JPH0940631A - アミジノフェノール誘導体、その製造方法およびダニアレルギー治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 式 【化１】 （式中、Ｒはアリル基、３−メトキシプロピル基、４−
ピペリジル基、オキソラン−２−イルメチル基、カルバ
モイルメチル基またはエチル基を表わす。）などで示さ
れるアミジノフェノール誘導体を有効成分として含有す
るダニアレルギー治療剤、前記ダニアレルギー治療剤と
して有用な新規アミジノフェノール誘導体およびその製
造方法。 【効果】 本発明に用いられるアミジノフェノール誘導
体はダニプロテアーゼに対する阻害活性を有しているの
で、ダニに起因した喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー
性皮膚炎等の治療および／または予防に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ある種のアミジノ
フェノール誘導体を有効成分として含有するダニアレル
ギー治療剤に関する。また、本発明はダニアレルギー治
療剤として有用なアミジノフェノール誘導体およびその
製造方法に関する。

【０００２】

【発明の背景】呼吸によってヒトに吸い込まれたイエダ
ニは、外因性の喘息、アレルギー性鼻炎やアトピー性皮
膚炎を引き起こすことが知られている［J. Allergy, 3
9, 325(1967)および同誌, 42,14 (1968)参照のこと］。
最近、イエダニの一種であるデルマトファゴイデス・フ
ァリナエ（Dermatophagoides farinae）とデルマトファ
ゴイデス・プテロナイシナス（Dermatophagoides ptero
nyssinus）からそれぞれ分子量25,000と15,000の主要な
アレルゲン蛋白が単離された［J. Immunol., 125, 587
(1980)および Int. Archs Allergy Appl. Immunol., 8
1, 214 (1986)］。また別の報告では、デルマトファゴ
イデス・プテロナイシナス（Dermatophagoides pterony
ssinus）から２種類のプロテアーゼ（蛋白分解酵素）が
単離され、それらの酵素が有する蛋白分解活性がダニア
レルギー疾患と密接に関係していると考えられている
［Lancet, Jul., 15, 154 (1989)］。さらに、デルマト
ファゴイデス・ファリナエ（Dermatophagoides farina
e）から単離されたプロテアーゼであるＤｆ−プロテア
ーゼは、炎症反応を増悪させ、かつ血管透過性を亢進さ
せるブラジキニンの生成能力を有することが実験的に確
かめられた［Biochem. Biophys. Acta, 1074, 62 (199
1)］。

【０００３】これらの事実を総合的に判断すると、イエ
ダニのプロテアーゼがブラジキニンの生成を促進し、そ
の結果、種々のダニアレルギー疾患が生じるものと推察
される。従って、イエダニのプロテアーゼ活性を抑える
ことは、ダニアレルギー疾患（ダニに起因した喘息、ア
レルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎等）の治療および／
または予防に有用であると考えられる。

【０００４】

【従来の技術】イエダニのプロテアーゼを阻害する物質
としては、特開平6-192085号明細書に、アプロチニン、
ポテトプロテアーゼインヒビター、大豆トリプシンイン
ヒビター、アンチパイン、ロイペプチン、グアニジノ脂
肪酸誘導体、グアニジノ安息香酸誘導体およびアミジノ
フェノール誘導体が報告されている。上記の公開明細書
では、アプロチニンをモルモットに静脈内投与して、イ
エダニのプロテアーゼ（Ｄｆ−プロテアーゼ）による血
管透過性亢進に対する抑制効果を確認している。また、
各種化合物の、Ｄｆ−プロテアーゼに対するインビトロ
（in vitro）での阻害効果を測定している。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】アプロチニン、ポテト
プロテアーゼインヒビター、大豆トリプシンインヒビタ
ー、アンチパイン、ロイペプチンは高分子のポリペプチ
ドであり、化学的合成が困難であるため、本発明者は化
学合成が容易な低分子化合物で、イエダニのプロテアー
ゼを阻害する物質の開発をめざし研究した。しかしなが
ら、前述の公開明細書で具体的に効果が確認されている
化合物について、血中への吸収性を検討したところ、い
ずれも吸収性が満足できるものではないことが判明し
た。化合物の吸収性が悪いと、経口投与時の治療効果が
十分発揮されないと考えられる。そこで、今回、本発明
者はイエダニプロテアーゼを強力に阻害し、かつ吸収性
にすぐれた化合物を見出すべく、鋭意検討を重ねた。そ
の結果、ある種のアミジノフェノール誘導体、さらに詳
しく言えば、ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニ
ル）−α−メチル−桂皮酸アミド類が目的を達成するこ
とを見出し、本発明を完成した。

【０００６】

【発明の構成】すなわち、本発明は（１）ｐ−（ｐ−ア
ミジノフェノキシカルボニル）−α−メチル−桂皮酸・
Ｎ−アリル−Ｎ−エトキシカルボニルメチルアミド、ｐ
−（ｐ−アミジノアニリノカルボニル）−α−メチル−
桂皮酸・Ｎ−アリル−Ｎ−エトキシカルボニルメチルア
ミド、ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）−α
−メチル−桂皮酸・Ｎ−アリル−Ｎ−カルボキシメチル
アミド、ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）−
α−メチル−桂皮酸・Ｎ−３−メトキシプロピル−Ｎ−
カルボキシメチルアミド、ｐ−（ｐ−アミジノフェノキ
シカルボニル）−α−メチル−桂皮酸・Ｎ−４−ピペリ
ジニル−Ｎ−カルボキシメチルアミド、ｐ−（ｐ−アミ
ジノフェノキシカルボニル）−α−メチル−桂皮酸・Ｎ
−（オキソラン−２−イルメチル）−Ｎ−カルボキシメ
チルアミド、ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニ
ル）−α−メチル−桂皮酸・Ｎ−カルバモイルメチル−
Ｎ−カルボキシメチルアミド、およびｐ−（ｐ−アミジ
ノフェノキシカルボニル）−α−メチル−桂皮酸・Ｎ−
エチル−Ｎ−カルボキシメチルアミド、それらの非毒性
塩、およびそれらの酸付加塩から選ばれる１種またはそ
れ以上の化合物を有効成分として含有するダニアレルギ
ー治療剤、

