JPS6218545B2 - - Google Patents
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- JPS6218545B2 JPS6218545B2 JP53107435A JP10743578A JPS6218545B2 JP S6218545 B2 JPS6218545 B2 JP S6218545B2 JP 53107435 A JP53107435 A JP 53107435A JP 10743578 A JP10743578 A JP 10743578A JP S6218545 B2 JPS6218545 B2 JP S6218545B2
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- Japan
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- saturated
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- unsaturated
- propionic acid
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- Expired
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/72—Hydrazones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
若干のモノアミンオキシダーゼ抑制剤、例えば
フエネルジン（２−フエニルエチル−ヒドラジ
ン）又はメバナジン（１−フエニル−エチル−ヒ
ドラジン）が高い用量で低血糖症に有効であるこ
とは公知である（Adnitt，P.I.：Hypoglycemic
action of monoamino oxidase inhibitors，
Diabetes第17巻：第628頁〜第633頁、1968年、
Wickstrom，L.，Petterson，K.：Treatment of
diabetics with monoamino oxidase inhibitors，
Lancet第２巻：第995頁〜第997頁、1964年、
Cooper，A.J.，Reddie，K.M.G：Hypotensive
collapse and hypoglycaemia after mebanazine
−ａ monoamine−oxidase inhibitor，Lancet第
１巻：第1133頁〜第1135頁、1964年参照）。 しかし、モノアミンオキシダーゼ（MAO）の
主な作用は抑制作用であり、その結果該化合物は
実際精神病の治療に作用されるが（Van Praag，
H.M：Leijnse，B.：The influence of some
antidepressives of the hydrazine type on the
glucose metabolism in depressed patients，
Clin.Chim.Acta 第８巻：第466頁〜第475頁、
1963年参照）、血糖降下剤として使用することは
できなかつた。 従つて、MAO抑制が生じないか、又は極めて
僅かに生じるにすぎない用量範囲内で低血糖性作
用を示す化合物を見い出すことが課された。 意外なことに、フエネルジンと異なるヒドラジ
ン成分を有する焦性葡萄酸のヒドラゾンは相応す
るヒドラジンに比して著しく強化された低血糖性
作用を示し、MAO抑制作用は殆んど完全に阻止
されることを見い出すことができた。従つて、本
発明の目的は、一般式（）： 〔式中、Ｒは直鎖状、分枝状の飽和又は不飽和
C1〜C14アルキル基であるか、又は飽和又は不飽
和C5〜C7シクロアルキル基であり、Ｘは原子価
線であるか、又は直鎖状又は分枝状の、炭素原子
数１〜４を有する飽和又は不飽和アルキレン基で
あり、Ｘが原子価線を表わす場合、Ｒは飽和シク
ロヘキシル基ではなく、R′は式−OR″又はNH2の
基を表わし、但し、R″は低級アルキル基又は水
素原子である〕で示される新規のプロピオン酸誘
導体、その生理学的に無害な塩、それらの製造法
ならびに該誘導体を使用して製造する、血糖降下
剤に関する。 特許請求の範囲から除外されている化合物２−
（シクロヘキシル−ヒドラゾノ）−プロピオン酸は
文献に公知である（Chem.Zentral Bl.1911年、第
巻、第362頁参照）。 しかし、薬物学的試験でこの物質は本発明によ
る化合物と比較して不活性であることが示され
た。 置換基Ｒの直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽
和アルキル基は１〜14個の炭素原子を含有するこ
とができ、この場合に直鎖状飽和アルキル基とし
てはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル
基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オク
チル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ド
デシル基、トリデシル基及びテトラデシル基が該
当する。すぐれた分枝状飽和アルキル基は、イソ
プロピル基、イソブチル基、sec−ブチル基、
tert−ブチル基、イソペンチル基、イソヘキシル
基、２−エチルブチル基、３，３−ジメチル−ブ
チル基、１−メチル−ヘキシル基、４−メチル−
ヘキシル基、５−メチル−ヘキシル基、２−エチ
ル−ヘキシル基、３，５−ジメチル−ヘキシル基
及び３−メチル−オクチル基である。 直鎖状又は分枝状の不飽和アルキル基は、アリ
ル基、３−ブテニル基、３−ペンテニル基、２
−，３−，４−又は５−ヘキセニル基、９−ヂセ
ニル基、２−メチルアリル基、３，７−ジメチル
−６−オクテニル基、２−プロピニル基、２−ブ
チニル基及び２−ヘキシニル−基がすぐれてい
る。 置換基Ｒの飽和及び不飽和の環状アルキル基は
炭素原子数５〜７を有する炭素環式基である。飽
和炭素還式基としては有利にシクロペンチル基、
シクロヘキシル基及びシクロヘプチル基が該当
し、不飽和炭素環式基としては１−，２−又は３
−シクロヘキセン−１−イル−基が該当する。 更に、本発明の目的は多くの化合物に存在する
不整炭素原子又は二重結合（ｃ＝ｃ；ｃ＝Ｎ）の
ために生じうる、一般式（）の化合物のすべて
の立体異性体に関する。 一般式（）の化合物は自体公知方法により、
有利に一般式（）： Ｒ−Ｘ−NH−NH2 〔式中、Ｒ及びＸは前記のもの表わす〕で示さ
れるヒドラジンを、一般式（）： 〔式中、Ｙ及びY′はハロゲン原子又はアルコ
キシ基を表わすか、又はともに酸素原子を表わ
し、Ｒはヒドロキシ、低級アルコキシ基又は置
換されていてもよいアミン基を表わす〕で示され
るプロピオン酸誘導体と反応させ、引続き場合に
よつては該酸をその塩、エステル又はアミドに変
換するか、又は該酸をその誘導体から遊離させる
