JPH0446950B2 - - Google Patents
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- JPH0446950B2 JPH0446950B2 JP59271603A JP27160384A JPH0446950B2 JP H0446950 B2 JPH0446950 B2 JP H0446950B2 JP 59271603 A JP59271603 A JP 59271603A JP 27160384 A JP27160384 A JP 27160384A JP H0446950 B2 JPH0446950 B2 JP H0446950B2
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- methylethyl
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
- C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/48—Sulfur atoms
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/58—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/60—N-oxides
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
(産業上の利用分野)
本発明は、優れた気管支拡張査用を有する新規
カルボスチリル誘導体に関する。 (従来の技術) 気管支拡張作用を有するカルボスチリル誘導体
として、従来、8−ヒドロキシカルボスチリル環
の5位上に、〔2−(1、1−ジメチルフエネチル
アミノ)−1−ヒドロキシ〕エチル基(特開昭51
−56464)、〔2−(2−フエネチルアミノ)−1−
ヒドロキシ〕エチル基(特開昭52−283)あるい
は〔2−((1−メチル−2−p−メトキシフエニ
ルエチル)アミノ)−1−ヒドロキシ〕ブチル基
(特開昭52−83379)を有する化合物等が知られて
いる。 (発明が解決しようとする課題) 本発明は、上記公開公報記載の公知化合物等に
比べ、気管支拡張作用が強く、その作用持続性も
優れており、かつ医薬として安全性の高い新規カ
ルボスチリル誘導体を提供することにある。 (課題を解決するための手段) 本発明は、8−ヒドロキシ−5−{(1R)−1−
ヒドロキシ−2−〔N−((1R)−2−(p−メトキ
シフエニル)−1−メチルエチル)アミノ〕エチ
ル}カルボスチリル及びその薬理的に許容しうる
酸付加塩(以下、目的物と略称する)に関する。 本発明の目的物は、強いβ1アドレナリン性受容
体刺激作用を示し、気管支拡張剤として有用な化
合物である。 本発明のカルボスチリル誘導体は医薬として使
用する場合、遊離塩基の形でもその薬理的に許容
しうる酸付加塩の形でも使用できる。本発明化合
物の酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水
素酸塩、リン酸塩、硝酸塩、硫酸塩のような無機
酸塩や、酢酸塩、プロピオン酸塩、グリコール酸
塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、フルマ酸塩、マロン酸
塩、コハク酸塩、アスパラギン酸塩、アスコルビ
ン酸塩、グルタミン酸塩、ニコチン酸塩、メタン
スルホン酸塩などのような有機酸塩が好適にあげ
られる。 本発明化合物又はその塩は、経口でも非経口で
も投与することができる。又、本発明化合物又は
その塩は、経口又は非経口投与に適した医薬賦形
剤と混合した医薬製剤として使用することができ
る。このような賦形剤としては、例えば炭酸カル
シウム、リン酸カルシウム、コーンスターチ、ポ
テトスターチ、ラクトース、タルク、ステアリン
酸マグネシウム、その他通常の医薬賦形剤などを
好適に使用することができる。剤形としては、錠
剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤などの固形製剤で
あつてもよく、又、溶液、けん濁液、乳液などの
液体製剤でもよい。本発明化合物又はその塩の1
日当たりの投与量は、投与経路や患者の年令、体
重、状態及び治療する疾患の程度によつても異な
るが、通常、0.01〜30/μg/Kg/日が好まし
く、とりわけ0.01〜3μg/Kg/日が好ましい。 本発明の目的物は下記式で示される如く、相互
変換可能な2種の互変異性体をとることができ、
本発明はこれらの互変異性体のいずれも含むもの
である。 なお、本明細書において、「(R)(R)−異性
体」及び(S)(R)−異性体」は、−CH(OH)−
部位の不斉炭素の配位を前に、−CH(CH3)−部位
の不斉炭素の配位を後に示している。例えば、
「(R)(R)−異性体」は、−CH(OH)−部位の不
斉炭素が(R)配置であり、−CH(CH3)−部位の
不斉炭素が(R)配置であることを示している。 本発明によれば、目的物()は一般式 (但し、YO−は保護された水酸基を表す) で示される原料化合物のR型異性体を還元し、ア
シル化して一般式 (但し、RCO−はアシル基を表し、YO−は前記
と同一意味を有する) で示される(R)(R)型及び(S)(R)型Nア
シル化生成物の混合物を得た後、該混合物から
(R)(R)型異性体を分離し、さらにアシル基
(−COR)及び保護基を除去して製造することが
できる。 或いはまた、目的物()は、上記で得られる
N−アシル化生成物()〔(R)(R)型と(S)
(R)型異性体の混合物〕から(S)(R)型異性
体を分離し、該(S)(R)型異性体を一般式 (但し、RCO−及びYO−は前記と同一意味を有
する。) で示される化合物の(R)(R)型異性体に変換
後、さらにアシル基及び保護基を除去して製造す
ることもできる。 上記反応において、保護基Yとしては水酸基の
保護に通常使用されている種々の保護基が使用で
きる。そのような保護基の例としては、例えば、
低級アルカノイル基:置換又は非置換フエニル−
低級アルキル基:置換又は非置換ベンジルオキシ
カルボニル基:置換又は非置換フエニルスルホニ
ル基などがあげられる。 原料化合物()の還元は、還元剤で処理して
行うことができる。還元剤の好適な例としては、
例えば水素化ホウ素ナトリウム、リチウムアルミ
ニウムヒドリド、水素化ホウ素モノアセトキシナ
トリウム、ジボラン、水素化ホウ素モノシアノナ
トリウムなどがあげられる。本反応は適当な溶媒
(例えばメタノール、エタノール、ジメチルスル
ホキシド、テトラヒドロフラン等)中、−20〜30
℃で実施するのが好ましい。 還元して得られる生成物のアシル化は、該生成
物とアシル化剤を反応させることにより実施でき
る。アシル化剤としては、例えばアセチルクロリ
ド、アセチルブロミド、クロロアセチルクロリ
ド、p−ニトロベンゾイルクロリドなどがあげら
れる。本アシル化反応は、脱酸剤(例えば、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウムなど)の存在下に、適当な溶媒(例え
ば、酢酸エチル、塩化メチレン、クロロホルム、
ベンゼン、水又はこれらの混合溶媒)中、0〜30
℃で好適に行うことができる。 上記で得られる化合物()〔(R)(R)型及
び(S)(R)型N−アシル化生成物の混合物〕
の各異性体への分離は、例えば化合物()をク
ロマトグラフイー(シリカゲルカラム、溶媒:メ
タノール、クロロホルム、塩メチレン、酢酸エチ
ル、ベンゼン、n−ヘキサン又はこれらの混合溶
媒等)に付すことにより、あるいは再結晶(溶