【０００７】前記ダニアレルギー治療剤に用いられる化
合物のうち新規化合物である、（２）ｐ−（ｐ−アミジ
ノフェノキシカルボニル）−α−メチル−桂皮酸・Ｎ−
４−ピペリジニル−Ｎ−カルボキシメチルアミド、ｐ−
（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）−α−メチル−
桂皮酸・Ｎ−（オキソラン−２−イルメチル）−Ｎ−カ
ルボキシメチルアミド、ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシ
カルボニル）−α−メチル−桂皮酸・Ｎ−カルバモイル
メチル−Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ−カルボキシメチ
ルアミド、それらの非毒性塩、およびそれらの酸付加
塩、および（３）前記新規化合物の製造方法に関する。

【０００８】本発明のダニアレルギー治療剤に用いられ
る化合物のうちのいくつかは、特願平5-252178号および
同6-319471号明細書、およびそれらの対応ヨーロッパ出
願公開588655号および同656349号明細書に記載されてい
る。これらの明細書では、前記の化合物がホスホリパー
ゼＡ₂阻害活性を有しており、その活性に基づくアレル
ギー疾患の治療に有用である旨の記載がある。また、本
発明で用いられるいくつかの化合物は特願平6-250158号
明細書に記載され、ロイコトリエンＢ₄に対する拮抗作
用を有し、それに基づくアレルギー疾患の治療に有用で
ある旨の記載がある。しかしながら、これらの情報は、
ホスホリパーゼＡ₂阻害化合物、ロイコトリエンＢ₄拮抗
剤がダニプロテアーゼに対して阻害活性を有することを
示唆するものではない。

【０００９】本発明においてダニアレルギー治療剤の有
効成分として用いられる化合物を以下に列挙する。 化合物１：

【化３】 ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）−α−メチ
ル−桂皮酸・Ｎ−アリル−Ｎ−エトキシカルボニルメチ
ルアミド（特願平5-252178号およびヨーロッパ出願公開
588655号の実施例１ｉに記載の化合物）、

【００１０】化合物２：

【化４】 ｐ−（ｐ−アミジノアニリノカルボニル）−α−メチル
−桂皮酸・Ｎ−アリル−Ｎ−エトキシカルボニルメチル
アミド（特願平6-250158号の実施例２ｅｅに記載の化合
物）、

【００１１】化合物３：

【化５】 ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）−α−メチ
ル−桂皮酸・Ｎ−アリル−Ｎ−カルボキシメチルアミド
（特願平5-252178号およびヨーロッパ出願公開588655号
の実施例４に記載の化合物）、

【００１２】化合物４：

【化６】 ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）−α−メチ
ル−桂皮酸・Ｎ−３−メトキシプロピル−Ｎ−カルボキ
シメチルアミド（特願平6-319471号およびヨーロッパ出
願公開656349号の実施例３に記載の化合物）、

【００１３】化合物５：

【化７】 ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）−α−メチ
ル−桂皮酸・Ｎ−４−ピペリジニル−Ｎ−カルボキシメ
チルアミド、

【００１４】化合物６：

【化８】 ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）−α−メチ
ル−桂皮酸・Ｎ−（オキソラン−２−イルメチル）−Ｎ
−カルボキシメチルアミド、

【００１５】化合物７：

【化９】 ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）−α−メチ
ル−桂皮酸・Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ−カルボキシ
メチルアミド、

【００１６】化合物８：

【化１０】 ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）−α−メチ
ル−桂皮酸・Ｎ−エチル−Ｎ−カルボキシメチルアミド
（特願平5-252178号およびヨーロッパ出願公開588655号
の実施例５ｕに記載の化合物）。

【００１７】上記化合物５、６および７は新規化合物で
あるが、特願平5-252178号明細書またはヨーロッパ出願
公開588655号明細書の記載の方法、もしくは他の公知の
方法により合成することができる。以下その一例を示
す。

【００１８】化合物５、６、７、すなわち、下記構造式
（Ｉ）

【００１９】

【化１１】

【００２０】（式中、Ｒは４−ピペリジル基、オキソラ
ン−２−イルメチル基またはカルバモイルメチル基を表
わす。）で示される化合物は、一般式（II）

【００２１】

【化１２】

【００２２】（式中、ｔ−Ｂｕはtert−ブチル基を表わ
し、Ｒは前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物
のブチルエステル基を加水分解することにより製造され
る。ｔ−ブチルエステル基の加水分解は、例えば不活性
有機溶媒（塩化メチレン、クロロホルム、メタノール、
ジオキサン、酢酸エチル、アニソール等）中、有機酸
（トリフルオロ酢酸等）、または無機酸（塩酸等）もし
くはこれらの混合物中０〜９０℃の温度で行なわれる。

【００２３】式（II）で示される化合物は、一般式（II
I）

【００２４】

【化１３】

【００２５】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物と、一般式（IV）

【００２６】

【化１４】

【００２７】で示される化合物をエステル化反応に付す
ことにより製造される。エステル化反応は公知であり、
例えば、（１）酸ハライドを用いる方法、（２）混合酸
無水物を用いる方法、（３）縮合剤を用いる方法等が挙
げられる。