ことによつて製造することができる。 式（）の基Ｙ及びY′のハロゲン原子は、弗
素原子、塩素原子、臭素原子及び沃素原子を表わ
すが、有利には塩素原子及び臭素原子を表わす。
基Ｙ，Y′及びＲのアルコキシ基は炭素原子数
１〜４を有する基であり、メトキシ基及びエトキ
シ基がすぐれている。 この方法の場合、適当な極性溶剤（例えば、
水、低級アルコール又は酢酸）中の置換ヒドラジ
ン又は相応する塩にプロピオン酸誘導体又は
有利にその塩を加え、場合によつては緩衝液、例
えば酢酸ナトリウムを用いて弱酸性のPHにする。
反応は室温で進行することができるが、加熱下に
実施することもできる。ヒドラゾン（）は難溶
性化合物として反応媒体から別することができ
るか、又は適当な溶剤、例えば非極性溶剤で抽出
することができる。 場合によつては、ワン・シヨツト法で置換ヒド
ラジンは例えばヒドロキシルアミン−ｏ−スル
ホン酸を用いてアミンから製造することができ、
プロピオン酸誘導体の添加後に所望のヒドラゾ
ンを沈殿させることもできる。 置換ヒドラジンないしはその塩は、一部が新規
の化合物である。精製処理は一般に必要でなく、
従つて生じる粗製生成物を使用することができ
る。該ヒドラジンは自体公知方法により、例えば
ヒドラジンを相応するアルキルハロゲン化物と反
応させることによつて製造することができる。 生理学的に無害な塩としては、殊にアルカリ金
属塩、アルカリ土類金属塩又はアンモニウム塩
（ならびに場合によつては同様に血糖降下性ジグ
アニドを有する塩）が該当する。この塩の製造
は、自体公知の方法で、例えば適当な遊離塩基、
炭酸塩又はアルコレートと反応させることによつ
て行なわれる。 上記した方法で中間生成物として生じるエステ
ルは単離することができるか、又は場合によつて
適当なカルボン酸に直接鹸化することができる。
これとは反対に得られるカルボン酸は自体公知の
方法により反応させて再び所望のエステルとする
こともできる。エステルの鹸化は、有利にアルカ
リ媒体中で実施される。 一般式（）のカルボン酸のエステルは、本発
明の場合基本的にはアルコールとカルボン酸との
反応生成物である。しかし、メタノール、エタノ
ール、プロパノール又はイソプロパノールのよう
な１価の低級アルコールである。 一般式（）の本発明によるアミドは、自体公
知の方法によりカルボン酸又はその反応誘導体か
らアミンと反応させることによつて製造すること
ができる。アミン成分としては、アンモニアであ
る。 本発明による血糖降下性調剤としては、全ての
普通の経口的及び非経口的投与形、例えば錠剤、
カプセル、糖衣剤、シロツプ、溶液、懸濁液、滴
剤、坐薬等が該当する。このために、有効物質を
固体又は液状の担持物質と混合し、引続き所望の
形にする。固体の担持物質は、例えば澱粉、乳
糖、メチルセルロース、タルクム、高分散性珪
酸、高分子脂肪酸（例えばステアリン酸）、ゼラ
チン、寒天、燐酸カルシウム、ステアリン酸マグ
ネシウム、動物性及び植物性脂肪、固体の高分子
重合体（例えばポリエチレングリコール）であ
る。経口投与に適当な調剤は、必要に応じて調味
料及び甘味料を含有することができる。 注射用媒体としては、注射溶液で常用の添加
剤、例えば安定剤、溶解助剤及び／又は緩衝液を
含有する水が特に使用される。この種の添加剤
は、例えば酢酸緩衝液又は酒石酸緩衝液、エタノ
ール、錯形成剤（例えばエチレンジアミン−テト
ラ酢酸及びその無毒性塩）又は粘度調整するため
の高分子重合体（例えば液状ポリエチレンオキシ
ド）である。 新規化合物は、それ自体か、もしくは活性又は
不活性である薬物学的に認容性のキヤリヤと組み
合せて投与することができる。用量単位は、成人
１日約0.2〜２グラムであるか、又は１日約３〜
30mg／Kgであるが、一層高い用量又は一層低い用
量を使用してもよい。１回で服用するよりはむし
ろ該化合物を１日につき、例えば一定の時間間隔
をおいて100mgずつ約４回服用するか、又は約50
mgずつ８回服用するのが有利である。有利な投与
形は、ゼラチンカプセルである。 糖尿病を治療するための本発明による新規化合
物の用量は、主として治療される患者の年齢、体
重及び健康状態に依存する。すぐれた投与形は経
口投与であるが、この場合適当な薬学的稀釈剤と
組み合された活性化合物50〜500mgを有する用量
単位で使用する、１個又は２個の単位用量を１日
につき１〜４回服用することがすぐれている。 薬学的組成物を製造するには、少なくとも１種
の新規化合物（）を固体又は液体の薬学的キヤ
リヤ又は稀釈剤、場合によつては香料、調味料及
び／又は着色剤と混合して、例えば錠剤又は糖衣
剤と成すか、もしくは適当な佐薬を付加して水又
は油、例えばオリーブ油に懸濁させるか、又は溶
解させる。 化合物（）は、経口的又は非経口的に液状又
は固体状で投与することができる。注射用媒体と
して、普通の注射溶液用の安定剤、溶解剤及び／
又は緩衝剤を含有する水を使用するのが有利であ
る。この型の付加物は、例えば酒石酸緩衝剤及び
硼酸緩衝剤、エタノール、ジメチルスルホキシ
ド、錯形成剤（例えばエチレンジアミンテトラ酢
酸）、粘度調整用の高分子重合体（例えば液体ポ
リエチレンオキシド）又は無水ソルビタンのポリ
オキシエチレン誘導体を包含する。 固体担持物質は、例えば澱粉、乳糖、マンニト
ール、メチルセルロース、タルク、高分散性珪
酸、高分子脂肪酸（例えばステアリン酸）、ゼラ
チン、寒天、燐酸カルシウム、ステアリン酸マグ
ネシウム、動物性及び植物性脂肪ならびに固体の
高分子重合体（例えばポリエチレングリコール）
を包含する。経口投与に適当な組成物は、必要に
応じて調味料及び甘味料を含有することができ
る。 上記したように投与される物質は、酸もしくは
その塩、エステル又はアミドであつてもよい。体
内においては加水分解により該活物質はすべての
場合に同一のもの、すなわち恐らく酸であろうと
思われる。 薬物の試験成績 本発明による化合物の薬物学的特性を詳説する
ために、血糖沈降効果を測定し、いくつかの相応
するヒドラジンと比較した。新規化合物は、相応
するヒドラジンよりも低い濃度で血糖を低下させ
るので、該化合物は抗糖尿病剤としてすぐれてい
る。 血糖試験法 代謝が良好で健康な雑種の絶食させたモルモツ
トにナトリウム塩の水溶液としての物質を腹腔内
に注射した。対照群に等量の生理食塩液を投与す
る。４時間までの時間間隔で注射する直前並びに
直後に血液10μｌを耳縁の静脈から取出し、血中
葡萄糖量を支障のない特別なヘキソキナーゼ法に
よつて測定する。この用量は、対照群と比較して
血中葡萄糖濃度を有意義に低下させる限界値用量
として考慮される。
フエネルジン（２−フエニルエチル−ヒドラジ
ン）又はメバナジン（１−フエニル−エチル−ヒ
ドラジン）が高い用量で低血糖症に有効であるこ
とは公知である（Adnitt，P.I.：Hypoglycemic
action of monoamino oxidase inhibitors，
Diabetes第17巻：第628頁〜第633頁、1968年、
Wickstrom，L.，Petterson，K.：Treatment of