媒:メタノール、エタノール、イソプロパノー
ル、水又はこれらの混合溶媒等)することにより
実施できる。 かくして得られる化合物()の(R)(R)
型異性体からのアシル基の除去は、加水分解等の
常法により行うことができ、また、水酸基の保護
基の除去は、例えば加水分解、有機塩基処理、還
元などのような常法により行うことができる。 一方、化合物()の(S)(R)型異性体を
分離した場合、該(S)(R)型化合物()の
(R)(R)型化合物()への変換は、例えば、
(S)(R)型異性体を溶媒(例えば、塩化メチレ
ン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、テトラ
ヒドロフランなど)中、塩化チオニルで処理する
ことによつて実施できる。続くアシル基及び水酸
基の保護基の除去は、前記と同様にして行なうこ
とができる。 本発明で用いるR型原料化合物()は、新規
化合物であり、例えば一般式 (但し、YO−は前記と同一意味を有する。) で示される化合物を、溶媒(例えば、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、又はそれら溶媒と水と
の混合物)中、20〜100℃で酸化(酸化剤;例え
ば、二酸化セレン)として一般式 (但し、YO−は前記と同一意味を有する。) で示される化合物を製し、次いで化合物()と
(R)−N−(2−(p−メトキシフエニル)−1−
メチルエチル)アミン()とを、溶媒(例え
ば、ジメチルスシルホキシド、ジメチルホルムア
ミド、クロロホルム、メタノール、エタノール又
はそれらの混合液)中、10〜30℃で反応させて製
することができる。 上記反応で使用される化合物()は例えば、
水酸基が保護された5−アセチル−8−ヒドロキ
シキノリンを溶媒(クロロホルム、塩化メチレ
ン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなど)
中、80%m−クロロ過安息香酸で酸化して、水酸
基が保護された5−アセチル−8−ヒドロキシキ
ノリン−N−オキシドとし、次いで該化合物を溶
媒(例えば、無水酢酸)中で加熱することによつ
て製造することができる。又、化合物()は5
−アセチル−8−ヒドロキシカルボスチリル(特
開昭51−141879公報記載)の水酸基へ常法に従つ
て保護基(Y)を導入することによつても製造す
ることができる。 実験例 (実験化合物) 実験に使用した化合物は、下記第1表記載の通
りである。
カルボスチリル誘導体に関する。 (従来の技術) 気管支拡張作用を有するカルボスチリル誘導体
として、従来、8−ヒドロキシカルボスチリル環
の5位上に、〔2−(1、1−ジメチルフエネチル
アミノ)−1−ヒドロキシ〕エチル基(特開昭51
−56464)、〔2−(2−フエネチルアミノ)−1−
ヒドロキシ〕エチル基(特開昭52−283)あるい
は〔2−((1−メチル−2−p−メトキシフエニ
ルエチル)アミノ)−1−ヒドロキシ〕ブチル基
(特開昭52−83379)を有する化合物等が知られて
いる。 (発明が解決しようとする課題) 本発明は、上記公開公報記載の公知化合物等に
比べ、気管支拡張作用が強く、その作用持続性も
優れており、かつ医薬として安全性の高い新規カ
ルボスチリル誘導体を提供することにある。 (課題を解決するための手段) 本発明は、8−ヒドロキシ−5−{(1R)−1−
ヒドロキシ−2−〔N−((1R)−2−(p−メトキ
シフエニル)−1−メチルエチル)アミノ〕エチ
ル}カルボスチリル及びその薬理的に許容しうる
酸付加塩(以下、目的物と略称する)に関する。 本発明の目的物は、強いβ1アドレナリン性受容
体刺激作用を示し、気管支拡張剤として有用な化
合物である。 本発明のカルボスチリル誘導体は医薬として使
用する場合、遊離塩基の形でもその薬理的に許容
しうる酸付加塩の形でも使用できる。本発明化合
物の酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水
素酸塩、リン酸塩、硝酸塩、硫酸塩のような無機
酸塩や、酢酸塩、プロピオン酸塩、グリコール酸
塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、フルマ酸塩、マロン酸
塩、コハク酸塩、アスパラギン酸塩、アスコルビ
ン酸塩、グルタミン酸塩、ニコチン酸塩、メタン
スルホン酸塩などのような有機酸塩が好適にあげ
られる。 本発明化合物又はその塩は、経口でも非経口で
も投与することができる。又、本発明化合物又は
その塩は、経口又は非経口投与に適した医薬賦形
剤と混合した医薬製剤として使用することができ
る。このような賦形剤としては、例えば炭酸カル
シウム、リン酸カルシウム、コーンスターチ、ポ
テトスターチ、ラクトース、タルク、ステアリン
酸マグネシウム、その他通常の医薬賦形剤などを
好適に使用することができる。剤形としては、錠
剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤などの固形製剤で
あつてもよく、又、溶液、けん濁液、乳液などの
液体製剤でもよい。本発明化合物又はその塩の1
日当たりの投与量は、投与経路や患者の年令、体
重、状態及び治療する疾患の程度によつても異な
るが、通常、0.01〜30/μg/Kg/日が好まし
く、とりわけ0.01〜3μg/Kg/日が好ましい。 本発明の目的物は下記式で示される如く、相互
変換可能な2種の互変異性体をとることができ、
本発明はこれらの互変異性体のいずれも含むもの
である。 なお、本明細書において、「(R)(R)−異性
体」及び(S)(R)−異性体」は、−CH(OH)−
部位の不斉炭素の配位を前に、−CH(CH3)−部位
の不斉炭素の配位を後に示している。例えば、
「(R)(R)−異性体」は、−CH(OH)−部位の不
斉炭素が(R)配置であり、−CH(CH3)−部位の
不斉炭素が(R)配置であることを示している。 本発明によれば、目的物()は一般式 (但し、YO−は保護された水酸基を表す) で示される原料化合物のR型異性体を還元し、ア
シル化して一般式 (但し、RCO−はアシル基を表し、YO−は前記
と同一意味を有する) で示される(R)(R)型及び(S)(R)型Nア
シル化生成物の混合物を得た後、該混合物から
(R)(R)型異性体を分離し、さらにアシル基
(−COR)及び保護基を除去して製造することが
できる。 或いはまた、目的物()は、上記で得られる
N−アシル化生成物()〔(R)(R)型と(S)
(R)型異性体の混合物〕から(S)(R)型異性
体を分離し、該(S)(R)型異性体を一般式 (但し、RCO−及びYO−は前記と同一意味を有
する。) で示される化合物の(R)(R)型異性体に変換
後、さらにアシル基及び保護基を除去して製造す
ることもできる。 上記反応において、保護基Yとしては水酸基の
保護に通常使用されている種々の保護基が使用で
きる。そのような保護基の例としては、例えば、
低級アルカノイル基:置換又は非置換フエニル−
低級アルキル基:置換又は非置換ベンジルオキシ
カルボニル基:置換又は非置換フエニルスルホニ
ル基などがあげられる。 原料化合物()の還元は、還元剤で処理して
行うことができる。還元剤の好適な例としては、
例えば水素化ホウ素ナトリウム、リチウムアルミ
ニウムヒドリド、水素化ホウ素モノアセトキシナ
トリウム、ジボラン、水素化ホウ素モノシアノナ
トリウムなどがあげられる。本反応は適当な溶媒
(例えばメタノール、エタノール、ジメチルスル
ホキシド、テトラヒドロフラン等)中、−20〜30
℃で実施するのが好ましい。 還元して得られる生成物のアシル化は、該生成
