JPH09500658A - テトラヒドロフラン抗真菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）で表される化合物（ここでＸは独立して、両方ともＦまたは両方ともClであるか、あるいは１方のＸが独立して、Ｆであり、そして他方か独立して、Clであり；Ｒ₁は１つまたは２つのヒドロキシ部分によって置換された直鎖または枝分かれ鎖（Ｃ₃〜Ｃ₈）アルキル基、そのエーテルまたはエステル（例えば、ポリエーテルエステル（polyestherester）またはリン酸エステル）その薬学的に受容可能な塩）、および真菌感染を治療および／または予防するのに有用なそれらの薬学的組成物を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】 テトラヒドロフラン抗真菌剤 発明の背景 本発明は、テトラヒドロフラン抗真菌剤、（２Ｒ−ｃｉｓ）−４−［４−［４ −［４−［［５−（２，４−ジハロフェニル）−テトラヒドロ−５−（１Ｈ−１ ，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−テトラヒドロフラン−３−イル］ メトキシ］フェニル］−２，４−ジヒドロ−２−［モノ−またはジヒドロキシ− 置換（Ｃ₃〜Ｃ₈）アルキル］−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン置換 された抗真菌剤、それらの薬学的に受容可能なエステル、エーテルおよび塩、そ れらを含有する薬学的組成物、および恒温動物（特に、このようなテトラヒドロ フラン抗真菌剤を有するヒト）を包含する宿主における抗真菌感染を治療および ／または予防する方法に関する。 1990年６月１日に公開された国際公開第WO 89/04829号および米国特許第5,039 ,676号（A.K.Saksenaら）は、下式で表される（±）cisおよび（±）trans抗真 菌化合物を開示する： ここで、ＸはＦ、Clであり；Ｚは低級アルキル、２−低級アルキル−３−オキ ソ−１，２，４−トリアゾール−４−イル（例えば、（±）cisおよび（±）tra ns −１−［４−［［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｈ−１， ２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］テトラヒドロ−４−フラニル］メト キシ］フェニル］−４−（１−メチルエチル）ピペラジン）により置換された（ Ｃ₂−Ｃ₈）アルカノイルまたはフェニルである。しかし、WO 89/04829号は本発 明の化合物を開示していない。 1993年５月５日に発行された欧州特許公開第05399381号（これは、本願と同じ 譲渡人が所有している）は、例えば、［（５Ｒ）−cis−４−［４−［４−［４ −［［５−（２，４−ジハロフェニル）−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾー ル−１−イルメチル）テトラヒドロフラン−３−７イル］メトキシ］フェニル］ −１−ピペラジニル］フェニル）−２，４−ジヒドロ−２−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アル キル）］−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン抗真菌剤を開示するが、 本発明の化合物を開示しない。 Janssenの米国特許第4,791,111号は、例えば、抗微生物剤として有用であり、 そして増大した溶解性を有する（＋）cis−４−［４−［４−［４−［［２−２ ，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル メチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペ ラジニル］−２，４ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル）− ３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンを開示するが、本発明の化合物を開 示しない。 増大した溶解性を有し、かつ全身性真菌感染（特に、Aspergillus、Candida、Cyrptococcus および日和見感染）を処置するために、好ましい活性プロフィール を有する広域抗真菌剤の要求がある。発明の要旨 本発明は下式Ｉで表される化合物を提供する： ここで、Ｘは独立して、両方ともＦまたは両方ともClであるか、あるいは一方 のＸが独立して、Ｆであり、そして他方が独立して、Clであり； Ｒ₁は１つもしくは２つのヒドロキシ部分により置換された直鎖または枝分か れ鎖（Ｃ₃〜Ｃ₈）アルキル基またはその立体異性体またはそのエステルもしくは エーテル、あるいはその薬学的に受容可能な塩である。 本発明の好ましい局面において、下式IIで表される化合物、またはそのエステ ルまたはエーテルまたはその薬学的に受容可能な塩が提供される： ここで、Ｘは独立して、両方ともＦまたは両方ともClであるか、あるいは一方 のＸが独立してＦであり、そして他方が独立してClであり； ここで、Ｒ₂はＨまたは（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルであり、そしてＲ₃は１つのヒド ロキシ部分により置換された（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルであり、そして星印（^*）を 有する炭素はＲまたはＳ絶対配置を有する。 別の好ましい局面において、本発明は下式IIIで表される化合物を提供する： ここで、Ｒ₅は下式である： そのエステルもしくはエーテルまたはそれらの薬学的に受容可能な塩。 本発明の別の好ましい局面において、下式IVで表される化合物が提供される： ここで、Ｒ₆はＨ、ポリエーテルエステル、リン酸エステル；硫酸エステル； ヘテロ環式エステル；アルカノエートエステル；アルケノエートエステル；アミ ノ酸エステル；酸エステルまたはその薬学的に受容可能な塩である。本発明および好ましい実施態様の詳細な説明 本明細書中に使用されるような、用語「１つまたは２つのヒドロキシ部分によ って置換される（Ｃ₃〜Ｃ₈）アルキル基」は、１つまたは２つのヒドロキシ部分 により置換された以下を包含するがこれらに限定されない３個〜８個の炭素の直 鎖および枝分かれ鎖アルキル基を意味し、そしてこのような（Ｃ₃〜Ｃ₈）アルキ ル基のＲおよびＳ立体異性体を包含する：メチル、エチル、n-およびiso-プロピ ル、n-、sec-、iso-およびtert-ブチル、n-、sec-、ios-、tert-およびneo-ペン チル、n-、sec-、iso-、tert-およびneo-ヘキシル、n-、sec-、iso-、tert-およ びneo-ヘプチル、n、sec-、iso-、tert-およびneo-オクチル。 用語「１つのヒドロキシ部分によって置換された（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル基」は 、-CH₂OH、-C^*H(OH)CH₃、-CH₂CH₂OH、-C^*H(OH)C₂H₅、-C^*H₂CH(OH)CH₃、および-( CH₂)₃-OHを意味し、ここで、星印（^*）を有する炭素はＲまたはＳ絶対配置を有 する。 用語「ヒドロキシ置換されたＣ₄またはＣ₅アルキル基」は、-C^*H(C₂H₅)C^*H(OH )CH₃、-C^*H(C₂H₅)CH₂CH₂OH、-(CH₂)₂-C^*H(OH)C₂H₅、-C^*H(CH₃)C^*H(OH)CH₃、-C^*H (CH₃)C^*H(OH)CH₃または-C^*H(C₂H₅)CH₂OHを意味し、ここで、星印（^*）を有する 各炭素はＲまたはＳ絶対配置を有する。 用語「薬学的に受容可能なエーテル」は、（ａ）１個〜20個の炭素、好ましく は１個〜８個の炭素、より好ましくは１個〜６個の炭素の直鎖および枝分かれ鎖 アルキルオキシ基、および（ｂ）式-O-(CHR₇)_n-Arのアリール（Ｃ₁〜Ｃ₆）アル キルオキシ基を意味し、ここで、Ｒ₇は（Ｃ₁〜Ｃ₆）直鎖および枝分かれ鎖アル キルてあり、そしてｎは０〜６、好ましくは１〜３であり、そしてArはフェニル 、ハロ（特に、クロロおよびフルオロ）、またはニトロ、シアノおよびトリハロ メチル（特に、トリフルオロメチル）によって置換されたフェニルである。最も 好ましいエーテル基はメチルオキシおよびベンジルオキシを包含する。 用語「エステル」は、（ａ）ポリエーテルエステル（ｂ）リン酸エステル（ｃ ）ヘテロ環式エステル（ｄ）アルカノエートおよびアルケノエートエステル （ｅ）アミノ−アルカノエートおよび（ｆ）酸エステルおよび（ｇ）硫酸エステ ルを意味する。 本明細書中に使用されるような、用語「ポリエーテルエステル」は、下式で表 されるこれらのポリエーテルエステルを意味する： ここて、Ｒ₇は本明細書で定義した通りであり、そしてｓは１〜６の整数であ り、好ましくはｓは１〜３であり、そしてより好ましくはｓは１であり；ｔは１ 〜６の整数であり、好ましくはｔは１〜３であり、そしてより好ましくはｔは２ または３である。 Ｒ₈はＲ₇または−(CHR₇)_s-CO₂R₇であり；好ましくはＲ₈はCH₃またはC₂H₅または −CH₂CO₂HまたはCH₂CO₂CH₃である。代表的に、適切なポリエーテルエステルは、 -COCH₂O(CH₂CH₂O)₁CH₃;-COCH₂O(CH₂CH₂O)₂CH₃、および-COCH₂O(CH₂CH₂O)₃CH₃を 包含する。 本明細書に使用されるような、用語「リン酸エステル」は、下式で表されるこ れらのリン酸エステルを意味する： ここで、ｚは０または１であり；Ｒ₇は本明細書中、上記で定義した通りであり 、そして好ましくはＨであり；ｎは０〜６の整数であり、ｍは０または１であり 、そしてＷはＨ、CH₂Arまたは下式であり： そしてここで、Arは本明細書中上記で定義した通りである。 代表的に、適切なリン酸およびエステルは下式を包含する： およびそれらの薬学的に受容可能な塩。 本明細書に使用されるような、用語「ヘテロ環式エステル」は、下式で表され るヘテロ環式エステルを意味する： ここで、Ｒ₇は本明細書中上記で定義した通りであり、Ｗは１〜５の整数であり 、好ましくはＷは１〜３であり；ｑは３または４であり、そしてＹはCHR₇、-O- 、NH、NR₇、S、SOまたはSO₂である。 代表的に、適切なヘテロ環式エステルは、以下を包含する： 本明細書に使用されるような、用語「アルカノエートおよびアルケノエートエ ステル」は、必要に応じてヒドロキシまたはエーテル部分によって置換された直 鎖または枝分かれ鎖アルカノエートまたはアルケノエート基あるいはこのような アルカノエートまたはアルケノエートの混合物を意味する。 好ましいアルカノエートエステルは、アセテート〜デカノエート、特にアセテ ート〜ブタノエートを包含する。好ましいヒドロキシ置換アルカノエートエステ ルは、１つのヒドロキシ部分、特に下式： を置換したＣ₁〜Ｃ₈アルカノエートを包含する。好ましいアルケノエートエステ ルは、Ｃ₁₀〜Ｃ₂₀アルケノエートであり、そしてcis−７−ヘキサデセノエート のようなＣ₁₄〜Ｃ₁₈アルケノエートを包含する。 本明細書に使用されるような、用語「アミノアルカノエート」は、天然および 非天然アミノ酸残基、好ましくは酢酸フェニルのような当業者に周知な従来の保 護基によって保護されたアミノ基を有するアミノ酸残基を包含する。 本明細書に使用されるような、用語「酸エステル」は、下式で表されるこれら の酸エステルを意味する： ここて、Ｒ₇は本明細書中上記で定義した通りであり、そしてｋは１〜８の整数 である。代表的に、適切な酸エステルは、シュウ酸、マロン酸、スクシングルタ ル酸およびアジピン酸ならびに以下のような枝分かれ鎖の二塩基酸を包含する： 本明細書に使用されている、用語「エーテル」は、周知のウィリアムソンのエ ーテル合成によって便宜的に調製される（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルまたはアリール（ Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルを意味する。代表的に、適切なエーテル基は、メチルおよび ベンジルを包含する。 本発明の化合物ならびにそれらのエステルおよびエーテルは、Candida、他の 酵母、dematophytes、Aspergillusおよび日和見真菌に対する種々のインビトロ アッセイにおいて広域抗真菌活性を示す。インビトロでの抗真菌活性試験を、多 数の真菌に対してSabouraudデキストロースブイヨン（「SDB」）培地において従 来の寒天拡散法により実施した。最小阻止濃度（「MIC」）を24、48および72時 間試験後に測定した。 