diabetics with monoamino oxidase inhibitors，
Lancet第２巻：第995頁〜第997頁、1964年、
Cooper，A.J.，Reddie，K.M.G：Hypotensive
collapse and hypoglycaemia after mebanazine
−ａ monoamine−oxidase inhibitor，Lancet第
１巻：第1133頁〜第1135頁、1964年参照）。 しかし、モノアミンオキシダーゼ（MAO）の
主な作用は抑制作用であり、その結果該化合物は
実際精神病の治療に作用されるが（Van Praag，
H.M：Leijnse，B.：The influence of some
antidepressives of the hydrazine type on the
glucose metabolism in depressed patients，
Clin.Chim.Acta 第８巻：第466頁〜第475頁、
1963年参照）、血糖降下剤として使用することは
できなかつた。 従つて、MAO抑制が生じないか、又は極めて
僅かに生じるにすぎない用量範囲内で低血糖性作
用を示す化合物を見い出すことが課された。 意外なことに、フエネルジンと異なるヒドラジ
ン成分を有する焦性葡萄酸のヒドラゾンは相応す
るヒドラジンに比して著しく強化された低血糖性
作用を示し、MAO抑制作用は殆んど完全に阻止
されることを見い出すことができた。従つて、本
発明の目的は、一般式（）： 〔式中、Ｒは直鎖状、分枝状の飽和又は不飽和
C1〜C14アルキル基であるか、又は飽和又は不飽
和C5〜C7シクロアルキル基であり、Ｘは原子価
線であるか、又は直鎖状又は分枝状の、炭素原子
数１〜４を有する飽和又は不飽和アルキレン基で
あり、Ｘが原子価線を表わす場合、Ｒは飽和シク
ロヘキシル基ではなく、R′は式−OR″又はNH2の
基を表わし、但し、R″は低級アルキル基又は水
素原子である〕で示される新規のプロピオン酸誘
導体、その生理学的に無害な塩、それらの製造法
ならびに該誘導体を使用して製造する、血糖降下
剤に関する。 特許請求の範囲から除外されている化合物２−
（シクロヘキシル−ヒドラゾノ）−プロピオン酸は
文献に公知である（Chem.Zentral Bl.1911年、第
巻、第362頁参照）。 しかし、薬物学的試験でこの物質は本発明によ
る化合物と比較して不活性であることが示され
た。 置換基Ｒの直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽
和アルキル基は１〜14個の炭素原子を含有するこ
とができ、この場合に直鎖状飽和アルキル基とし
てはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル
基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オク
チル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ド
デシル基、トリデシル基及びテトラデシル基が該
当する。すぐれた分枝状飽和アルキル基は、イソ
プロピル基、イソブチル基、sec−ブチル基、
tert−ブチル基、イソペンチル基、イソヘキシル
基、２−エチルブチル基、３，３−ジメチル−ブ
チル基、１−メチル−ヘキシル基、４−メチル−
ヘキシル基、５−メチル−ヘキシル基、２−エチ
ル−ヘキシル基、３，５−ジメチル−ヘキシル基
及び３−メチル−オクチル基である。 直鎖状又は分枝状の不飽和アルキル基は、アリ
ル基、３−ブテニル基、３−ペンテニル基、２
−，３−，４−又は５−ヘキセニル基、９−ヂセ
ニル基、２−メチルアリル基、３，７−ジメチル
−６−オクテニル基、２−プロピニル基、２−ブ
チニル基及び２−ヘキシニル−基がすぐれてい
る。 置換基Ｒの飽和及び不飽和の環状アルキル基は
炭素原子数５〜７を有する炭素環式基である。飽
和炭素還式基としては有利にシクロペンチル基、
シクロヘキシル基及びシクロヘプチル基が該当
し、不飽和炭素環式基としては１−，２−又は３
−シクロヘキセン−１−イル−基が該当する。 更に、本発明の目的は多くの化合物に存在する
不整炭素原子又は二重結合（ｃ＝ｃ；ｃ＝Ｎ）の
ために生じうる、一般式（）の化合物のすべて
の立体異性体に関する。 一般式（）の化合物は自体公知方法により、
有利に一般式（）： Ｒ−Ｘ−NH−NH2 〔式中、Ｒ及びＸは前記のもの表わす〕で示さ
れるヒドラジンを、一般式（）： 〔式中、Ｙ及びY′はハロゲン原子又はアルコ
キシ基を表わすか、又はともに酸素原子を表わ
し、Ｒはヒドロキシ、低級アルコキシ基又は置
換されていてもよいアミン基を表わす〕で示され
るプロピオン酸誘導体と反応させ、引続き場合に
よつては該酸をその塩、エステル又はアミドに変
換するか、又は該酸をその誘導体から遊離させる
ことによつて製造することができる。 式（）の基Ｙ及びY′のハロゲン原子は、弗
素原子、塩素原子、臭素原子及び沃素原子を表わ
すが、有利には塩素原子及び臭素原子を表わす。
基Ｙ，Y′及びＲのアルコキシ基は炭素原子数
１〜４を有する基であり、メトキシ基及びエトキ
シ基がすぐれている。 この方法の場合、適当な極性溶剤（例えば、
水、低級アルコール又は酢酸）中の置換ヒドラジ
ン又は相応する塩にプロピオン酸誘導体又は
有利にその塩を加え、場合によつては緩衝液、例
えば酢酸ナトリウムを用いて弱酸性のPHにする。
反応は室温で進行することができるが、加熱下に
実施することもできる。ヒドラゾン（）は難溶
性化合物として反応媒体から別することができ
るか、又は適当な溶剤、例えば非極性溶剤で抽出
することができる。 場合によつては、ワン・シヨツト法で置換ヒド
ラジンは例えばヒドロキシルアミン−ｏ−スル
ホン酸を用いてアミンから製造することができ、
プロピオン酸誘導体の添加後に所望のヒドラゾ
ンを沈殿させることもできる。 置換ヒドラジンないしはその塩は、一部が新規
の化合物である。精製処理は一般に必要でなく、
従つて生じる粗製生成物を使用することができ
る。該ヒドラジンは自体公知方法により、例えば
ヒドラジンを相応するアルキルハロゲン化物と反
応させることによつて製造することができる。 生理学的に無害な塩としては、殊にアルカリ金
属塩、アルカリ土類金属塩又はアンモニウム塩
（ならびに場合によつては同様に血糖降下性ジグ
アニドを有する塩）が該当する。この塩の製造
は、自体公知の方法で、例えば適当な遊離塩基、
炭酸塩又はアルコレートと反応させることによつ
て行なわれる。 上記した方法で中間生成物として生じるエステ
ルは単離することができるか、又は場合によつて
適当なカルボン酸に直接鹸化することができる。
これとは反対に得られるカルボン酸は自体公知の
方法により反応させて再び所望のエステルとする
こともできる。エステルの鹸化は、有利にアルカ
リ媒体中で実施される。 一般式（）のカルボン酸のエステルは、本発
明の場合基本的にはアルコールとカルボン酸との
反応生成物である。しかし、メタノール、エタノ
ール、プロパノール又はイソプロパノールのよう