物とアシル化剤を反応させることにより実施でき
る。アシル化剤としては、例えばアセチルクロリ
ド、アセチルブロミド、クロロアセチルクロリ
ド、p−ニトロベンゾイルクロリドなどがあげら
れる。本アシル化反応は、脱酸剤(例えば、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウムなど)の存在下に、適当な溶媒(例え
ば、酢酸エチル、塩化メチレン、クロロホルム、
ベンゼン、水又はこれらの混合溶媒)中、0〜30
℃で好適に行うことができる。 上記で得られる化合物()〔(R)(R)型及
び(S)(R)型N−アシル化生成物の混合物〕
の各異性体への分離は、例えば化合物()をク
ロマトグラフイー(シリカゲルカラム、溶媒:メ
タノール、クロロホルム、塩メチレン、酢酸エチ
ル、ベンゼン、n−ヘキサン又はこれらの混合溶
媒等)に付すことにより、あるいは再結晶(溶
媒:メタノール、エタノール、イソプロパノー
ル、水又はこれらの混合溶媒等)することにより
実施できる。 かくして得られる化合物()の(R)(R)
型異性体からのアシル基の除去は、加水分解等の
常法により行うことができ、また、水酸基の保護
基の除去は、例えば加水分解、有機塩基処理、還
元などのような常法により行うことができる。 一方、化合物()の(S)(R)型異性体を
分離した場合、該(S)(R)型化合物()の
(R)(R)型化合物()への変換は、例えば、
(S)(R)型異性体を溶媒(例えば、塩化メチレ
ン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、テトラ
ヒドロフランなど)中、塩化チオニルで処理する
ことによつて実施できる。続くアシル基及び水酸
基の保護基の除去は、前記と同様にして行なうこ
とができる。 本発明で用いるR型原料化合物()は、新規
化合物であり、例えば一般式 (但し、YO−は前記と同一意味を有する。) で示される化合物を、溶媒(例えば、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、又はそれら溶媒と水と
の混合物)中、20〜100℃で酸化(酸化剤;例え
ば、二酸化セレン)として一般式 (但し、YO−は前記と同一意味を有する。) で示される化合物を製し、次いで化合物()と
(R)−N−(2−(p−メトキシフエニル)−1−
メチルエチル)アミン()とを、溶媒(例え
ば、ジメチルスシルホキシド、ジメチルホルムア
ミド、クロロホルム、メタノール、エタノール又
はそれらの混合液)中、10〜30℃で反応させて製
することができる。 上記反応で使用される化合物()は例えば、
水酸基が保護された5−アセチル−8−ヒドロキ
シキノリンを溶媒(クロロホルム、塩化メチレ
ン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなど)
中、80%m−クロロ過安息香酸で酸化して、水酸
基が保護された5−アセチル−8−ヒドロキシキ
ノリン−N−オキシドとし、次いで該化合物を溶
媒(例えば、無水酢酸)中で加熱することによつ
て製造することができる。又、化合物()は5
−アセチル−8−ヒドロキシカルボスチリル(特
開昭51−141879公報記載)の水酸基へ常法に従つ
て保護基(Y)を導入することによつても製造す
ることができる。 実験例 (実験化合物) 実験に使用した化合物は、下記第1表記載の通
りである。
【表】
【表】
(実験方法)
(1) 気管支拡張作用
ハートレイ(Hartley)系雄性モルモツト
(体重:430〜645g)から摘出した気管筋標本
を使用し、マグヌス法に従つて検体化合物の気
管支拡張作用を調べた。即ち、標本を37℃のタ
イロード液20ml中に懸吊し、連続的に空気を通
気した。標本懸吊から約3時間後、ヒスタミ
ン・2塩酸塩を最終濃度が1×10-5g/mlにな
るように添加した。ヒスタミン・2塩酸塩添加
による気管筋収縮が安定した後、検体化合物を
累積的に加え、検体化合物添加による気管筋の
緊張の変化を測定した。検体の気管支拡張作用
は、ヒスタミンによる気管筋収縮の50%弛緩が
起こる検体化合物のモル濃度を累積作用曲線か
ら求め、イソプロテレノールに対する効力比と
して表した。 (2) 抗原誘発気管支収縮に対する抑制作用 ハートレイ(Hartley)系雄性モルモツト
(体重:280〜520g、1群:4〜7匹)をウサ
ギ卵白アルブミン血清(0.2ml/体重100g、
PCA価:×1000)を静脈内投与することによ
り受動感作した。投与24時間後、α−クロラロ
ース(120mg/Kg、i.v.)で麻酔し、人工呼吸下
でガラミン・トリエチオダイド(5mg/Kg、
i、v、)により不動化した。気管支収縮は、
Konzett−Rossler法〔Arch.Exp.Pathol.
Pharmacol.、195巻、71頁(1940年)〕によつ
て測定した。検体化合物は、モルモツトを卵白
アルブミン(30μg/Kg、i.v.)でチヤレンジす
る1分前に静脈内投与した。ED50(抗原誘発気
管支収縮を50%抑制するために必要な検体化合
物の用量)は用量作用曲線から求めた。 (3) 急性毒性 5%グリコース溶液に溶解した検体化合物
(体重10gに対して0.2ml)をddY系雄性マウス
(体重:25〜28g)に静脈内投与した。検体化
合物のLD50(試験マウスの50%を死に至らしめ
る量)はアツプ・アンド・ダウン法により求め
た。 (4) 気管支拡張作用の持続時間 ネコ(体重:1.8〜3.8Kg、1群6匹)をペン
トバルビタールナトリウム塩(30〜40mg/Kg、
i.p.)で麻酔した。人工呼吸下(呼吸量;25
回/分、13〜15ml/回)、ガラミン・トリエチ
オダイド(8〜10mg/Kg、i.v.)により不動化
した。気管内圧は気管カニユーレに接続した圧
トランスデユーサーにより測定した。気管支収
縮はセロトニン・クレアチニン硫酸(20μg/
Kg、i.v.)を約10分毎に継続投与して誘起した。
セロトニン・クレアチニン硫酸による気管支収
縮高が安定した後、生理食塩水に溶解した検体
化合物(0.1μg/Kg、i.v.)を投与した。検体
投与から2分、20分、40分、60分及び90分後の
セロトニン・クレアチニン硫酸による気管支収
縮を測定した。検体化合物の気管支拡張作用
は、検体投与前のセロトニン・クレアチニン硫
酸誘起気管支収縮に対する抑制率(%)で表し
た。 (実験結果) 結果は第2〜5表に示す通りである。
(体重:430〜645g)から摘出した気管筋標本
を使用し、マグヌス法に従つて検体化合物の気
管支拡張作用を調べた。即ち、標本を37℃のタ
イロード液20ml中に懸吊し、連続的に空気を通
気した。標本懸吊から約3時間後、ヒスタミ
ン・2塩酸塩を最終濃度が1×10-5g/mlにな
るように添加した。ヒスタミン・2塩酸塩添加
による気管筋収縮が安定した後、検体化合物を
累積的に加え、検体化合物添加による気管筋の
緊張の変化を測定した。検体の気管支拡張作用
は、ヒスタミンによる気管筋収縮の50%弛緩が
起こる検体化合物のモル濃度を累積作用曲線か
ら求め、イソプロテレノールに対する効力比と
して表した。 (2) 抗原誘発気管支収縮に対する抑制作用 ハートレイ(Hartley)系雄性モルモツト
(体重:280〜520g、1群:4〜7匹)をウサ
ギ卵白アルブミン血清(0.2ml/体重100g、
PCA価:×1000)を静脈内投与することによ
り受動感作した。投与24時間後、α−クロラロ
ース(120mg/Kg、i.v.)で麻酔し、人工呼吸下
でガラミン・トリエチオダイド(5mg/Kg、
i、v、)により不動化した。気管支収縮は、
Konzett−Rossler法〔Arch.Exp.Pathol.
