JPH0940621A - 光学活性インダニルメチルアミン誘導体及びその製造法 - Google Patents
光学活性インダニルメチルアミン誘導体及びその製造法Info
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- JPH0940621A JPH0940621A JP21134895A JP21134895A JPH0940621A JP H0940621 A JPH0940621 A JP H0940621A JP 21134895 A JP21134895 A JP 21134895A JP 21134895 A JP21134895 A JP 21134895A JP H0940621 A JPH0940621 A JP H0940621A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】一般式（Ｉ）
【化１】
（式中、Ｒは低級アルキル基を示す。）で表される光学
活性インダニルメチルアミン誘導体及びその製造法を提
供する。 【解決手段】化合物（Ｉ）のラセミ体を光学活性なマン
デル酸を用いて光学分割する。 【効果】光学活性インダニルメチルアミン誘導体を高純
度、高収率で製造することができる。
活性インダニルメチルアミン誘導体及びその製造法を提
供する。 【解決手段】化合物（Ｉ）のラセミ体を光学活性なマン
デル酸を用いて光学分割する。 【効果】光学活性インダニルメチルアミン誘導体を高純
度、高収率で製造することができる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬品の製造中間
体として有用な下記一般式（Ｉ）
体として有用な下記一般式（Ｉ）
【０００２】
【化４】
【０００３】（式中、Ｒは低級アルキル基を示す。）で
表される新規な光学活性インダニルメチルアミン誘導体
及びその製造法に関する。
表される新規な光学活性インダニルメチルアミン誘導体
及びその製造法に関する。
【０００４】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】国際特
許公開WO92/15558号公報記載にはトロンボキサンＡ2拮
抗剤として有用なインダン誘導体の記載がある。本発明
は、当該公報に記載された光学活性インダン誘導体を製
造するための中間体及びその製造法を提供するものであ
る。
許公開WO92/15558号公報記載にはトロンボキサンＡ2拮
抗剤として有用なインダン誘導体の記載がある。本発明
は、当該公報に記載された光学活性インダン誘導体を製
造するための中間体及びその製造法を提供するものであ
る。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、一般式
（II）
（II）
【０００６】
【化５】
【０００７】（式中、Ｒは前記と同意義を示す。）で表
されるインダニルメチルアミン誘導体のラセミ体を光学
分割するために、分割剤として光学活性な酒石酸、ジベ
ンゾイル酒石酸、ナプロキセン、Ｎ−アセチルトリプト
ファン、Ｎ−アセチルグルタミン酸、Ｎ−アセチルバリ
ン、Ｎ−アセチルロイシン、Ｎ−アセチルシステイン、
Ｎ−ベンゾイルグルタミン酸などのＮ−保護アミノ酸を
用いたが十分な効果が得られなかった。本発明者らはさ
らに研究を行った結果、光学分割の分割剤として光学活
性なマンデル酸を用いることにより本発明を完成した。
即ち、インダニルメチルアミン誘導体に光学活性なマン
デル酸を作用させ１対のジアステレオマー塩とし、これ
らのジアステレオマー塩を分別し、塩基の存在下でマン
デル酸を脱離させることにより光学活性インダニルメチ
ルアミン誘導体が効率よく製造できることを見出し、本
発明を完成した。
されるインダニルメチルアミン誘導体のラセミ体を光学
分割するために、分割剤として光学活性な酒石酸、ジベ
ンゾイル酒石酸、ナプロキセン、Ｎ−アセチルトリプト
ファン、Ｎ−アセチルグルタミン酸、Ｎ−アセチルバリ
ン、Ｎ−アセチルロイシン、Ｎ−アセチルシステイン、
Ｎ−ベンゾイルグルタミン酸などのＮ−保護アミノ酸を
用いたが十分な効果が得られなかった。本発明者らはさ
らに研究を行った結果、光学分割の分割剤として光学活
性なマンデル酸を用いることにより本発明を完成した。
即ち、インダニルメチルアミン誘導体に光学活性なマン
デル酸を作用させ１対のジアステレオマー塩とし、これ
らのジアステレオマー塩を分別し、塩基の存在下でマン
デル酸を脱離させることにより光学活性インダニルメチ
ルアミン誘導体が効率よく製造できることを見出し、本
発明を完成した。
【０００８】即ち、本発明は一般式（Ｉ）で表される光
学活性インダニルメチルアミン誘導体に関する。また、
本発明は一般式（II）で表されるインダニルメチルアミ
ン誘導体のラセミ体を光学活性マンデル酸と反応させて
１対のジアステレオマー塩とし、この塩を分別結晶した
