JPH09316007A - 局所適用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 薬効成分の経皮吸収促進効果に優れ、かつ安
全性、使用感の点でも満足でき、さらに２段階の障壁機
構を考える必要のない角質溶解剤及び経皮吸収促進剤並
びにそれを含む皮膚外用製剤の提供。 【解決手段】 本剤は、（１）窒素原子を分子内に有す
る界面活性剤と、（２）モノアシルプロピレングリコー
ルとを有効成分として含む。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、局所適用組成物に
関する。更に詳しくは、本発明は、本来、体外からの異
物の侵入を防御したり、体内からの体液等の漏出を防い
だりする障壁として作用する皮膚の表面の皮膚角質層を
溶解させたり、薬物の皮膚からの吸収促進を図ったりす
ることのできる局所適用組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】薬効成分の投与方法としては、従来から
経口投与や皮下、筋肉内、静脈内への注射による投与、
直腸や口腔内の粘膜への投与等が行われており、中でも
経口投与が一般的である。しかしながら、経口投与の場
合には、薬効成分は短期間に大量に吸収されるために血
中濃度のコントロールが難しく、また吸収された薬効成
分が初回循環時に肝臓での代謝によりその効力を失うこ
とがあり、更に刺激性の薬効成分の場合はその投与によ
り胃腸傷害等の副作用を惹起しやすい、等の多くの欠点
があった。近年このような副作用や欠点を改善するため
に、経皮投与による外用製剤が開発されてきている。し
かしそのような外用製剤においても、薬効成分の経皮吸
収性が十分に得られない場合が多く、その目的を十分達
成し得ているとは言いがたい。すなわち皮膚の表面は、
皮膚角質層と呼ばれ、本来、体外からの異物の侵入を防
御したり、体内からの体液等の漏出を防いだりする障壁
としての生理的機能を有するため、従来外用製剤に常用
されてきた基剤中に単に薬効成分を配合しただけでは、
十分な経皮吸収性は得られないという問題がある。

【０００３】かかる問題を改良するために、近年、各種
の角質溶解用組成物、当該角質溶解用組成物を成分とす
る経皮吸収促進剤が提案され、外用製剤の基剤に配合す
ることが一般に行われてきている。このような経皮吸収
促進剤としては、例えば、ジメチルスルホキシド、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、メチルデシ
ルスルホキシド等が公知であるが、これらのものは経皮
吸収促進効果、安全性、使用感の点で十分なものとは言
いがたい。これに対して第３１回日本界面医学会 学術
研究会 プログラムと発表抄録．，ｐ．２８（１９９
５）には、ジクロフェナック・ナトリウムの皮膚適用に
ついてモノカプリル酸プロピレングリコールを用いるこ
とが報告され、ＵＳＰ４，４１１，８４３ではアミンオ
キシドと疎水性から親水性にわたる薬剤により経皮吸収
促進をはかることが開示され、特開昭６３−２０８５３
６号公報にはアニオン性界面活性剤の一種又は二種以上
と、アニオン性界面活性剤以外で分子内に窒素原子を有
する界面活性剤の一種又は二種以上とを有効成分とする
技術が開示されている。更に特開平５−１４８１５８号
公報には、経皮吸収のバリアーは角質層ばかりでなく、
生きた表皮細胞層もバリアーであるという２段階のバリ
アー機構を想定して、角質層にはＮ−ラウロイルサルコ
シン、生きた表皮細胞層にはβ−カロチン及び／又はア
ラントラクトンが有効であることを見出して、これによ
り前記問題を解決することが提案されている。しかしな
がらこれでもまだ十分な経皮吸収性は得られていない。

【０００４】特公昭３８−３２６４号公報には、アミン
オキシドとアルキルベンゼンスルホネートの混合物が刺
激性の無い洗浄剤であることが開示され、特開昭６０−
１３６５０８号公報にはアミンオキシドをベシクルの安
定剤に使用することが開示されているが、これらには、
かかる化合物の経皮吸収性に関する記載はない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明は、上
記問題点を解決して、薬効成分の経皮吸収促進効果に優
れ、且つ安全性、使用感の点でも満足でき、２段階のバ
リアー機構を考える必要のない局所適用組成物を提供す
ることを目的とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明に従えば、（１）
窒素原子を分子内に有する界面活性剤の少なくとも一種
と、（２）モノアシルプロピレングリコールの少なくと
も一種とを含んで成る局所適用組成物が提供される。
本発明に従えば、また、少なくとも一種のアルキルサル
フェートを更に含んで成る上記局所適用組成物が提供さ
れる。本発明は、局所適用した皮膚の保護外層を通じ、
そして下にある組織へ又は全身循環へ生理活性剤を放出
するのに適した局所適用組成物に関する。ここで、生理
活性剤なる用語は、「皮膚に有効な皮膚剤」又は「全身
に有効な治療剤」を意味し、そして「皮膚に有効な皮膚
剤」なる用語は、皮膚に適用した場合に有益な局所効果
を及ぼす化学物質であって、美容の性質（例えば、外的
因子に対して皮膚を保護することによる又は外観を改良
することによる）又は治療の性質（例えば、皮膚疾患の
重度を軽減することによる）を有するものを意味する。
「全身に有効な治療剤」なる用語は、静脈内注入、筋肉
内注射、経口、直腸またはバッカル経路のような種々の
経路によって投与する場合、全身循環に入りそして治療
効果を有するものを意味する。

