JPH0959233A

JPH0959233A - ｏ−ヒドロキシナフチルアルキルアミン誘導体

Info

Publication number: JPH0959233A
Application number: JP25441695A
Authority: JP
Inventors: Fumiyasu Sato; 文康佐藤; Akira Ikobe; 亮伊興部; Takashi Koizumi; 隆小泉; Kenji Katsuno; 健次勝野; Yoshio Kobayashi; 美穂小林
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1995-08-25
Filing date: 1995-08-25
Publication date: 1997-03-04

Abstract

(57)【要約】【課題】メイラード反応阻害剤として有用なｏ−ヒド
ロキシナフチルアルキルアミン誘導体およびその塩を提
供する。【解決手段】メイラード反応阻害活性を有しており、糖
尿病性合併症や老化によって引き起こされる疾患等の予
防剤又は治療剤、化粧品、食品として有用な、【化１】（式中のＥは【化２】【化３】【化４】Ｒ^１〜Ｒ^６はＨ，アルキル基，アルコキシ基，水酸基，
メルカプト等、ＲはＨ，アルキル基、Ａは単結合，アル
キレン基等、Ｙは単結合，アルキレン基、Ｚはカルボキ
シ基，アルコキシカルボニル基，カルバモイル基，シア
ノ基等）で表されるｏ−ヒドロキシナフチルアルキルア
ミン誘導体およびその塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬品として有用
なｏ−ヒドロキシナフチルアルキルアミン誘導体および
その薬理学的に許容される塩に関するものである。

【０００２】さらに詳しく述べれば、本発明はメイラー
ド反応に関連する疾患の予防および治療剤として、ま
た、化粧品および食品において有用な、一般式

【０００３】

【化５】

【０００４】（式中のＥは、一般式

【０００５】

【化６】

【０００６】で表される基、一般式

【０００７】

【化７】

【０００８】で表される基または一般式

【０００９】

【化８】

【００１０】で表される基であり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、
Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ同じでも異なってい
てもよく、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、水酸基、メルカプト基、ハロゲン原子、ニトロ基、
アミノ基、アシルアミノ基、アシル基またはヒドロキシ
低級アルキル基であり、Ｒは水素原子または低級アルキ
ル基であり、Ａは単結合または置換基として水酸基を有
していてもよい低級アルキレン基または低級アルケニレ
ン基であり、Ｙは単結合または低級アルキレンであり、
Ｚはカルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アリ
ールオキシカルボニル基、アルアルキルオキシカルボニ
ル基、カルバモイル基、モノまたはジ低級アルキルアミ
ノカルボニル基、モノまたはジアリールアミノカルボニ
ル基、モノまたはジアルアルキルアミノカルボニル基、
シアノ基、スルホ基、低級アルキルスルフィニル基、低
級アルキルスルホニル基、アリールスルフィニル基、ア
リールスルホニル基、アルアルキルスルフィニル基、ア
ルアルキルスルホニル基、スルファモイル基、低級アル
キルスルファモイル基、アリールスルファモイル基また
はアルアルキルスルファモイル基である）で表されるｏ
−ヒドロキシナフチルアルキルアミン誘導体およびその
薬理学的に許容される塩に関するものである。

【００１１】

【従来の技術】食品化学の分野では、食品中でグルコー
ス等の還元糖がアミノ化合物と反応し、褐色色素が生成
することが観察されている。一方、近年、生体内におい
ても同様の反応が生起していることが確認され、糖尿病
性合併症や動脈硬化症などの疾患の発症要因の一つとし
て強く関与していると考えられて注目を浴びている。

【００１２】上記の反応はメイラード反応と呼ばれてお
り、生体内のメイラード反応は、グルコース、フルクト
ースやペントースなどの還元糖、それらのリン酸エステ
ルあるいはアスコルビン酸等のカルボニル化合物が生体
内蛋白質の遊離アミノ基と非酵素的に反応してシッフ塩
基が形成され、これが化学転位によりアマドリ転位生成
物に変換される前期段階と、続く酸化、脱水、重合、開
裂等の反応により、蛋白が分子間および分子内架橋形成
を伴い変性し、褐色を呈し難溶性でプロテアーゼによる
分解が困難である後期反応生成物（ＡＧＥ：Ａｄｖａｎ
ｃｅｄＧｌｙｃａｔｉｏｎＥｎｄＰｒｏｄｕｃｔ
ｓ）に至る後期段階からなる一連の反応により進行す
る。

