JPH093035A - スルホンアミド置換ベンゾピラン誘導体 - Google Patents

スルホンアミド置換ベンゾピラン誘導体

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JPH093035A
JPH093035A JP8146288A JP14628896A JPH093035A JP H093035 A JPH093035 A JP H093035A JP 8146288 A JP8146288 A JP 8146288A JP 14628896 A JP14628896 A JP 14628896A JP H093035 A JPH093035 A JP H093035A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 カリウムチャンネル賦活活性を有し、たとえ
ば心臓血管剤として有用な新規化合物を提供する。 【解決手段】 新規化合物は、式（１２２）の化合物で
代表されるスルホンアミド置換ベンゾピラン類である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はスルホンアミド置換
ベンゾピラン誘導体、更に詳しくは、カリウムチャンネ
ル(pottassium channel)賦活活性を有し、たとえば心臓
血管剤として有用な新規化合物に関する。
【０００２】
【発明の構成と効果】本発明に係る新規化合物は、下記
式Ｉで示され、その医薬的に許容しうる塩をも包含す
る。
【化８】 [式中、Ｒ1は
【化９】 Ｒ2は水素、ヒドロキシまたは−ＯＣ(Ｏ)Ｒ14;Ｒ3およ
びＲ4はそれぞれ独立して、水素、アルキルもしくはア
リールアルキル、またはＲ3とＲ4はそれらが結合する炭
素原子と共に合して３員〜７員炭素環式環を形成;Ｒ5は
水素、アルキル、ハロゲン、ヘテロシクロ、ニトリル、
ハロアルキルまたはアリール;Ｒ6およびＲ7はそれぞれ
独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリー
ル、アリールアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアル
キル、カルボン酸エステルまたはカルボン酸で置換され
たヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、チオアル
キル、(シクロアルキル)アルキル、モルホリニルアルキ
ル、ヘテロシクロもしくは(ヘテロシクロ)アルキル、ま
たはＲ6とＲ7はそれらが結合する窒素原子と共に合して
５員〜７員のモノ環式環もしくは縮合環を有するジ環式
環、たとえば１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１
−アゼピニル、４−モルホリニル、４−チアモルホリニ
ル、４−チアモルホリン−ジオキシド、１−ピペラジニ
ル、４−アルキル−１−ピペラジニル、４−アリールア
ルキル−１−ピペラジニル、４−ジアリールアルキル−
１−ピペラジニル;または少なくとも１個のアルキル、
アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチ
ル、ヒドロキシ、アリール、アリールアルキル、−ＣＯ
ＯＲ14あるいは−ＣＯ−置換アミノで置換された１−ピ
ペラジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニルまた
は１−アゼピニルを形成、またはＲ5とＲ6はそれらが結
合する原子と共に合して、必要に応じてアリールで置換
された５員〜７員環を形成;Ｒ8はアリール、アリールア
ルキル、ヘテロシクロまたは(ヘテロシクロ)アルキル;
Ｒ9は水素またはアルキル、またはＲ8とＲ9はそれらが
結合する窒素原子と共に合して１−ピロリジニル、１−
ピペリジニル、１−アゼピニル、４−モルホリニル、４
−チアモルホリニル、１−ピペラジニル、４−アルキル
−１−ピペラジニルまたは４−アリールアルキル−１−
ピペラジニルを形成、ここで、かかる形成される基のそ
れぞれはアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲ
ンまたはトリフルオロメチルで置換されていてもよい;
Ｒ10およびＲ11はそれぞれ独立して、水素、アルキル、
アルケニル、アリール、アリールアルキル、シクロアル
キルもしくはシクロアルキルアルキル、またはＲ11はシ
アノグアニジン環部の２つの炭素原子に縮合するアリー
ル基であってもよい;Ｒ12はアリールまたはヘテロシク
ロ;Ｒ13は−ＣＯＯＲ14、−ＣＯ−アミノ、−ＣＯ−置
換アミノ、アミノ、置換アミノ、−ＮＲ14ＣＯ−アミ
ノ、−ＮＲ14ＣＯ−置換アミノ、−ＮＲ14ＣＯＲ15、−
ＮＲ14ＳＯ2Ｒ15、−ＮＲ14(Ｃ＝ＮＣＮ)−アミノ、−
ＮＲ14(Ｃ＝ＮＣＮ)−置換アミノ、
【化１０】
【化１１】 −ＳＲ14、−ＳＯＲ14、−ＳＯ2Ｒ14、−ＯＲ14、シア
ノ、ヘテロシクロ、ピリジン−Ｎ−オキシド、−ＣＨ
(ＯＲ１４）２
【化１２】 （ここで、ＱはＯまたはＨ2);Ｒ14およびＲ15はそれぞ
れ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリー
ル、アリールアルキル、シクロアルキルまたは(シクロ
アルキル)アルキル;Ｘはアルキル、またはＲ12がヘテロ
シクロのとき、Ｘ−Ｒ13はひっくるめて水素、アリール
またはヘテロシクロであってもよい;Ｙは単結合、−Ｃ
Ｈ2−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ(Ｒ14)
−;ＺはＮＣＮ、ＳまたはＯ;およびnは１〜３の整数で
ある]
【０００３】
【発明の実施の形態】本発明化合物は、抗虚血活性を有
し、たとえば心臓血管剤として有用である。本発明は、
上記式Ｉのスルホンアミド化合物、該化合物を含有する
医薬組成物およびその使用用途に関し、かかる化合物
(Ｉ)は、たとえば心臓血管剤として使用できる。
【０００４】本発明化合物の説明に用いる各種語句の定
義を以下に列挙する。なお、これらの定義は、特別な場
合において特に他の方法で限定されていない限り、本明
細書を通じて個別的にあるいはより大なる基の一部とし
て用いる語句に適用される。「アルキル」とは、炭素数１
〜８、好ましくは１〜５の直鎖および分枝鎖基の両方を
指称し、たとえばメチル、エチル、プロピル、ブチル、
ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、これらの種
々の分枝鎖異性体(イソプロピル、t−ブチル、イソブチ
ル、イソヘキシル、４,４−ジメチルペンチル、２,２,
４−トリメチルペンチルなど)、並びにかかる基の必要
に応じてハロゲン,アルコキシ,アリール,アルキルアリ
ール,ハロアリール,シクロアルキル,(シクロアルキル)
アルキル,ヒドロキシ,アルキルアミノ,アルキル置換ア
ミノ,アルカノイルアミノ,アリールカルボニルアミノ,
ニトロ,シアノ,チオール,アルキルチオまたは−ＣＯＯ
Ｒ14から選ばれる少なくとも１個の置換基で置換された
ものが挙げられる。
【０００５】「アルコキシ」とは、上記アルキル基が酸素
原子に結合したものを指称する。「アルキルチオ」とは、
上記アルキル基が硫黄原子に結合したものを指称する。
「アルケニル」とは、少なくとも２個の炭素原子および少
なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する上記アルキ
ル基を指称する。「アルキニル」とは、少なくとも２個の
炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を
有する上記アルキル基を指称する。「シクロアルキル」と
は、環炭素数３〜７の飽和環式炭化水素基を指称し、シ
クロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが
好ましい。「ハロゲン」または「ハロ」とは、塩素、臭素、
沃素および弗素を指称する。
【０００６】「アリール」とは、フェニル、１−ナフチル
もしくは２−ナフチル;(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル,(Ｃ1〜Ｃ
4)−アルキルチオ,(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ,ハロ,ニト
ロ,シアノ,ヒドロキシ,アミノ,(アルキル)アミノ,アル
キル−置換アミノ,−ＮＨ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル,−Ｎ
((Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル)2,ヘテロシクロ,−ＣＦ3,−Ｏ
ＣＨＦ2,
【化１３】 (ここで、Ｚ1は水素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ
4)−アルキルチオ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、ハロ、ヒ
ドロキシまたはＣＦ3である),−Ｏ−ＣＨ2−シクロアル
キル,または−Ｓ−ＣＨ2−シクロアルキルでモノ置換さ
れたフェニル、１−ナフチルもしくは２−ナフチル;ま
たはメチル,メトキシ,メチルチオ,ハロ,−ＣＦ3,ニト
ロ,アミノ,−ＯＣＨＦ2,カルボン酸基またはカルボン酸
エステル基でジ置換されたフェニル、１−ナフチルもし
くは２−ナフチルを指称する。またこの「アリール」に
は、必要に応じてＯ、ＳまたはＮ原子を含有する５員ま
たは６員環に上述のアリール基が縮合したもの(窒素原
子は水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミ
ノ、置換アミノ、−ＮＨＣＯＲ14、−ＣＮまたは−ＮＯ
2で置換)も含まれる。好ましいアリール基は、非置換の
フェニル、およびモノ置換フェニル(置換基として(Ｃ1
〜Ｃ4)−アルキル、メトキシ、ハロ、ニトロ、シアノま
たは−ＣＦ3)である。
【０００７】「ヘテロシクロ」または「ヘテロ」とは、１ま
たは２個の酸素および／または硫黄原子および／または
１〜４個の窒素原子を含有する５員または７員の完全飽
和または不飽和環を指称し、但し、環中のヘテロ原子の
総数は４以下である。かかるヘテロ環は、有効原子を介
して結合する。好ましいモノ環式ヘテロ基としては、２
−および３−チエニル、２−および３−フリル、２−、
３−および４−ピリジル、イミダゾリル、チアゾール、
オキサゾール、ピラゾール、イソキサゾールおよびイソ
チアゾールが挙げられる。また、この「ヘテロ」には、上
述の酸素および／または硫黄および／または窒素原子を
含有する５員または７員環がベンゼン環に縮合している
ジ環式環も含まれ、該ジ環式環は有効炭素原子を介して
結合する。好ましいジ環式ヘテロ基としては、４−、５
−、６−または７−インドリル、４−、５−、６−また
は７−イソインドリル、５−、６−、７−または８−キ
ノリニル、５−、６−、７−または８−イソキノリニ
ル、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、４
−、５−、６−または７−ベンゾキサゾリル、４−、５
−、６−または７−ベンズイミダゾリル、４−、５−、
６−または７−ベンゾキサジアゾリルおよび４−、５
−、６−または７−ベンゾフランザニルが挙げられる。
【０００８】またさらに「ヘテロシクロ」または「ヘテロ」
には、１個の有効炭素原子が(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル,ア
リール,(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルチオ,(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコ
キシ,ハロ,ニトロ,ケト,シアノ,ヒドロキシ,アゾ,チア
ゾ,アミノ,−ＮＨ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル,−Ｎ((Ｃ1〜
Ｃ4)−アルキル)2,−ＣＦ3,(アミノエステル)アルキ
ル，カルボン酸基，カルボン酸エステル基,−ＯＣＨＦ2
またはさらにカルボン酸基で置換された(Ｃ1〜Ｃ4)−ア
ルコキシで置換されている上述のモノ環式およびジ環式
環;あるいは２または３個の有効炭素がメチル,メトキ
シ,メチルチオ,ハロ,−ＣＦ3,ニトロ,ヒドロキシ,アミ
ノおよび−ＯＣＨＦ2から選ばれる置換基を有している
上述のモノ環式およびジ環式環も包含される。「置換ア
ミノ」とは、式:−ＮＺ2Ｚ3の基を指称し、ここで、Ｚ2
は水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリー
ルアルキル、(シクロアルキル)アルキル、モルホリニル
アルキル、ヘテロシクロまたは(ヘテロシクロ)アルキル
およびＺ3は水素、アルキル、シクロアルキル、アリー
ル、アリールアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアル
キル、アルコキシアルキル、チオアルキル、(シクロア
ルキル)アルキルまたはさらにカルボン酸エステル基も
しくはカルボン酸基で置換されたヒドロキシアルキル
(但し、Ｚ2が水素のとき、Ｚ3は水素以外);またはＺ2と
Ｚ3はそれらが結合する窒素原子と共に合して、１−ピ
ロリジニル、１−ピペリジニル、１−アゼピニル、４−
モルホリニル、４−チアモルホリニル、１−ピペラジニ
ル、４−アルキル−１−ピペラジニル、４−アリールア
ルキル−１−ピペラジニル、４−ジアリールアルキル−
１−ピペラジニル、またはアルキル,アルコキシ,アルキ
ルチオ,ハロ,トリフルオロメチルもしくはヒドロキシで
置換された１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−
アゼピニルを形成する。
【０００９】本発明化合物(Ｉ)は、塩、特に医薬的に許
容しうる塩として存在しうる。本発明化合物(Ｉ)が、た
とえば少なくとも１つの塩基性中心(center)を有すると
き、本発明化合物(Ｉ)は酸付加塩を形成しうる。これら
の塩はたとえば、強無機酸、たとえば硫酸、リン酸また
はハロゲン化水素酸などの鉱酸;強有機カルボン酸、た
とえば酢酸などの、非置換もしくはハロゲンなどで置換
された炭素数１〜４のアルカンカルボン酸、シュウ酸、
マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸
またはテレフタル酸などの、飽和もしくは不飽和ジカル
ボン酸、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ
酸、酒石酸またはクエン酸などのヒドロキシカルボン
酸、アミノ酸(アスパラギン酸もしくはグルタミン酸ま
たはリシンもしくはアルギニンなど)、または安息香酸;
または有機スルホン酸、たとえばメタン−またはp−ト
ルエン−スルホン酸などの、非置換もしくはハロゲンな
どで置換された(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル−またはアリール
−スルホン酸によって形成される。また、要すれば、別
途に存在する塩基性中心を有する、対応する酸付加塩も
形成することができる。また、少なくとも１つの酸基
(たとえばＣＯＯＨ)を有する本発明化合物(Ｉ)も、塩基
と共に塩を形成しうる。かかる塩基による適当な塩とし
てはたとえば、金属塩、たとえばナトリウム、カリウム
またはマグネシウム塩などのアルカリ金属またはアルカ
リ土類金属塩;またはアンモニアによる塩;もしくは有機
アミンによる塩、たとえばモルホリン、チオモルホリ
ン、ピペリジン、ピロリジンによる塩、エチル−,t−ブ
チル−,ジエチル−,ジイソプロピル−,トリエチル−,ト
リブチル−もしくはジメチルプロピルアミンなどのモノ
−,ジ−もしくはトリ−低級アルキルアミンによる塩、
またはモノ−,ジ−またはトリエタノールなどのモノ−,
ジ−またはトリヒドロキシ低級アルキルアミンによる塩
である。さらに対応する内部塩も形成しうる。医薬用途
