JPH09227407A - ヒルジンを含有する医薬組成物およびその製法 - Google Patents
ヒルジンを含有する医薬組成物およびその製法Info
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- JPH09227407A JPH09227407A JP9041827A JP4182797A JPH09227407A JP H09227407 A JPH09227407 A JP H09227407A JP 9041827 A JP9041827 A JP 9041827A JP 4182797 A JP4182797 A JP 4182797A JP H09227407 A JPH09227407 A JP H09227407A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ヒルジンを含有する安定化された医薬組成物
およびその製法の提供。 【解決手段】 この組成物はヒルジンおよび本質的にマ
グネシウム塩またはカルシウム塩でなくそしてまた燐酸
カリウムでないカルボン酸の塩からなる。
およびその製法の提供。 【解決手段】 この組成物はヒルジンおよび本質的にマ
グネシウム塩またはカルシウム塩でなくそしてまた燐酸
カリウムでないカルボン酸の塩からなる。
Description
【０００１】本発明は、ヒルジンおよび本質的にマグネ
シウム塩またはカルシウム塩でなくそしてまた燐酸カリ
ウムでないカルボン酸の塩からなる医薬組成物に関する
ものである。
シウム塩またはカルシウム塩でなくそしてまた燐酸カリ
ウムでないカルボン酸の塩からなる医薬組成物に関する
ものである。
【０００２】薬用蛭(Hirudo medicinalis)から単離する
ことができそして血液凝固阻止作用を有するポリペプチ
ドであるヒルジンは、同じ薬学的作用を有する関連した
ポリペプチドの種類である。この種類の代表的な例は、
ヒルジン変種１（ＨＶ１；ＥＰ−Ａ−０ １４２ ８６
０）、ヒルジン変種２（ＨＶ２；ＥＰ−Ａ−０ １５８
５６４）、ヒルジン変種３（ＰＡ；ＷＯ ８６／０３４
９３）、Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−ヒルジン（Ｄｅｓ−（Ｖａ
ｌ)2−ヒルジン；ＥＰ−Ａ−０ １５８ ９８６）、Ｌ
ｅｕ−Ｔｈｒ−ヒルジン（ＥＰ−Ａ−０ ３２４ ７１
４）および例えばＥＰ−Ａ−０ １７１ ０２４において
開示されている他のヒルジンである。その結果、“ヒル
ジン”なる用語は、ＨＶ１ヒルジンのような天然に存在
するヒルジン変種だけでなく、抗凝固作用を保持するＬ
ｅｕ−Ｔｈｒ−ヒルジン、デスルファトヒルジン変種ま
たはその変種のような合成ヒルジン変種をも意味する。
関連した例は、ＷＯ ９５／２０３９９に開示されてい
る。
ことができそして血液凝固阻止作用を有するポリペプチ
ドであるヒルジンは、同じ薬学的作用を有する関連した
ポリペプチドの種類である。この種類の代表的な例は、
ヒルジン変種１（ＨＶ１；ＥＰ−Ａ−０ １４２ ８６
０）、ヒルジン変種２（ＨＶ２；ＥＰ−Ａ−０ １５８
５６４）、ヒルジン変種３（ＰＡ；ＷＯ ８６／０３４
９３）、Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−ヒルジン（Ｄｅｓ−（Ｖａ
ｌ)2−ヒルジン；ＥＰ−Ａ−０ １５８ ９８６）、Ｌ
ｅｕ−Ｔｈｒ−ヒルジン（ＥＰ−Ａ−０ ３２４ ７１
４）および例えばＥＰ−Ａ−０ １７１ ０２４において
開示されている他のヒルジンである。その結果、“ヒル
ジン”なる用語は、ＨＶ１ヒルジンのような天然に存在
するヒルジン変種だけでなく、抗凝固作用を保持するＬ
ｅｕ−Ｔｈｒ−ヒルジン、デスルファトヒルジン変種ま
たはその変種のような合成ヒルジン変種をも意味する。
関連した例は、ＷＯ ９５／２０３９９に開示されてい
る。
【０００３】ヒルジンが、水溶液または粉状形態におい
て比較的不安定であることは知られている。すなわち、
例えばＷＯ ９５／２０３９９は、ヒルジン、糖および
安定剤としての燐酸カリウムからなる凍結乾燥された医
薬組成物を開示している。他方において、ＥＰ−Ａ−０
６６５ ０１９は、ヒルジンおよびカルシウムおよび
（または）マグネシウムの水溶性塩からなる凍結乾燥さ
れた医薬組成物を開示している。しかしながら、これら
の２種の医薬組成物は、安定剤がヒルジンの分解を遅延
するけれども、これらは本質的にそれを阻止することは