な１価の低級アルコールである。 一般式（）の本発明によるアミドは、自体公
知の方法によりカルボン酸又はその反応誘導体か
らアミンと反応させることによつて製造すること
ができる。アミン成分としては、アンモニアであ
る。 本発明による血糖降下性調剤としては、全ての
普通の経口的及び非経口的投与形、例えば錠剤、
カプセル、糖衣剤、シロツプ、溶液、懸濁液、滴
剤、坐薬等が該当する。このために、有効物質を
固体又は液状の担持物質と混合し、引続き所望の
形にする。固体の担持物質は、例えば澱粉、乳
糖、メチルセルロース、タルクム、高分散性珪
酸、高分子脂肪酸（例えばステアリン酸）、ゼラ
チン、寒天、燐酸カルシウム、ステアリン酸マグ
ネシウム、動物性及び植物性脂肪、固体の高分子
重合体（例えばポリエチレングリコール）であ
る。経口投与に適当な調剤は、必要に応じて調味
料及び甘味料を含有することができる。 注射用媒体としては、注射溶液で常用の添加
剤、例えば安定剤、溶解助剤及び／又は緩衝液を
含有する水が特に使用される。この種の添加剤
は、例えば酢酸緩衝液又は酒石酸緩衝液、エタノ
ール、錯形成剤（例えばエチレンジアミン−テト
ラ酢酸及びその無毒性塩）又は粘度調整するため
の高分子重合体（例えば液状ポリエチレンオキシ
ド）である。 新規化合物は、それ自体か、もしくは活性又は
不活性である薬物学的に認容性のキヤリヤと組み
合せて投与することができる。用量単位は、成人
１日約0.2〜２グラムであるか、又は１日約３〜
30mg／Kgであるが、一層高い用量又は一層低い用
量を使用してもよい。１回で服用するよりはむし
ろ該化合物を１日につき、例えば一定の時間間隔
をおいて100mgずつ約４回服用するか、又は約50
mgずつ８回服用するのが有利である。有利な投与
形は、ゼラチンカプセルである。 糖尿病を治療するための本発明による新規化合
物の用量は、主として治療される患者の年齢、体
重及び健康状態に依存する。すぐれた投与形は経
口投与であるが、この場合適当な薬学的稀釈剤と
組み合された活性化合物50〜500mgを有する用量
単位で使用する、１個又は２個の単位用量を１日
につき１〜４回服用することがすぐれている。 薬学的組成物を製造するには、少なくとも１種
の新規化合物（）を固体又は液体の薬学的キヤ
リヤ又は稀釈剤、場合によつては香料、調味料及
び／又は着色剤と混合して、例えば錠剤又は糖衣
剤と成すか、もしくは適当な佐薬を付加して水又
は油、例えばオリーブ油に懸濁させるか、又は溶
解させる。 化合物（）は、経口的又は非経口的に液状又
は固体状で投与することができる。注射用媒体と
して、普通の注射溶液用の安定剤、溶解剤及び／
又は緩衝剤を含有する水を使用するのが有利であ
る。この型の付加物は、例えば酒石酸緩衝剤及び
硼酸緩衝剤、エタノール、ジメチルスルホキシ
ド、錯形成剤（例えばエチレンジアミンテトラ酢
酸）、粘度調整用の高分子重合体（例えば液体ポ
リエチレンオキシド）又は無水ソルビタンのポリ
オキシエチレン誘導体を包含する。 固体担持物質は、例えば澱粉、乳糖、マンニト
ール、メチルセルロース、タルク、高分散性珪
酸、高分子脂肪酸（例えばステアリン酸）、ゼラ
チン、寒天、燐酸カルシウム、ステアリン酸マグ
ネシウム、動物性及び植物性脂肪ならびに固体の
高分子重合体（例えばポリエチレングリコール）
を包含する。経口投与に適当な組成物は、必要に
応じて調味料及び甘味料を含有することができ
る。 上記したように投与される物質は、酸もしくは
その塩、エステル又はアミドであつてもよい。体
内においては加水分解により該活物質はすべての
場合に同一のもの、すなわち恐らく酸であろうと
思われる。 薬物の試験成績 本発明による化合物の薬物学的特性を詳説する
ために、血糖沈降効果を測定し、いくつかの相応
するヒドラジンと比較した。新規化合物は、相応
するヒドラジンよりも低い濃度で血糖を低下させ
るので、該化合物は抗糖尿病剤としてすぐれてい
る。 血糖試験法 代謝が良好で健康な雑種の絶食させたモルモツ
トにナトリウム塩の水溶液としての物質を腹腔内
に注射した。対照群に等量の生理食塩液を投与す
る。４時間までの時間間隔で注射する直前並びに
直後に血液10μｌを耳縁の静脈から取出し、血中
葡萄糖量を支障のない特別なヘキソキナーゼ法に
よつて測定する。この用量は、対照群と比較して
血中葡萄糖濃度を有意義に低下させる限界値用量
として考慮される。
【表】
Ｎ−置換−２−ヒドラゾノプロピオン酸：
ａ Ｒ：シクロ−C6H11、Ｘ：（CH2）2
収率：91％、融点：47℃、
式：C11H20N2O2、
血中グルコース濃度（対照と、25mg／kpの用
量の腹腔内投与した群との平均変化率の差）：
48％（Key：ｐ＜0.01） ｂ Ｒ：C5H6，Ｘ：（Ｅ）−CH＝Ｃ（CH3）CH2 収率：95％、融点：42〜43℃（ポリモルフ、融
点92〜94℃（不安定））、 式：C13H16N2O2 血中グルコース濃度：73％（Key：ｐ＜
0.01）。 記載した２種類の化合物（ａ，ｂ）を変異誘発
素作用について試験し、それらの一般的な薬理作
用を確立するために包括的な研究を行なつた。得
られた研究結果及び毒物学的研究の結果によれ
ば、該化合物をヒトに使用することを禁止するよ
うな作用は全く表われない。 ラツトに経口投与した際のLD50は、化合物(a)
が520mg／kgであり、かつ化合物(b)が680mg／kg
であることが見い出された。 薬理試験法 生後約８週間で体重300〜400ｇの雌雄の多色の
モルモツトを薬理試験法に使用した。 試験を開始する約20時間前に、モルモツトを絶
食させ、この場合この動物は、全試験期間に亙つ
て係留しておいたが、飲料水には自由に接触でき
た。典型的な実験によれば、１つの用量群に６匹
の動物を包含させた。試験物質を中性溶液の腹腔
内注射によつて与えた。それに平行して対照群を
生理的NaCl溶液で腹腔内投与により処置した。
グルコース濃度を測定するために、血液試料10ml
を試験の開始直前に耳縁の静脈に穿刺することに
よつて取出し、その後に１時間に１回物質の投与
後６時間までの時間間隔で取出した。血中グルコ
ース濃度の測定を溶血物でヘキソキナーゼ法によ
つて実施した（F.H.Schmidt：Handbuch des
Diabetes Mellitus−Band，Ed.E.F.Pfeiffer，
J.F.Lehmann：Ｍｕ¨nchen，1971年；Methoden
der Harn−und Blutzu ckerbestimmung、第
938頁参照）。それぞれの試験物質の治療効果を初
期値に対してそのつど測定された最低血中グルコ
ース濃度の間の百分率での差として計算した。 血中グルコース濃度の差は、ｐ0.05の有為水
準に関するものと考慮された（対にした試料に対
するウエルコキソン（welcoxon）のＵ−試験）。 本発明を次の実施例で詳説する： 例 １ ２−（２−シクロヘキシル−エチルヒドラゾ
ノ）−プロピオン酸 （２−シクロヘキシルエチル）−ヒドラジン−
スルフエート2.7ｇ（融点185℃〜187℃、分解）
を水50mlに溶かし、撹拌下に室温で水10ml中の焦