には不適ではあるが、たとえば式Ｉの遊離化合物または
その医薬的に許容しうる塩の単離または精製に使用しう
る塩も包含される。本発明化合物(Ｉ)の好ましい塩とし
ては、モノ塩酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホネート、
ホスフェートまたは硝酸塩が含まれる。
【００１０】本発明化合物の全ての立体異性体は、混合
物または純粋もしくは実質的純粋な形状のいずれかが意
図される。本発明化合物は、Ｒ置換基のいずれか１つを
含む炭素原子のいずれかに不斉中心を有することができ
る。従って、本発明化合物(Ｉ)は、ジアステレオマー形
状またはそれらの混合物で存在しうる。下記の方法にお
いて、出発物質としてラセミ体、エナンチオマーまたは
ジアステレオマーを使用できる。ジアステレオマー生成
物を製造するとき、該生成物を通常の方法、たとえばク
ロマトグラフィーまたは分別結晶法で分離することがで
きる。好ましい化合物は、３Ｒまたは４Ｓ立体化学を持
つものである。
【００１１】本発明化合物は、たとえば遊離または水和
物形状であってよく、また以下の記載で例示する方法に
よって得ることができる。下記式ＩＡの化合物の製造:
式:
【化１４】 の化合物、すなわち、Ｒ1が、
【化１５】 およびＺがＮＣＮである本発明化合物(Ｉ)は、式:
【化１６】 のチオウレア(ＩＩ)を溶媒、たとえばジメチルホルムア
ミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはジク
ロロメタン中、カルボジイミドなどのカップリング剤の
存在下、式：
【化１７】 のアミン（ＩＩＩ)で処理することにより得られる。好
ましいカルボジイミドは、式:
【化１８】 (式中、Ｘ'はハロゲン、Ｒa,ＲbおよびＲcはそれぞれ独
立して、アルキル、シクロアルキル、フェニル、フェニ
ルアルキル、シクロアルキルアルキル、またはＲaとＲb
はそれらが結合する窒素原子と共に合して、１−ピロリ
ジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、４−チ
アモルホリニル、４−アルキル−１−ピペラジニルまた
は４−フェニルアルキル−１−ピペラジニルである)の
ものである。最も好ましいカルボジイミド(ＩＶ)は、１
−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジ
イミド・塩酸塩である。
【００１２】またＺがＮＣＮである式ＩＡの化合物は、
アミン(ＩＩＩ)をジフェニルシアノカルボンイミデート
と反応させて、式：
【化１９】 の化合物（Ｖ)を生成することによっても製造しうる。
化合物(Ｖ)を極性溶媒、たとえばイソプロパノール中、
式: ＶＩ Ｒ8Ｒ9ＮＨ のアミン(ＶＩ)と反応させて、式ＩＡの化合物(ＺはＮ
ＣＮ)を生成する。Ｚが酸素または硫黄である式ＩＡの
化合物は、アミン(ＩＩＩ)を有機溶媒、たとえばジメチ
ルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル
またはジクロロメタン中、式:
【化２０】 (式中、Ｌ＊は脱離可能基または活性化基である)の化合
物(ＶＩＩ)と反応させることにより製造することができ
る。適当な脱離可能基または活性化基としては、塩素、
４−ニトロフェニルオキシおよびフェノキシが包含され
る。Ｚが酸素または硫黄およびＲ9が水素である式ＩＡ
の化合物は、アミン(ＩＩＩ)を式: ＶＩＩＩ Ｒ8−Ｎ＝Ｃ＝Ｚ (式中、Ｚは酸素または硫黄である）の化合物（ＶＩＩ
Ｉ)と反応させることによって製造することができる。
【００１３】Ｒ9が水素である式(ＩＩ)のチオウレア
は、式: ＩＸ Ｒ8Ｎ＝Ｃ＝Ｓ のイソチオシアネート(ＩＸ)を、モノナトリウム・シア
ナミドと、またはトリエチルアミンなどの有機塩基存在
下のシアナミドと共に加熱することによって製造するこ
とができる。他のチオウレア(ＩＩ)については、技術文
献、たとえばＣ.Ｒ.ラスミューセンらの「Ｓynthesis」
(４５６頁、１９８８年),およびＶ.Ｖ.モゾリスらの「Ｒ
ussianＣhemical Ｒeviews」(４２、５８７頁、１９７３
年)に記載の標準法によって製造することができる。Ｒ2
がヒドロキシルである式ＩＩＩのアミノアルコールは、
４−ヒドロキシブロモベンゼンから、技術文献、たとえ
ばＪ.Ｍ.エバンスらの「Ｊ．Ｍed．Ｃhem.」(２６、１５
８２頁、１９８３年)および「Ｊ．Ｍed．Ｃhem.」(２９、
２１９４頁、１９８６年);Ｒ.Ｗ.ラングらの「Ｈelvetic
a Ｃhimica Ａcta」(７１、５９６頁、１９８８年);Ｅ
Ｐ０２０５２９２(１９８６年);ＷＯ８７／０７６０７;
およびＫ.Ｓ.アトワルらの「Ｊ．Ｍed．Ｃhem.」(３６、
３９７１頁、１９９３年)に記載の方法に従い、式:
【化２１】 (式中、Ｙは酸素である)のブロミド(Ｘ)を形成すること
により製造することができる。ブロミド(Ｘ)をn−ブチ
ルリチウム、液体二酸硫黄およびスルフリルクロリドで
連続処理して、式：
【化２２】 のスルホニルクロリド（ＸＩ)を生成する。
【００１４】スルホニルクロリド(ＸＩ)を有機溶媒中、
トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンな
どの塩基の存在下、式:
【化２３】 のアミン(ＸＩＩ)で処理して、式:
【化２４】 のオレフィン(ＸＩＩＩ)を生成する。オレフィン(ＸＩ
ＩＩ)を、Ｎ.Ｈ.リーらの「Ｔetrahedron Ｌetters」(３
２、５０５５〜５０５８頁、１９９１年)の記載に準
じ、式：
【化２５】 のキラルマンガン触媒（ＸＩＶ)の存在下、市販のブリ
ーチ(bleach)、m−パーオキシクロロ安息香酸またはジ
メチルジオキシランでエポキシ化して、式:
【化２６】 のエポキシド(ＸＶ)を生成する。
【００１５】エポキシド(ＸＶ)のいずれかのエナンチオ
マーは、触媒(ＸＩＶ)のキラル性に基づいて製造するこ
とができ、あるいは式(ＸＩＶ)のラセミ混合物は、ジク
ロロメタンなどの有機溶媒中、m−パーオキシクロロ安
息香酸による処理で得ることができる。エポキシド(Ｘ
Ｖ)をテトラヒドロフランまたはエタノールなどの有機
溶媒中、式: ＸＶＩ Ｒ10ＮＨ2 のアミン(ＸＶＩ)または水酸化アンモニウムで後処理し
て、Ｒ2がヒドロキシルであるアミンアルコール(ＩＩ
Ｉ)を生成する。Ｒ2が水素である化合物(ＩＩＩ)は、式
ＸＩＩＩの化合物から、(a)接触水素添加、(b)ラジカル
ブロモ化および(c)ブロミドのアミン(ＸＶＩ)による置
換を包含する連続工程によって製造することができる。
Ｙが−Ｏ−である化合物(Ｘ)は、「Ｔetrahedron Ｌette
rs」(３５、６４０５〜６４０８頁、１９９４年)の記載
に従って製造しうる。Ｙが単結合または−Ｎ(Ｒ14)−で
ある化合物(Ｘ)は、Ｄ.Ｒ.バックルらの「Ｊ．Ｍed．Ｃh
em.」(３４、９１９頁、１９９１年)の記載に従って製造
しうる。Ｙが−ＣＨ2−である化合物(Ｘ)は、Ｖ.Ａ.ア
シュウッドらの「Ｊ．Ｍed．Ｃhem.」(３４、３２６１
頁、１９９１年)に記載の方法によって製造しうる。Ｙ
が−Ｃ(Ｏ)−である化合物(Ｘ)は、Ｃ.アルマンサらの
「Ｊ．Ｍed．Ｃhem.」(Ｖol.３６、２１２１〜２１３３
頁、１９９３年)に記載の方法によって製造しうる。Ｙ
が−Ｓ−である化合物(Ｘ)は、Ｄ.スミスらのＥＰ−０
３２２２５１に記載の方法に従って製造しうる。
【００１６】Ｚが硫黄である式ＩＡの化合物は、化合物
(ＩＩＩ)を、標準法(すなわち、上記ラスミューセンお
よびモゾリス文献に記載)で式:
【化２７】 のチオウレア(ＸＶＩＩ)に変換することによって製造す
ることができる。該チオウレア(ＸＶＩＩ)を有機溶媒
中、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカ
ルボジイミドまたはジシクロヘキシルカルボジイミドな
どのカルボジイミドの存在下、モノナトリウム・シアナ
ミドと共に加熱して、式ＩＡ(ＺはＳ)の化合物を生成す
る。式ＩＶ,ＶＩ,ＩＸ,ＸＩＩおよびＸＶＩの化合物の
ほとんどは、商業上入手可能か、あるいは有機化学の教
科書、たとえばＡ．ストレイトウィーザーおよびＣ.Ｈ.
ヒースコックの「Ｉntroduction to Ｏrganic Ｃhemistr
y(有機化学の入門)」(マクミラン・パブリッシング Ｃ
o.,Ｉnc.、Ｎ.Ｙ.、１９７６年)に記載の標準法に従っ
て製造することができる。
【００１７】式ＩＢの化合物の製造:式:
【化２８】 の化合物、すなわち、Ｒ1が
【化２９】 およびＺがＮＣＮである本発明化合物(Ｉ)は、以下の手
順で製造することができる。すなわち、式:
【化３０】 のジアミン(ＸＶＩＩＩ)をジメチル−Ｎ−シアノジチオ
イミノカルボネートで処理して、式:
【化３１】 の化合物(ＸＩＸ)を形成する。次に、メタノールなどの
アルコール溶媒中、酢酸第二水銀で処理して、式ＩＢ
(ＺはＮＣＮ)の化合物を生成する。Ｚが酸素または硫黄
である式ＩＢの化合物は、化合物(ＸＶＩＩＩ)から、ピ
リジンまたはトリエチルアミンなどの有機塩基の存在
下、ホスゲン(チオホスゲン)またはp−ニトロフェニル
クロロホルメートで処理することにより製造することが
できる。またＺがＮＣＮである式ＩＢの化合物は、ジア
ミン(ＸＶＩＩＩ)を２−プロパノールなどのアルコール
溶媒中、ジフェニルシアノ−カルボンイミデートで処理
することによっても製造しうる。
【００１８】Ｒ2がトランスヒドロキシルである化合物
(ＸＶＩＩＩ)は、エポキシド(ＸＶ)をエタノールなどの
アルコール溶媒中、式:
【化３２】 のジアミン(ＸＸ)で処理することによって得られる。ま
た上記化合物(ＸＶＩＩＩ)は、炭酸カリウムなどの塩基
触媒の存在下、アミン(ＩＩＩ)と式：
【化３３】 （式中、Ｐはフタルアミド基などの保護基およびＸ"は
Ｃl、ＢrまたはＩなどの脱離可能基である)のアルキル
化剤(ＸＸＩ)の反応、次いで脱保護によっても製造しう
る。Ｒ2が−ＯＣＯＲ14である式ＩＢの化合物は、式Ｉ
Ｂ(Ｒ2がヒドロキシル)のアルコールをピリジンまたは
トリエチルアミンなどの塩基触媒の存在下、式:
【化３４】 の酸クロリドでアシル化することによって製造すること
ができる。式ＶＩＩ,ＶＩＩＩ,ＸＸ,ＸＸＩおよびＸＸ
ＩＩの化合物のほとんどは、商業上入手可能か、あるい
は有機化学の標準的教科書、たとえばＡ.ストレイトウ
ィーザーおよびＣ.Ｈ.ヒースコックの「Ｉntroduction t
o Ｏrganic Ｃhemistry」(マクミラン・パブリッシング
Ｃo.,Ｉnc.、Ｎ.Ｙ.、１９７６年);およびＦ.Ｃ.カレイ
およびＲ.Ｊ.サンドベルグの「Ａdvanced Ｏrganic Ｃhe
mistry」(プレナム・パブリッシング Ｃo.、Ｎ.Ｙ.、１
９７７年)に記載の方法に従って容易に製造することが
できる。
【００１９】式ＩＣの化合物の製造: 式：
【化３５】 （式中、Ｒ2はトランスヒドロキシおよびＸは−ＣＨ2−
である)の化合物(ＩＣ)は、以下の手順に従って製造す
ることができる。すなわち、先ずエポキシド(ＸＶ)を加
熱下または好ましくは過塩素酸マグネシウムまたはトリ
メチルアルミニウムなどのルイス酸の存在下、式: ＸＸＩＩＩ Ｒ12−ＮＨ2 のアミン(ＸＸＩＩＩ)と反応させて、式:
【化３６】 の中間体(ＸＸＩＶ)を得る。次いで中間体(ＸＸＩＶ)を
シアノホウ水素化ナトリウムまたはトリアセトキシホウ
水素化ナトリウムなどの還元剤の存在下、式:
【化３７】 のアルデヒド(ＸＸＶ)を用いる還元性アミノ化によって
誘導する。別法として、還元性アミノ化は、パラジウム
／炭素などの触媒の存在下、水素ガスを用いても行うこ
とができる。
【００２０】また式ＩＣの化合物は、エポキシド(ＸＶ)
をアセトニトリルなどの有機溶媒中、過塩素酸マグネシ
ウムまたは塩化コバルトなどのルイス酸の存在下、式: ＸＸＶＩ Ｒ12−ＮＨ−Ｘ−Ｒ13 のアミン(ＸＸＶＩ)と反応させることによっても製造し
うる。またＲ2がヒドロキシルである式ＩＣの化合物
は、エポキシド(ＸＶ)をアニオンまたはジアニオンの化
合物(ＸＸＶＩ)で処理することによっても製造しうる。
アニオンまたはジアニオンの化合物(ＸＸＶＩ)は、アミ
ン(ＸＸＩＩＩ)をテトラヒドロフランなどの有機溶媒
中、強塩基(n−ブチルリチウム、カリウム、ヘキサメチ
ルジシラジド等)で処理することにより製造しうる。Ｒ
13がＣＯ−アミノまたはＣＯ−置換アミノである式ＩＣ
の化合物は、Ｒ13がＣＯＯＲ14である式ＩＣの化合物を
アンモニアまたは適当なアミンと反応させることにより
製造することができる。Ｒ13がＮＲ14ＣＯ−アミノ、Ｎ
Ｒ14ＣＯ−置換アミノ、ＮＲ14ＣＯＲ15、ＮＲ14ＳＯ2
Ｒ15、ＮＲ14(Ｃ＝ＮＣＮ)−アミノまたはＮＲ14(Ｃ＝
ＮＣＮ)−置換アミノである式ＩＣの化合物は、Ｒ13が
アミノまたは置換アミノである式ＩＣの化合物から、技
術文献に記載の方法、たとえば有機化学のアシル化、尿
素形成、スルホニル化およびシアノグアニジン形成に用
いる方法によって製造することができる。たとえば、
Ａ.ストレイトウィーザーおよびＣ.Ｈ.ヒースコックの
「Ｉntroduction to Ｏrganic Ｃhemistry」(マクミラン
・パブリッシング Ｃo.,Ｉnc.、Ｎ.Ｙ.、１９７６年);
およびＦ.Ｃ.カレイおよびＲ.Ｊ.サンドベルグの「Ａdva
nced Ｏrganic Ｃhemistry」(プレナム・パブリッシング
Ｃo.、Ｎ.Ｙ.、１９７７年)参照。
【００２１】またＲ12がヘテロシクロ(たとえばベンゾ
キサゾール)およびＲ2がトランスヒドロキシである式Ｉ
Ｃの化合物は、以下の手順で製造することができる。す
なわち、先ずエポキシド(ＸＶ)を加熱下または過塩素酸
マグネシウムまたはトリメチルアルミニウムなどのルイ
ス酸の存在下、式: XXVII H2Ｎ−Ｘ−Ｒ13 のアミン(ＸＸＶＩＩ)と反応させて、式:
【化３８】 の中間体(ＸＸＶＩＩＩ)を得る。次いで中間体(ＸＸＶ
ＩＩＩ)をテトラヒドロフランまたはジメチルホルムア
ミドなどの有機溶媒中、水素化ナトリウムなどの塩基の
存在下、脱離可能基を有するヘテロ環化合物(たとえば
２−クロロ−ベンゾキサゾール)と反応させて、Ｒ12が
ヘテロシクロおよびＲ2がトランスヒドロキシである式
ＩＣの化合物を形成する。Ｒ12がヘテロシクロ(たとえ
ばオキサゾール、ピラゾール、イソキサゾール等)であ
る式ＩＣの他の化合物は、中間体(ＸＸＶＩＩＩ)から、
標準法に従って製造することができる。またＲ12がヘテ
ロシクロ(たとえばチアゾール)である式ＩＣの化合物
は、化合物(ＸＸＩＶ)を、式: ＸＸＩＸ Ｌ'−Ｘ−Ｒ13 (式中、Ｌ'はハロゲン、メシレートまたはトシレートな
どの脱離可能基である)のアルキル化剤(ＸＸＩＸ)でア
ルキル化することによっても製造しうる。
【００２２】Ｒ2が水素である式ＩＣの化合物は、式：
【化３９】 の化合物（ＸＸＸ)から、水素化ナトリウムまたは炭酸
カリウムなどの塩基の存在下、アミン(ＸＸＶＩ)と反応
させることにより製造することができる。別法として、
Ｒ2が水素である式ＩＣの化合物は、以下の手順によっ
ても製造することができる。すなわち、先ず化合物(Ｘ
ＸＸ)を塩基(たとえば水素化ナトリウム)の存在下、ア
ミン(ＩＩＩ)と反応させて、式:
【化４０】 の化合物(ＸＸＸＩ)を得る。次いで、化合物(ＸＸＸＩ)
を、前記化合物(ＸＸＩＶ)の化合物(ＩＣ)への変換の場
合に記載した方法に従って、Ｒ2が水素である式ＩＣの
化合物に変換する。またＲ2が水素である化合物(ＸＸＸ
Ｉ)は、アルコール化合物(ＸＸＩＶ)から、(a)テトラヒ
ドロフランなどの中性溶媒中、水素化ナトリウムによる
脱水、次いで(b)接触水素添加またはシアノホウ水素化
ナトリウムもしくはトリアセトキシホウ水素化ナトリウ
ムによる還元性アミノ化によっても製造しうる。
【００２３】Ｒ2が−ＯＣ(Ｏ)Ｒ14である式ＩＣの化合
物は、Ｒ2がヒドロキシである式ＩＣの化合物から、ピ
リジンまたはトリエチルアミンなどの塩基触媒の存在
下、酸クロリド(ＸＸＩＩ)による処理によって製造する
ことができる。化合物(ＸＸＶＩ)は、アミン(ＸＸＩＩ
Ｉ)をホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリ
ウムおよびトリアセトキシホウ水素化ナトリウムなどの