用語「日和見真菌」は、適切な動物（例えば、マウス、ラットまたはウサギ） のインビトロでの活性によって示されるCrytococcus,Histoplasma,Blastomyces, Coccidioides,Fusarium,Mucor,Paracoccidioides,Fonsecaea,Wangiella,Sporoth rix,Pneumocystis,Trichosporon を包含する。本発明の化合物は、バクテリア、 原生動物（protozoa）、グラム陰性菌、グラム陽性菌、嫌気性生物、Legionella 、Borrelia、Mycoplasma、Treponema、Gardneralla、TrichomononasおよびTrypa nosoma の多くの属および種に対して活性を示すことが期待される。 式IIIの好ましい化合物（ここで、Ｒ₅はヒドロキシ置換されたＣ₄およびＣ₅ア ルキル基）は、37種のAspergillus niger、flavus、fumigatusおよびterreus に対してSDBにおいて以下のインビトロでの抗真菌活性を示した：≦0.05〜≧1.5 3(mcg/ml)の範囲における幾何的平均MICおよび0.27〜≧4.24mcg/mlの範囲におけ る幾何的平均MFC。 式IIIの好ましい化合物（ここで、Ｒ₅はヒドロキシ置換されたＣ₅アルキル基 ）は、（１）フルコナゾール（fluconazole）と比較して、C.albicans（Ｎ＝26 ）、C.krusei（Ｎ＝26）、C.glabrata（Ｎ＝９）、C.tropicalis（Ｎ＝４）、C. stellatoidea （Ｎ＝１）、C.neoformans（Ｎ＝３）、皮膚生菌類（dermatophyte s）、T.rubrum、T.menta、およびT.tonsurans（Ｎ＝６）（48または78時間後） に対するインビトロでの種々のアッセイにおける幾何的平均MICおよびMFCによっ て測定されるような優れた抗真菌活性および（２）以下のインビトロでのモデル における優れた抗真菌活性を示した：他のアゾール（例えば、イトラコナゾール ）と比較して、肺免疫無防備状態マウスモデル（PO-1XDX4D）、および他のアゾ ール（例えば、フルコナゾール）と比較して、正常および無防備状態マウス（PO -1XDX4D）を用いるCandida albicans（４種）系統モデルにおけるAspergillus f lavus およびfumigatus（４種の菌株）。 本発明の化合物のインビボでの経口抗真菌活性は、アゾール抗真菌剤（例えば 、マウスにおけるAspergillus肺感染モデルにおけるフルコナゾール）と比較さ れた。David Loebenbergら、題名「Sch 42427、抗真菌剤Sch 39304の活性エナン チオマー；インビトロでの活性」、Antimicrobial Agents and Chemotherapy,(1 992),36 498-501の方法を用いた。Aspergillus flavus肺モデルはまた、1993年 ５月５日に発行された欧州特許出願第0 539,938 A1号に記載されている。 式IIIの好ましい化合物は、37種のAspergillusに対してSDBにおいて（ａ）フ ルコナゾール（幾何的平均MIC≧32）と比較して、≦0.05〜≦0.81の幾何的平均M ICおよび（ｂ）フルコナゾール（幾何的平均MFC≧32）と比較して、≦0.89〜≦3 .78の幾何的平均MFCを有するインビトロでの優れた抗真菌活性を示した。 本明細書中以下の表Ｑ、Ｒ、およびＳは、フルコナゾールと比較して、式III の３つの好ましい化合物のインビトロでの優れた抗真菌活性を示す。表Ｑは、こ のような抗真菌活性（例えば、フルコナゾールと比較して、式IIIの３つの好ま しい化合物に対してMIC≦１mcg/mlを有する種々の真菌の株の割合）を示す。表 Ｒは、抗真菌活性を、MFC≦１mcg/mlを有する同一の株の割合として示す。表Ｓ は、式IIIの３つの好ましい化合物に対するインビトロでのMIC 90値を、表Ｑお よびＲに挙げた同一の生物に対して示す。 式IIIの最も好ましい化合物、ここで、Ｒ₅は下式である： は、類似構造のアゾールと比較して、メチルセルロース製剤物を用いる経口投与 の後にマウス、ラット、イヌおよびサルにおいて安定して高血清レベルを示し、 そしてまた良好な組織分布を用いるO.D.投与の後に非常に長い血清半減期を示し た。先に挙げた最も好ましい式IIIの化合物は、インビボラットモデルにおける 経口投与後に酵素を代謝する種々のチトクロムP-450肝臓薬物のインデューサー ではない。 式IVの本発明の化合物の好ましいエステルおよびエーテルはまた、広域の真菌 に対してインビボでの優れた抗真菌活性を示した。マウス、ラット、イヌおよび サルにおける経口および非経口（例えば、IV）投与。式IV（ここで、Ｒ₉は以下 である）の好ましいエステルおよびエーテルを以下に挙げた:: 本明細書中上記に挙げたより好ましいエステルは、インビボで対応するアルコー ル（例えば、Ｒ₅（下式））まで容易に代謝される： 最も好ましい代謝可能エステルは、これらの式IVの化合物（ここで、Ｒ₉は下式 である）を包含する、： 式Ｉで表される本発明の抗真菌化合物は、ジ−ハロフェニルおよび１Ｈ，１， ２，４−トリアゾール−１−イルメチル部分を有するテトラヒドロフラン環中の 炭素で立体化学的なＲの絶対配置を有し、そしてCH₂OY部分は、１Ｈ，１，２， ４−トリアゾール−１−イルメチル部分に関して「cis」の立体化学配置を有す る。下記の式Ｉを参照のこと。 ここで、Ｒ₁は１つまたは２つのヒドロキシ基によって置換された直鎖または枝 分かれ鎖（Ｃ₃〜Ｃ₈）アルキル基であり、これは好ましくは単一の立体異性体と して存在するが、立体異性体の混合物はまた本発明の範囲内として意図される。 式Ｉの化合物は、Saksenaら、米国特許第5,039,676号の第９欄の59〜68行目お よび第５欄の16行目〜第52欄の44行目の実施例に「cis」系列、ii型として一般 的であるが、特定されずに開示されている。一般的な合成調製 本発明の化合物は、以下のスキームＩ〜Ｖに例示される連続した工程を用いる ことにより調製され得る。スキームＩにおいて、化合物３は実施例1a、1bおよび1c に従って市販の化合物１から容易に調製される。化合物４は、非プロトン性溶 媒（例えば、塩化メチレン）中、０℃〜-35℃の温度で、チタンテトラ−イソプ ロポキシド（i-PrO）₄Tiの存在下でＬ（＋）−ジエチル酒石酸（「L-DET」）と モレキュラーシーブとを反応させることにより調製される。例えば、T.Katsuki, K.B.Sharpless,J.Am.Chem.Soc.,102,5974(1980)；および103,464(1981)を参照の こと。酸化剤（例えば、tert−ブチルヒドロパーオキシド（「TBHP」））をこの 反応混合物に加える（スキームＩの工程ｄ）。化合物３を加え、そして式４の化 合物（Ｌ（＋）−ジエチル酒石酸を用いる場合）を生成する。強塩基（例えば、 非プロトン性溶媒（例えば、DMF）中のNaH）存在下、０℃〜80℃での化合物４と １Ｈ−１，２，４−トリアゾールとを反応させることにより、式５のジオール化 合物が提供される。化合物５中の１級水酸基は、塩基（例えば、トリエチルアミ ン（「Et₃N」））存在下、非プロトン性溶媒（例えば、塩化メチレン）中、５と 例えば、塩化メシル（「MsCl）との反応によって脱離基（例えば、メシレートま たはトシレート（化合物６））に変換される。化合物６を、室温で、非プロトン 性溶媒（例えば、DMF）中、強塩基（例えば、水素化ナトリウム（NaH））と処理 してオキシラン化合物７を得る。25℃〜75℃で、非プロトン性溶媒（例えば、DM SO）中、強塩基（例えば、水素化ナトリウム）存在下、７とマロン酸ジエチルと の反応によってラクトン８が提供される。アルコール（例えば、エタノール（Et OH））中、金属ヒドリド（例えば、水素化ホウ素リチウム（LiBH₄））を用いた ８の還元によりトリオール９が提供される。塩基（例えば、Et₃N）の存在下、非 プロトン性溶媒（例えば、THF）中で、９と過剰の塩化トシルとの反応により、 ９の２つの１級アルコールを脱離基（例えば、メシレートまたはトシレート）に 変換することにより、ジトシレート10が提供される。化合物10を100℃〜120℃の 高温で非プロトン性溶媒（例えば、トルエン）中、強塩基（例えば、NaH）と接 触させることにより、２種のトシレート（cisおよびtrans）が提供され、そして これをクロマトグラフィーによって分離するとcis-トシレート11が得られる。25 ℃〜75℃の温度で、非プロトン性溶媒（例えば、DMSO）中、強塩基（例えば、Na H）存在下で、化合物11とアルコールHOYとを反応させることにより、式Ｉの化合 物が提供される。 スキームIIは、本発明の化合物を得るための別の反応順序を提供する。NaHの 存在下、化合物11と市販の化合物12との反応により、化合物13が得られる。13に おけるＮ−アセチル基の加水分解は、n-BuOHの存在下、強塩基（例えは、NaOH） を用いて達成され、化合物14が提供される。化合物12におけるＮ−アセチル基の 代わりに、任意の他の塩基不安定基（例えば、Ｎ−ホルミル、Ｎ−ベンゾイルな ど）はまた、化合物13の対応するＮ−ホルミルおよびＮ−ベンゾイル誘導体を提 供するために用いられ得ることが明らかにされるべきである。塩酸捕捉剤（例え ば、K₂CO₃）存在下で13とｐ−クロロニトロベンゼンとを反応させることにより 、ニトロ化合物15が提供される。白金またはパラジウム触媒の存在下で、15の触 媒的還元によりアミン16が生じる。ピリジンの存在下で16とクロロギ酸フェニル とを処理することにより、ウレタン中間体17が生じる。17とヒドラジンとを反応 させることによりセミカルバジド18が生じ、そしてこの18は、ホルムアミジンア セテート存在下で環化して鍵となるトリアゾロン19を供給する。実施例19および 20に従う19のアルキル化は、式Ｉの化合物（ここで、Ｒ₁は本明細書中上記で定 義した通りである）を包含する構造20の化合物が提供される。 スキームIIIは、酵素化学を適用することにより立体特異的なcis-アルコール2 6およびcis-トシレート11までの反応を提供する。例えば、ブタの膵リパーゼ存 在下でトリオール９と酢酸エチルとを反応させることにより、単１種のモノアセ テート21が得られる。21中の残りの１級水酸基は酸不安定基（例えば、テトラヒ ドロピラニル基）によって保護され、22のような化合物を与える。22中のアセト キシ基の加水分解は、塩基（例えば、KOH）を用いて達成され、23が提供される 。残りの工程は以下である：（i）化合物23のトシル化により24が提供される； （ii）NaHの存在下、24の環化により25が提供される；（iii）酸触媒（例えば、 ｐ−トルエンスルホン酸）を用いる25中のTHPエーテルの脱保護（26が得られる ）、続いて得られた26のトシル化により鍵となる中間体11が供給される。 鍵となる中間体の好ましい調製の詳細な説明は、1993年４月30日に出願された 米国特許出願第08/055,268号（これは、本願と同じ譲渡人が所有している）に開 示されており、そしてこれは本明細書中に参考として援用される。 スキームIVは、本発明の化合物を得るためのさらなる反応順序を提供する。化 合物27は、化合物12のメチルエーテルにスキームIIのａ〜ｇの工程反応を施すこ とによってスキームII中の化合物12のメチルエーテルから調製される。化合物27 と水性HBrまたはBBr₃とを反応させることにより、フェノール化合物28が得られ る。室温で化合物28と１当量のNaHとを反応させ、そして次に、例えば、２−（ トリメチル）−シリルエトキシメチルクロリド（「SEM-Cl」）およびDMFと処理 することによりSEM-窒素保護された化合物29が生成する。NaHを用いて化合物29 を脱プロトン化し、続いて高温下、DMFまたはDMSO中でのそのようにして形成し たアニオンとトシレート11とを反応させることにより、化合物30が生成する。30 の窒素保護基（例えば、SEM）は、例えば、室温で３時間、メタノール中で6N HC lと処理することによって除去され、その結果化合物19が生成する。化合物19を2 0℃で3/4時間、NaHおよびDMSOで処理し、そしてその後R₁Xでアルキル化すること により化合物Iが生成する。R₁Xにおいて、Ｒ₁は少なくとも１つの保護されたヒ ドロキシ部分（例えば、O-SEM）を有するＣ₃〜Ｃ₈アルキル基であり、そしてＸ ’は脱離基（例えば、ブロシレート（brosylate））である。化合物31からのヒ ドロキシ保護基（例えば、O-SEM）の除去は、例えば、メタノール中で6N HClに よって達成され、式Ｉの本発明の化合物を与える。 スキームＶは、スキームIIに示す本発明の化合物の調製のための好ましい経路 を提供する。