JPH09221478A

JPH09221478A - 置換キナゾリン誘導体

Info

Publication number: JPH09221478A
Application number: JP9021384A
Authority: JP
Inventors: Allan Wissner; アラン・ウィスナー; Bernard Dean Johnson; バーナード・ディーン・ジョンソン; Middleton Brawner Floyd Jr; ミドルトン・ブラウナー・フロイド・ジュニア; Douglas Bruce Kitchen; ダグラス・ブルース・キッチン
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1996-02-05
Filing date: 1997-02-04
Publication date: 1997-08-26
Anticipated expiration: 2017-02-04
Also published as: NO308298B1; MX9700883A; US5760041A; KR970061877A; AU726320B2; EP0787722A1; CO4770975A1; NO970501L; SK14497A3; AU1252897A; TW402596B; CA2196640A1; IL120141A0; CN1177833C; NO970501D0; HUP9700344A3; AR005706A1; JP3984319B2; HU9700344D0; BR9700850A

Abstract

(57)【要約】【課題】ある種の細胞型の異常な増殖を阻害すること
ができる新規な化合物およびそれを用いた医薬組成物を
提供すること。【解決手段】式：【化１】［式中、Ｘは所望により置換されていてもよいフェニ
ル；ＲおよびＲ₁は、各々独立して、水素、ハロゲン、
アルキル、アルコキシ、ヒドロキシまたはトリフルオロ
メチル；Ｒ₂は水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキ
シまたはトリフルオロメチル；Ｙはエチレン性、アセチ
レン性またはブタジエン性不飽和を含有する基；ｎ＝２
〜４］で示される化合物またはその医薬上許容される塩
およびそれを有効成分とする癌治療に有用な医薬組成
物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ある種のキナゾリ
ン化合物およびその医薬上許容される塩に関する。本発
明の化合物は、ある種の増殖因子受容体タンパクチロシ
ンキナーゼ（ＰＴＫ）の作用を阻害し、それによって、
ある種の細胞型の異常な増殖を阻害する。本発明の化合
物は、それゆえ、抗癌薬であって、哺乳動物における癌
の治療に有用である。さらに、本発明は、かかるキナゾ
リン類の製造、それらの癌治療への使用、およびそれら
を含有する医薬製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】タンパクチロシンキナーゼは、ＡＴＰか
らタンパク基質上にあるチロシン残基へのリン酸基の転
移を触媒する酵素の一種類である。タンパクチロシンキ
ナーゼは、明らかに、正常な細胞増殖において、ある役
割を果たしている。増殖因子受容体タンパクの多くはチ
ロシンキナーゼとして機能し、それらがシグナルを発す
るのは、この過程による。これらの受容体と増殖因子の
相互作用は、細胞増殖の正常な調節に必要な事象であ
る。しかし、ある条件下では、変異または過剰発現の結
果として、これらの受容体は脱調節（deregulated）さ
れる。その結果、細胞増殖が無調節となり、腫瘍増殖を
もたらし、やがて癌として知られる疾患に至る［ウィル
クス，エイ・エフ（Wilks, A.F.）、アドバンシーズ・
イン・キャンサー・リサーチ（Adv. Cancer Res.），6
0，43（1993）およびパーソンズ，ジェイ・ティー（Par
sons, J.T.）；パーソンズ，エス・ジェイ（Parsons,
S.J.）、インポータント・アドヴァンシーズ・イン・オ
ンコロジー（Important Advancesin Oncology）、ド・
ヴィタ，ヴィー・ティ（DeVita, V.T.）編、ジェイ・ビ
ー・リピンコット・カンパニー（J.B. Lippincott C
o.）、フィラデルフィア、3（1993）］。同定されてお
り、本発明の化合物の標的である増殖因子受容体キナー
ゼおよびそれらの初期腫瘍遺伝子の中には、表皮増殖因
子受容体キナーゼ（ＥＧＦ−Ｒキナーゼ、ｅｒｂＢ腫瘍
遺伝子のタンパク産物）、およびｅｒｂＢ−２（ｎｅｕ
またはＨＥＲ２とも呼ばれる）腫瘍遺伝子によって生産
される産物が含まれる。リン酸化の事象は、細胞の分割
が生じるのに必要なシグナルであるので、また、過剰発
現または変異されたキナーゼが癌と関連しているので、
この事象の阻害薬、すなわちタンパクチロシンキナーゼ
阻害薬は、癌や、無調節または異常な細胞増殖によって
特徴づけられる他の疾患の治療用として治療上の価値を
有する。例えば、ｅｒｂＢ−２腫瘍遺伝子の受容体キナ
ーゼ産物の過剰発現は、ヒトの乳癌および卵巣癌に関連
している［スラモン，ディー・ジェイ（Slamon, D.J.）
ら、サイエンス（Science），244，707（1989）および
サイエンス（Science），235，1146（1987）］。ＥＧＦ
−Ｒキナーゼの脱調節は、類表皮腫瘍［レイス，エム
（Reiss, M.）ら、キャンサー・リサーチ（Cancer Re
s.），51，6254（1991）］、乳腺腫瘍［マシアス，エイ
（Macias, A.）ら、アンチキャンサー・リサーチ（Anti
cancer Res.），7，459（1987）］、および他の主要な
臓器における腫瘍［グリック，ダブリュー・ジェイ（Gu
llick, W.J.）、ブリティッシュ・メディカル・ブリテ
ィン（Brit. Med. Bull.），47，87（1991）］と関連し
ている。癌の発病において脱調節受容体キナーゼが重要
な役割を果たすので、多くの最近の研究は、特定のＰＴ
Ｋ阻害薬を可能性のある抗癌性治療薬として開発するこ
とを取り扱っている［いくつかの最近の総説：ブルケ，
ティー・アール（Burke,T.R.）、ドラッグズ・フューチ
ャー（Drugs Future），17，119（1992）およびチャ
ン，シー・ジェイ（Chang, C.J.）；ゲーレン，アール
・エル（Geahlen, R.L.）、ジャーナル・オブ・ナチュ
ラル・プロダクツ（J. Nat. Prod.），55，1529（199
2）］。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、ある
種の細胞型の異常な増殖を阻害することができる新規な
化合物およびそれを用いた医薬組成物を提供することに
ある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明の化合物は、ある
種の４−アニリノキナゾリン類である。この特許出願を
通じて、キナゾリン環系は次式に示すように番号づけら
れる。

【０００５】

【化３２】

【０００６】本発明の化合物と比較して、５〜８位の置
換基の性質および配置がいずれも異なる他の４−アニリ
ノキナゾリン類は、ＰＴＫ阻害活性を有することが注目
されている。欧州特許出願公開第520,722 A1号から、５
〜８位に水素、クロロ、トリフルオロメチル、またはニ
トロ置換基を含有するある種の４−アニリノキナゾリン
類は公知である。上記出願の化合物は、いずれも本発明
の化合物に含有される置換基の独特の組み合わせを有し
ない。さらに、抗癌用途が上記欧州特許出願の化合物に
ついてクレームされているが、インビボでの抗癌効果が
示されていないことに注目すべきである。欧州特許出願
公開第566,226 A1号から、所望により５〜８位に様々な
置換基を含有するある種の４−アニリノキナゾリン類は
公知である。上記出願の化合物は、いずれも本発明の化
合物に含有される置換基の独特の組み合わせを有しな
い。さらに、抗癌用途が上記欧州特許出願の化合物につ
いてクレームされているが、インビボでの抗癌効果が示
されていないことに注目すべきである。上記欧州特許出
願に記載されている唯一のインビボ活性は、ＴＧＦ−α
に刺激されたラット肝細胞の増殖の阻害である。欧州特
許出願公開第635,498A1号から、所望により６位には様
々な置換基を含有するのに対し、７位にはハロゲンを有
しなければならないある種の４−アニリノキナゾリン類
は公知である。上記出願の化合物は、いずれも本発明の
化合物に含有される置換基の独特の組み合わせを有しな
い。さらに、抗癌用途が上記欧州特許出願の化合物につ
いてクレームされているが、インビボでの抗癌効果が示
されていないことに注目すべきである。上記欧州特許出
願に記載されている唯一のインビボ活性は、ＴＧＦ−α
に刺激されたラット肝細胞の増殖の阻害である。さら
に、４−アニリノ基を有しないある種のキナゾリン阻害
薬は公知である。欧州特許出願公開第602,851 A1号か
ら、４位にアニリノ基を有しないが、所望により５〜８
位に様々な置換基を有するある種のキナゾリン類は公知
である。上記出願の化合物は、いずれも本発明の化合物
に含有される置換基の独特の組み合わせを有しない。さ
らに、抗癌用途が上記欧州特許出願の化合物についてク
レームされているが、インビボでの抗癌効果が示されて
いないことに注目すべきである。上記欧州特許出願に記
載されている唯一のインビボ活性は、ＴＧＦ−αに刺激
されたラット肝細胞の増殖の阻害である。国際特許出願
公開第WO 95/19774号から、本発明の４−アニリノキナ
ゾール類に類似したピリミジン環を有するＰＴＫの阻害
薬であるある種のヘテロ環式化合物は公知である。上記
出願は、４−アニリノキナゾリン類についても、本発明
の化合物に含有される置換基の独特の組み合わせについ
ても言及していない。さらに、抗癌用途が上記出願の化
合物についてクレームされているが、インビボでの抗癌
効果が示されていないことに注目すべきである。国際特
許出願公開第WO95/157581号から、所望により５〜７位
に様々な置換基を含有するある種のキナゾリン類は公知
である。上記出願の化合物は、いずれも本発明の化合物
に含有される置換基の独特の組み合わせを有しない。さ
らに、抗癌用途が上記出願の化合物についてクレームさ
れているが、インビボでの抗癌効果が示されていないこ
とに注目すべきである。

