JPH0930979A - 神経疾患の治療剤 - Google Patents

神経疾患の治療剤

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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【解決手段】 脂質結合グリコサミノグリカン又はその
塩を有効成分とする神経疾患治療剤。 【効果】 末梢神経系又は中枢神経系の障害に起因する
神経疾患、例えば、外傷性の神経損傷や神経欠損に起因
する神経障害（特に体性神経障害、さらに特に感覚神経
障害）、代謝障害性多発性神経障害、機械的神経障害、
毒性神経障害などの種々の末梢神経疾患；ならびに、例
えば、脳卒中、脳梗塞、脳出血、脳外傷、記憶障害、老
年痴呆、アルツハイマー病やパーキンソン氏病などの疾
患において、神経繊維が再生されることによって治療効
果が期待される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、脂質結合グリコサ
ミノグリカン又はその塩を有効成分とする神経疾患治療
剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】各種プロテオグリカンは細胞膜表面や細
胞間のマトリックスに存在しており、サイトカイン類と
の結合や細胞間あるいは細胞−基質間の相互作用を介し
て、細胞接着、伸展、シグナル伝達などの細胞の応答性
を変化させ、発生・増殖・分化・成長・老化・癌化及び
免疫反応、炎症反応に対する応答性などに関係している
と考えられている。
【０００３】近年多くの種類のプロテオグリカンが神経
組織に存在していることが判ってきた。そしてこれらプ
ロテオグリカンが脳などの神経組織の形態形成や機能発
現に密接に関与していると考えられるようになってきた
（R.K. Margolis and R.U. Margolis, Experientia., 4
9, 429-446 (1993), A. Oohira et al., Neurosci. Re
s., 20, 195-207 (1994))。
【０００４】神経組織は、神経細胞の分化、移動、神経
突起の伸展、標的細胞の認識、標的細胞とのシナプス形
成・維持と再編成などの現象によってその形態が形成さ
れると考えられている。
【０００５】プロテオグリカンはコア蛋白質と呼ばれる
蛋白質部分とグリコサミノグリカンと呼ばれる特異な構
造を持つ糖鎖部分から成り立っている。脳中のコンドロ
イチン硫酸プロテオグリカンを神経細胞の培養系に添加
すると神経突起の伸長を促進したり（N. Iijima et a
l., J. Neurochem., 56, 706-708 (1991))、時には抑制
したりする（A. Oohira et al., J. Neurosci., 11, 82
2-827 (1991)）。但し、多くの場合その活性はコア蛋白
質部分にあり、グリコサミノグリカンの単独投与では効
果がみられないとの報告が多い。一方、神経突起は高濃
度のコンドロイチン硫酸やケラタン硫酸が存在する領域
には侵入できない（D. M. Snow et al., J. Neurobiol.
23, 322-336 (1992))ことから、グリコサミノグリカン
が神経突起伸展の方向付けをするガイド分子として機能
している可能性も示唆されている。
【０００６】このようにプロテオグリカンは神経系に作
用して、末梢神経損傷や中枢神経障害の回復に有効であ
る可能性が考えられるが、臨床的な検討はまだほとんど
行われていない。これはプロテオグリカンが巨大分子で
あり、そのままでは神経系には適用し難いことや、特に
コア蛋白質部分に動物種間の違いがあり、抗体産生など
の問題が生じるためと思われる。
【０００７】一方、本発明者らは、先に脂質とグリコサ
ミノグリカンとが共有結合した脂質結合グリコサミノグ
リカンを合成し、それらが細胞接着阻害作用等の生物活
性を有することを見い出している（J. Biol. Chem., 26
8, 15779-15787 (1993) 、特開平４−８０２０１、特開
平４−８０２０２、特開平４−８２８３６、特開平５−
２３６９５１、特開平６−７２８９３）。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、神経疾患の
緒症状を改善する新しい薬剤を提供することを目的とす
る。特に、毒性等の副作用のない神経疾患治療剤を提供
することを目的とする。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明は、 １）脂質結合グリコサミノグリカン又はその塩を有効成
分とする神経疾患治療剤、特に神経突起伸展促進剤 ２）グリコサミノグリカンが、コンドロイチン硫酸又は
ヒアルロン酸である上記薬剤を提供するものである。
【００１０】本発明の神経疾患治療剤は、末梢及び中枢
の神経細胞の神経突起伸展、及び神経損傷や神経欠損等