50℃〜60℃で30分間、無水DMSO中で（４−［４−（４−ニトロフェ ニル）−１−ピペラジニル］フェノールとNaHとの反応によって調製された化合 物31のナトリウム塩を、50℃〜70℃で１時間、２，４−ジフルオロ（difluro） フェニルトシレート11F（スキームIIの化合物11、ここで、ＸはＦである）と反 応させ、フラッシュシリカクロマトグラフィーまたは結晶化の後、化合物15F（ スキームIIの化合物15、ここで、ＸはＦである）が提供される。1N HClを含 有するエタノール中、５％のPd/C存在下で水素化により15Fを還元することによ りアミノ化合物16F（スキームIIの化合物16、ここで、ＸはＦである）が提供さ れた。０℃〜５℃で２時間、無水ピリジン中で16Fとクロロギ酸フェニルとを反 応させることにより、フェニルカルバメート17F（スキームIIの化合物17、ここ で、ＸはＦである）が提供された。80℃で４時間、１，２−ジメトキシエタン中 で17Fとヒドラジン水和物とを反応させることにより、セミカルバジド18F（スキ ームIIの化合物18、ここで、ＸはＦである）が提供された。乾燥アルゴン下、撹 拌反応器中、80℃で一晩、２−メトキシエタノール中で18Fとホルムアミジンア セテートおよびEt₃Nとを反応させることにより、３Ｈ−１，２，４−トリアゾー ル−３−オン19F（スキームIIの化合物19、ここで、ＸはＦである）が提供され た。スキームIVの手順に従い、化合物19(f)とR₁Xとを反応させることにより式Ｉ の化合物が生成した。 スキームVIは、本発明の好ましい化合物の調製のための別の、立体選択的な経 路を提供する。室温で24時間、塩化メチレン中で化合物35（例えば、Ｓ−乳酸メ チルエステル）を過剰のピロリジンと接触させてアミド36を与える。36およびNa Hと、例えば、DMF中、ハロゲン化ベンジルとを反応させることにより37が得られ た。-20℃で水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（「R ED-Al」）の3.4Mトルエン溶液を用いてアミド37を選択的に還元することにより アルデヒド38が得られた。メタノール中、アルデヒド38とH₂NNHCHOとを反応させ ることにより39が得られ、これを-10℃〜室温で、24時間、グリニヤ試薬（例え ば、乾燥エーテル中の臭化エチルマグネシウム）と反応させることにより40が得 られた（ここで、S,S異性体：S,R異性体の比は94：6であった）。グリニヤ反応 を1.2当量のビス（トリメチルシリル）アセトアミドの存在下で実施した場合、S S:SRの比は99：１であった。化合物40を、トルエン中、DBU（１，８−ジアザビ シクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）存在下、80℃で６時間、スキームＶ の化合物17Fと反応させた。100℃〜110℃まで温度を上昇させることにより環化 させ、そしてこの温度を一晩維持し続けた。TLCによる精製の後、20Fが得られた 。60℃に加熱したギ酸を含有するメタノール中で、20Fを水素およびパラジウム 黒と処理することにより粗生成物が得られ、これを単離し、そして精製（TLCに よ る）して化合物20F（すなわち、式IIIの化合物、ここで、Ｒ₅は下式であり、そ してＸはＦであり、Mtは701^*である）を得た： プロパンイミン（propanimine）39にグリニヤ試薬を反応させることにより40 が生成し、ここで、40中の新しいキラル中心に誘導された絶対立体化学は、実質 的に39中のキラル炭素における絶対立体化学と同一（すなわち、Ｓ）である。本 明細書中において使用されるような、用語「実質的に同一」により、Ｓ：ＳとＳ ：Ｒ（例えば、40において）の比が９：１より大きい、好ましくは15：１より大 きい、そして最も好ましくは少なくとも99：１であることが意味される。 Ｍ⁺として本明細書中に示されるマススペクトルデータは、高速原子衝撃（FAB ）技術によって測定され、そして・Ｍ＋１ピークを表す親イオンである。 スキームVIIは、本発明のアルコールのポリエーテルエステルの調製のための 一般的方法を提供する。アルコールエーテル42（例えば、CH₃(OCH₂CH₂)₃OH）の アルコレート（すなわち、42（ここで、Ｒ₇はＨであり、そしてｔは３である である）を、氷浴温度で、無水エーテル（例えば、THF）中、42と過剰の強塩基 （例えば、NaH）との反応によって調製した。そのようにして形成した反応混合 物を、数時間（すなわち、２時間またはそれ以上）撹拌し、そして酸43のナトリ ウム塩（例えば、クロロ酢酸（43（ここで、LGはClであり、Ｒ₇はＨであり、そ してｓは１である））のナトリウム塩）をそれに加えた。そのようにして形成し た反応混合物を、氷浴温度で撹拌し、そして温度が室温まで加温されるように撹 拌を続けた。水を反応混合物に注意深く加え、そしてポリエーテル酸44を分離し 、そして従来の技術によって精製した。 44のCH₂Cl₂溶液に1.3〜1.5当量の塩基４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジ ン（「DMAP」）および20F（ここで、Ｒ₁は下式である）を加えた： そのようにして形成した反応混合物の温度を、氷浴を用いることにより下げ、そ して1.3〜1.5当量のジシクロヘキシルカルボジイミド（「DCCP」）をそれに加え た。そのようにして形成した反応混合物を、温度が室温まで加温されるように続 けて撹拌した。尿素沈殿物を除去し、そして粗生成物を従来の技術によって単離 した。そのようにして形成した残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィーによっ て精製し、純粋な化合物（FABにより[M＋H]⁺は906である）が提供された。異な る出発物質42および43の適切な置換によって、スキームVIIに対する表に挙げた 化合物45を調製した。スキームVIIに対する表において45より下に挙げた化合物 に対するマススペクトル値は、高速原子衝撃（「FAB」）によって測定された。 スキームVIII A〜Cは、本発明のアルコールのリン酸エステルを調製するため の一般化された方法を説明する。スキームVIIIAは、式IVのリン酸エステル（こ こで、Ｒ₆は下式であり、そしてｚ、ｍおよびｎは０である）の調製のための方 法を提供する： スキームIIの化合物20Fを、塩化メチレン中、室温で数時間、1.5当量のＮ，Ｎ− ジイソプロピルジベンジルホスホロアミド、1.5当量の過酸化tert-ブチル（3Mイ ソオクタン溶液）および塩基（例えば、テトラゾール）と反応させた。反応の進 行をシリカゲルのTLC（５％メタノール：EtoAc ｖ：ｖ）によって追跡した。Et oAc中の粗生成物をチオ硫酸ナトリウムで洗浄し、そして標準技術を用いて精製 してジベンジルリン酸エステル46が提供された。46のジベンジルエステル基を、 等容量のエタノールおよび氷酢酸中に溶解した46を過剰の10％Pd/C存在下、水素 雰囲気下、室温、撹拌反応器中で一晩処理することによって除去して47を得た。 反応を、出発物質がTLC（またはNMR）によって全く見出されなくなるまで続けた 。触媒を濾過によって除去し、そして粗リン酸エステル47を標準技術によって精 製した。メタノール中、室温で47を２当量の塩基（例えば、NMG（またはEt₃N） ）と処理することにより47・2NMGが提供された。スキームVIIIAに従って調製し た化合物46および47をスキームVIIAに対する表に列挙する。 スキームVIIIBは、式IVのリン酸エステル（ここで、Ｒ₆は下式であり、ｚおよ びｍは１であり、そしてｎは０である）の調製を説明する： 塩化メチレンに溶解した化合物20Fを、1.3当量のDMAD、1.3当量のDCCDおよび1.3 当量の下式の酸49（例えば、HO₂C(CH₂)₄Br、すなわち、ｚは１であり、ｎは４で あり、Ｒ₇はＨであり、そして脱離基LGはBrである）で処理した： 反応物を、出発物質が粗生成物のTLC精製によって全く見出されなくなるまで室 温で撹拌し、白色固体の臭化物50（ここで、Ｒ₁は下式である）を得た： ベンゼン中の臭化物50を、1.5当量のジベンジルリン酸銀（Sigma Chemical Co., St．Louisから入手可能）と共に80℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、そ して水性塩基（例えば、K₂CO₃）で洗浄した。粗生成物を、シリカゲルカラムク ロマトグラフィーによって分離精製してジベンジルリン酸エステル51を得た。エ タノール／氷酢酸中の51を、水素雰囲気下、一晩、室温で過剰の10％Pd/Cと処理 することによりリン酸エステル52が得られた。メタノール中で52を２当量の塩基 （例えば、NMG（またはEt₃N））と処理することにより52・2NMGが得られた。 スキームVIIICは、式IVのリン酸エステル（ここで、Ｒ₆はスキームVIIIBに対し て上記で定義した通りであり、そしてｚは１であり、そしてｎは１である）の調 製のための別の手順を提供する。メタノール−水中の酢酸メチル53のベンジルエ ーテルおよび過剰の塩基（例えば、K₂CO₃）を室温で一晩撹拌して、ベンジルエ ーテル54を得た。20Fおよび54の塩化メチレン溶液を1.3〜1.5当量のDCCDおよびD MAPと室温で一晩反応させることにより、エステル55が得られた。55のベンジル エーテル基を、エタノール−氷酢酸中、水素雰囲気下、室温で一晩、過剰の10％ Pd/Cで処理することにより除去した。粗生成物を精製することにより、56が得ら れた。スキームVIIIBの手順に従って56を、1.5当量のジイソプロピルジベンジル ホスフェートおよび1.5当量の過酸化tert-ブチルおよびテトラゾールと56とを処 理することによりジベンジルエステル57が得られた。ジベンジル基を、エタノー ル−氷酢酸中、水素雰囲気下で10％Pd/Cを用いて除去することにより（本明細書 中、上記）リン酸エステル58が得られた。58を２当量の塩基（例えば、NMG）と 処理することにより58・2NMGが得られた。 スキームIXは、本発明のヘテロ環式エステルの調製を説明する。塩化メチレン に溶解した化合物20F（ここで、Ｒ₁は下式である）を塩基（例えば、ピリジン） 存在下、０℃〜５℃の温度で４時間、化合物62（HalはBrまたはClであり、ｗは １〜５であり、例えば、Cl-CH₂-COCl）と反応させる： 反応物を冷蔵庫に一晩放置した。必要であれば、さらなる化合物62および塩基を 加え得、そしてTLCによって20Fが全く存在しなくなるまで反応を続けた。粗生成 物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、純粋 な59（ｗは１であり、HalはClである）が得られた。50℃〜60℃の温度で１時間 、59を過剰の窒素ヘテロ環式化合物60（例えば、ＹはNHであり、Ｒ₇はＨであり 、そしてｑは４である）と反応させることにより61が生成した。窒素ヘテロ環式 化合物60を、５員環および６員環化合物（例えば、モルフィリン、Ｎ−メチルピ ペリジン（methyl piperdine））で置換することにより、スキームIXの下の表に 列挙した化合物が提供された。 20Fのアルカノエートおよびアルケノエートエステルは、標準的な合成技術（ 例えば、塩基（例えば、ピリジン）存在下でのアルカン酸またはアルケン酸の無 水物または酸ハライドの反応による）によって便宜的に調製され、式Ｉの化合物 のアルカノエートまたはアルケノエートか生成した。 硫酸エステルは、R.M.Moriartyら、Tetrahedron Letters、第35巻、第44号、8 103-8106頁(1994)の手順に従って、過剰のピリジン存在下、70℃〜90℃の温度で 少なくとも２時間、式Ｉ−IVのアルコール化合物と三酸化硫黄との反応によって 調製され得る。 式Ｉの化合物はまた、強塩基（例えば、DMSOのような非プロトン性溶媒中のNa H）存在下、化合物11と式HOYのアルコールとの反応によって調製され得る。 （Ｒ）−「トシレート」系列 実施例１５を参照のこと ここで、ＸはＦまたはClであり Ｙは下式であり そしてＲ₁は１つまたは２つのヒドロキシ部分によって置換された（Ｃ₃〜Ｃ₈） アルキル基である。 式Ｉで表される化合物は、従来の抗真菌スクリーニング試験において、ヒトお よび動物病原（例えば、以下）に対して広域抗真菌活性を示す：Aspergillus、B lastomyces、Candida、Cryptococcus、Coccidioides、Epidermophyton、Fonseca ea、Fusarium、Mucor、Saccharomyces、Torulopsis、Trichophyton、Trichospor on、SporothrixおよびPneumocysitis。 式IVの好ましい化合物は、動物におけるインビボでの試験において局所、経口 および非経口抗真菌活性を示し、そしてこのような活性は意外なことに、現存の 抗真菌剤（例えば、イトラコナゾールおよびフルコナゾール）の活性、ならびに Saksenaら、米国特許第5,039,676号および国際公開第WO 93/09114号、によって 特に開示されているアゾール化合物の活性よりも良好である。 