Pharmacol.、195巻、71頁(1940年)〕によつ
て測定した。検体化合物は、モルモツトを卵白
アルブミン(30μg/Kg、i.v.)でチヤレンジす
る1分前に静脈内投与した。ED50(抗原誘発気
管支収縮を50%抑制するために必要な検体化合
物の用量)は用量作用曲線から求めた。 (3) 急性毒性 5%グリコース溶液に溶解した検体化合物
(体重10gに対して0.2ml)をddY系雄性マウス
(体重:25〜28g)に静脈内投与した。検体化
合物のLD50(試験マウスの50%を死に至らしめ
る量)はアツプ・アンド・ダウン法により求め
た。 (4) 気管支拡張作用の持続時間 ネコ(体重:1.8〜3.8Kg、1群6匹)をペン
トバルビタールナトリウム塩(30〜40mg/Kg、
i.p.)で麻酔した。人工呼吸下(呼吸量;25
回/分、13〜15ml/回)、ガラミン・トリエチ
オダイド(8〜10mg/Kg、i.v.)により不動化
した。気管内圧は気管カニユーレに接続した圧
トランスデユーサーにより測定した。気管支収
縮はセロトニン・クレアチニン硫酸(20μg/
Kg、i.v.)を約10分毎に継続投与して誘起した。
セロトニン・クレアチニン硫酸による気管支収
縮高が安定した後、生理食塩水に溶解した検体
化合物(0.1μg/Kg、i.v.)を投与した。検体
投与から2分、20分、40分、60分及び90分後の
セロトニン・クレアチニン硫酸による気管支収
縮を測定した。検体化合物の気管支拡張作用
は、検体投与前のセロトニン・クレアチニン硫
酸誘起気管支収縮に対する抑制率(%)で表し
た。 (実験結果) 結果は第2〜5表に示す通りである。
【表】
モル濃度〓
【表】
【表】
【表】
【表】
実施例 1
(1) 二酸化セレン8.35gを水10mlに溶かし、ジオ
キサン250ml、5−アセチル−8−ベンジルオ
キシカルボスチリル14.65gを加え、かく拌し
ながら24時間還流する。反応後混合物にジオキ
サン300mlを加え、不溶物をろ別し、メタノー
ル20ml及びジオキサン20mlで洗浄する。ろ液と
洗液を合わせ約200mlになるまで減圧下で濃縮
する。濃縮液に水600mlと10%塩酸20mlを加え、
20℃で3時間放置する。析出結晶をろ取し、イ
ソプロパノール・エーテル及びn−ヘキサンで
洗浄後、乾燥することにより、8−ベンジルオ
キシ−5−(ジヒドロキシアセチル)カルボス
チリル・1/3水和物14.97gを得る。 収率88.5%。 生成物をジオキサン−水で再結晶すると淡黄
色針状晶となる。 m.p.:132−147℃ IRνnujol nax:1666、1682 (2) 8−ベンジルオキシ−5−(ジヒドロキシア
セチル)カルボスチリル1/3水和物330mgを、
ジメチルスルホキシド7mlに溶解し、(R)−N
−(2−(p−メトキシフエニル)−1−メチル
エチル)アミン165mgを加え、室温で2時間か
く拌して、8−ベンジルオキシ−5−{1−オ
キソ−2−〔N−((1R)−2−(p−メトキシフ
エニル)−1−メチルエチル)イミノ〕エチル}
カルボスチリルを含む反応混合物を得る。これ
を氷冷し、メタノール7mlと水素化ホウ素ナト
リウム38mgを加え、0〜10℃で2時間かく拌す
る。反応後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水
洗、乾燥後、酢酸エチルを減圧下で留去する。
残査に酢酸エチル10mlと10%炭酸カリウム水溶
液10mlを加え、次いで氷冷下かく拌しながら、
アセチルクロリド0.5gを加え、30分間かく拌
する。反応後、酢酸エチル層を分取し、水、飽
和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、減圧下で溶媒
を留去し、残査をシリカゲルクロマトグラフイ
ー(溶媒;メタノール:クロロホルム=1:
19)によつて分離精製して、下記の2つの化合
物をそれぞれ得る。 8−ベンジルオキシ−5−{(1R)−1−ヒド
ロキシ−2−〔N−((1R)−2−(p−メトキシ
フエニル)−1−メチルエチル)−N−アセチル
アミノ〕エチル}カルボスチリル 収量:50mg(10%)、無色カラメル Mass(m/e):482(M+−H2O) 8−ベンジルオキシ−5−{(1S)−1−ヒド
ロキシ−2−〔N−((1R)−2−(p−メトキシ
フエニル)−1−メチルエチル)−N−アセチル
アミノ〕エチル}カルボスチリル 収量:410mg(82%)、無色カラメル Mass(m/e):482(M+−H2O) (3) 8−ベンジルオキシ−5−{(1R)−1−ヒド
ロキシ−2−〔N−((1R)−2−(p−メトキシ
フエニル)−1−メチルエチル)−N−アセチル
アミノ〕エチル}カルボスチリル2.61g、メタ
ノール100ml、1N−KOH−メタノール溶液35
ml及び水10mlの混液を、かく拌下3時間還流す
る。反応後、減圧下でメタノールを留去し、残
査を10%塩酸で酸性に調整し、クロロホルムで
抽出する。抽出液を水洗し、乾燥後、減圧下で
クロロホルムを留去する。残査をイソプロパノ
ール・エーテルより再結晶することにより、8
−ベンジルオキシ−5−{(1R)−1−ヒドロキ
シ−2−〔N−((1R)−2−(p−メトキシフエ
ニル)−1−メチルエチル)アミン〕エチル}
カルボスチリル・塩酸塩1.1gを得る。 m.p.:203−205℃(分解) 遊離塩基: m.p.:130.5−132.5℃ 〔α〕20 D:−45.31°(C=1.05、メタノール) IRνnujol nax(cm-1):3340、3160、1640 Mass(m/e):440(M+−H2O) NMR(CDCl3、δ):1.08(d、J=6.7Hz、
3H)、2.5−3.0(m、5H)、3.76(s、3H)、4.8
−5.10(m、1H)、5.41(s、2H)、6.5−7.3(m、
7H)、7.39(s、5H)、8.05(d、J=9.6Hz、
1H) (4) 8−ベンジルオキシ−5−{(1R)−1−ヒド
ロキシ−2−〔N−((1R)−2−(p−メトキシ
フエニル)−1−メチルエチル)アミン〕エチ
ル}カルボスチリル・塩酸塩3.5g、10%パラ
ジウム−炭素240mg、テトラヒドロフラン100
ml、水10mlの混合物を水素雰囲気下常温常圧で
2時間接触還元する。反応後不溶物をろ別し、
10%エタノール水溶液で洗浄する。ろ別と洗液
を混合し、減圧下で濃縮する。残査をエタノー
ル、水、イソプロピルエーテルの混合溶媒で結
晶化させ、析出結晶をろ取することにより、8
−ヒドロキシ−5−{(1R)−1−ヒドロキシ−
2−〔N−((1R)−2−(p−メトキシフエニ
ル)−1−メチルエチル)アミノ〕エチル}カ
ルボスチリス・塩酸塩2.38gを無色結晶として
得る。 収率83% m.p.:170.0−171.5℃(分解) 〔α〕20 D:−64.4°(C=1.00、メタノール) IRνnujol nax(cm-1):3300、1640、1610、1600 NMR(D2O、δ):1.36(d、J=7Hz、
3H)、2.92(d、J=8Hz、2H)、3.32(d、J