性葡萄酸1.1ｇ及び酢酸ナトリウム（三水化物）
3.0ｇの溶液を加える。この場合、直ちに結晶す
る油をまず分離する。 該物質を吸引別し、2N苛性ソーダ溶液６ml
の添加下に水に溶かし、徐々に2N塩酸で酸性に
する。最初に析出する不純物を含有する部分量を
吸引別し、除去する。更に酸性にすることによ
つて析出した主要量は純粋であり、デシケータ中
で塩化カルシウムを介して乾燥させる。 収量1.6ｇ（理論値の67％）；融点47℃同様に
して、焦性葡萄酸を、 ａ イソブチルヒドラジン−スルフエート（融点
127℃、分解）と反応させると ２−（イソブチルヒドラゾノ）−プロピオン酸融
点88℃（イソオクタンから）が得られ、 ｂ （２−メチルアリル）−ヒドラジン−オキサ
レート（融点160℃〜161℃、分解）と反応させ
ると ２−（２−メチルアリルヒドラゾノ）−プロピオ
ン酸融点68℃〜69℃（イソオクタン＋トルオー
ルから）が得られ、 ｃ プロピルヒドラジン−オキサレートと反応さ
せると ２−（プロピルヒドラゾノ）−プロピオン酸融点
56℃〜58℃（リグロイン＋トルオールから）が
得られ、 ｄ イソペンチルヒドラジン−塩酸塩（融点128
℃〜130℃、分解）と反応させると ２−（イソペンチルヒドラゾノ）−プロピオン酸
融点48℃〜50℃（イソオクタンから）が得ら
れ、 ｅ オクチルヒドラジン−塩酸塩と反応させると ２−（オクチルヒドラゾノ）−プロピオン酸融点
37℃〜38℃が得られ、 ｆ （シクロヘキシルメチル）−ヒドラジン−塩
酸塩と反応させると ２−（シクロヘキシルメチル−ヒドラゾノ）−プ
ロピオン酸融点81℃〜82℃（イソオクタン＋ト
ルオールから）が得られ、 ｇ イソプロピルヒドラジン−塩酸塩と反応させ
ると ２−（イソプロピルヒドラゾノ）−プロピオン酸
融点83℃〜84℃（リグロインから）が得られ、 ｈ アリルヒドラジン−塩酸塩と反応させると ２−（アリルヒドラゾノ）−プロピオン酸融点47
℃〜48℃（塩化メチレンから）が得られ、 ｉ ブチルヒドラジン−スルフエートと反応させ
ると ２−（ブチルヒドラゾノ）−プロピオン酸融点56
℃〜57℃（シクロヘキサンから）が得られ、 ｊ sec−ブチルヒドラジン−スルフエートと反
応させると ２−（sec−ブチルヒドラゾノ）−プロピオン酸
融点67℃〜68℃（ソーダ／Hclで再沈殿）が得
られ、 ｋ tert−ブチルヒドラジン−塩酸塩と反応させ
ると ２−（tert−ブチルヒドラゾノ）−プロピオン酸
融点99℃〜100℃（イソプロパノール＋水）が
得られ、 ｌ ヘキシルヒドラジン−塩酸塩と反応させると ２−（ヘキシルヒドラゾノ）−プロピオン酸融点
44℃（ソーダ／HClで再沈殿）が得られ、 ｍ ４−メチルペンチルヒドラジン−塩酸塩（粗
製生成物）と反応させると ２−（４−メチルペンチルヒドラゾノ）−プロピ
オン酸油状が得られ、 ｎ ２−エチル−ブチルヒドラジン−塩酸塩（融
点118℃〜125％、粗製生成物）と反応させると
２−（２−エチルブチルヒドラゾノ）−プロピオ
ン酸融点83℃〜86℃（イソプロパノール＋水か
ら）が得られ、 ｏ ５−ヘキセニル−ヒドラジン−塩酸塩（融点
130℃〜135℃、粗製生成物）と反応させると２
−（５−ヘキセニル−ヒドラゾノ）−プロピオン
酸油状が得られ、 ｐ ヘプチルヒドラジン−塩酸塩と反応させると ２−（ヘプチルヒドラゾノ）−プロピオン酸融点
48℃〜49℃（リングロインから）が得られ、 ｑ シクロペンチルヒドラジンと反応させると ２−（シクロペンチルヒドラゾノ）−プロピオン
酸融点87℃〜88℃（イソオクタン＋トルオー
ル）が得られ、 ｒ （２−シクロペンチルエチル）−ヒドラジン
−塩酸塩（融点160℃、粗製生成物）と反応さ
せると、２−（２−シクロペンチルエチルヒド
ラゾノ）−プロピオン酸融点64℃〜65℃（エー
テル＋リグロインから）が得られ、 ｓ ２−（３−シクロヘキセン−１−イル）−エチ
ルヒドラジン−塩酸塩（融点98℃〜138℃、粗
製生成物）と反応させると２−〔２−（３−シク
ロヘキセン−１−イル）−エチルヒドラゾノ〕−
プロピオン酸融点67℃〜68℃（イソプロパノー
ル＋水から）が得られ、 ｔ ２−シクロヘプチルエチルヒドラジン−塩酸
塩（融点132℃〜145℃、粗製生成物）と反応さ
せると、２−（２−シクロヘプチルエチルヒド
ラゾノ）−プロピオン酸融点59℃〜61℃（シク
ロヘキサンから）が得られ、 ｕ デシルヒドラジン−塩酸塩（融点94℃、分
解）と反応させると ２−（デシルヒドラゾノ）−プロピオン酸融点48
℃〜49℃（イソオクタンから）が得られ、 ｖ ノニルヒドラジン−塩酸塩（融点115℃、分
解）と反応させると ２−（ノニルヒドラゾノ）−プロピオン酸融点46
℃〜47℃（イソオクタンから）が得られ、 ｗ （３−シクロヘキシル−プロピル）−ヒドラ
ジン−酸塩酸（融点220℃〜225℃）と反応させ
ると２−（３−シクロヘキシルプロピルヒドラ
ゾノ）−プロピオン酸油状が得られる。 例 ２ ナトリウム−２−（ペンチルヒドラゾノ）−プロ
ピオネート ペンチルヒドラジン−塩酸塩2.3ｇを水10mlに
溶かし、水５ml中の焦性葡萄酸1.5ｇ及び酢酸ナ
トリウム2.2ｇの溶液を混合する。油が生じる。
約一時間撹拌し、油を塩化メチレンで抽出し、該
溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、塩
化メチレンを蒸発させる。この油状残渣をエタノ
ール８mlに溶かし、撹拌下に30％ナトリウムメチ
レート溶液3.0mlを加える。ナトリウム−２−（ペ
ンチルヒドラゾノ）−プロピオネートを分離し、
吸引別し、第１に僅からエタノールで洗浄し、
次にエーテルで洗浄する。 収量1.9ｇ（理論値の59％）；融点225℃〜228
℃、分解 同様にして、焦性葡萄酸を、 ａ （２−シクロヘキシルエチル）−ヒドラジン
−スルフエートと反応させ、引続くナトリウム
塩の製出で ナトリウム−２−（２−シクロヘキシル−エチ
ルヒドラゾノ）−プロピオネート （融点230℃〜233℃、分解）が得られ、 ｂ （３−シクロヘキシル−プロピル）−ヒドラ
ジン−塩酸塩（融点220℃〜225℃）と反応さ
せ、引続くナトリウム塩の製出で ナトリウム−２−（３−シクロヘキシル−プロ
ピル−ヒドラゾノ）−プロピオネート （融点224℃〜226℃、分解）が得られる。 例 ３ 例１に記載したのと同様にして、焦性葡萄酸
を、 ａ ９−デセニルヒドラジン−塩酸塩（粗製生成
物）と反応させると ２−（９−デセニルヒドラゾノ）−プロピオン酸
融点39℃〜41℃（ヘキサン）が得られ、 ｂ ２−ヘキセニルヒドラジン−オキサレート
（融点166℃〜167℃）と反応させると ２−（２−ヘキセニルヒドラゾノ）−プロピオン
酸油状が得られ、 ｃ メチルヒドラジン−スルフエートと反応させ
ると ２−（メチルヒドラゾノ）−プロピオン酸融点89
℃〜91℃（イソプロパノール＋イソオクタン）
が得られ、 ｄ ５−メチルヘキシルヒドラジン−塩酸塩（融
点184℃〜188℃、粗製生成物）と反応させると
２−（５−メチルヘキシルヒドラゾノ）−プロピ