還元剤の存在下、アルデヒド(ＸＸＶ)で還元性アミノ化
することにより製造される。化合物(ＸＸＸ)は、化合物
(ＸＩＩＩ)から、二重結合の接触還元、次いでラジカル
ブロム化を含む連続工程によって製造される。式ＸＸＩ
ＩＩ,ＸＸＶ,ＸＸＶＩＩおよびＸＸＩＸの化合物のほと
んどは、商業上入手可能か、あるいは有機化学の教科
書、たとえばＡ．ストレイトウィーザーおよびＣ.Ｈ.ヒ
ースコックの「Ｉntroduction to Ｏrganic Ｃhemistry」
(マクミラン・パブリッシング Ｃo.,Ｉnc.、Ｎ.Ｙ.、１
９７６年);およびＦ.Ｃ.カレイおよびＲ.Ｊ.サンドベル
グの「Ａdvanced Ｏrganic Ｃhemistry」(プレナム・パブ
リッシング Ｃo.、Ｎ.Ｙ.、１９７７年)に記載の標準法
に従って製造することができる。他の全ての本発明化合
物(Ｉ)は、当業者にとって公知のように本明細書記載の
手順を改変することによって製造しうる。本発明化合物
(Ｉ)の製造に用いる中間体は本明細書に記載され、商業
上入手可能であり、または当業者によって公知化合物か
ら誘導しうるものであるか、あるいは文献方法によって
製造もしくは文献記載のものに類する手順によって誘導
されうる。
【００２４】本発明化合物は、ベンゾピラン環の２〜４
炭素に不斉中心を有することができる。また、Ｒ置換基
のいずれか１つも不斉炭素を有することができる。従っ
て、本発明化合物(Ｉ)は、ジアステレオマー形状または
これらの混合物で存在しうる。上述の方法において、出
発物質としてラセミ体、エナンチオマーまたはジアステ
レオマーを使用できる。ジアステレオマー生成物を製造
するとき、該生成物を通常のクロマトグラフィーまたは
分別結晶法により分離することができる。Ｒ9および／
またはＲ10が水素である式ＩＡの化合物は、下記式Ｉ'
〜Ｉ"'で示される互変異性体混合物として存在しうる。
各化合物間で異なる相対量で互変異性生成物が得られ
る。これら全ての形状は、式Ｉの範囲に包含される。
【化４１】
【化４２】
【００２５】本発明化合物は、ジ環式環の２〜４炭素に
不斉中心を有することができる。またＲ置換基のいずれ
か１つも不斉炭素を有することができる。従って、本発
明化合物(Ｉ)はジアステレオマー形状またはこれらの混
合物で存在しうる。上記方法において、出発物質として
ラセミ体、エナンチオマーまたはジアステレオマーを使
用できる。ジアステレオマーを製造するとき、該生成物
を通常のクロマトグラフィーまたは分別結晶法により分
離することができる。Ｒ置換基のいずれか、ＸまたはＹ
基が、エポキシド開環反応または他のいずれかの反応を
妨害しうる反応性基、たとえばヒドロキシあるいはアミ
ノを含有する場合、これらの反応性基を適当な保護基で
保護すべきである。本発明化合物(Ｉ)は予期しえない程
に、以前に記載されていたものと比べ薬効が大きい。加
えて、意外にも本発明化合物(Ｉ)は、“選択的抗虚血
剤"であることがわかった。なお、「選択的抗虚血剤」と
は、これらの化合物が血管拡張活性をほとんどあるいは
全く有しないこと(すなわち、これらの化合物が公知の
カリウムチャンネル活性薬のクロマカリムより大なるＩ
Ｃ50値(ラットの大動脈)を有すること)を意味する。従
って、虚血性心臓の治療において、本発明化合物は冠盗
血、強い低血圧症および冠の灌流低下を引き起すことが
ほとんどないと思われる。
【００２６】式ＩＡおよびＩＢにおいて、好ましい本発
明化合物は、Ｙが酸素;Ｒ2がヒドロキシル;Ｒ3およびＲ
4がメチル;Ｒ6およびＲ7がアルキル、またはＲ6とＲ7が
それらが結合する窒素原子と共に合して、６員環を形
成;Ｒ8がアリールまたはヘテロシクロ;Ｒ9が水素;Ｒ10
が水素;およびＲ11が水素である化合物である。式ＩＣ
の化合物にあっては、Ｘがアルキル;Ｙが単結合または
−Ｏ−;Ｒ2がヒドロキシ;Ｒ3およびＲ4がメチル;Ｒ12が
アリールまたはヘテロシクロ;およびＲ13が−ＣＯＯＲ
14、−ＣＯ−アミノ、−ＣＯ−置換アミノ、−ＮＨＣＯ
ＣＨ3、−ＮＨＳＯ2Ｍe、−ＮＨＣＯＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ
＝ＮＣＮ)ＮＨ2、イミダゾール、フラン、ピリジン、オ
キサゾール、ヒドロキシ、−ＮＨＣＯ−置換アミノもし
くは−ＳＯ2Ｍe、またはＸＲ13が水素の場合である。
【００２７】本発明化合物(Ｉ)は、抗虚血剤として、た
とえば心筋虚血、大脳虚血、下肢虚血などの虚血症状の
治療に使用しうる。すなわち、本発明化合物の１種また
は２種以上の混合物を含有する組成物を、虚血または高
血圧症状に苦しむ哺乳動物種(たとえばヒト)に対して投
与しうる。投与量としては、１日当り約０.００１〜１
００mg／体重(kg)、好ましくは約０.１〜２５mg／体重
(kg)に基づくことを条件として、１日１回用量または２
〜４回の分割用量が適当である。活性物質の投与は、経
口投与が好ましいが、非経口手段、たとえば皮下注射、
筋肉内注射、静脈注射もしくは腹腔内注射または他の適
当なデリバリーシステム、たとえば鼻腔内もしくは経皮
投与手段も使用できる。
【００２８】また本発明化合物は、そのカリウムチャン
ネル賦活活性により、心臓血管障害や平滑筋収縮を伴な
ういずれかの障害の治療にも有用である。たとえば、本
発明化合物はうっ血性心不全の治療、末梢血管障害(た
とえばレイノード病)の治療、肺高血圧症の治療に、抗
狭心症剤、抗原線維収縮剤として、および心筋梗塞の制
限に使用できる。本発明化合物はさらに、中枢神経系障
害(たとえばパーキンソン症候群、抗振せん剤として、
てんかん)の治療、腎不全の治療、尿失禁の治療に、下
痢止め剤として、子かん前症,月経困難症および早期分
娩の治療に、男性不能症の処置、並びに毛発育の促進に
(たとえば男性型禿頭症の処置に)、および抗ぜん息剤と
しても有用であることが予想される。
【００２９】また本発明化合物は、利尿薬、たとえばク
ロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジ
ド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、
メチクロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジ
ドまたはベンズチアジド並びにエタクリン酸、トリクリ
ナフェン、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン、
ブメタニド、トリアムテレン、アミロリド、スピロノラ
クトンおよびこれら化合物の塩;アンギオテンシン変換
酵素抑制剤、たとえばカプトプリル、ゾフェノプリル、
ホシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラゾプ
リル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプ
リル、リシノプリルおよびこれらの化合物の塩;血栓崩
壊剤、たとえば組織プラスミノゲン賦活剤(tＰＡ)、組
み換え型tＰＡ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、
プロウロキナーゼ、およびアニソイル化プラスミノゲン
・ストレプトキナーゼ賦活剤複合体(ＡＰＳＡＣ、エミ
ナーゼ、ビーチヤム・ラボラトリーズ);またはカルシウ
ムチャンネル遮断剤、たとえばニフェジピンまたはジル
チアゼムと組合せて、調合することもできる。かかる組
合せ製剤において、固定用量で調合する場合、本発明化
合物を上記用量範囲内で、および他の医薬的に活性な作
用物質をその承認用量範囲内で用いる。
【００３０】本発明化合物(Ｉ)、およびその組合せ物は
上述の如く、経口投与の場合、錠剤、カプセル剤または
エリキシル剤などの組成物で、非経口投与の場合は殺菌
溶液または懸濁液で調合することができ、また経皮パッ
チまたは鼻吸入溶液を介して投与することもできる。約
１０〜５００mgの本発明化合物(Ｉ)を、承認医薬実務で
要求される単位投与剤形で、生理的に許容しうるビヒク
ル、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、フレー
バー等といっしょに配合する。
【００３１】
【実施例】次に挙げる実施例には、本発明化合物の製造
法が記載され、これらは限定的よりはむしろ例示であ
る。なお、「特許請求の範囲」に記載の本発明の精神およ
び技術的範囲に属する他の具体例が存在しうることを理
解すべきである。 実施例１
【化４３】 の(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'
−シアノ−Ｎ"−[６−[(ジエチルアミノ)スルホニル]−
３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]グアニジンの製造:
−Ａ.
【化４４】 の１−ブロモ−４−[(１,１−ジメチル−２−プロピニ
ル)オキシ]ベンゼン −２℃(ドライアイス、氷水)のアセトニトリル(１００m
l)中の２−メチル−３−ブチン−２−オール(２２.３m
l、０.２３モル)の溶液に、１,８−ジアザビシクロ[５.
４.０]ウンデク−７−エン(ＤＢＵ、４０ml、０.２６モ
ル)を加えた後、注射器で無水トリフルオロ酢酸(３２m
l、０.２３モル)を３０分にわたって滴下する。得られ
る黄色溶液を０℃で４０分間撹拌する。別の１Ｌ丸底フ
ラスで、０℃のアセトニトリル(１５０ml)中の４−ブロ
モフェノール(３４.６g、０.２モル)の溶液を、１,８−
ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク−７−エン(ＤＢ
Ｕ、３９ml、０.２６モル)で処理した後、１００mgのＣ
uＣl2を加える。この混合物に０℃にて、上記の製造溶
液をカニューレで４０分内で加える。得られる反応混合
物を０℃で５時間および室温で１時間撹拌する。次いで
反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水(３００ml)に注ぐ。
水溶液をヘキサン／エーテル(１:１、３００ml)混合物
で抽出する。有機抽出物を１Ｎ−ＨＣl(２００ml)、１
Ｎ−ＫＯＨ(１００ml×２)および飽和ＮaＣl溶液で連続
して洗う。次いで有機層をＭgＳＯ4上で乾燥し、濃縮し
て黄色油状物を得る(４０g、８３％)。
【００３２】Ｂ.
【化４５】 の６−ブロモ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン １８５℃(内部、熱カップルで監視)の４０mlのＮ,Ｎ−
ジエチルアニリンに、１−ブロモ−４−[(１,１−ジメ
チル−２−プロピニル)オキシ]ベンゼン(４０g、上記Ａ
化合物)を、内部温度が１９５℃を越えないような速度
で(約１時間)滴下する。得られる溶液を１８５℃で３時
間撹拌し、ビーカーのヘキサン(２００ml)および冷却４
％ＨＣl(２００ml)の混合物に注ぐ。混合物を分液漏斗
に移し、有機層を分離し、５％ＨＣl(１００ml×２)で
洗う。次いで有機層をＭgＳＯ4上で乾燥し、減圧濃縮し
て油状物(４０g、１００％)を得る。 元素分析(Ｃ11Ｈ11ＢrＯとして) 計算値:Ｃ５５.９８、Ｈ４.９２、Ｂr３２.５８ 実測値:Ｃ５５.９５、Ｈ４.６１、Ｂr３２.４４Ｃ.
【化４６】 の２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−ス
ルフィン酸リチウム塩 無水ＴＨＦ(７５ml)中の６−ブロモ−２,２−ジメチル
−２Ｈ−１−ベンゾピラン(８.０g、３３.６ミリモル、
上記Ｂ化合物)の撹拌溶液に、アルゴン下−７８℃に
て、n−ＢuＬi／ヘキサン溶液(２.５Ｍ、１５ml、３７.
５ミリモル)を注射器で加える。得られる溶液を−７８
℃で３０分間撹拌し、これをダブルエンド(double−end
ed)針で、−７８℃の無水エーテル(１５０ml)中の二酸
化硫黄(３５ml、−７８℃で凝縮)の溶液に加える。得ら
れる混合物を−７８℃で１０分間撹拌せしめ、次いで１
時間にわたって室温まで加温する。得られる溶液を減圧
濃縮して、淡黄色固体を得、これをヘキサンと共にトリ
チュレートして、上記Ｃ化合物を固体で得る(７.５g、
９１％)。
【００３３】Ｄ.
【化４７】 の２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−ス
ルホニルクロリド ヘキサン(１５０ml)中の２,２−ジメチル−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−６−スルフィン酸リチウム塩(７.５g、
３３ミリモル、上記Ｃ化合物)の強撹拌懸濁液にアルゴ
ン下０℃にて、ヘキサン(５０ml)中の塩化スルフリル
(５.０g、３７ミリモル)の溶液を、１分にわたり３回に
分けて加える。塩化スルフリルの添加後直ぐに、淡黄色
懸濁液は透明溶液となり、最終的に白色沈澱物の形成が
生じる。得られる懸濁液を０℃で１５分間撹拌し、沈澱
物を集める。濾液を減圧濃縮して、小容量とし、−７８
℃に冷却する。このように形成した沈澱物を集める。コ
ンバインした固体をトルエン(１００ml)に溶解し、溶液
をpＨ７.０のリン酸カリウム緩衝液、次いで塩水で洗
う。有機層をＭgＳＯ4上で乾燥し、濃縮し、残渣をペン
タンと共にトリチュレートして、白色固体を得る。母液
を−７８℃に冷却し、沈澱物を集めて、固体を得る。ト
ータル収量５.４g(６３％)、m.p.７９〜８１℃。元素分
析(Ｃ11Ｈ11ＣlＳＯ3・０.１３Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５０.６１、Ｈ４.３５、Ｃl １３.５８、Ｓ１
２.２８ 実測値:Ｃ５０.６１、Ｈ４.１９、Ｃl １３.８０、Ｓ１
１.９９ Ｅ．
【化４８】 のＮ，Ｎ−ジエチル−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−６−スルホンアミド ０℃の水／ＣＨ2Ｃl2(１:１、v／v、２０ml)混合物中の
ジエチルアミン(１.５g、２０.５ミリモル)の撹拌溶液
に、２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−
スルホニルクロリド(１.０g、３.９ミリモル、上記Ｄ化
合物)を少量づつ加える。得られる混合物を０℃で２０
分間および室温で２時間撹拌する。有機層を分離し、水
性層をＣＨ2Ｃl2(５０ml×２)で再抽出する。コンバイ
ンした有機抽出物を乾燥し、減圧濃縮して上記Ｅ化合物
を油状物で得る(１.１２g、１００％)
【００３４】Ｆ.
【化４９】 の(１aＳ−シス)−Ｎ,Ｎ−ジエチル−１a,７b−ジヒド
ロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−オキシレノ[c][１]ベンゾ
ピラン−６−スルホンアミド 一首丸底フラスコで、市販のクロロックス・ブリーチ
(Ｃlorox bleach)(１５.０ml、０.７０５Ｍ、１０.５ミ
リモル)をＮa2ＨＰＯ4緩衝液(６ml、５０mＭ)で希釈す
る。０℃で１Ｎ−ＮaＯＨを滴下して、混合物のpＨを１
１.３に調整する。別のフラスコで、ＣＨ2Ｃl2(１５ml)
中のＮ,Ｎ−ジエチル−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−６−スルホンアミド(１.１g、３.７ミリモ
ル、上記Ｅ化合物)の溶液を、ジャコブセン(Ｊacobsen)
触媒[(セーレム(salem))Ｍn(ＩＩ)](３０mg、約１.０モ
ル％、リーらの「Ｔetrahedron Ｌetters」(３２、５０５
５頁、１９９１年)に記載)、次いで４−フェニルピリジ
ン−Ｎ−オキシド(２０mg)で処理する。この生成溶液を
室温で３０分間および０℃で３０分間撹拌する。次い
で、これを上記調製した緩衝クロロックス溶液と混合す
る。得られる二相混合物を０℃で１８時間撹拌し、塩化
メチレン(５０ml)に注ぎ、有機層を分離する。水性層を
塩化メチレン(５０ml×２)で抽出し、コンバインした有
機抽出物を飽和ＮＨ4Ｃl溶液および塩水(各２５ml)で洗
う。ＭgＳＯ4上で乾燥後、溶媒を減圧除去して、上記Ｆ
化合物を油状物で得る(１.０５g、９１％)。 Ｇ.