できないという欠点を有している。そしてまた、これら
の公開明細書に記載されているＲＰ−ＨＰＬＣ法は、分
解生成物を分離しそして検出するのに余りに非特異的で
ある。
て比較的不安定であることは知られている。すなわち、
例えばＷＯ ９５／２０３９９は、ヒルジン、糖および
安定剤としての燐酸カリウムからなる凍結乾燥された医
薬組成物を開示している。他方において、ＥＰ−Ａ−０
６６５ ０１９は、ヒルジンおよびカルシウムおよび
（または）マグネシウムの水溶性塩からなる凍結乾燥さ
れた医薬組成物を開示している。しかしながら、これら
の２種の医薬組成物は、安定剤がヒルジンの分解を遅延
するけれども、これらは本質的にそれを阻止することは
できないという欠点を有している。そしてまた、これら
の公開明細書に記載されているＲＰ−ＨＰＬＣ法は、分
解生成物を分離しそして検出するのに余りに非特異的で
ある。
【０００４】それ故に、本発明の目的は、合理的な期間
にわたって、ヒルジンの分解を本質的に阻止するかまた
は少なくとも著しく遅延する医薬組成物を見出さんとす
るものである。例えば、合理的期間は例として説明され
る３７℃における試験系においては、２週間〜６ケ月、
好ましくは６〜１２週間であると考えられる。
にわたって、ヒルジンの分解を本質的に阻止するかまた
は少なくとも著しく遅延する医薬組成物を見出さんとす
るものである。例えば、合理的期間は例として説明され
る３７℃における試験系においては、２週間〜６ケ月、
好ましくは６〜１２週間であると考えられる。
【０００５】ヒルジンおよび本質的にマグネシウム塩ま
たはカルシウム塩でなくそしてまた燐酸カリウムでない
カルボン酸の塩からなる医薬組成物は、上述した医薬組
成物よりも著しく良好にヒルジンを安定化することがで
きるということが見出された。カルボン酸の塩は、好ま
しくはアルカリ金属塩、特にナトリウム塩である。ま
た、医薬組成物が追加的に、増量剤としておよび等張溶
液を達成するために糖、好ましくはマンニトール、トレ
ハロース、スクロース、ソルビトール、フラクトース、
グルコース、マルトース、ラクトースおよび（または）
デキストラン、好ましくはマンニトールおよび（また
は）トレハロース、特にマンニトールを含有する場合に
も有利である。カルボン酸は好ましくは、酢酸、蓚酸、
リンゴ酸、酒石酸、グルタミン酸および（または）クエ
ン酸、好ましくは酢酸、リンゴ酸、酒石酸および（また
は）グルタミン酸、特に酢酸およびグルタミン酸であ
る。本発明のさらに好ましい実施態様においては、医薬
組成物は、凍結乾燥された組成物である。それ故に、本
発明はまた、個々の構成成分の水溶液を混合した後に凍
結乾燥することからなる新規な医薬組成物の製法に関す
るものである。一般に、ヒルジン溶液の濃度は、０.１
〜５００mg／ml、好ましくは５〜１００mg／ml、特に１
０〜６０mg／ml、殊に約１０mg／mlである。一般に、カ
ルボン酸の塩溶液の濃度は、１０〜１００mM、好ましく
は２０〜５０mM、特に約２５mMでありそして適当である
場合は、糖溶液の濃度は、一般に１０〜１００mg／ml、
好ましくは２０〜７０mg／ml、特に約４０mg／mlであ
る。これらの溶液を混合した後、pHは一般に４〜９、好
ましくは６〜８、特に約７である。本発明はまた、医薬
組成物、特にヒルジンおよび好ましくは糖を含有する医
薬組成物の製造に対する安定剤としてのカルボン酸の塩
の一般的使用からなる。上述した好ましい実施態様は、
またこの使用にも関する。
たはカルシウム塩でなくそしてまた燐酸カリウムでない
カルボン酸の塩からなる医薬組成物は、上述した医薬組
成物よりも著しく良好にヒルジンを安定化することがで
きるということが見出された。カルボン酸の塩は、好ま
しくはアルカリ金属塩、特にナトリウム塩である。ま
た、医薬組成物が追加的に、増量剤としておよび等張溶
液を達成するために糖、好ましくはマンニトール、トレ
ハロース、スクロース、ソルビトール、フラクトース、
グルコース、マルトース、ラクトースおよび（または）
デキストラン、好ましくはマンニトールおよび（また
は）トレハロース、特にマンニトールを含有する場合に
も有利である。カルボン酸は好ましくは、酢酸、蓚酸、
リンゴ酸、酒石酸、グルタミン酸および（または）クエ
ン酸、好ましくは酢酸、リンゴ酸、酒石酸および（また
は）グルタミン酸、特に酢酸およびグルタミン酸であ
る。本発明のさらに好ましい実施態様においては、医薬
組成物は、凍結乾燥された組成物である。それ故に、本