本発明の式Ｉの抗真菌化合物および薬学的組成物は、抗アレルギー性、抗炎症 性および免疫調節活性、広域抗感染性活性（例えば、抗細菌性、抗原生動物およ び抗寄生虫（antihelminthic）の活性）を示すことが期待される。 本発明はまた、真菌感染を治療または予防するための組成物を提供であって式 Ｉによって表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩および薬学的に受容 可能なキャリアまたはそのための希釈剤の抗真菌的な有効量を含有する、組成物 を提供する。 本発明の薬学的組成物はまた、他の抗真菌化合物（例えば、細胞壁活性化合物 ）の殺菌的な有効量を含む。本明細書中で使用されるような、用語「細胞壁活性 化合物」とは、真菌細胞壁を妨害し、そして以下を包含するがこれらに限定され ない任意の化合物を意味する：パプラカンジン（papulacandins）、エヒノカン ジン（echinocandins）およびアクレアシン（aculeacins）のような化合物、な らびにニッコマイシン（nikkomycins）（例えば、nikkomycin Ｋおよび米国特 許第5,006,513号（これは本明細書に参考として援用される）に開示される他のn ikkomycin）のような真菌細胞壁インヒビター。 本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩は、薬学的に受容可能な酸および塩基 付加塩を包含する。 好ましい薬学的に受容可能な酸付加塩は、本発明の化合物に、計算された量の 鉱酸（例えば、HCl、HBr、H₂SO₄、HNO₃またはH₃PO₄）、または有機酸（例えば、 メタンスルホン酸、イセチオン酸（isithionic）、パラトルエンスルホン酸、ナ フチルスルホン酸などのようなアルキルまたはアリールスルホン酸）を加えるこ とによって形成する非毒性酸付加塩である。 本発明における使用に対して適切であることが見出された薬学的に受容可能な 塩基は、式Ｉ、II、IIIまたはIVの抗真菌化合物の酸性の薬学的に受容可能なエ ステルの薬学的に受容可能な塩を形成する塩基であり、そして適切な有機および 無機塩基を包含する。適切な有機塩基は、１級、２級および３級アルキルアミン 、アルカノールアミン、芳香族アミン、アルキル芳香族アミンおよび環式アミン を包含する。典型的な有機アミンは、以下から選択される薬学的に受容可能な塩 基を包含する：クロロプロカイン、プロカイン、ピペラジン、グルカミン、Ｎ− メチルグルカミン、Ｎ−Ｎ−ジメチルグルカミンエチレンジアミン（N-N-dimeth yl glucamine ethylendediamine）、ジエタノールアミン、ジイソプロピルアミ ン、ジエチルアミン、Ｎ−ベンジレンジアミン、ジエタノールアミン、ジイソプ ロピルアミン、ジエチルアミン、Ｎ−ベンジル−２−フェニルエチルアミン、Ｎ −ｎ’ジベンジルエチレンジアミン、コリン、クレミゾール、トリエチルアミン （「ET₃N」）、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、またはＤ−グルコサ ミン。好ましい有機塩基は、Ｎ−メチルグルカミン（「NMG」）、ジエタノール アミン、およびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（「TRIS」）を包含す る。本発明において２当量のNMGの使用がより好ましい。適切な無機塩基はまた 、アルカリ金属ヒドロキシド（例えば、水酸化ナトリウム）を包含する。 本発明の薬学的組成物は、任意の投与方式（例えば、経口、非経口（例えば、 皮下、筋肉内、静脈内および腹腔内）、局所または膣内投与、あるいは吸入（経 口または鼻腔内））に対して適応され得る。このような組成物は、式Ｉの化合物 または等容量の化合物Ｉの薬学的に受容可能な塩を、適切かつ、不活性で、薬学 的に受容可能なキャリアまたは希釈剤と組み合わせて製剤化される。 適切な組成物の例は、経口投与用の固体または液体の組成物（例えば、錠剤、 カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、液剤、坐剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、懸濁 剤または乳剤）を包含する。固体キャリアは、希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑沢 剤、懸濁化剤、結着剤または錠剤粉末化剤としても作用する１種またはそれ以上 の物質であり得；それはまた、カプセル化する物質でもあり得る。散剤において 、キャリアは、微細に分割された活性化合物との混合物中の微細に分割された固 体である。錠剤において、活性化合物は、適切な比率で必要な結合特性を有する キャリアと混合され、そして所望の形状および大きさに圧縮される。 局所投与形態は、当該分野に周知の手順に従って調製され得、そして種々の成 分、賦形剤および添加剤を含み得る。局所使用のための製剤は、軟膏剤、クリー ム剤、ローション剤、散剤、エーロゾル剤、膣坐剤およびスプレー剤を包含する 。 坐剤の調製に対して、低溶融ワックス（例えば、脂肪酸グリセリドまたはココ アバターの混合物）を最初に溶融し、そして活性成分を撹拌によるようにその中 に均一に分散させる。次いで、溶融した均一混合物を、便宜的な大きさの型に流 し込み、冷却させ、そしてそれにより固化させる。 液体形態の調製物は、液剤、懸濁剤および乳剤を包含する。例として、非経口 注射のための水溶液または水−プロピレングリコール溶液が記載され得る。液体 調製物はまた、シクロデキストリン、ポリエチレングリゴール（例えば、PEG-20 0）またはプロピレングリコールの１分子当たり２個へ11個のヒドロキシプロピ ル基を有するヒドロキシプロピルα−βまたは−γ−シクロデキストリンの適切 な量を有する溶液中に製剤化され得、そしてこの溶液はまた、水を含む。経口使 用に適切な水溶液は、活性成分を水中に加え、そして所望の適切な着色料、香料 、安定化剤、甘味剤、可溶化剤および濃厚剤を加えることによって調製され得る 。経口使用に適切な水性懸濁液は、微細に分割された形態の活性成分を水中に分 散させることによって調製され得る。特に好ましい水性薬学的組成物は、水中の ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンと共に式Ｉ〜IVの化合物から調製 さ れ得る。α−、β−およびγ−シクロデキストリンの誘導体（例えば、ヒドロキ シプロピル−β−シクロデキストリン）の使用は、N．Bodor 米国特許出願第4,9 83,586号、Pitha 米国特許第4,727,064号およびJanssen Pharmaceutical国際特 許出願第PCT/EP84/00417号によって開示されている。 本発明の薬学的組成物は、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、ヒドロキシ プロピル−β−シクロデキストリン）を水中で混合し、そしてそれに本発明の薬 剤の抗真菌的な有効量を加えることによって調製され得る。そのようにして形成 した溶液を、濾過し、そして必要に応じて、水を周知の方法（例えば、ロータリ ーエバポレーションまたは凍結乾燥）によって除去し得る。溶液の生成は、約15 ℃〜35℃の温度で起こり得る。水は通常殺菌された水であり、そしてまた薬学的 に受容可能な塩および緩衝液（例えば、ホスフェートまたはシトレート）ならび に防腐剤を含み得る。式Ｉの抗真菌化合物とヒドロキシプロピル−β−シクロデ キストリンとのモル比は、約１：１〜１：80であり、好ましくは１：１〜１：２ である。通常、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンのモル比は過剰の モル数で存在する。 経口または非経口投与のどちらかに対して、使用直前に液体形態の調製物に変 換されることが意図される固体形態の調製物もまた包含される。液体形態に変換 されることが意図される固体形態の調製物は、さらに、活性物質（例えば、本発 明の化合物）、および必要に応じて細胞壁活性化合物、特に真菌細胞壁インヒビ ター（例えば、nikkomycin）、香料、着色料、安定剤、緩衝剤、人工および天然 甘味剤、分散剤、濃厚剤、可溶化剤などを含み得る。液体形態の調製物を調製す るために利用される溶媒は、水、等張水、エタノール、グリセリン、ポリエチレ ングリコール、プロピレングリコールなど、ならびにそれらの混合物であり得る 。 静脈内、筋肉内、または皮下に注射される非経口形態は、通常無菌溶液の形態 にあり、そして溶液を等張にするために塩またはグルコースを含み得る。 非毒性、薬学的に受容可能な局所キャリアと共に、式Ｉの化合物（通常、約0. 1重量％〜約20重量％、好ましくは約0.5重量％〜約10重量％の範囲の濃度）を含 む薬学的製剤の形態における抗真菌的な使用について、ヒトに対する局所投与は 、症状が改善されるまで毎日皮膚患部に適用される。 一般に、１日当たり体重の１キログラム当たり約１mg〜体重の１キログラム当 たり約50mgの範囲の抗真菌的な使用についてヒトに対する経口投与は、単回また は分割投与において、１日当たり体重の１キログラム当たり約２mg〜体重の１キ ログラム当たり約20mgを用いるのが好ましく、そして１日当たり体重の１キログ ラム当たり約５mg〜体重の１キログラム当たり約10mgの投与が最も好ましい。 一般に、１日当たり体重の１キログラム当たり約0.5mg〜１日当たり体重の１ キログラム当たり約20mgの範囲の抗真菌的な使用についてヒトに対する非経口投 与は、単回または分割投与において、１日当たり体重の１キログラム当たり約１ mg〜約10mgを用いるのが好ましい。 抗真菌的な使用に対する本発明の化合物の投与の正確な量、頻度および期間は 、患者の性別、年齢および医学的病態ならびに主治医によって決定される感染の 重篤度に依存して、当然変化する。 一般的実験 本発明の化合物は、本明細書中上記のスキームI−IXおよび市販の出発物質を 使用する以下の実施例に従って調整される。 実施例１a 2-アセチルオキシ-1-(2,4-ジフルオロフェニル)エタノン 191gの2-クロロ-2',4'-ジフルオロアセトフェノン(Aldrich Chemical Co.)を2 46gの酢酸ナトリウム、３gのNaIおよび３ＬのDMFの混合物に添加する。20℃で18 時間混合物を撹拌し、次いでそれを１Ｌまで濃縮する。残渣を６Ｌの冷希HCl水 溶液に注ぎ、そしてEtOAcで抽出する。抽出物をブラインで洗浄し、それを無水N a₂SO₄上で乾燥し、このようにして形成された混合物を濾過し、そして濾液をエ バポレートして残渣を得る。この残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ て、CH₂Cl-2-ヘキサンで溶出して198gの標題の化合物を得る。 実施例１b 1-[2-(2,4-ジフルオロフェニル)]-2-プロペノールアセテート 131gのMePh₃PBrを、270mLの機械的に撹拌した乾燥THF中に20℃で懸濁させる。 冷却して温度を23℃未満に維持するのに丁度十分な氷を用いて、THF中の393mLの 1M NaN(Me₃Si)₂を、最初はゆっくりと、次いで迅速に５分間かけて添加する。こ のようにして形成された混合物を20℃〜24℃で１時間撹拌し、約−70℃まで冷却 し、そしてさらに1/2時間撹拌する。次いで、温度を-70℃未満に保持するのに十 分ゆっくりした速度で、140mLの乾燥THF中の65.5gの実施例１aの生成物の溶液を それに添加する。このようにして形成された反応混合物を、その温度が20℃まで 上昇する間、一晩冷浴中で撹拌し続ける。50mLのEtOAcをこのようにして形成さ れた懸濁液に添加し、次いで、３Ｌのヘキサンを添加する。このようにして形成 された混合物を約15分間放置し、そして吸引濾過してPh₃POを除去する。濾過ケ ーキがまだ湿っている間にそれをビーカーに移す。1/2Ｌのヘキサンでケーキを 完全に粉砕し、そして再び吸引濾過して残りの生成物を除去する。合わせたヘキ サン濾液を１Ｌの1:1(v/v)MeOH-水で２回洗浄し、次いでブラインで洗浄する。M gSO₄で有機層を乾燥し、濾過し、そして濾液をエバポレートして赤色のオイルを 得る。1.5Ｌのヘキサンを添加し、そしてセライトパッドを通して吸引濾過して 透明な黄色の溶液を得る。この黄色のオイルをシリカゲルのクロマトグラフィー にかけ、1/2Ｌのヘキサン、次いで１Ｌの15:1(v/v)ヘキサン-EtOAcで溶出する。 均一な画分を合わせて、38.6gの標題の化合物をオイルとして得る。 実施例１c 2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-プロペノール. 40gの実施例１bの生成物を400mLのジオキサン中に溶解する。315mLの水中に18 gの85％ KOH溶液を添加する。