【化５０】 の(３Ｓ−トランス)−４−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジエチル−
３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−スルホンアミドＴＨＦ／
イソプロパノール(２:１、v／v、１５ml)混合物中の(１
aＳ−シス)−Ｎ,Ｎ−ジエチル−１a,７b−ジヒドロ−
２,２−ジメチル−２Ｈ−オキシレノ[c][１]ベンゾピラ
ン−６−スルホンアミド(９１０mg、２.５ミリモル、上
記Ｆ化合物)の撹拌溶液に、濃ＮＨ4ＯＨ(３ml)を加え、
反応混合物を密封チューブにて、７５℃(油浴温度)で２
４時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮
する。残渣を酢酸エチル(１００ml)で希釈し、飽和Ｎa
ＨＣＯ3で抽出する。有機層を乾燥し、減圧濃縮し、残
渣を酢酸エチル／シクロヘキサンより結晶化して、白色
固体を得る(８５０mg、７０％)。 [α]D 25＝＋５０.９°(c＝０.９０、ＭeＯＨ)
【００３５】Ｈ．
【化５１】 の（３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'
−シアノ−Ｎ"−[６−[(ジエチルアミノ)スルホニル]−
３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]グアニジン ＤＭＦ(７ml)中の(３Ｓ−トランス)−４−アミノ−Ｎ,
Ｎ−ジエチル−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,
２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−スルホン
アミド(４００mg、１.２ミリモル、上記Ｇ化合物)およ
びＮ−クロロフェニル−Ｎ'−シアノチオウレア(２８３
mg、１.３４ミリモル)の撹拌溶液に、アルゴン下室温に
て、１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチル
カルボジイミド塩酸塩(２５７mg、１.３４ミリモル)を
加える。反応混合物を室温で１８時間撹拌する。得られ
る混合物を、酢酸エチル(１００ml)および飽和ＮＨ4Ｃl
溶液(５０ml)の混合物に注ぐ。酢酸エチル層を分離し、
水性層を酢酸エチル(５０ml×２)で再抽出する。コンバ
インした有機層を塩水(５０ml)で洗う。ＭgＳＯ4上で乾
燥後、溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフ
ィー(酢酸エチル／ヘキサン＝１:１)で精製し、エーテ
ルと共にトリチュレートして、無色固体を得る(４００m
g、６５％)。 m.p.１２５℃(収縮)、１６４℃(溶融) [α]D 25＝＋７.８°(c＝０.６０、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ23Ｈ28Ｎ5Ｏ4ＳＣl・０.２６Ｈ2Ｏ・０.１
５Ｃ7Ｈ8(トルエン)として) 計算値:Ｃ５５.０３、Ｈ５.７１、Ｎ１３.３４、Ｓ６.
１１、Ｃl ６.７５ 実測値:Ｃ５５.０３、Ｈ５.６４、Ｎ１３.０２、Ｓ５.
９７、Ｃl ６.９７
【００３６】実施例２
【化５２】 の(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'
−シアノ−Ｎ"−[３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−
２,２−ジメチル−６−[(４−ピペリジニルスルホニル)
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]グアニジンの製
造:− 実施例１の標記化合物の場合に記載したのと同じ手順に
従って、標記化合物を製造する。生成化合物は白色固体
で得た。m.p.１７４℃、[α]D 25＝１８°(c＝０.２５、
ＭeＯＨ) 元素分析(Ｃ24Ｈ28Ｎ5Ｏ4ＳＣl・０.２０Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５５.２６、Ｈ５.４９、Ｎ１３.４３ 実測値:Ｃ５５.１１、Ｈ５.４７、Ｎ１３.４１
【００３７】実施例３
【化５３】 の(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'
−シアノ−Ｎ"−[３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−
２,２−ジメチル−６−[(４−モルホリニル)スルホニ
ル]−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]グアニジンの
製造:− 実施例１の標記化合物の場合に記載したのと同じ手順に
従って、標記化合物を製造する。生成化合物は白色固体
で得た。m.p.１６０℃、[α]D 25＝＋２７.２°(c＝０.
６０、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ23Ｈ26Ｎ5Ｏ5ＳＣl・０.３６Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５２.４７、Ｈ５.１２、Ｎ１３.３０、Ｓ６.
０９、Ｃl ６.７３ 実測値:Ｃ５２.５４、Ｈ５.２３、Ｎ１３.２３、Ｓ５.
９０、Ｃl ６.９９
【００３８】実施例４
【化５４】 の(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ"
−シアノ−Ｎ'−[３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−
２,２−ジメチル−６−[[(フェニルメチル)アミノ]スル
ホニル]−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル)グアニジ
ンの製造:− 実施例１の標記化合物の場合に記載したのと同じ手順に
従って、標記化合物を製造する。生成化合物は白色固体
で得た。m.p.１４０℃、[α]D 25＝＋５０.０°(c＝０.
４０、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ26Ｈ26Ｎ5Ｏ4ＳＣlとして) 計算値:Ｃ５７.８３、Ｈ４.８５、Ｎ１２.９７、Ｓ５.
９４、Ｃl ６.５６ 実測値:Ｃ５８.１８、Ｈ４.９９、Ｎ１１.６３、Ｓ５.
８６、Ｃl ６.６７
【００３９】実施例５
【化５５】 の(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'
−シアノ−Ｎ"−[６−[(シクロヘキシルアミノ)スルホ
ニル]−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジ
メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]グアニジ
ンの製造:− 実施例１の標記化合物の場合に記載したのと同じ手順に
従って、標記化合物を製造する。生成化合物は白色固体
で得た。m.p.１６５℃、[α]D 25＝＋３.５°(c＝１.
３、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ25Ｈ30Ｎ5Ｏ4ＳＣl・０.６４Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５５.２４、Ｈ５.８０、Ｎ１２.８８、Ｓ５.
９０、Ｃl ６.５２ 実測値:Ｃ５５.６２、Ｈ５.８８、Ｎ１２.５０、Ｓ５.
６４、Ｃl ６.７９
【００４０】実施例６
【化５６】 の(３Ｓ−トランス)−１−[４−[[[(４−クロロフェニ
ル)−アミノ](シアノイミノ)メチル]アミノ]−３,４−
ジヒドロ−３−ヒドロキシ−１−２Ｈ−ベンゾピラン−
６−イル]スルホニル]−２−ピペリジンカルボン酸エチ
ルエステルの製造:− 実施例１の標記化合物の場合に記載したのと同じ手順に
従って、標記化合物を製造する。生成化合物は白色固体
で得た。m.p.９５℃ 元素分析(Ｃ27Ｈ32Ｎ5Ｏ6ＳＣl・０.６ＤＭＦ・０.５Ｈ
2Ｏとして) 計算値:Ｃ５３.８０、Ｈ５.８３、Ｎ１２.２０、Ｓ４.
９９、Ｃl ５.５１ 実測値:Ｃ５３.５８、Ｈ５.８０、Ｎ１２.０５、Ｓ４.
８２、Ｃl ５.８７
【００４１】実施例７
【化５７】 の(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'
−シアノ−Ｎ"−[３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−
２,２−ジメチル−６−[(フェニルアミノ)スルホニル]
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]グアニジンの製
造:− 実施例１の標記化合物の場合に記載したのと同じ手順に
従って、標記化合物を製造する。生成化合物は白色固体
で得た。m.p.１５８℃ 元素分析(Ｃ25Ｈ24Ｎ5Ｏ4ＳＣl・１.５４Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５４.１３、Ｈ５.１０、Ｎ１２.６３、Ｓ５.
７８、Ｃl ６.３９ 実測値:Ｃ５４.５７、Ｈ４.８６、Ｎ１２.１９、Ｓ５.
５９、Ｃl ７.８８
【００４２】実施例８
【化５８】 の(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'
−シアノ−Ｎ"−[３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−
２,２−ジメチル−６−[[２−(フェニルメチル)−１−
ピペリジニル]スルホニル]−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
４−イル]グアニジンの製造:− 実施例１の標記化合物の場合に記載したのと同じ手順に
従って、標記化合物を製造する。生成化合物は白色固体
で得た。m.p.１０５℃ 元素分析(Ｃ31Ｈ34Ｎ5Ｏ4ＳＣl・０.７０Ｈ2Ｏ・０.４
０ＤＭＦとして) 計算値:Ｃ５９.５０、Ｈ５.９２、Ｎ１１.６４、Ｓ４.
９３、Ｃl ５.４５ 実測値:Ｃ５９.５３、Ｈ６.０５、Ｎ１１.９５、Ｓ４.
７０、Ｃl ５.１７
【００４３】実施例９
【化５９】 の(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'
−シアノ−Ｎ"−[３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−
２,２−ジメチル−６−[(２−フェニル−１−ピペリジ
ニル)スルホニル]−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イ
ル]グアニジンの製造：− 実施例１の標記化合物の場合に記載したのと同じ手順に
従って、標記化合物を製造する。生成化合物は白色固体
で得た。ｍ．ｐ．１４３℃ 元素分析(Ｃ30Ｈ32Ｎ5Ｏ4ＳＣl・０.２６Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６０.１７、Ｈ５.４７、Ｎ１１.６９、Ｓ５.
３５、Ｃl ５.９２ 実測値:Ｃ５９.８９、Ｈ５.７７、Ｎ１１.９５、Ｓ５.
４１、Ｃl ５.４９
【００４４】実施例１０
【化６０】 の(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'
−シアノ−Ｎ"−[３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−
２,２−ジメチル−６−[[４−(フェニルメチル)−１−
ピペリジニル]スルホニル]−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
４−イル]グアニジンの製造:− 実施例１の製造の場合に用いたのと同じ手順に従い、か
つジエチルアミンの代わりに４−ベンジルピペリジンを
用いて、標記化合物を製造する。標記化合物は白色固体
で得た。m.p.＞２００℃ 元素分析(Ｃ31Ｈ34Ｎ5Ｏ4ＳＣlとして) 計算値:Ｃ６１.２２、Ｈ５.６３、Ｎ１１.５２、Ｓ５.
２７、Ｃl ５.８３ 実測値:Ｃ６１.０７、Ｈ５.６４、Ｎ１１.３６、Ｓ５.
１９、Ｃl ５.８８
【００４５】実施例１１
【化６１】 の(３Ｓ−トランス)−１−[[４−[[[(４−クロロフェニ
ル)−アミノ](シアノイミノ)メチル]アミノ]−３,４−
ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−６−イル]スルホニル]−Ｎ−エチル
−２−ピペリジン−カルボキサミドの製造:− 実施例１の標記化合物の場合に記載したのと同じ手順に
従って、標記化合物を製造する。生成化合物は白色固体
で得た。m.p.１７０℃(泡状) 元素分析(Ｃ27Ｈ33Ｎ6Ｏ5ＳＣlとして) 計算値:Ｃ５５.０５、Ｈ５.６５、Ｎ１４.２７、Ｃl
６.０２、Ｓ５.４９ 実測値:Ｃ５５.０７、Ｈ５.８１、Ｎ１４.０８、Ｃl
６.３６、Ｓ５.４４
【００４６】実施例１２
【化６２】 の(３Ｓ−トランス)−[Ｎ−[[４−[[[(４−クロロフェ
ニル)アミノ](シアノイミノ)メチル]アミノ]−３,４−
ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−６−イル]スルホニル]フェニルアミ
ノ]酢酸エチルエステルの製造:− 実施例１の標記化合物の場合に記載したのと同じ手順に
従って、標記化合物を製造する。生成化合物は淡黄色固
体で得た。m.p.１５８℃ 元素分析(Ｃ29Ｈ30Ｎ5Ｏ6ＳＣl・０.３７Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５６.２９、Ｈ５.０１、Ｎ１１.３２、Ｓ５.
１８、Ｃl ５.７３ 実測値:Ｃ５６.４７、Ｈ４.９９、Ｎ１１.１４、Ｓ５.
４６、Ｃl ６.１６
【００４７】実施例１３
【化６３】 の(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(３−クロロフェニル)−Ｎ'
−[６−[(ジエチルアミノ)スルホニル]−３,４−ジヒド
ロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−４−イル]ウレアの製造:− １mlの飽和ＮaＨＣＯ3が存在する１０mlのＣＨ2Ｃl2中
の実施例１／Ｇ化合物(１４８mg、０.４５ミリモル)の
撹拌溶液に、０℃にて３−クロロフェニル−イソシアネ
ート(７０ml、０.５３ミリモル)を加える。反応混合物
を０℃で１０分間撹拌せしめる。１０％ＫＯＨ水溶液で
ワークアップを行い、標記化合物を結晶固体で得る(１
３５mg、６２％、m.p.２０２〜２０３℃)。 元素分析(Ｃ22Ｈ28Ｎ3Ｏ5ＳＣlとして) 計算値:Ｃ５４.８２、Ｈ５.８６、Ｎ８.７２、Ｓ６.６
５ 実測値:Ｃ５４.４０、Ｈ５.９０、Ｎ８.５９、Ｓ６.５
３
【００４８】実施例１４
【化６４】 の(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'
−シアノ−Ｎ"−[６−[(２−エチル−１−ピペリジニ
ル]スルホニル]−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−
２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]
グアニジンの製造:− 実施例１の標記化合物の場合に記載したのと同じ手順に
従って、標記化合物を製造する。生成化合物は黄褐色固
体で得た。m.p.１５８℃ 元素分析(Ｃ26Ｈ32Ｎ5Ｏ4ＳＣl・０.４５Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５６.３５、Ｈ５.９８、Ｎ１２.６４、Ｓ５.
７９、Ｃl ６.４０ 実測値:Ｃ５６.６８、Ｈ６.１２、Ｎ１２.２９、Ｓ５.
９０、Ｃl ６.４９
【００４９】実施例１５
【化６５】 の(７Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'
−シアノ−Ｎ"−(３,６,７,８−テトラヒドロ−７−ヒ
ドロキシ−６,６−ジメチル−２−フェニル−２Ｈ−ピ
ラノ−[２,３−f]−ベンズイソチアゾール−８−イル)
グアニジン・１,１−ジオキシドの製造:− 実施例１の標記化合物の場合に記載したのと同じ手順に
従って、標記化合物を製造する。生成化合物は白色固体
で得た。m.p.２３０〜２３２℃ 元素分析(Ｃ26Ｈ24Ｎ5Ｏ4ＳＣl・０.４４Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５７.２０、Ｈ４.５９、Ｎ１２.８３、Ｃl
６.４９、Ｓ５.８７ 実測値:Ｃ５７.３２、Ｈ４.２１、Ｎ１２.７０、Ｃl
６.６７、Ｓ５.８３
【００５０】実施例１６
【化６６】 のトランス−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'−シアノ
−Ｎ"−Ｎ−[３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２
−ジメチル−６−[(３−ピリジニルアミノ)スルホニル]
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]グアニジンの製
造:− 実施例１の標記化合物の場合に記載したのと同じ手順に
従って、標記化合物を製造する。生成化合物は淡黄色固
体で得た。m.p.１６５℃ 元素分析(Ｃ24Ｈ23Ｎ6Ｏ4ＳＣl・０.３９Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５３.９８、Ｈ４.４９、Ｎ１５.７４ 実測値:Ｃ５３.９８、Ｈ４.２１、Ｎ１５.７５
【００５１】実施例１７
【化６７】 の(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'
−シアノ−Ｎ"−Ｎ−[３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキ
シ−２,２−ジメチル−６−[[(２−フェニルエチル)(３
−ピリジニルメチル)アミノ]スルホニル]−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−４−イル]グアニジンの製造:− 実施例１の標記化合物の場合に記載したのと同じ手順に
従って、標記化合物を製造する。生成化合物は白色固体
で得た。m.p.１１０℃ 元素分析(Ｃ33Ｈ33Ｎ6Ｏ4ＳＣl・０.４Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６０.７５、Ｈ５.２２、Ｎ１２.８９、Ｓ４.
９１、Ｃl ５.４３ 実測値:Ｃ６１.００、Ｈ５.００、Ｎ１２.２９、Ｓ５.