【００２８】これらの方法のうち、（３）の方法は、例
えば、カルボン酸とアルコールを、不活性有機溶媒（ク
ロロホルム、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ジ
エチルエーテル等）中または無溶媒で、三級アミン（ピ
リジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチ
ルアミノピリジン等）を用いるか、または用いないで、
縮合剤として１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
（ＤＣＣ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミ
ノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）、２−クロロ
−１−メチルピリジニウムヨウ素等を用いて、０〜４０
℃で反応させることにより行なわれる。これら（１）、
（２）および（３）の反応は、いずれも不活性ガス（ア
ルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行なうことが望
ましい。

【００２９】一般式（IV）で示される化合物は公知の化
合物である。また、一般式（III）で示される化合物は
公知の化合物から公知の方法により容易に合成すること
ができる（後述の実施例を参照のこと）。本明細書中の
各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例え
ば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまた
はケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフ
ィー、薄膜クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマ
トグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製す
ることができる。精製は各反応ごとに行なってもよい
し、いくつかの反応終了後に行なってもよい。

【００３０】

【塩および酸付加塩】本発明で用いる化合物の適当な塩
としては、アルカリ金属（ナトリウム、カリウム等）の
塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）
の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン
（テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチ
ルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベ
ンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノメ
タノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロ
キシメチル）アミノメタン、リジン、アルギニン、Ｎ−
メチル−Ｄ−グルカン等）の塩等が挙げられる。

【００３１】適当な酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水
素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、
または酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸
塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸
塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン
酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、
イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩のよう
な有機酸塩が挙げられる。好ましくは、塩酸塩、メタン
スルホン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩である。

【００３２】

【発明の実施の形態】本発明に用いられる各物質は、ダ
ニプロテアーゼに対する強力な阻害活性、およびダニプ
ロテアーゼに起因する炎症の抑制作用を有しており、さ
らに吸収性がよく、かつ毒性が非常に少ないことから、
ヒトを含めた哺乳動物、特にヒトに対するダニアレルギ
ー疾患、例えば、ダニに起因した喘息、アレルギー性鼻
炎、アトピー性皮膚炎等、の治療および／または予防に
有用である。

【００３３】本発明に用いられる化合物の毒性は非常に
低いものであることが確認されている。例えば、静脈内
（ i.v. ）投与でのＬＤ₅₀値は化合物１の酢酸塩では、
１１７ｍｇ／ｋｇ（マウス；雄）、１３４ｍｇ／ｋｇ
（マウス；雌）、化合物３のメタンスルホン酸塩では２
５０ｍｇ／ｋｇ以上（マウス；雄）、２３１ｍｇ／ｋｇ
（マウス；雌）であった。また、単回の経口投与では、
化合物１の酢酸塩、化合物３のメタンスルホン酸塩およ
び化合物８の酢酸塩共に1000ｍｇ／ｋｇ（ラット）では
死亡例が無かった。従って、本発明で用いられる物質は
いずれも医薬として使用するために安全であり、適して
いると判断できる。

【００３４】本発明で用いられる物質は、通常、全身的
あるいは局所的に、経口または非経口で投与される。投
与量は年令、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時
間等により異なるが、通常成人ひとり当り、１回につき
１ｍｇ〜1000ｍｇ、好ましくは５０ｍｇ〜５００ｍｇの
範囲で、１日１回から数回経口投与されるかまたは成人
ひとり当り、１回につき0.1ｍｇ〜１００ｍｇの範囲
で、１日１回から数回静脈内投与されるか、または５〜
２０％含有軟膏を１日１回から数回患部に塗布される。
もちろん前記したように、投与量は種々の条件で変動す
るので、上記投与量範囲より少ない量で十分な場合もあ
るし、また範囲を越えて必要な場合もある。

【００３５】本発明による経口投与のための固体組成物
としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このよう
な固体組成物においては、ひとつまたはそれ以上の活性
物質が、少なくともひとつの不活性な希釈剤、例えば乳
糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセル
ロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロ
リドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合され
る。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添
加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤
や繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラク
トースのような安定化剤、グルタミン酸またはアスパラ
ギン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤
または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィル
ムで被膜してもよいし、また２以上の層で被膜してもよ
い。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセ
ルとしてもよい。

【００３６】経口投与のための液体組成物は、薬剤的に
許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリ
キシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈
剤、例えば精製水、エタノールを含む。この組成物は不
活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘
味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまた
はそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法によ
り処方されるスプレー剤が含まれる。

【００３７】本発明による非経口投与のための注射剤と
しては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳
濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例え
ば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。非水溶性
の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物
油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート
８０等がある。このような組成物は、さらに防腐剤、湿
潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例えば、ラクトー
ス）、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギ
ン酸）のような補助剤を含んでもよい。これらは例えば
バクテリア保留フィルターを通すろ過、殺菌剤の配合ま
たは照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固
体組成物を製造し、使用前に無菌水または無菌の注射用
溶媒に溶解して使用することもできる。本発明による非
経口投与のための軟膏は常法により製造することができ
る。

【００３８】

【実施例および実験例】以下、参考例、実施例および実
験例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は
これらの実施例および実験例に限定されるものではな
い。 参考例１：１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ヒ
ドロキシピペリジン

