JPH09301975A - ピロロキノリン誘導体 - Google Patents
ピロロキノリン誘導体Info
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- JPH09301975A JPH09301975A JP8116052A JP11605296A JPH09301975A JP H09301975 A JPH09301975 A JP H09301975A JP 8116052 A JP8116052 A JP 8116052A JP 11605296 A JP11605296 A JP 11605296A JP H09301975 A JPH09301975 A JP H09301975A
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- compound
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- hydrogen atom
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 デュオカルマイシンＳＡ（ＩＶ）を化学的手
法を用いて効率よく合成する。 【解決手段】 一般式（Ｉ）で示される化合物、ならび
に一般式（ＩＩ）で示される化合物を分子内環化反応に
付することより成る当該化合物の製造方法。 【効果】 式（Ｉ）の化合物を合成中間体とすることに
より、短工程で高収率なデュオカルマイシンＳＡの合成
法を確立した。 〔式中、Ｒ１は水素原子または低級アルキルを示し、Ｒ
２は水酸基の保護基を示し、Ｒ３は水素原子、低級アル
キルまたはアミノ保護基を示し、Ｒ４はハロゲンまたは
トリフルオロメタンスルホニルオキシを示す。〕
法を用いて効率よく合成する。 【解決手段】 一般式（Ｉ）で示される化合物、ならび
に一般式（ＩＩ）で示される化合物を分子内環化反応に
付することより成る当該化合物の製造方法。 【効果】 式（Ｉ）の化合物を合成中間体とすることに
より、短工程で高収率なデュオカルマイシンＳＡの合成
法を確立した。 〔式中、Ｒ１は水素原子または低級アルキルを示し、Ｒ
２は水酸基の保護基を示し、Ｒ３は水素原子、低級アル
キルまたはアミノ保護基を示し、Ｒ４はハロゲンまたは
トリフルオロメタンスルホニルオキシを示す。〕
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、デュオカルマイシ
ンＳＡ（Ｄｕｏｃａｒｍｙｃｉｎ ＳＡ）およびその誘
導体の合成中間体である一般式（Ｉ）：
ンＳＡ（Ｄｕｏｃａｒｍｙｃｉｎ ＳＡ）およびその誘
導体の合成中間体である一般式（Ｉ）：
【化５】 （式中、Ｒ1は水素原子または低級アルキルを示し、Ｒ2
は水酸基の保護基を示し、Ｒ3は水素原子、低級アルキ
ル、またはアミノ保護基を示す）で表わされる化合物、
および一般式（ＩＩ）：
は水酸基の保護基を示し、Ｒ3は水素原子、低級アルキ
ル、またはアミノ保護基を示す）で表わされる化合物、
および一般式（ＩＩ）：
【化６】 （式中、Ｒ1は水素原子または低級アルキルを示し、Ｒ3
は水素原子、低級アルキルまたはアミノ保護基を示し、
Ｒ4はハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホニルオ
キシを示す。）で表わされる化合物を、有機金属触媒を
用いた分子内環化反応に付し、一般式（ＩＩＩ）：
は水素原子、低級アルキルまたはアミノ保護基を示し、
Ｒ4はハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホニルオ
キシを示す。）で表わされる化合物を、有機金属触媒を
用いた分子内環化反応に付し、一般式（ＩＩＩ）：
【化７】 （式中、Ｒ1、Ｒ3は、前記と同意義である。）で表わさ
れる化合物とした後、水酸基を保護することによる、一
般式（Ｉ）：
れる化合物とした後、水酸基を保護することによる、一
般式（Ｉ）：
【化８】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、前記と同意義である。）で
表わされる化合物の製造法を提供するものである。
表わされる化合物の製造法を提供するものである。
【０００２】デュオカルマイシンＳＡは、強力な殺細胞
性の制癌作用を有し医薬品として極めて有用である。
性の制癌作用を有し医薬品として極めて有用である。
【０００３】
【従来の技術】デュオカルマイシンＳＡは、式（Ｉ
Ｖ）：
Ｖ）：
【化９】 で表わされる物質であり、優れた抗腫瘍作用を示す抗生
物質として既に公知の物質である（特開平２−１７７８
９０）。
物質として既に公知の物質である（特開平２−１７７８
９０）。
【０００４】この物質は、当初、土壌から分離した微生
物（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｓｐ．）により産生さ
れる物質として取得されたものである。その後、この物
質およびその類縁物質の理化学的性質も次第に明らかに
なってきた（ＴＨＥ ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＡＮＴＩ
ＢＩＯＴＩＣＳ，ＶＯＬ．４３，Ｎｏ．８，ＰＡＧＥ１
０３７（１９９０）；ＴＨＥ ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ
ＡＮＴＩＢＩＯＴＩＣＳ，ＶＯＬ．４４，Ｎｏ．４，Ｐ
ＡＧＥ ４４５（１９９１）；ＴＨＥ ＪＯＵＲＮＡＬ
ＯＦ ＡＮＴＩＢＩＯＴＩＣＳ，ＶＯＬ．４４，Ｎ
ｏ．１０，ＰＡＧＥ １０４５（１９９１））。
物（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｓｐ．）により産生さ
れる物質として取得されたものである。その後、この物
質およびその類縁物質の理化学的性質も次第に明らかに
なってきた（ＴＨＥ ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＡＮＴＩ
ＢＩＯＴＩＣＳ，ＶＯＬ．４３，Ｎｏ．８，ＰＡＧＥ１
０３７（１９９０）；ＴＨＥ ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ
ＡＮＴＩＢＩＯＴＩＣＳ，ＶＯＬ．４４，Ｎｏ．４，Ｐ
ＡＧＥ ４４５（１９９１）；ＴＨＥ ＪＯＵＲＮＡＬ
ＯＦ ＡＮＴＩＢＩＯＴＩＣＳ，ＶＯＬ．４４，Ｎ
ｏ．１０，ＰＡＧＥ １０４５（１９９１））。
【０００５】しかしこの物質は、微生物の産生量が著し
く少ないため、優れた抗腫瘍作用を有し医薬品として極
めて有用であることを期待されているにもかかわらず、
十分な検討がなされていない。また、化学的に合成する
ことも試みられているが、これまでその基本骨格である
シクロプロパノインドリノン環を合成することが困難で
あったことから、化学的合成により取得することも実用
的ではなかった。
く少ないため、優れた抗腫瘍作用を有し医薬品として極
めて有用であることを期待されているにもかかわらず、
十分な検討がなされていない。また、化学的に合成する
ことも試みられているが、これまでその基本骨格である
シクロプロパノインドリノン環を合成することが困難で
あったことから、化学的合成により取得することも実用
的ではなかった。
【０００６】デュオカルマイシンＳＡの全合成について
は、三例の報告がある（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．，Ｖｏｌ．１１４，Ｎｏ．２５，ＰＡＧＥ １００
５６（１９９２），Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌ
ｌ．，Ｖｏｌ．４３，Ｎｏ．６，ＰＡＧＥ １０６４
（１９９５），特開平７−５３５５８）。しかしなが
ら、これらによってデュオカルマイシンＳＡは取得され
るものの、これらの合成法は多段階工程を要し、収率も
悪いものであった。
は、三例の報告がある（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．，Ｖｏｌ．１１４，Ｎｏ．２５，ＰＡＧＥ １００
５６（１９９２），Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌ
ｌ．，Ｖｏｌ．４３，Ｎｏ．６，ＰＡＧＥ １０６４
（１９９５），特開平７−５３５５８）。しかしなが
ら、これらによってデュオカルマイシンＳＡは取得され
るものの、これらの合成法は多段階工程を要し、収率も
悪いものであった。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】上記に鑑み、本発明者
らは、化学的合成手段によって、収率の良いデュオカル
マイシンＳＡの合成方法を確立すべく研究を行ってき
た。
らは、化学的合成手段によって、収率の良いデュオカル
マイシンＳＡの合成方法を確立すべく研究を行ってき
た。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意検討の
結果、デュオカルマイシンＳＡ （ＩＶ）を短工程でか
つ収率よく化学的に取得するための、合成中間体（Ｉ）
を見出した。以下本発明につき詳細に説明する。
結果、デュオカルマイシンＳＡ （ＩＶ）を短工程でか
つ収率よく化学的に取得するための、合成中間体（Ｉ）
を見出した。以下本発明につき詳細に説明する。
【０００９】本発明化合物の合成法としては、まず一般
式（ＩＩ）：
式（ＩＩ）：
【化１０】 （式中、Ｒ1は水素原子または低級アルキルを示し、Ｒ3
は水素原子、低級アルキルまたはアミノ保護基を示し、
Ｒ4はハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホニルオ
キシを示す。）で表わされる原料化合物（一般式ＩＩａ
およびＩＩｂで表示）を下記の式に従って合成する。
は水素原子、低級アルキルまたはアミノ保護基を示し、
Ｒ4はハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホニルオ
キシを示す。）で表わされる原料化合物（一般式ＩＩａ
およびＩＩｂで表示）を下記の式に従って合成する。
【化１１】 （式中、Ｈａｌはハロゲンを示し、Ｒ4′はトリフルオ
ロメタンスルホニルオキシを示す） すなわち、出発原料であるピロール誘導体（Ｖ）に対し
て２−ハロ−３−トリメチルスズピリジン（ＶＩ）をパ
ラジウム触媒の存在下カップリング反応に付し、Ｒ4が
ハロゲンである化合物（ＩＩａ）とするか、さらに塩
酸、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（Ｔｆ2Ｏ）
で処理することにより、Ｒ4がトリフルオロメタンスル
ホニルオキシである化合物（ＩＩｂ）を好収率で得るこ
とができる。
ロメタンスルホニルオキシを示す） すなわち、出発原料であるピロール誘導体（Ｖ）に対し
て２−ハロ−３−トリメチルスズピリジン（ＶＩ）をパ
ラジウム触媒の存在下カップリング反応に付し、Ｒ4が
ハロゲンである化合物（ＩＩａ）とするか、さらに塩
酸、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（Ｔｆ2Ｏ）
で処理することにより、Ｒ4がトリフルオロメタンスル
ホニルオキシである化合物（ＩＩｂ）を好収率で得るこ
とができる。
【００１０】次に、上記により得た化合物（ＩＩ）を下
記の式に従って三工程で化合物（Ｉ）へ導くことができ
る。
記の式に従って三工程で化合物（Ｉ）へ導くことができ
る。
【化１２】 すなわち、化合物（ＩＩ）の５位アセチル部分をシリル
エノール体へと変換後、有機金属を用いたクロスカップ
リングによる分子内環化反応に付し、三環性ピロロキノ
リン誘導体とした後、生じた水酸基を保護することによ
り、本発明化合物である（Ｉ）を得る。
エノール体へと変換後、有機金属を用いたクロスカップ
リングによる分子内環化反応に付し、三環性ピロロキノ
リン誘導体とした後、生じた水酸基を保護することによ
り、本発明化合物である（Ｉ）を得る。
【００１１】本発明化合物（Ｉ）はさらに、下記の式に
従って、デュオカルマイシンＳＡの前駆体として既知で
ある、シクロプロパノインドリノン誘導体（ＶＩＩＩ）
へと変換することができる。
従って、デュオカルマイシンＳＡの前駆体として既知で
ある、シクロプロパノインドリノン誘導体（ＶＩＩＩ）
へと変換することができる。
【化１３】
【００１２】上記のシクロプロパノインドリノン誘導体
（ＶＩＩＩ）は、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，
Ｖｏｌ．４３，Ｎｏ．６，ＰＡＧＥ １０６４（１９９
５）あるいは特開平７−５３５５８記載の方法によりデ
ュオカルマイシンＳＡ（ＩＶ）へと変換することができ
る。
（ＶＩＩＩ）は、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，
Ｖｏｌ．４３，Ｎｏ．６，ＰＡＧＥ １０６４（１９９
５）あるいは特開平７−５３５５８記載の方法によりデ
ュオカルマイシンＳＡ（ＩＶ）へと変換することができ
る。
【００１３】本発明において、「ハロゲン」としては、
例えば、フッ素、塩素、臭素、よう素が挙げられるが、
特にフッ素が好ましい。本発明において、「アミノ保護
基」としては、例えば、ベンジル、ベンジルオキシカル
ボニル、アセチル等が挙げられる。本発明において、
「水酸基の保護基」としては、例えば、メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブ
トキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ピバロ
イル、トリイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシ
リル、ｔ−ブチルジフェニルシリル等が挙げられるが、
特にメトキシカルボニルが好ましい。本発明において、
「低級アルキル」とは、炭素数１〜５のアルキルを意味
し、分枝状のものであってもよい。例えば、メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−
ブチル等を挙げることができるが、特にメチルが好まし
い。
例えば、フッ素、塩素、臭素、よう素が挙げられるが、
特にフッ素が好ましい。本発明において、「アミノ保護
基」としては、例えば、ベンジル、ベンジルオキシカル
ボニル、アセチル等が挙げられる。本発明において、
「水酸基の保護基」としては、例えば、メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブ
トキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ピバロ
イル、トリイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシ
リル、ｔ−ブチルジフェニルシリル等が挙げられるが、
特にメトキシカルボニルが好ましい。本発明において、
「低級アルキル」とは、炭素数１〜５のアルキルを意味
し、分枝状のものであってもよい。例えば、メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−
ブチル等を挙げることができるが、特にメチルが好まし
い。
【００１４】
【実施例】以下に本発明の実施例を示して、本発明を更
に詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるもの
ではない。
に詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるもの
ではない。
【００１５】参考例１ ２−フルオロ−３−トリメチルスズピリジンの調製 ジイソプロピルアミン（５．２３ｍｌ）のテトラヒドロ
フラン溶液（５０ｍｌ）を−２０℃に冷却し、アルゴン
雰囲気下１．６９Ｍブチルリチウムのヘキサン溶液（２
０．３ｍｌ）を滴下して２０分間攪拌した。この溶液を
−７８℃に冷却後、２−フルオロピリジン（３．０２
ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍｌ）を滴下し、−
７０℃まで昇温しながら２．５時間攪拌した。さらに、
トリメチルスズクロリド（６．５０ｇ）のテトラヒドロ
フラン溶液（１０ｍｌ）を滴下した後、−６０℃まで昇
温しながら４５分間攪拌した。この反応液をさらに０℃
に昇温し、４５分間攪拌した後、反応液を飽和塩化アン
モニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層
を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し
た。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、標記化合物
（７．２７ｇ、収率８９％）を無色油状化合物として得
た。 精密質量分析：Ｃ8Ｈ12ＦＮＳｎとして 理論値；２６０．９９７４ 実測値；２６０．９９７４ 赤外吸収スペクトル（ｎｅａｔ）：νmax（ｃｍ-1）；
１５７７，１３８４1 ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．３６（９
Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７，５，３．
５Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７，７，２Ｈ
ｚ），８．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，２Ｈｚ）
フラン溶液（５０ｍｌ）を−２０℃に冷却し、アルゴン
雰囲気下１．６９Ｍブチルリチウムのヘキサン溶液（２
０．３ｍｌ）を滴下して２０分間攪拌した。この溶液を
−７８℃に冷却後、２−フルオロピリジン（３．０２
ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍｌ）を滴下し、−
７０℃まで昇温しながら２．５時間攪拌した。さらに、
トリメチルスズクロリド（６．５０ｇ）のテトラヒドロ
フラン溶液（１０ｍｌ）を滴下した後、−６０℃まで昇
温しながら４５分間攪拌した。この反応液をさらに０℃
に昇温し、４５分間攪拌した後、反応液を飽和塩化アン
モニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層
を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し
た。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、標記化合物
（７．２７ｇ、収率８９％）を無色油状化合物として得
た。 精密質量分析：Ｃ8Ｈ12ＦＮＳｎとして 理論値；２６０．９９７４ 実測値；２６０．９９７４ 赤外吸収スペクトル（ｎｅａｔ）：νmax（ｃｍ-1）；
１５７７，１３８４1 ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．３６（９
Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７，５，３．
５Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７，７，２Ｈ
ｚ），８．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，２Ｈｚ）
【００１６】参考例２ ５−アセチル−４−（２−フルオロピリジン−３−イ
ル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルの調製 ５−アセチル−４−ブロモピロール−２−カルボン酸メ
チル（２２９ｍｇ）、２−フルオロ−３−トリメチルス
ズピリジン（３６５ｍｇ）、ビス（トリトリルホスフィ
ン）パラジウム（II）クロリド（４５mg）のトルエン懸
濁液（１０ml）をアルゴン雰囲気下１４時間加熱還流し
た。放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジ
クロロメタンで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残査をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ベンゼン：酢酸エチル＝
４：１）で精製し、得られた粗結晶をジクロロメタン−
メタノールから再結晶して、無色プリズム状の標記化合
物（２０６ｍｇ，収率６５％）を得た。 融点：１２１〜１２２℃ 元素分析値：Ｃ13Ｈ11ＦＮ2Ｏ3として 理論値（％）；Ｃ：５９．５４，Ｈ：４．２３，Ｎ：１
０．６９ 実測値（％）；Ｃ：５９．４５，Ｈ：４．２８，Ｎ：１
０．８９ 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）：νmax（ｃｍ-1）；１
７０８，１６５３1 ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．１７（３
Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，重水添加でｓ），７．３１（１
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，５，２Ｈｚ），７．８３（１
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９，７．５，２Ｈｚ），８．３１（１
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５，２，１Ｈｚ），１０．３３（１
Ｈ，ｂｒｓ，重水添加で消失）
ル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルの調製 ５−アセチル−４−ブロモピロール−２−カルボン酸メ
チル（２２９ｍｇ）、２−フルオロ−３−トリメチルス
ズピリジン（３６５ｍｇ）、ビス（トリトリルホスフィ
ン）パラジウム（II）クロリド（４５mg）のトルエン懸
濁液（１０ml）をアルゴン雰囲気下１４時間加熱還流し
た。放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジ
クロロメタンで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残査をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ベンゼン：酢酸エチル＝
４：１）で精製し、得られた粗結晶をジクロロメタン−
メタノールから再結晶して、無色プリズム状の標記化合
物（２０６ｍｇ，収率６５％）を得た。 融点：１２１〜１２２℃ 元素分析値：Ｃ13Ｈ11ＦＮ2Ｏ3として 理論値（％）；Ｃ：５９．５４，Ｈ：４．２３，Ｎ：１
０．６９ 実測値（％）；Ｃ：５９．４５，Ｈ：４．２８，Ｎ：１