１４、Ｃl ５.７７
【００５２】実施例１８
【化６８】 の(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'
−シアノ−Ｎ"−Ｎ−[６−[[(２,２−ジメチルプロピ
ル)(２−フェニルエチル)アミノ]スルホニル]−３,４−
ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−イル]グアニジンの製造:− 実施例１の標記化合物の場合に記載したのと同じ手順に
従って、標記化合物を製造する。生成化合物は白色固体
で得た。m.p.１４３℃ 元素分析(Ｃ32Ｈ38Ｎ5Ｏ4ＳＣlとして) 計算値:Ｃ６１.５８、Ｈ６.１４、Ｎ１１.２２、Ｓ５.
１４、Ｃl ５.６８ 実測値:Ｃ６１.５４、Ｈ６.３０、Ｎ１１.０２、Ｓ５.
０７、Ｃl ５.４８
【００５３】実施例１９
【化６９】 の(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'
−シアノ−Ｎ"−[６−[[エチル(２−フェニルエチル)ア
ミノ]スルホニル]−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ
−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イ
ル]グアニジンの製造:− 実施例１の製造の場合に用いたのと同じ手順に従い、か
つジエチルアミンの代わりにエチル２−フェニルエチル
アミンを用いて、標記化合物を製造する。標記化合物は
白色固体で得た、m.p.１２７〜１３１℃ 元素分析(Ｃ29Ｈ32Ｎ5Ｏ4ＳＣlとして) 計算値:Ｃ５９.８６、Ｈ５.５４、Ｎ１２.０３、Ｓ５.
５１、Ｃl ６.０９ 実測値:Ｃ６０.０５、Ｈ５.６９、Ｎ１１.６４、Ｓ５.
３２、Ｃl ５.８４
【００５４】実施例２０
【化７０】 の(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'
−シアノ−Ｎ"−[３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−
２,２−ジメチル−６−[(３−メチル−１−ピペリジニ
ル)スルホニル]−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]
グアニジンの製造:−実施例１の標記化合物の場合に記
載したのと同じ手順に従って、標記化合物を製造する。
生成化合物は白色固体で得た。m.p.１７５℃ 元素分析(Ｃ25Ｈ30Ｎ5Ｏ4ＳＣl・０.５２Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５５.４６、Ｈ５.７８、Ｎ１２.９４、Ｓ５.
９２、Ｃl ６.５５ 実測値:Ｃ５５.５７、Ｈ５.６９、Ｎ１２.６６、Ｓ５.
８６、Ｃl ６.５６
【００５５】実施例２１
【化７１】 の(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'
−シアノ−Ｎ"−[３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−
２,２−ジメチル−６−[(３,３−ジメチル−１−ピペリ
ジニル)スルホニル]−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イ
ル]グアニジンの製造:− 実施例１の標記化合物の場合に記載したのと同じ手順に
従って、標記化合物を製造する。生成化合物は白色固体
で得た。m.p.１７５℃ 元素分析(Ｃ26Ｈ32Ｎ5Ｏ4ＳＣl・０.３１Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５５.６１、Ｈ５.９６、Ｎ１２.７０、Ｓ５.
８１、Ｃl ６.４３ 実測値:Ｃ５７.０４、Ｈ６.０１、Ｎ１２.２７、Ｓ５.
７５、Ｃl ６.２３
【００５６】実施例２２
【化７２】 の(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'
−シアノ−Ｎ"−[３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−
２,２−ジメチル−６−(１−ピロリジニルスルホニル)
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]グアニジンの製
造:− 実施例１の標記化合物の場合に記載したのと同じ手順に
従って、標記化合物を製造する。生成化合物は白色固体
で得た。m.p.１２７〜１３１℃、[α]D＝＋７.４°(c＝
０.７、ＭeＯＨ) 元素分析(Ｃ23Ｈ26Ｎ5Ｏ4ＳＣl・１.８Ｈ2Ｏ・０.１１
ＣＨＣl3として) 計算値:Ｃ５０.４９、Ｈ５.４９、Ｎ１２.７４、Ｓ５.
８３、Ｃl ８.５８ 実測値:Ｃ５０.２０、Ｈ５.２４、Ｎ１３.１０、Ｓ５.
６５、Ｃl ８.９９
【００５７】実施例２３
【化７３】 の(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'
−シアノ−Ｎ"−[６−[(ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン
−１−イル]スルホニル]−３,４−ジヒドロ−３−ヒド
ロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
４−イル]グアニジンの製造:− 実施例１の標記化合物の場合に記載したのと同じ手順に
従って、標記化合物を製造する。生成化合物は白色固体
で得た。m.p.１５７〜１６１℃、[α]D＝＋１.１°(c＝
０.４、ＭeＯＨ) 元素分析(Ｃ25Ｈ30Ｎ5Ｏ4ＳＣl・０.８５Ｈ2Ｏ・０.０
９ＣＨＣl3として) 計算値:Ｃ５３.９８、Ｈ５.７７、Ｎ１２.５４、Ｓ５.
７４、Ｃl ８.０６ 実測値:Ｃ５４.３６、Ｈ５.６２、Ｎ１２.０４、Ｓ５.
７１、Ｃl ７.６７
【００５８】実施例２４
【化７４】 の(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'
−シアノ−Ｎ"−[６−[(エチルフェニルアミノ)スルホニル]−３,
４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]グアニジンの製造:− 実施例１の標記化合物の場合に記載したのと同じ手順に
従って、標記化合物を製造する。生成化合物は白色固体
で得た。m.p.１１５〜１１９℃、[α]D＝−１１.１°(c
＝０.７、ＭeＯＨ) 元素分析(Ｃ27Ｈ28Ｎ5Ｏ4ＳＣl・０.７Ｈ2Ｏ・０.０５
ＣＨＣl3として) 計算値:Ｃ５３.９８、Ｈ５.７７、Ｎ１２.５４、Ｓ５.
７４、Ｃl ８.０６ 実測値:Ｃ５４.３６、Ｈ５.６２、Ｎ１２.０４、Ｓ５.
７１、Ｃl ７.６７
【００５９】実施例２５
【化７５】 の(３Ｓ−トランス)−１−[４−[[[(４−クロロフェニ
ル)−アミノ](シアノイミノ)メチル]アミノ]−３,４−
ジヒドロ−３−ヒドロキシ−１−２Ｈ−ベンゾピラン−
６−イル]スルホニル]−３−ピペリジンカルボン酸エチ
ルエステルの製造:− 実施例１の標記化合物の場合に記載したのと同じ手順に
従って、標記化合物を製造する。生成化合物は白色固体
で得た。m.p.１５８〜１６０℃、[α]D＝＋６.９°(c＝
０.６、ＭeＯＨ) 元素分析(Ｃ27Ｈ32Ｎ5Ｏ6ＳＣl・０.２５Ｈ2Ｏ・０.３
３ＣＨＣl3として) 計算値:Ｃ５１.７２、Ｈ５.３２、Ｎ１１.０３、Ｓ５.
０５、Ｃl １１.１２ 実測値:Ｃ５１.８９、Ｈ５.０４、Ｎ１０.６４、Ｓ５.
２９、Ｃl １１.２２
【００６０】実施例２６
【化７６】 の(３Ｓ−トランス)−４−[４−[[[(４−クロロフェニ
ル)アミノ](シアノイミノ)メチル]アミノ]−３,４−ジ
ヒドロ−３−ヒドロキシ−１−２Ｈ−ベンゾピラン−６
−イル]スルホニル]−１−ピペラジンカルボン酸１,１
−ジメチルエチルエステルの製造:− 実施例１の標記化合物の場合に記載したのと同じ手順に
従って、標記化合物を製造する。生成化合物は白色固体
で得た。m.p.１２８〜１３２℃、[α]D＝＋１１.３°(c
＝０.６、ＭeＯＨ) 元素分析(Ｃ28Ｈ35Ｎ6Ｏ6ＳＣl・０.９５Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５２.８６、Ｈ５.８３、Ｎ１３.２１ 実測値:Ｃ５２.８３、Ｈ５.８０、Ｎ１３.２３
【００６１】実施例２７
【化７７】 の(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'
−シアノ−Ｎ"−[３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−
２,２−ジメチル−６−[(４−メチル−１−ピペリジニ
ル]スルホニル]−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]
グアニジンの製造:− 実施例１の標記化合物の場合に記載したのと同じ手順に
従って、標記化合物を製造する。生成化合物は白色固体
で得た。m.p.１５７〜１６０℃、[α]D＝＋１２.７°(c
＝０.３、ＭeＯＨ) 元素分析(Ｃ25Ｈ30Ｎ5Ｏ4ＳＣl・０.３５Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５５.３７、Ｈ５.７０、Ｎ１２.８９、Ｓ５.
９０、Ｃl ７.３１ 実測値:Ｃ５５.３７、Ｈ５.６１、Ｎ１２.７９、Ｓ５.
７７、Ｃl ７.５３
【００６２】実施例２８
【化７８】 の(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'
−シアノ−Ｎ"−[６−[[(シアノメチル)(２−フェニル
エチル)アミノ]スルホニル]−３,４−ジヒドロ−３−ヒ
ドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−４−イル]グアニジンの製造:− 実施例１の標記化合物の場合に記載したのと同じ手順に
従って、標記化合物を製造する。生成化合物は白色固体
で得た。m.p.１２５〜１３０℃、[α]D＝＋２７.９°(c
＝０.３、ＭeＯＨ) 元素分析(Ｃ29Ｈ29Ｎ6Ｏ4ＳＣl・０.４Ｈ2Ｏ・０.２４
ＣＦ3ＣＯ2Ｈとして) 計算値:Ｃ５６.４１、Ｈ４.８２、Ｎ１３.３９、Ｓ５.
１１、Ｃl ５.６５、Ｆ２.１９ 実測値:Ｃ５６.３５、Ｈ４.６５、Ｎ１３.６４、Ｓ４.
８４、Ｃl ５.３３、Ｆ２.１４
【００６３】実施例２９
【化７９】 の(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'
−シアノ−Ｎ"−[６−[[(シアノメチル)(フェニルメチ
ル)アミノ]スルホニル]−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロ
キシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４
−イル]グアニジンの製造:− 実施例１の標記化合物の場合に記載したのと同じ手順に
従って、標記化合物を製造する。生成化合物は白色固体
で得た。m.p.１５３〜１５５℃、[α]Ｄ＝＋６０.０°
(c＝０.３、ＭeＯＨ) 元素分析(Ｃ28Ｈ27Ｎ6Ｏ4ＳＣl・０.７Ｈ2Ｏ・０.０５
ＣＨＣl3として) 計算値:Ｃ５６.３７、Ｈ４.８０、Ｎ１４.０６、Ｓ５.
３６、Ｃl ６.８２ 実測値:Ｃ５６.５９、Ｈ４.５９、Ｎ１３.８６、Ｓ５.
２０、Ｃl ６.５０
【００６４】実施例２９
【化８０】 の(３Ｓ−トランス)−Ｎ−[６−[[ビス(フェニルメチ
ル)アミノ]スルホニル]−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロ
キシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４
−イル]−Ｎ'−(４−クロロフェニル)−Ｎ"−シアノグ
アニジンの製造:− 実施例１の標記化合物の場合に記載したのと同じ手順に
従って、標記化合物を製造する。生成化合物は白色固体
で得た。m.p.１９９〜２０１℃、[α]D＝＋６８.０°(c
＝０.５、ＭeＯＨ) 元素分析(Ｃ33Ｈ32Ｎ5Ｏ4ＳＣl・０.１Ｈ2Ｏ・０.０５
ＣＨＣl3として) 計算値:Ｃ６２.２３、Ｈ５.１０、Ｎ１０.９８、Ｓ５.
０３、Ｃl ６.３９ 実測値:Ｃ６２.４６、Ｈ４.８５、Ｎ１０.８４、Ｓ４.
９３、Ｃl ６.３９
【００６５】実施例３１
【化８１】 の[３Ｓ−[３a,４b,６(シス)]]−Ｎ−(４−クロロフェ
ニル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ"−[６−[(２,６−ジメチル−
ピペリジニル)スルホニル]−３,４−ジヒドロ−３−ヒ
ドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−４−イル]グアニジンの製造:− 実施例１の標記化合物の場合に記載したのと同じ手順に
従って、標記化合物を製造する。生成化合物は白色固体
で得た。m.p.１７６〜１７８℃、[α]D＝−１５.０°(c
＝０.４、ＭeＯＨ) 元素分析(Ｃ26Ｈ32Ｎ5Ｏ4ＳＣl・０.３Ｈ2Ｏ・０.２５
ＣＨＣl3・０.１ＥtＯＡcとして) 計算値:Ｃ５４.２４、Ｈ５.７５、Ｎ１１.８７ 実測値:Ｃ５４.６０、Ｈ５.３７、Ｎ１１.５１
【００６６】実施例３２
【化８２】 の(３Ｓ−トランス)−Ｎ−[６−[[ビス(２−メチルプロ
ピル)アミノ]スルホニル]−３,４−ジヒドロ−３−ヒド
ロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
４−イル]−Ｎ'−(４−クロロフェニル)−Ｎ"−シアノ
グアニジンの製造:− 実施例１の標記化合物の場合に記載したのと同じ手順に
従って、標記化合物を製造する。生成化合物は白色固体
で得た。m.p.１４５〜１４８℃、[α]D＝−０.５°(c＝
０.３６、ＭeＯＨ) 元素分析(Ｃ27Ｈ36Ｎ5Ｏ4ＳＣl・０.９Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５６.０８、Ｈ６.５９、Ｎ１２.１１ 実測値:Ｃ５６.４２、Ｈ６.３６、Ｎ１１.７６
【００６７】実施例３３
【化８３】 の(３Ｓ−トランス)−Ｎ'−(４−クロロフェニル)−Ｎ'
−シアノ−Ｎ"−[６−[[(シアノメチル)(３−フェニル
プロピル)アミノ]スルホニル]−３,４−ジヒドロ−３−
ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−４−イル]グアニジンの製造:− 実施例１の標記化合物の場合に記載したのと同じ手順に
従って、標記化合物を製造する。生成化合物は白色固体
で得た。m.p.９９〜１０１℃、[α]D＝＋２０.０°(c＝
０.３１、ＭeＯＨ) 元素分析(Ｃ30Ｈ31Ｎ6Ｏ4ＳＣl・１.０Ｈ2Ｏ・０.１０
ＣＨＣl3として) 計算値:Ｃ５６.７５、Ｈ５.２４、Ｎ１３.１９、Ｓ５.
０３、Ｃl ７.２３ 実測値:Ｃ５６.７５、Ｈ５.３２、Ｎ１３.８８、Ｓ４.
７５、Ｃl ７.２７
【００６８】実施例３４
【化８４】 のＮ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ"−[(３
Ｓ,４Ｒ)−[(３,５−ジメチル−１−ピペリジニル)スル
ホニル]−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−
ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]グアニ
ジンの製造:− 実施例１の標記化合物の場合に記載したのと同じ手順に
従って、標記化合物を製造する。生成化合物は白色固体
で得た。m.p.１３８〜１４０℃、[α]D＝−４.０°(c＝
０.３６、ＭeＯＨ) 元素分析(Ｃ26Ｈ32Ｎ5Ｏ4ＳＣl・１.７０Ｈ2Ｏ・０.１
０ＣＨＣl3として) 計算値:Ｃ５３.２６、Ｈ６.０８、Ｎ１１.９０、Ｓ５.
４５、Ｃl ７.８３ 実測値:Ｃ５３.６６、Ｈ５.７７、Ｎ１２.１４、Ｓ５.
０２、Ｃl ７.９３
【００６９】実施例３５
【化８５】 のＮ'−(４−クロロフェニル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ"−
[(３Ｓ,４Ｒ)−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,
２−ジメチル−６−[[３−(フェニルメチル)−１−ピペ
リジニル]スルホニル]−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−
イル]グアニジンの製造:− 実施例１の標記化合物の場合に記載したのと同じ手順に
従って、標記化合物の製造する。生成化合物は白色固体
で得た。m.p.１５０℃。 元素分析(Ｃ31Ｈ34Ｎ5Ｏ4ＳＣlとして) 計算値:Ｃ６１.２２、Ｈ５.６３、Ｎ１１.５２、Ｓ５.
２７、Ｃl ５.８３ 実測値:Ｃ６１.２１、Ｈ５.６６、Ｎ１１.１４、Ｓ５.