によって障害を受けた神経機能の回復を促進することを
特徴とする。
【００１１】本発明の神経疾患治療剤の有効成分である
脂質結合グリコサミノグリカンは公知物質である。例え
ば、特開平４−８０２０１号公報又は特開平４−８０２
０２号、及び文献J. Biol. Chem., 268, 15779-15787
(1993）に記載された化合物が例示される。しかし、本
発明はこれに限定されず、グリコサミノグリカン（以
下、ＧＡＧという）と脂質とが共有結合した脂質結合グ
リコサミノグリカンであれば本発明薬剤の有効成分とし
て使用できる。
【００１２】特に脂質結合グリコサミノグリカンは、Ｇ
ＡＧのカルボキシル基（ラクトンを含む）、ホルミル基
（ヘミアセタール基も含む）、水酸基もしくは１級アミ
ノ基、又はＧＡＧに別途導入された前記基と、脂質のカ
ルボキシル基、ホルミル基もしくは１級アミノ基、又は
脂質に別途導入された前記基との間で形成される酸アミ
ド結合（−ＣＯ−ＮＨ−）、エステル結合又はアミノア
ルキル結合（−ＣＨ2−ＮＨ−）によって共有結合した
ものが好ましい。とりわけ、以下の結合を有するものが
好ましい。
【００１３】ＧＡＧの還元末端のピラノース環を開環さ
せ、化学的処理によって形成されたＧＡＧのカルボキシ
ル基（ラクトンを含む）と、脂質の１級アミノ基との反
応によって形成された酸アミド結合（−ＣＯ−ＮＨ
−）、ＧＡＧのウロン酸部分のカルボキシル基と、脂質
の１級アミノ基との反応によって形成された酸アミド結
合（−ＣＯ−ＮＨ−）、又はＧＡＧの還元末端のピラノ
ース環を開環させ、化学的処理によって形成されたＧＡ
Ｇのホルミル基と、脂質の１級アミノ基との反応によっ
て形成されたシッフ塩基を還元して形成されたアミノア
ルキル結合（−ＣＨ2 −ＮＨ−）。
【００１４】なお、上記共有結合に関与するアミノ基、
カルボキシル基、ホルミル基（ヘミアセタール基を含
む）、水酸基はＧＡＧ又は脂質に元来存在するもの、こ
れらに化学的処理を施すことによって形成されたもの、
あるいは上記官能基を末端に有するスペーサー化合物
を、予めＧＡＧ又は脂質と反応させることによって別途
導入されたもののいずれであってもよい。
【００１５】脂質結合グリコサミノグリカンとその原料
化合物との関係を模式的に示すと次の通りである。
【００１６】
【化１】
【００１７】
【化２】
【００１８】
【化３】
【００１９】本発明で用いる脂質結合グリコサミノグリ
カンは、その塩であることができ、好ましくはナトリウ
ム、カリウムのようなアルカリ金属塩、カルシウム、マ
グネシウムのようなアルカリ土類金属塩、トリアルキル
アミンのようなアミン塩、又はピリジンのような有機塩
基との塩であることができる。
【００２０】原料のＧＡＧは、動物等の天然物から抽出
されたもの、微生物を培養して得られたもの、化学的も
しくは酵素的に合成されたものなどのいずれも使用する
ことができる。具体的にはヒアルロン酸、コンドロイチ
ン、コンドロイチン硫酸（Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＫ）、コ
ンドロイチンポリ硫酸、デルマタン硫酸、ヘパリン、ヘ
パラン硫酸、ケラタン硫酸、ケラタンポリ硫酸等が例示
される。これらのＧＡＧは通常使用される塩（例えばナ
トリウム塩）であってよい。但し、より効果的な神経疾
患治療作用や神経突起伸展促進作用を得るためには、コ
ンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸及びそれらの塩が好ま
しい。
【００２１】原料の脂質は、動物、植物、微生物等の天
然物由来、又は化学的もしくは酵素的に合成もしくは部
分的に分解された複合脂質又は単純脂質を使用すること
ができる。特にホスファチジルエタノールアミン、ホス
ファチジルセリン、ホスファチジルトレオニン、エタノ
ールアミンプラスマロゲン、セリンプラスマロゲン、リ
ゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルイノシト
ール等のリン脂質、モノアシルグリセロール、ジアシル
グリセロール等の中性脂質等のグリセロ脂質が好まし
い。とりわけ、１級アミノ基を有するリン脂質が好まし
い。また、長鎖の脂肪酸、長鎖の脂肪族アミン、コレス
テロール類、スフィンゴシン、セラミドであってもよ
い。なお、脂質中のアシル基の鎖長及び不飽和度は特に
限定されないが、炭素数６以上のものが好ましい。例え
ばパルミトイル（ヘキサデカノイル）又はステアロイル
（オクタデカノイル）が例示される。また、これらの脂
質は通常使用される塩であってもよい。
【００２２】脂質結合グリコサミノグリカンの製造法
は、特に限定されず公知の製造法（例えば、特開平４−
８０２０１号、特開平４−８０２０２号参照）を採用す
ることができる。代表的な製造法については以下に説明
する。
【００２３】還元末端限定酸化法 この方法は、ＧＡＧの還元末端の糖残基であるキシロー
ス残基、ガラクトース残基、ウロン酸残基又はヘキソサ