０．８９ 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）：νmax（ｃｍ-1）；１
７０８，１６５３1 ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．１７（３
Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，重水添加でｓ），７．３１（１
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，５，２Ｈｚ），７．８３（１
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９，７．５，２Ｈｚ），８．３１（１
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５，２，１Ｈｚ），１０．３３（１
Ｈ，ｂｒｓ，重水添加で消失）
【００１６】参考例３ ５−アセチル−４−[１，２−ジヒドロ−２−オキソ−
３−ピリジル]−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチ
ルの調製 参考例２で得た化合物（１８０ｍｇ）の１，２−ジメト
キシエタン溶液（２ｍｌ）へ１０％塩酸水（２ｍｌ）を
加え、６０℃にて２時間加熱攪拌した。放冷後、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液を加え、食塩で飽和後１０％メ
タノール−ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して得られた粗結晶
をジクロロメタン−メタノールから再結晶して、淡黄色
プリズム状の標記化合物（１７１ｍｇ，収率９６％）を
得た。 融点：２２７〜２２９℃ 元素分析値：Ｃ13Ｈ12Ｎ2Ｏ4として 理論値（％）；Ｃ：５９．９９，Ｈ：４．６５，Ｎ：１
０．７７ 実測値（％）；Ｃ：５９．５７，Ｈ：４．７８，Ｎ：１
０．８８ 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）：νmax（ｃｍ-1）；１
７１５，１６０９1 ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ，１０％ＣＤ3ＯＤ−ＣＤＣ
ｌ3）δ：２．３０（３Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，
ｓ），６．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，６．５Ｈｚ），
６．８６（１Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
６．５，２Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，２
Ｈｚ）
３−ピリジル]−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチ
ルの調製 参考例２で得た化合物（１８０ｍｇ）の１，２−ジメト
キシエタン溶液（２ｍｌ）へ１０％塩酸水（２ｍｌ）を
加え、６０℃にて２時間加熱攪拌した。放冷後、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液を加え、食塩で飽和後１０％メ
タノール−ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して得られた粗結晶
をジクロロメタン−メタノールから再結晶して、淡黄色
プリズム状の標記化合物（１７１ｍｇ，収率９６％）を
得た。 融点：２２７〜２２９℃ 元素分析値：Ｃ13Ｈ12Ｎ2Ｏ4として 理論値（％）；Ｃ：５９．９９，Ｈ：４．６５，Ｎ：１
０．７７ 実測値（％）；Ｃ：５９．５７，Ｈ：４．７８，Ｎ：１
０．８８ 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）：νmax（ｃｍ-1）；１
７１５，１６０９1 ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ，１０％ＣＤ3ＯＤ−ＣＤＣ
ｌ3）δ：２．３０（３Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，
ｓ），６．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，６．５Ｈｚ），
６．８６（１Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
６．５，２Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，２
Ｈｚ）
【００１７】参考例４ ５−アセチル−４−[２−（トリフルオロメタンスルホ
ニルオキシ）ピリジン−３−イル]−１Ｈ−ピロール−
２−カルボン酸メチルの調製 参考例３で得た化合物（１１１ｍｇ）のジクロロメタン
（３．６ｍｌ）／ピリジン（０．４ｍｌ）溶液を０℃に
冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１７９
μｌ）を加えて５分間攪拌後、さらに室温にて２時間攪
拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロ
ロメタンで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶媒を留去した。残査をシリカゲル薄層
クロマトグラフィー（ヘキサン：ジクロロメタン＝１：
４）で精製し、得られた粗結晶をジクロロメタン−ヘキ
サンから再結晶して、無色プリズム状の標記化合物（１
５９ｍｇ，収率９５％）を得た。 融点：１１９〜１２０℃（ｄｅｃ．） 元素分析値：Ｃ14Ｈ11Ｆ3Ｎ2Ｏ6Ｓとして 理論値（％）；Ｃ：４２．８６，Ｈ：２．８３，Ｎ：
７．１４ 実測値（％）；Ｃ：４２．６２，Ｈ：２．９１，Ｎ：
７．０９ 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）：νmax（ｃｍ-1）；１
７０７，１６５３1 ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．１０（３
Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，重水添加でｓ），７．４７（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，５Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝７．５，２Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝５，２Ｈｚ），１０．１３（１Ｈ，ｂｒｓ，重水添加
で消失）
ニルオキシ）ピリジン−３−イル]−１Ｈ−ピロール−
２−カルボン酸メチルの調製 参考例３で得た化合物（１１１ｍｇ）のジクロロメタン
（３．６ｍｌ）／ピリジン（０．４ｍｌ）溶液を０℃に
冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１７９
μｌ）を加えて５分間攪拌後、さらに室温にて２時間攪
拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロ
ロメタンで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶媒を留去した。残査をシリカゲル薄層
クロマトグラフィー（ヘキサン：ジクロロメタン＝１：
４）で精製し、得られた粗結晶をジクロロメタン−ヘキ
