JPS6348273B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPS6348273B2 JPS6348273B2 JP55140509A JP14050980A JPS6348273B2 JP S6348273 B2 JPS6348273 B2 JP S6348273B2 JP 55140509 A JP55140509 A JP 55140509A JP 14050980 A JP14050980 A JP 14050980A JP S6348273 B2 JPS6348273 B2 JP S6348273B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- fluorouracil
- phthalidyl
- compound
- water
- chloroform
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Thin Film Transistor (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はＮ―フタリジル―５―フルオロウラシ
ル誘導体に係り、詳しくは、一般式（）および
（） 【式】および 【式】 〔式中、R1およびR2は、アシル基、環状エー
テル基；【式】（ｎは１または２）また はフタリジル基；【式】を表わす〕で 示されるＮ―フタリジル―５―フルオロウラシル
誘導体に関するものである。 本発明の一般式（）および（）で表わされ
るＮ―フタリジル―５―フルオロウラシル誘導体
は文献未記載の新規化合物類であり、本発明者ら
はこれらの化合物に優れた抗腫瘍作用が存在する
ことを見出し、制癌剤として有用な化合物類であ
ることが判明し、本発明を完成させるに至つたも
のである。 上記一般式（）および（）のR1およびR2
で示される「アシル基」とは炭素数１〜６程度の
低級アルカノイル基，ベンゾイル基まは置換ベン
ゾイル基を意味し、より具体的には、ホルミル，
アセチル，プロピオニル，ブチロイル，ベンゾイ
ル，トルイル，メトキシベンゾイル，クロロベン
ゾイル基等である。 本発明の一般式（）および（）で示される
Ｎ―フタリジル―５―フルオロウラシル誘導体は
具体的には次の製造法により製造される。 まず、一般式（）においてR1が水素原子の
化合物を得るには、５―フルオロウラシルに一般
式（） 〔式中、Ｘは塩素又は臭素原子であるハロゲン
原子を表わす）で示されるハロゲン化フタライド
化合物を反応させるか、あるいはN1―アシル―
５―フルオロウラシルにこのハロゲン化フタライ
ド（）を反応させて得られるN1―アシル―N3
―フタリジル―５―フルオロウラシルを加水分解
（脱アシル化）することによつて得られる。本フ
タリジル化反応は適当な溶媒中塩基の存在下行な
われ、そのような溶媒としては反応に直接の影響
を及ぼさないものなら任意に選択され、例えばジ
メチルホルムアミド，ジメチルアセトアミド，ジ
メチルスルホキシド等が挙げられる。また、使用
する塩基としては炭酸ナトリウム，炭酸カリウ
ム，水素化ナトリウム，ナトリウムアミド，ナト
リウムアルコラート等が挙げられる。さらに、一
般式（）におけるR1がアシル基である化合物
の加水分解は、水あるいはメタノール，エタノー
ル，イソプロパノール等のアルコールにより行な
われる。この場合、酸触媒として、塩酸，硫酸な
どの無機酸あるいはギ酸，酢酸，プロピオン酸な
どの有機酸を加えてもよい。 次に、一般式（）においてR2が水素原子あ
るいはフタリジル基である化合物を得るために
は、前述した５―フルオロウラシルのフタリジル
化反応において、水素化ナトリウム等の比較的強
い塩基の存在下にハロゲン化フタライド（）の
過剰量（例えば５―フルオロウラシルに対して２
倍モル以上）を反応させればよい。N1，N3―ジ
フタリジル―５―フルオロウラシルの別の製造法
としては、一般式（）および（）において
R1およびR2がそれぞれ水素原子であるＮ―モノ
フタリジル化合物をさらに上記と同様にフタリジ
ル化する方法も採用される。 一般式（）および（）においてR1および
R2がアシル基の化合物を得るには、それぞれ上
記で得たN3―およびN1―フタリジル―５―フル
オロウラシルをアシル化することによつて行なわ
れるか、あるいは相当するN1―およびN3―アシ
ル―５―フルオロウラシル化合物に前記ハロゲン
化フタライド（）を反応させることによつてな
される。この場合アシル化を行なうには相当する
アシルハライドあるいは酸無水物を反応させれば
良く、そのような反応化合物としてはアセチルク
ロライド，プロピオニルクロライド，トルイルク
ロライド，ベンゾイルクロライド，無水酢酸等で
ある。この反応においても、反応に直接の影響を
与えない溶媒の存在下、塩基を共存させることが
良い。また、ハロゲン化フタライド（）と反応
させるには前述のフタリジル化反応の条件がその
まま適用される。 さらに、一般式（）および（）において
R1およびR2が前記環状エーテル基である化合物
を得るには、すでに公知の化合物であるＮ―（２
―テトラヒドロフラニル）―およびＮ―（２―テ
トラヒドロピラニル）―５―フルオロウラシル
に、それぞれ前述のフタリジル化反応と同様の条
件下でハロゲン化フタライド（）を反応させる
か、あるいはN3―およびN1―フタリジル―５―
フルオロウラシルに、それぞれ一般式（） （式中、ｎは１または２、Ｙは塩素又は臭素原
子であるハロゲン原子，アシロキシ基または低級
アルコキシ基を表わす）で示される化合物を反応
させることにより得ることができる。 以上のようにして一般式（）および（）で
示されるＮ―フタリジル―５―フルオロウラシル
誘導体が製造されるが、いずれの化合物も抗腫瘍
作用を有し、腫瘍細胞を破壊し、２次的に特異的
に免疫を宿主に獲得せしめるという制癌剤として
有用な化合物類である（後述の薬理試験例参照）。 以下に実施例にて本発明をさらに詳細に説明す
るが、これに限定する意図はない。なお、参考例
は特定出発原料の製造例である。 実施例１ N1―フタリジル―５―フルオロウラ
シル（）およびN1，N3―ジフタリジル―５
―フルオロウラシル（） ５―フルオロウラシル1.30ｇをDMF10mlに溶
解し、氷冷撹拌下水素化ナトリウム（含量60％）
0.80ｇを加え、次いで３―ブロモフタリド4.69ｇ