このようにして形成された混合物を１時間激しく 撹拌し、次いでこの混合物を１ＬのEt₂Oに注ぐ。水層を分離し、そしてそれを25 0mLのEt₂Oで抽出する。有機抽出物を合わせ、そしてそれらを水、次いでブライ ンで洗浄する。有機抽出物を無水K₂CO₃で乾燥し、そしてそれに10gの木炭(charc oal)を添加する。濾過し、そして濾液をエバポレートして31.3gの標題の化合物 を淡黄色のオイルとして得る。実施例１d (S)-(-)-[2-[2-(2,4-ジフルオロフェニル)]オキシラニル]メタノール 33gの活性化した３Åモレキュラーシーブ粉末を2.3ＬのCH₂Cl₂中の13gのL-(+) -ジエチルタルタレート溶液に添加し、そしてこのようにして形成された混合物 を-5℃まで冷却する。100mLのCH₂Cl₂中の15.4mLのチタンテトラ-イソプロポキシ ドの溶液を２〜３分間にかけて添加し、次いでこのようにして形成された混合物 を-22℃まで冷却する。109.5mlのtert-ブチルヒドロペルオキシドの5.5Ｍ 2,2,4 -トリメチルペンタン溶液を４〜６分間かけて添加し、そしてこのようにして形 成された混合物を-25℃まで冷却する。混合物を-25℃で25分間撹拌し、次いで40 gの実施例１cの2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-プロペノールCH₂Cl₂(100ml)溶液 を３〜４分間かけて添加する。このようにして形成された混合物を-27℃で4.5時 間撹拌する。NoClで飽和した102mLの30％水酸化ナトリウム水溶液を添加し、そ して1/2時間かけて＋10℃まで加温する間に、このようにして形成された混合物 を撹拌する。そこに100gの無水MgSO₄および33gのセライトを添加し、そして1/2 時間、＋10℃で撹拌する。混合物を吸引濾過し、このようにして形成された濾過 ケーキを1.2Ｌのジエチルエーテル(Et₂O)、次いで1.5Ｌのトルエンで洗浄し、そ して合わせた有機層を無水MgSO₄で乾燥する。有機層を濾過し、そして濾液を減 圧下でエバポレートして残渣を形成させる。残渣を１ＬのEt₂Oに溶解し、そして 混合物を吸引濾過して不溶分を除去する。100gのシリカゲルを通して濾液を吸引 濾過し、そして200mLの新しいEt₂Oでパッドを洗浄する。濾液を減圧下でエバポ レートして、41g(94％)の標題の粗化合物を黄色がかったオイルとして得る： 実施例２ (R)-(+)-[2-[2-(2,4-ジフルオロフェニル)]オキシラニル]メタノール L-(+)ジエチルタルタレートの代わりに等量のD-(-)ジエチルタルタレートに置 き換えること以外は、実施例１dの手順に従って、標題の粗化合物を得る： 粗化合物の一部分をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、TLCに より均一な試料を得る： 実施例３ (R)-(-)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-(1,2,4 -トリアゾール-1-イル)-1,2-プロパンジオール 8.91gの1H-1,2,4-トリアゾールを150mLの無水DMFに溶解し、そしてこのように して形成された混合物を０〜５℃まで冷却する。2.81gの水素化ナトリウム(60％ オイル分散体)を添加し、そしてこのようにして形成された混合物を30分間室温 で撹拌する。そこに10.9gの実施例１dの生成物を添加する。このようにして形成 された反応混合物を60〜70℃で２時間撹拌する。混合物を室温まで冷却し、そこ に10mLのH₂Oを添加し、そして減圧下でそれをエバポレートして残渣を得る。残 渣を100mLのH₂Oおよび900mlの酢酸エチル(EtOAc)中に溶解する。さらなる250mL のEtOAcでH₂O層を抽出する。合わせたEtOAc抽出物を100mlのブラインで洗浄する 。EtOAc抽出物を無水MgSO₄で乾燥し、そしてエバポレートする。このようにして 形成されたオイル状の残渣を10mLのCH₂Cl₂で粉砕し、そして100mLのEt₂Oを添加 する。CH₂Cl₂-Et₂O混合物を１時間室温で撹拌する。濾過して11.2g(75％)の標題 の化合物を得る： ５mLのCH₃CNから濾過した1.0gの生成物を再結晶して0.83gの標題の化合物を得 る： 実施例４ (S)-(+)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-(1,2,4- トリアゾール-1-イル)-1,2-プロパンジオール 実施例１の生成物の代わりに等量の実施例２の生成物に置き換えること以外は 、実施例３の手順に従って、標題の化合物を得る： PMRおよびマススペクトルは標題の化合物の構造と一致した。実施例５ (R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-(1,2,4-トリアゾール -1-イル)-1,2プロパンジオール-1-メタンスルホネート 10.9gの実施例３の粉末状生成物を150mLのCH₂Cl₂中に懸濁させる。そこに8.95 mLのトリエチルアミンを添加し、そしてこのようにしで形成された混合物を０〜 ５℃まで冷却する。20mlのCH₂Cl₂中の3.64mLの塩化メタンスルホニルを10分間か けて添加する。このようにして形成された混合物を室温で１時間撹拌する。それ を０〜５℃まで冷却し、100mLの冷(０〜５℃)5％ KH₂PO₄、続いて100mLの冷（０ 〜５℃)H₂O、続いて50mlのブラインで抽出する。分離した有機層を無水MgSO₄で 乾燥し、そしてエバポレートして13.7g(96％)の標題の化合物を得る：[M+H+]⁺； PMR(CDCl₃)d 7.95(s,1)、7.82(s,1)、7.53(m,1)、6.81(m,2)、4.84(d,1)、4.65( d,1)、4.46(m,2)、3.05(s,3)。実施例６ (S)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-(1,2,4-トリアゾール-1-イル) -1,2-プロパンジオール-1-メタンスルホネート 実施例３の生成物の代わりに等量の実施例４の生成物に置き換えること以外は 、実施例５の手順に従って標題の化合物を得る。PMRは標題の化合物の構造と一 致する。実施例７ (R)-1-[2-[2-[2,4-ジフルオロフェニル] オキシラニルメチル]-1,2,4-トリアゾール 13.7gの実施例５の生成物を200mLの無水DMF中に溶解し、そしてこのようにし て形成された溶液を10〜15℃まで冷却する。そこに1.71gの水素化ナトリウム(60 ％オイル分散体)を添加し、そしてこのようにして形成された反応混合物を室温 で90分間撹拌する。減圧下で50mLまで濃縮する。そこに200mlの冷H₂O(０〜５℃) を添加し、そして200mLのEtOAcで３回に分けて抽出する。合わせたEtOAc抽出物 を100mLのブラインで洗浄する。EtOAc抽出物を無水MgSO₄で乾燥し、そしてそれ をエバポレートして10.8gの残渣を得る。CH₂Cl₂中の残渣を、１リットル当たり １mLのEt₃Nを含有するCH₂Cl₂でスラリーパッキングすることによって、前もって 調製した400gのMPLC級シリカゲルのカラムにかける。1-リットルのそれぞれ25％ 、50％、および75％のEtOAc；CH₂Cl₂(v/v)、続いて２リットルのEtOAcで溶出す る。これらの画分を合わせて、6.92g(68％)の標題の化合物を得る。マススペト ル(FAB)：238[M+H]⁺；PMR(CDCl₃)ｄ7.97(s,1)、7.77(s.1)、7.07(m,1)、6.73(m, 2)；4.73(d,1)、4.41(d,1)、2.84(d,1)、2.78(d,1)。実施例８ (S)-1-[2-[2-(2,4-ジフルオロフェニル) オキシラニルメチル]-1,2,4-トリアゾール 実施例５の生成物の代わりに、等量の実施例６の生成物に置き換えること以外 は、実施例７の手順に従って、標題の化合物を得る。[PMRは標題の化合物の構造 と一致する]実施例９ エチル(5R-シス)-、および(5R-トランス)-5-(2,4-ジフルオロ フェニル)-2-オキソ-5-[(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル) メチル]テトラヒドロ-3-フランカルボキシレート 9.35mLのジエチルマロネートを70mLの無水DMSO中に溶解する。2.24gの水素化 ナトリウム(60％オイル分散体)を２回に分けて添加し、そしてこのようにして形 成された反応混合物を室温で１時間撹拌する。6.65gの実施例７の生成物を添加 し、そして50〜55℃で18時間撹拌する。室温まで冷却し、そして反応混合物を充 分に撹拌した500mLのKH₂PO₄、500mLのブライン、および１リットルのEtOAcの混 合物中に注ぐ。合わせたEtOAc抽出物中を500mLのブラインで洗浄し、EtOAc抽出 物を無水MgSO₄で乾燥し、そしてエバポレートしてオイルを得る。CH₂Cl₂を有す るオイルをヘキサンで調整した400gのMPLC級シリカゲルのカラムにかける。500m Lのヘキサン、続いて２リットルの50％ EtOAc：ヘキサン(v/v)、続いて２リット ルのEtOAcで溶出する。画分を合わせて、8.66g(80％)の標題の化合物を得る。マ ススペクトル(FAB)：352[M+H]⁺、PMR(CDCl₃)d 8.08(s,2)、7.91(s,1)、7.42(m,1 )、7.13(m,1)、7.85(m,2)、4.60(m,4)、4.10(m,4)、3.49(t,1)、3.14(t,1)、3.8 9(m,4)、1.18(m,6)。実施例10 エチル(5S-シス)、および(5S-トランス)-5-(2,4-ジフルオロ フェニル)-2-オキソ-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル) メチル]テトラヒドロ-3-フランカルボキシレート 実施例７の生成物の代わりに等量の実施例８の生成物に置き換えたこと以外は 、実施例９の手順に従って、標題の化合物を得る。[PMRおよびマススペクトルは 標題の化合物の構造と一致する。]実施例11 (R)-(-)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシメチル -5-[1H-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)]-1,4-ペンタンジオール 8.5gの実施例９の生成物を125mＬのEtOHに溶解し、そして2.15gのLiClを添加 する。撹拌した混合物を０℃まで冷却し、そして1.92gのNaBH₄を何回かに分けて 添加する。混合物を０℃で18時間さらに冷却することなく撹拌する。125mLのMeO Hおよび10mLのH₂Oを混合物に添加し、そして４時間撹拌する。混合物を乾燥する までエバポレートし、そして加温したEtOHで沈殿物を抽出する。抽出物を乾燥す るまでエバポレートし、残渣に200mLのTHFを添加し、そしてこの撹拌混合物を15 分間超音波処理する。混合物を濾過し、そして濾液をエバポレートする。残渣を シリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、CH₂Cl₂-MeOH-NH₄OH(95:5:1)(v/v/v)で 溶出して、3.9gの標題の化合物を得る。マススペクトル(FAB)：314(M+H+)；PMR( DMSO)d 8.25(s,1)、7.69(s,1)、7.35(m,1)、7.13(m,1)、6.94(m,1)、6.27(s,1) 、5.16(t,1)、4.44(m,4)、3.39(m,1)、3.20(m,1)、3.05(t,2)、2.11(m,1)、1.52 (m,1)。実施例12 (S)-(+)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシメチル -5-[1H-(1,2,4-トリアゾリル)]-1,4-ペンタンジオール 実施例９の生成物の代わりに等量の実施例10の生成物に置き換えたこと以外は 、実施例11の手順に従って標題の化合物を得る。粗生成物の１部分をシリカゲル のクロマトグラフィーにかけ、CH₂Cl₂-MeOH-NH₄OHで溶出してTLCにより均一な生 成物を得る。この物質をH₂O中に溶解し、そして濾過し、そして濾液を凍結乾燥 し 実施例13 (R)-(-)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-[[(4-メチルフェニル） -スルホニルオキシ]メチル]-5-[1H-(1,2,4-トリアゾリル)] -1,4-ペンタンジオール-1-(4-メチルベンゼン)スルホネート 4.4gの実施例11の生成物を50mLのCH₂Cl₂-THF(1:1,v/v)中に溶解する。4.7mLの Et₃Nおよび180mgのN,N-ジメチルアミノピリジンを添加し、そして溶液を０℃ま で冷却する。