【化１５】

【００３９】４−ヒドロキシピペリジン塩酸塩（8.6
ｇ）の塩化メチレン懸濁液（１５０ｍｌ）を０℃に冷却
し、トリエチルアミン（１４ｍｌ）とジ−tert−ブチル
−ジカーボネート（20.7ｍｌ）を加えた後、この溶液を
室温で２時間撹拌した。反応液を冷却した１Ｎ塩酸中に
あけ、二層を分離し、水層をクロロホルムで抽出した
後、有機層を１Ｎ塩酸および食塩水で順次洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して、次の物性値を有す
る標題化合物20.7ｇを粗生成物として得た。 ＴＬＣ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）：Ｒｆ＝
0.29。

【００４０】参考例２：１−（tert−ブトキシカルボニ
ル）−４−オキソピペリジン

【化１６】

【００４１】オキサリルクロライド（7.9ｍｌ）の塩化
メチレン溶液（８０ｍｌ）を−７８℃に冷却し、アルゴ
ン雰囲気下、無水ジメチルスルホキシド（以下ＤＭＳＯ
と略する。）（6.4ｍｌ）の塩化メチレン溶液（２０ｍ
ｌ）を滴下して加え、５分間撹拌した。この溶液に塩化
メチレン（４０ｍｌ）に溶かしたヒドロキシ体（参考例
１で製造した、20.7ｇ）を１０分間かけて滴下して加
え、さらに２５分間撹拌した。反応混合物にトリエチル
アミン（６３ｍｌ）を加え、室温に戻して、２０分間撹
拌した後水を加え、得られた黄色溶液を２層に分離し、
水層をクロロホルムで抽出した。

【００４２】有機層を１Ｎ塩酸で３回、飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液、食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた褐色固体をｎ−ヘ
キサンで洗浄して、下記の物性値を有する標題化合物1
4.0ｇを白色粉末として得た。 ＴＬＣ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）：Ｒｆ＝
0.44。

【００４３】参考例３：１−（tert−ブトキシカルボニ
ル）−４−（tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ）
ピペリジン

【化１７】

【００４４】オキソ体（参考例２で合成した、3.0ｇ）
とグリシン・ｔ−ブチルエステル塩酸塩（2.5ｇ）のメ
タノール溶液（５０ｍｌ）にアルゴン雰囲気下、トリエ
チルアミン（2.3ｍｌ）と１０％パラジウム−炭素（３
００ｍｇ）を加えた後、水素雰囲気下、室温で一晩撹拌
した。パラジウム−炭素をセライト上で濾過し、濾液を
濃縮後、乾燥して、次の物性値を有する標題化合物を粗
生成物として得た。 ＴＬＣ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１）：Ｒｆ＝
0.39。

【００４５】参考例４：ｐ−（メトキシカルボニル）−
α−メチル−桂皮酸・Ｎ−［１−（tert−ブトキシカル
ボニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（tert−ブトキ
シカルボニルメチル）アミド

【化１８】

【００４６】ｐ−（メトキシカルボニル）−α−メチル
桂皮酸（2.64ｇ）の塩化チオニル溶液（２０ｍｌ）を１
００〜１１０℃で４５分間還流した後、過剰の塩化チオ
ニルを減圧留去し、さらに２０ｍｌのトルエンで２回共
沸させて、完全に塩化チオニルを除くことで酸クロライ
ドの白色固体を調製した。この白色固体を、アルゴン雰
囲気下、１０ｍｌの塩化メチレンを溶かした。この溶液
を氷冷したアミン体（参考例３で製造した。）の塩化メ
チレン（１５ｍｌ）とピリジン（１５ｍｌ）混合溶液に
滴下した。生成した黄色溶液を室温で３０分間撹拌し、
冷却した１Ｎ塩酸中にあけた。水層をクロロホルムで抽
出し、有機層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム溶液で
洗浄し、ｐ−（メトキシカルボニル）−α−メチル−桂
皮酸を除去した後、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
後減圧濃縮し、下記の物性値を有する標題化合物 4.1ｇ
を粗生成物（黄色油状）として得た。 ＴＬＣ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）：Ｒｆ＝
0.42。

【００４７】参考例５：ｐ−カルボキシ−α−メチル桂
皮酸・Ｎ−［１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリ
ジン−４−イル］−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニルメ
チル）アミド

【化１９】

【００４８】メチルエステル体（参考例４で製造した、
4.1ｇ）の１，４−ジオキサン溶液（２０ｍｌ）に１Ｎ
水酸化ナトリウム溶液（７ｍｌ）を加え、室温で一晩撹
拌した。反応液を氷水中にあけ、１Ｎ塩酸で液性をｐＨ
１に調整してから、酢酸エチルで抽出した。水で洗浄
後、硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮して、標題化合物
1.46ｇを得た。得られた化合物は精製せずに次の反応に
用いた。

【００４９】参考例６：ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシ
カルボニル）−α−メチル−桂皮酸・Ｎ−［１−（tert
−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−
（tert−ブトキシカルボニルメチル）アミド

【化２０】

【００５０】カルボン酸体（参考例５で製造した、1.46
ｇ）と４−アミジノフェノール塩酸塩（0.55ｇ）のピリ
ジン溶液（２０ｍｌ）にジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（0.91ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。生成した白
色沈殿をろ過し、ろ液を濃縮して得られた油状物をカラ
ムクロマトグラフィーで精製して、下記の物性値を有す
る標題化合物1.43ｇを得た。 ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール：酢酸＝１０：２：
１）：Ｒｆ＝0.43。

【００５１】実施例１：ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシ
カルボニル）−α−メチル−桂皮酸・Ｎ−（４−ピペリ
ジニル）−Ｎ−カルボキシメチルアミド・２トリフルオ
ロ酢酸塩

