ＸＶ）は、ＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／２８４０５
号公報に記載の製造法と同様の方法で製造された、５−
カルボキシ−４,７−ジヒドロ−４−オキソチエノ〔２,
３−ｂ〕ピリジン誘導体又はその塩と、一般式 Ｒ2k'−
Ｙk〔式中、Ｒ2k'は、置換基として(i)ハロゲン，(ii)
シクロアルキルもしくは(iii)アルキルで置換されてい
てもよいアルケニルを１〜３個有するアルキル基を、Ｙ
kはハロゲン原子を示す。〕で表される化合物又はその
塩とを反応させることにより製造することできる。ここ
において、本反応は通常、反応溶媒中で実施される。こ
のような溶媒として、例えばジメチルホルムアミド等の
アミド類、アセトニトリル等のニトリル類、テトラヒド
ロフラン等のエーテル類等が用いられる。本反応は、原
料化合物をこれらの溶媒に溶解し、一般式 Ｒ2k'−Ｙk
で表される化合物（例、臭化アリル、塩化シクロプロピ
ルメチル、１−ブロモ−２−ブテン、臭化クロチル（す
なわち、１−ブロモ−２−メチル−２−プロペン）、１
−ブロモ−３−ブテン、ヨウ化２,２,２−トリフルオロ
エチル）又はその塩および塩基性化合物（例、炭酸カリ
ウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミンなど）を加
えることにより行われる。反応温度は約０〜１００℃、
さらに好ましくは約０〜４０℃である。反応時間は約１
〜２００時間、好ましくは約１〜４８時間である。本反
応は、撹拌することにより効率的に行われる。 製造法３５：式（ＸＶ）においてＲ2kが置換基を有して
いてもよいアルコキシ基であるチエノピリジン誘導体
は、ＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／２８４０５号公報に記載
の製造法と同様の方法で製造された５−エトキシカルボ
ニル−４,７−ジヒドロ−４−オキソチエノ〔２,３−
ｂ〕ピリジン誘導体又はその塩と一般式 Ｒ2k−Ｈ 〔式
中、Ｒ2kは上記と同意義を示す。〕で表される化合物又
はその塩とを反応させることにより、エステル交換を行
なうことにより製造することできる。本反応は、通常、
反応溶媒中で実施される。このような溶媒として、例え
ばイソプロピルアルコール等のアルコール類が用いられ
る。本反応は、原料化合物をこれらの溶媒に溶解し、こ
れに一般式 Ｔｉ（Ｒ2k）4 で表される化合物（例、チ
タン酸イソプロピル〔チタン（Ｎ）テトライソプロポキ
シド〕など）を加えることにより行なわれる。反応温度
は約０〜１００℃、さらに好ましくは約０〜４０℃であ
る。反応時間は約１〜２４時間、好ましくは約１〜６時
間である。本反応は、撹拌することにより効率よく行わ
れる。又は、Ｒ2kがカルボキシル基である化合物を溶媒
（例、ジメチルホルムアミドのアミド類）に溶解し、こ
れにアルコール類（例、２,４−ジメチル−３−ペンタ
ノール）と反応させることによっても行われる。本反応
においては、オキシ塩化リン等の酸クロリド化試薬およ
びＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の塩基を加えるこ
とにより行なわれる。反応は、室温ないし加熱（約１０
０℃前後）にて行われる。反応時間は約１〜１２時間で
ある。本反応は、撹拌することにより効率よく行なわれ
る。
【０１７５】製造法３６：式（ＸＶ）において−ＣＯ−
Ｒ2kがカルボキシ基であるチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジ
ン−５−カルボン酸誘導体は、例えば、ＰＣＴ国際公開
ＷＯ９５／２８４０５号公報に記載の方法あるいはこれ
と同様の方法で製造された、Ｒ2がアルコキシ基である
化合物またはその塩を加水分解反応に付すことにより製
造することができる。該加水分解反応は、原料化合物を
溶媒に溶解して、酸（例、塩酸等の無機酸）あるいはア
ルカリ水溶液（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属の１〜４Ｎ
水溶液など）を加えることにより行なわれる。ここにお
いて、溶媒として例えばテトラヒドロフラン，ジオキサ
ン等のエーテル類、エチルアルコール等のアルコール類
等が用いられる。反応温度は約１０〜１００℃である。
反応時間は約１〜４時間である。反応は、撹拌すること
により効率よく行なわれる。
【０１７６】本発明で用いられる化合物（ＸＸＩ）は、
自体公知の方法により製造することができる。例えば、
上記製造法１０、あるいは、次に示す製造法あるいはそ
れらに準じる方法により容易に製造することができる。
【０１７７】製造法３７：上記の製造法１３の〔数１
３〕に示した化合物(ii)から化合物(IIa)を製造する方
法に代えて、自体公知の方法、例えば次に示す方法で化
合物(ii)から化合物(IIa)を製造することができる。す
なわち、化合物(ii)を適当な溶媒（反応に悪影響を及ぼ
さない溶媒。以下同様）（例えば、メタノール，エタノ
ール）に２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加え、室温〜加熱
下（１００℃まで）に１〜１２時間反応させる。得られ
た化合物（−ＣＯＯＥｔが−ＣＯＯＨに変換されてい
る）を適当な溶媒（例、ジオキサン）に溶かし、当量の
トリホスゲンを加え、８０〜１５０℃で１〜１０時間撹
拌して反応させる。得られる１−ヒドロキシオキサジン
体を上述の化合物(XVI)から化合物(IIa)を製造する反応
工程と同様の操作を行う。このようにして得られるオキ
サジン体（Ｒ1yが１位に導入されている）を適当な溶媒
（例、ジクロロメタン）に溶かし、当量〜小過剰量のア
ミン（例、アンモニア，アルキルアミン，アリールアミ
ン）を加え、室温〜加熱（１００℃まで）下に１〜１２
時間撹拌して反応させる。次いで、トリホスゲンおよび
塩基としてトリエチルアミンを再度加え、約１００℃で
還流下に１〜６時間反応させ、化合物(IIa)を得る。
【０１７８】本発明の化合物（ＸＸＸ）およびそれらの
塩は、自体公知の方法を用いて製造することができる。
その例として、上記した製造法３，１４および次に挙げ
る製造方法が挙げられる。下記において、Ｙzはハロゲ
ンを示す。該ハロゲンとしては、上記と同様のものが挙
げられる。Ｚzは脱離基を示す。Ｚzで示される脱離基と
しては、例えば求核剤〔例、陰電荷を帯びたヘテロ原子
（例、酸素原子、硫黄原子、窒素原子など）を有する炭
化水素残基など〕により、容易に置換反応を受け得る基
が挙げられる。具体的には、例えばハロゲン原子（ヨウ
素、臭素、塩素等）、Ｃ1-8アルカノイルオキシ（例、
アセトキシ）、Ｃ1-6アルキルスルホニルオキシ（例、
メタンスルホニルオキシ等）、Ｃ1-6アルキル−Ｃ6-14
アリールスルホニルオキシ（例、ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシ等）などが挙げられる。
【０１７９】製造法３８ ３−ハロゲン化アニリン誘導体(iz)に、等量から小過剰
のエトキシメチレンマロン酸ジエチルエステル加え、１
００℃から１５０℃で１から４時間撹拌し、付加誘導体
(iiz)を得る。該誘導体(iiz)を、適当な溶媒（例、ポリ
リン酸、ポリリン酸エステル（ＰＰＥ）、ダウサーム
等）に少しずつ加え、室温または加温しながら撹拌し、
キノリン誘導体(iiiz)を製造する。該誘導体(iiiz)を反
応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例、ジメチルホル
ムアミド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、エチ
ルエーテル、ジオキサン、アセトン等）に溶解させ、こ
れに１当量から小過剰の塩基（例、炭酸カリウム、トリ
エチルアミン、水素化ナトリウム等）および１当量から
過剰量のハロゲン化アルキル誘導体（例、よう化メチ
ル、よう化プロピル、よう化ベンジル等）を加え、約０
〜８０℃で撹拌する。得られた誘導体(ivz)またはその
塩と当モル〜小過剰（３モル）の式ＲIII−Ｂ（ＯＨ）2
で表わされるアリール硼酸誘導体とを反応させることに
より、目的化合物(XXXa)が製造される。反応は、反応に
悪影響を及ぼさない適当な溶媒中で行われる。適当な溶
媒としては、例えば、エチルエーテル、ジオキサン、ジ
メトキシエタン、テトラヒドロフランなどのエーテル
類、、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、、
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミ
ド類、エタノール等のアルコール類等が用いられる。本
反応は、塩基の存在下に行われる。該塩基としては、例
えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化タリウムなどの無機塩基、あるいはトリ
エチルアミンなどの有機塩基が用いられる。反応を促進
させるために、触媒量のパラジウム誘導体（例、テトラ
キストリフェニルホスフィンパラジウム等）を加えても
よい。本反応は、不活性ガス（例、アルゴンガス、窒素
ガス等）の気流下で行うのが好ましい。反応温度は約室
温〜１５０℃であり、通常加熱還流して行われる。反応
時間は約１〜１２時間である。このようにして、目的化
合物(XXXa)を製造することができる。以上の製造工程３
８を〔数３２〕に示す。なお、〔数３２〕において、Ｅ
ｔはエチルを、Ｙzはハロゲンを、他の基は前記と同意
義を示す。
【０１８０】
【数３２】
【０１８１】製造法３９：６位の基の変換：〔数３３〕
の反応式中の化合物(vz)を反応に悪影響を及ぼさない溶
媒（例、四塩化炭素，クロロホルム等のハロゲン化炭化
水素類）中、α,α'−アゾビスイソブチロニトリル（Ａ
ＩＢＮ）存在下、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）
と３０〜１００℃で０.５〜６時間撹拌して、化合物(vi
z)を得る。化合物(viz)またはその塩を、ほぼ当モル量
のアミン（Ｒ1'''−Ｈ）とを反応させることにより本発
明の化合物(XXXb)またはその塩が製造される。反応は反
応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒中で行われる。該適
当な溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセタミド等のアミド類、アセトニトリル等のニ
トリル類、エタノール等のアルコール類、ジメトキシエ
タン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエ
タン等のエーテル類、ジクロロメタン等のハロゲン化炭
化水素、アセトニトリル等のニトリル類、アセトン等の
ケトン類、酢酸エチル等のエステル類等が用いられる。
本反応は、塩基の存在下に行われる。該塩基としては、
例えば、｛三級の有機アミン（例、トリエチルアミン，
トリメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−
メチルモルホリン等）が用いられる。反応温度は、通常
約１０〜１００℃である。反応時間は、約１〜１０時間
である。反応は、撹拌下におこなうのが好ましい。この
ようにして、化合物(XXXb)を製造することができる。以
上の製造工程３８を〔数３３〕に示す。〔数33〕におい
て、Ｒ1'''は置換されていてもよいアミノ基を示し、Ｚ
zは脱離基を示し、他の基は前記と同意義を示す。
【０１８２】
【数３３】
【０１８３】製造法４０：アントラニル酸誘導体(viiz)
を、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、テトラヒドロ
フラン，１,４−ジオキサン等のエーテル類など）中、
当量又は過剰量のトリホスゲンを加え、約３０〜１１０
℃で撹拌し、イサト酸無水物誘導体(vii)とする。つい
でハロゲン化誘導体を、反応に悪影響を及ぼさない溶媒
（例、テトラヒドロフラン，１,４−ジオキサン等のエ
ーテル類、ベンゼン，トルエン等の芳香族炭化水素類、
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド，Ｎ,Ｎ−ジメチルアセト
アミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のアルキ
ルスルホキシド類など）中、塩基（例、炭酸カリウム等
の炭酸アルカリ金属、水素化ナトリム，水素化カリウム
等の水素化アルカリ金属、カリウム−ブトキシド等のア
ルカリ金属アルコキシドなど）の存在下、約４０〜１３
０℃で撹拌し、置換誘導体(ixz)とする。該誘導体(ixz)
を、塩基（例、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属、水
素化ナトリム，水素化カリウム等の水素化アルカリ金
属、カリウム−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシ
ドなど）の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒
（例、テトラヒドロフラン，１,４−ジオキサン等のエ
ーテル類、ベンゼン，トルエン等の芳香族炭化水素類、
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド，Ｎ,Ｎ−ジメチルアセト
アミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のアルキ
ルスルホキシド類など）中、４０〜１１０℃で、当量又
は小過剰（例、約１.１〜１.５当量）のβ−ケト酸エス
テル誘導体と反応させることにより、化合物(XXXc)を製
造することができる。以上の製造工程３９を〔数３４〕
に示す。〔数３４〕中、Ｘａは脱離基（特にハロゲン）
を示す。Ｒg'は、アルキル基を示す。他の基は、前記と
同意義を示す。
【０１８４】
【数３４】
【０１８５】他の製造方法：本発明において用いられる
化合物の基における置換基を他の置換基に、通常用いら
れる自体公知の方法を用いて、変換することもできる。
その方法の例を次に示す。 (i).置換基としてのニトロ基をアミノ基に変換すること
ができる。例えば、原料化合物を適当な溶媒（例、エタ
ノール，メタノール）に溶かし、(a)パラジウム−炭素
を加え、室温で１〜１２時間水素気流下に反応させる
か、あるいは(b)上記の溶液に鉄粉および塩酸を加え、
室温で１〜１２時間反応させる。 (ii).置換基としてのアミノ基をアシル化されたアミノ
基に変換することができる。例えば、原料化合物を適当
な溶媒（例、テトラヒドロフラン，ジメチルスルホキシ
ド）に溶かし、炭酸カリウム、および塩基としてピリジ
ンおよびトリエチルアミンを加え、さらに酸無水物また
は酸ハライドを加える。混合物を室温で１〜１０時間撹
拌して反応させる。 (iii).アミノ基を有する化合物を、アルケニルアミノ化
合物とすることができる。例えば、原料化合物を適当な
溶媒（例、酢酸，ジメチルホルムアミド，ジクロロメタ
ン，テトヒドロフラン，ジオキサン，アセトニトリル）
に溶かし、ジアゾ化剤（例、硝酸ナトリウム，硝酸イソ
アミル）を加え、パラジウム触媒｛例、ビス（ジベンジ
リデンアセトン）パラジウム｝および１当量〜小過剰量
のアルケニル誘導体を加え、室温〜加温（８０℃）で１
〜１２時間反応させる。
【０１８６】(iv).アミノ基に炭素原子を導入すること
ができる。例えば、原料化合物を適当な溶媒（例、酢
酸，ジメチルホルムアミド，ジクロロメタン，テトラヒ
ドロフラン，ジオキサン）に溶かし、アクリル酸誘導体
またはオキシラン誘導体（例、エポキサイド化合物）を
加え、０〜８０℃で撹拌下に６〜２４時間反応させる。 （v).硫黄原子をアミノ基に導入することができる。例
えば、原料化合物を適当な溶媒（例、ピリジン，ジメチ
ルホルムアミド，ジクロロメタン，テトラヒドロフラ
ン，エチルエーテル，ジオキサン）に溶かし、硫黄化合
物のハライドを加え、０〜８０℃で撹拌下に６〜２４時
間反応させる。 (vi).置換基としてのホルミル基をメチル基に変換する
ことができる。例えば、原料化合物を適当な溶媒（例、
テトラヒドロフラン）に溶かし、有機ボラン誘導体
（例、ジメチルスルフィドボラン）を加え、室温〜加熱
還流下に数時間（例、１〜３時間）反応させる。
【０１８７】(vii).メトキシ体から、アセトニル体を製
造することができる。例えば、原料化合物を適当な溶媒
（例、ジクロロメタン）に溶かし、１当量〜過剰量のル
イス酸｛例、塩化アルミニウムおよびチオール化合物ま
たはスルフィド化合物（例、ジメチルスルフィド）｝を
加え、氷冷下〜室温で１〜１０時間反応させ、次いで、
得られたヒドロキシ体を適当な溶媒（例、ジメチルホル
ムアミド）に溶かし、塩基（例、水酸化ナトリウム，炭
酸カリウム）およびアルキルハライドを加え、室温で１
〜１２時間反応させる。 (viii).メトキシ基をイソプロポキシ基に変換すること
ができる。例えば、原料化合物を適当な溶媒（例、ジク
ロロメタン）に溶かし、１当量〜過剰量のルイス酸
（例、塩化アルミニウム）およびチオール化合物または
スルフィド化合物（例、ジメチルスルフィド）を加え、
氷冷下〜室温で１〜１０時間反応させる。 (ix).アミノカルボニル基を導入することができる。例
えば、ハロゲンを有する原料化合物を適当な溶媒（例、
ジメトキシエタン）に溶かし、アリール硼酸誘導体、塩
基（例、炭酸ナトリウム）および触媒としてパラジウム
化合物｛例、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（０）｝を加え、還流下１〜６時間反応させ
た。
【０１８８】(x).アルキルチオ化合物をアルキルスルフ
ィニル化合物またはアルキルスルホニル化合物とするこ
とができる。例えば、原料化合物を適当な溶媒（例、ジ
クロロメタン）中で酸化剤（例、メタクロロ過安息香
酸）と氷冷下ないし過熱下で反応させる。加熱を過度に
あるいは酸化剤を過剰に用いると、アルキルスルホニル
化合物が得られる。 (xi).分子中のヒドロキシル基を、種々の基で置換する
ことができる。反応は適当な溶媒、例えば、ジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル、アセトンなど
中で、ハライド｛例、アルキルハライド（例、ヨウ化プ
ロピル、ヨウ化イソブチル、酢酸エチルブロム）、アラ
ルキルハライド（例、ベンジルクロリド）｝を加える。
混合物を０〜４０℃で２〜１８時間撹拌することにより
反応を行う。 例えば、酢酸エチルブロムを用いる場合
には、得られた酢酸エステルを適当な溶媒と塩基（例、
エチルアルコール中に１ＮＮａＯＨ）を用いて、室温で
２〜１２時間反応させる。酢酸化合物を適当な溶媒
｛例、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）｝に溶解し、イソ
ブチルクロロフォルメートを適当な塩基（例、トリエチ
ルアミン）の存在下に加え、反応を０℃で１〜４時間行
う。反応溶液に適当なアミン化合物（例、メチルアミ
ン、プロピルアミン、ピペリジン等）を加え、０℃〜室
温で１〜１２時間反応を行う。なお、上記の原料化合物
である分子中にヒドロキシル基を有する化合物は、例え
ば、分子中にアルコキシ基を有する化合物を酸加水分解
に付すことにより行うことができる。酸加水分解は、通
常用いられる方法、例えば、適当な溶媒｛例、アルコー
ル類（例、メタノール、エタノール）｝中で、１Ｎ塩酸
を加え、０℃〜室温で１〜１０時間反応させる。
【０１８９】(xii).アルカノイル−フェニル基である化
合物は、ハロゲン化された基を有する化合物にアルカノ
イル−フェニル基を導入することにより製造することが
できる。アルカノイル−フェニル基の導入を行うために
は、まず、ハロゲン化された化合物を適当な溶媒（例、
四塩化炭素、クロロホルム）中で、Ｎ−ブロモスクシン
イミドおよび触媒量の２,２'−アゾビス（イソブチロニ
トリル）を加え反応させることのより行われる。反応
は、１００〜１２０℃で、１〜４時間行われる。アルカ
ノイル−フェニル基の導入は、適当な溶媒（例、ジメト
キシエタン（ＤＭＥ））中で行われる。溶液にアルカノ
イル−フェニルボーレート、パラジウム化合物｛例、Ｐ
ｄ（ＰＰｈ3）4、Ｐｈ＝フェニル｝及び炭酸ナトリウム
（２Ｍ、Ｎａ2ＣＯ3）を加える。反応は、不活性ガス気
流下で室温〜１２０℃程度、約１〜１２時間行う。な
お、アルカノイル−フェニルボーレートの製造は、アル
カノイル−フェニルブロミドとホウ酸化合物｛例、（ｉ
−ＰｒＯ）3Ｂ、Ｐｒ＝プロピル｝を適当な塩基（例、
ＢｕＬｉ、Ｂｕ＝ブチル）の存在下に行う。 (xiii).本発明の化合物においてアルキル−フェニル基
である化合物は、上記の方法(xii)においてアルカノイ
ル−フェニルボーレートの代わりにアルキル−フェニル