サンから再結晶して、無色プリズム状の標記化合物（１
５９ｍｇ，収率９５％）を得た。 融点：１１９〜１２０℃（ｄｅｃ．） 元素分析値：Ｃ14Ｈ11Ｆ3Ｎ2Ｏ6Ｓとして 理論値（％）；Ｃ：４２．８６，Ｈ：２．８３，Ｎ：
７．１４ 実測値（％）；Ｃ：４２．６２，Ｈ：２．９１，Ｎ：
７．０９ 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）：νmax（ｃｍ-1）；１
７０７，１６５３1 ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．１０（３
Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，重水添加でｓ），７．４７（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，５Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝７．５，２Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝５，２Ｈｚ），１０．１３（１Ｈ，ｂｒｓ，重水添加
で消失）
【００１８】実施例 ４−（メトキシカルボニル）オキシ−３Ｈ−ピロロ
[３，２−ｆ]キノリン−２−カルボン酸メチルの調製 参考例４で得た化合物（２３０ｍｇ）のジクロロメタン
（４ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下０℃にて、トリエ
チルアミン（０．３３ｍｌ）とトリフルオロメタンスル
ホン酸ブチルジメチルシリルエステル（０．３０ｍｌ）
を加えて1時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液を加え、ジクロロメタンで抽出した後、有機層を水洗
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残
査（４３８ｍｇ）をキシレン（６ｍｌ）に溶解し、トリ
ブチルスズフロリド（２３６ｍｇ）、ビス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（１２ｍ
ｇ）、リチウムクロリド（７５ｍｇ）を加えて1時間加
熱還流した。減圧下キシレンを留去し、乾燥後残査をピ
リジン（２ｍｌ）に溶解し、−２０℃に冷却した。クロ
ロぎ酸メチル（２７２μｌ）を徐々に加え、３０分間攪
拌した後、２０℃まで昇温し、さらに3時間攪拌した。
減圧下濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食
塩末を加えジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留
去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ジクロロメタン）で精製し、得られた粗結晶をジクロ
ロメタン−ヘキサンから再結晶して、無色針状の標記化
合物（１５７ｍｇ，収率８９％）を得た。 融点：１６６〜１６７℃ 元素分析値：Ｃ15Ｈ12Ｎ2Ｏ5として 理論値（％）；Ｃ：６０．００，Ｈ：４．０３，Ｎ：
９．３３ 実測値（％）；Ｃ：５９．９０，Ｈ：３．９６，Ｎ：
９．５４ 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）：νmax（ｃｍ-1）；１
７４７，１７１６1 ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：３．９０（３
Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝８．５，４．５Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），７．９２（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ），８．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝４．５，１．５Ｈｚ），１０．３３（１Ｈ，ｂｒｓ，
重水添加で消失）
[３，２−ｆ]キノリン−２−カルボン酸メチルの調製 参考例４で得た化合物（２３０ｍｇ）のジクロロメタン
（４ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下０℃にて、トリエ
チルアミン（０．３３ｍｌ）とトリフルオロメタンスル
ホン酸ブチルジメチルシリルエステル（０．３０ｍｌ）
を加えて1時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液を加え、ジクロロメタンで抽出した後、有機層を水洗
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残
査（４３８ｍｇ）をキシレン（６ｍｌ）に溶解し、トリ
ブチルスズフロリド（２３６ｍｇ）、ビス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（１２ｍ
ｇ）、リチウムクロリド（７５ｍｇ）を加えて1時間加
熱還流した。減圧下キシレンを留去し、乾燥後残査をピ
リジン（２ｍｌ）に溶解し、−２０℃に冷却した。クロ
ロぎ酸メチル（２７２μｌ）を徐々に加え、３０分間攪
拌した後、２０℃まで昇温し、さらに3時間攪拌した。
減圧下濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食
塩末を加えジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留
去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ジクロロメタン）で精製し、得られた粗結晶をジクロ
ロメタン−ヘキサンから再結晶して、無色針状の標記化
合物（１５７ｍｇ，収率８９％）を得た。 融点：１６６〜１６７℃ 元素分析値：Ｃ15Ｈ12Ｎ2Ｏ5として 理論値（％）；Ｃ：６０．００，Ｈ：４．０３，Ｎ：
９．３３ 実測値（％）；Ｃ：５９．９０，Ｈ：３．９６，Ｎ：
９．５４ 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）：νmax（ｃｍ-1）；１
７４７，１７１６1 ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：３．９０（３
Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝８．５，４．５Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），７．９２（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ），８．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝４．５，１．５Ｈｚ），１０．３３（１Ｈ，ｂｒｓ，
重水添加で消失）
【００１９】参考例５ （±）−６，７，８，９−テトラヒドロ−８−ヒドロキ
シ−６−（メトキシカルボニル）−４−（メトキシカル
ボニル）オキシ−３Ｈ−ピロロ[３，２−ｆ]キノリン−
２−カルボン酸メチルの調製 実施例で得た化合物（１１８ｍｇ）のテトラヒドロフラ
ン（３ｍｌ）／２−プロパノール（６ｍｌ）溶液に０℃
にて、クロロぎ酸メチル（３０４μｌ）と水素化ホウ素
ナトリウム（１５０ｍｇ）を加え１５分間攪拌後、２２
℃に昇温し１７時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモ
ニウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層
を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。
残査（１５６ｍｇ）とトリメチルアミンオキシド２水和
物（５２ｍｇ）をアセトン（４．５ｍｌ）、水（０．５
ｍｌ）に溶解し、四酸化オスミウム（２ｍｇ）を加え、
０℃にて15分、室温にて１．５時間攪拌した。溶媒を減
圧留去し、五酸化リン上1時間乾燥した後、残査をジク
ロロメタン（５ｍｌ）に溶解した。アルゴン雰囲気下０
℃にて、トリエチルシラン（０．３８ｍｌ）を添加後、
三フッ化ホウ素・エチルエーテル（０．１５ｍｌ）を徐
々に滴下した。０℃にて３０分、室温にて６時間攪拌
後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメ
タンで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した後、溶媒を留去した。残査をシリカゲル薄層
クロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝
３：１）で精製し、無色アメ状の標記化合物（８６ｍ
ｇ，収率５８％）を得た。 精密質量分析：Ｃ17Ｈ18Ｎ2Ｏ8として 理論値；３７８．１０６２ 実測値；３７８．１０５８ 赤外吸収スペクトル（ＣＨＣｌ3）：νmax（ｃｍ-1）；
１７６８，１７１３，１７００1 ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．８７（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７，５Ｈｚ），２．９１（１Ｈ，ｂｒ
ｓ，重水添加で消失），３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
７，５．５Ｈｚ），３．６９〜４．０１（２Ｈ，ｍ），
３．８０（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．９
２（３Ｈ，ｓ），４．１８〜４．４８（１Ｈ，ｍ），
７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，重水添加でｓ），
７．６０（１Ｈ，ｓ），９．５９（１Ｈ，ｂｒｓ，重水
添加で消失）
シ−６−（メトキシカルボニル）−４−（メトキシカル
ボニル）オキシ−３Ｈ−ピロロ[３，２−ｆ]キノリン−
２−カルボン酸メチルの調製 実施例で得た化合物（１１８ｍｇ）のテトラヒドロフラ
ン（３ｍｌ）／２−プロパノール（６ｍｌ）溶液に０℃
にて、クロロぎ酸メチル（３０４μｌ）と水素化ホウ素
ナトリウム（１５０ｍｇ）を加え１５分間攪拌後、２２
℃に昇温し１７時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモ
ニウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層
を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。
残査（１５６ｍｇ）とトリメチルアミンオキシド２水和
物（５２ｍｇ）をアセトン（４．５ｍｌ）、水（０．５
ｍｌ）に溶解し、四酸化オスミウム（２ｍｇ）を加え、
０℃にて15分、室温にて１．５時間攪拌した。溶媒を減
圧留去し、五酸化リン上1時間乾燥した後、残査をジク
ロロメタン（５ｍｌ）に溶解した。アルゴン雰囲気下０
℃にて、トリエチルシラン（０．３８ｍｌ）を添加後、
三フッ化ホウ素・エチルエーテル（０．１５ｍｌ）を徐
々に滴下した。０℃にて３０分、室温にて６時間攪拌
後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメ
タンで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した後、溶媒を留去した。残査をシリカゲル薄層
クロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝
３：１）で精製し、無色アメ状の標記化合物（８６ｍ
ｇ，収率５８％）を得た。 精密質量分析：Ｃ17Ｈ18Ｎ2Ｏ8として 理論値；３７８．１０６２ 実測値；３７８．１０５８ 赤外吸収スペクトル（ＣＨＣｌ3）：νmax（ｃｍ-1）；
１７６８，１７１３，１７００1 ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．８７（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７，５Ｈｚ），２．９１（１Ｈ，ｂｒ
ｓ，重水添加で消失），３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
７，５．５Ｈｚ），３．６９〜４．０１（２Ｈ，ｍ），
３．８０（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．９
２（３Ｈ，ｓ），４．１８〜４．４８（１Ｈ，ｍ），
７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，重水添加でｓ），
７．６０（１Ｈ，ｓ），９．５９（１Ｈ，ｂｒｓ，重水
添加で消失）
【００２０】参考例６ （±）−６，７，８，９−テトラヒドロ−８−（メタン
スルホニル）オキシ−６−（メトキシカルボニル）−４
−（メトキシカルボニル）オキシ−３Ｈ−ピロロ[３，
２−ｆ]キノリン−２−カルボン酸メチルの調製 参考例５で得た化合物（３６ｍｇ）、トリエチルアミン
（５３μｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液に、０℃
にてメタンスルホン酸クロリド（１５μｌ）を加え、３
０分間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、ジクロロメタンで抽出後、有機層を飽和硫酸銅水溶
液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、さらに水
洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し
た。残査をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ベンゼ
ン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、無色アメ状の標記
化合物（４２ｍｇ，収率９７％）を得た。 精密質量分析：Ｃ18Ｈ20Ｎ2Ｏ10Ｓとして 理論値；４５６．０８３７ 実測値；４５６．０８３１ 赤外吸収スペクトル（ＣＨＣｌ3）：νmax（ｃｍ-1）；
１７６８，１７１０1 ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：３．０６（３
Ｈ，ｓ），３．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８，４Ｈ
ｚ），３．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８，５Ｈｚ），
３．８３（３Ｈ，ｓ），３．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
３．５，３Ｈｚ），３．９５（６Ｈ，ｓ），４．３２
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．５Ｈｚ），５．２０