【０００７】以下、本発明の構成について詳述する。窒
素原子を分子内に有する界面活性剤としては、両性界面
活性剤、半極性界面活性剤、非イオン性界面活性剤及び
カチオン性界面活性剤を挙げることができる。本発明に
用いることができる、窒素原子を分子内に有する界面活
性剤のうち半極性界面活性剤化合物としては、以下の一
般式（Ｉ）：

【化４】 ｛式中、Ｒ¹ が、炭素数１〜２４のアルキル基又は炭素
数２〜２４のアルケニル基を表し、Ｒ² 及びＲ³ が、そ
れぞれ独立して、炭素数１〜１０のアルキレン基又は炭
素数２〜１０のアルケニレン基を表し、Ｘ¹ 及びＸ
² が、それぞれ独立して、水素又は水酸基を表し、そし
てｎが、０〜３の整数である。｝を挙げることができ
る。このような半極性界面活性剤としては、ジメチルイ
ソプロピルアミンオキシド、ジメチルヘキシルアミンオ
キシド、ジメチルオクチルアミンオキシド、ジメチルデ
シルアミンオキシド、ジメチルウンデシルアミンオキシ
ド、ジメチルドデシルアミンオキシド、ジメチルミリス
チルアミンオキシド、ジメチルセチルアミンオキシド、
ジメチルオレイルアミンオキシド、ジメチルステアリル
アミンオキシド、ジメチルベヘニルアミンオキシド、ジ
ヒドロキシルエチルドデシルアミンオキシド、ジヒドロ
キシルエチル硬化牛脂アルキルアミンオキシド、ジメチ
ルドデシルポリオキシエチレンアミンオキシド、ジメチ
ル椰子油脂肪酸アミンオキシド、ジデシルメチルアミン
オキシド等を挙げることができる。これらを単独又は任
意の２種以上の混合物として使用することができる。

【０００８】また、本発明に用いることができる窒素原
子を分子内に有する界面活性剤のうちの両性界面活性剤
としては、ドデシルジメチルアミノ酢酸ベタイン、ステ
アリンジメチルアミノ酢酸ベタイン、ステアリルジヒド
ロキシルエチルアミノ酢酸ベタイン、椰子油アルキルジ
メチルアミノ酢酸ベタイン、ドデシルジアミノエチルグ
リシン、椰子油アルキルアミドプロピルジメチルアミノ
酢酸ベタイン、Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−ヒドロキシ
エチル−２−アルキルイミダゾリニウムベタイン、ドデ
シルジメチルアミノプロピルスルホン酸ベタイン等を挙
げることができる。これらを単独又は任意の２種以上の
混合物として使用することができる。

【０００９】さらに、本発明に用いることができる窒素
原子を分子内に有する界面活性剤のうちの非イオン性界
面活性剤としては、ドデシルジエタノールアミド、ドデ
シルジポリオキシエチレンアミド、ミリスチルジエタノ
ールアミド、ミリスチルジポリオキシエチレンアミド、
オレイルジエタノールアミド、オレイルジポリオキシエ
チレンアミド、ステアリルジエタノールアミド、ステア
リルジポリオキシエチレンアミド、イソステアリルジエ
タノールアミド、イソステアリルジポリオキシエチレン
アミド、リシノレイルジエタノールアミド、リシノレイ
ルジポリオキシエチレンアミド、椰子油脂肪酸アルキル
ジエタノールアミド、椰子油脂肪酸アルキルジポリオキ
シエチレンアミド、牛脂脂肪酸アルキルジエタノールア
ミド、牛脂脂肪酸アルキルジポリオキシエチレンアミ
ド、硬化牛脂脂肪酸アルキルジエタノールアミド、硬化
牛脂脂肪酸ジポリオキシエチレンアミド、ドデシルモノ
エタノールアミド、ドデシルモノポリオキシエチレンア
ミド、パルミチルモノエタノールアミド、パルミチルモ
ノポリオキシエチレンアミド、ステアリルモノエタノー
ルアミド、ステアリルモノポリオキシエチレンアミド、
椰子油脂肪酸アルキルモノエタノールアミド、椰子油脂
肪酸アルキルモノポリオキシエチレンアミド、牛脂脂肪
酸アルキルモノエタノールアミド、牛脂脂肪酸アルキル
モノポリオキシエチレンアミド、硬化牛脂脂肪酸アルキ
ルモノエタノールアミド、硬化牛脂脂肪酸アルキルモノ
ポリオキシエチレンアミド等を挙げることができる。こ
れらを単独又は任意の２種以上の混合物として使用する
ことができる。

【００１０】さらに、本発明に用いることができる窒素
原子を分子内に有する界面活性剤のうちのカチオン性界
面活性剤としては、オクタデシルアミン酢酸塩、テトラ
デシルアミン酢酸塩、牛脂脂肪酸プロピレンジアミン酢
酸塩、オクタデシルトリメチルアンモニウムクロリド、
牛脂脂肪酸トリメチルアンモニウムクロリド、ドデシル
トリメチルアンモニウムクロリド、椰子油脂肪酸トリメ
チルアンモニウムクロリド、ヘキサデシルトリメチルア
ンモニウムクロリド、ベヘニルトリメチルアンモニウム
クロリド、Ｎ−ヒドロキシエチル−Ｎ−メチル−２−牛
脂脂肪酸アルキルイミダゾリニウムクロリド、椰子脂肪
酸ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ミリスチル
ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ステアリルジ
メチルベンジルアンモニウムクロリド、ジオレイルジメ
チルアンモニウムクロリド、トリポリオキシエチレン
（３）ドデシルモノメチルアンモニウムクロリド、椰子
脂肪酸アルキルイソキノリニウムブロマイド等を挙げる
ことができる。これらを単独又は任意の２種以上の混合
物として使用することができる。