=6Hz、2H)、3.77(s、3H)、5.45(t、J=
6Hz、1H)、6.62(d、J=10Hz、1H)、6.80
(d、J=8Hz、2H)、6.80(d、J=8Hz、
2H)、6.95(d、J=8Hz、1H)、7.10(d、J
=8Hz、2H)、7.20(d、J=8Hz、1H)、8.08
(d、J=10Hz、1H) 実施例 2 (1) 実施例1−(2)と同様にして得られた8−ベン
ジルオキシ−5−{(1R)−1−ヒドロキシ−2
−〔N−((1R)−2−(p−メトキシフエニル)
−1−メチルエチル)−N−(p−ニトベンゾイ
ル)アミノ〕エチル}カルボスチリル3.7gに
96%水酸化カリウム−エタノール溶液100mlと
水10mlを加え、かく拌しながら1時間還流す
る。反応後、減圧下で溶媒を留去し、残査をク
ロロホルムで抽出する。抽出液を水、10%塩酸
ついで飽和食塩水で洗浄し、乾燥後減圧下で溶
媒を留去する。残査を10%イソプロピルアルコ
ールより再結晶して、8−ベンジルオキシ−5
−{(1R)−1−ヒドロキシ−2−〔N−((1R)
−2−(p−メトキシフエニル)−1−メチルエ
チル)アミン〕エチル}カルボスチリル・塩酸
塩1.85gを無色プリズム晶として得る。 収率:65% 尚、この生成物の物理化学的性質は実施例1
−(3)で得られた生成物と一致した。 (2) 8−ベンジルオキシ−5−{(1R)−1−ヒド
ロキシ−2−〔N−((1R)−2−(p−メトキシ
フエニル)−1−メチルエチル)アミノ〕エチ
ル}カルボスチリル・塩酸塩を実施例1−(4)と
同様に処理して、8−ヒドロキシ−5−{(1R)
−1−ヒドロキシ−2−〔N−((1R)−2−(p
−メトキシフエニル)−1−メチルエチル)ア
ミノ〕エチル}カルボスチリル・塩酸塩を得
る。 実施例 3 (1) 8−ベンジルオキシ−5−(ジヒドロキシア
セチル)カルボスチリル・1/3水和物10g、
(R)−N−(2−(p−メトキシフエニル)−1
−メチルエチル)アミン5g、ジメチルスルホ
キシド100ml、メタノール100ml、水素化ホウ素
ナトリウム1.15gを用いて実施例1−(2)と同様
に縮合及び還元反応を行う。反応後、酢酸エチ
ルで抽出し、減圧下で溶媒を留去する。残査に
酢酸エチル250ml及び炭酸カリウム8.36gの水
70ml溶液を加え、更にクロロアセチルクロリド
3.76gをかく拌下5〜7℃で滴下する。反応後
酢酸エチル層を分取し、水、ついで飽和食塩水
で洗浄し、乾燥後、減圧下で溶媒を留去する。
残査を熱メタノール80mlに溶かし、室温で放置
し、析出結晶をろ取することにより、8−ベン
ジルオキシ−5−{(1S)−1−ヒドロキシ−2
−〔N−((1R)−2−(p−メトキシフエニル)
−1−メチルエチル)−N−クロロアセチルア
ミノ〕エチル}カルボスチリル・1/3水和物
10.2gを無色針状晶として得る。 収率:61.9% m.p.:109−114℃ Mass(m/e):516(M+−H2O) 〔α〕20 D:−106.83°(C=1.02、クロロホル
ム) (2) 8−ベンジルオキシ−5−{(1S)−1−ヒド
ロキシ−2−〔N−((1R)−2−(p−メトキシ
フエニル)−1−メチルエチル)−N−クロロア
セチルアミノ〕エチル}カルボスチリル・1/
3水和物7.12gをクロロホルム70ml及びメタノ
ール70mlとの混合溶液に溶かし、水分除去のた
め溶液を減圧下で留去する。残査を塩化メチレ
ン70mlに溶かし、5〜7℃で塩化チオニル2.38
gを加え1時間かく拌する。溶媒を減圧下で留
去した後、残査をジオキサン70mlに溶かし、水
15mlを室温で加え15分間かく拌する。ついで、
水50ml、メタノール50mlの混合溶媒に溶かした
96%水酸化カリウム9.3gの溶液を加え、20分
間かく拌する。反応後、溶媒を減圧下で留去
し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を、水つい
で飽和食塩水で洗浄し、乾燥後減圧下で溶媒を
留去する。残査を酢酸エチル−ベンゼンで再結
晶して、8−ベンジルオキシ−5−{(1R)−1
−ヒドロキシ−2−〔N−((1R)−2−(p−メ
トキシフエニル)−1−メチルエチル)アミノ〕
エチル}カルボスチリル4.13gを無色針状晶と
して得る。 収率:67.7% この生成物の物理化学的性質は、実施例1−
(3)で得られた生成物に一致した。 (3) 8−ベンジルオキシ−5−{(1R)−1−ヒド
ロキシ−2−〔N−((1R)−2−(p−メトキシ
フエニル)−1−メチルエチル)アミノ〕エチ
ル}カルボスチリルを実施例1−(4)と同様に処
理して、8−ヒドロキシ−5−{(1R)−1−ヒ
ドロキシ−2−〔N−((1R)−2−(p−メトキ
シフエニル)−1−メチルエチル)アミノ〕エ
チル}カルボスチリルを得る。 (原料化合物の合成) 参考例 1 (1) 5−アセチル−8−ヒドロキシキノリン・塩
酸塩27gをジメチルホルムアミド540mlに溶か
し、粉末炭酸カリウム50gを加える。塩化ベン
ジル18.4gをアルゴン雰囲気下、50℃で加え、
同温度で4.5時間かく拌し、更に室温で1.5時間
かく拌する。反応後、混合物に水を加え、酢酸
エチルで抽出する。抽出液を水及び飽和食塩水
で洗浄し、乾燥後、減圧下で酢酸エチルを留去
する。残渣をエタノールから再結晶することに
より5−アセチル−8−ベンジルオキシキノリ
ン19.1gの褐色プリズム晶として得る。更に該
化合物6.35gを母液から得る。 全収量:25.5g(76.1%) m.p.:131−133℃ IRνnujol nax(cm-1):1650 (2) 5−アセチル−8−ベンジルオキシキノリン
5gをクロロホルム50mlに溶かす。この溶液を
氷冷し、かく拌下80%m−クロロ過安息香酸
3.12gを加え、室温で24時間、50℃で7.5時間、
再び室温で64時間かく拌する。この反応中、更
に80%−クロロ過安息香酸2gを加える。反応
後、クロロホルムを加え、水、4%炭酸ナトリ
ウム及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後減圧
下でクロロホルムを留去することにより、5−
アセチル−8−ベンジルオキシキノリン−N−
オキシドを黄色固体として得る。 m.p.:136.5−137.5℃(アセトンから再結晶) 上記で得られた黄色固体を無水酢酸60mlに溶
かし、100℃で8.5時間かく拌する。反応後、混
合物を減圧下で留去し、残渣をメタノールで再
結晶することにより、5−アセチル−8−ベン
ジルオキシカルボスチリル1.95gを淡褐色プリ
ズム晶として得る。更に該化合物1.06gを母液
から得る。 全収量:3.01g(56.8%) m.p.:174−176℃ IRνnujol nax(cm-1):1660 参考例 2 5−アセチル−8−ヒドロキシカルボスチリル
15.23g及びベンジルクロリド15.7gをアセトン
200ml及び水90mlの混合溶媒に溶かし、更に炭酸
カリウム10.35gを加え、かく拌下12時間還流す
る。反応後、減圧下でアセトンを留去し、残渣を