１２、Ｃl ６.１９
【００７０】実施例３６
【化８６】 の(３Ｓ−トランス)−１−[[４−[[(シキロヘキシルア
ミノ)カルボニル]アミノ]-3,４−ジヒドロ−３−ヒドロ
キシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６
−イル]スルホニル]−２−ピペリジンカルボン酸エチル
エステルの製造:− 実施例１の標記化合物の場合に記載したのと同じ手順に
従って、標記化合物を製造する。生成化合物は白色固体
で得た。m.p.１１０℃。 元素分析(Ｃ26Ｈ39Ｎ3Ｏ7Ｓとして) 計算値:Ｃ５８.０８、Ｈ７.３１、Ｎ７.８６、Ｓ５.９
６ 実測値:Ｃ５７.９２、Ｈ７.４６、Ｎ７.４６、Ｓ５.８
６
【００７１】実施例３７
【化８７】 の(３Ｓ−トランス)−１−[[３,４−ジヒドロ−３−ヒ
ドロキシ−２,２−ジメチル−４−[[[(フェニルメチル)
アミノ]カルボニル]アミノ]−−１−２Ｈ−ベンゾピラ
ン−６−イル]スルホニル]−２−ピペリジンカルボン酸
エチルエステルの製造:− 実施例１の標記化合物の場合に記載したのと同じ手順に
従って、標記化合物を製造する。生成化合物は白色固体
で得た。m.p.１０５℃。 元素分析(Ｃ27Ｈ35Ｎ3Ｏ7Ｓとして) 計算値:Ｃ５９.４３、Ｈ６.４７、Ｎ７.７０、Ｓ５.８
８ 実測値:Ｃ５７.０６、Ｈ６.４９、Ｎ７.４９、Ｓ５.９
９
【００７２】実施例３８
【化８８】 の(３Ｓ−トランス)−１−[[３,４−ジヒドロ−３−ヒ
ドロキシ−２,２−ジメチル−４−[[(２−チアゾリルア
ミノ)カルボニル]アミノ]−１−２Ｈ−ベンゾピラン−
６−イル]スルホニル]−２−ピペリジンカルボン酸エチ
ルエステルの製造:− 実施例１の標記化合物の場合に記載したのと同じ手順に
従って、標記化合物を製造する。生成化合物は黄色固体
で得た。m.p.１０２℃。 元素分析(Ｃ23Ｈ30Ｎ4Ｏ7Ｓ2・０.４５Ｃ7Ｈ8として) 計算値:Ｃ５４.１４、Ｈ５.８４、Ｎ９.６６、Ｓ１１.
０５ 実測値:Ｃ５４.２０、Ｈ５.８５、Ｎ９.３５、Ｓ１０.
７３
【００７３】実施例３９
【化８９】 の(３Ｓ−トランス)−Ｎ−[６−[(３−アザビシクロ
[３.２.２]ノナン−３−イル)スルホニル]−３,４−ジ
ヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−４−イル]−Ｎ'−(４−クロロフェニ
ル)−Ｎ"−シアノグアニジンの製造:− 実施例１の標記化合物の場合に記載したものと同じ手順
に従って、標記化合物を製造する。生成化合物を温酢酸
エチル／ヘキサン(１:１)と共にトリチュレートする。
m.p.２１３〜２１６℃、[α]D＝＋７．６°(c＝０.４
２、ＭeＯＨ) 元素分析(Ｃ26Ｈ22Ｎ5Ｏ4ＳＣl・０.４０Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５７.３６、Ｈ５.８５、Ｎ１２.３９、Ｓ５.
６７、Ｃl ６.２７ 実測値:Ｃ５７.７７、Ｈ５.８０、Ｎ１１.９８、Ｓ５.
６８、Ｃl ６.２６ m／s, ＭＨ+４８８, Ｍw＝４８７
【００７４】実施例４０
【化９０】 の(３Ｓ−トランス)−Ｎ'−(４−クロロフェニル)−Ｎ'
−シアノ−Ｎ"−[３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−
２,２−ジメチル−６−[(１,２,３,４−テトラヒドロ−
１−キノリニル)スルホニル]−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−４−イル]グアニジンの製造:− 実施例１の標記化合物の場合に記載したのと同じ手順に
従って、標記化合物を製造する。生成化合物をエチルエ
ーテル／ヘキサンと共にトリチュレートして、標記化合
物を無色固体で得る。m.p.１５５〜１５８℃、[α]D 25
＝＋１６８.０°(c＝０.４４、ＣＨＣl3) 元素分析(Ｃ27Ｈ26Ｎ5Ｏ4ＳＣl・０．３１Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５８.１５、Ｈ４.８１、Ｎ１２.５６、Ｃl
６.３６、Ｓ５.７５ 実測値:Ｃ５８.３９、Ｈ４.６５、Ｎ１２.３２、Ｃl
５.９１、Ｓ５.８１
【００７５】実施例４１
【化９１】 の(３Ｓ−トランス)−Ｎ'−(４−クロロフェニル)−Ｎ'
−シアノ−Ｎ"−[３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−
２,２−ジメチル−６−[(１,２,３,４−テトラヒドロ−
２−イソキノリニル)スルホニル]−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−４−イル]グアニジンの製造:− 実施例１の標記化合物の場合に記載したのと同じ手順に
従って、標記化合物を製造する。生成化合物をエチルエ
ーテル／ヘキサンと共にトリチュレートして、標記化合
物を無色固体で得る。m.p.１８２〜１８５℃(１６０℃
から泡状化開始)、[α]D 25＝＋２１２.３°(c＝０.４８
３、ＣＨＣl3) 元素分析(Ｃ28Ｈ28Ｎ5Ｏ4ＳＣlとして) 計算値:Ｃ５９.４１、Ｈ４.９９、Ｎ１２.３７、Ｃl
６.２６、Ｓ５.６６ 実測値:Ｃ５９.３４、Ｈ４.８８、Ｎ１１.９３、Ｃl
５.３４、Ｓ５.５２
【００７６】実施例４２
【化９２】 の(３Ｓ−トランス)−Ｎ'−(４−クロロフェニル)−Ｎ'
−シアノ−Ｎ"−[３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−
２,２−ジメチル−６−[(オクタヒドロ−１−キノリニ
ル)スルホニル]−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]
グアニジンの製造:− 実施例１の標記化合物の場合に記載したのと同じ手順に
従って、標記化合物を製造する。生成化合物をエチルエ
ーテル／ヘキサンと共にトリチュレートして、標記化合
物を無色固体で得る。m.p.１８８〜１９０℃(１６８℃
から泡状化開始)、[α]D 25＝＋１８３.４°(c＝０.３２
５、ＣＨＣl3) 元素分析(Ｃ28Ｈ28Ｎ5Ｏ4ＳＣl・０.１２Ｃ4Ｈ10Ｏ・
０.２０Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５８.５１、Ｈ６.１４、Ｎ１１.９８、Ｃl
６.０６、Ｓ５.４８ 実測値:Ｃ５８.５２、Ｈ６.４４、Ｎ１１.５６、Ｃl
５.６８、Ｓ５.１７
【００７７】実施例４３
【化９３】 の(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'
−シアノ−Ｎ"−[３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−
２,２−ジメチル−６−(４−チアモルホリニルスルホニ
ル)−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]グアニジン・
１,１−ジオキシドの製造:− 実施例１の標記化合物の場合に記載したのと同じ手順に
従って、標記化合物を製造する。生成化合物をエチルエ
ーテル／ヘキサンと共にトリチュレートして、標記化合
物を無色固体で得る。m.p.１８５〜１８７℃、[α]D 25
＝＋１５７．６°(c＝０.２５、ＣＨＣl3) 元素分析(Ｃ23Ｈ26Ｎ5Ｏ6Ｓ2Ｃl・０.０８Ｃ4Ｈ10・０.
１Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ４８.６５、Ｈ４.７３、Ｎ１２.１６、Ｃl
６.１６、Ｓ１１.１４ 実測値:Ｃ４８.６５、Ｈ４.５８、Ｎ１１.８０、Ｃl
６.３０、Ｓ１０.６９
【００７８】実施例４４
【化９４】 の(３Ｓ−トランス)−１−[[４−[４−クロロ−Ｎ−(１
Ｈ−イミダゾール−２−イル−メチル)フェニルアミノ]
−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル]スルホニル]ピペ
リジン・モノ塩酸塩の製造:− Ａ．
【化９５】 のＮ−(４−クロロフェニル)−Ｎ−[(１Ｈ−イミダゾー
ル−２−イル)メチル]アミン メタノール(１０００ml)中の４−クロロアニリン(６６.
６５g、５２２.４３ミリモル)および２−イミダゾール
カルボキシアルデヒド(５０.２g、５２２.４３ミリモ
ル)の混合物を、５５〜６０℃で一夜撹拌する。淡褐色
反応混合物を氷浴で冷却し、ホウ水素化ナトリウム(２
１.７４g、５７４.６７ミリモル)で少量づつ処理する。
反応混合物を室温まで加温せしめ、２時間撹拌する。こ
れを濃縮し、水(〜５００ml)と酢酸エチル(１２００ml)
間に分配して、白色固体／水性層および褐色有機層を得
る。有機層を除去し、水性混合物を酢酸エチル(２００m
l×３)で再抽出する。コンバインした有機層を塩水で洗
い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。得られる混
合物をヘキサンで処理し、フリーザーで２時間貯蔵す
る。白色固体を濾取し、冷酢酸エチル／ヘキサン(２:
１)で洗って、上記Ａ生成物を白色固体で得る(８３.３
６g、７７％)。m.p.１６３〜１６５℃。 元素分析(Ｃ10Ｈ10ＣlＮ3として) 計算値:Ｃ５７.８４、Ｈ４.８５、Ｎ２０.２３、Ｃl １
７.０７ 実測値:Ｃ５７.８２、Ｈ４.８５、Ｎ２０.２４、Ｃl １
６.７７
【００７９】Ｂ．
【化９６】 の(１aＲ−シス)−１−[(１a,７b−ジヒドロ−２,２−
ジメチル−２Ｈ−オキシレ)[１]−[c]ベンゾピラン−６
−イル)スルホニル]ピペリジン 実施例１／Ｆ化合物の製造で記載したのと同様に、リー
らの「Ｔetrahedron Ｌetters」(３２、５０５５頁、１９
９１年)の操作に従って、対応するオレフィン(実施例１
／Ｅ化合物の場合の記載と同様な操作により)から、上
記Ｂ化合物を製造する。 Ｃ．(３Ｓ−トランス)−１−[[４−[４−クロロ−Ｎ−
(１Ｈ−イミダゾール−２−イル−メチル)フェニルアミ
ノ]−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメ
チル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル]スルホニル]
ピペリジン・モノ塩酸塩 アセトニトリル(３ml)中の上記Ｂ化合物(８９０mg、
２．７５ミリモル)の溶液を、上記Ａ化合物(５７２mg、
２.７５ミリモル)および塩化コバルト(３５５mg、２.７
５ミリモル)で処理する。反応混合物をアルゴン下８０
℃で２時間、次いで６０℃で１８時間加熱する。ブルー
−グリーン溶液を酢酸エチル(１００ml)と水(１００ml)
間に分配し、有機画分を塩水(１００ml)で洗い、乾燥
(ＭgＳＯ4)し、シリカゲル／セライト(celite)のプラグ
で濾過し、溶媒を除去して、グリーン油状物を得る。残
渣をシリカゲルにて、ＥtＯＡc／ヘキサン(４０:６０)
で精製して、黄色油状物を得る。油状物をジクロロメタ
ン／ヘキサンより結晶化して、淡黄色固体を得(３４０m
g、２３％)、これをＴＨＦ／ＭeＯＨ(３:２、４ml)中、
エーテル性ＨＣlで処理して、その塩酸塩に変換する。
溶媒を除去し、残渣をヘキサンと共にトリチュレートし
て、淡黄色固体を得る(３８０mg、２０％)。m.p.１６４
℃(１７０℃で軟化)、[α]D＝＋１８.１°(c＝０.３
７、ＭeＯＨ) 元素分析(Ｃ26Ｈ31ＣlＮ4Ｏ4Ｓ・１.００ＨＣl・１.０
８Ｈ2Ｏ・０.１７ヘキサンとして) 計算値:Ｃ５３.９４、Ｈ６.１２、Ｎ９.３１、Ｃl １
１.７９、Ｓ５.３３ 実測値:Ｃ５３.９５、Ｈ６.００、Ｎ８.８７、Ｃl １
２.００、Ｓ４.９１
【００８０】実施例４５
【化９７】 の(３Ｓ−トランス)−１−[[４−[４−クロロ−Ｎ−(１
Ｈ−イミダゾール−２−イル−メチル)フェニルアミノ]
−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル]スルホニル]ピペ
リジン・モノ塩酸塩の製造:− Ａ．
【化９８】 の(１aＳ−シス)−１−[(１a,７b−ジヒドロ−２,２−
ジメチル−２Ｈ−オキシレ)[１][c]ベンゾピラン−６−
イル)スルホニル]ピペリジン 実施例１／Ｆ化合物の製造で記載したのと同様に、リー
らの「Ｔetrahedron Ｌetters」(３２、５０５５頁、１９
９１年)の操作に従って、対応するオレフィン（実施例
１／Ｅ化合物の場合の記載と同じ操作により）から、上
記Ａ化合物を製造する。
【００８１】Ｂ．(３Ｓ−トランス)−１−[[４−[４−
クロロ−Ｎ−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル−メチル)
フェニルアミノ]−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−
２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル]
スルホニル]ピペリジン・モノ塩酸塩 実施例４４化合物の場合の記載と同じ操作に従って、上
記Ａ化合物の(１aＳ−シス)−１−[(１a,７b−ジヒドロ
−２,２−ジメチル−２Ｈ−オキシレ)[１][c]ベンゾピ
ラン−６−イル)スルホニル]ピペリジンおよび実施例４
４／Ａ化合物のＮ−(４−クロロフェニル)−Ｎ−[(１Ｈ
−イミダゾール−２−イル)−メチル]アミンから、標記
化合物を製造する。m.p.１６４℃(１７０℃で軟化)、
[α]D＝−２７.４°(c＝０.５、ＭeＯＨ) 元素分析(Ｃ26Ｈ31ＣlＮ4Ｏ4Ｓ・１.０ＨＣl・０.６３
Ｈ2Ｏ・０.１６ＴＨＦとして) 計算値:Ｃ５４.５０、Ｈ５.９２、Ｎ９.５４、Ｃl １
２.０８、Ｓ５.４６ 実測値:Ｃ５４.４３、Ｈ５.６３、Ｎ９.１７、Ｃl １
２.２３、Ｓ５.８６
【００８２】実施例４６
【化９９】 の(３Ｒ−トランス)−[Ｎ−[３,４−ジヒドロ−３−ヒ
ドロキシ−２,２−ジメチル−６−(１−ピペリジニルス
ルホニル)−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]フェニ
ルアミノ]酢酸エチルエステルの製造:− ＣＨ3ＣＮ(５００μl)中の実施例４４／Ｂ化合物(４０
０mg、１.２４ミリモル)の溶液を、過塩素酸マグネシウ
ム(４１４mg、１.８６ミリモル)およびＮ−フェニルグ
リシン・エチルエステル(２４３mg、１.３６ミリモル)
で処理する。溶液をアルゴン下室温で１８時間撹拌し、
その間に溶液を固化せしめる。反応混合物を酢酸エチル
(１００ml)に溶かし、水(１００ml)で希釈する。有機層
を分離し、ＮaＨＣＯ3溶液、塩水で洗い、ＭgＳＯ4上で
乾燥する。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルにて、Ｅt
ＯＡc／ヘキサン(４０:６０)を用いるフラッシュクロマ
トグラフィーで精製し、白色泡状物(３４０mg、８０％)
を得る。m.p.９５〜９６.５℃、[α]D＝＋１５１.５°
(c＝０.４０、ＭeＯＨ) 元素分析(Ｃ26Ｈ34Ｎ2Ｏ6Ｓ・０.２９Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６１.４９、Ｈ６.８６、Ｎ５.５２、Ｓ６.３
１ 実測値:Ｃ６１.５７、Ｈ６.８２、Ｎ５.４４、Ｓ６.４
０
【００８３】実施例４７
【化１００】 の(３Ｓ−トランス)−４−[(４−クロロフェニル)(１Ｈ
−イミダゾール−２−イルメチル)アミノ]−３,４−ジ
ヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−Ｎ,Ｎ−ビ
ス(２−メチルプロピル)−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６
−スルホンアミドの製造:− Ａ．
【化１０１】 の(１aＳ−シス)−１−[(１a,７b−ジヒドロ−２,２−
ジメチル−２,２−ジメチル−２Ｈ−オキシレ)[１][c]
ベンゾピラン−６−イル)−Ｎ,Ｎ−ビス(２−メチルプ
ロピル)スルホンアミド 実施例１／Ｆ化合物の場合で記載したのと同様に、リー
らの「Ｔetrahedron Ｌetters」(３２、５０５５頁、１９
９１年)の操作に従って、対応するオレフィン(実施例１
／Ｅ化合物の場合の記載と同様な操作により)から、上
記Ａ化合物と製造する。
【００８４】Ｂ．(３Ｓ−トランス)−４−[(４−クロロ
フェニル)(１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル)アミ
ノ]−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメ
チル−Ｎ,Ｎ−ビス(２−メチルプロピル)−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−６−スルホンアミド 乾燥ＴＨＦ(２.５ml)中のＮ−(４−クロロフェニル)−
Ｎ−[(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)メチル]アミン
(４４５mg、２.１４ミリモル、実施例４４／Ａ化合物)
の溶液を、−７８℃に冷却し、２.５Ｍ−n−ブチルリチ
ウム／ヘキサン(１.７ml、４.２８ミリモル)で処理す
る。溶液を−２５℃まで加温せしめ、０.５時間撹拌
し、次いで元の−７８℃に冷却する。上記Ａ化合物(７
８５mg、２.１４ミリモル)／ＴＨＦ溶液を注射器で加え
る。溶液を室温まで加温しながら、アルゴン下で一夜撹
拌する。溶液を酢酸エチルと飽和ＮaＨＣＯ3水溶液間に
分配する。有機画分を塩水で洗い、ＭgＳＯ4上で乾燥
し、濾過し、溶媒を減圧除去して、褐色ゴム状物を得
る。この残渣をシリカゲルにて、酢酸エチル／ヘキサン
(４０:６０)で精製して、標記化合物を白色固体で得る
(２５４mg、２１％)。m.p.２１４−２１６℃(１８５℃
で消色)、[α]D＝−３７.５°(c＝０.６４、ＭeＯＨ) 元素分析(Ｃ29Ｈ39ＣlＮ4Ｏ4Ｓとして) 計算値:Ｃ６０.５６、Ｈ６.８３、Ｎ９.７４、Ｃl ６.