ボーレートを用い同様に反応させることにより行うこと
ができる。また、本発明の化合物における他の基を導入
するには、自体公知の方法を用いて行なうことができ
る。
【０１９０】(xiv).本発明の化合物においてアルコキシ
カルボニル基を有する化合物は、原料化合物にシアノ基
を導入し、次いで得られた化合物をエステル化すること
により製造することができる。シアノ基を導入する反応
は、原料化合物を適当な溶媒｛例、ジメチルスルホキシ
ド（ＤＭＳＯ）｝に溶解し、溶液に青酸ナトリウムを加
え、４０〜６０℃で２〜１２時間反応させることにより
行われる。次いで行われるエステル化反応は、適当な溶
媒（例、エチルアルコール）中、原料化合物とアルコー
ル溶液｛例、エチルアルコール。塩酸で飽和したも
の。｝と、８０〜１２０℃で１２〜４８時間反応させる
ことにより行われる。 (xv).本発明の化合物においてスルホンアミド基を導入
するには、原料化合物中のアルキル基をハロゲン化し、
次いでスルホンアミド類との求核置換反応に付すことに
より行うことができる。該ハロゲン化は、適当な溶媒
（例、四塩化炭素）中で、Ｎ−ブロモスクシンイミドま
たは触媒量の２,２'−アゾビス（イソブチロニトリル）
を加え、１００〜１２０℃、１〜４時間反応させること
により行われる。求核置換反応は、例えば、適当な溶媒
｛例、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）｝中
で、ｎ−ヘキサンで洗浄した水素化ナトリウムおよびス
ルホンアミド誘導体（例、メタンスルホンアミド、エタ
ンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド）を加え、
０〜４０℃、１〜２４時間反応させることにより行われ
る。
【０１９１】(xvi).本発明において用いられる化合物に
おいて、水酸基に付加した保護基を脱離する方法につい
て示す。たとえば、メトキシメチルなどの保護基が付さ
れている化合物を、適当な溶媒（例、エタノール）に溶
解し、氷冷下、酸（例、塩酸，塩化水素を含む飽和エタ
ノール）を加え、０.５〜５時間撹拌を行なうことによ
り、保護基が脱離された化合物を製造する。 (xvii).本発明において用いられる化合物において、水
酸基にアシル基あるいはアセトニル基を導入する方法に
ついて示す。たとえば、水酸基を有する化合物を適当な
溶媒（例、ジクロルメタン，ジメチルホルムアミド）に
溶解し、これに適当な塩基（例、トリエチルアミン，ピ
リジン）を加え、これに過剰の酸無水物，酸クロライド
またはアルキルハライドを加え、室温で６〜２４時間撹
拌することにより、水酸基にアシル基が導入された化合
物を製造する。 (xviii).本発明において用いられる化合物において、カ
ルボニル基を有する化合物の該カルボニル基を−Ｃ（Ｏ
Ｈ）Ｈ−基に変換する方法について示す。たとえば、カ
ルボニル基を有する化合物を適当な溶媒（例、メタノー
ル，エタノール）に溶解し、小過剰の還元剤（例、水素
化ホウ素ナトリウム）を加え、室温で１〜３時間撹拌す
ることにより、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−基を有する化合物を製
造する。
【０１９２】本発明の医薬には(1)ＬＨ−ＲＨ作用を有
する化合物とＬＨ−ＲＨ拮抗作用を有する化合物を含有
する医薬組成物、(2)ＬＨ−ＲＨ作用を有する化合物
と、ＬＨ−ＲＨ拮抗作用を有する化合物とが別個に製剤
化されたもののいずれも含まれる。本発明の医薬は、一
過性の血中ステロイドホルモン（たとえば、テストステ
ロン、エストロゲン）濃度の上昇（フレアー現象）を抑
制する作用を有する。さらに、下垂体のＬＨおよびＦＳ
Ｈ分泌細胞を脱感作の状態に導き、その作用が持続す
る。さらに、テストステロンあるいはエストロゲンの低
下作用が増強される。また、毒性も低い。従って、本発
明の医薬は、哺乳動物（例、ヒト、サル、ウシ、ウマ、
イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなど）において、
性ホルモン（雄性ホルモンまたは雌性ホルモン）依存性
の疾病の治療・予防およびこれらホルモンの過剰に起因
する疾病の治療・予防に有効に、しかも安全に用い得
る。すなわち、本発明の医薬は、性ホルモン依存性ガン
（例、前立腺ガン，子宮ガン，乳ガン，下垂体腫瘍
等）、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜症、思春期早
発症、無月経症、月経前症候群、多嚢房性卵巣症候群、
月経困難症、ニキビなどの治療・予防に有用である。ま
た、本発明の医薬は雄性および雌性における生殖の調節
（例、妊娠調節剤，月経周期調節剤等）にも有用であ
る。本発明の医薬は、さらに男性もしくは女性の避妊薬
として、あるいは、その休薬後のリバウンド効果を利用
して、排卵誘発させることにより、不妊症の治療に使用
することができる。さらに、本発明の医薬は畜産分野に
おいて動物の発情の調節、食肉用の肉質の改善や動物の
成長促進にも有用である。
【０１９３】本発明の医薬は、さらに、ステロイド性も
しくは非ステロイド性の抗アンドロゲン剤または抗エス
トロゲン剤を併用することも有効である。また、癌の化
学療法剤と併用してもよい。該併用の好ましい具体例と
しては、以下に示すホルモン系薬剤、アルキル化剤、代
謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物アルカロイド、免疫療
法剤などを挙げることができる。ホルモン系薬剤とし
て、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベス
トロール、クロロトリアニセリン、酢酸メドロキシプロ
ゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノ
ン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、アリルエストレノ
ール、ゲストリノン、メパルトリシン、ラロキシフェ
ン、オルメロキフェン、レボルメロキシフェン、抗エス
トロゲン（例えば、クエン酸タモキシフェン、クエン酸
トレミフェンなど）、メピチオスタン、テストロラクト
ン、アミノグルテチイミド、ドロロキシフェン、エピチ
オスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、
アロマターゼ阻害薬（例えば、塩酸ファドロゾール、ア
ナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロ
ゾール、フォルメスタンなど）、抗アンドロゲン（例え
ば、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミドなど）、５
α−レダクターゼ阻害薬（例えば、フィナステリド、エ
プリステリドなど）、副腎皮質ホルモン系薬剤（例え
ば、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、
トリアムシノロンなど）、アンドロゲン合成阻害薬（例
えば、アビラテロン、ケトコナゾール、１７α−ヒドロ
キシラーゼ／Ｃ17-20リアーゼ阻害剤など）、レチノイ
ドおよびレチノイドの代謝を遅らせる薬剤（例えば、リ
アロゾールなど）などが挙げられる。アルキル化剤とし
て、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロ
ジェンマスタード−Ｎ−オキシド、クロラムブチル、シ
クロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カル
ボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、
塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダ
カルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナ
トリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロム
スチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシ
ド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネ
ダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アン
バムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、
プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロ
ミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノス
タチンスチマラマー、アドゼレシン、システムスチン、
ビゼレシンなどが挙げられる。代謝拮抗剤として、例え
ば、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシ
ド、チオイノシン、メトトレキサート、エノシタビン、
シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アン
シタビン、５−ＦＵ系薬剤（例えば、フルオロウラシ
ル、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフ
ール、ガロシタビン、エミテフールなど）、アミノプテ
リン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシ
ン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシ
ウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲ
ムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、
ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チ
アゾフリン、アンバムスチンなどが挙げられる。
【０１９４】抗癌性抗生物質として、例えば、アクチノ
マイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、
クロモマイシンＡ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオ
マイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、
塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラル
ビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミ
スラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミ
トタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸
イダルビシンなどが挙げられる。植物アルカロイドとし
て、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビン
ブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テ
ニポシド、パクリタキセル、ビノレルビンなどが挙げら
れる。免疫療法剤（ＢＲＭ）として、例えば、ピシバニ
ール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニ
メクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロ
ファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、
エリスロポイエチン、リンホトキシン、ＢＣＧワクチ
ン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリ
サッカライドＫ、プロコダゾールなどが挙げられる。そ
の他、Ｌ−アスパラギナーゼ、アセグラトン、塩酸プロ
カルバジン、プロトポルフィリン・コバルト錯塩、水銀
ヘマトポルフィリン・ナトリウム、トポイソメラーゼＩ
阻害薬（例えば、イリノテカン、トポテカンなど）、ト
ポイソメラーゼII阻害薬（例えば、ソブゾキサンな
ど）、分化誘導剤（例えば、レチノイド、ビタミンＤ類
など）、増殖因子阻害薬（例えば、スラミンなど）、血
管新生阻害薬、α−ブロッカー（例えば、塩酸タムスロ
シンなど）なども用いることができる。他の制癌療法と
しては、手術、放射線療法、温熱療法などが挙げられ
る。前立腺肥大症の治療・予防において本発明の医薬と
併用される具体例としては、上述した抗アンドロゲン、
５α−レダクターゼ阻害剤、アンドロゲン合成阻害剤、
アロマターゼ阻害剤の他に排尿障害治療薬（ハルナール
など）などが挙げられる。また、前立腺癌の治療・予防
に対しては、イホスファミド(Ifosfamide)、ＵＴＦ、ア
ドリアマイシン(Adriamycin)、ペプロマイシン(Peplomy
cin)、シスプラチン(Cisplatin)などの化学療法剤と本
発明の医薬とを併用することができる。また、乳癌の治
療・予防に対しては、シクロフォスファミド(Cyclophos
pamide)、５−ＦＵ、ＵＦＴ、メトレキセート(Methotre
xate)、アドリアマイシン(Adriamycin)、マイトマイシ
ンC(Mitomycin C)、マイトキサントロン(Mitoxantrone)
などの化学療法剤などを挙げることができる。
【０１９５】本発明の医薬に用いられる化合物は、塩を
形成していてもよく、該塩としては、生理学的に許容さ
れる酸付加塩が好ましい。このような塩としては、例え
ば無機酸（例、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン
酸、ホウ酸など）との塩、あるいは有機酸（例、ギ酸、
酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石
酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホ
ン酸など）との塩などが用いられる。さらに本発明で用
いる化合物が−ＣＯＯＨなどの酸性基を有している場合
は、無機塩基（例、ナトリウム、カリウム、カルシウ
ム、マグネシウムなどのアルカリ金属塩又はアルカリ土
類金属、アンモニアなど）又は有機塩基（例、トリメチ
ルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エ
タノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノール
アミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'-ジベンジル
エチレンジアミンなど）と塩を形成してもよい。
【０１９６】本発明の医薬に用いられる化合物又はその
塩は、例えば再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの
通常の分離手段により単離、精製することができる。か
くして本発明で用いる化合物が遊離体で得られた場合に
は、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法によって
塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、
自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離
体又は、他の塩に変換することができる。本発明の医薬
に用いられる化合物又はその塩が光学活性体である場合
は、通常の光学分割手段によりｄ体、ｌ体に分離するこ
とができる。
【０１９７】本発明の医薬を投与する際の剤形として
は、ＬＨ−ＲＨ作用を有する化合物およびＬＨ−ＲＨ拮
抗作用を有する化合物は、たとえば、自体公知の方法に
従い、経口投与もしくは非経口投与のいずれも可能であ
るが、なかでも、ＬＨ−ＲＨ作用を有する化合物が非経
口製剤であり、ＬＨ−ＲＨ拮抗作用を有する化合物が経
口製剤であるものが好ましい。製剤化にあたっては、薬
学的に許容される担体と混合し、通常、錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、散剤など固形製剤として経口投与される
か、静脈内、皮下、筋肉内などに注射剤、坐薬若しくは
舌下錠などとして、あるいは経鼻剤として非経口的に投
与される。また、舌下錠、マイクロカプセル等の徐放製
剤として、舌下，皮下および筋肉内などに投与してもよ
い。特に、性腺刺激ホルモン放出ホルモン作用を有する
化合物の剤形としては、たとえば、注射投与、皮下投与
（埋め込み剤を含む）、経鼻投与などが好ましい。たと
えば、本発明の医薬に用いる化合物に、懸濁化剤、溶解
補助剤、安定化剤、等張化剤、保存剤などを添加し、自
体公知の方法により静脈、皮下、筋肉内注射剤とする。
その際必要により自体公知の方法により凍結乾燥物とす
ることも可能である。本発明で用いる化合物またはその
塩を例えばヒトに投与する場合は、それ自体あるいは適
宜の薬理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤と混合
し、医薬組成物として経口的または非経口的に安全に投
与することができる。 上記製剤としては、経口剤
（例、散剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤）、注射剤、点
滴剤、外用剤（例、経鼻投与製剤、経皮製剤など）、坐
剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）などが挙げられる。上記薬
学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の
各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤に
おける賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤にお
ける溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、
無痛化剤などとして配合される。また必要に応じて、防
腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用
いることもできる。
【０１９８】上記賦形剤の好適な例としては、例えば乳
糖、白糖、Ｄ-マンニトール、デンプン、結晶セルロー
ス、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。上記滑沢剤の好
適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ス
テアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが
挙げられる。上記結合剤の好適な例としては、例えば結
晶セルロース、白糖、Ｄ-マンニトール、デキストリ
ン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げ
られる。上記崩壊剤の好適な例としては、例えばデンプ
ン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、
カルボキシメチルスターチナトリウムなどが挙げられ
る。上記溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、ア
ルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ
油、トウモロコシ油などが挙げられる。上記溶解補助剤
の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、
プロピレングリコール、Ｄ-マンニトール、安息香酸ベ
ンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロ
ール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン
酸ナトリウムなどが挙げられる。上記懸濁化剤の好適な
例としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、
ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン
酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニ
ウム、モノステアリン酸グリセリン、などの界面活性
剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリド
ン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセ
ルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの
親水性高分子などが挙げられる。上記等張化剤の好適な
例としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ-
マンニトールなどが挙げられる。上記緩衝剤の好適な例
としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸
塩などの緩衝液などが挙げられる。無痛化剤の好適な例
としては、例えばベンジルアルコールなどが挙げられ
る。上記防腐剤の好適な例としては、例えばパラオキシ
安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアル
コール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビ
ン酸などが挙げられる。上記抗酸化剤の好適な例として
は、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げられ
る。
【０１９９】これらの製剤は、製剤工程において通常一
般に用いられる自体公知の方法により製造することがで
きる。
【０２００】本発明で用いる化合物またはその塩は分散
剤（例、ツイーン（Tween）８０（アトラスパウダー社
製、米国）、HOC 60（日光ケミカルズ製）ポリエチレン
グリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸
ナトリウムなど）、保存剤（例、メチルパラベン、プロ
ピルパラベン、ベンジルアルコールなど）、等張化剤
（例、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、
ブドウ糖など）などと共に水性注射剤に、あるいはオリ
ーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油などの植物油、プロ
ピレングリコールなどに溶解、懸濁あるいは乳化して油
性注射剤に成形し、注射剤とすることができる。経口投
与製剤とするには、自体公知の方法に従い、本発明で用
いる化合物またはその塩をたとえば賦形剤（例、乳糖、
白糖、デンプンなど）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カ
ルシウムなど）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴ
ム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニールピロリ
ドン、ヒドロキシプロピルセルロースなど）または滑沢
剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチ
レングリコール ６０００など）などを添加して圧縮成
形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性ある
いは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティング
することにより経口投与製剤とすることができる。その
コーティング剤としては、例えばヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチル
セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキ
シエチレングリコール、ツイーン ８０、ブルロニック
Ｆ ６８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシ
メチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギ
ット（ローム社製、ドイツ，メタアクリル酸・アクリル
酸共重合）および色素（例、ベンガラ，二酸化チタン
等）などが用いられる。腸溶性製剤とする場合、腸溶層
と薬剤含有層との間に両層の分離を目的として、自体公
知の方法により中間層を設けることが好ましい。外用剤
とするには、自体公知の方法に従い、本発明で用いる化
合物またはその塩を固状、半固状または液状の外用投与
剤とすることができる。たとえば、上記固状のものとし
ては、本発明で用いる化合物またはその塩をそのまま、
あるいは賦形剤（例、グリコール、マンニトール、デン
プン、微結晶セルロースなど）、増粘剤（例、天然ガム
類、セルロース誘導体、アクリル酸重合体など）などを
添加、混合して粉状の組成物とする。上記液状のものと
しては、注射剤の場合とほとんど同様で、油性あるいは
水性懸濁剤とする。半固状の場合は、水性または油性の
ゲル剤、あるいは軟膏状のものがよい。また、これらは
いずれも、ｐＨ調節剤（例、炭酸、リン酸、クエン酸、
塩酸、水酸化ナトリウムなど）、防腐剤（例、パラオキ
シ安息香酸エステル類、クロロブタノール、塩化ベンザ
ルコニウムなど）などを加えてもよい。
【０２０１】たとえば坐剤とするには、自体公知の方法
に従い、本発明で用いる化合物またはその塩を油性また
は水性の固状、半固状あるいは液状の坐剤とすることが
できる。上記組成物に用いる油性基剤としては、例えば
高級脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル
類（ダイナマイトノーベル社製，ドイツ）など〕、中級
脂肪酸〔例、ミグリオール類（ダイナマイトノーベル社
製，ドイツ）など〕、あるいは植物油（例、ゴマ油、大
豆油、綿実油など）などが挙げられる。また、水性基剤
としては、例えばポリエチレングリコール類、プロピレ
ングリコール、水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム
類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重
合体などが挙げられる。上記徐放性製剤としては、徐放
性マイクロカプセル剤などが挙げられる。徐放型マイク
ロカプセルとするには、自体公知の方法を採用できる
が、なかでも、例えば、水溶性薬物および薬物保持物質
（例、天然あるいは合成のゴム質（例、ゼラチン）ある
いは高分子化合物（例、ポリビニルアルコール））を含
む液を内水層とし、高分子重合物（例、ポリ乳酸、乳酸
−グリコール酸共重合物）を含む溶液を油層とするＷ／
Ｏ型浮化物をつくり、この場合内水層を粘度約５０００
cp以上に増粘ないし固化し、ついで、得られた浮化物を
水中乾燥法に付すことにより製造された徐放型マイクロ
カプセル（特開平１−５７０８７号公報）、生理活性ポ
リペプチドを約２０〜７０重量％含有してなる内水相液
と、乳酸／グリコール酸の組成比が８０／２０〜１００
／０で重量平均分子量が７,０００〜３０,０００である
コポリマーないしホモポリマーを放出制御物質として含
有してなる油相液とから調製されたＷ／Ｏエマルション
をマイクロカプセル化することにより製造された徐放型
マイクロカプセル（特開平４−３２１６２２号公報）に
成型して投与するのが好ましい。該徐放性マイクロカプ
セル剤を徐放性固形注射剤（埋め込み剤など）としても
よい。
【０２０２】上記の経鼻投与剤とするには、自体公知の
方法に従い、本発明で用いる化合物またはその塩に例え
ば等張化剤（例、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウ
ム、グリセリン、ソルビトールマンニトール、グルコー
ス、ほう酸、白糖、ポリエチレングリコール、ツイーン
８０、リン酸−水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウ
ムなど）、緩衝剤、（例、塩化ナトリウム、クエン酸ナ
トリウム、ほう酸、ほう砂、リン酸一水素ナトリウム、
リン酸二水素ナトリウムなど）、保存財（例、メチルパ
ラベン等のパラベン類、塩化ベンザルコニウム等の逆性
石けん類、ベンジルアルコール等のアルコール誘導体、
ソルビン酸等の有機酸およびその塩類、フェノール等の
保存剤など）、安定化剤（例、システイン、チオソルビ
トール、酒石酸、クエン酸、炭酸ナトリウム、アスコル
ビン酸、グリシン、亜硫酸ナトリウムなど）、造粘剤
（例、グリセリン、ポリエチレングリコール、ソルビト
ール、マンニトール、メチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロース ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビ
ニールアルコール、ポリビニールピロリドンなど）、懸
濁剤（例、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ース ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリ
コール、ツイーン８０）、胆汁酸表面活性剤（例、グリ
ココリン酸、コリン酸、タウココリン酸コラン酸、エト
コリン酸、デソキシコリン酸、ケノデソキシコリン酸、
デヒドロコリン酸、グリコデソキシコリン酸などを加え
製剤とする（特公平６−２５０６８号公報））、サイク
ロデキストリン（例、α−サイクロデキストリン、β−
サイクロデキストリン、γ−サイクロデキストリン，そ
れらの誘導体（例、メチル化体、ヒドロキシエチル体、
グリコシル化体、カルボキシメチルエチル体など）、特
公平２−１９０９２号公報）を加え、水溶液、または懸
濁液として作製される。さらに、本発明に用いられる化
合物をエアゾールに成形してもよい（特開昭６３−２１
１２３７号公報）。
【０２０３】本発明の医薬の一日投与量は、症状の程
度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時
期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種
類などによって異なり、特に限定されない。ＬＨ−ＲＨ
作用を有する化合物として、その投与量は、下垂体ＬＨ
およびＦＳＨ分泌細胞の脱感作状態を惹起できる量であ
れば、副作用の問題とならない範囲で、特に限定されな
いが、通常、皮下投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約
０.００００３〜３ｍｇ、好ましくは約０.０００３〜
０.３ｍｇであり、更に好ましくは約０.００２〜０.０
１ｍｇであり、これを通常１日１〜４回に分けて投与す
る。畜産もしくは水産分野で使用する場合の投与量も上
記に準ずるが、投与対象生物１ｋｇ体重あたり約０.０
００３〜３ｍｇ、好ましくは約０.００１〜０.０３ｍｇ
を、通常一日１〜３回に分けて投与する。また、徐放性
製剤の場合も、１日あたり、上記と同様の投与量を用い
る。
【０２０４】ＬＨ−ＲＨ拮抗作用を有する化合物を投与
する期間や量は、ＬＨ−ＲＨ作用を有する化合物による
フレアを抑制し、かつ下垂体ＬＨおよびＦＳＨ分泌細胞
の脱感作作用を惹起できるのであれば、副作用が問題と
ならない範囲でどのような期間や量を設定することも可
能である。ＬＨ−ＲＨ拮抗作用を有する化合物としての
一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体
重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調
剤、種類、有効成分の種類などによって異なり、特に限
定されないが、通常、経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あ
たり約０.１〜１６０ｍｇ、好ましくは約０.１〜４０ｍ
ｇ、さらに好ましくは、約０.１〜３０ｍｇもしくは約
０.１〜２０ｍｇが挙げられ、最も好ましくは０.１〜１
０ｍｇであり、これを通常１日１〜４回に分けて投与す
る。畜産もしくは水産分野で使用する場合の投与量も上
記に準ずるが、投与対象生物１ｋｇ体重あたり約０.０
１〜１０ｍｇ、好ましくは約０.０２〜５ｍｇを、通常
一日１〜３回に分けて投与する。また、徐放性製剤の場
合も、１日あたり、上記と同様の投与量を用いる。
【０２０５】本発明の組成物において、ＬＨ−ＲＨ作用
を有する化合物とＬＨ−ＲＨ拮抗作用を有する化合物と
の投与量の比率は、例えば、ＬＨ−ＲＨ作用を有する化
合物１重量に対し、ＬＨ−ＲＨ拮抗作用を有する化合物
が約１０〜１０6倍重量、好ましくは約１０〜１０5倍重
量、さらに好ましくは約１０〜１０4倍重量であり、最
も好ましくは約１０2〜１０4倍重量である。
【０２０６】本発明の医薬を投与するに際しては、同時
期に投与してもよいが、ＬＨ−ＲＨ拮抗作用を有する化
合物を先に投与し、その後、ＬＨ−ＲＨ作用を有する化
合物を投与するのが好ましい。このように時間差をおい
て投与する場合には、ＬＨ−ＲＨ拮抗作用を有する化合
物を投与し、その血中化合物濃度が十分上昇した後、Ｌ
Ｈ−ＲＨ作用を有する化合物を投与することが望まし
く、その好ましい時間差は投与や剤形により異なるが、
例えば、ＬＨ−ＲＨ拮抗作用を有する化合物を投与した
後１時間以上後にＬＨ−ＲＨ作用を有する化合物を投与
する、ＬＨ−ＲＨ拮抗作用を有する化合物を投与した後
１時間以上後〜１日ないし１週間後にＬＨ−ＲＨ作用を
有する化合物を投与する方法が挙げられる。
【０２０７】好ましい投与方法としては、例えば、経口
投与製剤に製形されたＬＨ−ＲＨ拮抗作用を有する化合
物約０.１〜１０ｍｇ／ｋｇを経口投与し、約２〜６時
間後に徐放性製剤（例、マイクロカプセル剤）または経
鼻投与製剤に製形されたＬＨ−ＲＨ作用を有する化合物
約０.００１〜０.０３ｍｇ／ｋｇを１日量（例えば、３
０日徐放性製剤の場合は、１日量の３０倍とする）とし
て皮下投与する。その後、経口剤を１日１〜４回（１日
量０.１〜１０ｍｇ／ｋｇ）、連続３日間〜１４日間投
与する方法が挙げられる。皮下（注射）投与製剤に製形
されたＬＨ−ＲＨ拮抗作用を有する化合物約０.１〜１
０ｍｇ／ｋｇを皮下投与し、約１〜６時間後に徐放性製
剤（例、マイクロカプセル剤）又は経鼻投与製剤に製形
されたＬＨ−ＲＨ作用を有する化合物約０.００１〜０.
０３ｍｇ／ｋｇを１日量（例えば、３０日徐放性製剤の
場合は、１日量の３０倍とする）として投与する。その
後、皮下投与製剤を１日１〜４回（１日量０.１〜１０
ｍｇ／ｋｇ）、連続３日間〜１４日間投与する方法が挙
げられる。徐放性製剤（例、マイクロカプセル剤）に製
形されたＬＨ−ＲＨ拮抗作用を有する化合物約０.１〜
１０ｍｇ／ｋｇを１日量（例えば、３０日徐放性製剤の
場合は、１日量の３０倍とする）として皮下投与し、約
１〜６時間後に徐放性製剤（例、マイクロカプセル剤）
に製形されたＬＨ−ＲＨ作用を有する化合物約０.００
１〜０.０３ｍｇ／ｋｇを１日量（例えば、３０日徐放
性製剤の場合は、１日量の３０倍とする）として皮下投
与する方法が挙げられる。また、ＬＨ−ＲＨ拮抗作用を
有する化合物を一定期間前投与した後、ＬＨ−ＲＨ作用
を有する化合物を投与してもよい。例えば、ＬＨ−ＲＨ
拮抗作用を有する化合物を１日〜３週間、１日あたり
０.１〜１０ｍｇ／ｋｇを皮下投与または経口投与する
か、あるいは、同様の量の徐放性製剤を投与したのち、
ＬＨ−ＲＨ作用を有する化合物を投与する。
【０２０８】本発明で用いるＬＨ−ＲＨ作用を有する化
合物とＬＨ−ＲＨ拮抗作用を有する化合物とは、例えば
上記した方法で、組み合わせて用いられる。組み合わせ
て用いる際には、別個に製剤化されたものを併用しても
よいし、キットとしてもよい。さらに具体的には、該Ｌ
Ｈ−ＲＨ作用を有する化合物の製剤と、該ＬＨ−ＲＨ拮
抗作用を有する化合物の製剤のそれぞれの直接の容器も
しくは被包または添付文書に、互いに併用する旨を記載
してもよい。例えば、製剤のそれぞれの直接の容器もし
くは被包または添付文書に、該ＬＨ−ＲＨ拮抗作用を有
する化合物の錠剤あるいは注射剤を投与したあと１〜６
時間後に該ＬＨ−ＲＨ作用を有する化合物の徐放性製剤
あるいは経鼻投与製剤を投与する；該ＬＨ−ＲＨ拮抗作
用を有する化合物の錠剤あるいは注射剤をくり返し１〜
３週間投与した後該ＬＨ−ＲＨ作用を有する化合物の徐
放性製剤あるいは経鼻投与製剤を投与する等の記載をす
る。 ＬＨ−ＲＨ作用を有する化合物とＬＨ−ＲＨ拮抗
作用を有する化合物はたいてい１〜９９重量％医薬中に
含有している。
【０２０９】
【実施例】以下に参考例、実施例、試験例を挙げて、本
発明を更に具体的に説明するが、これによって本発明が
限定されるものではない。以下に示す実施例１において
用いられた四つの化合物のうち、化合物Ｅ−１は、４,
７−ジヒドロ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ
メチル）−７−（２−メトキシベンジル）−２−（４−
メトキシフェニル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕
ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル塩酸塩であ
り、化合物Ｅ−２は、２−（４−アセチルアミノフェニ
ル）−４,７−ジヒドロ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベン
ジルアミノメチル）−７−（２−メトキシベンジル）−
−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カル
ボン酸エチルエステルであり、化合物Ｅ−３は、５−ｎ
−ブチリル−４,７−ジヒドロ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ
−ベンジルアミノメチル）−７−（２−フルオロベンジ
ル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソチエ
ノ〔２,３−ｂ〕ピリジン塩酸塩であり、化合物Ｅ−４
は、５−ベンゾイル−４,７−ジヒドロ−３−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−７−（２−フルオ
ロベンジル）−２−（４−メトキシフェニル）−４−オ
キソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン塩酸塩であり、化合
物Ｅ−５は、７−（２,６−ジフルオロベンジル）−４,
７−ジヒドロ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ
メチル）−２−（４−イソブチリルアミノフェニル）−
５−イソブチリル−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピ
リジンであり、化合物Ｅ−６は、７−（２,６−ジフル
オロベンジル）−４,７−ジヒドロ−３−（Ｎ−メチル
−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−５−イソブチリル−２
−（４−プロピオニルアミノフェニル）−４−オキソチ
エノ〔２,３−ｂ〕ピリジン塩酸塩であり、化合物Ｅ−
７は、５−ベンゾイル−７−（２,６−ジフルオロベン
ジル）−４,７−ジヒドロ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベ
ンジルアミノメチル）−２−（４−イソブチリルアミノ
フェニル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン
塩酸塩である。これらは、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９５／
２８４０５号公報に記載されている。
【０２１０】参考例（ａ） ＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／２８４０５号公報の実施例５
７(10)に従って製造される４,７−ジヒドロ−４−オキ
ソ−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−３−（Ｎ−
メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−２−（４−イソ
ブチリルアミノフェニル）−５−イソブチリルチエノ
〔２,３−ｂ〕ピリジン（化合物Ｎｏ.１、構造式は、前
記〔化５０〕に示される）（１００mg），ラクトース１
６５mg，コーンスターチ２５mg，ポリビニルアルコール
４mgおよびステアリン酸マグネシウム１mgを用いて、常
法により錠剤を製造する。
【０２１１】参考例（ｂ） 化合物Ｎｏ.１（０.５ｇ）を注射用蒸留水に溶かし、全