をDMF5mlに溶解した溶液を滴下。滴下後、氷冷
下15分撹拌した後室温でさらに３時間撹拌。水
100mlを加えてクロロホルムで抽出。クロロホル
ム層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を
留去。残留物をｎ―ヘキサン50mlで２回洗浄後ク
ロロホルム20mlを加え、析出する結晶を取すれ
ばN1―フタリジル―５―フルオロウラシルの無
色結晶0.26ｇ（10％）が得られる。これをメタノ
ール―酢酸エチルから再結晶し、融点292〜296゜
（分解）の無色針状晶を得。 赤外線吸収スペクトル：cm-1（KBr） 1790，1700，1660 （Ｃ＝ＯおよびＣ＝Ｃ） 核磁気共鳴スペクトル：δ（CDCl3＋d6−
DMSO） 7.43〜8.17（6H，ｍ，Ar―ＨおよびAr―Ｃ
Ｈ） 次いで、先のN1―フタリジル―５―フルオロ
ウラシルを除いた母液をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーに付し、N1，N3―ジフタリジル―
５―フルオロウラシルを得る。すなわち、始めの
クロロホルム溶出液から一方のジアステレオマー
が得られ、これを酢酸エチルから再結晶し、融点
255〜258゜の無色粒状晶0.23ｇ（６％）を得。 赤外線吸収スペクトル：cm-1（KBr） 1785，1730，1690，1670 （Ｃ＝ＯおよびＣ＝Ｃ） 核磁気共鳴スペクトル：δ（CDCl3＋d6−
DMSO） 7.00（1H，ｄ，Ｊ＝６Hz，６−Ｈ） 7.43〜8.20（10H，ｍ，Ar―ＨおよびAr―Ｃ
Ｈ） 次のクロロホルム溶出液からジアステレオマー
の混合物2.53ｇ（64％）が得られる。最後の溶出
液から他方のジアステレオマーが得られ、これを
酢酸エチルから再結晶し、融点249〜252゜の無色
粉末0.28ｇ（７％）を得。N1，N3―ジフタリジ
ル―５―フルオロウラシルの総収量3.04ｇ（77
％） 赤外線吸収スペクトル：cm-1（KBr） 1770，1730，1680 （Ｃ＝ＯおよびＣ＝Ｃ） 核磁気共鳴スペクトル：δ（CDCl3＋d6−
DMSO） 6.95（1H，ｄ，Ｊ＝６Hz，６−Ｈ） 7.40〜8.27（10H，ｍ，Ar―ＨおよびAr―Ｃ
Ｈ） 参考例１ N3―フタリジル―５―フルオロウラ
シル（） １―アセチル―５―フルオロウラシル3.44ｇ
をDMF8mlに溶解し、氷冷撹拌下水素化ナトリ
ウム（含量60％）0.80ｇを加え、次いで３―ブ
ロモフタリド4.69ｇをDMF7mlに溶解したもの
を滴下。滴下後室温で3.5時間撹拌した後、水
100mlを加えクロロホルムで抽出。クロロホル
ム層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒
を留去。残留物をｎ―ヘキサン25mlで２回洗浄
し、粗製のN1―アセチル―N3―フタリジル―
５―フルオロウラシルを得る。 本品に0.05N塩酸50mlおよびエタノール50ml
を加え15分還流。溶媒を留去し残留物に水を加
え、生成する無色の結晶を取。水洗、乾燥し
た後、クロロホルム15ml中で３分間還流後熱時
過し、無色結晶2.65ｇ（50％）を得。これを
メタノールから再結晶し、融点234〜237゜の無
色針状状晶を得。 赤外線吸収スペクトル：cm-1（KBr） 1780，1725，1675 （Ｃ＝ＯおよびＣ＝Ｃ） 核磁気共鳴スペクトル：δ（CDCl3＋d6−
DMSO） 7.38〜8.05（ｍ，６―Ｈ，Ar―ＨおよびAr―
ＣＨ） ５―フルオロウラシル0.65ｇ，３―ブロモフ
タリド1.17ｇ，炭酸カリウム1.00ｇおよび
DMF40mlの混合物を100〜110℃で1.5時間撹拌
後、減圧下溶媒を留去。残留物に水を加えて酢
酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を水洗、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去。残留物
をメタノールから再結晶し、融点234〜237゜の
無色針状晶0.29ｇ（22％）を得。本品は、）
で得られたN3―フタリジル―５―フルオロウ
ラシルとその赤外線吸収スペクトル、核磁気共
鳴スペクトル，薄層クロマトグラフイーが全く
一致した。 実施例２ N1―アセチル―N3―フタリジル―５
―フルオロウラシル（） N3―フタリジル―５―フルオロウラシル
1.31ｇ，無水酢酸５mlおよびピリジン0.25mlの
混合物を室温で30分撹拌後氷水100ml中に注ぎ、
３分間激しく撹拌。析出する結晶を取し水
洗、乾燥後酢酸エチルから再結晶し、融点187
〜190゜の無色粒状晶1.10ｇ（72％）を得。 赤外線吸収スペクトル：cm-1（KBr） 1775，1750，1725，1690 （Ｃ＝ＯおよびＣ＝Ｃ） 核磁気共鳴スペクトル：δ（CDCl3＋d6−
DMSO） 2.65（3H，ｓ，COCH3） 7.45〜8.18（5H，ｍ，Ar―ＨおよびAr―Ｃ
Ｈ） 8.41（1H，ｄ，Ｊ＝７Hz，６―Ｈ） 実施例２―）のフタリジル化反応で得られ
た成績体を酢酸エチルから再結晶し、融点187
〜190゜の無色結晶を得。本品は）で得られた
N1―アセチル―N3―フタリジル―５―フルオ
ロウラシルとその赤外線吸収スペクトル，核磁
気共鳴スペクトル，薄層クロマトグラフイー等
が全く一致した。 実施例３ N1―フタリジル―N3―（ｏ―トルイ
ル）―５―フルオロウラシル（Ｘ） N3―（ｏ―トルイル）―５―フルオロウラ
シル1.22ｇ，３―ブロモフタリド1.17ｇ，炭酸
カリウム1.00ｇおよびDMF10mlの混合物を室
温で１時間撹拌後、減圧下溶媒を留去。残留物
に水50mlを加えてクロロホルムで抽出。クロロ
ホルム層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後
溶媒を留去。残留物にエーテル30mlを加えると
淡褐色結晶1.43ｇ（75％）が析出する。これを
酢酸エチルから再結晶し、融点199〜202゜の無
色粉末を得。 赤外線吸収スペクトル：cm-1（KBr） 1780，1745，1710，1680，1660 （Ｃ＝ＯおよびＣ＝Ｃ） 核磁気共鳴スペクトル：δ（CDCl3） 2.72（3H，ｓ，CH3） 6.70（1H，ｄ，Ｊ＝６Hz，６―Ｈ） 7.17〜8.33（9H，ｍ，Ar―ＨおよびAr―Ｃ