後、塩基の存在下マンデル酸を脱離させることを特徴と
する一般式（Ｉ）で表される光学活性インダニルメチル
アミン誘導体の製造法に関する。
学活性インダニルメチルアミン誘導体に関する。また、
本発明は一般式（II）で表されるインダニルメチルアミ
ン誘導体のラセミ体を光学活性マンデル酸と反応させて
１対のジアステレオマー塩とし、この塩を分別結晶した
後、塩基の存在下マンデル酸を脱離させることを特徴と
する一般式（Ｉ）で表される光学活性インダニルメチル
アミン誘導体の製造法に関する。
【０００９】本発明において、「低級アルキル基」と
は、炭素数１〜４のアルキル基を示し、例えばメチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−
ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ
−ブチル基が挙げられる。
は、炭素数１〜４のアルキル基を示し、例えばメチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−
ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ
−ブチル基が挙げられる。
【００１０】本発明に原料として用いられるインダニル
メチルアミン誘導体のラセミ体（II）は、例えば以下の
方法によって製造することができる。
メチルアミン誘導体のラセミ体（II）は、例えば以下の
方法によって製造することができる。
【００１１】
【化６】
【００１２】（式中、Ｒは前記と同意義を示す。）即
ち、国際公開WO92/15558号公報記載の方法にしたがって
２−インダニル酢酸（III）をα−ハロ−α−メチルチ
オ酢酸アルキルエステルと縮合（フリーデルクラフツ反
応）させ、続いて酢酸中で亜鉛により還元して化合物
（IV）とし、これを公知の方法に準じてトリエチルアミ
ンなどのトリアルキルアミン中、ジフェニルホスホリル
アジド、ベンジルアルコールを加えてクルチウス転位反
応を行い、さらに接触還元によりＮ−置換基の脱保護を
行うことで化合物（II）を製造することができる。
ち、国際公開WO92/15558号公報記載の方法にしたがって
２−インダニル酢酸（III）をα−ハロ−α−メチルチ
オ酢酸アルキルエステルと縮合（フリーデルクラフツ反
応）させ、続いて酢酸中で亜鉛により還元して化合物
（IV）とし、これを公知の方法に準じてトリエチルアミ
ンなどのトリアルキルアミン中、ジフェニルホスホリル
アジド、ベンジルアルコールを加えてクルチウス転位反
応を行い、さらに接触還元によりＮ−置換基の脱保護を
行うことで化合物（II）を製造することができる。
【００１３】また、化合物（II）は以下の方法によって
製造することもできる。
製造することもできる。
【００１４】
【化７】
【００１５】（式中、Ｒは前記と同意義を示す。） 即ち、２−インダニル酢酸から公知の方法、例えばアシ
ルアジドのクルチウス転位などにより得られる２−イン
ダニルメチルアミン（Ｖ）をギ酸メチル、ギ酸エチルな
どのギ酸エステルによりＮ−ホルミル化して化合物（V
I）とする。次に塩化アルミニウム、四塩化チタン、四
塩化スズなどのルイス酸の存在下に（VI）とα−ハロ−
α−メチルチオ酢酸アルキルエステルを縮合（フリーデ
ルクラフツ反応）させ、続いて酢酸中で亜鉛により還元
して化合物（VII）を製造する。（VII）は希塩酸や希硫
酸などの酸で処理してＮ−ホルミル基を脱離させること
により化合物（II）へ導くことができる。
ルアジドのクルチウス転位などにより得られる２−イン
ダニルメチルアミン（Ｖ）をギ酸メチル、ギ酸エチルな
どのギ酸エステルによりＮ−ホルミル化して化合物（V
I）とする。次に塩化アルミニウム、四塩化チタン、四
塩化スズなどのルイス酸の存在下に（VI）とα−ハロ−
α−メチルチオ酢酸アルキルエステルを縮合（フリーデ
ルクラフツ反応）させ、続いて酢酸中で亜鉛により還元
して化合物（VII）を製造する。（VII）は希塩酸や希硫
酸などの酸で処理してＮ−ホルミル基を脱離させること
により化合物（II）へ導くことができる。
【００１６】
【発明の実施の形態】本発明の光学分割の一態様として
は、化合物（II）を水、アルコール系溶媒、エーテル系
溶媒などの反応に影響を及ぼさない溶媒に溶解し、これ
に光学活性なマンデル酸を加え加熱溶解して反応させ
る。次いでこの反応混合液を冷却すると、ジアステレオ
マー塩の一方が優先的に晶出する。晶出物を分離した
後、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリを加え、さらに
酢酸エチル、エーテル、テトラヒドロフランなどのエー
テル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲ
ン系溶媒などの有機溶媒を加えて処理することにより、
優先的に晶出した塩を分解すると同時に生成する光学活