そこに5.9gのp-トルエンスルホニルクロライドを何回かに分けて添 加し、そして、このようにして形成された反応混合物を０℃で1/2時間撹拌し、 次いで室温で５時間それを撹拌する。100mLのEtOAcを添加し、そして混合物を吸 引濾過する。濾液を濃縮し、そこに150mLのEtOAcを添加し、そして５％ KH₂PO₄ 水溶液で洗浄する。有機層を5％冷NaHCO₃水溶液、次いで飽和ブラインで洗浄し 、次いでそれを無水MgSO₄で乾燥する。混合物を濾過し、そして濾液をエバポレ ートする。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、EtOAC-ヘキサンで 溶出して、6.4g(73％)の標題の化合物を得る：PMR(CDCl₃)d 7.95(s,1)、7.67(m, 5)、7.30(m,6)、6.70(t,2)、4.74(d,1)、4.53(d,1)、4.13(m,1)、3.97(m,1)、3. 8(m,2)、2.43(s,6)、1.95(m,2)、1.77(m,1)。マススペクトル(FAB)：622[M+H]⁺ 。実施例14 (S)-(+)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-[[(4-メチルフェニル） -スルホニルオキシ]メチル]-5-[1H-(1,2,4-ドリアゾリル)] -1,4-ペンタンジオール-1(4-メチルベンゼン)ズルホネート 実施例11の生成物の代わりに等量の実施例12の生成物に置き換えること以外は 、実施例13の手順に従って、標題の化合物を得る： 実施例15 (-)-(5R-シス)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)-5-[(1H-1,2,4-トリアゾール-1 -イル)メチル]-テトラヒドロ-3-フランメタノール,4-トルエンスルホネート 6.3gの実施例13の生成物を150mLのトルエン中に溶解し、そしてこのようにし て形成された溶液を100℃まで加熱する。オイル中の2.4gの60％ NaHを何回かに 分けて添加し、次いでこのようにして形成された反応混合物を環化が完了するま で還流下で加熱する（約３〜４時間）。混合物を冷却し、そしてこの溶液を過剰 のNaHからデカントする。溶液を5％の冷KH₂PO₄水溶液で洗浄する。有機層をエバ ポレートして残渣を形成させ、そしてこの残渣をシリカゲルのクロマトグラフィ ーにかけ、アセトン-ヘキサンで溶出して、1.6g(35％)の標題の化合物を極性が より低い２つの生成物として得る： 実施例16 (+)-(5S-シス)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)-5-[(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イ ル)メチル]-テトラヒドロ-3-フランメタノール,4-トルエンスルホネート 実施例13の生成物の代わりに等量の実施例14の生成物に置き換えること以外は 、実施例15の手順に従って、標題の化合物を得る： 実施例17 (-)-[(2R)-シス]-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-テトラヒドロ-5- (1H-1,2,4-トリアゾール-イルメチル)フラン-3-イル]メトキシ]フェニル-1-ピペ ラジニル]フェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン 標題の化合物を、実施例15のトシレートと4-[4-(4-ニトロフェニル)-1-ピペラ ジニル]フェノール(米国特許第4,791,111号の実施例３a)とから出発し、そしてH eeresら、J.Med.Chem 1984、第27巻、894〜900頁(898頁および900頁において)の スキームＶおよびＪに概説される合成スキームを用いて調製する。実施例18 (-)-[(2R)-シス]-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-テトラヒドロ -5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-3-フラニル]メトキシ]フェニル] -1-ピペラジニル]フェニル]-2,4-ジヒドロ-2-[1(S)-メチル-2(R) -ヒドロキシプロピル]-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン。 a．(2R,3R)-2,3-ブタンジオールの2-O-SEMエーテル 55mlの無水DMF中、4.95gの(2R,3R)-2,3-ブタンジオール、(55ミリモル)および 9.3gのSEM-CI(55.7ミリモル)の撹拌溶液に、０℃で2.34gの60％オイル分散型NaH (58.5ミリモル)を４回に分けて10分間かけて添加した。得られた混合物を０℃で ４時間撹拌し、そして室温で一晩撹拌した。濁った反応混合物を0.5Lの5％ KH₂P O₄溶液上に注ぎ、そして300mlのエーテルで２回抽出し、合わせたエーテル(ethe real)溶液を、蒸留水、飽和ブラインで１回洗浄し、MgSO₄で乾燥し、そしてエバ ポレートして、無色の液体を得た。１Ｌの７％ EtOAC/ヘキサン、２Ｌの10％ ET OAC/ヘキサン、および１Ｌの15％ EtOAc/ヘキサンを用いる350gのシリカゲルの 、フラッシュクロマトグラフィーにかけ、1.74gの標題の化合物を得た(収率14.4 ％)。MS:(M+H)⁺＝221。 b．ブロシル化(brosylation) 5mlの無水ピリジン中、0.7gの実施例18(a)の2-0-SEMエーテル(3.18ミリモル) および0.97gの4-ブロモベンゼンスルホニルクロライドの混合物を、N₂雰囲気下 、室温で６時間撹拌した。赤色がかったスラリー状反応混合物を50mlの氷冷水で 希釈し、25mlのエーテルで２回抽出した。合わせたエーテル溶液を25mlの1％ Cu SO₄溶液、蒸留水、飽和ブラインで２回洗浄し、MgSO₄で乾燥し、そしてエバポレ ートして赤色がかったオイル状の残渣を得た。１Ｌの10％ ETOAC/ヘキサンを用 いる50gのシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、1.02gのブロシレ ート(brosylate)を無色の液体として得た(収率72.9％)： c．アルキル化反応 20mlの無水DMF中、0.98gの実施例18(b)のブロシレート(2.23ミリモル)、0.69g の実施例17の3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(1.12ミリモル)および0.37gの炭酸 セシウム(1.12ミリモル)をN₂下、80℃で一晩(約20時間)撹拌した。反応混合物を 100mlの氷冷水で希釈し、50mlの酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機溶液 を蒸留水、飽和ブラインで１回、洗浄して、MgSO₄で乾燥し、そしてエバポレー トして褐色の固体残渣を得た。1.2Ｌの80％ ETOAC/ヘキサンを用いる125gのシリ カゲル上の残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、0.327gの生成物を黄褐 色の固体として得た(収率35.7％)。MS=(M+H)⁺＝81.7。 d．18(C)から標題の生成物への酸性加水分解 ６mlのメタノール中の0.32gの実施例18(c)のSEM-エーテルおよび６mlの6N HCl 溶液の混合物を室温で４時間撹拌し、そして減圧下でエバポレートした。残渣を ５mlの氷水で希釈し、pH=８〜９が得られるまで、10％ Na₂CO₃溶液で注意深く塩 基化した。このようにして形成した反応混合物を25mlのCH₂Cl₂で２回抽出し、続 いて飽和ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥し、そしてエバポレートして、黄褐色 の固体を得た。黄褐色の固体を50gのシリカゲルカラムを通して濾過し、そして0 .75Ｌの４％ MeOH/CH₂Cl₂で溶出して、0.26gの標題の生成物を黄褐色の固体とし て得た(収率96.6％)： 実施例19 (-)-[(2R)-シス]-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-ジフルオロフェニル） -テトラヒドロ-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル） -3-フラニル]メトキシ]フェニル]-1-ピペラジニル]フェニル]-2,4-ジヒドロ -2-1[1(R)-メチル-2(R)-ヒドロキシプロピル]-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン。 a．Mitsunobu反応 30mlの乾燥ベンゼン中の0.72gの実施例18(a)の2-O-SEMエーテル(3.27ミリモル )、2.1gのトリフェニルホスフィン(8.06g)、および1.2gのp-ニトロ安息香酸(7.1 7ミリモル)の撹拌溶液に、1.25ml(8.06ミリモル)のジエチルアゾジカルボキシレ ート(「DEAD」)を０℃で滴下した。このようにして形成した透明な黄色の溶液は 、濁っていた。そしてこの混合物を室温で２時間撹拌し、そして混合物を100gの シリカゲルカラムにつめた。15％ ETOAC/ヘキサンを用いたカラムの溶出により 、Ｓ絶対配置を有する1.5gの3-β-ニトロベンゾエートを得た(収率95％)。MS:21 9(M⁺-150)、252(M⁺-117)。 b．p-ニトロベンゾエートの塩基性加水分解 1.12gの実施例19(a)のp-ニトロベンゾエートの溶液(３ミリモル)および20mlの メタノール中の3.5mlの1N NaOH溶液を室温で３時間撹拌した。溶媒をエバポレー トし、そして残渣を10mlの蒸留水で希釈し、そして20mlのエーテルで２回抽出し た。合わせたエーテル溶液を飽和ブラインで１回洗浄し、MgSO₄で乾燥し、そし てエバポレートして0.67gの対応するアルコールを無色の液体として得た(約100 ％)。そしてこれはさらに精製することなく直接次の反応に使用した。 c．ブロシル化、アルキル化および酸性加水分解 実施例18(c)および(d)の手順に従って、実施例19(b)および実施例17の生成物 から３工程で標題の化合物を、全収率32％で調製した。 実施例20 (-)-[(2R)-シス]-4-[4-[4-[4-[[(5-(2,4-ジフルオロフェニル)-テトラヒドロ -5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-3-フラニル]メトキシ]フェニル] -1-ピペラジニル]フェニル]-2,4-ジヒドロ-2-[(S)-1-メチル -3-ヒドロキシプロピル]-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン a．TBDPSエーテルの形成 10mlの無水DMF中、0.9gの(R)-(-)-1,3-ブタンジオール(10ミリモル)、1.5gの イミダゾール(22ミリモル)の溶液に、３mlのt-ブチルクロロジフェニルシラン( 「TBDPS」)(11ミリモル)を０℃で３分間かけて添加した。反応混合物を０℃で４ 時間撹拌し、50mlの氷冷水で希釈し、そして30mlのエーテルで２回抽出した。水 相を50mlのエーテルで逆抽出し、そして合わせたエーテル溶液を飽和ブラインで １回洗浄し、MgSO₄で乾燥し、そしてエバポレートして無色の残渣を得た。1.5Ｌ の５％ EtOAC/ヘキサンおよび１Ｌの10％ EtOAC/ヘキサンを用いる150gのシリカ ゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、2.87gのTBDPSエーテルを得た(87. 5％)： b．ブロシル化 7mlの無水ピリジン中の0.984gの実施例20(a)のTBDPS(３ミリモル)の溶液に0.8 45gの4-ブロモベンゼンスルホニルクライド(3.3ミリモル)を添加した。実施例18 (b)の手順に従って反応を行い、そして徐々に進行させ、そして精製し、そして1 .02gのブロシレートを収率61.1％で得た： c．アルキル化 0.95gの実施例20(b)のブロシレート(1.74ミリモル)を、実施例18(c)の手順に 従って、実施例17の化合物と反応させて0.49gの対応するアルキル化生成物を得 た(収率60.3％)： d．酸性加水分解 0.32gの実施例20(c)の化合物(0.35ミリモル)を、実施例18(d)の手順に従って 、6N HCl溶液で加水分解して、0.22gの標題の化合物を得た(収率92.4％)： あるいは、５mlのTHF中、0.19gの実施例20(c)の化合物および60mgのテトラブ チルアンモニウムフルオライド(0.23ミリモル)の溶液を室温で24時間撹拌した。 