オン酸油状が得られる。 例 ４ ２−（デシルヒドラゾノ）−プロピオン酸アミド デシルヒドラジン二塩酸塩6.5ｇを水30mlに溶
かし、水40ml中の焦性葡萄酸アミド2.3ｇの溶液
を加える。希苛性ソーダ溶液を添加することによ
つてPHを約３に調節し、該溶液を16時間冷却棚に
保持する；この場合に所望の物質が晶出し、これ
を吸引別し、イソオクタンから再結晶させる。 収量：3.3ｇ（理論値の51.6％）；融点64℃
（分解）。 例 ５ ２−（ヘプチルヒドラゾノ）−プロピオン酸エチ
ルエステル ヘプチルヒドラジン二塩酸塩4.0ｇをエタノー
ル40mlに溶かし、焦性葡萄酸エチルエステル2.3
ｇを加える。該溶液を20分間室温で保存し、次に
水160mlを加え、分離する油をエーテルで抽出す
る。このエーテル溶液を数回2N炭酸ナトリウム
溶液で洗浄し、その後に水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、蒸発濃縮させる。残渣として得ら
れるエステルは、結晶しない。 収量：3.7ｇ（理論値の82.4％）。 同様にして、 ａ ノニルヒドラジン二塩酸塩及びピルビン酸メ
チルエステルの使用下で ２−（ノニルヒドラゾノ）−プロピオン酸メチル
エステル油状が得られる。 例 ６ 例１に記載したのと同様にして、焦性葡萄酸
を、 ａ ４−ヘキセニルヒドラジン塩酸塩、（遊離化
合物、沸点：82〜89℃／14mmHg，HCl塩吸湿
性）と反応させると ２−（４−ヘキセニルヒドラゾノ）−プロピオン
酸油状（水0.6モルを含有する化合物）が得ら
れ、 ｂ オクタデシルヒドラジン−二塩酸塩、（融点
264℃、分解、88℃から半融後、）と反応させる
と ２−（オクタデシルヒドラゾノ）−プロピオン酸
融点80℃（イソオクタンから）が得られ、 ｃ ３−ブテニルヒドラジン−塩酸塩（粗製生成
物）と反応させると ２−（３−ブテニルヒドラゾノ）−プロピオン酸
油状が得られ、 ｄ ３，３−ジメチルブチルヒドラジン−酸塩
酸、融点213℃〜214℃と反応させると ２−（３，３−ジメチルブチルヒドラゾノ）−プ
ロピオン酸融点95℃（イソオクタンから）が得
られ、 ｅ ３−メチルオクチルヒドラジン−オキサレー
ト融点190℃（分解）と反応させると ２−（３−メチル−オクチルヒドラゾノ）−プロ
ピオン酸油状が得られ、 ｆ ３−シクロヘキシル−２−プロペニルヒドラ
ジン−塩酸塩融点165℃（分解）と反応させる
と２−（３−シクロヘキシル−２−プロペニル
ヒドラゾノ）−プロピオン酸油状が得られ、 ｇ ドデシルヒドラジン−二塩酸塩、（融点210
℃、分解、80℃から半融後）と反応させると２
−（ドデシルヒドラゾノ）−プロピオン酸融点60
℃〜61℃（イソオクタンで）が得られ、 ｈ ４−メチルヘキシルヒドラジン−二塩酸塩
（吸湿性；遊離塩基；沸点；86℃〜88℃／13mm
Hg）と反応させると ２−（４−メチルヘキシルヒドラゾノ）−プロピ
オン酸油状が得られ、 ｉ １−メチルヘキシルヒドラジン−オキサレー
ト融点95℃と反応させると ２−（１−メチルヘキシルヒドラゾノ）−プロピ
オン酸油状が得られ、 ｊ （２−エチルヘキシル）−ヒドラジン（遊離
塩基；沸点；56℃〜60℃／0.1mmHg）と反応さ
せると ２−（２−エチルヘキシルヒドラゾノ）−プロピ
オン酸油状が得られ、 ｋ （３−ヘキセニル）−ヒドラジン−塩酸塩
（融点166℃〜167℃）と反応させると ２−（３−ヘキセニルヒドラゾノ）−プロピオン
酸油状が得られ、 ｌ （３−シクロペンチル−プロピル）−ヒドラ
ジン−塩酸塩（融点197℃〜202℃）と反応させ
ると ２−（３−シクロペンチル−プロピルヒドラゾ
ノ）−プロピオン酸油状が得られる。 例 ７ 例２の記載と同様にして、焦性葡萄酸を、 ａ ３−シクロヘキシル−２−メチル−２−プロ
ペニルヒドラジン−塩酸塩（油状）と反応さ
せ、引続くナトリウム塩の製出で ナトリウム−２−（３−シクロヘキシル−２−
メチル−２−プロペニルヒドラゾノ）−プロピ
オネート融点266℃〜268℃、分解（エタノール
から）が得られる。
量の腹腔内投与した群との平均変化率の差）：
48％（Key：ｐ＜0.01） ｂ Ｒ：C5H6，Ｘ：（Ｅ）−CH＝Ｃ（CH3）CH2 収率：95％、融点：42〜43℃（ポリモルフ、融
点92〜94℃（不安定））、 式：C13H16N2O2 血中グルコース濃度：73％（Key：ｐ＜
0.01）。 記載した２種類の化合物（ａ，ｂ）を変異誘発
素作用について試験し、それらの一般的な薬理作
用を確立するために包括的な研究を行なつた。得
られた研究結果及び毒物学的研究の結果によれ
ば、該化合物をヒトに使用することを禁止するよ
うな作用は全く表われない。 ラツトに経口投与した際のLD50は、化合物(a)
が520mg／kgであり、かつ化合物(b)が680mg／kg
であることが見い出された。 薬理試験法 生後約８週間で体重300〜400ｇの雌雄の多色の
モルモツトを薬理試験法に使用した。 試験を開始する約20時間前に、モルモツトを絶
食させ、この場合この動物は、全試験期間に亙つ
て係留しておいたが、飲料水には自由に接触でき
た。典型的な実験によれば、１つの用量群に６匹
の動物を包含させた。試験物質を中性溶液の腹腔
内注射によつて与えた。それに平行して対照群を
生理的NaCl溶液で腹腔内投与により処置した。
グルコース濃度を測定するために、血液試料10ml
を試験の開始直前に耳縁の静脈に穿刺することに
よつて取出し、その後に１時間に１回物質の投与
後６時間までの時間間隔で取出した。血中グルコ
ース濃度の測定を溶血物でヘキソキナーゼ法によ
つて実施した（F.H.Schmidt：Handbuch des
Diabetes Mellitus−Band，Ed.E.F.Pfeiffer，
J.F.Lehmann：Ｍｕ¨nchen，1971年；Methoden
der Harn−und Blutzu ckerbestimmung、第
938頁参照）。それぞれの試験物質の治療効果を初
期値に対してそのつど測定された最低血中グルコ
ース濃度の間の百分率での差として計算した。 血中グルコース濃度の差は、ｐ0.05の有為水
準に関するものと考慮された（対にした試料に対
するウエルコキソン（welcoxon）のＵ−試験）。 本発明を次の実施例で詳説する： 例 １ ２−（２−シクロヘキシル−エチルヒドラゾ
ノ）−プロピオン酸 （２−シクロヘキシルエチル）−ヒドラジン−
スルフエート2.7ｇ（融点185℃〜187℃、分解）
を水50mlに溶かし、撹拌下に室温で水10ml中の焦
性葡萄酸1.1ｇ及び酢酸ナトリウム（三水化物）
3.0ｇの溶液を加える。この場合、直ちに結晶す
る油をまず分離する。 該物質を吸引別し、2N苛性ソーダ溶液６ml
の添加下に水に溶かし、徐々に2N塩酸で酸性に
する。最初に析出する不純物を含有する部分量を
吸引別し、除去する。更に酸性にすることによ
つて析出した主要量は純粋であり、デシケータ中
で塩化カルシウムを介して乾燥させる。 収量1.6ｇ（理論値の67％）；融点47℃同様に
して、焦性葡萄酸を、 ａ イソブチルヒドラジン−スルフエート（融点