１６、Ｓ５.５７ 実測値:Ｃ６０.４６、Ｈ６.９３、Ｎ９.５１、Ｃl ５.
８７、Ｓ５.５５ 本明細書に記載の操作を用いるか、あるいは該記載操作
を当業者にとって公知のように改変することによって、
以下に示す追加の本発明化合物も製造した。 実施例４８
【化１０２】 m.p.１８９℃(泡状)、比施光度[α]D: ラセミ化合物 元素分析(Ｃ19Ｈ21Ｎ5Ｏ4ＳＣl・０.３４Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５０.０４、Ｈ４.５７、Ｎ１５.３５、Ｃl
７.７７、Ｓ７.０３ 実測値:Ｃ５０.３３、Ｈ４.８８、Ｎ１５.０６、Ｃl
７.８９、Ｓ６.６６ 実施例４９
【化１０３】 m.p.１２８〜１３４℃、[α]D＝＋３０.８°(c＝０.５
２、ＭeＯＨ) 元素分析(Ｃ30Ｈ34Ｎ5Ｏ4ＳＣl・０.８３Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６０.４４、Ｈ５.７５、Ｎ１１.７５、Ｃl
５.９５、Ｓ５.３８ 実測値:Ｃ５９.１０、Ｈ５.８７、Ｎ１１.４９、Ｃl
５.８２、Ｓ５.２６ 実施例５０
【化１０４】 m.p.１２２〜１３２℃、[α]D＝＋６.６°(c＝０.６
５、ＭeＯＨ) 元素分析(Ｃ23Ｈ25Ｎ5Ｏ4Ｆ3ＳＣl・０．２６Ｈ2Ｏとし
て) 計算値:Ｃ６０.９２、Ｈ６.１０、Ｎ１１.４６、Ｃl
５.８０、Ｓ５．２５ 実測値:Ｃ６０.５６、Ｈ５.９９、Ｎ１１.３９、Ｃl
５.７７、Ｓ５．２１
【００８５】実施例５１
【化１０５】 m.p.１３０〜１４０℃、[α]D＝＋１５３°(c＝０.２
３、ＣＨＣl3) 元素分析(Ｃ23Ｈ25Ｎ5Ｏ4Ｆ3ＳＣl・０.０３Ｃ6Ｈ14と
して) 計算値:Ｃ４９.５０、Ｈ４.５６、Ｎ１２.４５、Ｃl
６.３０、Ｓ５.７０ 実測値:Ｃ４９.８９、Ｈ４.３８、Ｎ１２.１２、Ｃl
６.４４、Ｓ５.５２ 実施例５２
【化１０６】 m.p.１６０〜１６３℃(１４２℃で軟化)、[α]D＝−２
１.８°(c＝０.５１、ＭeＯＨ) 元素分析(Ｃ20Ｈ26Ｎ4Ｏ5Ｓ2・０.３ＥtＯＡcとして) 計算値:Ｃ５１.６５、Ｈ５.８１、Ｎ１１.３６、Ｓ１
３.０１ 実測値:Ｃ５２.００、Ｈ６.０３、Ｎ１０.９９、Ｓ１
２.７１ 実施例５３
【化１０７】 m.p.１５２〜１５５℃、[α]D＝＋１４８.１°(c＝０.
２７、ＣＨＣl3) 元素分析(Ｃ23Ｈ22Ｎ5Ｏ4Ｆ6ＳＣlとして) 計算値:Ｃ４５.０、Ｈ３.６１、Ｎ１１.４１、Ｃl ５.
７７、Ｓ５.２２ 実測値:Ｃ４５.２４、Ｈ３.６６、Ｎ１１.５３、Ｃl
６.４６、Ｓ４.７８
【００８６】実施例５４
【化１０８】 m.p.１６５〜１６８℃(泡状)、[α]D＝＋１８３．４°
(c＝０.４６、ＣＨＣl3) 元素分析(Ｃ28Ｈ28Ｎ5Ｏ4ＳＣl・０.３１Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５８.８２、Ｈ５.０５、Ｎ１２.２５ 実測値:Ｃ５９.１３、Ｈ４.９５、Ｎ１１.９４ 実施例５５
【化１０９】 m.p.１５５℃ 元素分析(Ｃ24Ｈ23Ｎ5Ｏ4ＳＣl・０.３９Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５３.９８、Ｈ４.４９、Ｎ１５.７４ 実測値:Ｃ５３.９８、Ｈ４.２１、Ｎ１４.７５実施例５
６
【化１１０】 m.p.１２０〜１２２℃ 元素分析(Ｃ23Ｈ34Ｎ4Ｏ5Ｓ2・０.５Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５３.１５、Ｈ６.７９、Ｎ１０.７８、Ｓ１
２.３４ 実測値:Ｃ５３.０７、Ｈ６.９７、Ｎ１０.５２、Ｓ１
２.０２
【００８７】実施例５７
【化１１１】 m.p.８８〜９１℃、[α]D＝＋３０．０° 元素分析(Ｃ30Ｈ31Ｎ6Ｏ4ＳＣl・１.３０Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５７.１５、Ｈ５.３７、Ｎ１３.３３、Ｃl
５.６２、Ｓ５.０８ 実測値:Ｃ５７.１３、Ｈ５.５２、Ｎ１３.５２、Ｃl
５.７１、Ｓ４.９５ 実施例５８
【化１１２】 m.p.１４２〜１４４℃、[α]D＝−１.７°(c＝０.５、
ＭeＯＨ) 元素分析(Ｃ24Ｈ30Ｎ5Ｏ4ＳＣl・０.２Ｈ2Ｏ・０.２Ｃ
ＨＣl3として) 計算値:Ｃ５３.０９、Ｈ５.６３、Ｎ１２.７８、Ｃl １
０.３６、Ｓ５.８６ 実測値:Ｃ５３.０７、Ｈ５.５８、Ｎ１２.４２、Ｃl １
０.１７、Ｓ６.１６ 実施例５９
【化１１３】 m.p.１５０℃(軟化） 元素分析（Ｃ25Ｈ32Ｎ5Ｏ4ＳＣlとして) 計算値:Ｃ５６.２２、Ｈ６.０４、Ｎ１３.１１、Ｃl
６.６４、Ｓ６.００ 実測値:Ｃ５６.１４、Ｈ６.０４、Ｎ１２.８０、Ｃl
６.９３、Ｓ５.８７
【００８８】実施例６０
【化１１４】 m.p.９５〜９７℃、[α]D＝＋５７.５°(c＝０.５、Ｍe
ＯＨ) 元素分析(Ｃ27Ｈ35Ｎ3Ｏ5Ｓ・０.２Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６２.２１、Ｈ７.６２、Ｎ８.０６、Ｓ６.１
５ 実測値:Ｃ６２.０１、Ｈ７.６０、Ｎ７.８６、Ｓ６.０
７ 実施例６１
【化１１５】 m.p.９０℃(軟化)、[α]D＝−１０.４°(c＝０.５、Ｍe
ＯＨ) 元素分析(Ｃ25Ｈ27Ｎ5Ｏ4Ｓ2として) 計算値:Ｃ５５.４４、Ｈ５.０２、Ｎ１２.９３、Ｓ１
１.８４ 実測値:Ｃ５５.１１、Ｈ５.０５、Ｎ１２.９８、Ｓ１
１.８６ 実施例６２
【化１１６】 m.p.１８４〜１８６℃ 元素分析(Ｃ26Ｈ37Ｎ3Ｏ5Ｓとして) 計算値:Ｃ６２.００、Ｈ７.４０、Ｎ８.３４、Ｓ６.３
７ 実測値:Ｃ６２.３５、Ｈ７.４２、Ｎ８.３３、Ｓ６.１
０
【００８９】実施例６３
【化１１７】 m.p.２１０〜２１２℃ 元素分析(Ｃ25Ｈ36Ｎ4Ｏ5Ｓとして) 計算値:Ｃ５９.５０、Ｈ７.１９、Ｎ１１.１０、Ｓ６.
３５ 実測値:Ｃ５９.２８、Ｈ７.２４、Ｎ１０.９３、Ｓ６.
２９ 実施例６４
【化１１８】 m.p.１５５〜１５８℃、[α]D＝−６.５°(c＝０.３、
ＭeＯＨ) 元素分析(Ｃ24Ｈ30Ｎ5Ｏ4ＳＣl・０.５０Ｈ2Ｏ・０.２
５ＣＨＣl3として) 計算値:Ｃ５２.１１、Ｈ５.６２、Ｎ１２.５３、Ｃl １
１.１０、Ｓ５.７４ 実測値:Ｃ５２.０３、Ｈ５.５４、Ｎ１２.４２、Ｃl １
０.９３、Ｓ５.７４ 実施例６５
【化１１９】 m.p.１２５〜１２８℃、[α]D＝−４３°(c＝０.３、Ｍ
eＯＨ) 元素分析(Ｃ20Ｈ28Ｎ4Ｏ5Ｓ2・０.５０Ｃ3Ｈ7ＮＯ・０.
５ＣＨＣl3として) 計算値:Ｃ４６.７８、Ｈ５.７１、Ｎ１１.１７、Ｓ１
１.３５ 実測値:Ｃ４７.１１、Ｈ５.４７、Ｎ１０.９０、Ｓ１
０.０４
【００９０】実施例６６
【化１２０】 m.p.１２７〜１２９℃、[α]D＝−１２.４°(c＝０.４
２、ＭeＯＨ) 元素分析(Ｃ35Ｈ42Ｎ3Ｏ6ＳＣl・０.６３Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６１.８６、Ｈ６.４２、Ｎ６.１８、Ｃl ５.
２２、Ｓ４.７２ 実測値:Ｃ６２.２１、Ｈ６.４２、Ｎ５.８４、Ｃl ５.
３５、Ｓ４.７２実施例６７
【化１２１】 m.p.＞１７５(分解)、[α]D＝＋２７.８°(c＝０.４、
ＤＭＳＯ) 元素分析(Ｃ27Ｈ34Ｎ3Ｏ5ＳＣl・１.１Ｈ2Ｏ、０.１Ｅt
ＯＡcとして) 計算値:Ｃ５７.４９、Ｈ６.２０、Ｎ６.８７、Ｃl ６.
４２ 実測値:Ｃ５７.４６、Ｈ６.２０、Ｎ６.９１、Ｃl ６.
４２ 実施例６８
【化１２２】 m.p.２３０〜２３１℃(１９５℃で軟化)、[α]D＝＋７.
２°(c＝０.３３、ＭeＯＨ) 元素分析(Ｃ27Ｈ33Ｎ4Ｏ4ＳＣl・０.０７Ｈ2Ｏ・０.２
７ＥtＯＡcとして) 計算値:Ｃ５９.４９、Ｈ５.９９、Ｎ１０.１５、Ｃl
６.５０、Ｓ５.８８ 実測値:Ｃ５９.０９、Ｈ６.１０、Ｎ１０.２８、Ｃl
６.７６、Ｓ５.６６
【００９１】実施例６９
【化１２３】 m.p.１３８〜１４０℃、[α]D＝＋８５.５°(c＝０.２
２、ＭeＯＨ) 元素分析(Ｃ28Ｈ37Ｎ3Ｏ4Ｓ2として) 計算値:Ｃ６１.８５、Ｈ６.８６、Ｎ７.７３、Ｓ１１.
７９ 実測値:Ｃ６２.０８、Ｈ６.８０、Ｎ７.５５、Ｓ１１.
９９ 実施例７０
【化１２４】 m.p.１３８〜１４０℃(１３０℃で軟化)[α]D＝−７４.
４°(c＝０.２５、ＭeＯＨ) 元素分析(Ｃ28Ｈ37Ｎ3Ｏ4Ｓ2として) 計算値:Ｃ６１.８５、Ｈ６.８６、Ｎ７.７３、Ｓ１１.
７９ 実測値:Ｃ６１.８３、Ｈ６.９７、Ｎ７.４６、Ｓ１１.