量１００mlとした。この液を０.２２μmのメンブランフ
ィルター（住友電気工業（株）またはザルトリウス社
製）を用いて無菌濾過し、洗浄滅菌済バイアルに２mlず
つ分注し、これを常法により凍結乾燥し、１００mg／バ
イアルの凍結乾燥注射剤を製造する。
【０２１２】参考例（ｃ） （１）化合物Ｎｏ.Ｅ−５ ５ｇ （２）乳糖・結晶セルロース（粒） ３３０ｇ （３）Ｄ−マンニトール ２９ｇ （４）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ２０ｇ （５）タルク ２５ｇ （６）ヒドロキシプロピルセルロース ５０ｇ （７）アスパルテーム ３ｇ （８）グリチルリチン酸二カリウム ３ｇ （９）ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ３０ｇ （１０）酸化チタン ３.５ｇ （１１）黄色三二酸化鉄 ０.５ｇ （１２）軽質無水ケイ酸 １ｇ （１）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）および
（８）を精製水に懸濁あるいは溶解し、（２）の核粒に
コーティングし素細粒を作製する。この素細粒上に
（９）−（１１）をコーティングしコーティング細粒を
作り、（１２）と混合して、化合物Ｎｏ.Ｅ−５の細粒
１％、５００ｇを作製する。これを５００mgずつ分包す
る。
【０２１３】参考例（ｄ） 化合物Ｅ−１，Ｅ−２，Ｅ−３，Ｅ−４またはＥ−５
（１００ｍｇ），ラクトース１６５ｍｇ，コーンスター
チ２５ｍｇ，ヒドロキシプロピルセルロース９ｍｇおよ
びステアリン酸マグネシウム１ｍｇを用いて、常法によ
り錠剤を製造する。
【０２１４】参考例（ｅ） 化合物Ｅ−６またはＥ−７（１００ｍｇ），結晶セルロ
ース５０ｍｇ，低置換度ヒドロキシプロピルセルロース
−３１（３０ｍｇ），ヒドロキシプロピルセルロース−
Ｌ（６ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム１ｍｇを
用いて、常法により錠剤を製造する。
【０２１５】参考例（ｆ） 後述の参考例２−１６で製造される化合物（１００ｍ
ｇ），乳糖１５０ｍｇ，クロスカルメロースナトリウム
３０ｍｇ，ヒドロキシプロピルセルロース６ｍｇおよび
ステアリン酸マグネシウム１ｍｇを用いて、常法により
錠剤を製造する。
【０２１６】参考例（ｇ） 後述の参考例３−３０で製造される化合物（１００ｍ
ｇ），ラクトース１６５ｍｇ，コーンスターチ２５ｍ
ｇ，ポリビニルアルコール４ｍｇおよびステアリン酸マ
グネシウム１ｍｇを用いて、常法により錠剤を製造す
る。
【０２１７】参考例（ｈ） 後述の参考例４−２で製造される化合物（１００ｍ
ｇ），乳糖１５０ｍｇ，低置換度ヒドロキシプロピルセ
ルロース−３１（３０ｍｇ），ポリビニルピロリドン１
０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム１ｍｇを用い
て、常法により錠剤を製造する。
【０２１８】参考例（ｉ） 後述の参考例５−５(1)で製造される化合物（１００ｍ
ｇ），乳糖１５０ｍｇ，カルボキシメチルセルロースカ
ルシウム３０ｍｇ，ヒドロキシプロピルセルロース６ｍ
ｇおよびステアリン酸マグネシウム１ｍｇを用いて、常
法により錠剤を製造する。
【０２１９】参考例（ｊ） 後述の参考例６−２１で製造される化合物（１００ｍ
ｇ），ラクトース１６５ｍｇ，コーンスターチ２５ｍ
ｇ，ポリビニルアルコール４ｍｇおよびステアリン酸マ
グネシウム１ｍｇを用いて、常法により錠剤を製造す
る。
【０２２０】参考例（ｋ） 後述の参考例７−６で製造される化合物（１００ｍ
ｇ），ラクトース１６５ｍｇ，コーンスターチ２５ｍ
ｇ，ポリビニルアルコール４ｍｇおよびステアリン酸マ
グネシウム１ｍｇを用いて、常法により錠剤を製造す
る。
【０２２１】参考例（ｌ） 化合物Ｅ−１，Ｅ−２，Ｅ−３，Ｅ−４またはＥ−５
（０.５ｇ）およびマンニトール１ｇを注射用蒸留水に
溶かし、全量１００ｍｌとする。この液を０.２２μｍ
のメンブランフィルター(住友電気工業（株）又はザル
トリウス社製)を用いて無菌濾過し、洗浄滅菌済バイア
ルに１０ｍｌずつ分注し、これを常法により凍結乾燥
し、５０ｍｇ／バイアルの凍結乾燥注射剤を製造する。
【０２２２】参考例（ｍ） (1)化合物Ｅ−１，Ｅ−２，Ｅ−３， Ｅ−４またはＥ−５ １００ｇ (2)乳糖 ２３４ｇ (3)トウモロコシデンプン １５０ｇ (4)ヒドロキシプロピルセルロース １５ｇ (5)軽質無水ケイ酸 １ｇ （計５００ｇ） (1)、(2)および(3)を流動層造粒機で混合し、精製水に
溶解した(4)をスプレーし、細粒を得る。(5)との混合の
後、５００ｍｇずつ分包する。
【０２２３】以下の参考例において、1Ｈ-ＮＭＲスペク
トルは内部基準としてテトラメチルシランを用いてバリ
アンGEMINI 200（２００ＭＨｚ）型スペクトルメータ
ー、日本電子（ＪＥＯＬ）LAMBDA300（３００ＭＨｚ）
型スペクトルメーターあるいはブルッカ AM 500（５０
０ＭＨｚ）型スペクトルメーターで測定し、全δ値をpp
mで示す。また、本明細書中で用いる記号は次のような
意味を有する。 s：シングレット，d：ダブレット，t：トリプレット，d
t：ダブルトリプレット，m：マルチプレット，br：幅広
い
【０２２４】参考例１ ＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／２８４０５号公報に記載の方
法にしたがって、次の〔表１〕〜〔表２１〕に挙げる化
合物が製造される。
【０２２５】
【表１】
【０２２６】
【表２】
【０２２７】
【表３】
【０２２８】
【表４】
【０２２９】
【表５】
【０２３０】
【表６】
【０２３１】
【表７】
【０２３２】
【表８】
【０２３３】
【表９】
【０２３４】
【表１０】
【０２３５】
【表１１】
【０２３６】
【表１２】
【０２３７】
【表１３】
【０２３８】
【表１４】
【０２３９】
【表１５】
【０２４０】
【表１６】
【０２４１】
【表１７】
【０２４２】
【表１８】
【０２４３】
【表１９】
【０２４４】
【表２０】
【０２４５】
【表２１】
【０２４６】参考例２−１ (1)４,７−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−７−（２−フル
オロベンジル）−２−（４−メトキシフェニル）−３−
メチル−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジンの製
造：ＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／２８４０５号公報参考例
１１で得られる４−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル
−２−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチエノ
〔２,３−ｂ〕ピリジン、２−フルオロベンジルクロリ
ドおよびヨウ化カリウムから、標記化合物が製造され
る。 ｍｐ １５９−１６０℃。 (2)４,７−ジヒドロ−２−フェニル−３−メチル−７−
（２,６−ジフルオロベンジル）−４−オキソチエノ
〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチルエステ
ルの製造：上記参考例２−１(1)と同様の方法で標記の
化合物が製造される。 ｍｐ １８４−１８６℃。 参考例２−２ ２−イソプロピルチオ酢酸メチルエステルの製造：チオ
グリコール酸メチルとヨウ化イソプロピルとから、標記
化合物が製造される。1 H-NMR(CDCl3)δ：1.26(6H,d,J=6.6Hz), 3.01-3.09(1H,
m), 3.25(2H,s), 3.72(3H,s)。 参考例２−３ ２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチレン）−２−イソプ
ロピルチオ酢酸メチルエステルの製造：参考例２−２で
得られる化合物とＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチ
ルアセタールとから、標記化合物が製造される。1 H-NMR(CDCl3)δ：1.19(6H,d,J=6.6Hz), 2.89-2.98(1H,
m), 3.26(6H,s), 3.72(3H,s), 7.88(1H,s)。
【０２４７】参考例２−４ ２−アミノ−５−フェニル−４−メチルチオフェン−３
−カルボン酸の製造：ＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／２８４
０５号公報参考例３で得られる２−アミノ−５−フェニ
ル−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチルエス
テルおよび２Ｎ水酸化ナトリウムから、標記化合物が製
造される。得られる化合物は、精製せずに次の反応に利
用される。 参考例２−５ （３−カルボキシ−５−フェニル−４−メチルチオフェ
ン−２−イル）−アミノメチレン−（２−イソプロピル
チオ）酢酸メチルエステルの製造：参考例２−４で得ら
れる化合物と参考例２−３で得られる化合物とから、標
記化合物が製造される。 ｍ.ｐ.１１９−１２１℃。 参考例２−６ ４−ヒドロキシ−２−フェニル−３−メチル−５−イソ
プロピルチオチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジンの製造：参
考例２−５で得られる化合物とジフェニルエーテルとか
ら、標記化合物が製造される。1 H-NMR(CDCl3)δ：1.30(6H,d,J=6.6Hz), 2.64(3H,s),
3.07-3.16(1H,m), 7.37-7.54(5H,m), 8.45(1H,s)。 参考例２−７ ４,７−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−３
−メチル−５−（オキサゾール−５−イル）−７−（２
−フルオロベンジル）−４−オキソチエノ〔２,３−
ｂ〕ピリジンの製造：ＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／２８４
０５号公報の実施例２８で得られる４,７−ジヒドロ−
２−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−５−ホル
ミル−７−（２−フルオロベンジル）−４−オキソチエ
ノ〔２,３−ｂ〕ピリジン、トシルメチルイソシアニド
および炭酸カリウムから、標記化合物が製造される。 ｍｐ ２３５−２３６℃。
【０２４８】参考例２−８ ４,７−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−３
−ブロモメチル−５−（オキサゾール−５−イル）−７
−（２−フルオロベンジル）−４−オキソチエノ〔２,
３−ｂ〕ピリジンの製造：参考例２−７で得られる化合
物、Ｎ-ブロモコハク酸イミドおよび α,α'−アゾビス
イソブチロニトリルから、標記化合物が製造される。 ｍｐ ２３４−２３６℃。 参考例２−９ ３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−４,
７−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−５−
（オキサゾール−５−イル）−７−（２−フルオロベン
ジル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジンの製
造：参考例２−８で得られる化合物、 エチルジイソプ
ロピルアミンおよびＮ−ベンジルメチルアミンから、標
記化合物が製造される。 ｍｐ １４４−１５０℃。 参考例２−１０ ４,７−ジヒドロ−２−フェニル−３−メチル−５−ア
セチルアミノ−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−
４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジンの製造：ＰＣ
Ｔ国際公開ＷＯ９５／２８４０５号公報の実施例３(13)
で得られる化合物、Ｏ−メチル−Ｎ−メチルヒドロキシ
ルアミン塩酸塩およびジイソプロピルエチルアミンか
ら、５位がＮ−メチル−Ｏ−ヒドロキサム酸である化合
物を得る。次いで、得られた化合物にメチルマグネシウ
ムクロリドを反応させ、４,７−ジヒドロ−２−フェニ
ル−３−メチル−５−アセチル−７−（２,６−ジフル
オロベンジル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリ
ジンを得る。得られる化合物とヒドロキシルアミン塩酸
塩とを反応させ、次いでｐ−トルエンスルホン酸クロリ
ドを反応させ、標記化合物が製造される。1 H-NMR(CDCl3)δ：2.20(3H,s), 2.70(3H,s), 5.23(2H,
s), 6.99(2H,t), 7.3-7.5(6H,m), 8.53(1H,s), 9.11(1
H,s)。
【０２４９】参考例２−１１ ４,７−ジヒドロ−２−フェニル−３−メチル−５−ア
ミノ−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−４−オキ
ソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジンの製造法：参考例２−
１０で製造される化合物と２Ｎ水酸化ナトリウムとか
ら、標記化合物が製造される。1 H-NMR(CDCl3)δ：2.71(3H,s), 3.3-4.3(2H,brs), 5.14
(2H,s), 6.98(2H,t), 7.17(1H,s), 7.3-7.5(6H,m)。 参考例２−１２ ４,７−ジヒドロ−２−（４−ニトロフェニル）−３−
メチル−５−アセトキシ−７−（２,６−ジフルオロベ
ンジル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジンの
製造法：上記参考例２−１０の方法で製造される４,７
−ジヒドロ−２−フェニル−３−メチル−５−アセチル
−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−４−オキソチ
エノ〔２,３−ｂ〕ピリジンとｍ−クロロ過安息香酸と
から、標記化合物が製造される。 ｍ.ｐ.２１６−２１７℃。 参考例２−１３ ４,７−ジヒドロ−２−（４−ニトロフェニル）−３−
メチル−５−イソプロポキシ−７−（２,６−ジフルオ
ロベンジル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジ
ンの製造法：参考例２−１２で得られる化合物を１Ｎ水
酸化ナトリウムで加水分解し、臭化イソプロピルを反応
させて、標記化合物が製造される。 ｍ.ｐ．１８８−１８９℃。
【０２５０】参考例２−１４ (1)参考例２−１３で製造される化合物を用い、参考例
２−８と同様の方法により、次に示す化合物が製造され
る。４,７−ジヒドロ−２−（４−ニトロフェニル）−
３−ブロモメチル−５−イソプロポキシ−７−（２,６
−ジフルオロベンジル）−４−オキソチエノ〔２,３−
ｂ〕ピリジン。黄色アモルファス。1 H-NMR(CDCl3)δ：1.31(6H,d), 4.68(1H,m),5.04(2H,
s),5.27(2H,s),7.03(2H,t), 7.4-7.5(2H,m).7.85(2H,
d),8.33(2H,d)。 (2)参考例２−１４(1)で製造される化合物を用い、参考
例２−９と同様の方法により、次に示す化合物が製造さ
れる。４,７−ジヒドロ−２−（４−ニトロフェニル）
−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−５
−イソプロポキシ−７−（２,６−ジフルオロベンジ
ル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン。黄色
アモルファス。1 H-NMR(CDCl3)δ：1.33(6H,d), 2.23(3H,s), 3.70(2H,
s), 4.23(2H,s), 4.64(1H,m), 5.22(2H,s), 7.01(2H,
t), 7.1-7.5(7H,m), 8.11(2H,d), 8.23(2H,d)。 (3)参考例２−１４(2)で製造される化合物を用い、後述
の参考例２−２６と同様の方法により、次に示す化合物
が製造される。４,７−ジヒドロ−２−（４−アミノフ
ェニル）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチ
ル）−５−イソプロポキシ−７−（２,６−ジフルオロ
ベンジル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジ
ン。無色アモルファス。1 H-NMR(CDCl3)δ：1.30(6H,d), 2.18(3H,s), 3.70(2H,
s), 3.92(2H,brs), 4.18(2H,s), 5.16(2H,s), 6.70(2H,
d), 6.95(2H,t), 7.1-7.5(7H,m), 7.60(2H,d)。
【０２５１】(4)参考例２−１４(3)で製造される化合物
を用い、後述の参考例２−２７と同様の方法により、次
に示す化合物が製造される。４,７−ジヒドロ−２−
（４−イソブチリルアミノフェニル）−３−（Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−５−イソプロポキシ
−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−４−オキソチ
エノ〔２,３−ｂ〕ピリジン。黄色アモルファス。1 H-NMR(CDCl3)δ：1.21(6H,d), 1.35(6H,d), 2.42(3H,
s), 2.95(1H,m), 3.73(2H,s), 4.25(2H,s), 4.63(1H,
m), 5.35(2H,s), 6.99(2H,t), 7.2-7.5(8H,m), 7.69(1
H,s), 7.95(2H,d), 9.82(1H,brs)。 参考例２−１５ ４,７−ジヒドロ−２−（４−イソブチリルアミノフェ
ニル）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチ
ル）−５−ヒドロキシ−７−（２,６−ジフルオロベン
ジル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジンの製
造法：参考例２−１４(4)で得られる化合物と三塩化ホ
ウ素から、標記化合物が製造される。1 H-NMR(CDCl3)δ：1.25(6H,d), 2.12(3H,s), 2.60(1H,
m), 3.63(2H,s), 4.14(2H,s), 5.17(2H,s), 6.98(2H,
t), 7.1-7.3(5H,m), 7.3-7.5(2H,m), 7.5-7.9(5H,m)。
【０２５２】参考例２−１６ ４,７−ジヒドロ−２−（４−イソブチリルアミノフェ
ニル）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチ
ル）−５−イソプロピルスルホニルオキシ−７−（２,
６−ジフルオロベンジル）−４−オキソチエノ〔２,３
−ｂ〕ピリジン塩酸塩の製造法：参考例２−１５で得ら
れる化合物と塩化イソプロピルスルホニルとを反応さ
せ、ついで塩化水素−エーテルにより、塩酸塩として無
色結晶を得る。塩酸塩： ｍ.ｐ．１７２−１７７℃。 参考例２−１７ ４,７−ジヒドロ−２−（４−イソブチリルアミノフェ
ニル）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチ
ル）−５−イソブチリルオキシ−７−（２,６−ジフル
オロベンジル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリ
ジン塩酸塩の製造：参考例２−１５で得られる化合物と
塩化イソブチリルとから、標記化合物が製造される。 ｍ.ｐ.１６９−１７２℃。
【０２５３】参考例２−１８ ４,７−ジヒドロ−２−（４−イソブチリルアミノフェ
ニル）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチ
ル）−５−エトキシカルボニルメトキシ−７−（２,６
−ジフルオロベンジル）−４−オキソチエノ〔２,３−
ｂ〕ピリジン及びその塩酸塩の製造：参考例２−１５で
得られる化合物と臭化酢酸エチルエステルとから、標記
化合物が製造される。 遊離体：1 H-NMR(CDCl3)δ：1.2-1.3(9H,m), 2.20(3H,s), 2.83(1
H,brs), 3.74(2H,s), 4.1-4.2(4H,m), 4.82(2H,s), 5.2
2(2H,s), 6.97(2H,t), 7.0-7.3(7H,m), 7.39(1H,m), 7.