Ｈ） N1―フタリジル―５―フルオロウラシル
0.26ｇをジオキサン20mlに溶解し、０〜５℃で
撹拌下ｏ―トルイルクロライド0.19ｇを加えた
後トリエチルアミン0.11ｇを滴下。滴下後０〜
５℃で２時間撹拌した後溶媒を留去。残留物を
ｎ―ヘキサンで洗浄、次いで酢酸エチルから再
結晶し、融点199〜202°の無色粉末状晶0.17ｇ
（45％）を得。本品は、）で得られたN1―フ
タリジル―N3―（ｏ―トルイル）―５―フル
オロウラシルとその赤外線吸収スペクトル、核
磁気共鳴スペクトル，薄層クロマトグラフイー
が全く一致した。 実施例４ N3―フタリジル―N1―（２―テトラ
ヒドロフラニル）―５―フルオロウラシル
（XI） N1―（２―テトラヒドロフラニル）―５―
フルオロウラシル1.00ｇをDMF2mlに溶解し、
氷冷下水素化ナトリウム（含量60％）0.20ｇを
加えた後、３―ブロモフタリド1.17ｇをDMF3
mlに溶解した溶液を滴下し、滴下後室温で４時
間撹拌。反応混合物に水50mlを加えてクロロホ
ルムで抽出。クロロホルム層を水洗、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後溶媒を留去。残留物をｎ―
ヘキサン25mlで２回洗浄後、シリカゲルカラム
クロマトグラフイーに付す。クロロホルム流出
液から得られる無色油状物は少量の酢酸エチル
を加えて刺激することにより固化する。収量
1.22ｇ（74％）。これを酢酸エチルら再結晶し、
融点154〜157゜の無色粒状晶を得。 赤外線吸収スペクトル：cm-1（KBr） 1765，1715，1660 （Ｃ＝ＯおよびＣ＝Ｃ） 核磁気共鳴スペクトル：δ（CDCl3） 1.52〜2.58（4H，ｍ，3′および4′―CH2―） 3.72〜4.52（2H，ｍ，5′―CH2） 5.72〜6.12（1H，ｍ，2′，―Ｈ） 7.32〜8.15（6H，ｍ，６―Ｈ，Ar―Ｈおよび
Ar―ＣＨ N3―フタリジル―５―フルオロウラシル
2.02ｇ，２―ｔ―ブチルオキシテトラヒドロフ
ラン1.68ｇおよびDMF5mlの混合物を150〜165
℃で５時間撹拌後、DMFおよび過剰の２―ｔ
―ブチルオキシテトラヒドロフランを留去。残
留物に水を加えてクロロホルムで抽出、クロロ
ホルム層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後
溶媒を留去。残留物をクロロホルムを流出液と
したシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
すことにより、無色油状物1.56ｇ（61％）が得
られる。これを酢酸エチルから結晶化し、融点
154〜157゜の無色粒状晶を得。本品は、）で
得られたN3―フタリジル―N1―（２―テトラ
ヒドロフラニル）―５―フルオロウラシルとそ
の赤外線吸収スペクトル，核磁気共鳴スペクト
ル，薄層クロマトグラフイーが全く一致した。 実施例５ N3―ベンゾイル―N1―フタリジル―
５―フルオロウラシル（）およびN1―フタ
リジル―５―フルオロウラシル（） N3―ベンゾイル―５―フルオロウラシル4.68
ｇをDMF5mlに溶解し、氷冷撹拌下水素化ナトリ
ウム（含量60％）0.80ｇを加え、次いで３―ブロ
モフタリド4.67ｇをDMF10mlに溶解した溶液を
滴下。滴下後、氷冷下15分間撹拌した後、室温で
さらに１時間撹拌。反応混合物を水200mlに注加
し、クロロホルムで抽出。有機層を水洗、無水流
酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し、残留物を石
油エーテルで洗浄。得られる結晶を酢酸エチルか
ら再結晶し、融点207〜210゜の無色粉末3.63ｇ
（50％）を得、さらに母液をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーにて溶出し、結晶0.67ｇ（９
％）を得た。合計4.30ｇ（59％）のN3―ベンゾ
イル―N1―フタリジル―５―フルオロウラシル
を得た。 赤外線吸収スペクトル：cm-1（KBr） 1780，1750，1710，1680，1660 （Ｃ＝ＯおよびＣ＝Ｃ） 核磁気共鳴スペクトル：δ（CDCl3） 6.85（1H，ｄ，Ｊ＝６Hz，６−Ｈ） 7.43〜8.26（10H，ｍ，Ar―ＨおよびＣＨ） 次いで、上記化合物3.0ｇ，エタノール450mlお
よび酢酸25mlの混合物を35時間還流。放冷後析出
する無色結晶を取し、エーテルで洗浄すること
によりN1―フタリジル―５―フルオロウラシル
（）0.69ｇを得、さらに母液より0.48ｇを得る。
合計1.07ｇ（54％）。メタノール―酢酸エチルか
ら再結晶し、融点292〜296゜（分解）の無色針状晶
を得、本品は実施例１で得た（）とその赤外線
吸収スペクトル，核磁気共鳴スペクトル，薄層ク
ロマトグラフイーが全く一致した。 次に本発明で提供されるＮ―フタリジル―５―
フルオロウラシル誘導体についての薬理作用の結
果を示す。 (1) 抗腫瘍効果 Ｐ―388（１×106個）をBDF、マウス雌（６週
令）の腹腔内に移移植し、0.3％CMC水溶液に懸
濁または溶解した検体を接種翌日より１日１回、
９日間経口投与し、生存日数を測定した。抗腫瘍
効果は、生存日数をコントロール群と比較し求め
た。なお、一群５匹のマウスを使用した。その結
果を第１表に示す。 【表】 以上のように本発明化合物類は白血病系よりも
固型腫瘍にすぐれた効果を示した。 (2) 急性毒性 ６〜７週令のICRマウス（雌）を一群10匹と
し、各検体を経口投与し、３週間における死亡の
有無を観察し、LD50植を求めた。その結果は次
のとおりである。 LD50値：テガフール；1650mg／Kg 化合物；2000mg／Kg以上 化合物；2500mg／Kg以上 化合物；2500mg／Kg以上 化合物；2500mg／Kg以上 化合物；2000mg／Kg以上 化合物；3000mg／Kg以上 化合物XI；3000mg／Kg以上 【特許請求の範囲】 １ 一般式R1MgX（R1は第３級炭化水素基、Ｘ
はハロゲン原子）で示されるグリニヤール試薬
と、一般式XnR2 oSiH4-n-o（R2は同種または異種
の１価炭化水素基、Ｘはハロゲン原子、ｍは１，
２または３、ｎは０，１または２、ｍ＋ｎ≦３）
で示されるけい素化合物とを有機溶媒中で反応さ