【０００７】上記の特許出願に加えて、数多くの刊行物
が４−アニリノキナゾリン類について記載している：フ
ライ，ディー・ダブリュー（Fry, D.W.）ら、サイエン
ス（Science），265，1093（1994）、リュウキャスル，
ジー・ダブリュー（Rewcastle, G.W.）ら、ジャーナル
・オブ・メディシナル・ケミストリー（J. Med. Che
m.），38，3482（1995）、およびブリッジズ，エイ・ジ
ェイ（Bridges, A.J.）ら、ジャーナル・オブ・メディ
シナル・ケミストリー（J. Med. Chem.），39，267（19
96）。これらの刊行物に記載されている化合物は、いず
れも本発明の化合物に含有される置換基の独特の組み合
わせを有しない。さらに、これらの報告には、インビボ
での抗癌効果が示されていないことに注目すべきであ
る。

【０００８】ＰＴＫは、ＡＴＰ分子からタンパク基質上
にあるチロシン残基へのリン酸基の転移を触媒する。当
該分野で従来公知の阻害薬は、通常、ＡＴＰ、またはキ
ナーゼのタンパク基質のいずれかと拮抗する。これらの
阻害薬、いわゆる混合拮抗阻害薬の中には、ＡＴＰおよ
び基質の両方と同時に拮抗することができるものが存在
する。かかる拮抗阻害薬は、すべて可逆的な阻害薬とし
て機能する。当該分野で公知の４−アニリノキナゾリン
類は、ＡＴＰと拮抗する可逆的な阻害薬である［フラ
イ，ディー・ダブリュー（Fry, D.W.）ら、サイエンス
（Science），265，1093（1994）］。細胞におけるＡＴ
Ｐの濃度は、通常、非常に高い（ミリモル）ので、ＡＴ
Ｐと拮抗する化合物はインビボ活性を欠く場合がある。
該化合物がＡＴＰをその結合部位から置換するのに必要
な細胞内濃度に達することができそうにないからであ
る。以下で示すように、本発明のキナゾリン阻害薬は、
これらのＰＴＫを不可逆的に阻害する独特の能力を有
し、それゆえ、ＡＴＰまたはタンパク基質と拮抗しな
い。本発明の化合物は、上記酵素の活性部位にあるアミ
ノ酸残基に対する共有結合を形成することができるとい
う事実によって、不可逆的な阻害薬として機能すること
ができる。以下で示すように、このことから、本発明の
化合物の治療上の有用性が可逆型の阻害薬に比べて向上
する。特に、上記酵素に対する阻害薬の非可逆的な結合
をもたらすのが、本発明の化合物に含有される置換基の
独特の性質および組み合わせであることが示される。本
発明の化合物のこれら独特の性質は、それらが癌のイン
ビボモデルにおけるヒト腫瘍の増殖を阻害する能力に寄
与する。

【０００９】

【発明の実施の形態】本発明は、式１：

【００１０】

【化３３】

【００１１】［式中、Ｘは、所望により、ハロゲン、炭
素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒ
ドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カル
ボキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜
７のカルボアルキル、アミノ、および炭素数１〜６のア
ルカノイルアミノからなる群から選択される１種または
それ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル；Ｒ
およびＲ₁は、各々独立して、水素、ハロゲン、炭素数
１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロ
キシ、またはトリフルオロメチル；Ｒ₂は、水素、炭素
数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒド
ロキシ、またはトリフルオロメチル；Ｙは、

【００１２】

【化３４】

【００１３】からなる群から選択される基；各Ｒ₃は、
同一または相異なり、独立して、水素、炭素数１〜６の
アルキル、カルボキシ、炭素数１〜６のカルボアルコキ
シ、フェニル、または炭素数２〜７のカルボアルキル；
およびｎ＝２〜４］で示される化合物またはその医薬上
許容される塩を提供する。

【００１４】医薬上許容される塩は、酢酸、乳酸、クエ
ン酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、マロン酸、グル
コン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタ
ンスルホン酸、および同様に公知の許容される酸などの
有機酸および無機酸から誘導されるものである。

【００１５】アルキル、アルコキシ、カルボアルコキ
シ、カルボアルキル、およびアルカノイルアミノ置換基
のアルキル部分は、直鎖および分枝した炭素鎖のいずれ
をも含む。カルボキシは、−ＣＯ₂Ｈ基として定義され
る。炭素数２〜７のカルボアルコキシは、−ＣＯ₂Ｒ''
基として定義され、Ｒ''は炭素数１〜６のアルキル基で
ある。カルボアルキルは、−ＣＯＲ''基として定義さ
れ、Ｒ''は炭素数１〜６のアルキル基である。Ｘが置換
されている場合、モノ置換、ジ置換、またはトリ置換が
好ましく、モノ置換が最も好ましい。本発明の化合物が
不斉中心を含有する場合、本発明は個々のＲ型およびＳ
型エナンチオマーだけでなく、かかる化合物に関するラ
セミ体をも包含する。

【００１６】本発明の化合物のうち、好ましいメンバー
としては、Ｒ、Ｒ₁、およびＲ₂が水素である化合物、な
らびに、Ｒ、Ｒ₁、およびＲ₂が水素、Ｘが無置換あるい
はハロゲンまたは炭素数１〜６のアルキルでモノ置換さ
れている化合物である。

【００１７】式９で示される本発明の化合物の調製は、
以下のフローチャートＡで説明する。ここで、Ｒ、
Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｘ、およびｎは上記と同意義、Ｒ₄は炭
素数１〜６のアルキル（好ましくは、イソブチル）であ
る。Ｙ'は、

【００１８】

【化３５】

【００１９】［式中、各Ｒ'₃は、独立して、水素、炭素
数１〜６のアルキル、カルボキシ、炭素数１〜６のカル
ボアルコキシ、フェニル、または炭素数２〜７のカルボ
アルキル］からなる群から選択される基である。フロー
チャートＡで概説した一連の反応に従って、式２で示さ
れる５−ニトロ−アントラニロニトリルを、必要に応じ
て過剰のジメチルホルムアミドジメチルアセタールを含
有する溶媒を用いて、約１００℃で加熱して、式３で示
されるアミジンを得る。酢酸中におけるアミジン３およ
びアニリン４の溶液を１〜５時間加熱することによっ
て、式５で示される６−ニトロ−４−アニリノキナゾリ
ンを得る。酢酸−アルコール混合物中における鉄などの
還元剤を用いて、化合物５のニトロ基を高温で還元する
ことによって、式６で示される６−アミノ−４−アニリ
ノキナゾリンを得る。化合物６を、ピリジンまたはトリ
エチルアミンなどの有機塩基の存在下、テトラヒドロフ
ラン（ＴＨＦ）などの不活性溶媒中、式７で示される酸
塩化物または式８で示される混合無水物（対応するカル
ボン酸から調製される）でアシル化することによって、
式９で示される本発明の化合物を得る。化合物７または
８が不斉炭素原子を有する場合、それらはラセミ体とし
て用いるか、あるいは、個々のＲ型またはＳ型エナンチ
オマーとして用いることができる。この場合、本発明の
化合物は、それぞれラセミ体または光学活性なＲ体およ
びＳ体である。本発明の化合物を調製するのに必要な式
２で示される５−ニトロ−アントラニロニトリルは、当
該分野ですでに公知であるか、あるいは、以下の参考文
献に詳述されているように、当該分野で公知の方法によ
って調製することができる。ボーデット（Baudet）、レ
クエイル・デス・トラバウクス・キミクエス・デス・ペ
イズ−バス（Recl. Trav. Chim.Pays-Bas），43，710
（1924）；ハートマンズ（Hartmans）、レクエイル・デ
ス・トラバウクス・キミクエス・デス・ペイズ−バス
（Recl. Trav. Chim. Pays-Bas），65，468，469（194
6）；テイラー（Taylor）ら、ジャーナル・オブ・アメ
リカン・ケミカル・ソサイエティ（J. Amer. Chem. So
c.），82，6058，6063（1960）；テイラー（Taylor）
ら、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイ
エティ（J. Amer. Chem. Soc.），82，3152，3154（196
0）；デスパンデ（Deshpande）；セシャデリ（Seshadr
i）、インディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー
（Indian J. Chem.），11，538（1973）；カトリツキ
ー，アラン・アール（Katritzky, Alan R.）；ローレン
ツォ，カトリーン・エス（Laurenzo, Kathleen S.）、
ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J. O
rg. Chem.）, 51（1986）；ニクラス，ハンス−ヨハヒ
ム（Niclas, Hans-Joachim）；ボーレ，マシアス（Bohl
e, Matthias）；リック，イェンス−デトレブ（Rick, J
ens-Detlev）；ツォイナー，フランク（Zeuner, Fran
k）；ツェルヒ，ロタール（Zoelch, Lothar）、ツァイ
トシュリヒト・フュア・ヒェミー（Z. Chem.），25
(4)，137-138（1985）。

【００２０】

【化３６】

【００２１】式１２で示される本発明の化合物の調製
は、以下のフローチャートＢで説明する。ここで、Ｒ、
Ｒ₁、Ｒ₂、Ｘ、およびｎは上記と同意義である。各Ｒ₅
は、独立して、水素、フェニル、または炭素数１〜６の
アルキルである。フローチャートｂに概説した反応に従
って、（フローチャートＡのように調製した）式１０で
示される６−アミノ−４−アニリノキナゾリンを、ピリ
ジンまたはトリエチルアミンなどの塩基性触媒の存在
下、テトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、式１１で
示される環状無水物でアシル化する。