【００１１】本発明に用いることができるモノアシルプ
ロピレングリコールは、以下の一般式（II）：

【化５】 ｛式中、Ｒ⁴ が、水酸基で置換されていてもよい炭素数
５〜２１の直鎖若しくは分枝状飽和炭化水素基又は１〜
３の２重結合をもつ不飽和炭化水素基を表す。｝で表さ
れ、具体的にはモノヘキサン酸プロピレングリコール、
モノヘプタン酸プロピレングリコール、モノオクタン酸
プロピレングリコール、モノ２−エチルヘキサン酸プロ
ピレングリコール、モノノナン酸プロピレングリコー
ル、モノデカン酸プロピレングリコール、モノウンデカ
ン酸プロピレングリコール、モノドデカン酸プロピレン
グリコール、モノトリデカン酸プロピレングリコール、
モノテトラデカン酸プロピレングリコール、モノペンタ
デカン酸プロピレングリコール、モノヘキサデカン酸プ
ロピレングリコール、モノヘキサデセン酸プロピレング
リコール、モノヘプタデカン酸プロピレングリコール、
モノオクタデカン酸プロピレングリコール、モノイソス
テアリン酸プロピレングリコール、モノオクタデセン酸
プロピレングリコール、モノリシノール酸プロピレング
リコール、モノオクタデカジエン酸プロピレングリコー
ル、モノオクタデカトリエン酸プロピレングリコール、
モノノナデカン酸プロピレングリコール、モノエイコサ
ン酸プロピレングリコール、モノヘンエイコサン酸プロ
ピレングリコール、モノドコサン酸プロピレングリコー
ル等を挙げることができる。

【００１２】本発明に任意的に用いることができるアル
キルサルフェートとしては、例えば、以下の一般式 (II
I)：

【化６】 ｛式中、Ｒ⁷ が、炭素数６〜１８の直鎖若しくは分枝状
アルキル基又は炭素数７〜２２のアルキルエーテル基で
あり、そしてＭはＮａ，Ｋ又はアミン（例えば、トリエ
タノールアミン）を表す。｝で表される化合物を用いる
ことができる。そのようなアルキルサルフェートとして
は、例えばナトリウムデシルサルフェート、ナトリウム
ドデシルサルフェート、ナトリウムミリスチルサルフェ
ート、カリウムデシルサルフェート、カリウムドデシル
サルフェート、トリエタノールアミンドデシルサルフェ
ート、ナトリウムドデシルトリエトキシサルフェートな
どを挙げることができる。

【００１３】上記窒素原子を分子内に有する界面活性剤
の少なくとも一種とモノアシルプロピレングリコールか
ら選ばれた少なくとも一種との重量割合は、好ましくは
１００：０．５〜２：１００、さらに好ましくは１０
０：５〜２０：１００である。

【００１４】上記窒素原子を分子内に有する界面活性剤
の少なくとも一種と、本発明において任意的に使用する
ことができるアルキルサルフェートとの重量割合は、好
ましくは、１００：５〜５：１００、さらに好ましくは
１００：１０〜５０：１００である。

【００１５】本発明に係る局所適用組成物に配合して使
用することができる皮膚（即ち、治療または美容）薬剤
としては、例えば抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、非
ステロイド系抗炎症剤、乾癬治療剤、抗皮膚炎剤、止痒
剤、抗疣剤、角層剥離剤、局所麻酔剤、抗紅斑剤、抗代
謝剤、月経前期剤、発情剤、男性ホルモン剤、皮膚軟化
剤、サンスクリーン剤、皮膚緩和剤、抗ヒスタミン剤、
抗座瘡剤、抗発汗剤またはステロイド系抗炎症剤を挙げ
ることができる。このような皮膚薬剤としては、具体的
には、イソニアジド、エリスロマイシン、オキシテトラ
サイクリン、クリンダマイシン、クロロテトラサイクリ
ン、セファレキシン又はセファロスポリン抗生物質、２
−チオピリジン−Ｎ−オキシド、テトラサイクリン、ペ
ニシリンＧ、ペニシリンＶ、ヨウ素、ヨード殺菌剤、リ
ンコマイシン；クロルヘキシジン、クロラミン抗菌剤、
スルホンアミド抗菌剤、ヘキサクロロフェン、ベンゾイ
ルパーオキサイド又はアミノグリコシド抗生物質；アム
フォテリシンＢ、グラミシジン、グリセオフルピン、ス
コポラミン、チアベンダゾール、ニスタチン、ニトロフ
ラントイン、５−ヨード−２−デオキシウリジン；５−
フルオロウラシル、プロパンテリンブロマイド、ミコフ
ェノール酸、メソトレキセート；メタトロピンニトレー
ト、メトスコポラミンブロマイド、６−メルカプトプリ
ン；ｄ，ｌ−α−シクロペンチルフェニルアセトキシメ
チル−１−メチルピロリジニウムクロライト、ｄ，ｌ−
α−シクロペンチルフェニルアセトキシメチル−１−メ
チルピロリジニウムドデシルスルフェート；アンチピリ
ン、ジクロフェナックナトリウム、トラネキサム酸、ヒ
ドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン−１７−バレレー
ト、ヒドロコルチゾン−１７−ブチレート、ヒドロコル
チゾン−２１−アセテート、ベータメタゾンバレレー
ト、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノニド、ブ
デソニド、フルオシノロンアセトニド、デキサメタゾ
ン、デキサソタゾン−２１−ホスフェート、プレドニゾ
ロン、プレドニゾロン−２１−ホスフェート、ハロプレ
ドノン、インドメタシン、ナプロキセン、フェノプロフ
ェン、イブプロフェン、アルコルフェナック、フェニル
ブタゾン、スリンダック、デソキシスリンダック、ディ
フルニサル、アスピリン、メフェナム酸；ベンゾカイ
ン、プロカイン、プロポキシカイン、ジブカイン、リド
カイン、ｐ−アミノ安息香酸、ｐ−ジメチルアミノ安息
香酸、ｐ−ジメチルアミノ安息香酸のアルキルエステ
ル；エストラジオール、テストステロン、プロゲステロ
ン；シプロヘプタジエンハイドロクロリド；アルブチ
ン、コウジ酸、ジフェンヒドラミン、ヒドロキノンなど
を挙げることができる。