せることを特徴とする一般式 Xn-1R1R2 oSiH4-n-o（R1，R2，Ｘ，ｍ，ｎは上
記と同じ意味を表す）で示される第３級炭化水素
シリル化合物の製造方法。
ル誘導体に係り、詳しくは、一般式（）および
（） 【式】および 【式】 〔式中、R1およびR2は、アシル基、環状エー
テル基；【式】（ｎは１または２）また はフタリジル基；【式】を表わす〕で 示されるＮ―フタリジル―５―フルオロウラシル
誘導体に関するものである。 本発明の一般式（）および（）で表わされ
るＮ―フタリジル―５―フルオロウラシル誘導体
は文献未記載の新規化合物類であり、本発明者ら
はこれらの化合物に優れた抗腫瘍作用が存在する
ことを見出し、制癌剤として有用な化合物類であ
ることが判明し、本発明を完成させるに至つたも
のである。 上記一般式（）および（）のR1およびR2
で示される「アシル基」とは炭素数１〜６程度の
低級アルカノイル基，ベンゾイル基まは置換ベン
ゾイル基を意味し、より具体的には、ホルミル，
アセチル，プロピオニル，ブチロイル，ベンゾイ
ル，トルイル，メトキシベンゾイル，クロロベン
ゾイル基等である。 本発明の一般式（）および（）で示される
Ｎ―フタリジル―５―フルオロウラシル誘導体は
具体的には次の製造法により製造される。 まず、一般式（）においてR1が水素原子の
化合物を得るには、５―フルオロウラシルに一般
式（） 〔式中、Ｘは塩素又は臭素原子であるハロゲン
原子を表わす）で示されるハロゲン化フタライド
化合物を反応させるか、あるいはN1―アシル―
５―フルオロウラシルにこのハロゲン化フタライ
ド（）を反応させて得られるN1―アシル―N3
―フタリジル―５―フルオロウラシルを加水分解
（脱アシル化）することによつて得られる。本フ
タリジル化反応は適当な溶媒中塩基の存在下行な
われ、そのような溶媒としては反応に直接の影響
を及ぼさないものなら任意に選択され、例えばジ
メチルホルムアミド，ジメチルアセトアミド，ジ
メチルスルホキシド等が挙げられる。また、使用
する塩基としては炭酸ナトリウム，炭酸カリウ
ム，水素化ナトリウム，ナトリウムアミド，ナト
リウムアルコラート等が挙げられる。さらに、一
般式（）におけるR1がアシル基である化合物
の加水分解は、水あるいはメタノール，エタノー
ル，イソプロパノール等のアルコールにより行な
われる。この場合、酸触媒として、塩酸，硫酸な
どの無機酸あるいはギ酸，酢酸，プロピオン酸な
どの有機酸を加えてもよい。 次に、一般式（）においてR2が水素原子あ
るいはフタリジル基である化合物を得るために
は、前述した５―フルオロウラシルのフタリジル
化反応において、水素化ナトリウム等の比較的強
い塩基の存在下にハロゲン化フタライド（）の
過剰量（例えば５―フルオロウラシルに対して２
倍モル以上）を反応させればよい。N1，N3―ジ
フタリジル―５―フルオロウラシルの別の製造法
としては、一般式（）および（）において
R1およびR2がそれぞれ水素原子であるＮ―モノ
フタリジル化合物をさらに上記と同様にフタリジ
ル化する方法も採用される。 一般式（）および（）においてR1および
R2がアシル基の化合物を得るには、それぞれ上
記で得たN3―およびN1―フタリジル―５―フル
オロウラシルをアシル化することによつて行なわ
れるか、あるいは相当するN1―およびN3―アシ
ル―５―フルオロウラシル化合物に前記ハロゲン
化フタライド（）を反応させることによつてな
される。この場合アシル化を行なうには相当する
アシルハライドあるいは酸無水物を反応させれば
良く、そのような反応化合物としてはアセチルク
ロライド，プロピオニルクロライド，トルイルク
ロライド，ベンゾイルクロライド，無水酢酸等で
ある。この反応においても、反応に直接の影響を
与えない溶媒の存在下、塩基を共存させることが
良い。また、ハロゲン化フタライド（）と反応
させるには前述のフタリジル化反応の条件がその
まま適用される。 さらに、一般式（）および（）において
R1およびR2が前記環状エーテル基である化合物
を得るには、すでに公知の化合物であるＮ―（２
―テトラヒドロフラニル）―およびＮ―（２―テ
トラヒドロピラニル）―５―フルオロウラシル
に、それぞれ前述のフタリジル化反応と同様の条
件下でハロゲン化フタライド（）を反応させる
か、あるいはN3―およびN1―フタリジル―５―
フルオロウラシルに、それぞれ一般式（） （式中、ｎは１または２、Ｙは塩素又は臭素原
子であるハロゲン原子，アシロキシ基または低級
アルコキシ基を表わす）で示される化合物を反応
させることにより得ることができる。 以上のようにして一般式（）および（）で
示されるＮ―フタリジル―５―フルオロウラシル
誘導体が製造されるが、いずれの化合物も抗腫瘍
作用を有し、腫瘍細胞を破壊し、２次的に特異的
に免疫を宿主に獲得せしめるという制癌剤として
有用な化合物類である（後述の薬理試験例参照）。 以下に実施例にて本発明をさらに詳細に説明す
るが、これに限定する意図はない。なお、参考例
は特定出発原料の製造例である。 実施例１ N1―フタリジル―５―フルオロウラ
シル（）およびN1，N3―ジフタリジル―５
―フルオロウラシル（） ５―フルオロウラシル1.30ｇをDMF10mlに溶
解し、氷冷撹拌下水素化ナトリウム（含量60％）
0.80ｇを加え、次いで３―ブロモフタリド4.69ｇ
をDMF5mlに溶解した溶液を滴下。滴下後、氷冷
下15分撹拌した後室温でさらに３時間撹拌。水
100mlを加えてクロロホルムで抽出。クロロホル
ム層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を
留去。残留物をｎ―ヘキサン50mlで２回洗浄後ク
ロロホルム20mlを加え、析出する結晶を取すれ
ばN1―フタリジル―５―フルオロウラシルの無
色結晶0.26ｇ（10％）が得られる。これをメタノ
ール―酢酸エチルから再結晶し、融点292〜296゜
（分解）の無色針状晶を得。 赤外線吸収スペクトル：cm-1（KBr） 1790，1700，1660 （Ｃ＝ＯおよびＣ＝Ｃ） 核磁気共鳴スペクトル：δ（CDCl3＋d6−
DMSO） 7.43〜8.17（6H，ｍ，Ar―ＨおよびAr―Ｃ
Ｈ） 次いで、先のN1―フタリジル―５―フルオロ
ウラシルを除いた母液をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーに付し、N1，N3―ジフタリジル―