【００２２】

【化３７】

【００２３】本発明の代表的な化合物をいくつかの標準
的な薬理学的試験法で評価したところ、本発明の化合物
はタンパクチロシンキナーゼの阻害薬として有意な活性
を有し、抗増殖薬であることが示された。標準的な薬理
学的試験法で示される活性に基づいて、本発明の化合物
は、それゆえ、抗新生物薬として有用である。用いた試
験法および得られた結果を以下に示す。

【００２４】式１９で示される本発明の化合物の調製
は、以下のフローチャートＣで説明する。ここで、
Ｙ'、Ｒ₄、およびＸは上記と同意義である。フローチャ
ートＣに概説した反応に従って、４−クロロ−６−ニト
ロキナゾリン１３（モルリー，ジェイ・エス（Morley,
J.S.）およびシンプソン（Simpson）、ジャーナル・オ
ブ・ケミカル・ソサイエティ（J. Chem. Soc.），360
（1948））を、少量の相間移動触媒の存在下、テトラヒ
ドロフランおよび水からなる二相系における亜二チオン
酸ナトリウムなどの還元剤を用いて、６−アミノ−４−
クロロキナゾリン１４に還元する。化合物１４を、ピリ
ジンまたはＮ−メチルモルホリンなどの有機塩基の存在
下、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの不活性溶媒
中、式１５で示される酸塩化物または式１６で示される
混合無水物（対応するカルボン酸から調製される）を用
いて、アシル化することによって、式１７で示される化
合物を得る。化合物１５または１６が不斉炭素原子を有
する場合、それらはラセミ体として用いるか、あるい
は、個々のＲ型またはＳ型エナンチオマーとして用いる
ことができる。この場合、本発明の化合物は、それぞれ
ラセミ体または光学活性なＲ体およびＳ体である。式１
７で示される化合物を、イソプロパノールなどの不活性
溶媒中で、式１８で示されるアニリンと共に加熱するこ
とによって、式１９で示される本発明の化合物を得る。

【００２５】

【化３８】

【００２６】式２６で示される本発明の化合物の調製
は、以下のフローチャートＤで説明する。ここで、
Ｙ'、Ｒ₄、およびＸは上記と同意義である。フローチャ
ートＤに概説した反応に従って、化合物２０（フローチ
ャートＡのように調製した）のニトロ基を、パラジウム
触媒および水素源（水素自体またはシクロヘキサンとす
ることができる）を用いて、対応するアミノ化合物２１
に還元する。化合物２１を、ピリジンまたはＮ−メチル
モルホリンなどの有機塩基の存在下、テトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）などの不活性溶媒中、式２２で示される酸
塩化物または式２３で示される混合無水物（対応するカ
ルボン酸から調製される）を用いて、アシル化すること
によって、式２４で示される化合物を得る。化合物２２
または２３が不斉炭素原子を有する場合、それらはラセ
ミ体として用いるか、あるいは、個々のＲ型またはＳ型
エナンチオマーとして用いることができる。この場合、
本発明の化合物は、それぞれラセミ体または光学活性な
Ｒ体およびＳ体である。式２４で示される化合物を、酢
酸などの不活性溶媒中で、式２５で示されるアニリンと
共に加熱することによって、式２６で示される本発明の
化合物を得る。

【００２７】

【化３９】

【００２８】表皮増殖因子受容体キナーゼ（ＥＧＦ−
Ｒ）の阻害試験化合物は、それらが酵素表皮増殖因子受容体キナー
ゼによって触媒されるペプチド基質のチロシン残基のリ
ン酸化を阻害する能力について評価した。ペプチド基質
（ＲＲ−ＳＲＣ）は、配列ａｒｇ−ａｒｇ−ｌｅｕ−ｉ
ｌｅ−ｇｌｕ−ａｓｐ−ａｌａ−ｇｌｕ−ｔｙｒ−ａｌ
ａ−ａｌａ−ａｒｇ−ｇｌｙを有する。この酵素は、Ａ
４３１細胞（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレク
ション（American Type Culture Collection）、ロック
ビル、ＭＤ）の膜抽出物として得た。Ａ４３１細胞は、
Ｔ１７５フラスコ内で８０％の密集度まで増殖させた。
これらの細胞は、Ｃａ²⁺を含まないリン酸緩衝食塩水
（ＰＢＳ）で２回洗浄した。フラスコに１.０ｍＭエチ
レンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を含む２０ｍｌのＰＢ
Ｓを入れて室温で１.５時間回転させ、６００ｇで１０
分間遠心した。これらの細胞を、ダウンス（Dounce）ホ
モジナイザー中、氷上で１０ストロークによって、５×
１０⁶個の細胞あたり１ｍｌの冷たい溶解緩衝液｛１０
ｍＭ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジン
エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、ｐＨ７.６、１０ｍ
ＭＮａＣｌ、２ｍＭＥＤＴＡ、１ｍＭフェニルメチ
ルスルホニル−フルオリド（ＰＭＳＦ）、１０ｍｇ／ｍ
ｌアプロチニン、１０ｍｇ／ｍｌロイペプチン、０.１
ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム｝に可溶化した。溶解
物を、まず６００ｇで１０分間遠心して、細胞破砕物を
清澄にし、上澄みを４℃にて、さらに１００,０００ｇ
で３０分間遠心した。膜ペレットを１.５ｍｌのＨＮＧ
緩衝液（５０ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.６、１２５ｍＭ
ＮａＣｌ、１０％グリセロール）に懸濁した。膜抽出
物を既知量に分割し、直ちに液体窒素で凍結し、−７０
℃で保存した。

【００２９】試験化合物は、１００％ジメチルスルホキ
シド（ＤＭＳＯ）中における１０ｍｇ／ｍｌの原液とし
た。実験に先だって、原液は緩衝液（３０ｍＭＨＥＰ
ＥＳ、ｐＨ７.４）で５００ｍＭに希釈し、次いで所望
の濃度に系列希釈した。

【００３０】既知量のＡ４３１膜抽出物（１０ｍｇ／ｍ
ｌ）を３０ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.４）に希釈して、
５０μｇ／ｍｌのタンパク濃度を得た。４μｌの酵素調
製物に、ＥＧＦ（１２μｇ／ｍｌで１μｌ）を添加し、
氷上で１０分間インキュベートした後、４μｌの試験化
合物または緩衝液を添加した。この混合物を氷上で３０
分間インキュベートした。これに、濃度０.５ｍＭの基
質ペプチドと共に、アッセイ緩衝液に１：１０希釈した
³³Ｐ−ＡＴＰ（１０ｍＣｉ／ｍｌ）を添加し（対照反応
物は試験化合物を含まない）、３０℃で３０分間反応さ
せた。反応を１０％ＴＣＡで停止させ、氷上で少なくと
も１０分間放置した後、これらのチューブを最高速度で
１５分間微小遠心した。上澄みの一部をＰ８１ホスホセ
ルロースディスク上にスポットし、１％酢酸中、次いで
水中で、２回、５分間洗浄した後、各々をシンチレーシ
ョンカウンティングに付した。本発明の代表的な化合物
に関する阻害データを以下の表１に示す。ＩＣ₅₀は、リ
ン酸化された基質の合計量を５０％だけ減少させるのに
必要な試験化合物の濃度である。試験化合物の阻害率
（％）は少なくとも３つの異なる濃度について測定し、
ＩＣ₅₀値は用量応答曲線から求めた。阻害率（％）は次
式で求めた。

【００３１】

【数１】

【００３２】ここで、ＣＰＭ（薬物）は、１分間あたり
のカウント数の単位であり、試験化合物の存在下、３０
℃で３０分後に、酵素によってＲＲ−ＳＲＣペプチド基
質上に取り込まれた放射標識ＡＴＰ（ｇ−³³Ｐ）の量を
表し、液体シンチレーションカウンティングよって測定
した値である。ＣＰＭ（対照）は、１分間あたりのカウ
ント数の単位であり、試験化合物の非存在下、３０℃で
３０分後に、酵素によってＲＲ−ＳＲＣペプチド基質上
に取り込まれた放射標識ＡＴＰ（ｇ−³³Ｐ）の量を表
し、液体シンチレーションカウンティングによって測定
した値である。ＣＰＭ値は、酵素反応の非存在下でＡＴ
Ｐによって生じるバックグラウンドのカウント数につい
て補正した。表１に示すＩＣ₅₀値は、実施した試験回数
による平均である。

【００３３】

【表１】

【００３４】試験化合物の表皮増殖因子受容体キナーゼ
への共有結合の判定Ａ４３１酵素抽出物（上記のように調製した）の既知量
を、標準的な試験条件下で約２％の反応が起こり、（上
記の標準的なアッセイのように）最終的なＥＧＦ濃度が
２.４μｇ／ｍｌであるように、ＥＧＦを濃度１２μｇ
／ｍｌで含有するｐＨ７.４の３０ｍＭＨＥＰＥＳ緩衝
液で５０〜１００μｇ／ｍｌに希釈した。この混合物
は、使用前に、４℃で少なくとも１０分間インキュベー
トした。この酵素調製物を以下の透析試験法に用いた。