【化２１】

【００５２】ｔ−ブチルエステル体（参考例６で製造し
た、1.43ｇ）のアニソール溶液（２０ｍｌ）に、トリフ
ルオロ酢酸（２０ｍｌ）を加え、室温で５時間撹拌した
後、濃縮し残留物をエーテルで固化し、白色粉末を得
た。これをクロロホルムとエーテルで繰り返し洗浄し、
乾燥して、下記の物性値を有する標題化合物1.07ｇを得
た。 ＴＬＣ（酢酸エチル：酢酸：水＝３：１：１）：Ｒｆ＝
0.10； ＩＲ（cm^-1）：ν＝3372, 3097, 1737, 1676, 1609, 14
84, 1439, 1268, 1206, 1181, 1137, 1069, 1016, 838,
723 ； ＮＭＲ（CD₃OD）：δ＝8.22(2H,d,J=8Hz), 7.92(2H,d,J
=8Hz), 7.7-7.4(4H.m),6.70(1H.s), 4.5-4.0(3H.br),
3.6-3.4(2H.m), 3.2-3.0(2H.m), 2.3-1.9(7H.br)。

【００５３】参考例７：ｐ−（メトキシカルボニル）−
α−メチル−桂皮酸・Ｎ−（オキソラン−２−イルメチ
ル）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニルメチル）アミド

【化２２】

【００５４】参考例４でアミン体（参考例３で製造し
た。）の代わりに、Ｎ−（オキソラン−２−イルメチ
ル）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニルメチル）アミン
を用いて参考例４と同様の方法で、下記物性値を有する
標題化合物4.69ｇを粗生成物（黄色油状）として得た。 ＴＬＣ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）：Ｒｆ＝
0.45。

【００５５】参考例８：ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシ
カルボニル）−α−メチル−桂皮酸・Ｎ−（オキソンラ
ン−２−イルメチル）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニ
ルメチル）アミド

【化２３】

【００５６】参考例５でメチルエステル体（参考例４で
製造した。）の代わりに、メチルエステル体（参考例７
で製造した、4.69ｇ）を用いて、参考例５→参考例６と
同様の方法で下記物性値を有する標題化合物2.79ｇを得
た。 ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール：酢酸＝１０：２：
１）：Ｒｆ＝0.42。

【００５７】実施例２：ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシ
カルボニル）−α−メチル−桂皮酸・Ｎ−（オキソラン
−２−イルメチル）−Ｎ−カルボキシメチルアミド・メ
タンスルホン塩酸

【化２４】

【００５８】ｔ−ブチルエステル体（参考例８で製造し
た、2.79ｇ）のアニソール溶液に（２０ｍｌ）にトリフ
ルオロ酢酸（１０ｍｌ）を加え、室温で１４時間撹拌
し、濃縮し、エーテルで固化して得られた白色粉末をク
ロロホルムとエーテルで洗浄し、乾燥した。得られた化
合物を酢酸１０ｍｌに溶かし、メタンスルホン酸（0.29
ｍｌ）を加えて、濃縮し、得られた油状物をエーテルで
固化させて、下記物性値を有する標題化合物2.49ｇを得
た。 ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール：酢酸＝１０：２：
１）：Ｒｆ＝0.3； ＩＲ（cm^-1）：ν＝3370, 1737, 1687, 1606, 1480, 14
12, 1267, 1210, 1177, 1060, 1015, 887, 785, 562, 5
37； ＮＭＲ（CD₃OD）：δ＝8.21(2H,d,J=8Hz), 7.92(2H,d,J
=8Hz), 7.6-7.45(4H,m), 6.73および6.65(1H,s,rotame
r), 4.5-4.3(1H,m), 4.3-4.0(2H,br), 4.0-3.7(3H,m),
3.7-3.5(1H,br), 2.70(3H,s), 2.17および2.10(3H,s,ro
tamer), 2.2-1.8(3H,m), 1.8-1.4(1H,m)。

【００５９】参考例９：４−（テトラヒドロピラニルオ
キシメチル）ベンズアルデヒド

【化２５】

【００６０】１−（テトラヒドロピラニルオキシメチ
ル）−４−ヒドロキシメチル−ベンゼン（7.38ｇ）とト
リエチルアミン（３２ｍｌ）のＤＭＳＯ溶液（５０ｍ
ｌ）に、三酸化イオウピリジン錯体（１７ｇ）のＤＭＳ
Ｏ溶液（５０ｍｌ）を加え、室温で３０分間撹拌し、氷
水を加えた。反応液を酢酸エチルで抽出し、１Ｎ塩酸、
水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、食塩水で順次洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、次の物性
値を有する標題化合物7.51ｇを得た。 ＴＬＣ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）：Ｒｆ＝
0.816。

【００６１】参考例１０：ｐ−（テトラヒドロピラニル
オキシメチル）−α−メチル−桂皮酸・エチルエステル

【化２６】

【００６２】エチル−２−（ジエトキシフォスフィニ
ル）プロピオネート（10.1ｇ）のテトラヒドロフラン溶
液（３０ｍｌ）に、０℃で水素化ナトリウム（1.7ｇ）
を加え、３０分間撹拌し、アルデヒド体（参考例９で製
造した、7.51ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍ
ｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に氷水を加
え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、食塩水で順次洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物
をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチ
ル＝４：１）で精製して、下記の物性値を有する標題化
合物9.01ｇを得た。 ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）：Ｒｆ＝
0.783。