５―フルオロウラシルを得る。すなわち、始めの
クロロホルム溶出液から一方のジアステレオマー
が得られ、これを酢酸エチルから再結晶し、融点
255〜258゜の無色粒状晶0.23ｇ（６％）を得。 赤外線吸収スペクトル：cm-1（KBr） 1785，1730，1690，1670 （Ｃ＝ＯおよびＣ＝Ｃ） 核磁気共鳴スペクトル：δ（CDCl3＋d6−
DMSO） 7.00（1H，ｄ，Ｊ＝６Hz，６−Ｈ） 7.43〜8.20（10H，ｍ，Ar―ＨおよびAr―Ｃ
Ｈ） 次のクロロホルム溶出液からジアステレオマー
の混合物2.53ｇ（64％）が得られる。最後の溶出
液から他方のジアステレオマーが得られ、これを
酢酸エチルから再結晶し、融点249〜252゜の無色
粉末0.28ｇ（７％）を得。N1，N3―ジフタリジ
ル―５―フルオロウラシルの総収量3.04ｇ（77
％） 赤外線吸収スペクトル：cm-1（KBr） 1770，1730，1680 （Ｃ＝ＯおよびＣ＝Ｃ） 核磁気共鳴スペクトル：δ（CDCl3＋d6−
DMSO） 6.95（1H，ｄ，Ｊ＝６Hz，６−Ｈ） 7.40〜8.27（10H，ｍ，Ar―ＨおよびAr―Ｃ
Ｈ） 参考例１ N3―フタリジル―５―フルオロウラ
シル（） １―アセチル―５―フルオロウラシル3.44ｇ
をDMF8mlに溶解し、氷冷撹拌下水素化ナトリ
ウム（含量60％）0.80ｇを加え、次いで３―ブ
ロモフタリド4.69ｇをDMF7mlに溶解したもの
を滴下。滴下後室温で3.5時間撹拌した後、水
100mlを加えクロロホルムで抽出。クロロホル
ム層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒
を留去。残留物をｎ―ヘキサン25mlで２回洗浄
し、粗製のN1―アセチル―N3―フタリジル―
５―フルオロウラシルを得る。 本品に0.05N塩酸50mlおよびエタノール50ml
を加え15分還流。溶媒を留去し残留物に水を加
え、生成する無色の結晶を取。水洗、乾燥し
た後、クロロホルム15ml中で３分間還流後熱時
過し、無色結晶2.65ｇ（50％）を得。これを
メタノールから再結晶し、融点234〜237゜の無
色針状状晶を得。 赤外線吸収スペクトル：cm-1（KBr） 1780，1725，1675 （Ｃ＝ＯおよびＣ＝Ｃ） 核磁気共鳴スペクトル：δ（CDCl3＋d6−
DMSO） 7.38〜8.05（ｍ，６―Ｈ，Ar―ＨおよびAr―
ＣＨ） ５―フルオロウラシル0.65ｇ，３―ブロモフ
タリド1.17ｇ，炭酸カリウム1.00ｇおよび
DMF40mlの混合物を100〜110℃で1.5時間撹拌
後、減圧下溶媒を留去。残留物に水を加えて酢
酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を水洗、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去。残留物
をメタノールから再結晶し、融点234〜237゜の
無色針状晶0.29ｇ（22％）を得。本品は、）
で得られたN3―フタリジル―５―フルオロウ
ラシルとその赤外線吸収スペクトル、核磁気共
鳴スペクトル，薄層クロマトグラフイーが全く
一致した。 実施例２ N1―アセチル―N3―フタリジル―５
―フルオロウラシル（） N3―フタリジル―５―フルオロウラシル
1.31ｇ，無水酢酸５mlおよびピリジン0.25mlの
混合物を室温で30分撹拌後氷水100ml中に注ぎ、
３分間激しく撹拌。析出する結晶を取し水
洗、乾燥後酢酸エチルから再結晶し、融点187
〜190゜の無色粒状晶1.10ｇ（72％）を得。 赤外線吸収スペクトル：cm-1（KBr） 1775，1750，1725，1690 （Ｃ＝ＯおよびＣ＝Ｃ） 核磁気共鳴スペクトル：δ（CDCl3＋d6−
DMSO） 2.65（3H，ｓ，COCH3） 7.45〜8.18（5H，ｍ，Ar―ＨおよびAr―Ｃ
Ｈ） 8.41（1H，ｄ，Ｊ＝７Hz，６―Ｈ） 実施例２―）のフタリジル化反応で得られ
た成績体を酢酸エチルから再結晶し、融点187
〜190゜の無色結晶を得。本品は）で得られた
N1―アセチル―N3―フタリジル―５―フルオ
ロウラシルとその赤外線吸収スペクトル，核磁
気共鳴スペクトル，薄層クロマトグラフイー等
が全く一致した。 実施例３ N1―フタリジル―N3―（ｏ―トルイ
ル）―５―フルオロウラシル（Ｘ） N3―（ｏ―トルイル）―５―フルオロウラ
シル1.22ｇ，３―ブロモフタリド1.17ｇ，炭酸
カリウム1.00ｇおよびDMF10mlの混合物を室
温で１時間撹拌後、減圧下溶媒を留去。残留物
に水50mlを加えてクロロホルムで抽出。クロロ
ホルム層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後
溶媒を留去。残留物にエーテル30mlを加えると
淡褐色結晶1.43ｇ（75％）が析出する。これを
酢酸エチルから再結晶し、融点199〜202゜の無
色粉末を得。 赤外線吸収スペクトル：cm-1（KBr） 1780，1745，1710，1680，1660 （Ｃ＝ＯおよびＣ＝Ｃ） 核磁気共鳴スペクトル：δ（CDCl3） 2.72（3H，ｓ，CH3） 6.70（1H，ｄ，Ｊ＝６Hz，６―Ｈ） 7.17〜8.33（9H，ｍ，Ar―ＨおよびAr―Ｃ
Ｈ） N1―フタリジル―５―フルオロウラシル
0.26ｇをジオキサン20mlに溶解し、０〜５℃で
撹拌下ｏ―トルイルクロライド0.19ｇを加えた
後トリエチルアミン0.11ｇを滴下。滴下後０〜
５℃で２時間撹拌した後溶媒を留去。残留物を
ｎ―ヘキサンで洗浄、次いで酢酸エチルから再
結晶し、融点199〜202°の無色粉末状晶0.17ｇ
（45％）を得。本品は、）で得られたN1―フ
タリジル―N3―（ｏ―トルイル）―５―フル
オロウラシルとその赤外線吸収スペクトル、核
磁気共鳴スペクトル，薄層クロマトグラフイー
が全く一致した。 実施例４ N3―フタリジル―N1―（２―テトラ
ヒドロフラニル）―５―フルオロウラシル
（XI） N1―（２―テトラヒドロフラニル）―５―
フルオロウラシル1.00ｇをDMF2mlに溶解し、
氷冷下水素化ナトリウム（含量60％）0.20ｇを
加えた後、３―ブロモフタリド1.17ｇをDMF3
mlに溶解した溶液を滴下し、滴下後室温で４時
間撹拌。反応混合物に水50mlを加えてクロロホ
