JPH0940626A - ビス（２−ヒドロキシフェニルアルキルアミン）誘導体 - Google Patents

ビス（２−ヒドロキシフェニルアルキルアミン）誘導体

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JPH0940626A
JPH0940626A JP7224490A JP22449095A JPH0940626A JP H0940626 A JPH0940626 A JP H0940626A JP 7224490 A JP7224490 A JP 7224490A JP 22449095 A JP22449095 A JP 22449095A JP H0940626 A JPH0940626 A JP H0940626A
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JP
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bis
derivative
acid
formula
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JP7224490A
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Fumiyasu Sato
文康 佐藤
Akira Iyobe
亮 伊與部
Takashi Koizumi
隆 小泉
Kenji Katsuno
健次 勝野
Yoshio Kobayashi
美穂 小林
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Kissei Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 メイラード反応阻害剤として有用なビス（２
−ヒドロキシフェニルアルキルアミン）誘導体又はその
塩を提供する。 【解決手段】メイラード反応阻害活性を有しており、糖
尿病性合併症や老化によって引き起こされる疾患等の予
防剤又は治療剤、化粧品、食品として有用な、 【化１】（式中のＲ１〜Ｒ４はＨ，アルキル基，アルコ
キシ基，水酸基，メルカプト基，ハロゲン，ニトロ基，
アミノ基，アシルアミノ基，アシル基，ヒドロキシアル
キル基、ＲはＨ，アルキル基，Ａは単結合，アルキレン
基等，Ｙは単結合，アルキレン基、Ｚ１、Ｚ２はＯ，Ｎ
Ｒ５、Ｒ５はＨ，アルキル基、Ｘはアルキレン基，アル
ケニレン基）で表されるビス（２−ヒドロキシフェニル
アルキルアミン）誘導体およびその塩。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬品として有用
なビス（２−ヒドロキシフェニルアルキルアミン）誘導
体又はその薬理学的に許容される塩に関するものであ
る。
【０００２】さらに詳しく述べれば、本発明はメイラー
ド反応に関連する疾患の予防および治療剤として、ま
た、化粧品および食品において有用な、一般式
【０００３】
【化２】
【０００４】（式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、
それぞれ同じでも異なっていてもよく、水素原子、低級
アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、メルカプト
基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、アシルアミノ
基、アシル基またはヒドロキシ低級アルキル基であり、
Ｒは水素原子または低級アルキル基であり、Ａは単結合
または置換基として水酸基を有していてもよい低級アル
キレン基または低級アルケニレン基であり、Ｙは単結合
または低級アルキレン基であり、Ｚ１およびＺ２はＯま
たはＮＲ５であり、Ｒ５は水素原子または低級アルキル
基であり、Ｘは低級アルキレン基または低級アルケニレ
ン基である）で表されるビス（２−ヒドロキシフェニル
アルキルアミン）誘導体又はその薬理学的に許容される
塩に関するものである。
【０００５】
【従来の技術】食品化学の分野では、食品中でグルコー
ス等の還元糖がアミノ化合物と反応し、褐色色素が生成
することが観察されている。一方、近年、生体内におい
ても同様の反応が生起していることが確認され、糖尿病
性合併症や動脈硬化症などの疾患の発症要因の一つとし
て強く関与していると考えられて注目を浴びている。
【０００６】上記の反応はメイラード反応と呼ばれてお
り、生体内のメイラード反応は、グルコース、フルクト
ースやペントースなどの還元糖、それらのリン酸エステ
ルあるいはアスコルビン酸等のカルボニル化合物が生体
内蛋白質の遊離アミノ基と非酵素的に反応してシッフ塩
基が形成され、これが化学転位によりアマドリ転位生成
物に変換される前期段階と、続く酸化、脱水、重合、開
裂等の反応により、蛋白が分子間および分子内架橋形成
を伴い変性し、褐色を呈し難溶性でプロテアーゼによる
分解が困難である後期反応生成物（ＡＧＥ：Ａｄｖａｎ
ｃｅｄ Ｇｌｙｃａｔｉｏｎ Ｅｎｄ Ｐｒｏｄｕｃｔ
ｓ）に至る後期段階からなる一連の反応により進行す
る。
【０００７】当該メイラード反応の過程で生成するＡＧ
Ｅおよびその前駆生成物の生成量は、糖と蛋白の濃度お
よび反応時間に相関して増加する。従って、糖尿病のよ
うな高血糖状態が持続したり、糖に暴露される期間が長
い加齢により、または、蛋白質の半減期が長い組織にあ
る生体内の蛋白質、クリアランスが低下するような腎臓
疾患の患者等の血液や組織中の蛋白質ではメイラード反
応を受けやすいことが知られている。
【０００８】これらのことより、メイラード反応を受け
る生体内の蛋白質としては、例えば、眼球レンズクリス