【００６３】参考例１１：ｐ−（テトラヒドロピラニル
オキシメチル）−α−メチル−桂皮酸

【化２７】

【００６４】エチルエステル体（参考例１０で製造し
た、9.10ｇ）に、５Ｎ水酸化ナトリウム（１２ｍｌ）と
エタノール（５０ｍｌ）を加え、室温で４時間撹拌した
後、５０℃で１時間撹拌し、０℃にて２Ｎ塩酸（３０ｍ
ｌ）を加えた。反応液を酢酸エチルで抽出し、水、食塩
水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し
て、下記の物性を有する標題化合物11.6ｇを得た。 ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）：Ｒｆ＝
0.575。

【００６５】参考例１２：Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ
−（tert−ブトキシカルボニルメチル）アミン

【化２８】

【００６６】１−カルバモイルメチルアミン（20.1ｇ）
と１Ｎ水酸化ナトリウム（１８０ｍｌ）の水溶液（１０
０ｍｌ）に、ブロモ酢酸 tert−ブチルエステル（14.7
ｍｌ）のジオキサン（３５０ｍｌ）溶液を加え、室温で
１時間撹拌した。反応液をクロロホルムで抽出し、食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、下
記の物性値を有する標題化合物14.4ｇを得た。 ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝９：１）：Ｒｆ＝
0.281。

【００６７】参考例１３：ｐ−（テトラヒドロピラニル
オキシメチル）−α−メチル−桂皮酸・Ｎ−カルバモイ
ルメチル−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニルメチル）ア
ミド

【化２９】

【００６８】桂皮酸化合物（参考例１１で製造した、1
3.4ｇ）とアミン体（参考例１２で製造した、14.4ｇ）
のピリジン溶液（１００ｍｌ）に、１−エチル−３−
［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド
（１４ｇ）を加え、室温で一晩撹拌し、濃縮し、氷水を
加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、水、
飽和炭酸水素ナトリウム溶液、食塩水で順次洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、残留物をカラムク
ロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１
→１：３→０：１）で精製して、下記物性値を有する標
題化合物 15.9ｇを得た。 ＴＬＣ（酢酸エチル）：Ｒｆ＝0.467。

【００６９】参考例１４：ｐ−ヒドロキシメチル−α−
メチル−桂皮酸・Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ−（tert
−ブトキシカルボニルメチル）アミド

【化３０】

【００７０】テトラヒドロピラニルオキシメチル体（参
考例１３で製造した、15.9ｇ）に、６５％酢酸溶液（１
５０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）を加え、
５０℃で３時間撹拌し、氷水を加え、酢酸エチルで抽出
した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、食塩
水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し
て、下記物性値を有する標題化合物10.7ｇを得た。 ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝９：１）：Ｒｆ＝
0.185。

【００７１】参考例１５：ｐ−ホルミル−α−メチル−
桂皮酸・Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ−（tert−ブトキ
シカルボニルメチル）アミド

【化３１】

【００７２】参考例９で、１−（テトラヒドロピラニル
オキシメチル）−４−ヒドロキシメチル−ベンゼンの代
わりに、ヒドロキシメチル体（参考例１４で製造した、
10.7ｇ）を用いて、参考例９の方法と同様にして下記物
性を有する標題化合物9.87ｇを粗生成物として得た。 ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝９：１）：Ｒｆ＝
0.357。

【００７３】参考例１６：ｐ−カルボキシ−α−メチル
−桂皮酸・Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ−（tert−ブト
キシカルボミルメチル）アミド

【化３２】

【００７４】ホルミル体（参考例１５で製造した、9.87
ｇ）のアセトニトリル溶液（５０ｍｌ）に、０℃にてリ
ン酸二水素ナトリウム（2.1ｇ）の水溶液（１５ｍｌ）
と、３１％過酸化水素（３ｍｌ）と、亜塩素酸ナトリウ
ム（5.0ｇ）の水溶液（１５ｍｌ）を加えて、室温で２
時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸ナトリウム溶液と
エーテルを加え、水層をエーテルで洗浄した。水層に１
Ｎ塩酸を加えて、ｐＨ１に調整した後、生成物を酢酸エ
チルで抽出した。有機層を水、食塩水で順次洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮して、下記物性を有す
る標題化合物 8.07ｇを粗生成物として得た。 ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール：酢酸＝１０：２：
１）：Ｒｆ＝0.757。

【００７５】参考例１７：ｐ−（ｐ−アミジノフェノキ
シカルボニル）−α−メチル−桂皮酸・Ｎ−カルバモイ
ルメチル−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニルメチル）ア
ミド・酢酸塩

【化３３】

【００７６】参考例６で使用したカルボン酸体の代わり
に参考例１６で製造したカルボン酸体（7.04ｇ）を用い
て、参考例６の方法と同様にして、下記物性を有する標
題化合物7.80ｇを得た。 ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール：酢酸＝１０：２：
１）：Ｒｆ＝0.30。

【００７７】実施例３：ｐ−（ｐ−アミジノフェニキシ
カルボニル）−α−メチル−桂皮酸・Ｎ−カルバモイル
メチル−Ｎ−カルボキシメチルアミド・トリフルオロ酢
酸塩

【化３４】

【００７８】実施例１で使用したｔ−ブチルエステル体
の代わりに、参考例１７で製造したｔ−ブチルエステル
体（7.80ｇ）を用いて、実施例１と同様の方法で、下記
物性値を有する標題化合物6.67ｇを得た。 ＴＬＣ（酢酸エチル：酢酸：水＝３：１：１）：Ｒｆ＝
0.23。 ＩＲ（cm^-1）：ν＝3328, 3119, 1736, 1669, 1610, 14
93, 1412, 1301, 1272, 1240, 1212, 1189, 1136, 107
2, 1017。 ＮＭＲ（CD₃OD）：δ＝8.20(2H,d,J=8Hz), 7.90(2H,d,J
=9Hz), 7.60-7.50(4H,m), 6.75(1H,br.), 4.40-4.15(4
H,m), 2.15(3H,br.s)。