ルムで抽出。クロロホルム層を水洗、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後溶媒を留去。残留物をｎ―
ヘキサン25mlで２回洗浄後、シリカゲルカラム
クロマトグラフイーに付す。クロロホルム流出
液から得られる無色油状物は少量の酢酸エチル
を加えて刺激することにより固化する。収量
1.22ｇ（74％）。これを酢酸エチルら再結晶し、
融点154〜157゜の無色粒状晶を得。 赤外線吸収スペクトル：cm-1（KBr） 1765，1715，1660 （Ｃ＝ＯおよびＣ＝Ｃ） 核磁気共鳴スペクトル：δ（CDCl3） 1.52〜2.58（4H，ｍ，3′および4′―CH2―） 3.72〜4.52（2H，ｍ，5′―CH2） 5.72〜6.12（1H，ｍ，2′，―Ｈ） 7.32〜8.15（6H，ｍ，６―Ｈ，Ar―Ｈおよび
Ar―ＣＨ N3―フタリジル―５―フルオロウラシル
2.02ｇ，２―ｔ―ブチルオキシテトラヒドロフ
ラン1.68ｇおよびDMF5mlの混合物を150〜165
℃で５時間撹拌後、DMFおよび過剰の２―ｔ
―ブチルオキシテトラヒドロフランを留去。残
留物に水を加えてクロロホルムで抽出、クロロ
ホルム層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後
溶媒を留去。残留物をクロロホルムを流出液と
したシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
すことにより、無色油状物1.56ｇ（61％）が得
られる。これを酢酸エチルから結晶化し、融点
154〜157゜の無色粒状晶を得。本品は、）で
得られたN3―フタリジル―N1―（２―テトラ
ヒドロフラニル）―５―フルオロウラシルとそ
の赤外線吸収スペクトル，核磁気共鳴スペクト
ル，薄層クロマトグラフイーが全く一致した。 実施例５ N3―ベンゾイル―N1―フタリジル―
５―フルオロウラシル（）およびN1―フタ
リジル―５―フルオロウラシル（） N3―ベンゾイル―５―フルオロウラシル4.68
ｇをDMF5mlに溶解し、氷冷撹拌下水素化ナトリ
ウム（含量60％）0.80ｇを加え、次いで３―ブロ
モフタリド4.67ｇをDMF10mlに溶解した溶液を
滴下。滴下後、氷冷下15分間撹拌した後、室温で
さらに１時間撹拌。反応混合物を水200mlに注加
し、クロロホルムで抽出。有機層を水洗、無水流
酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し、残留物を石
油エーテルで洗浄。得られる結晶を酢酸エチルか
ら再結晶し、融点207〜210゜の無色粉末3.63ｇ
（50％）を得、さらに母液をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーにて溶出し、結晶0.67ｇ（９
％）を得た。合計4.30ｇ（59％）のN3―ベンゾ
イル―N1―フタリジル―５―フルオロウラシル
を得た。 赤外線吸収スペクトル：cm-1（KBr） 1780，1750，1710，1680，1660 （Ｃ＝ＯおよびＣ＝Ｃ） 核磁気共鳴スペクトル：δ（CDCl3） 6.85（1H，ｄ，Ｊ＝６Hz，６−Ｈ） 7.43〜8.26（10H，ｍ，Ar―ＨおよびＣＨ） 次いで、上記化合物3.0ｇ，エタノール450mlお
よび酢酸25mlの混合物を35時間還流。放冷後析出
する無色結晶を取し、エーテルで洗浄すること
によりN1―フタリジル―５―フルオロウラシル
（）0.69ｇを得、さらに母液より0.48ｇを得る。
合計1.07ｇ（54％）。メタノール―酢酸エチルか
ら再結晶し、融点292〜296゜（分解）の無色針状晶
を得、本品は実施例１で得た（）とその赤外線
吸収スペクトル，核磁気共鳴スペクトル，薄層ク
ロマトグラフイーが全く一致した。 次に本発明で提供されるＮ―フタリジル―５―
フルオロウラシル誘導体についての薬理作用の結
果を示す。 (1) 抗腫瘍効果 Ｐ―388（１×106個）をBDF、マウス雌（６週
令）の腹腔内に移移植し、0.3％CMC水溶液に懸
濁または溶解した検体を接種翌日より１日１回、
９日間経口投与し、生存日数を測定した。抗腫瘍
効果は、生存日数をコントロール群と比較し求め
た。なお、一群５匹のマウスを使用した。その結
果を第１表に示す。 【表】 以上のように本発明化合物類は白血病系よりも
固型腫瘍にすぐれた効果を示した。 (2) 急性毒性 ６〜７週令のICRマウス（雌）を一群10匹と
し、各検体を経口投与し、３週間における死亡の
有無を観察し、LD50植を求めた。その結果は次
のとおりである。 LD50値：テガフール；1650mg／Kg 化合物；2000mg／Kg以上 化合物；2500mg／Kg以上 化合物；2500mg／Kg以上 化合物；2500mg／Kg以上 化合物；2000mg／Kg以上 化合物；3000mg／Kg以上 化合物XI；3000mg／Kg以上 【特許請求の範囲】 １ 一般式R1MgX（R1は第３級炭化水素基、Ｘ
はハロゲン原子）で示されるグリニヤール試薬
と、一般式XnR2 oSiH4-n-o（R2は同種または異種
の１価炭化水素基、Ｘはハロゲン原子、ｍは１，
２または３、ｎは０，１または２、ｍ＋ｎ≦３）
で示されるけい素化合物とを有機溶媒中で反応さ
せることを特徴とする一般式 Xn-1R1R2 oSiH4-n-o（R1，R2，Ｘ，ｍ，ｎは上
記と同じ意味を表す）で示される第３級炭化水素
シリル化合物の製造方法。
Claims (1)
- ２）］で示されるＮ―フタリジル―５―フルオロ
ウラシル誘導体。
Priority Applications (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP55140509A JPS5767578A (en) | 1980-10-09 | 1980-10-09 | N-phthtalidy-5-fluorouracil derivative |
| PCT/JP1981/000260 WO1982001370A1 (en) | 1980-10-09 | 1981-09-30 | N-phthalidyl-5-fluorouracil derivatives |
| US06/385,379 US4528372A (en) | 1980-10-09 | 1981-09-30 | N-Phthalidyl-5-fluorouracils |