【００１６】また本発明に係る局所適用組成物に配合し
て用いることができ、そして皮膚吸収を高め皮膚を通っ
て全身循環により全身に作用する治療薬剤としては、抗
菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、ステロイド系抗炎症
剤、抗生物質、ホルモン剤、非ステロイド系抗炎症剤、
β−遮断剤、抗高血圧剤、抗不整脈剤、抗アンギナ剤、
血管拡張剤、眩暈剤、月経前期剤、発情剤、男性ホルモ
ン剤、筋弛緩剤、抗喘息剤、アヘンアルカロイド系製剤
又は代謝拮抗剤であり、具体的には、イソニアジド、リ
ンコマイシン、クロロテトラサイクリン、エリスロマイ
シン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ク
ロロテトラサイクリン、２−チオピリジン−Ｎ−オキサ
イド、ヨウ素、ヨード殺菌剤、ペニシリン抗生物質、セ
ファロスポリン抗生物質；ペニシリンＧ、ペニシリン
Ｖ、セファレキシン、セフォキシチン；スルホンアミド
抗菌剤、アミノグリコシド抗生物質、ニトロフラントイ
ン、ニスタチン、アムフオテリシンＢ、５−ヨード−２
−デオキシウリジン、アシクロビル；Ｎ−ホルムイミド
イルチエナマイシン１水和物、１−エチル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラ
ジニル）−３−キノリンカルボン酸、フォスフォノマイ
シン、ノパビオシン、シクロセリン、セファマイシン
Ｃ、グリセオフルビン；ヒドロコルチゾン、ヒドロコル
チゾン−１７−バレレート、ヒドロコルチゾン−１７−
ブチレート、ヒドロコルチゾン−２１−アセテート、ベ
ータメタノンバレレート、トリアムシノロンアセトニ
ド、フルオシノニド、ブデソニド、フルオシノロンアセ
トニド、デキサメタゾン、デキサメタゾン−２１−ホス
フェート、プレドニゾロン、プレドニゾロン−２１−ホ
スフェート、ハロプレドノン；アンチピリン、インドメ
タシン、ジクロフェナックナトリウム、トラネキサム
酸、ナプロキセン、フェノプロフェン、イブプロフェ
ン、アルコルフェナック、フェニルプタゾン、スリンダ
ック、デソキシスリンダック、ディフルニサル、アスピ
リン、メフェナム酸、クロモグリク酸ナトリウム、ジフ
ェンヒドラミン；クロニジン；プロプラノロール、ブプ
ラノロール、メトプロロール、ナドキソロール、ソタロ
ール、アルプレノロール、オキシプレノロール、カルテ
オロール、ラベタロール、アテノロール、ピンドロー
ル、チモロール、チモロールマレエート、ニトログリセ
リン、エリスリトールテトラニトレート、イソソルビド
ジニトレート、マンニトールヘキサニトレート、ペンタ
エリスリチルテトラニトレート、バパベリン、ジピリダ
モール、α−メチルドパ；ベタヒスチン、シクロベンザ
プリンハイドロクロリド、ジアゼパム；エストラジオー
ル、プロゲステロン；テストステロン；塩化スキサメト
ニウム、メトカルバモール、塩化アルクロニウム、塩化
ツボクラリン、塩化パンクロニウム、メシル酸プリジノ
ール、塩化エペリゾン、塩化トルペリゾン；アセチルシ
ステイン、グアイフェネシン、アミノフィリン、テオフ
ィリン、ジプロフィリン、ペミロラストカリウム；塩酸
モルヒネ；５−フルオロウラシルなどを挙げることがで
きる。