発明はまた、個々の構成成分の水溶液を混合した後に凍
結乾燥することからなる新規な医薬組成物の製法に関す
るものである。一般に、ヒルジン溶液の濃度は、０.１
〜５００mg／ml、好ましくは５〜１００mg／ml、特に１
０〜６０mg／ml、殊に約１０mg／mlである。一般に、カ
ルボン酸の塩溶液の濃度は、１０〜１００mM、好ましく
は２０〜５０mM、特に約２５mMでありそして適当である
場合は、糖溶液の濃度は、一般に１０〜１００mg／ml、
好ましくは２０〜７０mg／ml、特に約４０mg／mlであ
る。これらの溶液を混合した後、pHは一般に４〜９、好
ましくは６〜８、特に約７である。本発明はまた、医薬
組成物、特にヒルジンおよび好ましくは糖を含有する医
薬組成物の製造に対する安定剤としてのカルボン酸の塩
の一般的使用からなる。上述した好ましい実施態様は、
またこの使用にも関する。
【０００６】以下の実施例は本発明をより詳細に説明す
ることを企図するものである。
ることを企図するものである。
【０００７】
１．ＲＰ−ＨＰＬＣ法 ＦＲＧのMachery & NagelからのNucleosil １２０−３
−Ｃ１８（２５０×４mm）カラムを、分析に対して使用
する。移動相Ａは、５容量％のアセトニトリル／水であ
る。移動相Ｂは、７０容量％のアセトニトリル／水であ
る。両方の緩衝液は、燐酸（８５％）１容量％およびＮ
ａＣｌＯ4 ０.２重量％を含有する。pHは、トリエチル
アミンで３に調節する。検出は、２１０nmにおいて行
う。溶離は、５０℃でおよび１ml／分の流速で行う。移
動溶剤Ａおよび移動溶剤Ｂからなる線形勾配は、０分に
おいてＢ２３％で開始しそして４５分内にＢ２８％に上
昇する。Ｂ７５％において１０分後に、カラムはＢ２３
％において２０分間平衡化する。
−Ｃ１８（２５０×４mm）カラムを、分析に対して使用
する。移動相Ａは、５容量％のアセトニトリル／水であ
る。移動相Ｂは、７０容量％のアセトニトリル／水であ
る。両方の緩衝液は、燐酸（８５％）１容量％およびＮ
ａＣｌＯ4 ０.２重量％を含有する。pHは、トリエチル
アミンで３に調節する。検出は、２１０nmにおいて行
う。溶離は、５０℃でおよび１ml／分の流速で行う。移
動溶剤Ａおよび移動溶剤Ｂからなる線形勾配は、０分に
おいてＢ２３％で開始しそして４５分内にＢ２８％に上
昇する。Ｂ７５％において１０分後に、カラムはＢ２３
％において２０分間平衡化する。
【０００８】２．実施例Ｉ （ａ）マンニトール、（ｂ）２−アミノ−２−（ヒドロ
キシメチル）−１,３−プロパンジオール（トリス）お
よびマンニトールおよび（ｃ）クエン酸ナトリウムおよ
びマンニトールを、ヒルジン（〔Ｌｅｕ1、Ｌｅｕ2〕−
６３−デスルホヒルジン）の濃水溶液に加える（表１参
照）。それぞれの場合において、マンニトールは、増量
剤としておよび等張溶液（約２９０mOsmol／kg）を達成
するために使用する。ヒルジンの濃度は、それぞれの場
合において、１０mg／mlである。pHは、ＮａＯＨまたは
ＨＣｌで７に調節する。溶液を、凍結乾燥しそして３７
℃でインキュベートした。適当なインキュベーション時
間の後に、試料を取り出しそして水で再構成（１mg／m
l）した。それから、主ピークの含量をＲＰ−ＨＰＬＣ
によって測定した。次の結果が得られた。
キシメチル）−１,３−プロパンジオール（トリス）お
よびマンニトールおよび（ｃ）クエン酸ナトリウムおよ
びマンニトールを、ヒルジン（〔Ｌｅｕ1、Ｌｅｕ2〕−
６３−デスルホヒルジン）の濃水溶液に加える（表１参
照）。それぞれの場合において、マンニトールは、増量
剤としておよび等張溶液（約２９０mOsmol／kg）を達成
するために使用する。ヒルジンの濃度は、それぞれの場
合において、１０mg／mlである。pHは、ＮａＯＨまたは
ＨＣｌで７に調節する。溶液を、凍結乾燥しそして３７
℃でインキュベートした。適当なインキュベーション時
間の後に、試料を取り出しそして水で再構成（１mg／m
l）した。それから、主ピークの含量をＲＰ−ＨＰＬＣ
によって測定した。次の結果が得られた。
【０００９】
【表１】 トリスを使用した場合よりも良好な安定化作用が、カル
ボン酸−含有物質クエン酸ナトリウムを使用して達成さ
れた。
ボン酸−含有物質クエン酸ナトリウムを使用して達成さ
れた。
【００１０】３．実施例II 増量剤としておよび等張性を達成するためのマンニトー
ル４０mg／mlを、ヒルジンの濃水溶液に加える。カルボ