タリン、血清アルブミン、皮膚や血管壁等の結合組織の
コラーゲンやエラスチン、神経ミエリン蛋白質、ヘモグ
ロビン、腎臓の糸球体基底膜等の多くの蛋白質があり、
メイラード反応は、これらの蛋白の変性、異常または機
能低下により引き起こされる網膜症、腎症、心臓血管系
障害、神経障害や白内障等の糖尿病性合併症や動脈硬化
症あるいは老化に起因する疾患の発症原因の一つと考え
られている。そのため、これらの疾患の予防および治療
に向けて、メイラード反応を阻害する新規な化合物を模
索すべく開発研究が試みられている。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、メイ
ラード反応阻害作用を有し、メイラード反応阻害剤とし
て有用な新規なビス（２−ヒドロキシフェニルアルキル
アミン）誘導体を提供することである。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、メイラー
ド反応阻害剤として有用な化合物を見出すべく鋭意研究
した結果、前記一般式（Ｉ）で表されるある種のビス
（２−ヒドロキシフェニルアルキルアミン）誘導体が、
優れたメイラード反応阻害活性を有するという知見を
得、本発明を成すに至った。
【００１１】ここで、本発明の前記一般式（Ｉ）で表さ
れる化合物において、低級アルキル基とは、メチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イ
ソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、
ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒ
ｔ−ペンチル基、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖状
または枝分かれ状のアルキル基をいい、低級アルコキシ
基とは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソ
プロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−
ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチロキシ基、
イソペンチロキシ基、ネオペンチロキシ基、ｔｅｒｔ−
ペンチロキシ基、ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６の
直鎖状または枝分かれ状のアルコキシ基をいう。ハロゲ
ン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原
子をいい、アシル基とは、アセチル基、プロピオニル
基、ブチリル基等の直鎖状または枝分かれ状のアルキル
基を有する炭素数２〜７のアルキルカルボニル基をい
う。低級アルキレン基とは、メチレン基、エチレン基、
プロピレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペ
ンタメチレン基、ヘキサメチレン基等の炭素数１〜６の
直鎖状または枝分かれ状のアルキレン基をいい、低級ア
ルケニレン基とは、ビニレン基、プロペニレン基等の炭
素数２〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルケニレン基
をいう。
【００１２】本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるビス
（２−ヒドロキシフェニルアルキルアミン）誘導体は新
規な化合物であり、例えば、以下のようにして製造する
ことができる。すなわち、本発明の前記一般式（Ｉ）の
化合物は、一般式
【００１３】
【化３】
【００１４】（式中のＤは保護基を有する水酸基であ
り、Ｅは保護基を有するアミノ基であり、Ｒ６、Ｒ７、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ同じでも異なっていてもよ
く、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、保
護された水酸基、保護されたメルカプト基、ハロゲン原
子、ニトロ基、保護されたアミノ基、アシルアミノ基、
アシル基または保護されたヒドロキシ低級アルキル基で
あり、Ａ、Ｒ、およびＹは前記と同じ意味をもつ）で表
される化合物と、一般式 Ｈ−Ｚ１−Ｘ−Ｚ２−Ｈ （ＩＩＩ） （式中のＸ、Ｚ１およびＺ２は前記と同じ意味をもつ）
で表される化合物とを、不活性溶媒中、脱水剤または縮
合剤の存在下または非存在下に反応させた後、常法によ
り、脱保護することにより容易に製造することができ
る。
【００１５】上記製造方法において用いられる前記一般
式（ＩＩ）で表される化合物は、特開昭４６−７８７５
号公報、特開昭４８−６７２４５号公報、特開昭５２−
３６６４４号公報、特開昭５３−１３５９５１号公報、
Ｊ．Ａｇｒｉｃ．Ｆｏｏｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｎｏ．４，ｐ
ｐ９６５（１９７７）等の文献記載の方法の方法または
それと類似の方法、またはそれらの方法を組み合わせる
ことによっても製造することができる。
【００１６】例えば、前記一般式（ＩＩ）の化合物のう
ち、一般式
【００１７】
【化４】
【００１８】（式中のＤ、Ｅ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８および
Ｒ９は前記と同じ意味をもつ）で表される化合物は、一
般式
【００１９】
【化５】
【００２０】（式中のＤ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９