褐色の溶液をシロップになるまで濃縮した。0.5Ｌのそれぞれ２％および４％ Me OH/CH₂Cl₂を用いる50gのシリカゲルでシロップをフラッシュクロマトグラフィー にかけ、0.11gの標題の化合物を得た(収率88.7％)。実施例21 (-)-[(2R)-シス]-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-テトラヒドロ -5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-3-フラニル]メトキシ]フェニル] -1-ピペラジニル]フェニル]-2,4-ジヒドロ-2-[(R)-1-メチル -3-ヒドロキシプロピル]-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン 等量のS-(+)-1,3-ブタンジオールを対応するＲエナンチオマーと置き換えたこ と以外は、実施例20の手順に従った。４工程において全収率31.8％で標題の化合 物を得た；MS=[M+H]⁺＝687。実施例22 (-)-[(2R)-シス]-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-テトラヒドロ -5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-3-フラニル]メトキシ]フェニル] -1-ピペラジニル]フェニル]-2,4-ジヒドロ-2-[1(S)-メチル-2- ヒドロキシプロピル]-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン a．ベンジル化 40mlの無水CH₂Cl₂および80mlのシクロヘキサン中の10gの(2R,3R)-(-)-2,3-ブ タンジオール(111ミリモル)の溶液に、１mlのトリフルオロメタンスルホン酸(Tf OH)を０℃で添加し、続いて21mlのベンジルトリクロロアセトイミデート(113ミ リモル)を滴下した。得られたスラリーを室温で一晩撹拌し、125mlのヘキサンで 希釈し、そして濾過した。合わせた濾液を黄色のシロップになるまで濃縮した。 1.5Ｌの７％ ETOAC/ヘキサン、２Ｌの15％ ETOAC/ヘキサン、および２Ｌの25％ ETOAC/ヘキサン、1.5Ｌの10％ MeOH/CH₂Cl₂を用いる250gのシリカゲルで黄色の シロップをフラッシュクロマトグラフィーにかけ、11.88gの出発物質の2-モノベ ンジルエーテル(収率74.5％)および2.03gの未反応の出発物質を得た；MS:[M+H]⁺ ：181。 b．Mitsunobu反応 5.4gの実施例22(a)の2-モノベンジルエーテルを、実施例19(a)の手順に従って 、Mitsunobu反応により6.6gの3-ベンゾエートエステルに変換した(収率66.9％) ；MS：[M+H]⁺＝330。 c．アルカリ加水分解 5.3gの実施例22(b)の生成物を、実施例19(b)の手順に従って、アルカリ加水分 解を行って2.33gの(2R,3S)-2,3-ブタンジオールの2-モノベンジルエーテルを得 た(収率80.3％)：(M+H)⁺＝181 d．SEMエーテルの形成 30mlの無水CH₂Cl₂中の3.14gの実施例22(c)の生成物(17.44ミリモル)および3.8 mlのジ-イソプロピルエチルアミン(2.82g、21.8ミリモル)の撹拌溶液に、3.8ml のSEM-Cl(3.64g、21.8ミリモル)を室温で１度に添加した。発煙し、そして得ら れた黄色の溶液を20時間撹拌した。オレンジ色の反応混合物を減圧下でエバポレ ートし、そして固体残渣をエーテルと水との間に分配した。エーテル溶液を、蒸 留水、飽和ブラインで１回洗浄し、mg 504で乾燥し、そして濃縮して粗生成物を 得た。２Ｌの３％ ETOAC/ヘキサンを用いる200gのシリカゲルで粗生成物をフラ ッシュクロマトグラフィーにかけ、5.3gの実施例22(c)の生成物の3-O-SEMエーテ ルを無色の液体として得た(収率98％)；MS：[M+H]⁺＝311。 e．水素化分解 150mlのメタノール中の5.25gの実施例22(d)の生成物(16.94ミリモル)および0. 5gの10％ Pd/Cの混合物を常気圧下で６時間、水素化分解した。触媒を濾過し、 そしてさらなるメタノールで洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、無色の液体を 得た。２Ｌの10％ ETOAC/ヘキサンを用いる100gのシリカゲルでこの液体をフラ ッシュクロマトグラフィーにかけ、3.53gのフリーアルコール(free alchool)を 無色の液体として得た(収率95％)；MS：174、103。 f．ブロシル化 １gの実施例22(e)の生成物を、18(b)の手順に従って、収率76.2％で1.52gの対 応するブロシレートに変換した； g．アルキル化反応 1.48gの実施例22(f)のブロシレートを実施例17の生成物と反応させて、0.75g の2-アルキル化トリアゾール-3-オンを得た(収率54.3％)； h．酸性加水分解 実施例18(d)の手順に従って、0.7gの実施例22(g)の生成物を加水分解して、0. 51gの標題の化合物をクリーム状の固体として得た(収率86.7％)； 実施例23 (-)-[(2R)-シス]-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-テトラヒドロ -5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-3-フラニル]メトキシ]フェニル] -1-ピペラジニル]フェニル]-2,4-ジヒドロ-2-[1(S)-メチル -2(S)-ヒドロキシプロピル]-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン a．Mitsunobu反応 実施例22の工程eの生成物(1.99g、9.05ミリモル)を、実施例19(a)の手順に従 って、p-ニトロ安息香酸と反応させて3.3gの生成物を得た(収率98.8％)；MS＝[M +H]⁺＝221。 b．アルカリ加水分解 本実施例の工程(a)の生成物(2.36g、6.4ミリモル)を、７mlの１N NaOAcにより 加水分解して、1.18gの(2S,3S)-2,3-ブタンジオールの3-O-SEMエーテルを得た( 収率83.7％)。MS：[M+H]⁺＝221 c．ブロシレート形成 本実施例の工程(b)の生成物(1.15g)を、実施例18(b)の手順に従って、ブロシ レートに変換して3.47gのブロシレートを得た(収率97.7％)。 d．アルキル化および酸性加水分解 実施例23(c)の生成物を18(b)の生成物と置き換えたこと以外は、実施例18(c) および(d)の手順に従って、標題の化合物を得た。実施例24 (2R-シス)-4-[4-[4-[4-[[-5-(2,4-ジフルオロフェニル)-テトラヒドロ -5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)フラン-3-イル]メトキシ] フェニル]-1-ピペラジニル]フェニル]2-4-ジヒドロ-2-[(S)-1-エチル -2(S)-ヒドロキシプロピル]-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン a．W．C．Stillら、Tetrahedron Letters、21、1035-1038(1980)の手順に従って 、(S)-乳酸のメチルエステルを、対応するベンジルオキシメチルエーテルに変換 した。 b．アルデヒドへの還元 37.7mLの 1M DIBAL-H溶液を、トルエン中の7.67gの本実施例の工程(a)のエス テルの撹拌溶液に窒素雰囲気下、-78℃で(ドライアイス/アセトン浴)に滴下した 。６分後、メタノール(10mL)、続いてロシェル塩水溶液を添加した。室温まで加 温した後、水分をETOAcと水との間に分配した。有機相を分離し、水で洗浄し、 乾燥し(MgSO₄)、そして濃縮して、精製することなく次の工程で使用される粗ア ルデヒドを生成した。 b．グリニヤ工程 臭化エチルマグネシウムグリニヤ試薬の80mlの１モル溶液のTHF溶液を、本実 施例の工程(b)から得た粗アルデヒドの撹拌THF溶液に窒素雰囲気下で-78℃(ドラ イアイス/アセトン浴)にて滴下した。添加が完了した後、得られた混合物を一晩 ゆっくりと室温にまで加温し、そしてさらに48時間撹拌した。ロシェル塩水溶液 を添加し、次いで得られた混合物をアセトンと水との間に分配した。有機層を分 離し、水で洗浄し、乾燥(MgSO₄)し、そして濃縮した。残渣を、ETOAC/ヘキサン( 1:10)を溶離液として使用するシリカゲルでカラムクロマトグラフィーすること により精製し： (i) 無色のオイルとして非極性アルコール(2S,3S)2.31g；31％ (ii)両性アルコールの混合物、1.23g；41％および (iii) 無色のオイルとして極性アルコール(2S,3R)1.23g；16％ を得た。 c．極性アルコールのブロシル化 4-ブロモベンゼンスルホニルクロライド(1.035g、4.1ミリモル)を、CH₂Cl₂中 の本実施例の工程(b)の極性(2S,3R)アルコール(0.605g、2.7ミリモル)および2.2 0g(5.9ミリモル)のDMAPの撹拌溶液に窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた 混合物を12時間撹拌し、次いでETOACと水との間で分配した。有機相を分離し、 水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。残渣を、ETOAC/ヘキサン(1:10)を溶離液 として使用するシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製して所望のブ ロシレート(85％)を無色のオイルとして得た。 d．アルキル化および酸性加水分解 本実施例の工程(c)の(2S,3R)ブロシレートを実施例18(c)で用いたブロシレー トと置き換えたこと以外は、実施例18(c)および(d)の手順に従った。酸性加水分 解により標題の化合物が白色の固体として生成した(融点170〜172℃)。実施例25 (2R-シス)-4-[4-[4-[4-[[-5-(2,4-ジフルオロフェニル)-テトラヒドロ -5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)フラン-3-イル]メトキシ]フェニル] -1-ピペラジニル]フェニル]-2,4-ジヒドロ-2-[(R)-1-エチル -2(S)-ヒドロキシプロピル]-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン 実施例24の工程(b)からの非極性(2S,3S)アルコールを(2S,3S)-3-ブロシレート に転換したこと以外は、実施例24の手順に従った。実施例24(d)の手順に従って 、ブロシレートのアルキル化を行い、続いてSEM保護基の酸性加水分解を行って 標題の化合物を得た。実施例26 (2R-シス)-4-[4-[4-[4-[[-5-(2,4-ジフルオロフェニル)-テトラヒドロ -5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)フラン-3-イル]メトキシ] フェニル]1-ピペラジニル]2-4-ジヒドロ-2-[(R)-1-エチル-2(R) -ヒドロキシプロピル]-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン (R)乳酸エステルのメチルエステルを実施例24の工程(a)における(S)-乳酸のメ チルエステルと置き換えたこと以外は、実施例24の手順に従った。(2R,3S)アル コールを工程(c)および(d)で使用して標題の化合物を得た。実施例27 (2R-シス)-4-[4-[4-[4-[[-5-(2,4-ジフルオロフェニル)-テトラヒドロ -5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)フラン-3-イル]メトキシ] フェニル]1-ピペラジニル]フェニル]2-4-ジヒドロ-2-[(S)-1-エチル -2(R)-ヒドロキシプロピル]-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン (2R,3R)アルコールを工程(c)および(d)で使用したこと以外は、実施例26の手 順に従って標題の化合物を得た。実施例28 (2R-シス)-4-[4-[4-[4-[[-5-(2,4-ジフルオロフェニル)-テトラヒドロ -5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)フラン-3-イル]メトキシ] フェニル]1-ピペラジニル]フェニル]2-4-ジヒドロ-2-[(R)-1-エチル -3-ヒドロキシプロピル]-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン a．