７０
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/415 Ａ６１Ｋ 31/415 31/425 31/425 31/44 31/44 31/445 31/445 31/47 31/47 31/55 31/55 Ｃ０７Ｃ 335/16 7106−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 335/16 Ｃ０７Ｄ 233/64 １０５ Ｃ０７Ｄ 233/64 １０５ 311/68 311/68 335/06 335/06 405/04 ２３３ 405/04 ２３３ 405/12 ２０９ 405/12 ２０９ ２１１ ２１１ ２１３ ２１３ ２１５ ２１５ ２１７ ２１７ ２３３ ２３３ 417/12 ３１１ 417/12 ３１１ 417/14 ２１１ 417/14 ２１１ 513/04 ３０１ 513/04 ３０１

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式、 【化１】 [式中、Ｒ1は 【化２】 Ｒ2は水素、ヒドロキシまたは−ＯＣ(Ｏ)Ｒ14;Ｒ3およ
    びＲ4はそれぞれ独立して、水素、アルキルもしくはア
    リールアルキル、またはＲ3とＲ4はそれらが結合する炭
    素原子と共に合して３員〜７員炭素環式環を形成;Ｒ5は
    水素、アルキル、ハロゲン、ヘテロシクロ、ニトリル、
    ハロアルキルまたはアリール;Ｒ6およびＲ7はそれぞれ
    独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリー
    ル、アリールアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアル
    キル、カルボン酸エステルまたはカルボン酸で置換され
    たヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、チオアル
    キル、(シクロアルキル)アルキル、モルホリニルアルキ
    ル、ヘテロシクロもしくは(ヘテロシクロ)アルキル、ま
    たはＲ6とＲ7はそれらが結合する窒素原子と共に合して
    ５員〜７員のモノ環式環もしくは縮合環を有するジ環式
    環、たとえば１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１
    −アゼピニル、４−モルホリニル、４−チアモルホリニ
    ル、４−チアモルホリン・ジオキシド、１−ピペラジニ
    ル、４−アルキル−１−ピペラジニル、４−アリールア
    ルキル−１−ピペラジニル、４−ジアリールアルキル−
    １−ピペラジニル;または少なくとも１個のアルキル、
    アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチ
    ル、ヒドロキシ、アリール、アリールアルキル、−ＣＯ
    ＯＲ14あるいは−ＣＯ−置換アミノで置換された１−ピ
    ペラジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニルまた
    は１−アゼピニルを形成、またはＲ5とＲ6はそれらが結
    合する原子と共に合して、必要に応じてアリールで置換
    された５員〜７員環を形成;Ｒ8はアリール、アリールア
    ルキル、ヘテロシクロまたは(ヘテロシクロ)アルキル;
    Ｒ9は水素またはアルキル、またはＲ8とＲ9はそれらが
    結合する窒素原子と共に合して１−ピロリジニル、１−
    ピペリジニル、１−アゼピニル、４−モルホリニル、４
    −チアモルホリニル、１−ピペラジニル、４−アルキル
    −１−ピペラジニルまたは４−アリールアルキル−１−
    ピペラジニルを形成、ここで、かかる形成される基のそ
    れぞれはアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲ
    ンまたはトリフルオロメチルで置換されていてもよい;
    Ｒ10およびＲ11はそれぞれ独立して、水素、アルキル、
    アルケニル、アリール、アリールアルキル、シクロアル
    キルもしくはシクロアルキルアルキル、またはＲ11はシ
    アノグアニジン環部の２つの炭素原子に縮合するアリー
    ル基であってもよい;Ｒ12はアリールまたはヘテロシク
    ロ;Ｒ13は−ＣＯＯＲ14、−ＣＯ−アミノ、−ＣＯ−置
    換アミノ、アミノ、置換アミノ、−ＮＲ14ＣＯ−アミ
    ノ、−ＮＲ14ＣＯ−置換アミノ、−ＮＲ14ＣＯＲ15、−
    ＮＲ14ＳＯ2Ｒ15、−ＮＲ14(Ｃ＝ＮＣＮ)−アミノ、−
    ＮＲ14(Ｃ＝ＮＣＮ)−置換アミノ、 【化３】 シアノ、ヘテロシクロ、ピリジン−Ｎ−オキシド、−Ｃ
    Ｈ(ＯＲ14)2 【化４】 (ここで、ＱはＯまたはＨ2);Ｒ14およびＲ15はそれぞれ
    独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、
    アリールアルキル、シクロアルキルまたは(シクロアル
    キル)アルキル;Ｘはアルキル、またはＲ12がヘテロシク
    ロのとき、Ｘ−Ｒ13はひっくるめて水素、アリールまた
    はヘテロシクロであってもよい;Ｙは単結合、−ＣＨ
    2−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ(Ｒ14)−;
    ＺはＮＣＮ、ＳまたはＯ;およびnは１〜３の整数であ
    る]で示される化合物もしくはその医薬的に許容しうる
    塩。
  2. 【請求項２】 Ｙが−Ｏ−;Ｒ1が 【化５】 Ｒ2がヒドロキシ;Ｒ3およびＲ4がメチル;Ｒ6およびＲ7
    がエチル、またはＲ6とＲ7がそれらが結合する窒素原子
    と共に合して６員環を形成;Ｒ8がアリールまたはヘテロ
    シクロ;Ｒ9が水素;およびＲ10が水素である請求項１に
    記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｙが−Ｏ−;Ｒ1が 【化６】 Ｒ2がヒドロキシ;Ｒ3およびＲ4がメチル;Ｒ6およびＲ7
    がエチル、またはＲ6とＲ7がそれらが結合する窒素原子
    と共に合して６員環を形成;Ｒ8が水素;およびＲ11が水
    素である請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｙが単結合または−Ｏ−;Ｒ1が 【化７】 Ｘがアルキル;Ｒ2がヒドロキシ;Ｒ3およびＲ4がメチル;
    Ｒ12がアリールまたはヘテロシクロ;およびＲ13が−Ｃ
    ＯＯＲ14、−ＣＯ−アミノ、−ＣＯ−置換アミノ、−Ｎ
    ＨＣＯＣＨ3、−ＮＨＳＯ2Ｍe、−ＮＨＣＯＮＨ2、−Ｎ
    Ｈ(Ｃ＝ＮＣＮ)ＮＨ2、イミダゾール、フラン、ピリジ
    ン、オキサゾール、ヒドロキシ、−ＮＨＣＯ−置換アミ
    ノまたは−ＳＯ2Ｍe、またはＸ−Ｒ13が水素である請求
    項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 (３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフ
    ェニル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ"−[６−[(ジエチルアミノ)
    スルホニル]−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,
    ２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]グ
    アニジン;(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニ
    ル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ"−[３,４−ジヒドロ−３−ヒド
    ロキシ−２,２−ジメチル−６−(１−ピペリジニルスル
    ホニル)−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]グアニジ
    ン;(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'
    −シアノ−Ｎ"−[３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−
    ２,２−ジメチル−６−[(４−モルホリニル)スルホニ
    ル]−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]グアニジン;
    (３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ"−
    シアノ−Ｎ'−[３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,
    ２−ジメチル−６−[[(フェニルメチル)アミノ]スルホ
    ニル]−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]グアニジ
    ン;(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'
    −シアノ−Ｎ"−[６−[(シクロヘキシルアミノ)スルホ
    ニル]−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジ
    メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]グアニジ
    ン;(３Ｓ−トランス)−１−[４−[[[(４−クロロフェニ
    ル)アミノ](シアノイミノ)メチル]アミノ]−３,４−ジ
    ヒドロ−３−ヒドロキシ−１−２Ｈ−ベンゾピラン−６
    −イル]スルホニル]−２−ピペリジンカルボン酸エチル
    エステル;(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニ
    ル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ"−[３,４−ジヒドロ−３−ヒド
    ロキシ−２,２−ジメチル−６−[(フェニルアミノ)スル
    ホニル]−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]グアニジ
    ン;(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'
    −シアノ−Ｎ"−[３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−
    ２,２−ジメチル−６−[[２−(フェニルメチル)−１−
    ピペリジニル]スルホニル]−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
    ４−イル]グアニジン;(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−ク
    ロロフェニル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ"−[３,４−ジヒドロ
    −３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−[(２−フェ
    ニル−１−ピペリジニル)スルホニル]−２Ｈ−１−ベン
    ゾピラン−４−イル]グアニジン;(３Ｓ−トランス)−Ｎ
    −(４−クロロフェニル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ"−[３,４−
    ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−
    [[４−(フェニルメチル)−１−ピペリジニル]スルホニ
    ル]−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]グアニジン;
    (３Ｓ−トランス)−１−[[４−[[[(４−クロロフェニ
    ル)アミノ](シアノイミノ)メチル]アミノ]−３,４−ジ
    ヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１
    −ベンゾピラン−６−イル]スルホニル]−Ｎ−エチル−
    ２−ピペリジン−カルボキサミド;(３Ｓ−トランス)−
    [Ｎ−[[４−[[[(４−クロロフェニル)アミノ](シアノイ
    ミノ)メチル]アミノ]−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキ
    シ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−
    イル]スルホニル]フェニルアミノ]酢酸エチルエステル;
    (３Ｓ−トランス)−Ｎ−(３−クロロフェニル)−Ｎ'−
    [６−[(ジエチルアミノ)スルホニル]−３,４−ジヒドロ
    −３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベン
    ゾピラン−４−イル]ウレア;(３Ｓ−トランス)−Ｎ−
    (４−クロロフェニル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ"−[６−[(２
    −エチル−１−ピペリジニル)スルホニル]−３,４−ジ
    ヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１
    −ベンゾピラン−４−イル]グアニジン;(７Ｓ−トラン
    ス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ"−
    (３,６,７,８−テトラヒドロ−７−ヒドロキシ−６,６
    −ジメチル−２−フェニル−２Ｈ−ピラノ−[２,３−f]
    −ベンズイソチアゾール−８−イル)グアニジン・１,１
    −ジオキシド;トランス−Ｎ−(４−クロロフェニル)−
    Ｎ'−シアノ−Ｎ"−Ｎ−[３,４−ジヒドロ−３−ヒドロ
    キシ−２,２−ジメチル−６−[(３−ピリジニルアミノ)
    スルホニル]−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]グア
    ニジン;(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)
    −Ｎ'−シアノ−Ｎ"−Ｎ−[３,４−ジヒドロ−３−ヒド
    ロキシ−２,２−ジメチル−６−[[(２−フェニルエチ
    ル)(３−ピリジニルメチル)アミノ]スルホニル]−２Ｈ
    −１−ベンゾピラン−４−イル]グアニジン;(３Ｓ−ト
    ランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'−シアノ−
    Ｎ"−Ｎ−[６−[[(２,２−ジメチルプロピル)(２−フェ
    ニルエチル)アミノ]スルホニル]−３,４−ジヒドロ−３
    −ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピ
    ラン−４−イル]グアニジン;(３Ｓ−トランス)−Ｎ−
    (４−クロロフェニル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ"−[６−[[エ
    チル(２−フェニルエチル)アミノ]スルホニル]−３,４
    −ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ
    −１−ベンゾピラン−４−イル]グアニジン;(３Ｓ−ト
    ランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'−シアノ−
    Ｎ"−[３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメ
    チル−６−[(３−メチル−１−ピペリジニル)スルホニ
    ル]−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]グアニジン;
    (３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'−
    シアノ−Ｎ"−[３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,
    ２−ジメチル−６−[(３,３−ジメチル−１−ピペリジ
    ニル)スルホニル]−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イ
    ル]グアニジン;(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフ
    ェニル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ"−[３,４−ジヒドロ−３−
    ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−(１−ピロリジニル
    スルホニル)−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]グア
    ニジン;(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)
    −Ｎ'−シアノ−Ｎ"−[６−[(ヘキサヒト゛ロ-1H-アセ゛ヒ゜ン-1-イル)ス
    ルホニル]−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２
    −ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]グア
    ニジン;(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)
    −Ｎ'−シアノ−Ｎ"−[６−[(エチルフェニルアミノ)ス
    ルホニル]−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２
    −ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]グア
    ニジン;(３Ｓ−トランス)−１−[４−[[[(４−クロロフ
    ェニル)アミノ](シアノイミノ)メチル]アミノ]−３,４
    −ジヒドロ−３−ヒドロキシ−１−２Ｈ−ベンゾピラン
    −６−イル]スルホニル]−３−ピペリジンカルボン酸エ
    チルエステル;(３Ｓ−トランス)−４−[４−[[[(４−ク
    ロロフェニル)アミノ](シアノイミノ)メチル]アミノ]−
    ３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−１−２Ｈ−ベンゾ
    ピラン−６−イル]スルホニル]−１−ピペラジンカルボ
    ン酸１,１−ジメチルエチルエステル;(３Ｓ−トランス)
    −Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ"−[３,
    ４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６
    −[(４−メチル−１−ピペリジニル)スルホニル]−２Ｈ
    −１−ベンゾピラン−４−イル]グアニジン;(３Ｓ−ト
    ランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'−シアノ−
    Ｎ"−[６−[[(シアノメチル)(２−フェニルエチル)アミ
    ノ]スルホニル]−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−
    ２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]
    グアニジン;(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニ
    ル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ"−[６−[[(シアノメチル)(フェ
    ニルメチル)アミノ]スルホニル]−３,４−ジヒドロ−３
    −ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピ
    ラン−４−イル]グアニジン;(３Ｓ−トランス)−Ｎ−
    [６−[[ビス(フェニルメチル)アミノ]スルホニル]−３,
    ４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２
    Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]−Ｎ'−(４−クロロ
    フェニル)−Ｎ"−シアノグアニジン;[３Ｓ−[３a,４b,
    ６(シス)]]−Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'−シアノ
    −Ｎ"−[６−[(２,６−ジメチル−１−ピペリジニル)ス
    ルホニル]−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２
    −ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]グア
    ニジン;(３Ｓ−トランス)−Ｎ−[６−[[ビス(２−メチ
    ルプロピル)アミノ]スルホニル]−３,４−ジヒドロ−３
    −ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピ
    ラン−４−イル]−Ｎ'−(４−クロロフェニル)−Ｎ"−
    シアノグアニジン;(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロ
    フェニル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ"−[６−[[(シアノメチル)
    (３−フェニルプロピル)アミノ]スルホニル]−３,４−
    ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−
    １−ベンゾピラン−４−イル]グアニジン;Ｎ−(４−ク
    ロロフェニル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ"−[(３Ｓ,４Ｒ)−６
    −[(３,５−ジメチル−１−ピペリジニル)スルホニル]
    −３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル
    −２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]グアニジン;Ｎ−
    (４−クロロフェニル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ"−[(３Ｓ,４
    Ｒ)−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメ
    チル−６−[[３−(フェニルメチル)−１−ピペリジニ
    ル]スルホニル]−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]
    グアニジン;(３Ｓ−トランス)−１−[[４−[[(シクロヘ
    キシルアミノ)カルボニル]アミノ]−３,４−ジヒドロ−
    ３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−１−２Ｈ−ベンゾ
    ピラン−６−イル]スルホニル]−２−ピペリジンカルボ
    ン酸エチルエステル;(３Ｓ−トランス)−１−[[３,４−
    ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−４−
    [[[(フェニルメチル)アミノ]カルボニル]アミノ]−１−
    ２Ｈ−ベンゾピラン−６−イル]スルホニル]−２−ピペ
    リジンカルボン酸エチルエステル;(３Ｓ−トランス)−
    １−[[３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメ
    チル−４−[[(２−チアゾリルアミノ)カルボニル]アミ
    ノ]−１−２Ｈ−ベンゾピラン−６−イル]スルホニル]
    −２−ピペリジンカルボン酸エチルエステル;(３Ｓ−ト
    ランス)−Ｎ−[６−[(３−アザビシクロ[３.２.２]ノナ
    ン−３−イル)スルホニル]−３,４−ジヒドロ−３−ヒ
    ドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
    −４−イル]−Ｎ'−(４−クロロフェニル)−Ｎ"−シア
    ノグアニジン;(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェ
    ニル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ"−[３,４−ジヒドロ−３−ヒ
    ドロキシ−２,２−ジメチル−６−[(１,２,３,４−テト
    ラヒドロ−１−キノリニル)スルホニル]−２Ｈ−１−ベ
    ンゾピラン−４−イル]グアニジン;(３Ｓ−トランス)−
    Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ"−[３,４
    −ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−
    [(１,２,３,４−テトラヒドロ−２−イソキノリニル)ス
    ルホニル]−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]グアニ
    ジン;(３Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−クロロフェニル)−
    Ｎ'−シアノ−Ｎ"−[３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ
    −２,２−ジメチル−６−[(１,２,３,４−テトラヒドロ
    −２−イソキノリニル)スルホニル]−２Ｈ−１−ベンゾ
    ピラン−４−イル]グアニジン;(３Ｓ−トランス)−Ｎ−
    (４−クロロフェニル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ"−[３,４−ジ
    ヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−[(オ
    クタヒドロ−１−キノリニル)スルホニル]−２Ｈ−１−
    ベンゾピラン−４−イル]グアニジン;(３Ｓ−トランス)
    −Ｎ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'−シアノ−Ｎ"−[３,
    ４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６
    −(４−チアモルホリニルスルホニル)−２Ｈ−１−ベン
    ゾピラン−４−イル]グアニジン・１,１−ジオキシド;
    (３Ｓ−トランス)−１−[[４−[４−クロロ−Ｎ−(１Ｈ
    −イミダゾール−２−イル−メチル)フェニルアミノ]−
    ３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−
    ２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル]スルホニル]ピペリ
    ジン・モノ塩酸塩;(３Ｓ−トランス)−１−[[４−[４−
    クロロ−Ｎ−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル−メチル)
    フェニルアミノ]−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−
    ２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル]
    スルホニル]ピペリジン・モノ塩酸塩;(３Ｒ−トランス)
    −[３a,４b(Ｒ＊)]]−１−[[４−[クロロ−Ｎ−[[１−
    [(４−メトキシフェニル)メチル]−５−オキソ−２−ピ
    ロリジニル]フェニルアミノ]−３,４−ジヒドロ−３−
    ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
    ン−６−イル]スルホニル]ピペリジン;(３Ｒ−トラン
    ス)−[３a,４b(Ｒ＊)]]−１−[[４−(クロロフェニル)
    [(５−オキソ−２−ピロリジニル)メチル]アミノ]−３,
    ４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２
    Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル]スルホニル]ピペリジ
    ン;または(３Ｒ−トランス)−[Ｎ−[３,４−ジヒドロ−
    ３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−６−(１−ピペリジ
    ニルスルホニル)−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]
    フェニルアミノ]酢酸エチルエステルである請求項１に
    記載の化合物もしくはその医薬的に許容しうる塩。
  6. 【請求項６】 請求項１に記載の化合物および医薬的に
    許容しうる担体から成る医薬組成物。
  7. 【請求項７】 虚血の治療用である請求項６に記載の医
    薬組成物。
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