【００１７】これらの薬効成分は、本発明の局所適用組
成物に配合して皮膚に塗布することにより、速やかに皮
膚に吸収される。局所作用を目的とする薬効成分であれ
ば、皮膚内に深く浸透して優れた効果を発揮し、全身作
用を目的とする薬効成分であれば、薬効成分が血中に移
行するので同様に優れた効果を発揮する。使用対象は人
だけではなく、家畜、犬、猫等の温血動物等を含むこと
ができる。薬効成分の配合量は、薬効を発揮するに十分
な量であればよく、薬効成分の種類、患者の体重、症状
等によっても異なるが、一般には薬効成分１重量に対し
て、局所適用組成物１．２５×１０^-5〜１０⁴ 重量部、
より好ましくは、２×１０ ^-4〜５×１０² 重量部配合す
るのが好ましい。

【００１８】本発明に係る局所適用組成物は、薬効成分
を適宜混合してそのまま用いてもよいが、使用感触や適
用のしやすさ等を勘案して、一般的には構成成分を適当
な皮膚外用剤、例えばクリーム製剤、軟膏製剤、ゲル製
剤、ローション製剤、乳剤、粘着テープ剤等の基剤中に
混合して用いるのが好ましい。

【００１９】前記皮膚外用剤中の各構成成分の配合量
は、薬効成分の種類によって異なるが、好ましい配合量
範囲は概ね以下の通りである。即ち、皮膚外用剤１重量
に対して、局所適用組成物１０^-5〜１０^-1重量部、より
好ましくは１０^-4〜５×１０^-2重量部、薬効成分１０^-5
〜８×１０^-1重量部、より好ましくは１０^-4〜５×１０
^-1重量部配合するのが好ましい。

【００２０】本発明に係わる薬効成分を含む局所適用組
成物中には、上記の必須構成成分の他に、一般的に医薬
品、医薬部外品、化粧料等に配合される任意成分を配合
することができる。かかる任意成分としては多価アルコ
ール、油分、ワックス、酸、アルカリ、窒素原子を分子
内に有しないカチオン、ノニオン、アニオン及び両性界
面活性剤、粉末、顔料、染料、防腐防ばい剤、酸化防止
剤、紫外線吸収剤、キレート剤、水溶性高分子、モンモ
リナイト、アルコール、溶媒並びに香料等を挙げること
ができる。

【００２１】

【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を更に具体的に
説明するが、本発明をこれら実施例に限定するものでな
いことはいうまでもない。なお以下の例において「％」
は特にことわらない限り「重量％」を示す。

【００２２】実施例１−１ 表１−１に示す各種界面活性剤とモノアシルプロピレン
グリコール類を組み合わせた水溶液もしくは水懸濁液に
ついて、その角質層溶解性を試験した。結果を表１−１
に示す。いずれの組み合わせにおいても顕著な角質層溶
解性があることが示された。また、その水溶液の濃度が
０．０００２重量％の低濃度においても有効な角質層溶
解性を示した。

【００２３】

【表１】

【００２４】比較例１−１ 表１−２に示す窒素原子を分子内に有する界面活性剤水
溶液若しくは水懸濁液について、その角質層溶解性を試
験した。結果を表１−２に示す。いずれの組み合わせに
おいても角質層溶解性は全く無かった。

【００２５】

【表２】

【００２６】比較例１−２ 表１−３に示す各種モノアシルプロピレングリコール水
溶液若しくは水懸濁液について、その角質層溶解性を試
験した。結果を表１−３に示す。角層溶解性は実施例１
−１には及ばない。

【００２７】

【表３】

【００２８】比較例１−３ 各種ベタインと各種サルフェート塩を組み合わせた水溶
液若しくは水懸濁液について、その角質層溶解性を試験
した。結果を表１−４に示す。いずれの組み合わせにお
いても角質層溶解性があることが示されたが、実施例１
−１には及ばない。

【００２９】

【表４】

【００３０】比較例１−４ アミンオキシドと各種サルフェート塩を組み合わせた水
溶液若しくは水懸濁液について、その角質層溶解性を試
験した。結果を表１−５に示す。いずれの組み合わせに
おいても角質層溶解性があることが示されたが実施例１
−１には及ばない。

【００３１】

【表５】

【００３２】性能評価試験１ 角質層溶解性の評価は、モルモットより採取した角質層
を用いて行った。角質層の採取は、以下の方法で行っ
た。モルモットの背部をバリカンおよび脱毛剤により除
毛し、紅斑がおさまってから屠殺し、皮膚全層をハサミ
にて剥離した。皮膚裏側の皮下脂肪をハサミで除去した
のち、６０℃の温水に１分間浸漬し、氷冷後表皮をピン
セットおよびスパチュラできれいに剥離した。その表皮
をリン酸緩衝液（pH７．６）中０．１％トリプシンで３
７℃、１時間処理して生細胞を消化し、水洗、乾燥して
角質層を得た。角質層溶解性の試験は以下の方法で行っ
た。角質層を１×１cm四方に切り、試験溶液１０mlに浸
漬し、３２℃恒温槽中にて経日を追って角質層の状態を
観察した。評価結果は次の記号により表した。 − ：角質層の形状変化無し ＋１：角質層がやや崩壊 ＋２：角質層がかなり崩壊 ＋３：角質層が殆ど崩壊 Ｃ ：角質層の存在が認められなくなった