性インダニルメチルアミン誘導体を有機層に抽出するこ
とができる。分解と抽出は別個に行うこともできる。こ
の抽出液を常法に従って乾燥、溶媒留去することによ
り、一方の光学活性インダニルメチルアミン誘導体
（Ｉ）が得られる。なお、晶出物の分離後に残った液に
は、生成したもう一方のジアステレオマー塩が多く存在
するので、この液に水酸化カリウム、水酸化ナトリウム
などのアルカリを加えジアステレオマー塩を分解した
後、有機溶媒で抽出し溶媒を留去することにより、析出
物より得られた光学活性体とは逆の光学活性をもつ光学
活性体を多量に含む残留物が得られる。この残留物に対
し、前とは逆の光学活性をもつマンデル酸を前述の方法
と同様に作用させることにより、もう一方の光学活性イ
ンダニルメチルアミン誘導体（Ｉ）を得ることができ
る。
は、化合物（II）を水、アルコール系溶媒、エーテル系
溶媒などの反応に影響を及ぼさない溶媒に溶解し、これ
に光学活性なマンデル酸を加え加熱溶解して反応させ
る。次いでこの反応混合液を冷却すると、ジアステレオ
マー塩の一方が優先的に晶出する。晶出物を分離した
後、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリを加え、さらに
酢酸エチル、エーテル、テトラヒドロフランなどのエー
テル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲ
ン系溶媒などの有機溶媒を加えて処理することにより、
優先的に晶出した塩を分解すると同時に生成する光学活
性インダニルメチルアミン誘導体を有機層に抽出するこ
とができる。分解と抽出は別個に行うこともできる。こ
の抽出液を常法に従って乾燥、溶媒留去することによ
り、一方の光学活性インダニルメチルアミン誘導体
（Ｉ）が得られる。なお、晶出物の分離後に残った液に
は、生成したもう一方のジアステレオマー塩が多く存在
するので、この液に水酸化カリウム、水酸化ナトリウム
などのアルカリを加えジアステレオマー塩を分解した
後、有機溶媒で抽出し溶媒を留去することにより、析出
物より得られた光学活性体とは逆の光学活性をもつ光学
活性体を多量に含む残留物が得られる。この残留物に対
し、前とは逆の光学活性をもつマンデル酸を前述の方法
と同様に作用させることにより、もう一方の光学活性イ
ンダニルメチルアミン誘導体（Ｉ）を得ることができ
る。
【００１７】かくして得られた光学活性インダニルメチ
ルアミン誘導体（Ｉ）は、常法により例えばハロゲン化
ベンゼンスルホン酸誘導体などのスルホン化剤と縮合さ
せることにより、また必要に応じてさらにエステル基を
加水分解してカルボン酸に変換することにより、国際特
許公開WO92/15558号公報に記載されたトロンボキサンＡ
2拮抗作用を有するインダン誘導体の光学活性体に導く
ことができる。
ルアミン誘導体（Ｉ）は、常法により例えばハロゲン化
ベンゼンスルホン酸誘導体などのスルホン化剤と縮合さ
せることにより、また必要に応じてさらにエステル基を
加水分解してカルボン酸に変換することにより、国際特
許公開WO92/15558号公報に記載されたトロンボキサンＡ
2拮抗作用を有するインダン誘導体の光学活性体に導く
ことができる。
【００１８】
【実施例】次に実施例を挙げて本発明を詳しく説明する
が、本発明はこれらによって限定されるものではない。
が、本発明はこれらによって限定されるものではない。
【００１９】実施例１ （＋）−［２−［（４−クロロフェニル）スルホニルア
ミノメチル］インダン−５−イル］酢酸ナトリウム塩・
１／４水和物の製造
ミノメチル］インダン−５−イル］酢酸ナトリウム塩・
１／４水和物の製造
【００２０】工程１ （＋）−（２−アミノメチルインダン−５−イル）酢酸
エチルエステルの製造
エチルエステルの製造
【００２１】（±）−（２−アミノメチルインダン−５
−イル）酢酸エチルエステル塩酸塩５０ｇを３００mlの
水に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１９０mlを加
えた。これを酢酸エチル２５０mlで抽出し、有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。
残留物に水５００ml及び（Ｓ）−（＋）−マンデル酸２
８ｇを加え加熱溶解した。反応液を放冷し析出晶を濾取
した後、水から再結晶して標記化合物の（Ｓ）−（＋）
−マンデル酸塩１２ｇを得た。収率１７％。 融点：１４５〜１４６℃ ［α］D＝＋３８°(c=0.5,MeOH)
−イル）酢酸エチルエステル塩酸塩５０ｇを３００mlの
水に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１９０mlを加
えた。これを酢酸エチル２５０mlで抽出し、有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。