還元 100mlの無水THFに溶解したメチル(3R)-ヒドロキシバレレート(5.289、40.0ミ リモル)に、60mlのLiAlH₄(60ミリモル)の1M THF溶液を０〜５℃で滴下した。溶 液を室温まで加温し、次いでこのようにして形成された混合物に2.5mLの水を添 加し、2.5mLの15％ NaOHおよび7.5mLの水を滴下した。このようにして形成され た反応混合物を室温で４時間撹拌した。無機固形物を濾過により除去し、そして 濾液をエバポレートして4.31gの(3R)-1,3-ペンタンジオールを得た。 b.1-O-SEMエーテル形成 等量の本実施例の工程(a)の生成物を(2R,3R)-2,3-ブタンジオールと置き換え たこと以外は、実施例18(a)の手順に従って、標題の化合物を得た。 c．Mitsunobu反応 等量の本実施例の工程(b)の生成物を(2R,3R)-2,3-ブタンジオールの2-SEMエー テルと置き換えたこと以外は、実施例19(a)の手順に従って、3.34gの対応するp- ニトロベンゼゾエートを得た。 d．塩基性加水分解 等量の本実施例の工程(c)のp-ニトロベンゾエートエステルを使用したこと以 外は、実施例19(b)の手順に従って、1.88gの(3S)-1,3-ペンタンジオールの1-O-S EMエーテルを得た。 e．ブロシル化、アルキル化、および酸性加水分解 等量の本実施例の工程(d)の生成物を実施例19(b)で使用した対応する(2R,3R)2 ,3-ブタンジオールの1-O-SEMエーテルと置き換えたこと以外は、実施例18(b)、( c)および(d)の手順に従って、1.04gの本実施例の標題の化合物を生成した： 実施例29 (2R-シス)-4-[4-[4-[4-[[-5-(2,4-ジフルオロフェニル)-テトラヒドロ -5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)フラン-3-イル]メトキシ] フェニル]1-ピペラジニル]フェニル2-4-ジヒドロ-2-[(S)-1-エチル -3-ヒドロキシプロピル]-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン 実施例28の手順(a)および(b)に従って1-O-SEM-(3R)-1,3-ペンタンジオールを 生成し、そしてこれを実施例18(b)の手順に従って、直接3Rブロシレートに転換 した。実施例18(c)の手順に従って、3Rブロシレートを使用して実施例17の生成 物をアルキル化した。このようにして形成された生成物を実施例18(d)の手順に 従って酸性加水分解し、368mgの標題の化合物を得た(収率90％)： 実施例30 (2R-シス)-4-[4-[4-[4-[[-5-(2,4-ジフルオロフェニル)-テトラヒドロ -5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-3-フラニル]メトキシ] フェニル]1-ピペラジニル]2-4-ジヒドロ-2-[1-ヒドロキシ-(2R)-ブチル] -3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン a．(2S)-1,2-ブタンジオールの調整 Eastman Kodakから購入した(2S)-3-ブテン-1,2-ジオール(3g、0.034ミリモル) の40mLのエタノール溶液を、300mgの10％ Pd/Cの存在下で一晩水素化した。この ようにして形成された反応混合物をセライトを通して濾過した。このようにして 形成された濾過ケーキをエタノールで洗浄し、そして合わせた濾液をエボパレー トして2.08gの標題の化合物を得た(収率68％)。 b．1-O-SEMエーテル形成、ブロシル化、アルキル化および酸性加水分解 等量の本実施例の工程(a)の生成物を実施例18の(2R,3R)2,3-ブタンジオールと 置き換えたこと以外は、実施例18(a)〜(d)の手順に従って、標題の化合物を得た ： 実施例31 (2R-シス)-4-[4-[4-[4-[[-5-(2,4-ジフルオロフェニル)-テトラヒドロ -5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-3-フラニル]メトキシ] フェニル]1-ピペラジニル]フェニル]2-4-ジヒドロ-2-[1-ヒドロキシ -(2S)-ブチル]-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン 実施例30の工程(a)において、等量の(2R)-3-ブテン-1,2-ジオール(Eastmand K odakから入手可能)を(2S)-3-ブテン-1,2-ジオールと置き換えたこと以外は、実 施例30の手順に従った。実施例30(b)の手順に従った後、標題の化合物を生成し た： 実施例32 (-)(2R-シス)-4-[4-[4[-5-(2,4-ジフルオロフェニル)テトラヒドロ -5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)フラン-3-イル)メトキシ] フェニル]-1-ピペラジニル]フェニル-2,4-ジヒドロ-2-[(S)-1-エチル -2(S)-ヒドロキシプロピル]-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン a．(S)-(O-ベンジル)乳酸ピロリジンアミドの選択的還元による(S)-2-(ベンジル オキシ)プロピオンアルデヒド： 氷メタノール浴中で冷却した20mlのトルエン中に溶解し、Tetrahedron、1989 、第45巻、57〜67頁の手順に従って調製したS-(O-ベンジル)乳酸ピロリデンアミ ド(5g、0.0214モル)の溶液に、Aldrich Chemical Catalogue ♯19,613-3から入 手可能なトルエン中の4.25mlのRED-AL(3.4M ナトリウムビス(2-メトキシエトキ シ)アルミニウムハイドライドの溶液)を撹拌しながらゆっくりと添加した。溶液 を５時間撹拌して、2.5mlのアセトン、そしてその後35mlの2N HClでクエンチし た。このようにして形成された混合物をEtoAcで抽出した。有機抽出物を、水、N aHCO₃およびブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、そしてエバポレートして標題 の生成物を得た。 b．(S)-2-(ベンジルオキシ)-N-(ホルミルアミノ)プロパンイミン。 ５mlのメタノール中に溶解したギ酸ヒドラジン(0.73g、12.18ミリモル)溶液に 、工程(a)のプロピオンアルデヒド(1g.．16.09mml)を滴下した。このようにして 形成された反応混合物を一晩撹拌した。溶媒をエボパレーションにより除去し、 そしてこのようにして形成された残渣をエチルエーテルと共に撹拌した。溶解し なかった過剰のギ酸ヒドラジンを濾過により除去し、そしてエーテルを除去して 残渣を得、そしてこれを20％ EtoAc：ヘキサン(v:v)を用いるシリカゲルのクロ マトグラフィーにかけて、805mgの標題の生成物を強いUV活性を有する淡黄色の ワックス状固体として得た；ms[M+H]⁺＝207。 c．2-[3-(2S,3S)-2-(ベンジルオキシ)ペンチル]ギ酸ヒドラジド 臭化エチルマグネシウム(エチルエーテル中1.3ml、3.9ミリモル、3.0Ｍ)を、1 0mlのエチルエーテル中の200g、0.97ミリモルの工程(b)のプロパンイミンの撹拌 溶液に０℃で添加した。このようにして形成された反応混合物を室温で一晩撹拌 し、そして水でクエンチした。有機層を分離し、そして溶媒を除去して残渣を得 、そしてこれを30〜50％のEtoAc：ヘキサン(v:v)を用いるシリカゲルのクロマト グラフィーにかけて113mgの標題の化合物をオイルとして得た(収率50％)。生成 物におけるS,S異性体：S,R異性体の比は94：6であった。1.2当量のビス（トリメ チルシリル)アセトアミドの存在下で反応を繰り返した場合、S,S:S,Rの比は99： １まで改善された：MS:[M+H]⁺=237。 d．環化反応 156.3mg、0.66ミリモルの工程(c)の生成物および400mg、0.60ミリモルのスキ ームＶの17F、および体積中１モルのDBU(1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7 -エン)の溶液を80℃で６時間撹拌し；温度を100℃〜110℃まで上昇させ、そして この温度で一晩撹拌し続けた。反応混合物を室温まで冷却し、そして撹拌を週末 にかけて継続した。溶媒をエバポレーションにより除去し、そして粗生成物を分 取TLC(80％ EtoAc:ヘキサン、v:v)により精製して200mgの本実施例の標題の生成 物のベンジルエーテルを泡状の固体として得た；MS：[M+H]⁺＝792。この環化反 応は米国特許出願(代理人整理番号第CD0475号)(この出願は、同一の譲渡人に所 有される)に開示のMergelsberg,Galaらの発明である。 e．水素化分解 10mlのメタノール中に溶解した工程(d)のベンジルエーテル(190mg、0.24ミリ モル)の溶液に40mgの炭素上Pd黒および４mlのギ酸を添加した。反応フラスコを バロン(ballon)で密封し、そして60℃で４時間加熱した。触媒をセライトケーキ を通した濾過により除去し、そして濾液を冷水に注いだ。このようにして形成さ れた溶液のpHを、アンモニア(amonia)で４〜５の値に調節した。このようにして 形成された混合物をEtoAcで抽出した。有機層を分離し、そしてNa₂SO₄で乾燥し た。溶媒を除去して粗生成物を得、そしてこれを分取TLC(５％メタノール：CH₂C L₂、v:v)により精製して95mgの本実施例の標題の化合物を黄褐色の固体として得 た(収率57％)。MS:[M+H]⁺＝701。[α]=-28.4(c,＝1.0、CHCl₃)。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，Ｅ Ｅ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ラビー， レイモンド ジー. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07006， ウエスト カルドウェル， ウ ッドサイド アベニュー 65 (72)発明者 パイク， ラッセル イー. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07874， スタンホープ，フローレンス ストリート 31， アールディ ナンバー １ (72)発明者 ワン， ハイャン アメリカ合衆国 ニュージャージー 08810， デイトン，リバティー ドライ ブ 74 (72)発明者 リウ， イ−ツン アメリカ合衆国 ニュージャージー 07960， モリス タウンシップ， アレ クサンドリア ロード 34 (72)発明者 ガングリー， アシット ケイ. アメリカ合衆国 ニュージャージ 07043, アッパー モントクレアー， コーパー アベニュー 96 (72)発明者 ベネット， フランク アメリカ合衆国 ニュージャージー 08854， ピスカタウェイ，ドラコ ロー ド 419

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下式IIIによって表される化合物であって： ２．下式IVで表される、請求項１に記載の化合物： ここで、Ｒ₆はＨ、ポリエーテルエステル、リン酸エステル、硫酸エステル、 ヘテロ環式エステル、アルカノエートエステル、アルケノエートエステル、アミ ノ酸エステル、酸エステルまたはその薬学的に受容可能な塩である。 ３．請求項２に記載の化合物であって、ここでＲ₆は、下式で表されるポリエー テルエステルであり： ここで、Ｒ₇はＨまたは（Ｃ₁〜Ｃ₆）直鎖または枝分かれ鎖アルキル基であり 、Ｒ₈はＲ₇または下式であり： そしてｓは１〜６であり、そしてｔは１〜６である。 ４．請求項２に記載の化合物であって、ここでＲ₆は、下式で表されるリン酸エ ステルであり： ここで、ｚは０または１であり、ｎは０〜６であり、ｍは０または１であり、そ してＲ₇はＨまたは（Ｃ₁〜Ｃ₆）直鎖または枝分かれ鎖アルキル基であり、そし てＷはＨまたはCH₂Arまたは下式であり： ここで、Arはフェニルまたはハロ、シアノ、ニトロまたはトリハロメチルによっ て置換されたフェニルである。 ５．下式またはそれらの薬学的に受容可能な塩である、請求項３に記載の化合物 ： ６．真菌感染を治療または予防するための薬学的組成物であって、その薬学的に 受容可能なキャリアと共に前記請求項のいずれかに記載の化合物の抗真菌的な有 効量を含有する、薬学的組成物。 ７．真菌感染を患う哺乳動物に投与するための、請求項６に記載の薬学的組成物 。 ８．請求項６に記載の薬学的組成物であって、経口または非経口投与される、薬 学的組成物。