クロロホルムで抽出する。抽出液を水洗、乾燥
後、減圧下でクロロホルムを留去する。残渣を酢
酸エチル・n−ヘキサンから再結晶して5−アセ
チル−8−ベンジルオキシキカルボスチリル
10.14gをプリズム晶として得る。更に該生成物
1.58gを母液から得る。 全収量:11.72g(53.3%) 参考例 3 (1) α−メチル−α−ニトロ−p−メトキシスチ
レン19.3gをメタノール180ml及びテトラヒド
ロフラン60mlの混合溶媒に溶かし、氷冷下水素
化ホウ素ナトリウム1.4gを加え、室温で一夜
かく拌する。ついで、10%パラジウム−炭素3
g及びメタノール30mlを加え、水素雰囲気下常
温常圧で9時間接触還元する。反応後、不溶物
をろ去し、ろ液を減圧留去する。残渣をクロロ
ホルムで抽出し、乾燥後減圧下で溶媒を留去
し、残渣を減圧蒸留して、N−(2−(p−メト
キシフエニル)−1−メチルエチル)アミン
15.5gを無色油状物として得る。 収率:94.4% b.p.:110−115℃/5mmHg (2) N−(2−(p−メトキシフエニル)−1−メ
チルエチル)アミン81.7g及び(S)−1−(2
−ナフチルスルホニル)ピロリジン−2−カル
ボン酸150mlをメタノール1000mlに溶かし、減
圧下でメタノールを留去する。残渣を酢酸エチ
ル−イソプロパノール(1:1)より2回、イ
ソプロパノールより1回、イソプロパノール−
エタノール(1:1)より2回、更にイソプロ
パノール−エタノール(1:2)より1回、順
次再結晶を行い、(R)−N−(2−(p−メトシ
キフエニル)−1−メチルエチル)とアミンと
(S)−1−(2−ナフチルスルホニル)ピロリ
ジン−2−カルボン酸との塩57.56gを無色針
状晶として得る。 m.p.:163.5−167℃ 上記の塩57.56gを炭酸カリウム水溶液を用
いて遊離塩基とし、減圧下蒸留して、(R)−N
−(2−(p−メトキシフエニル)−1−メチル
エチル)とアミン14.22gを、無色油状物とし
て得る。 収量:35% b.p.:90−95℃/2mmHg 塩酸塩 m.p.:252−254℃(分解) 〔α〕20D:−23.2°(C=2.0,水) (発明の効果) 本発明の目的物は、前述の如く、強い気管支拡
張作用を有すると共に、その持続性も優れてお
り、かつβ2受容体に対する選択性が良いため、気
管支喘息や慢性気管支炎のような種々の閉塞性肺
疾患の治療、予防剤として有用である。 また、本発明の目的物は、前記公開公報に開示
されている化合物のうち、構造が最も類似のもの
と比較しても、予想外に優れた気管支拡張作用を
有している。例えば、摘出したモルモツトの気管
支を用いてin vitroでの、又モルモツトを用いて
in vivoでの気管支拡張作用を検討したところ、
本発明の目的物は、8−ヒドロキシカルボスチリ
ル環5位上に〔2−(1、1−ジメチルフエニル
アミノ)−1−ヒドロキシ〕エチル基を有する化
合物(特開昭51−56464号記載化合物のうち、最
も薬効の強いもの)に対し約6倍(in vitro)又
は約5倍(in vivo)強い気管支拡張作用を示し
た。同様に本目的物は、8−ヒドロキシカルボス
チル環5位上に〔2−(2−フエネチルアミノ)−
1−ヒドロキシ〕エチル基を有する化合物(特開
昭52−283号記載化合物のうち、最も構造類似の
もの)に対し約17倍(in vitro)又は約7倍(in
vivo)強く、また、〔2−((1−メチル−2−p
−メトキシフエニルエチル)アミノ)−1−ヒド
ロキシ〕ブチル基を有する化合物(特開昭52−
83379号記載化合物のうち、最も構造類似のもの)
に対し、約130倍(in vitro)又は約60倍(in
vivo)強い気管支拡張作用を示した。 さらに、上記公知化合物のうち最も気管支拡張
作用の強かつた〔2−(1、1−ジメチルフエニ
ルアミノ)−1−ヒドロキシ〕エチル基を側鎖に
有する特開昭51−59464号記載化合物と本発明の
目的物を治療係数(LD50/ED50)で比較した場
合、本発明の目的物は約6倍優れている。このた
め、本発明の目的物は、極めて強い気管支拡張作
用を示すとともに医薬として安全性が高いという
特徴を有し、気管支拡張剤として顕著に優れた作
用効果を有している。
キサン250ml、5−アセチル−8−ベンジルオ
キシカルボスチリル14.65gを加え、かく拌し
ながら24時間還流する。反応後混合物にジオキ
サン300mlを加え、不溶物をろ別し、メタノー
ル20ml及びジオキサン20mlで洗浄する。ろ液と
洗液を合わせ約200mlになるまで減圧下で濃縮
する。濃縮液に水600mlと10%塩酸20mlを加え、
20℃で3時間放置する。析出結晶をろ取し、イ
ソプロパノール・エーテル及びn−ヘキサンで
洗浄後、乾燥することにより、8−ベンジルオ
キシ−5−(ジヒドロキシアセチル)カルボス
チリル・1/3水和物14.97gを得る。 収率88.5%。 生成物をジオキサン−水で再結晶すると淡黄
色針状晶となる。 m.p.:132−147℃ IRνnujol nax:1666、1682 (2) 8−ベンジルオキシ−5−(ジヒドロキシア
セチル)カルボスチリル1/3水和物330mgを、
ジメチルスルホキシド7mlに溶解し、(R)−N
−(2−(p−メトキシフエニル)−1−メチル
エチル)アミン165mgを加え、室温で2時間か
く拌して、8−ベンジルオキシ−5−{1−オ
キソ−2−〔N−((1R)−2−(p−メトキシフ
エニル)−1−メチルエチル)イミノ〕エチル}
カルボスチリルを含む反応混合物を得る。これ
を氷冷し、メタノール7mlと水素化ホウ素ナト
リウム38mgを加え、0〜10℃で2時間かく拌す
る。反応後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水
洗、乾燥後、酢酸エチルを減圧下で留去する。
残査に酢酸エチル10mlと10%炭酸カリウム水溶
液10mlを加え、次いで氷冷下かく拌しながら、
アセチルクロリド0.5gを加え、30分間かく拌
する。反応後、酢酸エチル層を分取し、水、飽
和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、減圧下で溶媒
を留去し、残査をシリカゲルクロマトグラフイ
ー(溶媒;メタノール:クロロホルム=1:
19)によつて分離精製して、下記の2つの化合
物をそれぞれ得る。 8−ベンジルオキシ−5−{(1R)−1−ヒド
ロキシ−2−〔N−((1R)−2−(p−メトキシ
フエニル)−1−メチルエチル)−N−アセチル
アミノ〕エチル}カルボスチリル 収量:50mg(10%)、無色カラメル Mass(m/e):482(M+−H2O) 8−ベンジルオキシ−5−{(1S)−1−ヒド
ロキシ−2−〔N−((1R)−2−(p−メトキシ
フエニル)−1−メチルエチル)−N−アセチル
アミノ〕エチル}カルボスチリル 収量:410mg(82%)、無色カラメル Mass(m/e):482(M+−H2O) (3) 8−ベンジルオキシ−5−{(1R)−1−ヒド
ロキシ−2−〔N−((1R)−2−(p−メトキシ
フエニル)−1−メチルエチル)−N−アセチル