【００７９】実験例１：イエダニプロテアーゼに対する
阻害効果（in vitro） 実験方法：イエダニプロテアーゼ（Ｄｆ−プロテアー
ゼ）をイエダニ（Dermatophagoidesfarinae）の培養抽
出物から、Int. Arch. Allergy Appl. Immunol., 91, 8
0 (1990)記載の方法に従って精製した。精製された酵素
［１５０units／ｍｇ（３７℃、ｐＨ８）］はリン酸緩
衝溶液（ＰＢＳ）（１ｍｇ／ｍｌ）中、−８０℃で保存
した。保存した酵素溶液は冷１ｍＭ塩酸で希釈してから
使用した。該酵素の活性は、合成基質（Ｂｏｃ−Ｇｌｎ
−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＭＣＡ）を用いて３７℃でカワバタ
らの方法［Eur. J. Biochem., 172, 17 (1988)に記載］
に従って蛍光的に決定した。種々の化合物（０〜0.2μ
Ｍ）を含む５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ8.0、188
0μｌ）に、ジメチルスルホキシドに溶解させた基質
（０〜５０μＭ、１００μｌ）を加えた。１ｍＭ塩酸に
溶解させた酵素（1.1ｎＭ、２０μｌ）を加えた後、加
水分解の初期値を、３８０ｎｍで励起し、４４０ｎｍで
発光させて蛍光分光光度計で測定した。

【００８０】各化合物のＤｆ−プロテアーゼに対する阻
害効果は、Ｄｆ−プロテアーゼに対する各化合物のモル
比を変えることによって評価した。すなわち、Ｄｆ−プ
ロテアーゼと各化合物の混合物を３７℃で１〜３分間培
養し（培養時間は各化合物によって変えた。）、残存酵
素活性を先と同じ条件で測定した。Ｋｉ値を Lineweave
r-Burkプロットより求めた。その結果を表１に示す。

【００８１】

【表１】

【００８２】表１中の比較化合物Ｘ、ＹおよびＺは、以
下に示す化合物である。

【００８３】化合物Ｘ：特開平6-192085号に記載の化合
物１８

【化３５】 ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）安息香酸・
２Ｒ−ベンジルオキシカルボニル−１−ピロリジニルア
ミド、

【００８４】化合物Ｙ：特開平6-192085号に記載の化合
物１９

【化３６】 ４−［（４−アミジノ−２−メトキシカルボニル）フェ
ノキシカルボニル］安息香酸・Ｎ−フェニル−Ｎ−エト
キシカルボニルメチルアミド、

【００８５】化合物Ｚ：特開平6-192085号に記載の化合
物２０

【化３７】 ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）−α−メチ
ル桂皮酸・Ｎ−［１Ｒ−エトキシカルボニル−２−（３
−インドリル）エチル］アミド。─

【００８６】Ｄｆ−プロテアーゼに対してin vitroの系
での阻害効果について、本発明で用いる化合物は特開平
6-192085号明細書に記載されているアミジノフェノール
誘導体に比べて遜色がないことが表１より理解される。

【００８７】実験例２：薬物の吸収性 化合物を経口投与した時に、消化管から吸収されて血中
に移行する割合から吸収性を検討することとした。すな
わち、各化合物を経口投与し、一定時間経過後に採血
し、血漿中の化合物の量をトリプシンに対する阻害活性
を指標として測定した。トリプシンに対する阻害活性を
指標として化合物の吸収量を検討する場合には、各化合
物が同程度の阻害活性を有していることが必須の条件で
ある。本発明で用いられる化合物および比較化合物はい
ずれもトリプシンに対してほぼ同程度の阻害活性（ＩＣ
₅₀＝１×１０^-7Ｍ）を有していることが判っている。

【００８８】実験方法：ラット経口投与後の血中トリプ
シン阻害活性（ex vivo） 一夜絶食したwistar系雄性ラット（８週令、２１０〜２
６０ｇ）に対し、薬物を蒸留水に溶解し、１００ｍｇ／
ｋｇ／１０ｍｌで経口的に単回投与した。対照群（cont
rol）には蒸留水を投与した。投与後、各動物から０、
0.5、１、３、６、９および２４時間後に頸静脈よりク
エン酸採血（3.8％クエン酸ナトリウム：血液＝0.1ｍ
ｌ：0.9ｍｌ）し、遠心分離（４℃、3000rpm、１０mi
n）により血漿を得た。その血漿または蒸留水0.1ｍｌに
２μｇ／ｍｌ トリプシン 0.1ｍｌおよび0.1ｍＭ Ｂｏ
ｃ−Ｐｈｅ−Ｓｃｒ−Ａｒｇ−ＭＣＡ 0.8ｍｌを加え全
量１ｍｌとし、３７℃で１５分間反応させた。３０％酢
酸１ｍｌを加え、反応停止後、蒸留水１ｍｌを加え、遊
離した７−アミノ−４−メチル−クマリン（ＡＭＣ）の
蛍光を蛍光光度計（Ｅｘ＝３８０ｎｍ、Ｅｍ＝４６０ｎ
ｍ）で測定した。その結果を表２に示す。