残留物に水５００ml及び（Ｓ）−（＋）−マンデル酸２
８ｇを加え加熱溶解した。反応液を放冷し析出晶を濾取
した後、水から再結晶して標記化合物の（Ｓ）−（＋）
−マンデル酸塩１２ｇを得た。収率１７％。 融点：１４５〜１４６℃ ［α］D＝＋３８°(c=0.5,MeOH)
【００２２】標記化合物の塩２８０mgに水５０ml、炭酸
カリウム１００mgを加えクロロホルム２５mlで抽出し、
クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶
媒を減圧留去して標記化合物１６０mgを無色油状物とし
て得た。収率９４％。なお、エナンチオマー過剰率はＨ
ＰＬＣにより算出した。 ［α］D＝＋６°(c=0.8,CH2Cl2) エナンチオマー過剰率：９９．５％ee1 Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）δ：1.25(3H,t),1.25(2H,brs),2.
47〜2.69(3H,m),2.78(2H,d),3.03(1H,dd),3.07(1H,dd),
3.56(2H,s),4.14(2H,q),7.04(1H,d),7.12(1H,s),7.14(1
H,d)
カリウム１００mgを加えクロロホルム２５mlで抽出し、
クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶
媒を減圧留去して標記化合物１６０mgを無色油状物とし
て得た。収率９４％。なお、エナンチオマー過剰率はＨ
ＰＬＣにより算出した。 ［α］D＝＋６°(c=0.8,CH2Cl2) エナンチオマー過剰率：９９．５％ee1 Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）δ：1.25(3H,t),1.25(2H,brs),2.
47〜2.69(3H,m),2.78(2H,d),3.03(1H,dd),3.07(1H,dd),
3.56(2H,s),4.14(2H,q),7.04(1H,d),7.12(1H,s),7.14(1
H,d)
【００２３】工程２ （＋）−［２−［（４−クロロフェニル）スルホニルア
ミノメチル］インダン−５−イル］酢酸エチルエステル
の製造
ミノメチル］インダン−５−イル］酢酸エチルエステル
の製造
【００２４】炭酸カリウム６．８ｇを水５０mlに溶解
し、工程１で得られた（＋）−（２−アミノメチルイン
ダン−５−イル）酢酸エチルエステルの（Ｓ）−（＋）
−マンデル酸塩９．５ｇをこの水溶液に溶解し、さらに
酢酸エチルを加えた。この液を激しく攪拌しながら塩化
パラクロロベンゼンスルホニル５．２ｇを加え室温で１
時間攪拌した。反応後分液し、有機層を１Ｎ塩酸、飽和
重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）
で精製した後、ヘキサンと酢酸エチルの混液から再結晶
して標記化合物９．１ｇを得た。収率９０％。 融点：９２．５℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０７（M+） ［α］D＝＋１４．８°(c=0.5,MeOH) エナンチオマー過剰率：９９．５％ee
し、工程１で得られた（＋）−（２−アミノメチルイン
ダン−５−イル）酢酸エチルエステルの（Ｓ）−（＋）
−マンデル酸塩９．５ｇをこの水溶液に溶解し、さらに
酢酸エチルを加えた。この液を激しく攪拌しながら塩化
パラクロロベンゼンスルホニル５．２ｇを加え室温で１
時間攪拌した。反応後分液し、有機層を１Ｎ塩酸、飽和
重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）
で精製した後、ヘキサンと酢酸エチルの混液から再結晶
して標記化合物９．１ｇを得た。収率９０％。 融点：９２．５℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０７（M+） ［α］D＝＋１４．８°(c=0.5,MeOH) エナンチオマー過剰率：９９．５％ee
【００２５】工程３ （＋）−［２−［（４−クロロフェニル）スルホニルア
ミノメチル］インダン−５−イル］酢酸ナトリウム塩・
１／４水和物の製造
ミノメチル］インダン−５−イル］酢酸ナトリウム塩・
１／４水和物の製造
【００２６】工程２で得られた（＋）−［２−［（４−
クロロフェニル）スルホニルアミノメチル］インダン−
５−イル］酢酸エチルエステル９．０ｇを１Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液５０mlに懸濁し６０℃で１時間攪拌し
た。反応液に１Ｎ塩酸５０mlを加え放冷し、析出晶を濾
取した後５０％エタノールから再結晶して、（＋）−
［２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミノメチ
ル］インダン−５−イル］酢酸８．１ｇを得た。収率９
６％。 融点：１６６．５〜１６７．５℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７９（M+） ［α］D＝＋１２．９°(c=0.5,MeOH)
クロロフェニル）スルホニルアミノメチル］インダン−
５−イル］酢酸エチルエステル９．０ｇを１Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液５０mlに懸濁し６０℃で１時間攪拌し
た。反応液に１Ｎ塩酸５０mlを加え放冷し、析出晶を濾
取した後５０％エタノールから再結晶して、（＋）−
［２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミノメチ
ル］インダン−５−イル］酢酸８．１ｇを得た。収率９
６％。 融点：１６６．５〜１６７．５℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７９（M+） ［α］D＝＋１２．９°(c=0.5,MeOH)
【００２７】得られた（＋）−［２−［（４−クロロフ
ェニル）スルホニルアミノメチル］インダン−５−イ
ル］酢酸８．０ｇをエタノール１４４mlに溶解し、無水
炭酸ナトリウム１．７７ｇを加えて加熱溶解した。この
溶液を放冷し、得られた析出晶を濾取し、標記化合物
７．０ｇを得た。収率８３％。 融点：２６４〜２６６℃ ［α］D＝＋１２．９°(c=2.6,MeOH) エナンチオマー過剰率：９９．５％ee
ェニル）スルホニルアミノメチル］インダン−５−イ
ル］酢酸８．０ｇをエタノール１４４mlに溶解し、無水
炭酸ナトリウム１．７７ｇを加えて加熱溶解した。この
溶液を放冷し、得られた析出晶を濾取し、標記化合物
７．０ｇを得た。収率８３％。 融点：２６４〜２６６℃ ［α］D＝＋１２．９°(c=2.6,MeOH) エナンチオマー過剰率：９９．５％ee
【００２８】実施例２ （−）−［２−［（４−クロロフェニル）スルホニルア
ミノメチル］インダン−５−イル］酢酸ナトリウム塩・
１／４水和物の製造
ミノメチル］インダン−５−イル］酢酸ナトリウム塩・
１／４水和物の製造
【００２９】工程１ （−）−（２−アミノメチルインダン−５−イル）酢酸
エチルエステルの製造
エチルエステルの製造
【００３０】実施例１の工程１において析出晶を濾取し
た濾液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１４０mlを加え、
酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物に水３５０ml及び
（Ｒ）−（−）−マンデル酸２０ｇを加え加熱溶解し
た。反応液を放冷し析出晶を濾取した後、水から再結晶
して標記化合物の（Ｒ）−（−）−マンデル酸塩１０ｇ
を得た。収率１４％。 融点：１４５〜１４６℃ ［α］D＝−３５°(c=0.5,MeOH)
た濾液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１４０mlを加え、
酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物に水３５０ml及び
（Ｒ）−（−）−マンデル酸２０ｇを加え加熱溶解し
た。反応液を放冷し析出晶を濾取した後、水から再結晶
して標記化合物の（Ｒ）−（−）−マンデル酸塩１０ｇ
を得た。収率１４％。 融点：１４５〜１４６℃ ［α］D＝−３５°(c=0.5,MeOH)
【００３１】実施例１の工程１に準拠して、得られた標
記化合物の塩から標記化合物１７２mgを無色油状物とし
て得た。収率９５％。 ［α］D＝−７°(c=0.8,CH2Cl2) エナンチオマー過剰率：９９．５％ee
記化合物の塩から標記化合物１７２mgを無色油状物とし
て得た。収率９５％。 ［α］D＝−７°(c=0.8,CH2Cl2) エナンチオマー過剰率：９９．５％ee
【００３２】工程２ （−）−［２−［（４−クロロフェニル）スルホニルア
ミノメチル］インダン−５−イル］酢酸エチルエステル
の製造
ミノメチル］インダン−５−イル］酢酸エチルエステル
の製造
【００３３】炭酸カリウム８．０ｇを水５５mlに溶解
し、工程１で得られた（−）−（２−アミノメチルイン
ダン−５−イル）酢酸エチルエステルの（Ｒ）−（−）
−マンデル酸塩１１ｇをこの水溶液に溶解し、さらに酢
酸エチルを加えた。この液を激しく攪拌しながら塩化パ
ラクロロベンゼンスルホニル６．６ｇを加え室温で１時
間攪拌した。反応後分液し、有機層を１Ｎ塩酸、飽和重
曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で
精製した後、ヘキサンと酢酸エチルの混液から再結晶し
て標記化合物１０．２ｇを得た。収率８７％。 融点：９３℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０７（M+） ［α］D＝−１３．０°(c=1.45,MeOH) エナンチオマー過剰率：９９．５％ee