| AT81902732T ATE13764T1 (de) | 1980-10-09 | 1981-09-30 | N-phthalidyl-5-fluor-uracil-abkoemmlinge. |
| EP81902732A EP0062068B1 (en) | 1980-10-09 | 1981-09-30 | N-phthalidyl-5-fluorouracil derivatives |
| DE8181902732T DE3170942D1 (en) | 1980-10-09 | 1981-09-30 | N-phthalidyl-5-fluorouracil derivatives |
| BR8108842A BR8108842A (pt) | 1980-10-09 | 1981-09-30 | Derivados da n-ftalidil-5-fluoruracila |
| AU76411/81A AU543835B2 (en) | 1980-10-09 | 1981-09-30 | N-phthalidyl-5-fluorouracil derivatives |
| DK256982A DK151630B (da) | 1980-10-09 | 1982-06-08 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-phthalidyl-5-fluoruracilderivater |
| SU3451505A SU1258325A3 (ru) | 1980-10-09 | 1982-06-08 | Способ получени производных @ -фталидил-5-фторурацила |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP55140509A JPS5767578A (en) | 1980-10-09 | 1980-10-09 | N-phthtalidy-5-fluorouracil derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5767578A JPS5767578A (en) | 1982-04-24 |
| JPS6348273B2 true JPS6348273B2 (ja) | 1988-09-28 |
Family
ID=15270296
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP55140509A Granted JPS5767578A (en) | 1980-10-09 | 1980-10-09 | N-phthtalidy-5-fluorouracil derivative |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4528372A (ja) |
| EP (1) | EP0062068B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5767578A (ja) |
| AT (1) | ATE13764T1 (ja) |
| AU (1) | AU543835B2 (ja) |
| BR (1) | BR8108842A (ja) |
| DE (1) | DE3170942D1 (ja) |
| DK (1) | DK151630B (ja) |
| SU (1) | SU1258325A3 (ja) |
| WO (1) | WO1982001370A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5993075A (ja) * | 1982-11-18 | 1984-05-29 | Shionogi & Co Ltd | １−フタリジル−５−フルオロウラシル誘導体の製造法 |
| US4864021A (en) * | 1984-10-30 | 1989-09-05 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-fluorouracil derivatives |
| WO2018080161A1 (ko) * | 2016-10-25 | 2018-05-03 | 경북대학교 산학협력단 | 항병원성 활성 및 바이오필름 형성 억제 효과를 나타내는 화합물의 신규한 용도 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2997481A (en) * | 1958-09-02 | 1961-08-22 | Dow Chemical Co | Phthalides |
| JPS5324952B2 (ja) * | 1973-11-28 | 1978-07-24 | ||
| GB1518391A (en) * | 1976-01-07 | 1978-07-19 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Anti-tumour composition |
| US4196202A (en) * | 1977-12-20 | 1980-04-01 | Taiji Okada | Carcinostatic composition containing 3-N-o-toluyl-5-fluorouracil producing the same |
| JPS5716881A (en) * | 1980-07-04 | 1982-01-28 | Shionogi & Co Ltd | 5-fluorouracil derivative |
| JPS5732270A (en) * | 1980-08-05 | 1982-02-20 | Shionogi & Co Ltd | Preparation of 3-substituted-5-halogenated uracil |
| JPS5732271A (en) * | 1980-08-05 | 1982-02-20 | Shionogi & Co Ltd | Preparation of 1-substituted-5-halogenated uracil |
-
1980