ン酸機能を有する物質（濃度：２５mM)：(ａ）酢酸ナト
リウム；（ｂ）クエン酸ナトリウム；（ｃ）グルタミン
酸ナトリウム；（ｄ）リンゴ酸ナトリウム；（ｅ）蓚酸
ナトリウム；（ｆ）酒石酸ナトリウムも加える。pHは、
ＮａＯＨまたはＨＣｌで７に調節する。ヒルジンの濃度
は、それぞれの場合において、１０mg／mlである。溶液
を凍結乾燥しそして３７℃においてインキュベートす
る。適当なインキュベーション時間の後に、試料をとり
出しそして水で再構成（１mg／ml）する。それから、主
ピークの含量をＲＰ−ＨＰＬＣにより測定した。
ル４０mg／mlを、ヒルジンの濃水溶液に加える。カルボ
ン酸機能を有する物質（濃度：２５mM)：(ａ）酢酸ナト
リウム；（ｂ）クエン酸ナトリウム；（ｃ）グルタミン
酸ナトリウム；（ｄ）リンゴ酸ナトリウム；（ｅ）蓚酸
ナトリウム；（ｆ）酒石酸ナトリウムも加える。pHは、
ＮａＯＨまたはＨＣｌで７に調節する。ヒルジンの濃度
は、それぞれの場合において、１０mg／mlである。溶液
を凍結乾燥しそして３７℃においてインキュベートす
る。適当なインキュベーション時間の後に、試料をとり
出しそして水で再構成（１mg／ml）する。それから、主
ピークの含量をＲＰ−ＨＰＬＣにより測定した。
【００１１】
【表２】 すべてのカルボン酸−含有物質が安定化作用を示す。こ
の作用はクエン酸塩、リンゴ酸塩および酒石酸塩の場合
において非常に十分に顕著でありそしてグルタミン酸塩
および酢酸ナトリウムの場合においてもっとも強力に顕
著である。
の作用はクエン酸塩、リンゴ酸塩および酒石酸塩の場合
において非常に十分に顕著でありそしてグルタミン酸塩
および酢酸ナトリウムの場合においてもっとも強力に顕
著である。
Claims (9)
- 【請求項１】 ヒルジンおよび本質的にマグネシウム塩
またはカルシウム塩でなくそしてまた燐酸カリウムでな
いカルボン酸の塩からなる医薬組成物。 - 【請求項２】 カルボン酸が酢酸、蓚酸、リンゴ酸、酒
石酸、グルタミン酸および（または）クエン酸、好まし
くは、酢酸、リンゴ酸、酒石酸および（または）グルタ
ミン酸、特に酢酸およびグルタミン酸である請求項１記
載の医薬組成物。 - 【請求項３】 糖がマンニトール、トレハロース、スク
ロース、ソルビトール、フラクトース、グルコース、マ
ルトース、ラクトースおよび（または）デキストラン、
好ましくはマンニトールおよび（または）トレハロー
ス、特にマンニトールである請求項１〜２の何れかの項
記載の医薬組成物。 - 【請求項４】 カルボン酸の塩がアルカリ金属塩、好ま
しくはナトリウム塩である請求項１〜３の何れかの１項
記載の医薬組成物。 - 【請求項５】 組成物を凍結乾燥する請求項１〜４の何
れかの１項記載の医薬組成物。 - 【請求項６】 個々の構成成分の水溶液を、混合した後
に凍結乾燥する請求項１〜５の何れかの１項記載の医薬
組成物の製法。 - 【請求項７】 ヒルジンが０.１〜５００mg／ml、好ま
しくは５〜１００mg／ml、特に１０〜６０mg／ml、殊に
約１０mg／mlの濃度にあり、カルボン酸の塩が１０〜１
００mM、好ましくは２０〜５０mM、特に約２５mMの濃度
にありそして適当である場合は糖の濃度が１０〜１００
mg／ml、好ましくは２０〜７０mg／ml、特に約４０mg／
mlである請求項６記載の方法。 - 【請求項８】 安定剤がカルボン酸の塩である医薬組成
物を製造するための安定剤の使用。 - 【請求項９】 医薬組成物がヒルジンそして好ましくは
糖を含有する請求項８記載の使用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19607239:5 | 1996-02-27 | ||
| DE19607239A DE19607239A1 (de) | 1996-02-27 | 1996-02-27 | Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend Hirudin und Verfahren zu deren Herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09227407A true JPH09227407A (ja) | 1997-09-02 |
Family
ID=7786508