【００１３】当該メイラード反応の過程で生成するＡＧ
Ｅおよびその前駆生成物の生成量は、糖と蛋白の濃度お
よび反応時間に相関して増加する。従って、糖尿病のよ
うな高血糖状態が持続したり、糖に暴露される期間が長
い加齢により、または、蛋白質の半減期が長い組織にあ
る生体内の蛋白質、クリアランスが低下するような腎臓
疾患の患者等の血液や組織中の蛋白質ではメイラード反
応を受けやすいことが知られている。

【００１４】これらのことより、メイラード反応を受け
る生体内の蛋白質としては、例えば、眼球レンズクリス
タリン、血清アルブミン、皮膚や血管壁等の結合組織の
コラーゲンやエラスチン、神経ミエリン蛋白質、ヘモグ
ロビン、腎臓の糸球体基底膜等の多くの蛋白質があり、
メイラード反応は、これらの蛋白の変性、異常または機
能低下により引き起こされる網膜症、腎症、心臓血管系
障害、神経障害や白内障等の糖尿病性合併症や動脈硬化
症あるいは老化に起因する疾患の発症原因の一つと考え
られている。そのため、これらの疾患の予防および治療
に向けて、メイラード反応を阻害する新規な化合物を模
索すべく開発研究が試みられている。

【００１５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、メイ
ラード反応阻害作用を有し、メイラード反応阻害剤とし
て有用な新規なｏ−ヒドロキシナフチルアルキルアミン
誘導体を提供することである。

【００１６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、メイラー
ド反応阻害剤として有用な化合物を見出すべく鋭意研究
した結果、前記一般式（Ｉ）で表されるある種のｏ−ヒ
ドロキシナフチルアルキルアミン誘導体が、優れたメイ
ラード反応阻害活性を有するという知見を得、本発明を
成すに至った。

【００１７】ここで、本発明の前記一般式（Ｉ）で表さ
れる化合物において、低級アルキル基とは、メチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イ
ソプチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、
ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒ
ｔ−ペンチル基、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖状
または枝分かれ状のアルキル基をいい、低級アルコキシ
基とは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソ
プロポキシ基、ブトキシ基、イソプトキシ基、ｓｅｃ−
ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチロキシ基、
イソペンチロキシ基、ネオペンチロキシ基、ｔｅｒｔ−
ペンチロキシ基、ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６の
直鎖状または枝分かれ状のアルコキシ基をいう。アリー
ル基とは、フェニル基、ナフチル基等の芳香族炭化水素
基をいい、アルアルキル基とは上記アリール基で置換さ
れた上記低級アルキル基をいう。また、ハロゲン原子と
はフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子をい
い、アシル基とは、アセチル基、プロピオニル基、ブチ
リル基等の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基を有す
る炭素数２〜７のアルキルカルボニル基をいう。低級ア
ルキレン基とは、メチレン基、エチレン基、プロピレン
基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレ
ン基、ヘキサメチレン基等の炭素数１〜６の直鎖状また
は枝分かれ状のアルキレン基をいい、低級アルケニレン
基とは、ビニレン基、プロペニレン基等の炭素数２〜６
の直鎖状または枝分かれ状のアルケニレン基をいう。

【００１８】本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるｏ−
ヒドロキシナフチルアルキルアミン誘導体は、文献記載
（例えば、特開昭４６−７８７５号公報、特開昭４８−
６７２４５号公報、特開昭５２−３６６４４号公報、特
開昭５３−１３５９５１号公報、Ｊ．Ａｇｒｉｃ．Ｆｏ
ｏｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｎｏ．４，ｐｐ９６５（１９７７）
等）の方法と類似の方法、または他の公知の方法を組み
合わせることにより製造することができる。