127℃、分解）と反応させると ２−（イソブチルヒドラゾノ）−プロピオン酸融
点88℃（イソオクタンから）が得られ、 ｂ （２−メチルアリル）−ヒドラジン−オキサ
レート（融点160℃〜161℃、分解）と反応させ
ると ２−（２−メチルアリルヒドラゾノ）−プロピオ
ン酸融点68℃〜69℃（イソオクタン＋トルオー
ルから）が得られ、 ｃ プロピルヒドラジン−オキサレートと反応さ
せると ２−（プロピルヒドラゾノ）−プロピオン酸融点
56℃〜58℃（リグロイン＋トルオールから）が
得られ、 ｄ イソペンチルヒドラジン−塩酸塩（融点128
℃〜130℃、分解）と反応させると ２−（イソペンチルヒドラゾノ）−プロピオン酸
融点48℃〜50℃（イソオクタンから）が得ら
れ、 ｅ オクチルヒドラジン−塩酸塩と反応させると ２−（オクチルヒドラゾノ）−プロピオン酸融点
37℃〜38℃が得られ、 ｆ （シクロヘキシルメチル）−ヒドラジン−塩
酸塩と反応させると ２−（シクロヘキシルメチル−ヒドラゾノ）−プ
ロピオン酸融点81℃〜82℃（イソオクタン＋ト
ルオールから）が得られ、 ｇ イソプロピルヒドラジン−塩酸塩と反応させ
ると ２−（イソプロピルヒドラゾノ）−プロピオン酸
融点83℃〜84℃（リグロインから）が得られ、 ｈ アリルヒドラジン−塩酸塩と反応させると ２−（アリルヒドラゾノ）−プロピオン酸融点47
℃〜48℃（塩化メチレンから）が得られ、 ｉ ブチルヒドラジン−スルフエートと反応させ
ると ２−（ブチルヒドラゾノ）−プロピオン酸融点56
℃〜57℃（シクロヘキサンから）が得られ、 ｊ sec−ブチルヒドラジン−スルフエートと反
応させると ２−（sec−ブチルヒドラゾノ）−プロピオン酸
融点67℃〜68℃（ソーダ／Hclで再沈殿）が得
られ、 ｋ tert−ブチルヒドラジン−塩酸塩と反応させ
ると ２−（tert−ブチルヒドラゾノ）−プロピオン酸
融点99℃〜100℃（イソプロパノール＋水）が
得られ、 ｌ ヘキシルヒドラジン−塩酸塩と反応させると ２−（ヘキシルヒドラゾノ）−プロピオン酸融点
44℃（ソーダ／HClで再沈殿）が得られ、 ｍ ４−メチルペンチルヒドラジン−塩酸塩（粗
製生成物）と反応させると ２−（４−メチルペンチルヒドラゾノ）−プロピ
オン酸油状が得られ、 ｎ ２−エチル−ブチルヒドラジン−塩酸塩（融
点118℃〜125％、粗製生成物）と反応させると
２−（２−エチルブチルヒドラゾノ）−プロピオ
ン酸融点83℃〜86℃（イソプロパノール＋水か
ら）が得られ、 ｏ ５−ヘキセニル−ヒドラジン−塩酸塩（融点
130℃〜135℃、粗製生成物）と反応させると２
−（５−ヘキセニル−ヒドラゾノ）−プロピオン
酸油状が得られ、 ｐ ヘプチルヒドラジン−塩酸塩と反応させると ２−（ヘプチルヒドラゾノ）−プロピオン酸融点
48℃〜49℃（リングロインから）が得られ、 ｑ シクロペンチルヒドラジンと反応させると ２−（シクロペンチルヒドラゾノ）−プロピオン
酸融点87℃〜88℃（イソオクタン＋トルオー
ル）が得られ、 ｒ （２−シクロペンチルエチル）−ヒドラジン
−塩酸塩（融点160℃、粗製生成物）と反応さ
せると、２−（２−シクロペンチルエチルヒド
ラゾノ）−プロピオン酸融点64℃〜65℃（エー
テル＋リグロインから）が得られ、 ｓ ２−（３−シクロヘキセン−１−イル）−エチ
ルヒドラジン−塩酸塩（融点98℃〜138℃、粗
製生成物）と反応させると２−〔２−（３−シク
ロヘキセン−１−イル）−エチルヒドラゾノ〕−
プロピオン酸融点67℃〜68℃（イソプロパノー
ル＋水から）が得られ、 ｔ ２−シクロヘプチルエチルヒドラジン−塩酸
塩（融点132℃〜145℃、粗製生成物）と反応さ
せると、２−（２−シクロヘプチルエチルヒド
ラゾノ）−プロピオン酸融点59℃〜61℃（シク
ロヘキサンから）が得られ、 ｕ デシルヒドラジン−塩酸塩（融点94℃、分
解）と反応させると ２−（デシルヒドラゾノ）−プロピオン酸融点48
℃〜49℃（イソオクタンから）が得られ、 ｖ ノニルヒドラジン−塩酸塩（融点115℃、分
解）と反応させると ２−（ノニルヒドラゾノ）−プロピオン酸融点46
℃〜47℃（イソオクタンから）が得られ、 ｗ （３−シクロヘキシル−プロピル）−ヒドラ
ジン−酸塩酸（融点220℃〜225℃）と反応させ
ると２−（３−シクロヘキシルプロピルヒドラ
ゾノ）−プロピオン酸油状が得られる。 例 ２ ナトリウム−２−（ペンチルヒドラゾノ）−プロ
ピオネート ペンチルヒドラジン−塩酸塩2.3ｇを水10mlに
溶かし、水５ml中の焦性葡萄酸1.5ｇ及び酢酸ナ
トリウム2.2ｇの溶液を混合する。油が生じる。
約一時間撹拌し、油を塩化メチレンで抽出し、該
溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、塩
化メチレンを蒸発させる。この油状残渣をエタノ
ール８mlに溶かし、撹拌下に30％ナトリウムメチ
レート溶液3.0mlを加える。ナトリウム−２−（ペ
ンチルヒドラゾノ）−プロピオネートを分離し、
吸引別し、第１に僅からエタノールで洗浄し、
次にエーテルで洗浄する。 収量1.9ｇ（理論値の59％）；融点225℃〜228
℃、分解 同様にして、焦性葡萄酸を、 ａ （２−シクロヘキシルエチル）−ヒドラジン
−スルフエートと反応させ、引続くナトリウム
塩の製出で ナトリウム−２−（２−シクロヘキシル−エチ
ルヒドラゾノ）−プロピオネート （融点230℃〜233℃、分解）が得られ、 ｂ （３−シクロヘキシル−プロピル）−ヒドラ
ジン−塩酸塩（融点220℃〜225℃）と反応さ
せ、引続くナトリウム塩の製出で ナトリウム−２−（３−シクロヘキシル−プロ
ピル−ヒドラゾノ）−プロピオネート （融点224℃〜226℃、分解）が得られる。 例 ３ 例１に記載したのと同様にして、焦性葡萄酸
を、 ａ ９−デセニルヒドラジン−塩酸塩（粗製生成
物）と反応させると ２−（９−デセニルヒドラゾノ）−プロピオン酸
融点39℃〜41℃（ヘキサン）が得られ、 ｂ ２−ヘキセニルヒドラジン−オキサレート
（融点166℃〜167℃）と反応させると ２−（２−ヘキセニルヒドラゾノ）−プロピオン
酸油状が得られ、 ｃ メチルヒドラジン−スルフエートと反応させ
ると ２−（メチルヒドラゾノ）−プロピオン酸融点89
℃〜91℃（イソプロパノール＋イソオクタン）
が得られ、 ｄ ５−メチルヘキシルヒドラジン−塩酸塩（融
点184℃〜188℃、粗製生成物）と反応させると
２−（５−メチルヘキシルヒドラゾノ）−プロピ
オン酸油状が得られる。 例 ４ ２−（デシルヒドラゾノ）−プロピオン酸アミド デシルヒドラジン二塩酸塩6.5ｇを水30mlに溶
かし、水40ml中の焦性葡萄酸アミド2.3ｇの溶液
を加える。希苛性ソーダ溶液を添加することによ
つてPHを約３に調節し、該溶液を16時間冷却棚に
保持する；この場合に所望の物質が晶出し、これ
を吸引別し、イソオクタンから再結晶させる。 収量：3.3ｇ（理論値の51.6％）；融点64℃
（分解）。 例 ５ ２−（ヘプチルヒドラゾノ）−プロピオン酸エチ