は前記と同じ意味をもつ）で表されるベンズアルデヒド
誘導体を、炭酸アンモニウムおよびシアン化ナトリウム
と不活性溶媒中で反応させ、一般式
【００２１】
【化６】
【００２２】（式中のＤ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９
は前記と同じ意味をもつ）で表されるヒダントイン誘導
体を製造し、得られた化合物をアルカリ条件下に加水分
解させた後、アミノ基等を常法により保護基で保護する
ことにより製造することができる。
【００２３】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合
物は、リゾチームとフルクトースを用いたｉｎ ｖｉｔ
ｒｏのメイラード反応阻害活性試験において、メイラー
ド反応阻害活性を有する物質として知られているアミノ
グアニジンがリゾチームの二量化を０．２ｍＭの濃度で
２．９％、２ｍＭの濃度で１７．２％それぞれ阻害する
のに対し、例えば、Ｎ，Ｎ’−ビス（α−アミノ−２−
ヒドロキシフェニルアセチル）オクタメチレンジアミン
・２塩酸塩は、０．２ｍＭの濃度で４６．７％、２ｍＭ
の濃度では９２．２％の阻害活性を示した。
【００２４】このように、本発明の前記一般式（Ｉ）で
表される化合物およびその薬理学的に許容される塩は優
れたメイラード反応阻害活性を有するものであり、メイ
ラード反応が関連する疾患の予防および治療剤として非
常に有用な化合物である。
【００２５】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合
物およびその薬理学的に許容される塩は、メイラード反
応阻害活性を有しており、メイラード反応が関連してい
る疾患に対して有効である。このような疾患としては、
冠動脈性疾患，末梢循環障害，脳血管障害，糖尿病性神
経症，腎症，動脈硬化症，関節硬化症，白内障，網膜
症，凝固障害症，糖尿病性骨減少症等の糖尿病性合併
症、アテローム性動脈硬化症，糸球体腎炎，老人性白内
障，骨関節症，関節周囲硬直症，関節硬化症，老人性骨
粗鬆症等の老化によって引き起こされると考えられてい
る疾患等を挙げることができ、当該疾患の予防および治
療剤として非常に有用である。また、周知の通り、蛋白
質やアミノ酸を含有する化粧品、食品においてもメイラ
ード反応が進行し、蛋白質やアミノ酸の劣化が起こるた
め、化粧品や食品においても当該メイラード反応を阻害
する化合物として有用である。
【００２６】本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるビス
（２−ヒドロキシフェニルアルキルアミン）誘導体は、
常法により、薬理学的に許容される塩とすることができ
る。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化
水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との酸付加塩、
ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、
ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コ
ハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン
酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン
酸、アスパラギン酸等の有機酸との１ないし２酸付加
塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等の無機
塩基との塩、アミノ酸との塩を挙げることができる。
【００２７】また、本発明の前記一般式（Ｉ）で表され
る化合物としては、水和物や、エタノール等の医薬品と
して許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
【００２８】本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるビス
（２−ヒドロキシフェニルアルキルアミン）誘導体は、
２個以上の不斉炭素原子を有するため、各不斉炭素にお
いてＲ配置およびＳ配置の２つの光学異性が存在する
が、本発明においてはいずれの光学異性体を使用しても
よく、それらの光学異性体の混合物であっても構わな
い。
【００２９】また、本発明の前記一般式（Ｉ）で表され
る化合物のうち、不飽和結合を有する化合物には２つの
幾何異性体が存在するが、本発明においてはシス（Ｚ）
体の化合物またはトランス（Ｅ）体の化合物のいずれを
使用してもよい。
【００３０】本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるビス
（２−ヒドロキシフェニルアルキルアミン）誘導体およ
びそれらの薬理学的の許容される塩を実際の治療に用い
る場合、適当な医薬品組成物、例えば、錠剤、散剤、細
粒剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、注射剤、外用剤、点
眼剤、坐剤などとして経口的あるいは非経口的に投与さ
れる。これらの医薬品組成物は一般の調剤において行わ
れる製剤学的方法により、通常用いられている製剤用の
担体や賦形剤、その他の添加剤を用いることにより調製
することができる。
【００３１】その投与量は対象となる患者の性別、年
齢、体重、症状の度合いなどによって適宜決定される
が、経口投与の場合、概ね成人１日当たり１〜１０００
ｍｇ、非経口投与の場合、概ね成人１日当たり０．１〜
１００ｍｇの範囲内で、一回または数回に分けて投与さ
れる。