【００１９】例えば、本発明の前記一般式（Ｉ）で表さ
れるｏ−ヒドロキシナフチルアルキルアミン誘導体のう
ち、一般式

【００２０】

【化９】

【００２１】（式中のＺ^１はカルボキシ基、低級アルコ
キシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アル
アルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、モノま
たはジ低級アルキルアミノカルボニル基、モノまたはジ
アリールアミノカルボニル基、またはモノまたはジアル
アルキルアミノカルボニル基であり、Ｅは前記と同じ意
味をもつ）で表される化合物は、一般式

【００２２】

【化１０】

【００２３】（式中のＲ^７は水酸基の保護基であり、Ｒ
^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３はそれ
ぞれ同じでも異なっていてもよく、水素原子、低級アル
キル基、低級アルコキシ基、保護された水酸基、保護さ
れたメルカプト基、ハロゲン原子、ニトロ基、保護され
たアミノ基、アシルアミノ基、アシル基または保護され
たヒドロキシ低級アルキル基である）で表されるナフチ
ルアルデヒド誘導体、

【００２４】

【化１１】

【００２５】（式中のＲ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ
^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３は前記と同じ意味をもつ）で
表されるナフチルアルデヒド誘導体または

【００２６】

【化１２】

【００２７】（式中のＲ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ
^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３は前記と同じ意味をもつ）で
表されるナフチルアルデヒド誘導体を、炭酸アンモニウ
ムおよびシアン化ナトリウムと不活性溶媒中で反応さ
せ、一般式

【００２８】

【化１３】

【００２９】（式中のＲ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ
^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３は前記と同じ意味をもつ）で
表されるヒダントイン誘導体、

【００３０】

【化１４】

【００３１】（式中のＲ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ
^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３は前記と同じ意味をもつ）で
表されるヒダントイン誘導体または

【００３２】

【化１５】

【００３３】（式中のＲ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ
^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３は前記と同じ意味をもつ）で
表されるヒダントイン誘導体を製造し、得られた化合物
をアルカリ条件下に加水分解させ、所望により、アミノ
基等を常法により適当な保護基で保護した後、一般式Ｒ^１４−ＯＨ（ＩＶ）（式中のＲ^１４は、低級アルキル基、アリール基または
アルアルキル基である）で表されるアルコール化合物を
用いて常法によりエステル化し、さらに、所望により、
一般式

【００３４】

【化１６】

【００３５】（式中のＲ^１５およびＲ^１６は、それぞれ
同じでもよく異なっていてもよく、水素原子、低級アル
キル基、アリール基またはアルアルキル基である）で表
されるアミン化合物と反応させ、その後、水酸基等の保
護基を除去することにより製造することができる。

【００３６】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合
物は、リゾチームとフルクトースを用いたｉｎｖｉｔ
ｒｏのメイラード反応阻害活性試験において、メイラー
ド反応阻害活性を有する物質として知られているアミノ
グアニジンがリゾチームの二量化を０．２ｍＭの濃度で
２．９％、２ｍＭの濃度で１７．２％それぞれ阻害する
のに対し、例えば、２−アミノ−２−（２−ヒドロキシ
−１−ナフチル）酢酸・塩酸塩は、０．２ｍＭの濃度で
３３．５％、２ｍＭの濃度では６８．７％の阻害活性を
示した。

【００３７】このように、本発明の前記一般式（Ｉ）で
表される化合物およびその薬理学的に許容される塩は優
れたメイラード反応阻害活性を有するものであり、メイ
ラード反応が関連する疾患の予防および治療剤として非
常に有用な化合物である。

【００３８】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合
物およびその薬理学的に許容される塩は、メイラード反
応阻害活性を有しており、メイラード反応が関連してい
る疾患に対して有効である。このような疾患としては、
冠動脈性疾患，末梢循環障害，脳血管障害，糖尿病性神
経症，腎症，動脈硬化症，関節硬化症，白内障，網膜
症，凝固障害症，糖尿病性骨減少症等の糖尿病性合併
症、アテローム性動脈硬化症，糸球体腎炎，老人性白内
障，骨関節症，関節周囲硬直症，関節硬化症，老人性骨
粗鬆症等の老化によって引き起こされると考えられてい
る疾患等を挙げることができ、当該疾患の予防および治
療剤として非常に有用である。また、周知の通り、蛋白
質やアミノ酸を含有する化粧品、食品においてもメイラ
ード反応が進行し、蛋白質やアミノ酸の劣化が起こるた
め、化粧品や食品においても当該メイラード反応を阻害
する化合物として有用である。