58(1H,brs), 7.83(2H,brs)。 塩酸塩： ｍ.ｐ.１９０−１９４℃。 参考例２−１９ ４,７−ジヒドロ−２−（４−イソブチリルアミノフェ
ニル）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチ
ル）−５−カルバモイルメトキシ−７−（２,６−ジフ
ルオロベンジル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピ
リジンの製造：参考例２−１８で得られる遊離体とアン
モニア−エタノールとから、標記化合物が製造される。 ｍ.ｐ.２３７−２３８℃。 参考例２−２０ ４,７−ジヒドロ−２−フェニル−３−メチル−５−イ
ソプロピルチオ−７−（２,６−ジフルオロベンジル）
−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジンの製造：参
考例２−６で得られる化合物と２,６−ジフルオロベン
ジルクロリドとから、標記化合物が製造される。 ｍ.ｐ.１２９−１３１℃。
【０２５４】参考例２−２１ ４,７−ジヒドロ−２−フェニル−３−メチル−５−イ
ソプロピルスルフィニル−７−（２,６−ジフルオロベ
ンジル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジンの
製造：参考例２−２０で得られる化合物とメタクロロ過
安息香酸とから、標記化合物が製造される。 ｍ.ｐ.２１７−２１９℃。 参考例２−２２ ４,７−ジヒドロ−２−フェニル−３−メチル−５−イ
ソプロピルスルホニル−７−（２,６−ジフルオロベン
ジル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジンの製
造：参考例２−２１で副生成物として上記化合物が製造
される。 ｍ.ｐ.２３１−２３３℃。 参考例２−２３ ４,７−ジヒドロ−２−（４−ニトロフェニル）−３−
メチル−５−イソプロピルスルフィニル−７−（２,６
−ジフルオロベンジル）−４−オキソチエノ〔２,３−
ｂ〕ピリジンの製造：参考例２−２１で得られる化合物
と硝酸ナトリウムの濃硫酸溶液とから、標記化合物が製
造される。 ｍ.ｐ.２１２−２１４℃。 参考例２−２４ ４,７−ジヒドロ−２−（４−ニトロフェニル）−３−
ブロモメチル−５−イソプロピルスルフィニル−７−
（２,６−ジフルオロベンジル）−４−オキソチエノ
〔２,３−ｂ〕ピリジンの製造：参考例２−２３で得ら
れる化合物、Ｎ−ブロモコハク酸イミド(NBS)およびα,
α'−アゾビスイソブチロニトリル(AIBN)から、標記化
合物が製造される。 ｍ.ｐ.１７６−１８１℃。
【０２５５】参考例２−２５ ４,７−ジヒドロ−２−（４−ニトロフェニル）−３−
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−５−イソ
プロピルスルフィニル−７−（２,６−ジフルオロベン
ジル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジンの製
造：参考例２−２４で得られる化合物、エチルジイソプ
ロピルアミンおよびＮ−メチルベンジルアミンから、標
記化合物が製造される。 ｍ.ｐ.９８−１０３℃。 参考例２−２６ ４,７−ジヒドロ−２−（４−アミノフェニル）−３−
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−５−イソ
プロピルスルフィニル−７−（２,６−ジフルオロベン
ジル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジンの製
造：参考例２−２５で得られる化合物、鉄粉および濃塩
酸から、標記化合物が製造される。 ｍ.ｐ.１０５−１１５℃。 参考例２−２７ ４,７−ジヒドロ−２−（４−イソブチリルアミノフェ
ニル）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチ
ル）−５−イソプロピルスルフィニル−７−（２,６−
ジフルオロベンジル）−４−オキソチエノ〔２,３−
ｂ〕ピリジンの製造：参考例２−２６で得られる化合物
と塩化イソブチリルとから、標記化合物が製造される。1 H-NMR(CDCl3)δ：1.04(6H,d,J=6.8Hz), 1.27(3H,d,J=
6.8Hz), 1.51(3H,d,J=7.1Hz), 2.16(3H,s), 2.07-2.67
(1H,m), 3.48-3.60(1H,m), 3.68(2H,s), 4.02-4.22(2H,
Abq,J=12Hz), 5.31-5.42(2H,Abq,J=15.0Hz), 6.99(2H,
t,J=8.1Hz), 7.14-7.45(6H,m), 7.68-7.75(4H,m), 7.86
(1H,s), 7.93(1H,s)。 参考例２−２８ ４,７−ジヒドロ−２−（４−イソブチリルアミノフェ
ニル）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチ
ル）−５−イソプロピルスルフィニル−７−（２,６−
ジフルオロベンジル）−４−オキソチエノ〔２,３−
ｂ〕ピリジン塩酸塩の製造：参考例２−２７で得られる
化合物と１Ｍ塩化水素エーテル溶液とから、標記化合物
が製造される。 ｍ.ｐ.１８５−１８７℃。 参考例２−２９ 次の化合物が、上記と同様にして製造される。４,７−
ジヒドロ−２−（４−イソブチリルアミノフェニル）−
３−（Ｎ-ベンジル-Ｎ−メチルアミノメチル）−５−イ
ソプロピルスルホニル−７−（２,６−ジフルオロベン
ジル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリミジン及
びその塩酸塩。
【０２５６】上記参考例２−７〜２−２９に記載した化
合物を次の〔表２２〕〜〔表２４〕に示す。
【０２５７】
【表２２】
【０２５８】
【表２３】
【０２５９】
【表２４】
【０２６０】参考例３−１ ４,７−ジヒドロ−７−（２.６−ジフルオロベンジル）
−２−フェニル−３−メチル−４−オキソチエノ〔２,
３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルの製
造：ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９５／２８４０５号公報の参
考例９(1)の方法で得られる４−ヒドロキシ−２−フェ
ニル−３−メチルチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−
カルボン酸エチルエステルおよび２,６−ジフルオロベ
ンジルクロリドから、標記化合物が製造される。 mp １７１−１７３℃。 参考例３−２ ４，７−ジヒドロ−７−（２,６−ジフルオロベンジ
ル）−２−（４−ニトロフェニル）−３−メチル−４−
オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸
エチルエステルの製造：参考例３−１で得られる化合物
と硝酸ナトリウムの濃硫酸溶液とから、標記化合物が製
造される。 ｍｐ ２６０−２６１℃。 参考例３−３ ３−ブロモメチル−４,７−ジヒドロ−７−（２,６−ジ
フルオロベンジル）−２−（４−ニトロフェニル）−４
−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン
酸エチルエステルの製造：参考例３−２で得られる化合
物、Ｎ−ブロモコハク酸イミドおよびα,α'−アゾビス
イソブチロニトリルから、標記化合物が製造される。 ｍｐ ２００−２０１℃。
【０２６１】参考例３−４ ３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−４,
７−ジヒドロ−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−
２−（４−ニトロフェニル）−４−オキソチエノ〔２,
３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル塩酸
塩の製造：参考例３−３で得られる化合物、エチルジイ
ソプロピルアミンおよびＮ−ベンジルメチルアミンか
ら、標記化合物が製造される。 ｍｐ １１８−１１９℃〔塩酸塩〕。 参考例３−５ ３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−４,
７−ジヒドロ−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−
２−（４−アミノフェニル）−４−オキソチエノ〔２,
３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル塩酸
塩の製造：参考例３−４で得られる化合物、鉄粉および
濃塩酸から、標記化合物が製造される。 ｍｐ １９５−１９６℃。 参考例３−６ ３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−４,
７−ジヒドロ−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−
２−（４−トリフルオロアセチルアミノフェニル）−４
−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン
酸エチルエステルの製造：参考例３−５で得られる化合
物と無水トリフルオロ酢酸とから、標記化合物が製造さ
れる。 ｍｐ １４７−１４９℃。
【０２６２】参考例３−７ ３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−４,
７−ジヒドロ−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−
２−（４−トリフルオロアセチルアミノフェニル）−４
−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−（Ｎ−メ
チル−Ｏ−メチル）ヒドロキサム酸の製造：Ｎ,Ｏ−ジ
メトキシヒドロキシルアミン塩酸塩、ジイソプロピルア
ミンおよびトリメチルアルミニウムのヘキサン溶液の混
合物に、参考例３−６で得られる化合物を反応させ、標
記化合物が製造される。1 H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 2.15 (3H, s), 3.35 (3H,
s), 3.63 (2H, s), 3.73(2H, s), 4.15(2H, s), 5.20
(2H, s), 7.00(1H, t), 7.12-7.30(5H, m), 7.42(1H,
m), 7.64(2H, d, J=8.7Hz), 7.72(1H, s), 7.90(2H, d,
J=8.4Hz). Mass m/z 685(MH)+。
【０２６３】参考例３−８ ＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／２８４０５号公報の実施例２
７(2)または後述の参考例３−１４で得られる化合物を
原料として、参考例３−６及び３−７に記載の方法と同
様の方法で製造される化合物を〔表２５〕に示す。
【０２６４】
【表２５】
【０２６５】〔表２５〕中の「Ｎ−メチル−Ｏ−メチル
ヒドロキサム酸」は、式−ＣＯ−Ｎ（ＯＣＨ3 ）ＣＨ3
で表わされる基を示す。
【０２６６】参考例３−９ ３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−４,
７−ジヒドロ−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−
５−イソブチリル−２−（４−イソブチリルアミノフェ
ニル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン塩酸
塩の製造：参考例３−８の化合物（化合物番号１）およ
びイソプロピルマグネシウムクロライドを用い、副反応
を抑制するためにテトラブチルアンモニウムブロミドを
添加して、標記化合物が製造される。 ｍｐ １９２−１９７℃〔塩酸塩〕。 参考例３−１０ ３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−４,
７−ジヒドロ−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−
５−ベンゾイル−２−（４−メトキシフェニル）−４−
オキソチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン塩酸塩の製造：参
考例３−８（化合物番号３）で得られる化合物を原料と
して、参考例３−９に記載の方法と同様の方法により、
標記化合物が製造される。 参考例３−１１ ３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−４,
７−ジヒドロ−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−
５−イソブチリル−２−（４−メトキシフェニル）−４
−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン塩酸塩の製造：
参考例３−８（化合物番号３）で得られる化合物を原料
として、ＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／２８４０５号公報の
実施例５４に記載の方法と同様の方法により、標記化合
物が製造される。
【０２６７】参考例３−１２ ４−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−
ブロモメチルチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−酢酸
エチルエステルの製造：ＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／２８
４０５号公報の参考例８で得られる化合物を原料とし
て、参考例３−３に記載の方法と同様の方法で、標記化
合物が製造される。 参考例３−１３ ４−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）チエノ
〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−酢酸エチルエステルの製
造：参考例３−１２で得られる化合物を原料として、参
考例３−４に記載の方法と同様の方法で、標記化合物が
製造される。 参考例３−１４ ４,７−ジヒドロ−７−（２,６−ジフルオロベンジル）
−２−（４−メトキシフェニル）−３−（Ｎ−ベンジル
−Ｎ−メチルアミノメチル）チエノ〔２,３−ｂ〕ピリ
ジン−５−酢酸エチルエステルの製造：参考例３−１３
で得られる化合物を原料として、参考例３−１に記載の
方法と同様の方法で、標記化合物が製造される。
【０２６８】参考例３−１５ ４,７−ジヒドロ−７−（２,６−ジフルオロベンジル）
−２−（４−ヒドロキシフェニル）−５−ベンゾイル−
３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−４−
オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン塩酸塩の製造：参
考例３−１０で得られる化合物、塩化アルミニウムおよ
びメチルジスルフィドから、標記化合物が製造される。 参考例３−１６ ４,７−ジヒドロ−７−（２,６−ジフルオロベンジル）
−２−（４−ヒドロキシフェニル）−５−イソブチリル
−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−４
−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン塩酸塩の製造：
参考例３−１１で得られる化合物を原料として、参考例
３−１５に記載した方法と同様の方法で標記化合物が製
造される。
【０２６９】参考例３−１７ ３−〔Ｎ−メチル-Ｎ-（Ｎ−メチルインドール−３−イ
ルメチル）アミノメチル−４,７−ジヒドロ−７−（２,
６−ジフルオロベンジル）−５−イソブチリル−２−
（４−イソブチリルアミノフェニル）−４−オキソチエ
ノ〔２,３−ｂ〕ピリジン塩酸塩の製造：参考例３−２
で得られる化合物から５−（Ｎ−メチル−Ｏ−メチル）
ヒドロキサム酸とし、これを５−イソブチリル体とし、
ついで２位の４−ニトロフェニルを４−アミノフェニル
とし、アシル化（イソブチリル基を導入）し、これの３
位のメチルを臭化して製造した３−臭化メチル−４,７
−ジヒドロ−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−５
−イソブチリル−２−（４−イソブチリルアミノフェニ
ル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジンと３−
Ｎ−メチルアミノメチル−Ｎ'−メチルインドールとか
ら、標記化合物が製造される。 ｍｐ １７０−１７２℃〔塩酸塩〕。
【０２７０】参考例３−１８ 参考例３−１７に記載の方法と同様の方法で、〔表２
６〕および〔表２７〕に示す化合物が製造される。
【０２７１】
【表２６】
【０２７２】
【表２７】
【０２７３】参考例３−１９ ３−（Ｎ−ベンジル-Ｎ-メチルアミノメチル）−４,７
−ジヒドロ−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−５
−ベンゾイル−２−（４−トリフルオロアセチルアミノ
フェニル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン
の製造：参考例３−７で得られる化合物とフェニルマグ
ネシウムクロライドのテトラヒドロフラン溶液とから、
標記化合物が製造される。 ｍｐ １３３−１３５℃.
【０２７４】参考例３−２０ ＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／２８４０５号公報の実施例５
４で得られる化合物を用い、参考例３−１９に記載した
方法と同様の方法で、〔表２８〕および〔表２９〕に示
す化合物が製造される。
【０２７５】
【表２８】
【０２７６】
【表２９】
【０２７７】参考例３−２１ ３−（Ｎ−ベンジル-Ｎ-メチルアミノメチル）−４,７
−ジヒドロ−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−５
−ベンゾイル−２−〔４−（３−オキソブチル）アミノ
フェニル〕−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン
塩酸塩の製造：ＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／２８４０５号
公報の実施例５４で得られる化合物とメチルビニルケト
ンとから、標記化合物が製造される。ｍｐ １６５−１
６８℃〔塩酸塩〕。
【０２７８】参考例３−２２ ＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／２８４０５号公報の実施例５
４で得られた化合物を用い、種々のビニル化合物あるい
はオキシラン化合物を反応させて、〔表３０〕に示す化
合物が製造される。
【０２７９】
【表３０】
【０２８０】参考例３−２３ ３−（Ｎ−ベンジル-Ｎ-メチルアミノメチル）−４,７
−ジヒドロ−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−５
−ベンゾイル−２−〔４−（２−アセチルビニレンフェ
ニル）〕−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン塩
酸塩の製造：参考例３−１０で得られる化合物に亜硝酸
イソアミルの酢酸溶液、ビスジベンジリデンアセトンパ
ラジウムおよびメチルビニルケトンを反応させ、得られ
る化合物を常法により、標記化合物が製造される。 ｍｐ １４９−１５１℃〔塩酸塩〕。
【０２８１】参考例３−２４ 参考例３−１０で得られる化合物と種々のビニル化合物
とから、〔表３１〕に示す化合物が製造される。
【０２８２】
【表３１】
【０２８３】参考例３−２５ ３−（Ｎ−ベンジル-Ｎ-メチルアミノメチル）−４,７
−ジヒドロ−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−５
−ベンゾイル−２−〔４−（Ｎ−エチル−Ｎ−トリフル
オロアセチルアミノフェニル）〕−４−オキソチエノ
〔２,３−ｂ〕ピリジンの製造：参考例３−１９で得ら
れる化合物、ヨウ化エチルおよび炭酸カリウムから、標
記化合物が製造される。1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.23(3H, t, J=7.2Hz),
2.12 (3H, s), 3.62(2H,s), 3.83(2H, q, J=7.2Hz), 4.
16 (2H, s), 5.31(2H, s), 7.03(2H, t, J=7.8Hz), 7.1
2-7.32(7H, m), 7.37-7.47(3H, m), 7.55(1H, m), 7.89
(2H, d, J=7.8Hz), 7.96(3H, m)。 参考例３−２６ ３−（Ｎ−ベンジル-Ｎ-メチルアミノメチル）−４,７
−ジヒドロ−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−５
−ベンゾイル−２−（４−エチルアミノフェニル）−４
−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン塩酸塩の製造：
参考例３−２５で得られる化合物と５Ｎ水酸化カリウム
とから、標記化合物が製造される。 ｍｐ １６６−１６８℃〔塩酸塩〕。
【０２８４】参考例３−２７ 参考例３ー１９または参考例３−２１で得られる化合物
と種々のハロゲン化合物とから、参考例３−２５または
参考例３−２６に記載の方法と同様の方法により、〔表
３２〕に示す化合物が製造される。
【０２８５】
【表３２】
【０２８６】参考例３−２８ ３−（Ｎ−ベンジル-Ｎ-メチルアミノメチル）−４,７
−ジヒドロ−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−５
−（４−ヒドロキシベンゾイル）−２−（４−イソブチ
リルアミノフェニル）−４−オキソチエノ〔２,３−
ｂ〕ピリジン塩酸塩の製造：参考例３−２０の化合物番
号No.１と１０Ｍ塩化水素−エタノール溶液とから、標
記化合物が製造される。 ｍｐ １９２−１９４℃〔塩酸塩〕。 参考例３−２９ ３−（Ｎ−ベンジル-Ｎ-メチルアミノメチル）−４,７
−ジヒドロ−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−５
−（４−アセトキシベンゾイル）−２−（４−イソブチ
リルアミノフェニル）−４−オキソチエノ〔２,３−
ｂ〕ピリジン塩酸塩の製造：参考例３−２８で得られる
化合物、トリエチルアミンおよび無水酢酸から、標記化
合物の遊離体を製造し、次いで、常法により塩酸塩が製
造される。 ｍｐ １６７−１６９℃〔塩酸塩〕。 参考例３−３０ ３−（Ｎ−ベンジル-Ｎ-メチルアミノメチル）−４,７
−ジヒドロ−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−５
−（１−ヒドロキシイソブチル）−２−（４−イソブチ
リルアミノフェニル）−４−オキソチエノ〔２,３−
ｂ〕ピリジン塩酸塩の製造：参考例３−９で得られる化
合物と水素化ホウ素ナトリウムとから、標記化合物が製
造される。 ｍｐ ２３２−２３４℃〔塩酸塩〕。
【０２８７】参考例３−３１ ３−（Ｎ−ベンジル-Ｎ-メチルアミノメチル）−４,７
−ジヒドロ−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−５
−（１−アセトキシイソブチル）−２−（４−イソブチ
リルアミノフェニル）−４−オキソチエノ〔２,３−
ｂ〕ピリジン塩酸塩の製造：参考例３−３０で得られる
化合物、ピリジンおよび無水酢酸から、標記化合物が製
造される。 ｍｐ １６６−１６８℃〔塩酸塩〕。 参考例３−３２ ４,７−ジヒドロ−７−（２,６−ジフルオロベンジル）
−２−（４−アセトニルオキシフェニル）−５−ベンゾ
イル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）
−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン塩酸塩の製
造：参考例３−１５で得られる化合物とクロロアセトン
とから、標記化合物が製造される。 参考例３−３３ ４,７−ジヒドロ−７−（２,６−ジフルオロベンジル）
−２−（４−アセトニルオキシフェニル）−５−イソブ
チリル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチ
ル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン塩酸塩
の製造：参考例３−１６で得られる化合物を原料とし
て、標記化合物が製造される。
【０２８８】上記参考例３−１７，３−１９，３−２
１，３−２３，３−２５，３−２６，３−２８〜３−３
３に示す化合物を、次の〔表３３〕に列挙する。
【０２８９】
【表３３】
【０２９０】参考例４−１ ４,７−ジヒドロ−７−（２,６−ジフルオロベンジル）
−２−（４−イソブチリルアミノフェニル）−３−（Ｎ
−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−４−オキソチ
エノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチルエ
ステル（以下、化合物４−Ｂと称する）の製造：ＰＣＴ
国際公開ＷＯ９５／２８４０５号公報の実施例２７の化
合物（以下、化合物４−Ａと称する）とイソブチリルク
ロライドとから、標記化合物が製造される。 ｍｐ ２３３−２３５℃。 上記の参考例の化合物４−Ａおよび４−Ｂを次の〔表３
４〕に示す。
【０２９１】
【表３４】
【０２９２】参考例４−２ ４,７−ジヒドロ−７−（２,６−ジフルオロベンジル）
−２−（４−イソブチリルアミノフェニル）−３−（Ｎ
−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−４−オキソチ
エノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸イソプロ
ピルエステル塩酸塩の製造：化合物４−Ｂのイソプロピ
ルアルコール溶液とチタン酸イソプロピルとから、標記
化合物が製造される。 ｍｐ １６８−１７０℃。
【０２９３】参考例４−３ 参考例４−２に記載の方法と同様の方法で、〔表３５〕
に示す化合物（4-3(1), 4-3(2), 4-3(3), 4-3(4), 4-4,
4-5）が製造される。（〔表３５〕には、参考例４−２
の化合物を含めて記載する。）
【０２９４】参考例４−４ ４,７−ジヒドロ−７−(２,６−ジフルオロベンジル)−
２−(４−イソブチリルアミノフェニル)−３−(Ｎ−メ
チル−Ｎ−ベンジルアミノメチル)−５−(４−テトラヒ
ドロピラニル)チオカルボニル−４−オキソチエノ[２,
３−ｂ]ピリジンの製造：４−メルカプトテトラヒドロ
フラン(４７０mg、４.００mmole)をジクロロメタン(２m
l)に溶解させ、これにトリメチルアルミニウム(１５
％、０.４８ml、１.００mmole)のヘキサン溶液(１５ml)
を氷冷下滴下した。同温度で１時間撹拌後、上記参考例
３で得られた化合物(１２９mg、０.２０mmole)のジクロ
ロメタン溶液(１ml)を氷冷下滴下した。反応液を室温で
１時間撹拌後、蒸留水２００mlにあけ、クロロホルムで
抽出し、飽和食塩水で洗浄し乾燥(Na2SO4)後、溶媒を減
圧下に留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製して黄色アモルファス(３０mg、１１％)を
得た。得られたアモルファスをクロロホルムに溶解し、
１０Ｎ塩酸−エタノール溶液を加えて塩とし、クロロホ
ルム−エーテルから再結晶して、標記化合物を黄色粉末
状結晶として得た。構造を下記の〔表３５〕の化合物４
−６に示す。 ｍ.ｐ. １７４−１７６℃。 元素分析値：Ｃ39Ｈ39Ｎ3Ｏ4Ｓ2Ｆ2・ＨＣｌ・２.５Ｈ2Ｏとして Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：58.75；5.69；5.27 (％) 実測値：58.77；5.59；5.54 (％)。1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz, CDCl3)δ： 1.28(6H, d, J=6.8H
z), 1.75-1.87(2H, m), 1.97-2.04(2H, m), 2.11(3H,
s), 2.56(1H, m), 3.54-3.61(2H, m), 3.66(2H, s), 3.