【００３２】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合
物を点眼剤として使用する場合、０．０５Ｗ／Ｖ％〜５
Ｗ／Ｖ％の範囲で配合して常法により調製し、その投与
回数は患者の症状の度合い等により適宜決定される。
【００３３】また、本発明の前記一般式（Ｉ）で表され
る化合物を外用剤または化粧品として使用する場合、製
剤全体に対して本発明の化合物の含有量が概ね０．０５
〜１０重量部となるように配合し、一般的な外用基剤ま
たは化粧品基剤を用いて常法により調製することにより
製造することができる。さらに、本発明の化合物は常法
により食品用に調製することもでき、食品に添加して使
用することもできる。
【００３４】
【発明の実施の形態】本発明の内容を以下の参考例およ
び実施例でさらに詳細に説明するが、本発明はその内容
に限定されるのもではない。
【００３５】
【実施例】
参考例１ ２−メトキシメトキシベンズアルデヒド サリチルアルデヒド１５ｇを塩化メチレン１５０ｍｌに
溶解し、氷冷下でジイソプロピルエチルアミン２３．５
ｍｌ、次いでクロロメチルメチルエーテル１０．３ｍｌ
の塩化メチレン２０ｍｌ溶液を滴下して加え室温で２時
間攪拌した。反応終了後、反応混合物を２規定水酸化ナ
トリウム溶液、飽和食塩水、１０％クエン酸水溶液、飽
和食塩水の順に洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥したのち溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにて精製し、２−メトキシメトキ
シベンズアルデヒド２０．４ｇを得た。
【００３６】無色オイル ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ） δ ｐｐｍ：３．５２（３Ｈ，ｓ），５．３１（２Ｈ，
ｓ），７．００−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．２２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４５−７．６０（１
Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，
２．０Ｈｚ），１０．５１（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．
０Ｈｚ）
【００３７】参考例２ ５−（２−メトキシメトキシフェニル）ヒダントイン 炭酸アンモニウム２０．２ｇとシアン化ナトリウム４．
４３ｇを水７５ｍｌに溶解し、２−メトキシメトキシベ
ンズアルデヒド１０ｇのエタノール７５ｍｌ溶液を加え
５０℃で２日間攪拌した。反応終了後、溶媒の約１／２
量を減圧留去し、氷冷後、析出する固体を濾取した。
水、エーテルの順に洗浄した後、有機層を五酸化二リン
存在下で減圧乾燥し５−（２−メトキシメトキシフェニ
ル）ヒダントイン７．４ｇを得た。
【００３８】白色粉末 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ｐｐｍ：３．３６（３Ｈ，ｓ），５．１８（２Ｈ，
ｓ），５．２０（１Ｈ，ｓ），６．９６−７．０４（１
Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），
７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．６Ｈ
ｚ），７．２８−７．３６（１Ｈ，ｍ），８．０６（１
Ｈ，ｂｒ ｓ），１０．６８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）
【００３９】参考例３ α−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−メ
トキシメトキシフェニル酢酸 ５−（２−メトキシメトキシフェニル）ヒダントイン
４．０ｇを水酸化ナトリウム２．０２ｇの水４０ｍｌ溶
液に加え、２日間加熱還流した。反応終了後、氷冷下で
２規定塩酸３１．９ｍｌを加え、発泡しなくなるまで溶
媒を減圧留去した。この混合物にジオキサン３０ｍｌを
加えたのち、トリエチルアミン３．２４ｍｌと二炭酸ジ
ｔ−ブチル４．０６ｇを加え室温で１日間攪拌した。反
応終了後、反応混合物にクロロホルムと少量のメタノー
ルを加え１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水の順に洗浄
し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥したのち溶媒を減
圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにて精製し、α−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
アミノ−２−メトキシメトキシフェニル酢酸３．６５ｇ
を得た。
【００４０】無色アモルファス ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ ｐｐｍ：１．４３（９Ｈ，ｓ），３．４６（３Ｈ，
ｓ），５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），５．２
５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），５．６０（１Ｈ，ｂ
ｒ），５．６６（１Ｈ，ｂｒ），７．０２（１Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ）７．２４−７．３６（２Ｈ，ｍ）
【００４１】参考例４ Ｎ，Ｎ’−ビス（α−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニ
ルアミノ−２−メトキシメトキシキシフェニルアセチ
ル）オクタメチレンジアミン α−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−メ
トキシメトキシフェニル酢酸１００ｍｇをアセトニトリ
ル３ｍｌに溶解し、氷冷下でオクタメチレンジアミン２
４ｍｇ、ジエチルホスホリルシアニド５２ｍｇを加え、
室温に戻しながら２時間攪拌した。反応終了後、溶媒を
減圧留去しクロロホルムを加え１０％クエン酸水溶液、
飽和食塩水、飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順に洗浄
し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥したのち溶媒を減
圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにて精製し、Ｎ，Ｎ’−ビス（α−ｔｅｒｔ−ブチル
オキシカルボニルアミノ−２−メトキシメトキシキシフ
ェニルアセチル）オクタメチレンジアミン８９ｍｇを得
た。
【００４２】白色固体 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ ｐｐｍ：１．１−１．５（３０Ｈ，ｍ），３．１１
−３．２５（４Ｈ，ｍ），３．５２（６Ｈ，ｓ），５．
２４−５．３０（４Ｈ，ｍ），５．５−５．６（２Ｈ，
ｍ），６．０−６．１（２Ｈ，ｍ），６．２−６．３
（２Ｈ，ｍ），６．９８−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．
０７−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．３５（４
Ｈ，ｍ）
【００４３】実施例 Ｎ，Ｎ’−ビス（α−アミノ−２−ヒドロキシフェニル
アセチル）オクタメチレンジアミン・２塩酸塩 Ｎ，Ｎ’−ビス（α−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニ
ルアミノ−２−メトキシメトキシキシフェニルアセチ
ル）オクタメチレンジアミン４０ｍｇをメタノール１ｍ
ｌに溶解し、氷冷下で塩化水素−メタノール溶液１ｍｌ
を加え、室温に戻しながら２時間攪拌した。反応終了
後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにて精製した。得られたフラクションに塩
化水素−２−プロパノール溶液を加えた後、溶媒を減圧
留去しＮ，Ｎ’−ビス（α−アミノ−２−ヒドロキシフ
ェニルアセチル）オクタメチレンジアミン・２塩酸塩２
７ｍｇを得た。
【００４４】無色アモルファス ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ） δ ｐｐｍ：１．１０−１．１８（８Ｈ，ｍ），１．３
０−１．４０（４Ｈ，ｍ），２．９８−３．０８（２
Ｈ，ｍ），３．０８−３．１８（２Ｈ，ｍ），５．００
（２Ｈ，ｂｒ ｓ），６．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５
Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．
２０−７．２８（４Ｈ，ｍ），８．０８（２Ｈ，ｍ），
８．３４（６Ｈ．ｂｒ），１０．３４（２Ｈ，ｂｒ）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/165 ＡＣＶ Ａ６１Ｋ 31/165 ＡＣＶ ＡＤＤ ＡＤＤ 31/215 ＡＡＡ 31/215 ＡＡＡ Ｃ０７Ｃ 229/34 9450−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 229/34 231/02 231/02 271/10 271/10 // Ａ２３Ｌ 1/29 Ａ２３Ｌ 1/29 Ｃ０７Ｃ 47/575 Ｃ０７Ｃ 47/575 (72)発明者 小林 美穂 長野県南安曇郡豊科町南穂高2583

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 【化１】 （式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同じ
    でも異なっていてもよく、水素原子、低級アルキル基、
    低級アルコキシ基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原
    子、ニトロ基、アミノ基、アシルアミノ基、アシル基ま
    たはヒドロキシ低級アルキル基であり、Ｒは水素原子ま
    たは低級アルキル基であり、Ａは単結合または置換基と
    して水酸基を有していてもよい低級アルキレン基または
    低級アルケニレン基であり、Ｙは単結合または低級アル
    キレン基であり、Ｚ１およびＺ２はＯまたはＮＲ５であ
    り、Ｒ５は水素原子または低級アルキル基であり、Ｘは
    低級アルキレン基または低級アルケニレン基である）で
    表されるビス（２−ヒドロキシフェニルアルキルアミ
    ン）誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP0906910A1 (en) * 1997-09-30 1999-04-07 SSP Co., Ltd. Chromene derivatives and salts thereof, and pharmaceuticals containing the same
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