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9041827A Pending JPH09227407A (ja) | 1996-02-27 | 1997-02-26 | ヒルジンを含有する医薬組成物およびその製法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0792648A3 (ja) |
| JP (1) | JPH09227407A (ja) |
| KR (1) | KR970061266A (ja) |
| AU (1) | AU1488797A (ja) |
| CA (1) | CA2198576A1 (ja) |
| DE (1) | DE19607239A1 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998031386A1 (en) * | 1997-01-20 | 1998-07-23 | Japan Energy Corporation | Method for stabilizing peptides and freeze-dried medicinal compositions containing peptides obtained by using the method |
| JP2003014768A (ja) * | 2001-06-29 | 2003-01-15 | Eiken Chem Co Ltd | ヘムタンパク質の安定化方法および保存溶液 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102150654A (zh) * | 2011-02-19 | 2011-08-17 | 蚌埠医学院附属医院 | 一种用于脏器机能保护液的添加组合物 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3342139A1 (de) | 1983-11-22 | 1985-05-30 | Ciba-Geigy Ag, Basel | Desulfatohirudine, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel |
| CA1341417C (fr) | 1984-03-27 | 2003-01-21 | Paul Tolstoshev | Vecteurs d'expression de l'hirudine, cellules transformees et procede de preparation de l'hirudine |
| DE3438296A1 (de) | 1984-04-18 | 1985-11-07 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue polypeptide mit blutgerinnungshemmender wirkung, verfahren zu deren herstellung bzw. gewinnung, deren verwendung und diese enthaltende mittel |
| DE3429430A1 (de) | 1984-08-10 | 1986-02-20 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Gentechnologisches verfahren zur herstellung von hirudin und mittel zur durchfuehrung dieses verfahrens |
| DE3445532A1 (de) | 1984-12-13 | 1986-06-19 | Plantorgan Werk Heinrich G.E. Christensen, KG, 2903 Bad Zwischenahn | Hirudin-pa, desulfatohirudine-pa, verfahren zur herstellung und pharmazeutische mittel, die diese wirkstoffe enthalten |
| IL88925A (en) | 1985-04-11 | 1995-11-27 | Hoechst Ag | Hirudin derivative and pharmaceutical composition containing same |
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