アミノ〕エチル}カルボスチリル2.61g、メタ
ノール100ml、1N−KOH−メタノール溶液35
ml及び水10mlの混液を、かく拌下3時間還流す
る。反応後、減圧下でメタノールを留去し、残
査を10%塩酸で酸性に調整し、クロロホルムで
抽出する。抽出液を水洗し、乾燥後、減圧下で
クロロホルムを留去する。残査をイソプロパノ
ール・エーテルより再結晶することにより、8
−ベンジルオキシ−5−{(1R)−1−ヒドロキ
シ−2−〔N−((1R)−2−(p−メトキシフエ
ニル)−1−メチルエチル)アミン〕エチル}
カルボスチリル・塩酸塩1.1gを得る。 m.p.:203−205℃(分解) 遊離塩基: m.p.:130.5−132.5℃ 〔α〕20 D:−45.31°(C=1.05、メタノール) IRνnujol nax(cm-1):3340、3160、1640 Mass(m/e):440(M+−H2O) NMR(CDCl3、δ):1.08(d、J=6.7Hz、
3H)、2.5−3.0(m、5H)、3.76(s、3H)、4.8
−5.10(m、1H)、5.41(s、2H)、6.5−7.3(m、
7H)、7.39(s、5H)、8.05(d、J=9.6Hz、
1H) (4) 8−ベンジルオキシ−5−{(1R)−1−ヒド
ロキシ−2−〔N−((1R)−2−(p−メトキシ
フエニル)−1−メチルエチル)アミン〕エチ
ル}カルボスチリル・塩酸塩3.5g、10%パラ
ジウム−炭素240mg、テトラヒドロフラン100
ml、水10mlの混合物を水素雰囲気下常温常圧で
2時間接触還元する。反応後不溶物をろ別し、
10%エタノール水溶液で洗浄する。ろ別と洗液
を混合し、減圧下で濃縮する。残査をエタノー
ル、水、イソプロピルエーテルの混合溶媒で結
晶化させ、析出結晶をろ取することにより、8
−ヒドロキシ−5−{(1R)−1−ヒドロキシ−
2−〔N−((1R)−2−(p−メトキシフエニ
ル)−1−メチルエチル)アミノ〕エチル}カ
ルボスチリス・塩酸塩2.38gを無色結晶として
得る。 収率83% m.p.:170.0−171.5℃(分解) 〔α〕20 D:−64.4°(C=1.00、メタノール) IRνnujol nax(cm-1):3300、1640、1610、1600 NMR(D2O、δ):1.36(d、J=7Hz、
3H)、2.92(d、J=8Hz、2H)、3.32(d、J
=6Hz、2H)、3.77(s、3H)、5.45(t、J=
6Hz、1H)、6.62(d、J=10Hz、1H)、6.80
(d、J=8Hz、2H)、6.80(d、J=8Hz、
2H)、6.95(d、J=8Hz、1H)、7.10(d、J
=8Hz、2H)、7.20(d、J=8Hz、1H)、8.08
(d、J=10Hz、1H) 実施例 2 (1) 実施例1−(2)と同様にして得られた8−ベン
ジルオキシ−5−{(1R)−1−ヒドロキシ−2
−〔N−((1R)−2−(p−メトキシフエニル)
−1−メチルエチル)−N−(p−ニトベンゾイ
ル)アミノ〕エチル}カルボスチリル3.7gに
96%水酸化カリウム−エタノール溶液100mlと
水10mlを加え、かく拌しながら1時間還流す
る。反応後、減圧下で溶媒を留去し、残査をク
ロロホルムで抽出する。抽出液を水、10%塩酸
ついで飽和食塩水で洗浄し、乾燥後減圧下で溶
媒を留去する。残査を10%イソプロピルアルコ
ールより再結晶して、8−ベンジルオキシ−5
−{(1R)−1−ヒドロキシ−2−〔N−((1R)
−2−(p−メトキシフエニル)−1−メチルエ
チル)アミン〕エチル}カルボスチリル・塩酸
塩1.85gを無色プリズム晶として得る。 収率:65% 尚、この生成物の物理化学的性質は実施例1
−(3)で得られた生成物と一致した。 (2) 8−ベンジルオキシ−5−{(1R)−1−ヒド
ロキシ−2−〔N−((1R)−2−(p−メトキシ
フエニル)−1−メチルエチル)アミノ〕エチ
ル}カルボスチリル・塩酸塩を実施例1−(4)と
同様に処理して、8−ヒドロキシ−5−{(1R)
−1−ヒドロキシ−2−〔N−((1R)−2−(p
−メトキシフエニル)−1−メチルエチル)ア
ミノ〕エチル}カルボスチリル・塩酸塩を得
る。 実施例 3 (1) 8−ベンジルオキシ−5−(ジヒドロキシア
セチル)カルボスチリル・1/3水和物10g、
(R)−N−(2−(p−メトキシフエニル)−1
−メチルエチル)アミン5g、ジメチルスルホ
キシド100ml、メタノール100ml、水素化ホウ素
ナトリウム1.15gを用いて実施例1−(2)と同様
に縮合及び還元反応を行う。反応後、酢酸エチ
ルで抽出し、減圧下で溶媒を留去する。残査に
酢酸エチル250ml及び炭酸カリウム8.36gの水
70ml溶液を加え、更にクロロアセチルクロリド
3.76gをかく拌下5〜7℃で滴下する。反応後
酢酸エチル層を分取し、水、ついで飽和食塩水
で洗浄し、乾燥後、減圧下で溶媒を留去する。
残査を熱メタノール80mlに溶かし、室温で放置
し、析出結晶をろ取することにより、8−ベン
ジルオキシ−5−{(1S)−1−ヒドロキシ−2
−〔N−((1R)−2−(p−メトキシフエニル)
−1−メチルエチル)−N−クロロアセチルア
ミノ〕エチル}カルボスチリル・1/3水和物
10.2gを無色針状晶として得る。 収率:61.9% m.p.:109−114℃ Mass(m/e):516(M+−H2O) 〔α〕20 D:−106.83°(C=1.02、クロロホル
ム) (2) 8−ベンジルオキシ−5−{(1S)−1−ヒド
ロキシ−2−〔N−((1R)−2−(p−メトキシ
フエニル)−1−メチルエチル)−N−クロロア
セチルアミノ〕エチル}カルボスチリル・1/
3水和物7.12gをクロロホルム70ml及びメタノ
ール70mlとの混合溶液に溶かし、水分除去のた
め溶液を減圧下で留去する。残査を塩化メチレ
ン70mlに溶かし、5〜7℃で塩化チオニル2.38
gを加え1時間かく拌する。溶媒を減圧下で留
去した後、残査をジオキサン70mlに溶かし、水
15mlを室温で加え15分間かく拌する。ついで、
水50ml、メタノール50mlの混合溶媒に溶かした
96%水酸化カリウム9.3gの溶液を加え、20分
間かく拌する。反応後、溶媒を減圧下で留去
し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を、水つい
で飽和食塩水で洗浄し、乾燥後減圧下で溶媒を
留去する。残査を酢酸エチル−ベンゼンで再結
晶して、8−ベンジルオキシ−5−{(1R)−1
−ヒドロキシ−2−〔N−((1R)−2−(p−メ
トキシフエニル)−1−メチルエチル)アミノ〕
エチル}カルボスチリル4.13gを無色針状晶と
して得る。 収率:67.7% この生成物の物理化学的性質は、実施例1−
(3)で得られた生成物に一致した。 (3) 8−ベンジルオキシ−5−{(1R)−1−ヒド
ロキシ−2−〔N−((1R)−2−(p−メトキシ
フエニル)−1−メチルエチル)アミノ〕エチ
ル}カルボスチリルを実施例1−(4)と同様に処
理して、8−ヒドロキシ−5−{(1R)−1−ヒ