し、工程１で得られた（−）−（２−アミノメチルイン
ダン−５−イル）酢酸エチルエステルの（Ｒ）−（−）
−マンデル酸塩１１ｇをこの水溶液に溶解し、さらに酢
酸エチルを加えた。この液を激しく攪拌しながら塩化パ
ラクロロベンゼンスルホニル６．６ｇを加え室温で１時
間攪拌した。反応後分液し、有機層を１Ｎ塩酸、飽和重
曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で
精製した後、ヘキサンと酢酸エチルの混液から再結晶し
て標記化合物１０．２ｇを得た。収率８７％。 融点：９３℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０７（M+） ［α］D＝−１３．０°(c=1.45,MeOH) エナンチオマー過剰率：９９．５％ee
【００３４】工程３ （−）−［２−［（４−クロロフェニル）スルホニルア
ミノメチル］インダン−５−イル］酢酸ナトリウム塩・
１／４水和物の製造
ミノメチル］インダン−５−イル］酢酸ナトリウム塩・
１／４水和物の製造
【００３５】工程２で得られた（−）−［２−［（４−
クロロフェニル）スルホニルアミノメチル］インダン−
５−イル］酢酸エチルエステル１０．０ｇを１Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液５０mlに懸濁し６０℃で１時間攪拌し
た。反応液に１Ｎ塩酸５０mlを加え放冷し、析出晶を濾
取した後５０％エタノールから再結晶して、（−）−
［２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミノメチ
ル］インダン−５−イル］酢酸９．１ｇを得た。収率９
８％。 融点：１６６．５〜１６７．５℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７９（M+） ［α］D＝−１０．３°(c=0.5,MeOH)
クロロフェニル）スルホニルアミノメチル］インダン−
５−イル］酢酸エチルエステル１０．０ｇを１Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液５０mlに懸濁し６０℃で１時間攪拌し
た。反応液に１Ｎ塩酸５０mlを加え放冷し、析出晶を濾
取した後５０％エタノールから再結晶して、（−）−
［２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミノメチ
ル］インダン−５−イル］酢酸９．１ｇを得た。収率９
８％。 融点：１６６．５〜１６７．５℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７９（M+） ［α］D＝−１０．３°(c=0.5,MeOH)
【００３６】得られた（−）−［２−［（４−クロロフ
ェニル）スルホニルアミノメチル］インダン−５−イ
ル］酢酸９．０ｇをエタノール１６２mlに溶解し、無水
炭酸ナトリウム１．９９ｇを加えて加熱溶解した。この
溶液を放冷し、得られた析出晶を濾取し、標記化合物
９．１ｇを得た。収率９６％。 融点：２６４〜２６６℃ ［α］D＝−１２．９°(c=2.5,MeOH) エナンチオマー過剰率：９９．５％ee
ェニル）スルホニルアミノメチル］インダン−５−イ
ル］酢酸９．０ｇをエタノール１６２mlに溶解し、無水
炭酸ナトリウム１．９９ｇを加えて加熱溶解した。この
溶液を放冷し、得られた析出晶を濾取し、標記化合物
９．１ｇを得た。収率９６％。 融点：２６４〜２６６℃ ［α］D＝−１２．９°(c=2.5,MeOH) エナンチオマー過剰率：９９．５％ee
【００３７】
【比較例】実施例に準拠して他の分割剤を用いて（±）
−（２−アミノメチルインダン−５−イル）酢酸エチル
エステル塩酸塩の光学分割操作を行い、［２−［（４−
クロロフェニル）スルホニルアミノメチル］インダン−
５−イル］酢酸エチルエステルに変換した後、ＨＰＬＣ
により算出した。
−（２−アミノメチルインダン−５−イル）酢酸エチル
エステル塩酸塩の光学分割操作を行い、［２−［（４−
クロロフェニル）スルホニルアミノメチル］インダン−
５−イル］酢酸エチルエステルに変換した後、ＨＰＬＣ
により算出した。
【００３８】比較例１ （±）−（２−アミノメチルインダン−５−イル）酢酸
エチルエステル塩酸塩１ｇを１Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液５．６mlに溶解し、酢酸エチル５０mlで抽出し、有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去
した。残留物をエタノール２０mlに溶解し、ナプロキセ
ン８５４mgを加え加熱溶解した。反応液を放冷し析出晶