87(1H, m), 3.96-4.01(2H, m), 4.19(2H, s), 5.30(2H,
m), 7.01(2H, dd,J=8.1Hz), 7.12-7.32(5H, m), 7.42
(1H, m), 7.62(2H, d, J=8.6Hz), 7.80(2H,d, J=8.6H
z), 8.37(1H, s)。
【０２９５】参考例４−５ 表３５の化合物４−４を原料として用いて、上記参考例
４−４と同様に処理して、次の〔表３５〕に示す化合物
４−７および４−８を製造した。
【０２９６】
【表３５】
【０２９７】参考例５−１ （１）４,７−ジヒドロ−４−オキソ−７−（２,６−ジ
フルオロベンジル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）
−３−メチル−チエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カ
ルボン酸エチルエステルの製造：ＰＣＴ国際公開ＷＯ９
５／２８４０５号公報の実施例３(10)の化合物：４−オ
キソ−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−２−（４
−メトキシフェニル）−３−メチル−チエノ〔２,３−
ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、塩化ア
ルミニウム及び二硫化ジメチルから、標記化合物が製造
される。 ｍｐ ２４４−２４６ ℃。 （２）４,７−ジヒドロ−４−オキソ−７−（２,６−ジ
フルオロベンジル）−２−（４−メトキシメトキシフェ
ニル）−３−メチル−チエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−
５−カルボン酸エチルエステルの製造：参考例５−１
(1)の化合物、水素化ナトリウムおよびクロロメチルメ
チルエーテルから、標記化合物が製造される。1 H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 1.41 (3H, t, J=7.2Hz),
2.65(3H, s), 3.50(3H,s), 4.40(2H, q, J=7.2Hz), 5.2
2 (2H, s), 5.25(2H,s), 7.00(2H, t, J=8.3Hz), 7.10
(2H, d, J=6.8Hz), 7.33-7.41(3H,m), 8.37 (1H, s)。 （３）４,７−ジヒドロ−４−オキソ−７−（２,６−ジ
フルオロベンジル）−２−（４−メトキシメトキシフェ
ニル）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチ
ル）−チエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸
エチルエステルの製造：上記参考例５−１(２)で得られ
る化合物、Ｎ−ブロモコハク酸イミド及びα,α'−アゾ
ビスイソブチロニトリルを反応させて得られる化合物と
エチルジイソプロピルアミンおよびＮ−メチルベンジル
アミンとを反応させ、標記化合物が製造される。1 H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 1.39 (3H, t, J=7.2Hz),
2.20(3H, s), 3.51(3H,s), 3.93(2H, s), 4.20(2H, s),
4.40(2H, q, J=7.2Hz), 5.23 (2H, s), 5.27(2H,s),
7.00(2H, t, J=8.3Hz), 7.10(2H, d, J=6.8Hz), 7.18-
7.26(5H, m), 7.36-7.44(1H, m), 7.72-7.75(2H,m), 8.
37 (1H, s)。 （４）４,７−ジヒドロ−４−オキソ−７−（２,６−ジ
フルオロベンジル）−２−（４−メトキシメトキシフェ
ニル）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチ
ル）−チエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−Ｎ−メチル
−Ｏ−メチルヒドロキサム酸の製造：参考例５−１(3)
で得られる化合物、Ｎ−メチル−Ｏ−メチルヒドロキシ
ルアミン塩酸塩、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンおよ
びトリメチルアルミニウムから、標記化合物が製造され
る。1 H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 2.21(3H, s), 3.34(3H,
s), 3.54(3H, s), 3.72(2H, s), 3.76(3H,s), 4.19(2H,
s), 5.23 (2H, s), 5.30(2H,s), 6.95(2H, t, J=8.3H
z), 7.12(2H, d, J=6.8Hz), 7.15-7.22(5H, m), 7.33-
7.41(1H, m), 7.70-7.74(2H,m), 8.33 (1H, s)。
【０２９８】（５）４,７−ジヒドロ−４−オキソ−７
−（２,６−ジフルオロベンジル）−２−（４−ヒドロ
キシフェニル）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノメチル）−５−ベンゾイルチエノ〔２,３−ｂ〕ピリ
ジンの製造：参考例５−１(4)で得られる化合物、フェ
ニルマグネシウムブロミドおよび６Ｎ塩酸から、標記化
合物が製造される。1 H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 2.37(3H, s), 3.91(2H,
s), 4.30(2H, s), 5.38 (2H, s), 6.98-7.05(4H, m),
7.21-7.38(5H, m), 7.43-7.48(5H, m), 7.55-7.59(1H,
m), 7.90(2H, d, J=7.1Hz), 8.06 (1H, s)。 （６）４,７−ジヒドロ−４−オキソ−７−（２,６−ジ
フルオロベンジル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）
−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−５
−イソブチリルチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジンの製造：
参考例５−１(4)で得られる化合物、イソプロピルマグ
ネシウムクロリドおよび６Ｎ塩酸から、標記化合物が製
造される。1 H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 1.18(6H, d), 2.10(3H,
s), 3.61(2H, s), 4.1-4.2(3H, m), 5.26(2H, s), 6.90
(2H, d), 6.99(2H, t), 7.1-7.2(6H, m), 7.40(1H, m),
7.65(2H, d), 8.28 (1H, s)。
【０２９９】参考例５−２ 参考例５−１(3)で得られる化合物と１Ｎ水酸化ナトリ
ウムとから、５位の置換基がカルボキシル基である化合
物に変換し、これにＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンお
よびアルコール（イソプロパノール、シクロヘキサノー
ル、sec-ブタノール、３−ペンタノールまたは２,４−
ジメチル−３−ペンタノール）およびオキシ塩化リンを
反応させ、５位の置換基がエステル体である化合物を製
造する。該エステル誘導体を参考例５−１(1)に記載の
方法と同様にして脱メチル化反応に付して得られる化合
物を〔表３６〕に示す。
【０３００】
【表３６】
【０３０１】参考例５−３ ３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−４,
７−ジヒドロ−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−
２−（４−アリルオキシフェニル）−５−ベンゾイル−
４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン塩酸塩の製
造：参考例５−１(5)で得られる化合物、炭酸カリウム
およびヨウ化アリルから、標記化合物が製造される。 ｍｐ １２０−１２２℃。
【０３０２】参考例５−４ 参考例５−１(5)で得られる化合物を原料として、参考
例５−３に記載の方法と同様の方法で製造される化合物
を、参考例５−３の化合物も含め、〔表３７〕に示す。
【０３０３】
【表３７】
【０３０４】参考例５−５ 参考例５−１(6)で得られる化合物を原料として、参考
例５−３に記載した方法と同様の方法で製造される化合
物を〔表３８〕に示す。
【０３０５】
【表３８】
【０３０６】参考例５−６ 参考例５−２で得られる化合物を原料として、参考例５
−３に記載した方法と同様の方法で製造される化合物を
〔表３９〕に示す。
【０３０７】
【表３９】
【０３０８】参考例６−１ ＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／２８４０５号公報の参考例２
に記載の方法と同様にして、アセトン誘導体を用いて製
造される化合物を〔表４０〕に示す。
【０３０９】
【表４０】
【０３１０】参考例６−２ ＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／２８４０５号公報の参考例
２、３または１９で得られる化合物を原料としてＰＣＴ
国際公開ＷＯ９５／２８４０５号公報の参考例２０に記
載の方法に従い製造される化合物を〔表４１〕に示す。
【０３１１】
【表４１】
【０３１２】参考例６−３ 参考例６−２で得られる化合物を原料としてＰＣＴ国際
公開ＷＯ９５／２８４０５号公報の参考例２３に記載の
方法に従い製造される化合物を〔表４２〕に示す。
【０３１３】
【表４２】
【０３１４】参考例６−４ 参考例６−３の化合物を原料化合物として後述の参考例
６−３５の方法と同様の方法で製造される化合物を〔表
４３〕に示す。
【０３１５】
【表４３】
【０３１６】参考例６−５ ３−イソブチル−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−５−
メチル−６−（４−メトキシフェニル）チエノ〔２,３
−ｄ〕ピリミジンの製造：ＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／２
８４０５号公報の参考例２の化合物、イソ吉草酸、アジ
化ジフェニルホスホリルおよびトリエチルアミンから、
標記化合物が製造される。 ｍｐ ２１５−２１６℃。
【０３１７】参考例６−６ ＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／２８４０５号公報の参考例２
またはＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／２８４０５号公報の参
考例１９の化合物を原料として、参考例６−５に記載の
方法と同様の方法で製造される化合物を〔表４４〕に示
す。
【０３１８】
【表４４】
【０３１９】参考例６−７ ２−アミノ−４−メチル−５−(４−メトキシフェニル)
チオフェン−３−カルボン酸の製造：ＰＣＴ国際公開Ｗ
Ｏ９５／２８４０５号公報の参考例２の化合物と２Ｎ水
酸化ナトリウムとから、標記化合物が製造される。 ｍｐ １４２−１４５℃。
【０３２０】参考例６−８ ２,４（１Ｈ）−ジオキソ−６−（４−メトキシフェニ
ル）−５−メチルチエノ〔２,３−ｄ〕オキサジンの製
造：参考例６−７の化合物とトリホスゲンとから、標記
化合物が製造される。 ｍｐ ２０９−２１０℃。 参考例６−９ ２,４（１Ｈ）−ジオキソ−１−（２−フルオロベンジ
ル）−６−（４−メトキシフェニル）−５−メチルチエ
ノ〔２,３−ｄ〕オキサジンの製造：参考例６−８の化
合物、炭酸カリウム、ヨウ化カリウムおよび２−フルオ
ロベンジルクロリドから、標記化合物が製造される。 ｍｐ １６２−１６３℃。 参考例６−１０ ２,４（１Ｈ）−ジオキソ−１−（２,６−ジフルオロベ
ンジル）−６−（４−メトキシフェニル）−５−メチル
チエノ〔２,３−ｄ〕オキサジンの製造：参考例６−９
の化合物、２,６−ジフルオロベンジルクロリド、炭酸
カリウムおよびヨウ化カリウムから、標記化合物が製造
される。 ｍｐ １８９−１９０℃（酢酸エチル−ヘキサンより再
結晶）。
【０３２１】参考例６−１１ ２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−１−（２−フルオロベ
ンジル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−（３−
メトキシプロピル）−５−メチルチエノ〔２,３−ｄ〕
ピリミジンの製造：参考例６−９での化合物と３−メト
キシプロピルアミンとから、標記化合物が製造される。 ｍｐ １１３−１１５℃。
【０３２２】参考例６−１２ 参考例６−１０で得られる化合物を原料として、参考例
６−７の方法と同様の方法により製造される化合物を
〔表４５〕に示す。
【０３２３】
【表４５】
【０３２４】参考例６−１３ ２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−３−フェニル−５−メ
チル−６−（４−メトキシフェニル）チエノ〔２,３−
ｄ〕ピリミジンの製造：ＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／２８
４０５号公報の参考例１９で得られる化合物とフェニル
イソシアネートとから、標記化合物が製造される。 ｍｐ＞３００℃。 参考例６−１４ ２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−５−メチル−３−（３
−メトキシフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）
チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジンの製造：ＰＣＴ国際公
開第ＷＯ９５／２８４０５号公報の参考例１９で得られ
る化合物を用い、参考例６−１３に記載した方法と同様
にして、３−メトキシフェニルイソシアネートおよび２
８％ナトリウムメトキシドを用い、標記化合物が製造さ
れる。 ｍｐ＞３００℃。 参考例６−１５ ２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−１−（２，６−ジフル
オロベンジル）−５−メチル−３−（３−メチルスルフ
ィニルフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）チエ
ノ〔２,３−ｄ〕ピリミジンの製造：参考例６−１２で
合成される〔表４５〕の化合物６−１２(2)とｍ−クロ
ロ過安息香酸とから、標記化合物が製造される。 ｍｐ ２６７−２６８℃。
【０３２５】参考例６−１６ ２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−１−（２,６−ジフル
オロベンジル）−５−メチル−３−（３−メチルスルホ
ニルフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）チエノ
〔２,３−ｄ〕ピリミジンの製造：参考例６−１５に記
載の方法と同様にして、再度ｍ−クロロ過安息香酸を用
い、参考例６−１５で得られる化合物から、標記化合物
が製造される。 ｍｐ ２５６−２５７℃。
【０３２６】参考例６−１７ 参考例６−５、６−６、６−１３または６−１４に記載
の方法と同様の方法で得られる化合物を原料として、参
考例６−９に記載した方法と同様の方法により製造され
る化合物を〔表４６〕に示す。
【０３２７】
【表４６】
【０３２８】参考例６−１８ ２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−１−（２−フルオロベ
ンジル）−５−ブロモメチル−６−（４−メトキシフェ
ニル）−３−（３−メトキシプロピル）チエノ〔２,３
−ｄ〕ピリミジンの製造：参考例６−１１で得られる化
合物、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、α,α'−アゾビスイ
ソブチロニトリルおよび四塩化炭素から、標記化合物が
製造される。 ｍｐ １０５−１０７℃。
【０３２９】参考例６−１９ 参考例６−１１、６−１２、６−１５、６−１６または
６−１７で得られる化合物を原料として、参考例６−１
８に記載の方法と同様の方法で製造される化合物を〔表
４７〕に示す。
【０３３０】
【表４７】
【０３３１】参考例６−２０ ２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−６−（４−メトキシフ
ェニル）−３−フェニル１−（２−フルオロベンジル）
−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−チ
エノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン（化合物６−Ａと称す
る）の製造：ＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／２８４０５号公
報の参考例２６(5)で得られる化合物、エチルジイソプ
ロピルアミンおよびメチルベンジルアミンから、標記化
合物が製造される。 mp １４０−１４３℃。 ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９５／２８４０５号公報の参考例
２６または上記参考例６−４で得られる化合物を原料と
し、上記の方法で得られる化合物を〔表４８〕および
〔表４９〕に示す。
【０３３２】
【表４８】
【０３３３】
【表４９】
【０３３４】参考例６−２１ ６−（４−アミノフェニル）−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジ
オキソ−１−（２,６−ジフルオロベンジル）−５−
（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−３−フェ
ニルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジンの製造：参考例６
−２０で得られる化合物１７を用い、ＰＣＴ国際公開Ｗ
Ｏ９５／２８４０５号公報の実施例６０と同様にして標
記化合物を製造する。得られる化合物の構造を〔表５
０〕に示す。1 H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 2.05(3H, s), 3.56(2H,
s), 3.81(2H, br s), 3.88(2H, s), 5.36(2H, s), 6.71
(2H, d, J=8.7 Hz), 6.91(2H, t, J=8.7 Hz), 7.21-7.5
3(13H, m)。 参考例６−２２ ６−（４−アセチルアミノフェニル）−２,４（１Ｈ,３
Ｈ）−ジオキソ−１−（２−フルオロベンジル）−５−
（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−３−フェ
ニルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジンの製造：ＰＣＴ国
際公開ＷＯ９５／２８４０５号公報の実施例６０で得ら
れる化合物および無水酢酸から、標記化合物が製造され
る。得られる化合物の構造を〔表５０〕に示す。1 H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 2.06(3H, s), 2.19(3H,
s), 3.57(2H, s), 3.90(2H, s), 5.30(2H, s), 7.04-
7.57(16H, s), 7.70(2H, d, J=8.4Hz)。
【０３３５】参考例６−２３ ＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／２８４０５号公報の実施例６
０で得られる化合物を用い、参考例６−２２と同様にし
て次の化合物が製造される。得られる化合物の構造を
〔表５０〕に示す。 参考例６−２３，化合物番号１：２,４（２Ｈ,３Ｈ）−
ジオキソ−１−（２−フルオロベンジル）−５−（Ｎ−
メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−３−フェニル−
６−（４−プロピオニルアミノフェニル）チエノ〔２,
３−ｄ〕ピリミジン塩酸塩（ｍｐ 172-175℃）。 参考例６−２３，化合物番号２：２,４（２Ｈ,３Ｈ）−
ジオキソ−１−（２−フルオロベンジル）−６−（４−
イソブチリルアミノフェニル）−５−（Ｎ−メチル−Ｎ
−ベンジルアミノメチル）−３−フェニルチエノ〔２,
３−ｄ〕ピリミジン塩酸塩（ｍｐ 185-188℃）。 参考例６−２３，化合物番号３：２,４（２Ｈ,３Ｈ）−
ジオキソ−１−（２−フルオロベンジル）−６−（４−
メトキシアセチルアミノフェニル）−５−（Ｎ−メチル
−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−３−フェニルチエノ
〔２,３−ｄ〕ピリミジン塩酸塩（ｍｐ 157-162℃）。
【０３３６】
【表５０】
【０３３７】参考例６−２４ ２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−１−（２−フルオロベ
ンジル）−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチ
ル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−（３−メト
キシプロピル）チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン塩酸塩
の製造：参考例６−１８で得られる化合物、エチルジイ
ソプロピルアミンおよびメチルベンジルアミンから、標
記化合物が製造される。得られる化合物の構造を〔表５
０〕に示す。 ｍｐ ９５−１００℃。
【０３３８】参考例６−２５ 参考例６−１９で得られる化合物を原料として、参考例
６−２４に記載の方法と同様の方法により製造される化
合物を〔表５１〕に示す。なお、化合物１９および化合
物２０は、化合物２１を加水分解し化合物２２とし、つ
いで化合物２２を塩基の存在下にアルキルハライドを反
応させることにより製造される。
【０３３９】
【表５１】
【０３４０】参考例６−２６ ６−（４−アミノフェニル）−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジ
オキソ−１−（２,６−ジフルオロベンジル）−５−
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−３−（３
−メトキシフェニル）チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン
塩酸塩の製造：参考例６−２５で得られる化合物No.１
３と５０％パラジウム−カーボン粉末とを水素雰囲気下
に反応させて、標記化合物が製造される。得られる化合
物の構造を〔表５２〕に示す。 ｍｐ １６２−１６５℃。
【０３４１】参考例６−２７ 参考例６−２５で得られる化合物を用い、参考例６−２
６に記載の方法と同様の方法により製造される化合物を
〔表５２〕に示す。
【０３４２】
【表５２】
【０３４３】参考例６−２８ ２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−１−（２,６−ジフル
オロベンジル）−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノメチル）−６−（４−ホルムアミドフェニル）−３−
フェニルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジンの製造：参考
例６−２７で得られる化合物No.２、無水酢酸およびギ
酸から、標記化合物が製造される。得られる化合物の構
造を〔表５３〕に示す。 ｍｐ １９４−１９６℃。
【０３４４】参考例６−２９ 参考例６−２６または６−２７で得られる化合物を用
い、参考例６−２８に記載の方法と同様の方法により製
造される化合物を〔表５３〕に示す。
【０３４５】
【表５３】
【０３４６】参考例６−３０ ２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−１−（２,６−ジフル
オロベンジル）−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノメチル）−６−（４−メチルアミノフェニル）−３−
（３−メトキシフェニル）チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミ
ジン塩酸塩の製造：参考例６−２９で得られる化合物N
o.２とジメチルスルフィドボランとから、標記化合物の
遊離体を製造し、ついで１Ｎエーテル性塩酸（ｐＨ＜
２）により塩酸塩を得る。得られる化合物の構造を〔表
５４〕に示す。 ｍｐ １５５−１６０℃。
【０３４７】参考例６−３１ ２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−１−（２,６−ジフル
オロベンジル）−６−（４−プロピオニルアミノフェニ
ル）−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）
−３−（３−メトキシフェニル）チエノ〔２,３−ｄ〕
ピリミジン塩酸塩の製造：参考例６−２６で得られる化
合物にトリエチルアミンおよび塩化プロピオニルを反応
させ、次いで得られる化合物を１Ｎエーテル性塩酸で処
理して、標記化合物が製造される。得られる化合物の構
造を〔表５４〕に示す。 ｍｐ ２１８−２２４℃。
【０３４８】
【表５４】
【０３４９】参考例６−３２ 参考例６−２６または６−２７で得られる化合物を原料
として、参考例６−３１に記載の方法と同様の方法によ
り製造される化合物を〔表５５〕に示す。
【０３５０】
【表５５】
【０３５１】参考例６−３３ 参考例６−２６または６−２７で得られる化合物を原料
とし、参考例６−３１に記載の方法と同様にして、無水
トリフルオロ酢酸を用い、トリフルオロアセチルアミノ
誘導体を得、該誘導体に塩基（例、炭酸カリウム）の存
在下、ハロゲン化合物（例、臭化プロピル，臭化イソプ
ロピル）、次いで２Ｎ水酸化ナトリウムを用い〔表５
６〕に示す化合物が製造される。
【０３５２】
【表５６】
【０３５３】参考例６−３４ 参考例６−２６または６−２７で得られる化合物を原料
とし、亜硝酸イソアミル、ビニル化合物およびパラジウ
ム化合物（例、テトラキストリフェニルホスフィンパラ
ジウム、ジベンジリデンアセトンパラジウム）を用い、
〔表５７〕に示す化合物が製造される。
【０３５４】
【表５７】
【０３５５】参考例６−３５ 参考例６−３で得られる化合物６−３(1)または６−３
(2)，アリールホウ酸誘導体，２Ｍ炭酸ナトリウムおよ
び１,２−ジメトキシエタンの混合物およびテトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を用いて
得られる化合物に、参考例６−１８および参考例６−２
０と同様の方法でＮ−メチルベンジルアミノ基を導入
し、〔表５８〕に示す化合物が製造される。
【０３５６】
【表５８】
【０３５７】参考例６−３６ 参考例６−２０で得られる化合物を原料として、ジメチ
ルスルフィド及び塩化アルミニウムを反応させ、Ｒ4が
フェノールである誘導体を製造し、これをハロゲン化ア
ルキル（例、クロロアセトン）および塩基（例、炭酸カ
リウム）を用いて〔表５９〕に示す化合物が製造され
る。
【０３５８】
【表５９】
【０３５９】参考例７−１ （３−ブロモ−４−メチルフェニル）アミノメチレンマ
ロン酸ジエチルエステルの製造：３−ブロモ−４−メチ
ルアニリンとエトキシメチレンマロン酸ジエチルエステ
ルとから、標記化合物が製造される。 ｍ.ｐ. ６６−６７℃。 参考例７−２ ４−ヒドロキシ−６−メチル−７−ブロモキノリン−３
−カルボン酸エチルエステルの製造：参考例７−１で得
られる化合物とダウサーム（Dowtherm）とから、標記化
合物が製造される。 ｍｐ ＞２５０℃。 参考例７−３ １,４−ジヒドロ−１−（２,６−ジフルオロベンジル）
−６−メチル−７−ブロモ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸エチルエステルの製造：参考例７−２で得ら
れる化合物、炭酸カリウム、ヨウ化カリウムおよび２,
６−ジフルオロベンジルクロリドから、標記化合物が製
造される。 ｍ.ｐ. １９９−２００℃。
【０３６０】参考例７−４ １,４−ジヒドロ−１−（２,６−ジフルオロベンジル）
−６−メチル−７−（４−プロピオニルアミノフェニ
ル）−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエス
テルの製造：参考例７−３で得られる化合物をアルゴン
気流下に４−プロピオニルアミノフェニル硼酸およびテ
トラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）を用
い、標記化合物が製造される。 ｍ.ｐ. ２６３−２６４℃。 参考例７−５ ６−ブロモメチル−１,４−ジヒドロ−１−（２,６−ジ
フルオロベンジル）−７−（４−プロピオニルアミノフ
ェニル）−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル
エステルの製造：参考例７−４で得られる化合物、 Ｎ−
ブロモコハク酸イミドおよびα,α'−アゾビスイソブチ
ロニトリルから、標記化合物が製造される。 ｍ.ｐ. ２５１−２５３℃。 参考例７−６ ６−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１,
４−ジヒドロ−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−
７−（４−プロピオニルアミノフェニル）−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩の製
造：参考例７−５で得られる化合物、エチルジイソプロ
ピルアミンおよびＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミンから
標記化合物の遊離体を製造し、次いでこれと１Ｎエーテ
ル性塩酸とから、標記化合物が製造される。 ｍ.ｐ. １６５−１６８℃〔塩酸塩〕。
【０３６１】上記参考例７−４〜７−６に記載した化合
物の構造を次の〔表６０〕示す。
【０３６２】
【表６０】
【０３６３】実施例８−１ ４,７−ジヒドロ−７−(２,６−ジフルオロベンジル)−
２−(４−イソブチリルアミノフェニル)−３−(Ｎ−メ
チル−Ｎ−ベンジルアミノメチル)−６−メチル−４−
オキソチエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボン酸イ
ソプロピルエステル塩酸塩の製造：参考例４−２で得ら
れた化合物(１.９８ｇ，２.７８mmole)を無水テトラヒ
ドロフラン(５０ml)に溶解させ、メチルマグネシウムブ
ロミドのジエチルエーテル溶液(３.０Ｍ、４.６３ml、
１３.９mmole)とヨウ化銅(５２９mg、２.７８ｍｍｏｌ
ｅ）の混合液を氷冷下滴下した。同温度で０．５時間撹
拌後、１Ｎ塩酸を氷冷下で加えｐＨが２以下になるよう
に調整し、さらに室温下で０.５時間撹拌した。反応液
を０.１Ｎ水酸化カリウム溶液５００mlにあけ、クロロ
ホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄し乾燥(Na2SO4)後、
溶媒を減圧下に留去した。残査をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製して無色アモルファス(１.８０
g、９６％)を得た。水素化ナトリウムをテトラヒドロフ
ラン(１５ml)に懸濁し、これに上記で得られたアモルフ
ァス(１.８０g，２.６７mmole)のテトラヒドロフラン溶
液(１５ml)を室温下で滴下した。反応液を５０℃で０.
５時間撹拌後、フェニルセレニルクロリド(１.０２g、
５.３４mmole)のテトラヒドロフラン溶液(５ml)を滴下
し、さらに５０℃で一晩撹拌した。反応液を蒸留水５０
０mlにあけ、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄
し乾燥(Na2SO4）後、溶媒を減圧下に留去した。残査を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して無色ア
モルファス(１.００g、８６％)を得た。得られたアモル
ファスをクロロホルムに溶解し、１０Ｎ塩酸−エタノー
ル溶液を加えて塩とし、クロロホルム−エーテルから再
結晶して、標記化合物を白色粉末状結晶として得た。得
られた化合物の構造を下記の〔表６１〕に示す。 ｍ.ｐ. １６３−１６５℃。 元素分析値：Ｃ38Ｈ39Ｎ3Ｏ4ＳＦ2・ＨＣｌ・１.５Ｈ2Ｏとして Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：62.07；5.89；5.71 (％) 実測値：62.31；5.81；6.04 (％)。1 Ｈ−ＮＭＲ(300MHz, CDCl3)δ： 1.23(6H, d, J=6.8H
z), 1.38(6H, d, J=6.8Hz), 2.10(3H, s), 2.45(3H,
s), 2.54(1H, m), 3.63(2H, s), 4.13(2H, s), 5.30(1
H, m), 5.34(3H, s), 6.93(2H, dd, J=8.1Hz), 7.14-7.
39(6H, m), 7.59(2H,d, J=8.6Hz), 7.80(2H, d, J=8.6H
z)。
【０３６４】参考例８−２ 参考例４−１、または参考例４−３（化合物4-3(2), 4-
3(3), 4-3(4)）で得られる化合物を原料として用いて、
上記参考例８−１と同様に処理して、後述の〔表６１〕
に示す化合物8-2(1), 8-2(2), 8-2(3)および8-2(4)を製
造した。
【０３６５】実施例８−３ 参考例４−１で得られる化合物を原料として用いて、上
記参考例８−１におけるメチルマグネシルムクロリドの
代わりにエチルマグネシウムブロミドを用いて参考例８
−１と同様に処理して、後述の〔表６１〕に示す化合物
８−３を製造した。
【０３６６】参考例８−４ 参考例５−６で得られる化合物5-6(1)または5-6(22)を
原料として用いて、上記参考例８−１と同様に処理し
て、後述の〔表６１〕に示す化合物8-4(1)または8-4(2)
をそれぞれ製造した。また、参考例５−６で得られる化
合物5-6(2)、 5-6(3)、 5-6(6)、 5-6(7)または5-6(8)を原
料として用いて、上記参考例８−１と同様に処理して、
後述の〔表６１〕に示す化合物8-4(3)〜8-4(7)をそれぞ
れ製造する。
【０３６７】
【表６１】
【０３６８】参考例Ａ 酢酸リュープロレリン５５０mgを１mlの蒸留水に溶解
し、これをポリ−ＤＬ−乳酸（Lot. 890717；分子量；
１４１００：分散度２.００）４ｇをそれぞれジクロロ
メタン７.５mlに溶解した溶液に加え、小型ホモジナイ
ザー（ポリトロン、キネマチカ社製、スイス）で約６０
秒間混合して、Ｗ／Ｏ型エマルションを得る。このエマ
ルションをあらかじめ１５℃にした０.２５％ポリビニ
ルアルコール（ＰＶＡ）水溶液１０００ml中に注入し、
小型ホモジナイザーを使用してＷ／Ｏ／Ｗ型エマルショ
ンとする。この後、Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルション液を撹拌
しながらジクロロメタンの揮散によって内部のＷ／Ｏ型
エマルションを固化させた後、遠心分離機で捕集する。
これを再び蒸留水に分散し、さらに遠心分離を行い遊離
した薬物および分散剤などを洗浄する。捕集されたマイ
クロカプセルは凍結乾燥によって脱溶媒および脱水をよ
り完全とした後、粉末とすることにより、マイクロカプ
セルを得る。
【０３６９】参考例Ｂ 酢酸リュープロレリン５５０mgを１mlの２０％ゼラチン
水溶液に溶解し、これを乳酸−グリコール酸共重合物
（乳酸：グリコール酸の組成比；７５：２５、平均分子
量；１４,０００）４ｇをジクロロメタン７.５mlに溶解
した溶液に加え、小型ホモジナイザー（ポリトロン、キ
ネマチカ社製、スイス）で約６０秒間混合して、Ｗ／Ｏ
型エマルションを得る。このエマルションをあらかじめ
１５℃にした０.２５％ポリビニルアルコール（ＰＶ
Ａ）水溶液１０００ml中に注入し、小型ホモジナイザー
を使用してＷ／Ｏ／Ｗ型エマルションとする。この後、
Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルション液を撹拌しながらジクロロメ
タンの揮散によって内部のＷ／Ｏ型エマルションを固化
させた後、遠心分離機で捕集する。これを再び蒸留水に
分散し、さらに遠心分離を行い遊離した薬物および分散
剤などを洗浄する。捕集されたマイクロカプセルは凍結
乾燥によって脱溶媒および脱水をより完全とした後、粉
末とすることにより、マイクロカプセルを得る。
【０３７０】参考例Ｃ メチルパラベン０.１２％、プロピルパラベン０.０１％
を溶解したｐＨ７.４等張緩衝液１６ｍｌにα−シクロ
デキストリン１ｇおよび酢酸リュープロレリンの２ｇを
溶解し、これにメチルセルロース（メトローズ９０ＳＨ
４０００，信越化学）２００ｍｇを加えよく撹拌し均一
な粘調溶液とし、緩衝液で全重量を２０ｇとする。この
もの１００ｍｇを経鼻投与用アプリケータに充填し鼻腔
内に投与する。
【０３７１】実施例１ 参考例（ｂ）で得られる注射剤と、参考例ＡまたはＢで
得られるマイクロカプセル剤とを、別個の製剤とし、医
薬組成物のキットとする。
【０３７２】実施例２ 参考例（ｂ）で得られる注射剤と、参考例Ｃで得られる
経鼻投与製剤とを、別個の製剤とし、医薬組成物のキッ
トとする。
【０３７３】実施例３ 参考例（ａ）で得られる錠剤と、参考例ＡまたはＢで得
られるマイクロカプセル剤とを、別個の製剤とし、医薬
組成物のキットとする。
【０３７４】実施例４ 参考例（ａ）で得られる錠剤と、参考例Ｃで得られる経
鼻投与製剤とを、別個の製剤とし、医薬組成物のキット
とする。
【０３７５】試験例１ 化合物Ｎｏ.Ｅ−５（以下、拮抗化合物１と称すること
もある）を７.５mg/mlの濃度となるように溶液Ｉ（０.