ルエステル ヘプチルヒドラジン二塩酸塩4.0ｇをエタノー
ル40mlに溶かし、焦性葡萄酸エチルエステル2.3
ｇを加える。該溶液を20分間室温で保存し、次に
水160mlを加え、分離する油をエーテルで抽出す
る。このエーテル溶液を数回2N炭酸ナトリウム
溶液で洗浄し、その後に水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、蒸発濃縮させる。残渣として得ら
れるエステルは、結晶しない。 収量：3.7ｇ（理論値の82.4％）。 同様にして、 ａ ノニルヒドラジン二塩酸塩及びピルビン酸メ
チルエステルの使用下で ２−（ノニルヒドラゾノ）−プロピオン酸メチル
エステル油状が得られる。 例 ６ 例１に記載したのと同様にして、焦性葡萄酸
を、 ａ ４−ヘキセニルヒドラジン塩酸塩、（遊離化
合物、沸点：82〜89℃／14mmHg，HCl塩吸湿
性）と反応させると ２−（４−ヘキセニルヒドラゾノ）−プロピオン
酸油状（水0.6モルを含有する化合物）が得ら
れ、 ｂ オクタデシルヒドラジン−二塩酸塩、（融点
264℃、分解、88℃から半融後、）と反応させる
と ２−（オクタデシルヒドラゾノ）−プロピオン酸
融点80℃（イソオクタンから）が得られ、 ｃ ３−ブテニルヒドラジン−塩酸塩（粗製生成
物）と反応させると ２−（３−ブテニルヒドラゾノ）−プロピオン酸
油状が得られ、 ｄ ３，３−ジメチルブチルヒドラジン−酸塩
酸、融点213℃〜214℃と反応させると ２−（３，３−ジメチルブチルヒドラゾノ）−プ
ロピオン酸融点95℃（イソオクタンから）が得
られ、 ｅ ３−メチルオクチルヒドラジン−オキサレー
ト融点190℃（分解）と反応させると ２−（３−メチル−オクチルヒドラゾノ）−プロ
ピオン酸油状が得られ、 ｆ ３−シクロヘキシル−２−プロペニルヒドラ
ジン−塩酸塩融点165℃（分解）と反応させる
と２−（３−シクロヘキシル−２−プロペニル
ヒドラゾノ）−プロピオン酸油状が得られ、 ｇ ドデシルヒドラジン−二塩酸塩、（融点210
℃、分解、80℃から半融後）と反応させると２
−（ドデシルヒドラゾノ）−プロピオン酸融点60
℃〜61℃（イソオクタンで）が得られ、 ｈ ４−メチルヘキシルヒドラジン−二塩酸塩
（吸湿性；遊離塩基；沸点；86℃〜88℃／13mm
Hg）と反応させると ２−（４−メチルヘキシルヒドラゾノ）−プロピ
オン酸油状が得られ、 ｉ １−メチルヘキシルヒドラジン−オキサレー
ト融点95℃と反応させると ２−（１−メチルヘキシルヒドラゾノ）−プロピ
オン酸油状が得られ、 ｊ （２−エチルヘキシル）−ヒドラジン（遊離
塩基；沸点；56℃〜60℃／0.1mmHg）と反応さ
せると ２−（２−エチルヘキシルヒドラゾノ）−プロピ
オン酸油状が得られ、 ｋ （３−ヘキセニル）−ヒドラジン−塩酸塩
（融点166℃〜167℃）と反応させると ２−（３−ヘキセニルヒドラゾノ）−プロピオン
酸油状が得られ、 ｌ （３−シクロペンチル−プロピル）−ヒドラ
ジン−塩酸塩（融点197℃〜202℃）と反応させ
ると ２−（３−シクロペンチル−プロピルヒドラゾ
ノ）−プロピオン酸油状が得られる。 例 ７ 例２の記載と同様にして、焦性葡萄酸を、 ａ ３−シクロヘキシル−２−メチル−２−プロ
ペニルヒドラジン−塩酸塩（油状）と反応さ
せ、引続くナトリウム塩の製出で ナトリウム−２−（３−シクロヘキシル−２−
メチル−２−プロペニルヒドラゾノ）−プロピ
オネート融点266℃〜268℃、分解（エタノール
から）が得られる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（）： 〔式中、Ｒは直鎖状、分枝状の飽和又は不飽和
C1〜C14アルキル基であるか、又は飽和又は不飽
和C5〜C7シクロアルキル基であり、Ｘは原子価
線であるか、又は直鎖状又は分枝状の、炭素原子
数１〜４を有する飽和又は不飽和アルキレン基で
あり、Ｘが原子価線を表わす場合、Ｒは飽和シク
ロアルキル基ではなく、R′は式−OR″又はNH2の
基を表わし、但し、R″は低級アルキル基又は水
素原子である〕で示される２−ヒドラゾノ−プロ
ピオン酸誘導体、その生理学的に無害な塩。 ２ 一般式（）： 〔式中、Ｒは直鎖状、分枝状の飽和又は不飽和
C1〜C14アルキル基であるか、又は飽和又は不飽
和C5〜C7シクロアルキル基であり、Ｘは原子価
線であるか、又は直鎖状又は分枝状の、炭素原子
数１〜４を有する飽和又は不飽和アルキレン基で
あり、Ｘが原子価線を表わす場合、Ｒは飽和シク
ロアルキル基ではなく、R′は式−OR″又はNH2の
基を表わし、但し、R″は低級アルキル基又は水
素原子である〕で示される２−ヒドラゾノ−プロ
ピオン酸誘導体、その生理学的に無害な塩を製造
するに当たり、一般式（）： Ｒ−Ｘ−NH−NH2 （） 〔式中、Ｒ及びＸは前記のものを表わす〕で示
されるヒドラジンを、一般式（） 〔式中、Ｙ及びY′はハロゲン又はアルコキシ
を表わすか、又はともに酸素原子を表わし、Ｒ
はヒドロキシ、低級アルコキシ基又は置換されて
いてもよいアミノ基を表わす〕で示されるプロピ
オン酸誘導体と反応させ、引続き場合によつて得
られる酸をその塩、エステル又はアミドに変える
か、もしくはこの酸をその誘導体から遊離するこ
とを特徴とする、２−ヒドラゾノ−プロピオン酸
−誘導体、その生理学的に無害な塩の製造法。 ３ 血糖降下剤において、一般式（）： 〔式中、Ｒは直鎖状、分枝状の飽和又は不飽和
C1〜C14アルキル基であるか、又は飽和又は不飽
和C5〜C7シクロアルキル基であり、Ｘは原子価
線であるか、又は直鎖状又は分枝状の、炭素原子
数１〜４を有する飽和又は不飽和アルキレン基で
あり、Ｘが原子価線を表わす場合、Ｒは飽和シク
ロアルキル基ではなく、R′は式−OR″又はNH2の
基を表わし、但し、R″は低級アルキル基又は水
素原子である〕で示される２−ヒドラゾノ−プロ
ピオン酸誘導体、その生理学的に無害な塩の有効
成分ならびに自体公知の薬物学的に認容性の担持
物質を含有することを特徴とする、血糖降下剤。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19772739380 DE2739380A1 (de) | 1977-09-01 | 1977-09-01 | N-substituierte 2-hydrazono-propionsaeure-derivate, verfahren zur herstellung derselben und arzneimittel, die diese enthalten |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5452028A JPS5452028A (en) | 1979-04-24 |
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Family Applications (1)
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