〜５．４６（１Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．５Ｈｚ，重水添加でｓ），７．６１（１Ｈ，ｓ），
９．４３（１Ｈ，ｂｒｓ，重水添加で消失）
スルホニル）オキシ−６−（メトキシカルボニル）−４
−（メトキシカルボニル）オキシ−３Ｈ−ピロロ[３，
２−ｆ]キノリン−２−カルボン酸メチルの調製 参考例５で得た化合物（３６ｍｇ）、トリエチルアミン
（５３μｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液に、０℃
にてメタンスルホン酸クロリド（１５μｌ）を加え、３
０分間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、ジクロロメタンで抽出後、有機層を飽和硫酸銅水溶
液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、さらに水
洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し
た。残査をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ベンゼ
ン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、無色アメ状の標記
化合物（４２ｍｇ，収率９７％）を得た。 精密質量分析：Ｃ18Ｈ20Ｎ2Ｏ10Ｓとして 理論値；４５６．０８３７ 実測値；４５６．０８３１ 赤外吸収スペクトル（ＣＨＣｌ3）：νmax（ｃｍ-1）；
１７６８，１７１０1 ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：３．０６（３
Ｈ，ｓ），３．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８，４Ｈ
ｚ），３．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８，５Ｈｚ），
３．８３（３Ｈ，ｓ），３．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
３．５，３Ｈｚ），３．９５（６Ｈ，ｓ），４．３２
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．５Ｈｚ），５．２０
〜５．４６（１Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．５Ｈｚ，重水添加でｓ），７．６１（１Ｈ，ｓ），
９．４３（１Ｈ，ｂｒｓ，重水添加で消失）
【００２１】参考例７ （７ｂＲ*，８ａＳ*）−１，２，４，５，８，８ａ―ヘ
キサヒドロ―４―オキソシクロプロパ[ｃ]ピロロ[３，
２−ｅ]インドール―６―カルボン酸メチルの調製 参考例６で得た化合物（４２ｍｇ）のメタノール（４ｍ
ｌ）溶液に室温にて、無水炭酸カリウム（４５ｍｇ）を
加え、3時間攪拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液を
加え、１０％メタノール−ジクロロメタンで抽出後、有
機層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去
した。残査をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（５％
メタノール−ジクロロメタン）で精製し、無色粉末状の
標記化合物（２１ｍｇ，収率９３％）を得た。 精密質量分析：Ｃ13Ｈ12Ｎ2Ｏ3として 理論値；２４４．０８４７ 実測値；２４４．０８５０ 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）：νmax（ｃｍ-1）；１
６８７1 ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3−ＣＤ3ＯＤ（９：
１））δ：１．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，４Ｈ
ｚ），１．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，４Ｈｚ），
２．８４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，４．５，４．５
Ｈｚ），３．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），
３．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．５Ｈｚ），
３．８９（３Ｈ，ｓ），５．５４（１Ｈ，ｓ），６．５
４（１Ｈ，ｓ）
キサヒドロ―４―オキソシクロプロパ[ｃ]ピロロ[３，
２−ｅ]インドール―６―カルボン酸メチルの調製 参考例６で得た化合物（４２ｍｇ）のメタノール（４ｍ
ｌ）溶液に室温にて、無水炭酸カリウム（４５ｍｇ）を
加え、3時間攪拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液を
加え、１０％メタノール−ジクロロメタンで抽出後、有
機層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去
した。残査をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（５％
メタノール−ジクロロメタン）で精製し、無色粉末状の
標記化合物（２１ｍｇ，収率９３％）を得た。 精密質量分析：Ｃ13Ｈ12Ｎ2Ｏ3として 理論値；２４４．０８４７ 実測値；２４４．０８５０ 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）：νmax（ｃｍ-1）；１
６８７1 ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3−ＣＤ3ＯＤ（９：
１））δ：１．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，４Ｈ
ｚ），１．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，４Ｈｚ），
２．８４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，４．５，４．５
Ｈｚ），３．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），
３．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．５Ｈｚ），
３．８９（３Ｈ，ｓ），５．５４（１Ｈ，ｓ），６．５
４（１Ｈ，ｓ）
【００２２】参考例８ デュオカルマイシンＳＡの調製 参考例７で得た化合物（８．５ｍｇ）をテトラヒドロフ
ラン（１ｍｌ）とジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）
に溶解し、アルゴン雰囲気下０℃に冷却した。６０％水
素化ナトリウム（７ｍｇ）を加えて２０分間攪拌し、さ
らに２−（イミダゾール−１−イル−カルボニル）−
５，６，７−トリメトキシインドール（２１ｍｇ）を加
えた。０℃にて４時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水
溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残査を
シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ベンゼン：酢酸エ