を濾取した後、減圧乾燥し、ナプロキセン塩７４９mgを
得た。この塩を５％炭酸カリウム水溶液２．４mlに溶解
し、酢酸エチル２．４ml、ｐ−クロロベンゼンスルホニ
ルクロリドを加え室温で１時間攪拌した。反応液を酢酸
エチルで抽出し、有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水
で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を
減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム）で精製して、［２−
［（４−クロロフェニル）スルホニルアミノメチル］イ
ンダン−５−イル］酢酸エチルエステル１７８mgを得
た。エナンチオマー過剰率はＨＰＬＣにより算出した。 ［α］D＝０．０°(c=0.5,MeOH) エナンチオマー過剰率：０％ee
エチルエステル塩酸塩１ｇを１Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液５．６mlに溶解し、酢酸エチル５０mlで抽出し、有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去
した。残留物をエタノール２０mlに溶解し、ナプロキセ
ン８５４mgを加え加熱溶解した。反応液を放冷し析出晶
を濾取した後、減圧乾燥し、ナプロキセン塩７４９mgを
得た。この塩を５％炭酸カリウム水溶液２．４mlに溶解
し、酢酸エチル２．４ml、ｐ−クロロベンゼンスルホニ
ルクロリドを加え室温で１時間攪拌した。反応液を酢酸
エチルで抽出し、有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水
で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を
減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム）で精製して、［２−
［（４−クロロフェニル）スルホニルアミノメチル］イ
ンダン−５−イル］酢酸エチルエステル１７８mgを得
た。エナンチオマー過剰率はＨＰＬＣにより算出した。 ［α］D＝０．０°(c=0.5,MeOH) エナンチオマー過剰率：０％ee
【００３９】比較例２ （±）−（２−アミノメチルインダン−５−イル）酢酸
エチルエステル塩酸塩１ｇを１Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液５．６mlに溶解し、酢酸エチル５０mlで抽出し、有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去
した。残留物をエタノール２０mlに溶解し、Ｎ−アセチ
ル−Ｌ−グルタミン酸７０１mgを加え加熱溶解した。反
応液を放冷し析出晶を濾取した後、減圧乾燥し、Ｎ−ア
セチル−Ｌ−グルタミン酸塩７７３mgを得た。この塩を
５％炭酸カリウム水溶液２．６mlに溶解し、酢酸エチル
２．６ml、ｐ−クロロベンゼンスルホニルクロリドを加
え室温で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出
し、有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し
た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム）で精製して、［２−［（４−クロ
ロフェニル）スルホニルアミノメチル］インダン−５−
イル］酢酸エチルエステル１７３mgを得た。エナンチオ
マー過剰率はＨＰＬＣにより算出した。 ［α］D＝−２．０°(c=0.5,MeOH) エナンチオマー過剰率：１５．０％ee
エチルエステル塩酸塩１ｇを１Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液５．６mlに溶解し、酢酸エチル５０mlで抽出し、有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去
した。残留物をエタノール２０mlに溶解し、Ｎ−アセチ
ル−Ｌ−グルタミン酸７０１mgを加え加熱溶解した。反
応液を放冷し析出晶を濾取した後、減圧乾燥し、Ｎ−ア
セチル−Ｌ−グルタミン酸塩７７３mgを得た。この塩を
５％炭酸カリウム水溶液２．６mlに溶解し、酢酸エチル
２．６ml、ｐ−クロロベンゼンスルホニルクロリドを加
え室温で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出
し、有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し
た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム）で精製して、［２−［（４−クロ