【００３５】６０μｌの酵素調製物に、５％ジメチルス
ルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した４８μｌの試験化合
物（または対照として４８μｌの５％ＤＭＳＯのみ）を
添加した。試験化合物の濃度は、理想的には８０〜９０
％の阻害を確保するために、ＩＣ₅₀値の２０〜１００倍
を選択した。酵素−阻害薬溶液を４℃で４５〜６０分間
インキュベートした。非透析対照試験法では、既知量９
μｌの酵素−阻害薬溶液を上記のような標準的なプロト
コルで評価した。透析試験法では、既知量６０μｌの酵
素−阻害薬溶液をピアース・マイクロダイアライザー・
システム（Pierce Microdialyzer System）１００のウ
ェルに入れ、１.２５μｇ／ｍｌのＥＧＦを含有する３
０ｍＭＨＥＰＥＳに対して、４℃で、２４時間透析し
た。緩衝液は２回交換した（各々の交換前に最低３時間
は透析した）。カットオフ分子量８０００のメンブレン
を用いた。既知量９μｌ（少なくとも２通り）の透析溶
液を、上記のような標準的なプロトコルによって、活性
について評価した。試験化合物を添加していない酵素
は、透析後も、その初期活性の５０〜９０％を保持して
いる。酵素を添加していない試験化合物の透析溶液も評
価し、これらの化合物が透析可能であることを確認し
た。

【００３６】酵素活性が透析後に回復しなければ、試験
化合物が共有結合していることがわかる（不可逆的阻
害）。酵素活性が透析後に大いに回復すれば、試験化合
物が非共有結合していることがわかる（可逆的阻害）。
共有結合の判定は、透析前後の阻害率（％）を利用する
次式を用いて計算される活性回復率（％）として表すこ
とができる。

【００３７】

【数２】

【００３８】活性回復率（％）が１００％に近い値は、
非共有結合（可逆的阻害）を示す。活性回復率（％）が
１００％よりはるかに低い値は、共有結合（不可逆的阻
害）を示す。本発明の代表的な化合物に関してＥＧＦ−
Ｒキナーゼへの共有結合の判定について得られた結果を
以下の表２に示す。比較を目的として、表２には、Ｎ−
（３−ブロモフェニル）−６,７−ジメトキシ−４−キ
ナゾリンアミンの結合データも示す。このキナゾリン阻
害薬は、ＥＧＦ−Ｒキナーゼの有効な阻害薬として同定
され［フライ，ディー・ダブリュー（Fry, D.W.）ら、
サイエンス（Science），265，1093（1994）；リュウキ
ャスル，ジー・ダブリュー（Rewcastle,G.W.）ら、ジャ
ーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J. Med.
Chem.），38，3482（1995）、およびブリッジズ，エイ
・ジェイ（Bridges, A.J.）ら、ジャーナル・オブ・メ
ディシナル・ケミストリー（J. Med. Chem.），39，267
（1996）］、欧州特許出願公開第566,226 A1号に包含さ
れる。評価された各化合物の多重独立評価の結果を表２
に示す。

【００３９】

【表２】

【００４０】表２の結果は、本発明の化合物が、ＥＧＦ
−Ｒキナーゼを、この酵素上にあるアミノ酸残基に共有
結合を形成することによって、非可逆的に阻害すること
を示す。この点で、それらは、可逆的に結合するＮ−
（３−ブロモフェニル）−６,７−ジメトキシ−４−キ
ナゾリンアミンなどの通常の４−アニリノキナゾリン類
とは明らかに異なる。以下で述べるように、本発明の化
合物と従来技術の通常のキナゾリン阻害薬との結合能に
おけるこの差は、有意に向上した生物学的活性をもたら
し、それゆえ治療上の有用性が増大する。

【００４１】［³Ｈ］−チミジンの取り込みによって測
定した細胞増殖の阻害本発明の代表的な化合物を、それらが下記の細胞系の増
殖をインビトロで阻害する能力について評価した。阻害
は、細胞が阻害薬の存在下で増殖する場合の放射標識チ
ミジンの取り込みの減少を測定することによって定量す
る。Ａ４３１およびＳＫＢＲ３細胞系は、アメリカン・
タイプ・カルチャー・コレクション（American Type Cu
lture Collection）、ロックビル、ＭＤから得る。Ｎｅ
ｕ−３Ｔ３細胞は、ＮＩＨ３Ｔ３マウスの線維芽細胞
を活性化ラットＮｅｕ腫瘍遺伝子でトランスフェクトす
ることによって得る。ＮＨＥＫ細胞は、クロネティック
ス（Clonetics）（サンディエゴ、ＣＡ）から入手す
る。細胞は、常法によって、５％ＣＯ₂を含む雰囲気
下、加湿インキュベーター中で増殖させた。これらの細
胞系は、本発明の化合物の標的である受容体チロシンキ
ナーゼに対するリガンドである増殖因子に依存し、以下
の特性を有する：

【００４２】Ａ４３１：ＥＧＦＲを過剰発現するヒト類
表皮癌腫細胞Ｎｅｕ−３Ｔ３：活性化Ｎｅｕ腫瘍遺伝子でトランスフ
ェクトしたＮＩＨ３Ｔ３細胞ＮＨＥＫ：ＥＧＦ依存性の正常ヒト表皮ケラチノサイトＳＫＢＲ３：ＥｒｂＢ２遺伝子を過剰発現するヒト乳癌
細胞

【００４３】細胞系は、下記のような適当な培地中で増
殖させた：Ａ４３１：ダルベッコの修正イーグル培地、高グルコー
ス、ＢＲＬ／ギブコ（１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、
グルタミン、ペニシリン−ストレプトマイシン）ダルベッコ，アール（Dulbecco, R.）、フリーマン，ジ
ー（Freeman, G.）、バイロロジー（Virology）8，396
（1959）Ｎｅｕ−３Ｔ３：ダルベッコの修正イーグル培地、高グ
ルコース（１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、グルタミ
ン、ペニシリン−ストレプトマイシン）ＳＫＢＲ３：ロズウェル・パーク・メモリアル・インス
ティテュート（Roswell Park Memorial Institute）１
６４０Ｗ／ＧＬＵ（１０％ＦＢＳ、ＧＬＵ、ＰＳ）ムーア，ジー・イー（Moore, G.E.）、ゲーナー，アー
ル・イー（Gerner, R.E.）、およびフランクリン，エイ
チ・エイ（Franklin, H.A.）エイ・エム・エイ（A.M.
A.），199，516（1967）ＮＨＥＫ：ケラチノサイト増殖培地、クロネティックス
（Clonetics）ボイス，エス・ティー（Boyce, S.T.）およびハム，ア
ール・ジー（Ham, R.G.）インビトロ17，239（要約No.1
59）（1981）

【００４４】細胞を完全培地の入った９６ウェル・プレ
ートに１０,０００細胞／ウェルで接種し、対数期まで
増殖させた。この段階で、完全培地を、０.５％ＦＢＳ
を含有する培地（１０％ＦＢＳで増殖する細胞の場
合）、または、表皮増殖因子（ＥＧＦ）を欠く培地（血
清を含有しない培地で増殖する細胞の場合）と交換し
た。低血清（またはＥＧＦを欠く）培地中で一晩インキ
ュベートした後、評価すべき化合物を添加し、細胞を化
合物の存在下で４８〜７２時間保持した。次いで、試験
化合物を含む培地を除去し、完全培地を再び添加した。
これらの細胞を１８時間増殖させた。この後、［³Ｈ］
チミジン（血清／ＥＧＦ培地中に１ｍＣｉ／ｍｌ）中で
４時間インキュベートする。細胞を３７℃少なくとも３
０分間、０.５ＭＮａＯＨに溶解し、放射活性分析し
た。

【００４５】細胞増殖の阻害データを以下の表３に示
す。ＩＣ₅₀は、取り込まれる［³Ｈ］チミジンの量を５
０％まで減少させるのに必要な試験化合物の濃度であ
る。評価した化合物の阻害率（％）を少なくとも３つの
濃度について測定し、用量応答曲線からＩＣ₅₀値を求め
た。阻害率（％）は次式で求める：

【００４６】

【数３】

【００４７】ここで、ＣＰＭ（薬物）は１分間あたりの
カウント数の単位であり、細胞が試験化合物の存在下で
増殖する場合にＤＮＡに取り込まれる［³Ｈ］チミジン
の量を表す数値であって、液体シンチレーションカウン
ティングによって測定した値である。ＣＰＭ（対照）は
１分間あたりのカウント数の単位であり、細胞が試験化
合物の非存在下で増殖する場合にＤＮＡに取り込まれる
［³Ｈ］チミジンの量を表す数値であって、液体シンチ
レーションカウンティングによって測定した値である。

【００４８】

【表３】

【００４９】ヒト類表皮腫瘍（Ａ４３１）の増殖のイン
ビボ阻害インビボでの標準的な薬理学的試験法には、ＢＡＬＢ／
ｃｎｕ／ｎｕ雌マウス（チャールズ・リバー（Charles
River）、ウィルミントン、ＭＡ）を用いた。ヒト類表
皮癌腫細胞Ａ−４３１（アメリカン・タイプ・カルチャ
ー・コレクション（American Type Culture Collectio
n）、ロックビル、メリーランド＃ＣＲＬ−１５５）を
上記のようにインビトロで増殖させた。５×１０⁶個の
細胞ユニットをマウスに皮下注射した。腫瘍が１００〜
１５０ｍｇの塊になったら、これらマウスをいくつかの
処理群に無作為に分けた（第０日）。腫瘍発生後１、
５、および９日目、あるいは、１〜１０日目に、０.２
％クルーセル（Klucel）中における評価すべき化合物が
８０、４０、または２０ｍｇ／ｋｇ／回の投与量で、１
日１回、マウスを腹腔内処理した。対照の動物には、薬
物を与えなかった。腫瘍の塊は、発生後２８日間、７日
毎に測定した［（長さ×幅²）／２］。相対的な腫瘍増
殖度（７、１４、２１、および２８日目における平均の
腫瘍重量を第０日における平均の腫瘍重量で割った値）
を各処理群について求める。％Ｔ／Ｃ（腫瘍／対照）は
処理群の相対的な腫瘍増殖度をプラセボ群の相対的な腫
瘍増殖度で割って、１００を掛けることによって求め
る。％Ｔ／Ｃが４２％以下であれば、化合物は活性であ
るとみなす。