【００３９】本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるｏ−
ヒドロキシナフチルアルキルアミン誘導体は、常法によ
り、薬理学的に許容される塩とすることができる。この
ような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、
硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢
酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、
酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイ
ン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラ
ギン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム塩、カリウ
ム塩、カルシウム塩等の無機塩基との塩、モルホリン、
ピペリジン等の有機アミン、アミノ酸との塩を挙げるこ
とができる。

【００４０】また、本発明の前記一般式（Ｉ）で表され
る化合物としては、水和物や、エタノール等の医薬品と
して許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。

【００４１】本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるｏ−
ヒドロキシナフチルアルキルアミン誘導体は、１個以上
の不斉炭素原子を有するため、各不斉炭素においてＲ配
置およびＳ配置の２つの光学異性が存在するが、本発明
においてはいずれの光学異性体を使用してもよく、それ
らの光学異性体の混合物であっても構わない。

【００４２】また、本発明の前記一般式（Ｉ）で表され
る化合物のうち、不飽和結合を有する化合物には２つの
幾何異性体が存在するが、本発明においてはシス（Ｚ）
体の化合物またはトランス（Ｅ）体の化合物のいずれを
使用してもよい。

【００４３】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される２−
ヒドロキシフェニルアルキルアミン誘導体およびそれら
の薬理学的の許容される塩を実際の治療に用いる場合、
適当な医薬品組成物、例えば、錠剤、散剤、細粒剤、顆
粒剤、カプセル剤、液剤、注射剤、外用剤、点眼剤、坐
剤などとして経口的あるいは非経口的に投与される。こ
れらの医薬品組成物は一般の調剤において行われる製剤
学的方法により、通常用いられている製剤用の担体や賦
形剤、その他の添加剤を用いることにより調製すること
ができる。

【００４４】その投与量は対象となる患者の性別、年
齢、体重、症状の度合いなどによって適宜決定される
が、経口投与の場合、概ね成人１日当たり１〜１０００
ｍｇ、非経口投与の場合、概ね成人１日当たり０．１〜
１００ｍｇの範囲内で、一回または数回に分けて投与さ
れる。

【００４５】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合
物を点眼剤として使用する場合、０．０５Ｗ／Ｖ％〜５
Ｗ／Ｖ％の範囲で配合して常法により調製し、その投与
回数は患者の症状の度合い等により適宜決定される。

【００４６】また、本発明の前記一般式（Ｉ）で表され
る化合物を外用剤または化粧品として使用する場合、製
剤全体に対して本発明の化合物の含有量が概ね０．０５
〜１０重量部となるように配合し、一般的な外用基剤又
は化粧品基剤を用いて常法により調製することにより製
造することができる。さらに、本発明の化合物は常法に
より食品用に調製することもでき、食品に添加して使用
することもできる。

【００４７】

【発明の実施の形態】本発明の内容を以下の参考例およ
び実施例でさらに詳細に説明するが、本発明はその内容
に限定されるものではない。

【００４８】

【実施例】

参考例１２−メトキシメトキシ−１−ナフトアルデヒド２−ヒドロキシ−１−ナフトアルデヒド２．５ｇを塩化
メチレン２０ｍｌに溶解し、氷冷下でジイソプロピルエ
チルアミン３．７９ｍｌ、次いでクロロメチルメチルエ
ーテル１．６５ｍｌを加え室温で１．５時間攪拌した。
反応終了後、反応混合物を２規定水酸ナトリウム溶液、
飽和食塩水、１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水の順に
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち溶媒を減圧留
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
て精製し、２−メトキシメトキシー１−ナフトアルデヒ
ド３．０ｇを得た。

【００４９】白色固体ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２７０ＭＨｚ） δｐｐｍ：３．５６（３Ｈ，ｓ），５．４０（２Ｈ，
ｓ），７．３９−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．５７−
７．６８（１Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
９Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），
９．２２−９．３０（１Ｈ，ｍ），１０．９４（１Ｈ，
ｓ）