【００８９】

【表２】

【００９０】表２の比較化合物Ｘ、ＹおよびＺは、実験
例１の表１に記載した化合物と同じものである。表２か
ら、本発明化合物は、特開平6-192085号明細書記載のア
ミジノフェノール誘導体に比べて経口投与時の吸収性が
大幅に改善されていることが判る。詳細に見ると、両者
とも in vitro でのトリプシン阻害活性は同程度であり
ながら、実際に経口投与した際の血中トリプシン阻害活
性（最大阻害％）は、本発明化合物の群では５９〜９８
％であるのに対し、特開平6-192085号の化合物群では０
〜18.9％であった。すなわち、血中トリプシン阻害活性
の強弱がそのまま吸収性の良し悪しを反映している。こ
のように本発明で用いる化合物は、特開平6-192085号の
化合物と比べて経口投与の吸収性が格段に優れているこ
とが判明した。表１で示したように、ダニプロアテアー
ゼに対する in vitro での阻害効果も遜色がないことか
ら、実際に経口投与したときには、本発明の化合物の方
が比較化合物より格段に優れた治療効果を発揮すること
が容易に推測される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 307/14 Ｃ０７Ｄ 307/14

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニ
   ル）−α−メチル−桂皮酸・Ｎ−アリル−Ｎ−エトキシ
   カルボニルメチルアミド、ｐ−（ｐ−アミジノアニリノ
   カルボニル）−α−メチル−桂皮酸・Ｎ−アリル−Ｎ−
   エトキシカルボニルメチルアミド、ｐ−（ｐ−アミジノ
   フェノキシカルボニル）−α−メチル−桂皮酸・Ｎ−ア
   リル−Ｎ−カルボキシメチルアミド、ｐ−（ｐ−アミジ
   ノフェノキシカルボニル）−α−メチル−桂皮酸・Ｎ−
   ３−メトキシプロピル−Ｎ−カルボキシメチルアミド、
   ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）−α−メチ
   ル−桂皮酸・Ｎ−４−ピペリジニル−Ｎ−カルボキシメ
   チルアミド、ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニ
   ル）−α−メチル−桂皮酸・Ｎ−（オキソラン−２−イ
   ルメチル）−Ｎ−カルボキシメチルアミド、ｐ−（ｐ−
   アミジノフェノキシカルボニル）−α−メチル−桂皮酸
   ・Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ−カルボキシメチルアミ
   ド、およびｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）
   −α−メチル−桂皮酸・Ｎ−エチル−Ｎ−カルボキシメ
   チルアミド、それらの非毒性塩、およびそれらの酸付加
   塩から選ばれる１種またはそれ以上の化合物を有効成分
   として含有するダニアレルギー治療剤。
2. 【請求項２】 ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニ
   ル）−α−メチル−桂皮酸・Ｎ−アリル−Ｎ−エトキシ
   カルボニルメチルアミド、ｐ−（ｐ−アミジノアニリノ
   カルボニル）−α−メチル−桂皮酸・Ｎ−アリル−Ｎ−
   エトキシカルボニルメチルアミド、ｐ−（ｐ−アミジノ
   フェノキシカルボニル）−α−メチル−桂皮酸・Ｎ−ア
   リル−Ｎ−カルボキシメチルアミド、ｐ−（ｐ−アミジ
   ノフェノキシカルボニル）−α−メチル−桂皮酸・Ｎ−
   ３−メトキシプロピル−Ｎ−カルボキシメチルアミド、
   ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）−α−メチ
   ル−桂皮酸・Ｎ−４−ピペリジニル−Ｎ−カルボキシメ
   チルアミド、ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニ
   ル）−α−メチル−桂皮酸・Ｎ−（オキソラン−２−イ
   ルメチル）−Ｎ−カルボキシメチルアミド、ｐ−（ｐ−
   アミジノフェノキシカルボニル）−α−メチル−桂皮酸
   ・Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ−カルボキシメチルアミ
   ド、およびｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）
   −α−メチル−桂皮酸・Ｎ−エチル−Ｎ−カルボキシメ
   チルアミド、それらの非毒性塩、およびそれらの酸付加
   塩から選ばれる１種またはそれ以上の化合物を有効成分
   として含有する経口投与用ダニアレルギー治療剤。
3. 【請求項３】 有効成分が、ｐ−（ｐ−アミジノフェノ
   キシカルボニル）−α−メチル−桂皮酸・Ｎ−アリル−
   Ｎ−エトキシカルボニルメチルアミドである請求項１記
   載のダニアレルギー治療剤。
4. 【請求項４】 有効成分が、ｐ−（ｐ−アミジノフェノ
   キシカルボニル）−α−メチル−桂皮酸・Ｎ−アリル−
   Ｎ−エトキシカルボニルメチルアミドである請求項２記
   載の経口投与用ダニアレルギー治療剤。
5. 【請求項５】 ｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニ
   ル）−α−メチル−桂皮酸・Ｎ−４−ピペリジニル−Ｎ
   −カルボキシメチルアミド、ｐ−（ｐ−アミジノフェノ
   キシカルボニル）−α−メチル−桂皮酸・Ｎ−（オキソ
   ラン−２−イルメチル）−Ｎ−カルボキシメチルアミ
   ド、またはｐ−（ｐ−アミジノフェノキシカルボニル）
   −α−メチル−桂皮酸・Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ−
   カルボキシメチルアミド、それらの非毒性塩、またはそ
   れらの酸付加塩。
6. 【請求項６】 式（II） 【化１】 （式中、Ｒは４−ピペリジル基、オキソラン−２−イル
   メチル基またはカルバモイルメチル基を表わし、ｔ−Ｂ
   ｕはtert−ブチル基を表わす。）で示される化合物のｔ
   −ブチルエステル基を加水分解することを特徴とする、
   式（Ｉ） 【化２】 （式中の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される
   化合物の製造方法。