【００５０】実施例９に化合物について得られた阻害の
結果を以下の表４に示す。

【００５１】

【表４】

【００５２】実施例９の化合物およびＮ−（３−ブロモ
フェニル）−６,７−ジメトキシ−４−キナゾリンアミ
ンがヒト類表皮腫瘍（Ａ４３１）の増殖をインビボで阻
害する能力を以下の表５で比較する。Ｎ−（３−ブロモ
フェニル）−６,７−ジメトキシ−４−キナゾリンアミ
ンは、このキナゾリン阻害薬がＥＧＦ−Ｒキナーゼの有
効な阻害薬として同定され［フライ，ディー・ダブリュ
ー（Fry, D.W.）ら、サイエンス（Science），265，109
3（1994）；リュウキャスル，ジー・ダブリュー（Rewca
stle, G.W.）ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケ
ミストリー（J. Med. Chem.），38，3482（1995）、お
よびブリッジズ，エイ・ジェイ（Bridges, A.J.）ら、
ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J. M
ed. Chem.），39，267（1996）］、欧州特許出願公開第
566,226 A1号に包含されるので、比較化合物として選ん
だ。

【００５３】

【表５】

【００５４】表４〜５に示すように、本発明の化合物
は、哺乳動物におけるヒト腫瘍の増殖を阻害し、それゆ
え、抗新生物薬として有用である。この点で、それら
は、抗新生物活性を欠くＮ−（３−ブロモフェニル）−
６,７−ジメトキシ−４−キナゾリンアミンなどの通常
の４−アニリノキナゾリン類とは明らかに異なる。

【００５５】実施例９の化合物がヒト類表皮腫瘍（Ａ４
３１）の増殖をインビボで阻害する能力を、２つの構造
的に類似する化合物のＮ−［４−［（３−メチルフェニ
ル）アミノ］−６−キナゾリニル］−７−フルオロ−２
−プロペンアミド（比較物Ａと呼ぶ）およびＮ−［４−
［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−キナゾリニ
ル］ブタンアミド（比較物Ｂと呼ぶ）（それぞれ、欧州
特許出願公開第635,488A1号および第566,226 A1号に包
含される）と比較した。これらの比較の結果を表６およ
び７に示す。

【００５６】

【表６】

【００５７】

【表７】

【００５８】表６および７に得られた結果は、本発明の
代表的な化合物である実施例９の化合物がヒト類表皮腫
瘍の増殖をインビボで有意に（ｐ＜０.０１）阻害した
ことを示す。欧州特許出願公開第635,488 A1号（比較物
Ａ）および第566,226 A1号（比較物Ｂ）の構造的に最も
近い化合物は、実施例９の化合物に比べて、実質的に活
性が低く、両者はいずれの試験投与量でも腫瘍の増殖を
実質的に減少させなかた。

【００５９】本発明の代表的な化合物について得られた
結果に基づいて、本発明の化合物は、新生物を治療、そ
の増殖を阻害、または、根絶するのに、特に有用であ
る。特に本発明の化合物は、ＥＧＦＲを発現する新生物
（例えば、乳房、腎臓、膀胱、口腔、喉頭、食道、胃、
結腸、卵巣、または肺の新生物）を治療、その増殖を阻
害、または、根絶するのに有用である。

【００６０】本発明の化合物は、単独で処方しても、１
種またはそれ以上の医薬上許容される投与用担体、例え
ば、溶媒、希釈剤などと組み合わせてもよい。本発明の
化合物は、錠剤、カプセル剤、分散性散剤、顆粒剤、ま
たは、例えば約０.０５％〜５％の懸濁化剤を含有する
懸濁剤、例えば約１０％〜５０％の白糖を含有するシロ
ップ剤、および、例えば約２０％〜５０％のエタノール
などを含有するエリキシル剤などの形態で経口的に投与
するか、あるいは、等張性の媒質中に約０.０５％〜５
％の懸濁化剤を含有する無菌の注射可能な液剤または懸
濁剤の形態で非経口的に投与すればよい。かかる医薬製
剤は、例えば約０.０５重量％〜約９０重量％まで、よ
り一般的には約５重量％〜６０重量％の有効成分を担体
と組み合わせて含有していてもよい。

【００６１】採用した有効成分の効果的な用量は、採用
した特定の化合物、投与の様式、および治療中の症状の
重篤度に応じて変化しうる。しかし、一般的には、本発
明の化合物が、哺乳動物の体重１ｋｇあたり約０.５〜
約１０００ｍｇの一日量で、所望により１日に２〜４回
の分割量で、または、緩徐放出の形態で、投与される場
合に、満足な結果が得られる。たいていの大型哺乳動物
の場合、合計の一日量は、約１〜１０００ｍｇ、好まし
くは約２〜５００ｍｇである。内部使用に適した剤形
は、約０.５〜１０００ｍｇの活性化合物を固形または
液状の医薬上許容される担体と充分に混合した形で含有
する。この投与計画は、至適な治療応答が得られるよう
に調節すればよい。例えば、分割量を一日に数回投与し
てもよいし、かかる投与量を治療状況の急迫性による必
要に応じて比例的に減少させてもよい。

【００６２】これらの活性化合物は、経口的に投与する
だけでなく、静脈内、筋肉内、または皮下的な経路で投
与してもよい。固形の担体としては、デンプン、乳糖、
リン酸二カルシウム、微結晶セルロース、白糖、および
カオリンなどが挙げられる。液状の担体としては、滅菌
水、ポリエチレングリコール、非イオン性界面活性剤、
および食用油（例えば、コーン油、落花生油、およびゴ
マ油）などが挙げられる。いずれも、有効成分の性質
や、望ましい特定の投与形態に対して適当なものが選択
される。医薬組成物の調製に習慣的に採用される添加剤
を含有させれば好都合であるが、例えば、香味剤、着色
剤、保存剤、および抗酸化剤（例えば、ビタミンＥ、ア
スコルビン酸、ＢＨＴ、およびＢＨＡ）などが挙げられ
る。

【００６３】調製および投与が容易であるという観点か
ら好ましい医薬組成物は、固形組成物、特に錠剤および
硬質または軟質カプセル剤である。上記化合物の経口投
与が好ましい。

【００６４】場合によっては、上記化合物をエアロゾル
の形態で直接気道に投与することが望ましいこともあ
る。

【００６５】これらの活性化合物は、非経口的または腹
腔内に投与してもよい。遊離塩基であるこれらの活性化
合物または医薬上許容される塩の液剤または懸濁剤は、
ヒドロキシ−プロピルセルロースなどの界面活性剤と適
当に混合した水をベースにして調製することもできる。
グリセロール、液状ポリエチレングリコール、およびそ
の油中混合物をベースとして、分散剤を調製することも
できる。保存および使用に関する通常の条件下では、こ
れらの製剤に保存剤を含有させて、微生物の増殖を予防
する。

【００６６】注射可能な用途に適した医薬形態として
は、無菌で水性の液剤または懸濁剤、および、無菌の注
射可能な液剤または懸濁剤を即席的に調製するための無
菌散剤が挙げられる。いずれの場合も、その剤形は、無
菌でなければならず、また、容易に注射器で使用可能な
程度まで流体でなければならない。それは、製造条件下
で安定でなければならず、また、細菌および真菌などの
微生物の汚染作用に対して保存されねばならない。担体
は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グ
リセロール、プロピレングリコール、および液状ポリエ
チレングリコール）、それらの適当な混合物、および植
物油を包含する溶媒または分散媒とすることができる。

【００６７】癌の治療の場合、本発明の化合物は、他の
抗腫瘍物質または放射線と組み合わせて投与することが
できる。これらの他の物質または放射線治療は、本発明
の化合物と同時に、または、異なる時点で与えることが
できる。これらの組合せ療法は、相乗効果を奏し、効力
が向上する。例えば、本発明の化合物は、タキソールま
たはビンブラスチンなどの有糸分裂抑制薬、シスプラチ
ンまたはシクロホスファミドなどのアルキル化剤、５−
フルオロウラシルまたはヒドロキシ尿素などの抗代謝
薬、アドリアマイシンまたはブレオマイシンなどのＤＮ
Ａ挿入薬、エトポシドまたはカンプトテシンなどのトポ
イソメラーゼ阻害薬、およびタモキシフェンなどの抗エ
ストロゲン薬と組み合わせて用いることができる。

【００６８】

【実施例】以下の実施例は、本発明の化合物の代表例の
調製を例示するものである。

【００６９】実施例１Ｎ'−（２−シアノ−４−ニトロフェニル）−Ｎ,Ｎ−ジ
メチルホルムアミジン４０.８ｇの５−ニトロ−アント
ラニロニトリルおよび４０ｍｌのＮ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミドジメチルアセタールを蒸気浴上で２時間加熱し
た。溶媒を減圧下で除去し、残渣を塩化メチレンに溶解
した。この溶液をマグネゾル（Magnesol）に通過させた
後、溶媒を除去した。エーテルで洗浄した後、５０.８
ｇのＮ'−（２−シアノ−４−ニトロフェニル）−Ｎ,Ｎ
−ジメチルホルムアミジンを得た。