５％メチルセルロース−生理食塩水）に懸濁し、雄性Ｓ
Ｄラット（１０週齢、ｎ＝６）に単回、皮下投与した。
投与量は、体重１kgあたり３０mgとした。Vehicleのみ
を投与した動物を対照群として用いた。投与２４時間後
にエーテル麻酔下に頸動脈より採血し、終濃度３mg/ml
のＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）と終濃度３００
Ｕ/mlのアプロチニンとを直ちに添加した。３０００×
ｇで１５分間遠心し、得られた血漿中のテストステロン
濃度をラジオイムノアッセイ法により測定した。１００
−（化合物投与群の血中テストステロン濃度）／（対照
群の血中テストステロン濃度）×１００を計算して、化
合物のテストステロン抑制率（％）を求めた。拮抗化合
物１は、９０％±５の抑制率を示した。
【０３７６】試験例２ 拮抗化合物１を７.５mg/mlの濃度となるように溶液Ｉ
（０.５％メチルセルロース−生理食塩水）に懸濁し、
雄性カニクイザル（４−６年齢、ｎ＝３）に単回、皮下
投与した。投与量は、体重１kgあたり３０mgとした。Ve
hicleのみを投与した動物を対照群として用いた。投与
２４時間後に無麻酔下採血し、終濃度３mg/mlのＥＤＴ
Ａ（エチレンジアミン四酢酸）と終濃度３００Ｕ/mlの
アプロチニンとを直ちに添加した。３０００×ｇで１５
分間遠心し、得られた血漿中のテストステロン濃度をラ
ジオイムノアッセイ法により測定した。１００−（化合
物投与群の血中テストステロン濃度）／（対照群の血中
テストステロン濃度）×１００を計算して、化合物のテ
ストステロン抑制率（％）を求めた。拮抗化合物１は、
８０％±５の抑制率を示した。
【０３７７】試験例３ 拮抗化合物１を７.５mg/mlの濃度となるように溶液Ｉ
（０.５％メチルセルロース−生理食塩水）に懸濁し、
雄性カニクイザル（４−６年齢、ｎ＝３）に単回、皮下
投与する。投与量は、体重１kgあたり３０mgとする。Ve
hicleのみを投与した動物を対照群として用いる。投与
３時間後に無麻酔下、ＬＨ−ＲＨアゴニスト（酢酸リュ
ープロレリン）の生理食塩水溶液を皮下投与（５μg/k
g）する。投与後１時間後、２時間後、４時間後、６時
間後、８時間後および２４時間後に採血し、終濃度３mg
/mlのＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）と終濃度３
００Ｕ/mlのアプロチニンとを直ちに添加する。３００
０×ｇで１５分間遠心し、得られた血漿中のＬＨおよび
テストステロン濃度をバイオアッセイ法ならびにラジオ
イムノアッセイ法により測定する。１００−（化合物投
与群の血中ＬＨまたはテストステロン濃度）／（対照群
の血中ＬＨまたはテストステロン濃度）×１００を計算
して、化合物のＬＨまたはテストステロン抑制率（％）
を求める。これにより、酢酸リュープロレリンの初回投
与直後に起こる下垂体−性腺刺激作用（急性作用）によ
る血清ＬＨまたはテストステロン濃度一過性の上昇（フ
レアー現象）は回避されていることが分かる。
【０３７８】試験例４ 拮抗化合物１を７.５mg/mlの濃度となるように溶液Ｉ
（０.５％メチルセルロース−生理食塩水）に懸濁し、
雄性カニクイザル（４−６年齢、ｎ＝３）に１日２回１
２時間おきに７日間（合計１５回）経口投与する。投与
量は、体重１kgあたり６０mgとする。Vehicleのみを投
与した動物を対照群として用いる。２日目最初の経口投
与（第３回目経口投与）１時間後に無麻酔下、ＬＨ−Ｒ
Ｈアゴニスト徐放性製剤（リュープロレリンデポ、参考
例Ａで製造されるマイクロカプセル剤）を皮下投与（リ
ュープロレリンの量として０.１５mg/kg）する。投与後
１時間後、４時間後、８時間後、１８時間後、３０時間
後、４８時間後および７２時間後に採血し、その後１日
１回の割合で採血を２週間継続する。採取した血液には
終濃度３mg/mlのＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）
と終濃度３００Ｕ/mlのアプロチニンとを直ちに添加す
る。３０００×ｇで１５分間遠心し、得られた血漿中の
ＬＨおよびテストステロン濃度をバイオアッセイ法なら
びにラジオイムノアッセイ法により測定する。１００−
（化合物投与群の血中ＬＨまたはテストステロン濃度）
／（対照群の血中ＬＨまたはテストステロン濃度）×１
００を計算して、化合物のＬＨまたはテストステロン抑
制率（％）を求める。これにより、リュープロレリンデ
ポの初回投与直後に起こる下垂体−性腺刺激作用（急性
作用）による血清ＬＨまたはテストステロン濃度の上昇
を伴った一過性の憎悪（フレアー現象）は回避されてい
ることが分かる。
【０３７９】試験例５ 拮抗化合物１を７.５mg/mlの濃度となるように溶液Ｉ
（０.５％メチルセルロース−生理食塩水）に懸濁し、
雄性カニクイザル（４−６年齢、ｎ＝３）に１日２回１
２時間おきに７日間（合計１５回）経口投与する。投与
量は、体重１kgあたり６０mgとする。Vehicleのみを投
与した動物を対照群として用いる。２日目最初の経口投
与（第３回目経口投与）１時間後に無麻酔下、ＬＨ−Ｒ
Ｈアゴニスト徐放性製剤（リュープロレリンデポ、参考
例Ａで製造されるマイクロカプセル剤）を皮下投与（リ
ュープロレリンの量として０.４５mg/kg）する。投与後
１時間後、４時間後、８時間後、１２時間後、２４時間
後、４８時間後および７２時間後に採血し、その後１日
１回の割合で採血を２週間継続する。採取した血液には
終濃度３mg/mlのＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）
と終濃度３００Ｕ/mlのアプロチニンとを直ちに添加す
る。３０００×ｇで１５分間遠心し、得られた血漿中の
ＬＨおよびテストステロン濃度をバイオアッセイ法なら
びにラジオイムノアッセイ法により測定する。１００−
（化合物投与群の血中ＬＨまたはテストステロン濃度）
／（対照群の血中ＬＨまたはテストステロン濃度）×１
００を計算して、化合物のＬＨまたはテストステロン抑
制率（％）を求める。これにより、リュープロレリンデ
ポの初回投与直後に起こる下垂体−性腺刺激作用（急性
作用）による血清ＬＨテストステロン濃度の上昇を伴っ
た一過性の憎悪（フレアー現象）は回避されていること
が分かる。
【０３８０】試験例６ 拮抗化合物１を７.５mg/mlの濃度となるように溶液Ｉ
（０.５％メチルセルロース−生理食塩水）に懸濁し、
雄性カニクイザル（４−６年齢、ｎ＝３）に１日２回１
２時間おきに７日間（合計１５回）経口投与する。投与
量は、体重１kgあたり６０mgとする。Vehicleのみを投
与した動物を対照群として用いる。２日目最初の経口投
与（第３回目経口投与）１時間後に無麻酔下、ＬＨ−Ｒ
Ｈアゴニスト徐放性製剤（リュープロレリンデポ、参考
例Ｂで製造されるマイクロカプセル剤）を皮下投与（リ
ュープロレリンの量として０.１５mg/kg）する。投与後
１時間後、４時間後、８時間後、１２時間後、２４時間
後、４８時間後および７２時間後に採血し、その後１日
１回の割合で採血を２週間継続する。採取した血液には
終濃度３mg/mlのＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）
と終濃度３００Ｕ/mlのアプロチニンとを直ちに添加す
る。３０００×ｇで１５分間遠心し、得られた血漿中の
ＬＨおよびテストステロン濃度をバイオアッセイ法なら
びにラジオイムノアッセイ法により測定する。１００−
（化合物投与群の血中ＬＨまたはテストステロン濃度）
／（対照群の血中ＬＨまたはテストステロン濃度）×１
００を計算して、化合物のＬＨまたはテストステロン抑
制率（％）を求める。これにより、リュープロレリンデ
ポの初回投与直後に起こる下垂体−性腺刺激作用（急性
作用）による血清テストステロン濃度の上昇を伴った一
過性の憎悪（フレアー現象）は回避されていることが分
かる。
【０３８１】試験例７ 拮抗化合物１を７.５mg/mlの濃度となるように溶液Ｉ
（０.５％メチルセルロース−生理食塩水）に懸濁し、
雄性カニクイザル（４−６年齢、ｎ＝３）に１日２回１
２時間おきに２８日間（合計５７回）経口投与する。投
与量は、体重１kgあたり６０mgとする。Vehicleのみを
投与した動物を対照群として用いる。１５日目最初の経
口投与（第３回目経口投与）１時間後に無麻酔下、ＬＨ
−ＲＨアゴニスト徐放性製剤（リュープロレリンデポ、
参考例Ｂで製造されるマイクロカプセル剤）を皮下投与
（リュープロレリンの量として０.１５mg/kg）する。投
与後１時間後、４時間後、８時間後、１２時間後、２４
時間後、４８時間後および７２時間後に採血し、その後
３日に１回の割合で採血を４週間継続する。採取した血
液には終濃度３mg/mlのＥＤＴＡ（エチレンジアミン四
酢酸）と終濃度３００Ｕ/mlのアプロチニンとを直ちに
添加する。３０００×ｇで１５分間遠心し、得られた血
漿中のＬＨおよびテストステロン濃度をバイオアッセイ
法ならびにラジオイムノアッセイ法により測定する。１
００−（化合物投与群の血中ＬＨまたはテストステロン
濃度）／（対照群の血中ＬＨまたはテストステロン濃
度）×１００を計算して、化合物のＬＨまたはテストス
テロン抑制率（％）を求める。これにより、リュープロ
レリンデポの初回投与直後に起こる下垂体−性腺刺激作
用（急性作用）による血清ＬＨテストステロン濃度の上
昇を伴った一過性の憎悪（フレアー現象）は回避されて
いることが分かる。
【０３８２】
【発明の効果】本発明の医薬組成物は、作用を有する化
合物の投与直後に起こる下垂体−性腺刺激作用（急性作
用）による血清テストステロン濃度の上昇を伴った一過
性の憎悪（フレアー現象）を回避することができる。し
かも、作用が増強されている。したがって、本発明の医
薬組成物は、性ホルモン依存性疾患の治療・予防に医薬
として有利に使用できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＤＵ Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＤＵ 38/00 ＡＥＤ 37/02 ＡＥＤ

Claims (32)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】性腺刺激ホルモン放出ホルモン作用を有す
    る化合物と性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有
    する非ペプチド性化合物とを組み合わせてなる医薬。
  2. 【請求項２】性腺刺激ホルモン放出ホルモン作用を有す
    る化合物がペプチド性化合物である請求項１記載の医
    薬。
  3. 【請求項３】ペプチド性化合物が天然型ホルモンまたは
    その類縁体である請求項２記載の医薬。
  4. 【請求項４】ペプチド性化合物が式 （Pyr）Glu-R1-Trp-Ser-R2-R3-R4-Arg-Pro-R5 （Ｉ） 〔式中、R1はHis, Tyr, Trpまたはp-NH2-Pheを, R2はTy
    rまたはPheを，R3はGlyまたは置換基を有していてもよ
    いＤ型のアミノ酸残基を、R4はLeu，IleまたはNleを、R
    5は式 Gly-NH-R6（R6は水素原子または置換されていて
    もよいアルキル基を示す）で表わされる基または式 NH-
    R6'（R6'は水素原子、アミノ基もしくは水酸基で置換さ
    れていてもよいアルキルまたはウレイドを示す）で表わ
    される基を示す〕で表わされるポリペプチドである請求
    項２記載の医薬。
  5. 【請求項５】ペプチド性化合物がリュープロレリン、ゴ
    ナドレリン、ブセレリン、トリプトレリン、ゴセレリ
    ン、ナファレリン、ヒストレリン、デスロレリン、メテ
    レリンおよびレシレリンから選ばれる化合物である請求
    項２記載の医薬。
  6. 【請求項６】性腺刺激ホルモン放出ホルモン作用を有す
    る化合物が徐放性製剤として用いられる請求項１記載の
    医薬。
  7. 【請求項７】徐放性製剤がマイクロカプセル製剤である
    請求項６記載の医薬。
  8. 【請求項８】徐放性製剤が経鼻投与製剤または埋め込み
    剤である請求項６記載の医薬。
  9. 【請求項９】非ペプチド性化合物が、置換されていても
    よい、同素もしくは複素５ないし７員環と同素もしくは
    複素５ないし７員環との縮合二環構造を少なくとも含有
    することを特徴とする縮合環化合物またはその塩である
    請求項１記載の医薬。
  10. 【請求項１０】縮合環化合物が、一般式 【化１】 〔式中、Ｗ環は置換されていてもよい同素もしくは複素
    ５ないし７員環基を、Ｙ環は置換されていてもよい同素
    もしくは複素５ないし７員環基を示す〕で表わされるも
    のである請求項９記載の医薬。
  11. 【請求項１１】Ｗ環が、一般式 【化２】 〔式中、Ｒ1aおよびＲ2aは同一でも異なっていてもよ
    く、それぞれ水素原子、または炭素原子、窒素原子、酸
    素原子もしくは硫黄原子を介する基を示す〕で表わされ
    る基である請求項１０記載の医薬。
  12. 【請求項１２】Ｗ環が、一般式 【化３】 〔式中、Ｒ3a，Ｒ4a，Ｒ5a及びＲ6aは同一でも異なって
    いてもよく、それぞれ水素原子、または炭素原子、窒素
    原子、酸素原子もしくは硫黄原子を介する基を示す〕で
    表わされる基である請求項１０記載の医薬。
  13. 【請求項１３】Ｙ環が、一般式 【化４】 〔式中、Ｒ7aは、同一でも異なっていてもよく、それぞ
    れ水素原子、または炭素原子、窒素原子、酸素原子もし
    くは硫黄原子を介する基を、Ｒ11a及びＲ12aは、同一で
    も異なっていてもよく、それぞれ水素原子、または置換
    されていてもよい炭化水素残基を、ｏは１〜２の整数を
    示す〕で表わされる基のうちのいずれか一である請求項
    １０記載の医薬。
  14. 【請求項１４】Ｙ環が、一般式 【化５】 〔式中、Ｒ4bは、同一でも異なっていてもよく、それぞ
    れ水素原子、または炭素原子、窒素原子、酸素原子もし
    くは硫黄原子を介する基を、Ｒ11bは、置換されていて
    もよい炭化水素残基を、ｏは１〜２の整数を示す〕で表
    わされる基または一般式 【化６】 〔式中、Ｒ11cおよびＲ12bは、同一でも異なっていても
    よく、それぞれ水素原子、または置換されていてもよい
    炭化水素基を示す〕で表わされる基である請求項１０記
    載の医薬。
  15. 【請求項１５】縮合環化合物が、一般式 【化７】 〔式中、Ｒ1e及びＲ2eはそれぞれ水素原子、または炭素
    原子、窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を介する基
    を、Ｒ3eは置換されていてもよい同素または複素環基
    を、Ｒ4eは水素、炭素原子を介する基、窒素原子，酸素
    原子もしくは硫黄原子を介する基または置換されていて
    もよい複素環基を、Ｒ5eは水素原子または炭素原子を介
    する基を、ｎは０〜３の整数をそれぞれ示す〕で表わさ
    れる化合物、または一般式 【化８】 〔式中、Ｒ1fは(1)水素原子，(2)炭素原子を介する基ま
    たは(3)式−(ＣＨ2)ｎ−Ｒ1f’（式中、Ｒ1f’は炭素原
    子を介する基または置換されていてもよい同素または複
    素環基を、ｎは０〜３の整数を示す）で表わされる基
    を、Ｒ2fは水素原子または炭素原子を介する基を、Ｒ3f
    及びＲ4fはそれぞれ炭素原子を介する基をそれぞれを示
    す〕で表わされる化合物、または 【化９】 〔式中、Ｒ1g，Ｒ2g，Ｒ3g，Ｒ4g，Ｒ6gおよびＲ7gは同
    一または異なって、水素原子、または炭素原子、窒素原
    子、酸素原子もしくは硫黄原子を介する基を、Ｒ5gは炭
    素原子を介する基または置換されていてもよい同素もし
    くは複素環基を、ｎは０〜３の整数を示す。但し、
    Ｒ1g，Ｒ2g，Ｒ3g，Ｒ4g，Ｒ6gおよびＲ7gはすべてが同
    時に水素ではない。〕で表わされる化合物である請求項
    ９記載の医薬。
  16. 【請求項１６】縮合環化合物が、一般式 【化１０】 〔式中、Ｒ13aは１〜５個置換していてよくさらに同一
    でも異なっていてもよく、それぞれ水素原子、アルキル
    基、アルコキシ基、ハロゲン原子またはアルカノイルア
    ミノ基を、Ｒ14aは水素原子またはアルキル基を、Ｒ15a
    は１〜５個置換していてよくさらに同一でも異なってい
    てもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、アルキル
    基、アルコキシ基またはアルキルチオ基を、Ｒ16aは１
    〜５個置換していてよくさらに同一でも異なっていても
    よく、それぞれ水素原子、アルキル基、ハロゲン原子ま
    たはアルコキシ基を、Ｒ17aは１または２個置換してい
    てよくさらに同一でも異なっていてもよく、それぞれエ
    ステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシ
    ル基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基ま
    たは置換されていてもよいアルキル基を示し、ｖ，ｔお
    よびｕは同一でも異なっていてもよく、それぞれ０〜３
    の整数を示す〕で表わされる化合物である請求項９記載
    の医薬。
  17. 【請求項１７】縮合環化合物が、一般式 【化１１】 〔式中、Ｒ13bは１〜３個置換していてもよくさらに同
    一でも異なっていてもよく、水素原子，Ｃ1-6アルコキ
    シ基またはＣ1-8アルカノイルアミノ基を、Ｒ14bは水素
    原子またはＣ1-6アルキル基を、Ｒ15bは１〜３個置換し
    ていてもよくさらに同一でも異なっていてもよく、水素
    原子またはハロゲンを、Ｒ16bは１〜３個置換していて
    もよくさらに同一でも異なっていてもよく、水素原子，
    ハロゲンまたはＣ1-6アルコキシを、Ｒ17bは１または２
    個置換していてもよくさらに同一でも異なっていてもよ
    く、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカル
    ボキシル基またはＣ1-6アルキルカルボニル基を示し、
    ｖ'，ｔ'およびｕ'は同一でも異なっていてもよく、そ
    れぞれ０〜３の整数を示す〕で表わされる化合物である
    請求項９記載の医薬。
  18. 【請求項１８】性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用
    を有する非ペプチド性化合物が、４,７−ジヒドロ−３
    −（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−７−
    （２−メトキシベンジル）−２−（４−メトキシフェニ
    ル）−４−オキソ−チエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−５
    −カルボン酸エチルエステルまたはその塩である請求項
    １記載の医薬。
  19. 【請求項１９】性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用
    を有する非ペプチド性化合物が、２−（４−アセチルア
    ミノフェニル）−４,７−ジヒドロ−３−（Ｎ−メチル
    −Ｎ−ベンジルアミノメチル）−７−（２−メトキシベ
    ンジル）−４−オキソ−チエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン
    −５−カルボン酸エチルエステルまたはその塩である請
    求項１記載の医薬。
  20. 【請求項２０】性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用
    を有する非ペプチド性化合物が、５−ｎ−ブチリル−
    ４,７−ジヒドロ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルア
    ミノメチル）−７−（２−フルオロベンジル）−２−
    （４−メトキシフェニル）−４−オキソ−チエノ〔２,
    ３−ｂ〕ピリジンまたはその塩である請求項１記載の医
    薬。
  21. 【請求項２１】性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用
    を有する非ペプチド性化合物が、５−ベンゾイル−４,
    ７−ジヒドロ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ
    メチル）−７−（２−フルオロベンジル）−２−（４−
    メトキシフェニル）−４−オキソ−チエノ〔２,３−
    ｂ〕ピリジンまたはその塩である請求項１記載の医薬。
  22. 【請求項２２】性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用
    を有する非ペプチド性化合物が、７−（２,６−ジフル
    オロベンジル）−４,７−ジヒドロ−３−（Ｎ−メチル
    −Ｎ−ベンジルアミノメチル）−２−（４−イソブチリ
    ルアミノフェニル）−５−イソブチリル−４−オキソ−
    チエノ〔２,３−ｂ〕ピリジンまたはその塩である請求
    項１記載の医薬。
  23. 【請求項２３】性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用
    を有する非ペプチド性化合物が、７−（２,６−ジフル
    オロベンジル）−４,７−ジヒドロ−３−（Ｎ−メチル
    −Ｎ−ベンジルアミノメチル）−５−イソブチリル−２
    −（４−プロピオニルアミノフェニル）−４−オキソ−
    チエノ〔２,３−ｂ〕ピリジンまたはその塩である請求
    項１記載の医薬。
  24. 【請求項２４】性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用
    を有する非ペプチド性化合物が、５−ベンゾイル−７−
    （２,６−ジフルオロベンジル）−４,７−ジヒドロ−３
    −（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−２−
    （４−イソブチリルアミノフェニル）−４−オキソ−チ
    エノ〔２,３−ｂ〕ピリジンまたはその塩である請求項
    １記載の医薬。
  25. 【請求項２５】性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用
    を有する非ペプチド性化合物が、３−（Ｎ−ベンジル−
    メチルアミノメチル）−４，７−ジヒドロ−２−（４−
    アリルオキシフェニル）−５−イソブチリル−７−
    （２，６−ジフルオロベンジル）−４−オキソチエノ
    〔２，３−ｂ〕ピリジンまたはその塩である請求項１記
    載の医薬。
  26. 【請求項２６】性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用
    を有する非ペプチド性化合物が、イソプロピル〔３−
    （Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−（４
    −イソブチリルアミノフェニル）−４−オキソ−７−
    （２，６−ジフルオロベンジル）チエノ〔２，３−ｂ〕
    ピリジン−５−カルボキシラート〕またはその塩である
    請求項１記載の医薬。
  27. 【請求項２７】性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用
    を有する非ペプチド性化合物が、イソプロピル〔３−
    （Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−（４
    −イソブチリルアミノフェニル）−４−オキソ−７−
    （２，６−ジフルオロベンジル）−６−メチルチエノ
    〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−カルボキシラート〕また
    はその塩である請求項１記載の医薬。
  28. 【請求項２８】性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用
    を有する非ペプチド性化合物が、イソプロピル〔３−
    （Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−（４
    −アリルオキシフェニル）−４−オキソ−６−メチル−
    ７−（２，６−ジフルオロベンジル）チエノ〔２，３−
    ｂ〕ピリジン−５−カルボキシラート〕またはその塩で
    ある請求項１記載の医薬。
  29. 【請求項２９】性腺刺激ホルモン放出ホルモン作用を有
    する化合物と性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を
    有する非ペプチド性化合物とを組み合わせてなる性ホル
    モン依存性疾患予防・治療用医薬キット。
  30. 【請求項３０】性腺刺激ホルモン放出ホルモン作用を有
    する化合物の非経口投与製剤と性腺刺激ホルモン放出ホ
    ルモン拮抗作用を有する非ペプチド性化合物の経口投与
    製剤とを組み合わせてなる請求項２９記載のキット。
  31. 【請求項３１】性腺刺激ホルモン放出ホルモン作用を有
    する化合物の投与時後のフレアー現象を軽減するための
    性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有する非ペプ
    チド性化合物の用途。
  32. 【請求項３２】性腺刺激ホルモン放出ホルモン作用を有
    する化合物の作用増強のための性腺刺激ホルモン放出ホ
    ルモン拮抗作用を有する非ペプチド性化合物の用途。
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