【００３３】以下、より具体的な処方例に基づき本発明
にかかる局所適用組成物を説明する。実施例１−２

【表６】

【００３４】実施例１−３

【表７】

【００３５】実施例１−４

【表８】

【００３６】参考例２−１ ２−エチルヘキシルメタクリレート２３５ｇ、Ｎ−ビニ
ルピロリドン２５ｇ、ヘキサンジオールジメタクリレー
ト３８mg及び酢酸エチル２６０ｇを反応容器に入れて６
０℃に加温した。１ｇの過酸化オクタノイルをシクロヘ
キサン５０ｇに溶解したものを滴下槽（１）に入れ、１
７５ｇの酢酸エチルを滴下槽（２）に入れ２時間で滴下
した。以後１０時間一定に保ち重合させて、固形分が３
５重量％のメタクリル系粘着性基剤を得た。

【００３７】実施例２−１（経皮吸収剤） 参考例２−１で得られた粘着性基剤溶液１００ｇに、ジ
メチルドデシルアミンオキシド０．１７５ｇとモノオク
タデセン酸プロピレングリコール０．１７５ｇとを含む
テトラヒドロフラン溶液０．３ｇと酢酸エチル２４ｇを
添加して均一に混合し経皮吸収剤液を得た。

【００３８】実施例２−２（テープ剤） 実施例２−１で得られた経皮吸収剤液にインドメタシン
２．１ｇを含むテトラヒドロフラン溶液０．７ｇを添加
して均一に混合し皮膚外用剤を得た。厚さ３８μｍのポ
リエチレンテレフタレートフィルムをシリコン処理して
なる剥離紙上に皮膚外用剤を、乾燥後の膏体層の厚みが
８０μｍの厚さになるように塗布し、塗布層を６０℃で
３０分間乾燥させた。次いで、ポリエチレンテレフタレ
ート−エチレン・酢ビ共重合体積層フィルムからなる厚
み３４μｍの支持体を膏体層の上面に密着させてテープ
剤を調製した。

【００３９】比較例２−１（テープ剤） 実施例２−１において、粘着性基剤溶液１００ｇに、ジ
メチルドデシルアミンオキシド０．１７５ｇを含むテト
ラヒドロフラン溶液０．３ｇと酢酸エチル２４ｇを添加
して均一に混合し経皮吸収剤液を得た他は参考例２−
１、実施例２−２と同様にテープ剤を調製した。

【００４０】比較例２−２（テープ剤） 実施例２−１において、粘着性基剤溶液１００ｇに、モ
ノオクタデセン酸プロピレングリコール０．１７５ｇを
含むテトラヒドロフラン溶液０．３ｇと酢酸エチル２４
ｇを添加して均一に混合し経皮吸収剤液を得た他は参考
例２−１、実施例２−２と同様にテープ剤を調製した。

【００４１】性能評価試験２ ８週齢、雄性、ウィスター系ラットの背部を脱毛した。
この脱毛部位にテープ剤の円形（１cm径）試験片を貼付
し、２４時間後これを剥離して回収した。繰り返し回数
は各テープ剤毎に６回とした。これらの回収試験片をメ
タノールで抽出処理し、テープ剤中の薬物の残存量を高
速液体クロマトグラフ法により測定した。テープ剤中の
当初の薬物量と試験後の残存量の差を２４時間における
ラットの皮膚に対する薬物の移行量とし、当初の薬物量
に対する移行量の比を経皮吸収率とした。表２−１に結
果を示す。

【表９】

【００４２】効果 表２−１において、本発明の局所適用組成物を含む実施
例２−２のテープ剤は、これらの１つを含む比較例２−
１〜２−２のテープ剤に較べ、約１０倍の経皮吸収率を
示すことがわかる。

【００４３】実施例３−１（クリーム） （１）デキサメタゾン ０．０２５％ （２）プロピレングリコール ８．０％ （３）グリセリン ５．０％ （４）流動パラフィン １．０％ （５）アジピン酸ジイソプロピル ３．０％ （６）ジメチルドデシルアミンオキシド ０．１２％ （７）モノオクタデカン酸プロピレングリコール １．５％ （８）防腐剤 適量 （９）粘土鉱物（ベントナイト） ６．０％ （１０）精製水 残余 以上の配合組成物を用意し、クリームを調合する。先
ず、（５）に（１），（４），（７），（８）を添加
し、７０℃に加温し、溶解混合する。これを組成物Ａと
する。（１０）の一部に（６），（７）の残部を加え溶
解し、更に（２），（３）を添加混合する。これを組成
物Ｂとする。温度を７０℃に保ち、組成物Ｂを攪拌しな
がら、組成物Ａを徐々に添加し、予備乳化した後、ホモ
ミキサーで乳化する。これを、あらかじめ（１０）の残
部に（９）を添加分散しておいたものに攪拌しながら加
え、冷却してクリームを得た。

【００４４】実施例３−２（クリーム） 実施例３−１でモノオクタデカン酸プロピレングリコー
ルの代わりにモノヘキサデカン酸プロピレングリコール
を用いた他は実施例３−１と同様にクリームを調製し試
験を行った。

【００４５】実施例３−３（クリーム） 実施例３−１でモノオクタデカン酸プロピレングリコー
ルの代わりにモノテトラデカン酸プロピレングリコール
を用いた他は実施例３−１と同様にクリームを調製し試
験を行った。