【００７０】実施例２Ｎ−（３−ブロモフェニル）−６−ニトロ−４−キナゾ
リンアミン１００ｍｌの氷酢酸中における２３.７４ｍｌの３−ブ
ロモアニリンおよび４０.５ｇのＮ'−（２−シアノ−４
−ニトロフェニル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミジン
の溶液を撹拌し、油浴中、１４８℃で１.５時間加熱し
た。冷却した後、生じた固形物を濾過することによっ
て、定量的な収量のＮ−（３−ブロモフェニル）−６−
ニトロ−４−キナゾリンアミンを得た。融点２６７〜２
７０℃、マススペクトル（ｍ／ｅ）：３４５。

【００７１】実施例３Ｎ−（３−ブロモフェニル）−４,６−キナゾリンジア
ミン１５０ｍｌのエタノールおよび１５０ｍｌの氷酢酸中に
おける３４.５ｇのＮ−（３−ブロモフェニル）−６−
ニトロ−４−キナゾリンアミンおよび１６.８ｇの鉄粉
末の混合物を油浴中、１２０℃で２時間加熱した。固形
物を濾過した後、固形の炭酸ナトリウムを濾液に添加し
て、固形物を得た。これを濾過し、この固形物をメタノ
ールで抽出した。抽出物を活性炭で処理し、蒸発乾固し
た。固形物をエーテルで洗浄した後、２７.５ｇのＮ−
（３−ブロモフェニル）−４,６−キナゾリンジアミン
を得た。マススペクトル（ｍ／ｅ）：３１５。

【００７２】実施例４４−［［４−（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−キ
ナゾリニル］アミノ］−４−オキソ−（Ｚ）−２−ブテ
ン酸１５ｍｌのピリジンを、１.６ｇのＮ−（３−ブロモフ
ェニル）−４,６−キナゾリンジアミンおよび０.６ｇの
無水マレイン酸に添加した。一晩撹拌した後、溶媒を回
転エバポレーターで除去した。固形物を約４００ｍｌの
熱エタノールに溶解し、不溶物を濾過して、０.３３ｇ
の４−［［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６
−キナゾリニル］アミノ］−４−オキソ−（Ｚ）−２−
ブテン酸を得た。マススペクトル（ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ
４１３，４１５。

【００７３】実施例５４−［［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−
キナゾリニル］アミノ］−４−オキソ−（Ｅ）−２−ブ
テン酸エチルエステル１５ｍｌのピリジン中におけるＮ−（３−ブロモフェニ
ル）−４,６−キナゾリンジアミンの溶液を氷浴中で冷
却し、１０ｍｌの塩化メチレン中における１.２２ｇの
エチルフマリルクロリドの溶液を滴下した。１.５時間
撹拌した後、反応物を室温に戻した。溶媒を減圧下で除
去し、残渣を水で処理した。赤色の固形物を濾過し、熱
アセトンで抽出した。不溶物を濾過した後、濾液を濃縮
して、０.４５ｇの４−［［４−［（３−ブロモフェニ
ル）アミノ］−６−キナゾリニル］アミノ］−４−オキ
ソ−（Ｅ）−２−ブテン酸エチルエステルを得た。融点
２５９〜２６３℃、マススペクトル（ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ
４４１，４４３。

【００７４】実施例６Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−キ
ナゾリニル］−３−メチル−２−ブテンアミド１５ｍｌのピリジン中における１.５８ｇのＮ−（３−
ブロモフェニル）−４,６−キナゾリンジアミンの溶液
を氷浴中で冷却し、７ｍｌのエーテル中における０.６
７ｍｌの３,３−ジメチルアクリロイルクロリドの溶液
を滴下した。２時間撹拌・冷却した後、溶媒を減圧下で
除去した。残渣を水で処理し、生じた固形物をメチルセ
ロソルブから再結晶して、０.９７ｇのＮ−［４−
［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−キナゾリニ
ル］−３−メチル−２−ブテンアミドを得た。融点３０
０〜３０１℃、マススペクトル（ｍ／ｅ）：３９６，３
９８。

【００７５】実施例７Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−キ
ナゾリニル］−（Ｅ）−２−ブテンアミド１５ｍｌのピリジン中における１.６ｇのＮ−（３−ブ
ロモフェニル）−４,６−キナゾリンジアミンの溶液を
氷浴中で冷却し、６ｍｌのエーテル中における０.５７
ｍｌのトランス−クロトノイルクロリドの溶液を滴下し
た。２時間撹拌・冷却した後、溶媒を減圧下で除去し
た。残渣を水で処理し、生じた固形物をｎ−ブタノール
から再結晶して、０.６９ｇのＮ−［４−［（３−ブロ
モフェニル）アミノ］−６−キナゾリニル］−（Ｅ）−
２−ブテンアミドを得た。融点１５３〜１６０℃、マス
スペクトル（ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ３８３，３８５。

【００７６】実施例８Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−キ
ナゾリニル］−２−メチル−２−プロペンアミド１５ｍｌのピリジン中における１.６ｇのＮ−（３−ブ
ロモフェニル）−４,６−キナゾリンジアミンの溶液を
氷浴中で冷却し、６ｍｌのエーテル中における０.５９
ｍｌのメタクリオイルクロリドの溶液を滴下した。２時
間撹拌・冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を
水で処理し、生じた固形物をｎ−ブタノール（加温）に
溶解した。冷却溶液にエーテルを添加して、０.４４ｇ
のＮ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−
キナゾリニル］−２−メチル−２−プロペンアミドを得
た。融点２４０〜２４５℃、マススペクトル（ｍ／
ｅ）：Ｍ＋Ｈ３８３，３８５。

【００７７】実施例９Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−キ
ナゾリニル］−２−ブチンアミド１０ｍｌのテトラヒドロフラン中における０.５０ｇの
２−ブチン酸の溶液を氷浴中で冷却した。０.７９ｍｌ
のクロロギ酸イソブチル、次いで０.６６ｍｌのＮ−メ
チルモルホリンを添加した。約１分後、１０ｍｌのピリ
ジン中における１.６ｇのＮ−（３−ブロモフェニル）
−４,６−キナゾリンジアミンの溶液を添加した。反応
物を室温に戻し、一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去
し、固形物をｎ−ブタノールから再結晶して、１.０７
ｇのＮ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６
−キナゾリニル］−２−ブチンアミドを得た。マススペ
クトル（ｍ／ｅ）：３８１，３８３。

【００７８】実施例１０４−［［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−
キナゾリニル］アミノ］−４−オキソ−（Ｅ）−２−ブ
テン酸２.５ｍｌの１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を２５ｍｌ
のエタノール中における２.３ｇの４−［［４−［（３
−ブロモフェニル）アミノ］−６−キナゾリニル］アミ
ノ］−４−オキソ−（Ｅ）−２−ブテン酸エチルエステ
ル（実施例５）に添加した。１時間撹拌した後、２.１
ｍｌの濃塩酸を添加し、反応物をさらに２時間撹拌し
た。生じた固形物をｎ−ブタノールから再結晶して、
０.９７ｇの４−［［４−［（３−ブロモフェニル）ア
ミノ］−６−キナゾリニル］アミノ］−４−オキソ−
（Ｅ）−２−ブテン酸を得た。マススペクトル（ｍ／
ｅ）：Ｍ＋Ｈ４３１。

【００７９】実施例１１Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−キ
ナゾリニル］−２,４−ヘキサジエンアミド１０ｍｌのテトラヒドロフラン中における０.６７ｇの
２,４−ヘキサジエン酸の溶液を氷浴中で冷却した。０.
７９ｍｌのクロロギ酸イソブチル、次いで０.６６ｍｌ
のＮ−メチルモルホリンを添加した。約１分後、１０ｍ
ｌのピリジン中における１.６ｇのＮ−（３−ブロモフ
ェニル）−４,６−キナゾリンジアミンの溶液を添加し
た。反応物を室温に戻し、一晩撹拌した。溶媒を減圧下
で除去し、固形物を再結晶して、１.０ｇのＮ−［４−
［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−キナゾリニ
ル］−２,４−ヘキサジエンアミドを得た。融点２５８
〜２６０℃。

【００８０】実施例１２Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−キ
ナゾリニル］−２−シクロペンテンアミド５ｍｌのテトラヒドロフラン中における０.４３ｇの２
−シクロペンテン酸の溶液を氷浴中で冷却した。０.４
９ｍｌのクロロギ酸イソブチル、次いで０.４１ｍｌの
Ｎ−メチルモルホリンを添加した。約１分後、１０ｍｌ
のピリジン中における１.０ｇのＮ−（３−ブロモフェ
ニル）−４,６−キナゾリンジアミンの溶液を添加し
た。反応物を室温に戻し、一晩撹拌した。さらに０.５
当量の混合無水物を添加した。この混合物を５時間撹拌
した。溶媒を減圧下で除去し、固形物をシリカゲル上で
のクロマトグラフィーによって精製して、０.３０ｇの
Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−キ
ナゾリニル］−２−シクロペンテンアミドを得た。マス
スペクトル（ｍ／ｅ）：４０９（Ｍ＋Ｈ，ＥＩ）。

【００８１】実施例１３Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−キ
ナゾリニル］−２−プロペンアミド１０ｍｌのピリジン中における２.０ｇのＮ−（３−ブ
ロモフェニル）−４,６−キナゾリンジアミンの溶液を
氷浴中で冷却し、３０ｍｌのエーテル中における０.６
１ｍｌのアクリオイルクロリドの溶液を０℃で滴下し
た。室温で３.５時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去
した。残渣をクロマトグラフィーによって精製して、
０.２ｇのＮ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミ
ノ］−６−キナゾリニル］−２−プロペンアミドを得
た。マススペクトル（ｍ／ｅ）：Ｍ＋Ｈ３６９。