ミン残基を還元し、限定酸化（部分酸化）することによ
り、還元末端のピラノース環を特異的に開環（開裂）さ
せるとともに、該ＧＡＧの還元末端にホルミル基を形成
させてアルデヒド化合物とし、このアルデヒド化合物の
ホルミル基と脂質の１級アミノ基とを反応させてシッフ
塩基を形成させ、次いでシッフ塩基を還元し、アミノア
ルキル結合（−ＣＨ2 −ＮＨ−）を形成させて、ＧＡＧ
と脂質とを共有結合させる方法である。ＧＡＧの還元末
端の糖残基の還元は、ＧＡＧに対して５〜５０当量程
度、好ましくは２５〜３０当量の還元剤（水素化ホウ素
ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等の水素化
ホウ素アルカリ塩など）を使用し、適当な水性溶媒（例
えば、水、ホウ酸塩緩衝液等）中、通常１０〜３０℃、
好ましくは１５〜２５℃で行うことができる。上記還元
後、限定酸化を行ってＧＡＧの還元末端に特異的にホル
ミル基を有するアルデヒド化合物を製造する。限定酸化
は、上記還元後のＧＡＧに対して１〜１０当量、好まし
くは３〜６当量の酸化剤（過ヨウ素酸ナトリウム、過ヨ
ウ素酸カリウム等の過ヨウ素酸アルカリ塩など）を用
い、通常０〜１０℃、好ましくは０〜４℃で行うことが
できる。得られたアルデヒド化合物と１級アミノ基を有
する脂質（ホスファチジルエタノールアミン等のリン脂
質など）とを反応させてシッフ塩基を形成させる反応
は、水性溶媒（水、リン酸塩緩衝液等）又は適当な有機
溶媒（ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
等）に上記アルデヒド化合物を溶解した溶液と、適当な
有機溶媒（クロロホルム、メタノール等）に脂質を溶解
した溶液とを混合し、通常１５〜６０℃の温度で反応さ
せることができる。この反応時又は反応終了後に適当な
還元剤（水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素
ナトリウム等の水素化ホウ素アルカリ塩など）を作用さ
せてシッフ塩基を還元することができる。なお、本反応
方法で脂質結合グリコサミノグリカンを製造する際に、
１級アミノ基を有する脂質の代わりに、１級アミノ基を
有する２価官能性のスペーサー化合物（例えば、エチレ
ンジアミン等のアルキレンジアミン、又はリジン等のア
ミノ酸等）と上記アルデヒド化合物とを反応させて、ア
ミノアルキル結合（−ＣＨ2 −ＮＨ−）を形成させ、次
いで上記スペーサー化合物の他方の官能基（例えばアミ
ノ基）と反応し得る官能基（例えば、カルボキシル基）
を有する脂質（例えば、モノアシルグリセロールコハク
酸エステル等のモノアシルグリセロールジカルボン酸エ
ステル）と反応させてもよい。
【００２４】還元末端ラクトン化法 この方法は、ＧＡＧの還元末端の糖残基であるキシロー
ス残基、ガラクトース残基、ウロン酸残基又はヘキソサ
ミン残基を酸化することにより、還元末端のピラノース
環を特異的に開環（開裂）させて該ＧＡＧの還元末端に
カルボキシル基を形成させて、次いでラクトン形成反応
に付すことによって該ＧＡＧの還元末端をラクトン構造
とし、このラクトンと脂質の１級アミノ基とを反応させ
て酸アミド結合（−ＣＯ−ＮＨ−）を形成させることに
よって、ＧＡＧと脂質とを共有結合させる方法である。
ＧＡＧの還元末端の糖残基の酸化は、ＧＡＧに対して２
〜２０当量程度、好ましくは５〜１５当量程度の酸化剤
（ヨウ素、臭素等）を使用し、適当な水性溶媒（例え
ば、水、リン酸塩緩衝液等）中、通常０〜４０℃、好ま
しくは１５〜３０℃で行うことができる。上記酸化反応
後、強酸性陽イオン交換樹脂、例えばダウエックス５０
（商品名；ダウケミカル社製）、アンバーライトＩＲ−
１２０（商品名；オルガノ社製）及び／又は酸（塩酸、
硫酸等の無機酸、又は酢酸、クエン酸、コハク酸等の有
機酸の酸無水物）で処理することによって、ＧＡＧの還
元末端が特異的にラクトン化されたラクトン化合物を製
造することができる。得られたラクトン化合物と１級ア
ミノ基を有する脂質（ホスファチジルエタノールアミン
等のリン脂質）との反応は、適当な水性溶媒（水、リン
酸塩緩衝液等）又は適当な有機溶媒（ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド等）にラクトン化合物を溶
解した溶液と、適当な有機溶媒（クロロホルム、メタノ
ール等）に脂質を溶解した溶液とを混合し、５〜８０
℃、好ましくは３０〜６０℃の温度で反応させればよ
い。なお、還元末端限定酸化法の場合と同様に、１級ア
ミノ基を有する脂質の代わりに、１級アミノ基を有する
２価官能性のスペーサー化合物と上記ラクトン化合物と
を反応させて酸アミド結合（−ＣＯ−ＮＨ−）を形成さ
せ、スペーサー化合物の他方の官能基と脂質の官能基
（例えばカルボキシル基）とを反応させてもよい。
【００２５】その他の方法 上記以外の方法としては、例えばＧＡＧのウロン酸部分
のカルボキシル基と脂質の１級アミノ基とを反応させ
て、酸アミド結合（−ＣＯ−ＮＨ−）を形成させる方法