【００４６】実施例３−４（クリーム） 実施例３−１でモノオクタデカン酸プロピレングリコー
ルの代わりにモノドデカン酸プロピレングリコールを用
いた他は実施例３−１と同様にクリームを調製し試験を
行った。

【００４７】比較例３−１（クリーム） （１）デキサメタゾン ０．０２５％ （２）プロピレングリコール ８．０％ （３）グリセリン ５．０％ （４）流動パラフィン １．０％ （５）アジピン酸ジイソプロピル ３．０％ （６）モノオクタデカン酸プロピレングリコール １．５％ （７）防腐剤 適量 （８）粘土鉱物（ベントナイト） ６．０％ （９）精製水 残余 実施例３−１に準じてクリームを調合した。

【００４８】性能評価試験３ 実施例３−１〜３−４及び比較例３−１において調製し
たクリームについて、血管収縮作用を比較した。健常人
男子１０名の上背部に、実施例３−１〜３−４及び比較
例３−１で調製したクリーム、さらに前記５種類のクリ
ームでデキサメタゾンを含まないクリームそれぞれをラ
ンダムに割り付け、パッチテスト用絆創膏（鳥居薬品
製）を用いて塗布し、密封貼付した。４時間後絆創膏を
はがし、試料を除去し、更に４時間放置した後判定し
た。判定基準は、ステロイドの血管収縮作用を伴う蒼白
現象により「著明な蒼白現象」（スコア２）、「明らか
な蒼白現象」（スコア１）、「微弱な蒼白現象」（スコ
ア０．５）、「変化なし」（スコア０）として各基剤別
に平均スコアを求めた。結果を表３−１に示す。

【００４９】

【表１０】

【００５０】効果 表３−１より明らかなように実施例３−１〜３−４のク
リームが血管収縮作用に優れていることがわかる。

【００５１】実施例４−１（ゲル） （１）インドメタシン １．０％ （２）エチルアルコール ５０．０％ （３）カルボキシビニルポリマー １．２％ （４）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 １．５％ （５）ドデシルジメチルアミノプロピルスルホン酸ベタイン ０．８％ （６）モノテトラデカン酸プロピレングリコール ０．８％ （７）ジイソプロパノールアミン ０．３５％ （８）精製水 残余 以上の配合組成物を用意し、ゲルを調合する。まず、
（５），（６）を（８）に溶解した後、（３）をよく分
散させる。これを、（２）に（１），（４）を添加溶解
したものに加えてよく混合する。さらに、この混合物
に、（７）を添加し、よく攪拌混合してゲルを得た。

【００５２】実施例４−２（ゲル） 実施例４−１でモノテトラデカン酸プロピレングリコー
ルの代わりにモノオクタデセン酸プロピレングリコール
を用いた他は実施例４−１と同様にゲルを調製して試験
を行った。

【００５３】実施例４−３（ゲル） 実施例４−１でモノテトラデカン酸プロピレングリコー
ルの代わりにモノヘキサデカン酸プロピレングリコール
を用いた他は実施例４−１と同様にゲルを調製して試験
を行った。

【００５４】比較例４−１（ゲル） （１）インドメタシン １．０％ （２）エチルアルコール ５０．０％ （３）カルボキシビニルポリマー １．２％ （４）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 １．５％ （５）ジイソプロパノールアミン ０．３５％ （６）精製水 残余 実施例４−１に準じてゲルを調合した。

【００５５】比較例４−２：軟膏 市販のインドメタシン１％含有の軟膏（ゲル状外用剤）

【００５６】性能評価試験４ 上記ゲル基剤について、カラゲニン浮腫抑制率試験によ
りその薬効を調べ比較した。すなわち、生後８週齢のウ
イスター系雄性ラット５匹を１群とし、まず、各群のラ
ットの右後肢容積を、ラット後肢足蹠浮腫容積測定装置
ＫＭ−３５７（夏目製作所製）を用いて測定し、その
後、試料０．２ｇをラットの右後肢に塗布する。２時間
後に、同部位に１％カラゲニンナトリウム塩０．０５ml
を皮下に注射し、カラゲニンナトリウム塩注射３時間後
に右後肢容積を測定し、試料塗布前の右後肢容積との差
を足浮腫容積とし、下式により足浮腫抑制率を算出し
た。 足浮腫抑制率（％）＝（Ｖｃ−Ｖｔ）／Ｖｃ×１００ ただし、Ｖｃ及びＶｔは、それぞれ対照群（被験試料無
塗布）、被験試料塗布群の平均足浮腫容積を示す。上記
の試験結果を表４−１に示す。

【００５７】

【表１１】 表４−１より明らかなように、本発明の局所適用組成物
を含む実施例４−１〜４−３のゲル基剤は、カラゲニン
浮腫抑制作用に優れていることがわかる。

【００５８】実施例５−１（経皮吸収剤） ジクロフェナクナトリウム濃度を一定とし、ジメチルド
デシルアミンオキシドとモノオクタン酸プロピレングリ
コールの濃度を変化させた混合水溶液を調製し、ジクロ
フェナクナトリウムの経皮吸収性を試験した。

【００５９】実施例５−２（経皮吸収剤） 実施例５−１でジメチルドデシルアミンオキシド濃度を
一定とし、モノオクタン酸プロピレングリコールの代わ
りにモノドデカン酸プロピレングリコール（濃度０．１
重量％）を用いた他は実施例５−１と同様に試験した。