【００８２】実施例１４Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−キ
ナゾリニル］−（３−フェニル−２−プロピンアミド）１０ｍｌのテトラヒドロフラン中における０.９３ｇの
３−フェニル−２−プロピン酸の溶液を氷浴中で冷却し
た。０.８２ｍｌのクロロギ酸イソブチル、次いで０.６
９ｍｌのＮ−メチルモルホリンを添加した。約１分後、
７ｍｌのピリジン中における１.０ｇのＮ−（３−ブロ
モフェニル）−４,６−キナゾリンジアミンの溶液を添
加した。反応物を０℃で１時間冷却した。溶媒を減圧下
で除去し、固形物をシリカゲル上でのクロマトグラフィ
ーによって精製して、０.０１ｇのＮ−［４−［（３−
ブロモフェニル）アミノ］−６−キナゾリニル］−（３
−フェニル−２−プロピンアミド）を得た。マススペク
トル（ｍ／ｅ）：４４３.２，４４５.２（Ｍ＋Ｈ，エレ
クトロスプレー）。

【００８３】実施例１５６−アミノ−４−クロロキナゾリン９７ｍｌのテトラヒドロフランおよび３２ｍｌの水中に
おける３.２５ｇの４−クロロ−６−ニトロキナゾリ
ン、１０.８ｇの亜二チオン酸ナトリウム、および０.３
ｇの相間移動触媒（Ｃ₈Ｈ₁₇）₃ＮＣＨ₃ ⁺Ｃｌ^-からなる
混合物を２時間急速に撹拌した。この混合物をエーテル
で希釈し、有機層を分離した。有機溶液を食塩水で水洗
し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させた。この溶液
をシリカゲルの小さいカラムに通過させた。溶媒を減圧
下、３０℃で除去して、６−アミノ−４−クロロキナゾ
リンを得た。これは、さらに精製することなく、次の工
程に用いた。

【００８４】実施例１６［４−クロロ−６−キナゾリニル］−２−ブチンアミド４６ｍｌのテトラヒドロフラン中における１.６４ｇの
２−ブチン酸の溶液を氷浴中で冷却した。２.３４ｍｌ
のクロロギ酸イソブチル、次いで４.１３ｍｌのＮ−メ
チルモルホリンを添加した。約１０分後、これを４６ｍ
ｌのテトラヒドロフラン中における６−アミノ−４−ク
ロロキナゾリンの溶液に注ぎ込んだ。この反応物を室温
で２時間撹拌した。この混合物を食塩水および飽和重炭
酸ナトリウムの混合物に注ぎ込み、エーテルで抽出し
た。このエーテル溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、濾過した。溶媒を除去して、［４−クロロ−６−キ
ナゾリニル］−２−ブチンアミドを着色した油状物とし
て得た。これは、さらに精製することなく、次の工程に
用いた。

【００８５】実施例１７Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−キ
ナゾリニル］−２−ブチンアミド１.７６ｇの［４−クロロ−６−キナゾリニル］−２−
ブチンアミドおよび１.２３ｇの３−ブロモアニリンか
らなる溶液を、２３ｍｌのイソプロパノール中、不活性
雰囲気下で４０分間還流した。この混合物を室温に冷却
し、２００ｍｌのエーテルを添加して、０.４ｇのＮ−
［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−キナゾ
リニル］−２−ブチンアミドを塩酸塩として得た。重炭
酸ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、溶媒
を除去し、１−ブタノールから再結晶して、Ｎ−［４−
［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−キナゾリニ
ル］−２−ブチンアミドを遊離塩基として得た。

【００８６】実施例１８Ｎ'−（４−アミノ−２−シアノフェニル）−Ｎ,Ｎ−ジ
メチルホルムアミジン３６０ｍｌのメタノール中における６.０ｇ（２７.５ミ
リモル）のＮ'−（２−シアノ−４−ニトロフェニル）
−Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミジン、３３.９ｇ（４１.
８ｍｌ、４１２.４ミリモル）のシクロヘキセン、およ
び０.６ｇの１０％Ｐｄ／Ｃの溶液を４時間還流した。
この熱混合物をセライトで濾過した。溶媒を除去し、残
渣をクロロホルム−四塩化炭素から再結晶して、４.９
ｇ（９５％）の表題化合物を明るい灰色の結晶性固形物
として得た。マススペクトル（ｍ／ｅ）：１８８.９
（Ｍ＋Ｈ、エレクトロスプレー）。

【００８７】実施例１９Ｎ−［３−シアノ−４−［［（ジメチルアミノ）メチレ
ン］アミノ］フェニル］−２−ブチンアミド３０ｍｌのテトラヒドロフラン中における２.０１ｇ
（２３.９ミリモル）の２−ブチン酸および２.９ｍｌ
（２２.３ミリモル）のクロロギ酸イソブチルの溶液
に、窒素下、０℃で撹拌しながら、２.４２ｇ（２.６３
ｍｌ、２２.３ミリモル）のＮ−メチルモルホリンを３
分間にわたって添加した。１５分間撹拌した後、２５ｍ
ｌのテトラヒドロフラン中におけるＮ'−（４−アミノ
−２−シアノフェニル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミ
ジンおよび１.６ｇ（１.７５ｍｌ、１５.９ミリモル）
のＮ−メチルモルホリンの溶液を４分間かけて添加し
た。この混合物を０℃で３０分間および室温で３０分間
撹拌した。この混合物を７０ｍｌの酢酸エチルで希釈
し、食塩水および飽和重炭酸ナトリウムの混合物に注ぎ
込んだ。有機層を（ＭｇＳＯ₄で）乾燥させ、シリカゲ
ルのパッドで濾過した。溶媒を除去し、残渣を５０ｍｌ
のエーテルと共に撹拌した。懸濁した固形物を採取し
て、３.６１ｇ（８９％）の灰色がかった白色の固形物
を得た。マススペクトル（ｍ／ｅ）：２５５.０（Ｍ＋
Ｈ、エレクトロスプレー）。

【００８８】実施例２０Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−キ
ナゾリニル］−２−ブチンアミド１８ｍｌの酢酸中における３.０ｇ（１１.８ミリモル）
のＮ−［３−シアノ−４−［［（ジメチルアミノ）メチ
レン］アミノ］フェニル］−２−ブチンアミドおよび
２.２３ｇ（１２.９８ミリモル）の３−ブロモアニリン
の溶液を、窒素下で撹拌しながら、穏やかに１時間１５
分還流した。この混合物を氷浴中で冷却したところ、固
形物の塊が形成した。この固形物を濾過によって採取
し、エーテル−アセトニトリル（１：１）で洗浄して、
黄色の固形物を得た。これをエタノールから再結晶し
て、２.５１ｇのＮ−［４−［（３−ブロモフェニル）
アミノ］−６−キナゾリニル］−２−ブチンアミドを得
た。マススペクトル（ｍ／ｅ）：３８１，３８３。

【００８９】

【発明の効果】本発明によれば、ある種の増殖因子受容
体タンパクチロシンキナーゼ（ＰＴＫ）の作用を阻害
し、それによって、ある種の細胞型の異常な増殖を阻害
することができる新規な置換キナゾリン誘導体が提供さ
れる。かかる置換キナゾリン誘導体は、哺乳動物におけ
る癌の治療に有用であり、しかも、ＰＴＫの活性部位に
あるアミノ酸残基に対して共有結合を形成することがで
きることから、不可逆的な阻害薬として機能し、ＡＴＰ
またはタンパク基質と拮抗しないという利点を有する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者バーナード・ディーン・ジョンソンアメリカ合衆国10980ニューヨーク州ストーニー・ポイント、パーク・ロード47番 (72)発明者ミドルトン・ブラウナー・フロイド・ジュニアアメリカ合衆国10901ニューヨーク州サファーン、バブリング・ブルック・レイン５番 (72)発明者ダグラス・ブルース・キッチンアメリカ合衆国10992ニューヨーク州ワシントンビル、ハンプシャー・ドライブ28番