が挙げられる。上記反応に際し、縮合剤（例えば、１−
エチル−３−( ３−ジメチルアミノプロピル) カルボジ
イミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド等）を用いて
酸アミド結合（−ＣＯ−ＮＨ−）を形成させるか、ある
いはウロン酸部分のカルボキシル基を該縮合剤の存在
下、活性化剤（例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミ
ド、ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール等）と反応させて活性エステルとした後、該脂
質と反応させて酸アミド結合（−ＣＯ−ＮＨ−）を形成
させることができる。なお、上記反応においてＧＡＧの
ウロン酸部分を有機溶媒に溶解可能な塩（トリエチルア
ミン、トリブチルアミン等のアミンの塩等）とし、反応
を有機溶媒（ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、ピリジン等）中で行うことが好ましい。
【００２６】代表的化合物 本発明薬剤の有効成分である脂質結合グリコサミノグリ
カンの好適な化合物を以下に例示する。 （１）ジパルミトイル−Ｌ−（α−ホスファチジル）エ
タノールアミン結合ヒアルロン酸 原料 ＧＡＧ：ヒアルロン酸（鶏冠由来、分子量１万） 脂質 ：ジパルミトイル−Ｌ−（α−ホスファチジル）
エタノールアミン 合成法 還元末端ラクトン化法（特開平４−８０２０１号公報、
実施例１−（２）−１）参照）
【００２７】
【化４】
【００２８】（２）ジパルミトイル−Ｌ−（α−ホスフ
ァチジル）エタノールアミン結合コンドロイチン硫酸 原料 ＧＡＧ：コンドロイチン硫酸（鮫軟骨由来、分子量３
万） 脂質 ：ジパルミトイル−Ｌ−（α−ホスファチジル）
エタノールアミン合成法 還元末端ラクトン化法（特開平４−８０２０１号公報、
実施例１−（２）−２）参照）
【００２９】
【化５】
【００３０】（３）ステアロイルパルミトイルホスファ
チジルセリン結合コンドロイチン硫酸原料 ＧＡＧ：コンドロイチン硫酸（鮫軟骨由来、分子量３
万） 脂質 ：ステアロイルパルミトイルホスファチジルセリ
ン 合成法 還元末端ラクトン化法（特開平４−８０２０１号公報、
実施例１−（３）参照）
【００３１】
【化６】
【００３２】（４）モノステアロイルグリセロール・コ
ハク酸エステル結合コンドロイチン硫酸 原料 ＧＡＧ：コンドロイチン硫酸（鮫軟骨由来、分子量３
万） 脂質 ：モノステアロイルグリセロール・コハク酸エス
テル 合成法 還元末端アミン法（特開平４−８０２０１号公報、実施
例２−（３）参照）
【００３３】
【化７】
【００３４】（５）ジパルミトイル−Ｌ−（α−ホスフ
ァチジル）エタノールアミン結合ヒアルロン酸 原料 ＧＡＧ：ヒアルロン酸（鶏冠由来、分子量１万） 脂質 ：ジパルミトイル−Ｌ−（α−ホスファチジル）
エタノールアミン合成法 還元末端限定酸化法（特開平４−８０２０２号公報、実
施例１−（２）−１）参照）
【００３５】
【化８】
【００３６】本発明の神経疾患治療剤は、その有効成分
である脂質結合グリコサミノグリカン又はその塩（以
下、脂質結合ＧＡＧと略すことがある）の有効量を、末
梢神経系又は中枢神経系の障害に起因する神経疾患に羅
患したヒトを含む哺乳動物に投与することによって該動
物を治療することができる薬剤である。代表的な疾患と
して、例えば、外傷性の神経損傷や神経欠損に起因する
神経障害（特に体性神経障害、さらに特に感覚神経障
害）、代謝障害性多発性神経障害、機械的神経障害、毒
性神経障害などの種々の末梢神経疾患；ならびに、例え
ば、脳卒中、脳梗塞、脳出血、脳外傷、記憶障害、老年
痴呆、アルツハイマー病やパーキンソン氏病などの神経
繊維が再生されることによって治療効果が期待される種
々の中枢神経疾患が挙げられる。
【００３７】本発明の神経疾患治療剤は、脂質結合ＧＡ
Ｇを経口的あるいは非経口的に投与（静脈内、筋肉内、
皮下など組織内投与（注射）、経腸投与、経皮投与等）
するための医薬品として、液体製剤、固体製剤、半固体
製剤など任意の剤形に製剤化することが可能であり、任
意の投与方法で患者に投与される。
【００３８】該製剤は、脂質結合ＧＡＧに通常薬学的に
許容される製剤補助剤を加えることにより常法に従って
製造される。さらに公知の技術により持続性製剤とする
ことも可能である。
【００３９】本発明の薬剤を中枢神経の障害に起因する
神経疾患の治療に使用する場合、筋肉注射、静脈注射、
皮下注射又は腹腔内注射が好ましい。
【００４０】脂質結合ＧＡＧは、多くは水溶性であり、
容易に液体製剤を製造することができる。注射剤等の液
体製剤を製造するには、脂質結合ＧＡＧを必要に応じて
pH調整剤（塩酸、水酸化ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリ
ウム、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウ
ムなど）、等張化剤（塩化ナトリウム、ブドウ糖など）
とともに注射用蒸留水に溶解し、無菌濾過してアンプル
に充填するか、さらにマンニトール、デキストリン、シ
クロデキストリン、ゼラチンなどを加えて真空下に凍結
乾燥し、用時溶解型の注射剤としてもよい。また、脂質
結合ＧＡＧに、乳化剤（レシチン、ポリソルベート８
０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油など）を加えて水
中で乳化させ、注射用乳剤とすることもできる。
【００４１】また、脂質結合ＧＡＧと賦形剤（乳糖、デ
ンプン、結晶セルロースなど）、結合剤（白糖、ヒドロ
キシプロピルセルロースなど）、崩壊剤（カルボキシメ
チルセルロースなど）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシ
ウム、タルクなど）などの製剤補助剤を用いて、散剤、
顆粒剤、カプセル剤、錠剤等の経口投与用の固形製剤、
あるいは脂質結合ＧＡＧに甘味剤（白糖、ソルビトール
など）、水、精油、エタノールなどを加えてシロップ剤
などの経口投与用の液状製剤とすることもできる。
【００４２】直腸投与剤は、脂質結合ＧＡＧに、カカオ
脂肪酸のモノ、ジ又はトリグリセリド、ポリエチレング
リコール等の座剤用基剤を加えた後、加温して溶融し、
これを型に流し込んで冷却するか、あるいは脂質結合Ｇ
ＡＧをポリエチレングリコール、大豆油等に溶解した
後、ゼラチン膜で被覆して得ることができる。
【００４３】さらに脂質結合ＧＡＧを、白色ワセリン、
ミツロウ、流動パラフィン、ポリエチレングリコール等
に加えて軟膏剤とするか、必要に応じ加温し、混練して
皮膚用外用剤とすることができる。テープ剤は、脂質結
合ＧＡＧに、ロジン、アクリル酸エステル重合体等の粘
着剤を混練し、これを不繊布等に展延して得ることがで
きる。
【００４４】吸入剤は、例えば薬学的に許容される不活
性ガス等の噴射剤に、脂質結合ＧＡＧを溶解又は分散
し、これを耐圧容器に充填して得ることができる。
【００４５】また、注射剤としては目標臓器すなわち、
例えば脳のような中枢神経系や、末梢神経束への移行速
度の改善が可能なリポソーム製剤及び脂質エマルジョン
製剤が挙げられる。脂質結合ＧＡＧは、それ自体水溶液
中で脂質部分を介して、２０〜３０分子が集合した会合
体を形成しており（J. Biol. Chem., 268, 15779-15787
(1993))、更にリポソームを形成する両親媒性物質を使
用することにより、より有効なリポソーム製剤が製造さ
れ得る。特に、ナノスフェアーリポソーム（脂質超微粒
子）は網内系組織に取り込まれることなく血中濃度を高
め、薬効発現に必要な最小有効投与量を低下させること
ができるだけでなく、脳血液関門を通過しやすいので、
脳の神経疾患の治療に使用する場合、好適である。リポ
ソーム製剤は公知のリポソーム製造法（Liposomes: Phy
susial Struvture to Therapeutic Applications, pp.5
1-82, Elsevier, Amsterdam (1981); Proc. Natl. Aca
d.Sci. USA, 75, 4194-4198 (1978)）に従って製造する
ことができる。
【００４６】リポソームの製造は、例えば以下の方法で
行うことができる。上記両親媒性物質及び添加剤と脂質
結合ＧＡＧとを有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタ
ン、エタノール、メタノール、ヘキサンなどの単独又は
混合溶媒）に溶解あるいは混合し、フラスコなどの容器
中において不活性ガス（窒素ガス、アルゴンガスなど）
存在下で有機溶媒を除去し、器壁に薄膜として付着させ
る。次いで、この薄膜に適当な水性媒体（生理食塩水、
緩衝液、リン酸緩衝生理食塩水など）を加え、攪拌機で
攪拌する。小粒径のリポソームを得るためには、超音波
乳化機、加圧型乳化機、フレンチプレス細胞破砕機など
を用いてさらに分散させる。さらにこれをメンブレンフ
ィルター処理することによって、粒径分布が制御された
ナノスフェアーリポソーム（脂質超微粒子；粒子径２５
〜５０nm程度）を得ることができる。また、リポソーム
を限外濾過、遠心分離、ゲル濾過などの分画処理に付
し、リポソームから分離した脂質結合ＧＡＧを除去して
もよい。
【００４７】リポソームを形成する両親媒性物質として
は、天然リン脂質（卵黄レシチン、大豆レシチン、スフ
ィンゴミエリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジ
ルイノシトール、ジホスファチジルグリセロール、ホス
ファチジルエタノールアミン、ホスファチジルコリン、
カルジオリピンなど）又は合成リン脂質（ジステアロイ
ルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジ
ルコリン、ジパルミトイルホスファチジルエタノールア
ミンなど）等のリン脂質を使用する。また、膜の安定
性、流動性、有効成分の膜透過性を改善するために、コ
レステロール類（コレステロール、エルゴステロール、
フィトステロール、シトステロール、スチグマステロー
ルなど）、リポソームに負電荷を付与することが知られ
ている物質（ホスファチジン酸、ジセチルホスフェート
など）、正電荷を付与することが知られている物質（ス
テアリルアミン、ステアリルアミンアセテートなど）、
酸化防止剤（トコフェロールなど）、油性物質（大豆
油、綿実油、ゴマ油、肝油など）等、公知の種々の添加
剤を使用しても良い。
【００４８】上記製剤中の脂質結合ＧＡＧの含量は、剤
形、投与方法、投与回数等によって変動するが、通常、
注射剤の場合は０．１〜１０重量％程度、経口投与用製
剤の場合は１〜８０重量％程度、外用剤の場合は０．１
〜１０重量％程度である。
【００４９】脂質結合ＧＡＧの投与量は、患者の年齢、
症状、体重、投与方法によって異なり、一概には特定で
きないが、組織内投与（注射）の場合は１日量１〜１，
０００mgを１回もしくは数回に分けて投与することが好
ましい。
【００５０】脂質結合ＧＡＧは低毒性の化合物であり、
医薬としての安全性は極めて高い。脂質結合ＧＡＧの急
性毒性を以下の方法で調べた。
【００５１】４週齢のＳｉｃ−ｄｄｙ系雌雄マウスを１
週間予備飼育後、雄２３〜３０ｇ、雌２０〜２５ｇの体
重になった時点で、上述したジパルミトイル−Ｌ−（α
−ホスファチジル）エタノールアミン結合コンドロイチ
ン硫酸又はジパルミトイル−Ｌ−（α−ホスファチジ
ル）エタノールアミン結合ヒアルロン酸を、各々５％の
濃度になるように局方生理食塩水に溶解し、腹腔内に投
与した。雌雄それぞれ１群１０匹を用いて、ＬＤ50値を
算出した。その結果、いずれの化合物もＬＤ50値は２，
０００mg/kg 以上であり、医薬としての安全性は問題な
い。
【００５２】
【実施例】
試験例１ ＰＣ１２細胞の神経突起伸展への影響 末梢神経様細胞への分化能を持つ、ラット副腎髄質由来
のＰＣ１２細胞株（大阪大学蛋白研 畠中教授より供
与）を、ラミニン（１、５、１０μg/ml）（マウスＥＨ
Ｓ由来；新田ゼラチン社製）でコートした２４穴培養皿
（ＭＳ−８０２４Ｒ；住友ベークライト社製）に１×１
０4 個/cm2の密度で撒き、１０％ウシ胎仔血清（ＦＣ
Ｓ）含有ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で
３７℃、５時間培養した。その後、上記培養液を除去
し、ホスファチジルエタノールアミン結合コンドロイチ
ン硫酸（ＣＳ−ＰＥ）含有、又は非含有のＤＭＥＭ−ハ
ムＦ１２培地（Ham's Ｆ１２）（１：１）混合培地を添
加した。３７℃で２４時間培養後、細胞を２％グルター
ルアルデヒド含有リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で固
定後、ＰＣ１２細胞から伸びた神経突起の状態を位相差
顕微鏡で観察した。結果を図１に示す。なお、ＦＣＳは
Flow Labotatories 社から、ＤＭＥＭ及びハムＦ１２培
地は日水製薬社から購入した。またＣＳ−ＰＥは、ジパ
ルミトイル−Ｌ−（α−ホスファチジル）エタノールア
ミン結合コンドロイチン硫酸（原料として、ＧＡＧはコ
ンドロイチン硫酸（鮫軟骨由来、分子量３万）、脂質は
ジパルミトイル−Ｌ−（α−ホスファチジル）エタノー
ルアミン、合成法として還元末端ラクトン化法（特開平
４−８０２０１号公報、実施例１−（２）−２））を使
用した。ＰＣ１２細胞の神経突起はラミニンコート濃度
が高いほど数も多く、長い突起伸長であったが、ＣＳ−
ＰＥを含む培地に交換したものは、さらに長い神経突起
伸展がみられた。
【００５３】試験例２ ラット胎仔脳由来初代培養神経
細胞の突起伸展促進効果 胎生１８日齢のラットの脳（海馬）を採取し、パパイン
（９units/ml、Worthington 社製）処理して、神経細胞
を分離・調製した（Neurosci. Res., 8, 69-82(199
0))。２０μg/mlのポリリジン（シグマ社製）を加え３
７℃で一晩、前処理して、水で３回洗浄した１２穴培養
皿（ファルコン社製）に、各種グリコサミノグリカン
〔コンドロイチン硫酸（ＣＳ）、ヒアルロン酸（Ｈ
Ａ）〕５０μg/ml及び各種脂質結合グリコサミノグリカ
ン〔ホスファチジルエタノールアミン結合コンドロイチ
ン硫酸（ＣＳ−ＰＥ）、ホスファチジルエタノールアミ
ン結合ヒアルロン酸（ＨＡ−ＰＥ）〕０．５μg/mlを加
え、３７℃で２４時間処理した。この培養皿に、該神経
細胞を１０×１０4 個/cm2の密度で接種し、５％新生ウ
シ血清（三菱化学社製）と５％加熱処理ウマ血清（ギブ
コ社製）及び９０％ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭ
ＥＭ）−ハムＦ１２培地（Ham's Ｆ１２）（１：１）混
合培地（１．５mM ＨＥＰＥＳ含有）からなる培地で、