- 1980-10-09 JP JP55140509A patent/JPS5767578A/ja active Granted
-
1981
- 1981-09-30 AT AT81902732T patent/ATE13764T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-09-30 EP EP81902732A patent/EP0062068B1/en not_active Expired
- 1981-09-30 WO PCT/JP1981/000260 patent/WO1982001370A1/ja not_active Ceased
- 1981-09-30 AU AU76411/81A patent/AU543835B2/en not_active Ceased
- 1981-09-30 BR BR8108842A patent/BR8108842A/pt unknown
- 1981-09-30 DE DE8181902732T patent/DE3170942D1/de not_active Expired
- 1981-09-30 US US06/385,379 patent/US4528372A/en not_active Expired - Fee Related
-
1982
- 1982-06-08 DK DK256982A patent/DK151630B/da not_active Application Discontinuation
- 1982-06-08 SU SU3451505A patent/SU1258325A3/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1982001370A1 (en) | 1982-04-29 |
| EP0062068A1 (en) | 1982-10-13 |
| DE3170942D1 (en) | 1985-07-18 |
| ATE13764T1 (de) | 1985-06-15 |
| AU543835B2 (en) | 1985-05-02 |
| EP0062068B1 (en) | 1985-06-12 |
| SU1258325A3 (ru) | 1986-09-15 |
| DK256982A (da) | 1982-06-08 |
| JPS5767578A (en) | 1982-04-24 |
| EP0062068A4 (en) | 1983-02-09 |
| US4528372A (en) | 1985-07-09 |
| DK151630B (da) | 1987-12-21 |
| BR8108842A (pt) | 1982-09-21 |
| AU7641181A (en) | 1982-05-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4399282A (en) | Camptothecin derivatives | |
| US4778891A (en) | Certain pyrano (3,4-f)-indolizine derivatives | |
| WO2015158191A1 (zh) | 一种立体选择性的合成降血脂药物依折麦布的方法 | |
| CN1049657C (zh) | 取代的苯并吡喃衍生物的制备方法 | |
| EP0267111A1 (fr) | Imidazopyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| US5008384A (en) | Process for the production of O.sup. 2,2'-anhydro-1-(β-D-arabinofuranosyl)thymine | |
| JPS6148830B2 (ja) | ||
| US6531609B2 (en) | Process for the preparation of thiazolidinedione derivatives | |
| US4528372A (en) | N-Phthalidyl-5-fluorouracils | |
| Lange et al. | Bromination of 2, 2, 6-trialkyl-1, 3-dioxan-4-ones. Application of the deuterium isotope effect to the synthesis of a chiral trialkyldioxinone | |
| JP3857353B2 (ja) | ピロロキノリン誘導体 | |
| JPS59176234A (ja) | ｐ‐ニトロフエニル３−ブロモ−２，２−ジエトキシ−プロピオネート | |
| JP3495774B2 (ja) | １−ヒドロキシインドール類の製法 | |
| JPH0558956A (ja) | ２−シクロペンテン−１−オン誘導体及び制癌剤 | |
| KR860000105B1 (ko) | N-프탈리딜-5-플루오로우라실 유도체의 제조방법 | |
| KR20260040260A (ko) | Kras g12d 중간체의 제조 방법 | |
| JPH06220052A (ja) | イミド誘導体の製造法 | |
| JPH07206751A (ja) | 三環性化合物の製造法 | |
| JPH0673058A (ja) | ５−デアザフラビン誘導体、その製造法 | |
| JPH0465066B2 (ja) | ||
| JPH037266A (ja) | ２―（４―フェニル―１―ピペラジニルアルキル）アミノ―５―エチニルピリミジン誘導体並びにその中間体及びその製造法 | |
| JPH0753704B2 (ja) | フェニルマロン酸モノアニリド誘導体および３―フェニル―２―キノロン誘導体の製造方法 | |
| JPH0558977A (ja) | インドールアルカロイド誘導体製造用の新規中間体化合物 | |
| JPH066549B2 (ja) | ２−ヒドロキシメチル−２，５，１２−トリヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタセン−６，１１−ジオンの製造方法 | |
| JPS6048510B2 (ja) | ウラシル誘導体の製法 |