【００５０】参考例２５−（２−メトキシメトキシ−１−ナフチル）ヒダント
イン炭酸アンモニウム４．７１ｇとシアン化ナトリウム１．
０３ｇを水２５ｍｌに溶解し、２−メトキシメトキシ−
１−ナフトアルデヒド３．０ｇのエタノール２５ｍｌ溶
液を加え４５℃で４時間、次いで８５℃で１時間攪拌し
た。反応終了後、溶媒の約１／２量を減圧留去し、氷冷
下で析出する固体を濾取した。水で洗浄した後、五酸化
二リン存在下で減圧乾燥し、５−（２−メトキシメトキ
シ−１−ナフチル）ヒダントイン２．４ｇを得た。

【００５１】灰色固体ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，２７０ＭＨｚ） δｐｐｍ：３．３９（３Ｈ，ｓ），５．２０−５．３５
（２Ｈ，ｍ），５．９０−６．１０（１Ｈ，ｍ），７．
３５−７．６０（３Ｈ，ｍ），７．９０−８．１０（３
Ｈ，ｍ），８．１０−８．３０（１Ｈ，ｍ），１０．６
−１０．７（１Ｈ，ｍ）

【００５２】実施例２−アミノ−２−（２−ヒドロキシ−１−ナフチル）酢
酸・塩酸塩５−（２−メトキシメトキシ−１−ナフチル）ヒダント
イン２．４ｇを３規定水酸化ナトリウム溶液１２．５ｍ
ｌに加え、１日間加熱還流した。反応終了後、氷冷下で
３規定塩酸１２．５ｍｌを加え、発泡しなくなるまで溶
媒を減圧留去した。この混合物にテトラヒドロフラン３
０ｍｌを加えたのち、トリエチルアミン１．２２ｍｌと
二炭酸ジｔ−ブチル１．９２ｇを加え室温で１日間攪拌
した。反応終了後、反応混合物にクロロホルムを加え２
規定水酸化ナトリウム溶液で逆抽出した。この水層に２
規定塩酸と１０％クエン酸水溶液を加えて水層のｐＨを
酸性にしクロロホルムで抽出した。このクロロホルム層
を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したの
ち溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにて粗精製し、得られた茶色オイルに塩化
水素−２−プロパノール溶液４ｍｌを加え、室温で１日
間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、テトラヒ
ドロフランから再結晶し２−アミノ−２−（２−ヒドロ
キシ−１−ナフチル）酢酸・塩酸塩６７ｍｇを得た。

【００５３】白色固体ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ） δｐｐｍ：５．７４（１Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ），７．５０−７．５８（１Ｈ，ｍ），７．８５
−７．９５（２Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｂｒｄ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．２−８．８（３Ｈ，ｂｒ），１
０．４−１１．１（１Ｈ，ｂｒ）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者小林美穂長野県南安曇郡豊科町南穂高2583

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式【化１】（式中のＥは、一般式【化２】で表される基、一般式【化３】で表される基または一般式【化４】で表される基であり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５お
よびＲ^６は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、水
素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、
メルカプト基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、ア
シルアミノ基、アシル基またはヒドロキシ低級アルキル
基であり、Ｒは水素原子または低級アルキル基であり、
Ａは単結合または置換基として水酸基を有していてもよ
い低級アルキレン基または低級アルケニレン基であり、
Ｙは単結合または低級アルキレンであり、Ｚはカルボキ
シ基、低級アルコキシカルボニル基、アリールオキシカ
ルボニル基、アルアルキルオキシカルボニル基、カルバ
モイル基、モノまたはジ低級アルキルアミノカルボニル
基、モノまたはジアリールアミノカルボニル基、モノま
たはジアルアルキルアミノカルボニル基、シアノ基、ス
ルホ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルス
ルホニル基、アリールスルフィニル基、アリールスルホ
ニル基、アルアルキルスルフィニル基、アルアルキルス
ルホニル基、スルファモイル基、低級アルキルスルファ
モイル基、アリールスルファモイル基またはアルアルキ
ルスルファモイル基である）で表されるｏ−ヒドロキシ
ナフチルアルキルアミン誘導体およびその薬理学的に許
容される塩。