３７℃で２４時間培養した。培養液の半量を４％パラホ
ルムアルデヒドに交換して、神経細胞を固定し、位相差
顕微鏡でそれぞれの神経細胞から伸展した神経突起を観
察した。結果を図２に示す。ＣＳは鮫軟骨由来、分子量
３万、ＨＡは鶏冠由来、分子量１万、ＣＳ−ＰＥは試験
例１で使用したものと同じものを、ＨＡ−ＰＥは、ジパ
ルミトイル−Ｌ−（α−ホスファチジル）エタノールア
ミン結合ヒアルロン酸（原料としてＧＡＧはヒアルロン
酸（鶏冠由来、分子量１万）、脂質はジパルミトイル−
Ｌ−（α−ホスファチジル）エタノールアミン、合成法
として還元末端ラクトン化法（特開平４−８０２０１号
公報、実施例１−（２）−１））を使用した。グリコサ
ミノグリカンのみの処理では５０μg/mlでも神経突起形
成にほとんど影響を示さなかった。しかし、脂質結合グ
リコサミノグリカンでは、ＣＳ−ＰＥ及びＨＡ−ＰＥそ
れぞれ０．５μg/mlの処理で明らかな神経突起伸展促進
の効果がみられた。
【００５４】試験例３ ラット胎仔脳由来初代培養神経
細胞の突起伸展促進効果 試験例２と同様にして、胎生１８日齢のラット脳（海
馬）から神経細胞を調製した。試験例２と同様にポリリ
ジンで前処理して、水で３回洗浄した９６穴培養皿（コ
ースター社製）に濃度の異なる各種脂質結合グリコサミ
ノグリカン〔ホスファチジルエタノールアミン結合ヒア
ルロン酸（ＨＡ−ＰＥ）０．１及び０．５μg/ml、ホス
ファチジルエタノールアミン結合コンドロイチン硫酸
（ＣＳ−ＰＥ）（０．００４、０．０２、０．１、０．
５及び１．０μg/ml）〕を加え、３７℃で２４時間処理
し、脂質結合グリコサミノグリカンでコートされた培養
皿を調製した。この培養皿に、該神経細胞を１０×１０
4 個/cm2の密度で接種し、５％新生ウシ血清（三菱化学
社製）、５％加熱処理ウマ血清（ギブコ社製）及び９０
％ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）−ハムＦ１
２培地（Ham's Ｆ１２）（１：１）混合培地（１．５mM
ＨＥＰＥＳ含有）からなる培地で、３７℃で２４時間
培養した。神経細胞を固定後、神経突起を、抗ニューロ
フィラメント抗体（ＲＴ９７）を使ってP. Dohertyらの
方法（J. Neurochem., 42, 1116-1122 (1984))で、酵素
抗体法によって免疫染色した。すなわち、培養液の半量
を４％パラホルムアルデヒドに交換し、１５分間保存し
て神経細胞を固定した。−２０℃に冷却したメタノール
で３０分間処理し、ＣＭＦ−ＰＢＳ（カルシウム・マグ
ネシウム非含有リン酸緩衝生理食塩水）で３回洗浄し
た。該培養皿に抗ニューロフィラメント抗体（ＲＴ９
７）（ベーリンガー・マンハイム社製）の５％ヤギ血清
含有ＣＭＦ−ＰＢＳ溶液（１０μg/ml）を加え、４℃で
一晩処理した。ＣＭＦ−ＰＢＳで洗浄後、１：１，００
０倍希釈のパーオキシダーゼ結合抗マウスイムノグロブ
リンを加え、室温で６０分間インキュベートした。ＣＭ
Ｆ−ＰＢＳで３回、蒸留水で１回洗浄後、５０μl の１
００μg/mlテトラメチルベンジジン（ＴＭＢＺ）（同人
化学社製）及び０．００１％Ｈ2 Ｏ2 の０．１M 酢酸ナ
トリウム（pH６．０）溶液を加え、インキュベートし
た。５０μl の１N 硫酸を加え反応を止め、５１０nmの
吸光度を測定した。細胞数あたりの吸光度を算出するこ
とで、伸展した神経突起量を定量化した。結果を図３に
示す。ＨＡ−ＰＥ及びＣＳ−ＰＥは試験例２で使用した
ものと同じものを使用した。ＨＡ−ＰＥは０．１〜０．
５μg/mlの濃度の処理で、ＣＳ−ＰＥは０．０２〜１．
０μg/mlの濃度の処理で、それぞれ神経突起伸展の促進
作用がみられた。特にＨＡ−ＰＥは０．５μg/mlのコー
トで約１６０％、ＣＳ−ＰＥでは１．０μg/mlのコート
で約１５０％コントロールよりも高いニューロフィラメ
ント産生の増加、すなわち神経突起伸展の増加がみられ
た。
【００５５】試験例４ ラット神経損傷モデルに対する
効果 ネンブタール麻酔下に１１週齢のＳＤ系雄性ラット左大
腿部外側を切開し、座骨神経を露出し、１２cmのペアン
鉗子で１０秒間圧迫挫滅した。右足は無処置群であり、
対照足とした。挫滅後すぐに、被験液（ＣＳ−ＰＥ １
０mg/ml ＰＢＳ溶液）又は対照液（ＰＢＳ）０．０５ml
を損傷部位周辺に滴下した。その後足趾の開閉及び足の
裏への荷重に対する障害を運動機能障害として、足底部
の損傷、足趾の損傷及び爪ののびの悪さと脱落を感覚神
経のマヒあるいは障害による外傷としてその程度を表１
のスコア表により判定して測定した。また疼痛反応はノ
ギスでピンチングして測定した。この試験はPain. 47
(1991) p31-39に記載の方法に準じた。ＣＳ−ＰＥは試
験例１で使用したものと同じものを使用した。
【００５６】
【表１】
【００５７】神経損傷後１週間毎に運動機能障害及び外
傷に関して観察し、両者の程度を総障害度スコアーとし
て測定した。図４に結果を示す。
【００５８】ＰＢＳのみを滴下した対照群では神経損傷