【００６０】実施例５−３（経皮吸収剤） 実施例５−１でジメチルドデシルアミンオキシド濃度を
一定とし、モノオクタン酸プロピレングリコールの代わ
りにモノオクタデセン酸プロピレングリコール（濃度
０．１重量％）を用いた他は実施例５−１と同様に試験
した。

【００６１】実施例５−４（経皮吸収剤） 実施例５−１でジメチルドデシルアミンオキシド濃度を
一定とし、モノオクタン酸プロピレングリコールの代わ
りにモノヘキサデカン酸プロピレングリコール（濃度
０．１重量％）を用いた他は実施例５−１と同様に試験
した。

【００６２】実施例５−５（経皮吸収剤） 実施例５−１でジメチルドデシルアミンオキシド濃度を
一定とし、モノオクタン酸プロピレングリコールの代わ
りにモノドコサン酸プロピレングリコール（濃度０．１
重量％）を用いた他は実施例５−１と同様に試験した。

【００６３】実施例５−６（経皮吸収剤） ジメチルドデシルアミンオキシドと、モノオクタン酸プ
ロピレングリコールとナトリウムドデシルサルフェート
のそれぞれ濃度を変えた混合水溶液を調製し、薬剤７種
の経皮吸収性を試験した。

【００６４】比較例５−１（経皮吸収剤） 実施例５−１でモノオクタン酸プロピレングリコール濃
度（濃度０．１重量％）を一定とし、ジメチルドデシル
アミンオキシドの代わりにステアリルトリメチルアンモ
ニウムクロリドを用いた他は実施例５−１と同様に試験
した。

【００６５】比較例５−２（経皮吸収剤） 実施例５−１において、ジメチルドデシルアミンオキシ
ドとモノオクタン酸プロピレングリコールの両方を除い
たジクロフェナクナトリウム水溶液、ジメチルドデシル
アミンオキシド又はモノオクタン酸プロピレングリコー
ルの何れか一つを加えたジクロフェナクナトリウム水溶
液を調製し、ジクロフェナクナトリウムの経皮吸収性を
試験した。

【００６６】性能評価試験５ ７〜１４週齢のヘアレスラットの皮膚片を、ドナー側試
験液１ml、レシーバー側リン酸緩衝液５．２ml、薬液接
触面積０．７８５cm² （直径１cm）のフランツセルに装
着した。拡散セルを３２℃の室温下に置いた。試験液を
皮膚上に適用してから２，４，８，２４時間後に引き抜
き同量の新リン酸緩衝液で置換した。１０時間後の透過
％により比較を行った。各値は同一ラット皮膚３ヶを試
験した平均値である。表５−１，表５−２，表５−３及
び表５−４に結果を示す。

【００６７】

【表１２】

【００６８】

【表１３】

【００６９】

【表１４】

【００７０】

【表１５】

【００７１】効果 表５−１〜５−４より明らかなように、本発明の局所適
用組成物を含む実施例５−１〜５−５の経皮吸収剤は比
較例５−１〜５−２に比べて、ジクロフェナクナトリウ
ムの経皮吸収促進作用に優れていることがわかる。エタ
ノールの存在は、薬剤透過に重要な影響を及ぼさなかっ
た。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 //(Ａ６１Ｋ 47/18 47:14 47:20）

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 （１）窒素原子を分子内に有する界面活
   性剤の少なくとも一種と、（２）モノアシルプロピレン
   グリコールの少なくとも一種とを含んで成る局所適用組
   成物。
2. 【請求項２】 少なくとも一種のアルキルサルフェート
   を更に含んで成る、請求項１に記載の局所適用組成物。
3. 【請求項３】 窒素原子を分子内に有する界面活性剤が
   アミンオキシドである、請求項１又は２に記載の局所適
   用組成物。
4. 【請求項４】 窒素原子を分子内に有する界面活性剤
   が、以下の一般式（Ｉ）： 【化１】 ｛式中、Ｒ¹ が、炭素数１〜２４のアルキル基又は炭素
   数２〜２４のアルケニル基を表し、Ｒ² 及びＲ³ が、そ
   れぞれ独立して、炭素数１〜１０のアルキレン基又は炭
   素数２〜１０のアルケニレン基を表し、Ｘ¹ 及びＸ
   ² が、それぞれ独立して、水素又は水酸基を表し、そし
   てｎが、０〜３の整数である。｝で表される、請求項１
   又は２に記載の局所適用組成物。
5. 【請求項５】 モノアシルプロピレングリコールが、以
   下の一般式（II）： 【化２】 ｛式中、Ｒ⁴ が、水酸基で置換されていてもよい炭素数
   ５〜２１の直鎖若しくは分枝状飽和炭化水素基又は１〜
   ３の２重結合をもつ不飽和炭化水素基を表す。｝で表さ
   れる、請求項１又は２に記載の局所適用組成物。
6. 【請求項６】 アルキルサルフェートが、以下の一般式
   (III)： 【化３】 ｛式中、Ｒ⁷ が、炭素数６〜１８の直鎖若しくは分枝状
   アルキル基又は炭素数７〜２２のアルキルエーテル基で
   あり、そしてＭが、Ｎａ，Ｋ又はアミンを表す。｝で表
   される、請求項２に記載の局所適用組成物。