チル＝３：４）で精製し、淡黄色無晶型粉末状のデュオ
カルマイシンＳＡ（１０ｍｇ，収率６０％）を得た。 精密質量分析：Ｃ25Ｈ23Ｎ3Ｏ7として 理論値；４７７．１５３４ 実測値；４７７．１５３３ 赤外吸収スペクトル（ＣＨＣｌ3）：νmax（ｃｍ-1）；
３４５５，１７１４，１６４２，１６２０1 ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．５７
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，４．５Ｈｚ），１．７６
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．５Ｈｚ），２．７９
（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，５，４．５Ｈｚ），３．
８９（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．９４
（３Ｈ，ｓ），４．０７（３Ｈ，ｓ），４．３９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１０．５，５Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｂｒｓ），
６．７８（１Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２
Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｓ），９．３０（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），９．９５（１Ｈ，ｂｒｓ）
ラン（１ｍｌ）とジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）
に溶解し、アルゴン雰囲気下０℃に冷却した。６０％水
素化ナトリウム（７ｍｇ）を加えて２０分間攪拌し、さ
らに２−（イミダゾール−１−イル−カルボニル）−
５，６，７−トリメトキシインドール（２１ｍｇ）を加
えた。０℃にて４時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水
溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残査を
シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ベンゼン：酢酸エ
チル＝３：４）で精製し、淡黄色無晶型粉末状のデュオ
カルマイシンＳＡ（１０ｍｇ，収率６０％）を得た。 精密質量分析：Ｃ25Ｈ23Ｎ3Ｏ7として 理論値；４７７．１５３４ 実測値；４７７．１５３３ 赤外吸収スペクトル（ＣＨＣｌ3）：νmax（ｃｍ-1）；
３４５５，１７１４，１６４２，１６２０1 ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．５７
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，４．５Ｈｚ），１．７６
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．５Ｈｚ），２．７９
（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，５，４．５Ｈｚ），３．
８９（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．９４
（３Ｈ，ｓ），４．０７（３Ｈ，ｓ），４．３９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１０．５，５Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｂｒｓ），
６．７８（１Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２
Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｓ），９．３０（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），９．９５（１Ｈ，ｂｒｓ）
【００２３】
【発明の効果】本発明は、強力な殺細胞性の制癌作用を
有し医薬品として極めて有用であるデュオカルマイシン
ＳＡを、微生物によらずに純化学的方法により、しかも
温和な条件下に、短工程かつ高収率で取得できる方法の
合成中間体およびその製造法である。
有し医薬品として極めて有用であるデュオカルマイシン
ＳＡを、微生物によらずに純化学的方法により、しかも
温和な条件下に、短工程かつ高収率で取得できる方法の
合成中間体およびその製造法である。
Claims (3)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1は水素原子または低級アルキルを示し、Ｒ2
は水酸基の保護基を示し、Ｒ3は水素原子、低級アルキ
ル、またはアミノ保護基を示す）で表わされる化合物。 - 【請求項２】 Ｒ1がメチル、Ｒ2がメトキシカルボニ
ル、Ｒ3が水素原子である請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 一般式（ＩＩ）： 【化２】 （式中、Ｒ1は水素原子または低級アルキルを示し、Ｒ3
は水素原子、低級アルキルまたはアミノ保護基を示し、
Ｒ4はハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホニルオ
キシを示す。）で表わされる化合物を、有機金属触媒を
用いた分子内環化反応に付し、一般式（ＩＩＩ）： 【化３】 （式中、Ｒ1、Ｒ3は、前記と同意義である。）で表わさ
れる化合物とした後、水酸基を保護することによる、一
般式（Ｉ）： 【化４】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、前記と同意義である。）で
表わされる化合物の製造法。
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| JP11605296A JP3857353B2 (ja) | 1996-05-10 | 1996-05-10 | ピロロキノリン誘導体 |
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| JP (1) | JP3857353B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115010707A (zh) * | 2021-12-31 | 2022-09-06 | 淮阴师范学院 | 喹啉并吡咯衍生物的制备方法 |
-
1996
- 1996-05-10 JP JP11605296A patent/JP3857353B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
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|---|---|---|---|---|
| CN115010707A (zh) * | 2021-12-31 | 2022-09-06 | 淮阴师范学院 | 喹啉并吡咯衍生物的制备方法 |
| CN115010707B (zh) * | 2021-12-31 | 2023-09-19 | 淮阴师范学院 | 喹啉并吡咯衍生物的制备方法 |
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