ロフェニル）スルホニルアミノメチル］インダン−５−
イル］酢酸エチルエステル１７３mgを得た。エナンチオ
マー過剰率はＨＰＬＣにより算出した。 ［α］D＝−２．０°(c=0.5,MeOH) エナンチオマー過剰率：１５．０％ee
【００４０】比較例１及び２に準拠して、分割剤として
光学活性な酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、Ｎ−アセチル
トリプトファン、Ｎ−アセチルバリン、Ｎ−アセチルロ
イシン、Ｎ−アセチルシステイン、Ｎ−ベンゾイルグル
タミン酸を用いて光学分割を行い、［２−［（４−クロ
ロフェニル）スルホニルアミノメチル］インダン−５−
イル］酢酸エチルエステルに誘導してエナンチオマー過
剰率を算出したところ、エナンチオマー過剰率は１．５
〜８．０％eeであり、十分な成果が得られなかった。
光学活性な酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、Ｎ−アセチル
トリプトファン、Ｎ−アセチルバリン、Ｎ−アセチルロ
イシン、Ｎ−アセチルシステイン、Ｎ−ベンゾイルグル
タミン酸を用いて光学分割を行い、［２−［（４−クロ
ロフェニル）スルホニルアミノメチル］インダン−５−
イル］酢酸エチルエステルに誘導してエナンチオマー過
剰率を算出したところ、エナンチオマー過剰率は１．５
〜８．０％eeであり、十分な成果が得られなかった。
【００４１】
【発明の効果】本発明の方法によると、光学活性インダ
ニルメチルアミン誘導体を高純度かつ高収率で効率よく
製造することができ、しかも安全性が高いので工業的に
有用な製造法である。
ニルメチルアミン誘導体を高純度かつ高収率で効率よく
製造することができ、しかも安全性が高いので工業的に
有用な製造法である。
Claims (2)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒは低級アルキル基を示す。）で表される光学
活性インダニルメチルアミン誘導体。 - 【請求項２】 一般式（II） 【化２】 （式中、Ｒは低級アルキル基を示す。）で表されるイン
ダニルメチルアミン誘導体のラセミ体を光学活性マンデ
ル酸と反応させて１対のジアステレオマー塩とし、この
塩を分別結晶した後、塩基の存在下マンデル酸を脱離さ
せることを特徴とする一般式（Ｉ） 【化３】 （式中、Ｒは前記と同意義を示す。）で表される光学活
性インダニルメチルアミン誘導体の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21134895A JPH0940621A (ja) | 1995-07-28 | 1995-07-28 | 光学活性インダニルメチルアミン誘導体及びその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21134895A JPH0940621A (ja) | 1995-07-28 | 1995-07-28 | 光学活性インダニルメチルアミン誘導体及びその製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0940621A true JPH0940621A (ja) | 1997-02-10 |
Family
ID=16604489
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP21134895A Ceased JPH0940621A (ja) | 1995-07-28 | 1995-07-28 | 光学活性インダニルメチルアミン誘導体及びその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0940621A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999018947A1 (en) * | 1997-10-14 | 1999-04-22 | Eli Lilly And Company | Process to make chiral compounds |
-
1995
- 1995-07-28 JP JP21134895A patent/JPH0940621A/ja not_active Ceased
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999018947A1 (en) * | 1997-10-14 | 1999-04-22 | Eli Lilly And Company | Process to make chiral compounds |
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|
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