ドロキシ−2−〔N−((1R)−2−(p−メトキ
シフエニル)−1−メチルエチル)アミノ〕エ
チル}カルボスチリルを得る。 (原料化合物の合成) 参考例 1 (1) 5−アセチル−8−ヒドロキシキノリン・塩
酸塩27gをジメチルホルムアミド540mlに溶か
し、粉末炭酸カリウム50gを加える。塩化ベン
ジル18.4gをアルゴン雰囲気下、50℃で加え、
同温度で4.5時間かく拌し、更に室温で1.5時間
かく拌する。反応後、混合物に水を加え、酢酸
エチルで抽出する。抽出液を水及び飽和食塩水
で洗浄し、乾燥後、減圧下で酢酸エチルを留去
する。残渣をエタノールから再結晶することに
より5−アセチル−8−ベンジルオキシキノリ
ン19.1gの褐色プリズム晶として得る。更に該
化合物6.35gを母液から得る。 全収量:25.5g(76.1%) m.p.:131−133℃ IRνnujol nax(cm-1):1650 (2) 5−アセチル−8−ベンジルオキシキノリン
5gをクロロホルム50mlに溶かす。この溶液を
氷冷し、かく拌下80%m−クロロ過安息香酸
3.12gを加え、室温で24時間、50℃で7.5時間、
再び室温で64時間かく拌する。この反応中、更
に80%−クロロ過安息香酸2gを加える。反応
後、クロロホルムを加え、水、4%炭酸ナトリ
ウム及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後減圧
下でクロロホルムを留去することにより、5−
アセチル−8−ベンジルオキシキノリン−N−
オキシドを黄色固体として得る。 m.p.:136.5−137.5℃(アセトンから再結晶) 上記で得られた黄色固体を無水酢酸60mlに溶
かし、100℃で8.5時間かく拌する。反応後、混
合物を減圧下で留去し、残渣をメタノールで再
結晶することにより、5−アセチル−8−ベン
ジルオキシカルボスチリル1.95gを淡褐色プリ
ズム晶として得る。更に該化合物1.06gを母液
から得る。 全収量:3.01g(56.8%) m.p.:174−176℃ IRνnujol nax(cm-1):1660 参考例 2 5−アセチル−8−ヒドロキシカルボスチリル
15.23g及びベンジルクロリド15.7gをアセトン
200ml及び水90mlの混合溶媒に溶かし、更に炭酸
カリウム10.35gを加え、かく拌下12時間還流す
る。反応後、減圧下でアセトンを留去し、残渣を
クロロホルムで抽出する。抽出液を水洗、乾燥
後、減圧下でクロロホルムを留去する。残渣を酢
酸エチル・n−ヘキサンから再結晶して5−アセ
チル−8−ベンジルオキシキカルボスチリル
10.14gをプリズム晶として得る。更に該生成物
1.58gを母液から得る。 全収量:11.72g(53.3%) 参考例 3 (1) α−メチル−α−ニトロ−p−メトキシスチ
レン19.3gをメタノール180ml及びテトラヒド
ロフラン60mlの混合溶媒に溶かし、氷冷下水素
化ホウ素ナトリウム1.4gを加え、室温で一夜
かく拌する。ついで、10%パラジウム−炭素3
g及びメタノール30mlを加え、水素雰囲気下常
温常圧で9時間接触還元する。反応後、不溶物
をろ去し、ろ液を減圧留去する。残渣をクロロ
ホルムで抽出し、乾燥後減圧下で溶媒を留去
し、残渣を減圧蒸留して、N−(2−(p−メト
キシフエニル)−1−メチルエチル)アミン
15.5gを無色油状物として得る。 収率:94.4% b.p.:110−115℃/5mmHg (2) N−(2−(p−メトキシフエニル)−1−メ
チルエチル)アミン81.7g及び(S)−1−(2
−ナフチルスルホニル)ピロリジン−2−カル
ボン酸150mlをメタノール1000mlに溶かし、減
圧下でメタノールを留去する。残渣を酢酸エチ
ル−イソプロパノール(1:1)より2回、イ
ソプロパノールより1回、イソプロパノール−
エタノール(1:1)より2回、更にイソプロ
パノール−エタノール(1:2)より1回、順
次再結晶を行い、(R)−N−(2−(p−メトシ
キフエニル)−1−メチルエチル)とアミンと
(S)−1−(2−ナフチルスルホニル)ピロリ
ジン−2−カルボン酸との塩57.56gを無色針
状晶として得る。 m.p.:163.5−167℃ 上記の塩57.56gを炭酸カリウム水溶液を用
いて遊離塩基とし、減圧下蒸留して、(R)−N
−(2−(p−メトキシフエニル)−1−メチル
エチル)とアミン14.22gを、無色油状物とし
て得る。 収量:35% b.p.:90−95℃/2mmHg 塩酸塩 m.p.:252−254℃(分解) 〔α〕20D:−23.2°(C=2.0,水) (発明の効果) 本発明の目的物は、前述の如く、強い気管支拡
張作用を有すると共に、その持続性も優れてお
り、かつβ2受容体に対する選択性が良いため、気
管支喘息や慢性気管支炎のような種々の閉塞性肺
疾患の治療、予防剤として有用である。 また、本発明の目的物は、前記公開公報に開示
されている化合物のうち、構造が最も類似のもの
と比較しても、予想外に優れた気管支拡張作用を
有している。例えば、摘出したモルモツトの気管
支を用いてin vitroでの、又モルモツトを用いて
in vivoでの気管支拡張作用を検討したところ、
本発明の目的物は、8−ヒドロキシカルボスチリ
ル環5位上に〔2−(1、1−ジメチルフエニル
アミノ)−1−ヒドロキシ〕エチル基を有する化
合物(特開昭51−56464号記載化合物のうち、最
も薬効の強いもの)に対し約6倍(in vitro)又
は約5倍(in vivo)強い気管支拡張作用を示し
た。同様に本目的物は、8−ヒドロキシカルボス
チル環5位上に〔2−(2−フエネチルアミノ)−
1−ヒドロキシ〕エチル基を有する化合物(特開
昭52−283号記載化合物のうち、最も構造類似の
もの)に対し約17倍(in vitro)又は約7倍(in
vivo)強く、また、〔2−((1−メチル−2−p
−メトキシフエニルエチル)アミノ)−1−ヒド
ロキシ〕ブチル基を有する化合物(特開昭52−
83379号記載化合物のうち、最も構造類似のもの)
に対し、約130倍(in vitro)又は約60倍(in
vivo)強い気管支拡張作用を示した。 さらに、上記公知化合物のうち最も気管支拡張
作用の強かつた〔2−(1、1−ジメチルフエニ
ルアミノ)−1−ヒドロキシ〕エチル基を側鎖に
有する特開昭51−59464号記載化合物と本発明の
目的物を治療係数(LD50/ED50)で比較した場
合、本発明の目的物は約6倍優れている。このた
め、本発明の目的物は、極めて強い気管支拡張作
用を示すとともに医薬として安全性が高いという
特徴を有し、気管支拡張剤として顕著に優れた作
用効果を有している。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 8−ヒドロキシ−5{(1R)−1−ヒドロキシ
−2−〔N−((1R)−2−(p−メトキシフエニ
ル)−1−メチルエチル)アミノ〕エチル}カル
ボスチリル又はその薬理的に許容しうる酸付加
塩。
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