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式：【化１】［式中、Ｘは、所望により、ハロゲン、炭素数１〜６の
アルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、ト
リフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素
数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボア
ルキル、アミノ、および炭素数１〜６のアルカノイルア
ミノからなる群から選択される１種またはそれ以上の置
換基で置換されていてもよいフェニル；ＲおよびＲ
₁は、各々独立して、水素、ハロゲン、炭素数１〜６の
アルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、ま
たはトリフルオロメチル；Ｒ₂は、水素、炭素数１〜６
のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、
またはトリフルオロメチル；Ｙは、【化２】からなる群から選択される基；各Ｒ₃は、同一または相
異なり、独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、カ
ルボキシ、炭素数１〜６のカルボアルコキシ、フェニ
ル、または炭素数２〜７のカルボアルキル；およびｎ＝２〜４］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】Ｒ、Ｒ₁、およびＲ₂が水素である請求項
１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】Ｘが無置換あるいはハロゲンまたは炭素
数１〜６のアルキルで置換されている請求項２記載の化
合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４】Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）ア
ミノ］−６−キナゾリニル］−２−ブチンアミドである
請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項５】Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）ア
ミノ］−６−キナゾリニル］−２−メチル−２−プロペ
ンアミドである請求項１記載の化合物またはその医薬上
許容される塩。
【請求項６】Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）ア
ミノ］−６−キナゾリニル］−２,４−ヘキサジエンア
ミドである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容
される塩。
【請求項７】Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）ア
ミノ］−６−キナゾリニル］−（Ｅ）−２−ブテンアミ
ドである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容さ
れる塩。
【請求項８】Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）ア
ミノ］−６−キナゾリニル］−３−メチル−２−ブテン
アミドである請求項１記載の化合物またはその医薬上許
容される塩。
【請求項９】４−［［４−［（３−ブロモフェニル）
アミノ］−６−キナゾリニル］アミノ］−４−オキソ−
（Ｚ）−２−ブテン酸である請求項１記載の化合物また
はその医薬上許容される塩。
【請求項１０】４−［［４−［（３−ブロモフェニ
ル）アミノ］−６−キナゾリニル］アミノ］−４−オキ
ソ−（Ｅ）−２−ブテン酸である請求項１記載の化合物
またはその医薬上許容される塩。
【請求項１１】４−［［４−［（３−ブロモフェニ
ル）アミノ］−６−キナゾリニル］アミノ］−４−オキ
ソ−（Ｅ）−２−ブテン酸エチルエステルである請求項
１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１２】Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）
アミノ］−６−キナゾリニル］−２−シクロペンテンア
ミドである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容
される塩。
【請求項１３】Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）
アミノ］−６−キナゾリニル］−２−プロペンアミドで
ある請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される
塩。
【請求項１４】Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）
アミノ］−６−キナゾリニル］−（３−フェニル−２−
プロピンアミド）である請求項１記載の化合物またはそ
の医薬上許容される塩。
【請求項１５】哺乳動物における脱調節タンパクチロ
シンキナーゼの生物学的効果を阻害するための医薬組成
物であって、式：【化３】［式中、Ｘは、所望により、ハロゲン、炭素数１〜６の
アルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、ト
リフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素
数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボア
ルキル、アミノ、および炭素数１〜６のアルカノイルア
ミノからなる群から選択される１種またはそれ以上の置
換基で置換されていてもよいフェニル；ＲおよびＲ
₁は、各々独立して、水素、ハロゲン、炭素数１〜６の
アルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、ま
たはトリフルオロメチル；Ｒ₂は、水素、炭素数１〜６
のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、
またはトリフルオロメチル；Ｙは、【化４】からなる群から選択される基；各Ｒ₃は、同一または相
異なり、独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、カ
ルボキシ、炭素数１〜６のカルボアルコキシ、フェニ
ル、または炭素数２〜７のカルボアルキル；およびｎ＝
２〜４］で示される化合物またはその医薬上許容される
塩からなることを特徴とする医薬組成物。
【請求項１６】哺乳動物における新生物を治療、その
増殖を阻害、または根絶するための医薬組成物であっ
て、式：【化５】［式中、Ｘは、所望により、ハロゲン、炭素数１〜６の
アルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、ト
リフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素
数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボア
ルキル、アミノ、および炭素数１〜６のアルカノイルア
ミノからなる群から選択される１種またはそれ以上の置
換基で置換されていてもよいフェニル；ＲおよびＲ
₁は、各々独立して、水素、ハロゲン、炭素数１〜６の
アルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、ま
たはトリフルオロメチル；Ｒ₂は、水素、炭素数１〜６
のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、
またはトリフルオロメチル；Ｙは、【化６】からなる群から選択される基；各Ｒ₃は、同一または相
異なり、独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、カ
ルボキシ、炭素数１〜６のカルボアルコキシ、フェニ
ル、または炭素数２〜７のカルボアルキル；およびｎ＝
２〜４］で示される化合物またはその医薬上許容される
塩からなることを特徴とする医薬組成物。
【請求項１７】新生物がＥＧＦＲを発現する請求項１
６記載の医薬組成物。
【請求項１８】新生物が、乳房、腎臓、膀胱、口腔、
喉頭、食道、胃、結腸、卵巣、および肺からなる群から
選択される請求項１６記載の方法。
【請求項１９】式：【化７】［式中、Ｘは、所望により、ハロゲン、炭素数１〜６の
アルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、ト
リフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素
数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボア
ルキル、アミノ、および炭素数１〜６のアルカノイルア
ミノからなる群から選択される１種またはそれ以上の置
換基で置換されていてもよいフェニル；ＲおよびＲ
₁は、各々独立して、水素、ハロゲン、炭素数１〜６の
アルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、ま
たはトリフルオロメチル；Ｒ₂は、水素、炭素数１〜６
のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、
またはトリフルオロメチル；Ｙ'は、【化８】からなる群から選択される基；各Ｒ₃'は、同一または相
異なり、独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、カ
ルボキシ、炭素数１〜６のカルボアルコキシ、フェニ
ル、または炭素数２〜７のカルボアルキル；およびｎ＝
２〜４］で示される化合物またはその医薬上許容される
塩を製造する方法であって、式：【化９】［式中、Ｒ、Ｒ₁、およびＲ₂は上記と同意義］で示され
るアントラニロニトリルを、必要に応じて溶媒を用い
て、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールで処理
し、式：【化１０】［式中、Ｒ、Ｒ₁、およびＲ₂は上記と同意義］で示され
る化合物を得て、該化合物を、酸性有機溶媒中で、式：【化１１】［式中、Ｘは上記と同意義］で示されるアニリンと共に
加熱し、式：【化１２】［式中、Ｘ、Ｒ、Ｒ₁、およびＲ₂は上記と同意義］で示
される６−ニトロ−キナゾリンを得て、該化合物を還元剤で処理し、式：【化１３】［式中、Ｘ、Ｒ、Ｒ₁、およびＲ₂は上記と同意義］で示
される６−アミノ−キナゾリンを得て、そして該化合物
を式：【化１４】［式中、Ｒ₄は炭素数１〜６のアルキルおよびＹ'は上記
と同意義］で示される酸塩化物または混合無水物と反応
させることを特徴とする製造方法。
【請求項２０】式：【化１５】［式中、Ｘは、所望により、ハロゲン、炭素数１〜６の
アルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、ト
リフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素
数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボア
ルキル、アミノ、および炭素数１〜６のアルカノイルア
ミノからなる群から選択される１種またはそれ以上の置
換基で置換されていてもよいフェニル；ＲおよびＲ
₁は、各々独立して、水素、ハロゲン、炭素数１〜６の
アルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、ま
たはトリフルオロメチル；Ｒ₂は、水素、炭素数１〜６
のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、
またはトリフルオロメチル；各Ｒ₅は、独立して、水
素、フェニル、または炭素数１〜６のアルキル；および
（Ｚ）は二重結合の立体配置を表す］で示される化合物
またはその医薬上許容される塩を製造する方法であっ
て、式：【化１６】［式中、Ｘ、Ｒ、Ｒ₁、およびＲ₂は上記と同意義］で示
される化合物を、有機塩基の存在下、不活性溶媒中で、
式：【化１７】［式中、各Ｒ₅は上記と同意義］で示される環状無水物
と反応させることを特徴とする製造方法。
【請求項２１】式：【化１８】［式中、Ｘは、所望により、ハロゲン、炭素数１〜６の
アルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、ト
リフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素
数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボア
ルキル、アミノ、および炭素数１〜６のアルカノイルア
ミノからなる群から選択される１種またはそれ以上の置
換基で置換されていてもよいフェニル；およびＹ'は、【化１９】からなる群から選択される基；各Ｒ₃'は、同一または相
異なり、独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、カ
ルボキシ、炭素数１〜６のカルボアルコキシ、フェニ
ル、または炭素数２〜７のカルボアルキル；およびｎ＝
２〜４］で示される化合物およびその医薬上許容される
塩を製造する方法であって、式：【化２０】で示される化合物を、不活性有機溶媒および水からなる
溶媒混合物中、亜二チオン酸ナトリウムおよび相間移動
触媒で還元し、式：【化２１】で示される化合物を得て、該化合物を、不活性溶媒中、アミン塩基の存在下で、
式：【化２２】［式中、Ｒ₄は炭素数１〜６のアルキルおよびＹ'は上記
と同意義］で示される酸塩化物または混合無水物と反応
させ、式：【化２３】［式中、Ｙ'は上記と同意義］で示される化合物を得
て、そして該化合物を、式：【化２４】［式中、Ｘは上記と同意義］で示されるアニリンと共に
加熱することを特徴とする製造方法。
【請求項２２】式：【化２５】［式中、Ｘは、所望により、ハロゲン、炭素数１〜６の
アルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、ト
リフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素
数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボア
ルキル、アミノ、および炭素数１〜６のアルカノイルア
ミノからなる群から選択される１種またはそれ以上の置
換基で置換されていてもよいフェニル；およびＹ'は、【化２６】からなる群から選択される基；各Ｒ₃'は、同一または相
異なり、独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、カ
ルボキシ、炭素数１〜６のカルボアルコキシ、フェニ
ル、または炭素数２〜７のカルボアルキル；およびｎ＝
２〜４］で示される化合物またはその医薬上許容される
塩を製造する方法であって、式：【化２７】で示される化合物を、不活性溶媒中で、パラジウム触媒
および水素源で還元し、式：【化２８】で示される化合物を得て、該化合物を、不活性溶媒中、アミン塩基の存在下で、
式：【化２９】［式中、Ｒ₄は炭素数１〜６のアルキルおよびＹ'は上記
と同意義］で示される酸塩化物または混合無水物と反応
させ、式：【化３０】［式中、Ｙ'は上記と同意義］で示される化合物を得
て、そして該化合物を、式：【化３１】［式中、Ｘは上記と同意義］で示されるアニリンと共に
加熱することを特徴とする製造方法。