後２週目以降に足趾の自傷（噛みちぎり）例が経時的に
増え、５週目では５／５例すべてにみられた。ＣＳ−Ｐ
Ｅ投与群ではラットの足の外傷はほとんど見られず、対
照群と大きく異なる効果がみられた。
【００５９】足の外傷は、末梢神経の損傷により下肢の
感覚神経機能が損なわれたために、足趾を噛み切るなど
の自傷等が生じたものと考えられる。ＣＳ−ＰＥの投与
により外傷がほとんど見られなかったことから、ＣＳ−
ＰＥは末梢神経機能の回復を促進し、感覚神経を含めた
末梢神経の障害に起因する神経疾患に有効であることが
示された。
【００６０】製剤例 無菌的に調製したステアロイルパルミトイルホスファチ
ジルセリン結合コンドロイチン硫酸（ＣＳ−ＰＳ）及び
ジパルミトイル−Ｌ−（α−ホスファチジル）エタノー
ルアミン結合ヒアルロン酸（ＨＡ−ＰＥ）のそれぞれ５
０mgを、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に室温で溶解
して５０mlとした。これを無菌ろ過（孔径Ｏ．２２μm
のメンブレンフィルター使用）し、２．５mlずつ分注後
封入し、１アンプルあたり２．５mgの上記有効成分をそ
れぞれ含有する注射用薬剤を製造した。なお、ＣＳ−Ｐ
Ｓは、ステアロイルパルミトイルホスファチジルセリン
結合コンドロイチン硫酸（原料としてＧＡＧはコンドロ
イチン硫酸（鮫軟骨由来、分子量３万）、脂質はステア
ロイルパルミトイルホスファチジルセリン、合成法は還
元末端ラクトン化法（特開平４−８０２０１号公報、実
施例１−（３））、ＨＡ−ＰＥはジパルミトイル−Ｌ−
（α−ホスファチジル）エタノールアミン結合ヒアルロ
ン酸（原料としてはＧＡＧはヒアルロン酸（鶏冠由来、
分子量１万）、脂質はジパルミトイル−Ｌ−（α−ホス
ファチジル）エタノールアミン、合成法は還元末端限定
酸化法（特開平４−８０２０２号公報、実施例１−
（２）−１））を使用した。
【００６１】
【発明の効果】本発明の脂質結合ＧＡＧを有効成分とす
る神経疾患治療剤は、末梢及び中枢の神経細胞の神経突
起伸展促進効果、及び神経損傷や神経欠損によって障害
をうけた神経機能の回復促進効果を有し、また神経細胞
の変性脱落防止効果や神経繊維再生効果が期待されるこ
とから、末梢神経系及び中枢神経系の種々の疾患の治療
に有効である。例えば、外傷性の神経損傷や神経欠損に
起因する神経障害（特に体性神経障害、さらに特に感覚
神経障害）、代謝障害性多発性神経障害、機械的神経障
害、毒性神経障害などの種々の末梢神経系疾患；ならび
に、例えば、脳卒中、脳梗塞、脳出血、脳外傷、記憶障
害、老年痴呆、アルツハイマー病やパーキンソン氏病な
どの神経繊維が再生されることによって治療効果が期待
される種々の中枢神経疾患に有効である。
【００６２】また、本発明薬剤の有効成分である脂質結
合ＧＡＧは、毒性の極めて低い化合物であるので、本発
明薬剤はほとんど副作用がないものと考えられる。
【図面の簡単な説明】
【図１】ＰＣ１２細胞に対するＣＳ−ＰＥの神経突起伸
展促進効果を示す、生物の形態の位相差顕微鏡写真であ
る。 Ａ：ラミニン１０μg/ml ＣＳ−ＰＥ 無し Ｂ：ラミニン１０μg/ml ＣＳ−ＰＥ １００μg/ml Ｃ：ラミニン ５μg/ml ＣＳ−ＰＥ 無し Ｄ：ラミニン ５μg/ml ＣＳ−ＰＥ １００μg/ml Ｅ：ラミニン １μg/ml ＣＳ−ＰＥ 無し Ｆ：ラミニン １μg/ml ＣＳ−ＰＥ １００μg/ml
【図２】ラット胎仔脳由来初代培養神経細胞の神経突起
伸展に対する、ＧＡＧ及び脂質結合ＧＡＧの影響を示
す、生物の形態の位相差顕微鏡写真である。 Ａ：コントロール Ｂ：ＣＳ（コンドロイチン硫酸）５０μg/ml Ｃ：ＣＳ−ＰＥ ０．５μg/ml Ｄ：ＨＡ（ヒアルロン酸） ５０μg/ml Ｅ：ＨＡ−ＰＥ ０．５μg/ml
【図３】ラット胎仔脳由来初代培養神経細胞における、
ＨＡ−ＰＥとＣＳ−ＰＥの神経突起伸展促進効果を示す
グラフである。
【図４】ラット座骨神経損傷モデルにおける、運動機能
障害度と外傷度をスコアー判定法により総障害度スコア
ーとして、経時的に示したグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０８Ｂ 37/08 Ｃ０８Ｂ 37/08 Ｚ (72)発明者 木全 弘治 愛知県名古屋市天白区植田山１丁目1404番 地 (72)発明者 後藤 幸子 東京都東村山市栄町１−39−34

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 脂質結合グリコサミノグリカン又はその
    塩を有効成分とする神経疾患治療剤。
  2. 【請求項２】 神経疾患治療剤が神経突起伸展促進剤で
    ある請求項１の治療剤。
  3. 【請求項３】 グリコサミノグリカンが、コンドロイチ
    ン硫酸又はヒアルロン酸である請求項１又は２記載の薬
    剤。
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