JPH09500879A - カルシウムチャネル拮抗薬用インダンおよびテトラヒドロナフタレン誘導体 - Google Patents
カルシウムチャネル拮抗薬用インダンおよびテトラヒドロナフタレン誘導体Info
- Publication number
- JPH09500879A JPH09500879A JP7505538A JP50553895A JPH09500879A JP H09500879 A JPH09500879 A JP H09500879A JP 7505538 A JP7505538 A JP 7505538A JP 50553895 A JP50553895 A JP 50553895A JP H09500879 A JPH09500879 A JP H09500879A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cis
- compound
- formula
- methylaminoindan
- mmol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 title claims abstract description 6
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 title claims abstract description 6
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 16
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical class C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 217
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 47
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims abstract description 4
- -1 benzyloxy, benzyl Chemical group 0.000 claims description 89
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 54
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 31
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 21
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 17
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 9
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 8
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 7
- PHOVVYCSRHVLFN-DHIUTWEWSA-N (1r,2r)-1-n-(2-benzylphenyl)-2-n-methyl-2,3-dihydro-1h-indene-1,2-diamine Chemical compound N([C@@H]1C2=CC=CC=C2C[C@H]1NC)C1=CC=CC=C1CC1=CC=CC=C1 PHOVVYCSRHVLFN-DHIUTWEWSA-N 0.000 claims description 6
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- UJEFDMKRJZYLMZ-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenoxy)-2,3-dihydro-1h-inden-2-amine Chemical compound NC1CC2=CC=CC=C2C1OC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 UJEFDMKRJZYLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WNQWFJPOJKKICN-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenoxy)-n-methyl-2,3-dihydro-1h-inden-2-amine Chemical compound CNC1CC2=CC=CC=C2C1OC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 WNQWFJPOJKKICN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 210000005171 mammalian brain Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- CJLVXLCBEUWGPY-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenoxy)-n,n-dimethyl-2,3-dihydro-1h-inden-2-amine Chemical compound CN(C)C1CC2=CC=CC=C2C1OC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 CJLVXLCBEUWGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 2
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000001201 calcium accumulation Effects 0.000 claims description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 claims description 2
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims 2
- OGYGTDOSHJHNAK-HZPDHXFCSA-N (1r,2r)-1-(3,4-dichlorophenyl)sulfanyl-n-methyl-2,3-dihydro-1h-inden-2-amine Chemical compound S([C@@H]1C2=CC=CC=C2C[C@H]1NC)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 OGYGTDOSHJHNAK-HZPDHXFCSA-N 0.000 claims 1
- PFLJZDJWGFKGGW-DHIUTWEWSA-N (1r,2r)-n-methyl-1-(4-phenylmethoxyphenoxy)-2,3-dihydro-1h-inden-2-amine Chemical compound O([C@@H]1C2=CC=CC=C2C[C@H]1NC)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 PFLJZDJWGFKGGW-DHIUTWEWSA-N 0.000 claims 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- MJBTXUJMSKIEFR-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-fluorophenoxy)phenoxy]-2,3-dihydro-1h-inden-2-amine Chemical compound NC1CC2=CC=CC=C2C1OC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1 MJBTXUJMSKIEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims 1
- XJEVHMGJSYVQBQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-inden-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)CCC2=C1 XJEVHMGJSYVQBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- JRZGPXSSNPTNMA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)CCCC2=C1 JRZGPXSSNPTNMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 355
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 147
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 101
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 72
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 65
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 62
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 61
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 61
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 48
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 46
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 46
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 41
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 41
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 24
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 22
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 21
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 19
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 19
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 18
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 18
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 18
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 18
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 16
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 16
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 16
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 15
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 13
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 13
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 11
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 11
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 10
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 8
- LOPKSXMQWBYUOI-BDAKNGLRSA-N (1s,2r)-1-amino-2,3-dihydro-1h-inden-2-ol Chemical compound C1=CC=C2[C@H](N)[C@H](O)CC2=C1 LOPKSXMQWBYUOI-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 7
- MVXMWBCEMDLFPP-UHFFFAOYSA-N 2-(methylamino)-2,3-dihydro-1h-inden-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(O)C(NC)CC2=C1 MVXMWBCEMDLFPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 6
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 6
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 5
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- BRKUDJZZOLFPEL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6,6a-dihydro-1ah-indeno[1,2-b]azirine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C3N(C(=O)OC(C)(C)C)C3CC2=C1 BRKUDJZZOLFPEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 4
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- BLXSFCHWMBESKV-UHFFFAOYSA-N 1-iodopentane Chemical compound CCCCCI BLXSFCHWMBESKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 3
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- UPRSWRBUVLOWBV-HZPDHXFCSA-N (1r,2r)-2-n-methyl-1-n-phenyl-2,3-dihydro-1h-indene-1,2-diamine Chemical compound N([C@@H]1C2=CC=CC=C2C[C@H]1NC)C1=CC=CC=C1 UPRSWRBUVLOWBV-HZPDHXFCSA-N 0.000 description 2
- KWQLWGCVZBEEAM-HZPDHXFCSA-N (1r,2r)-n-methyl-1-phenoxy-2,3-dihydro-1h-inden-2-amine Chemical compound O([C@@H]1C2=CC=CC=C2C[C@H]1NC)C1=CC=CC=C1 KWQLWGCVZBEEAM-HZPDHXFCSA-N 0.000 description 2
- YSEVNYPIOGRPIB-HZPDHXFCSA-N (1r,2r)-n-methyl-1-phenylsulfanyl-2,3-dihydro-1h-inden-2-amine Chemical compound S([C@@H]1C2=CC=CC=C2C[C@H]1NC)C1=CC=CC=C1 YSEVNYPIOGRPIB-HZPDHXFCSA-N 0.000 description 2
- OGTSHGYHILFRHD-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-phenylmethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 OGTSHGYHILFRHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSDKXMVGRLVIQV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 QSDKXMVGRLVIQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCDRDERSMYVSHR-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenoxy)-n,n-dimethyl-2,3-dihydro-1h-inden-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C1CC2=CC=CC=C2C1OC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 RCDRDERSMYVSHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZWKKMVJZFACSU-UHFFFAOYSA-N 1-bromopentane Chemical compound CCCCCBr YZWKKMVJZFACSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNNNAIWPDLRVRN-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 UNNNAIWPDLRVRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFTFKUDGYRBSAL-UHFFFAOYSA-N 15-crown-5 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCO1 VFTFKUDGYRBSAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical compound C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYDMBYXBQYEOEL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-indene;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2CCCC2=C1 FYDMBYXBQYEOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSOXQXWJMKKIPN-UHFFFAOYSA-N 3,3a,4,8b-tetrahydroindeno[2,1-d][1,3]oxazol-2-one Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C2C1NC(=O)O2 BSOXQXWJMKKIPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 2
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- LSQARZALBDFYQZ-UHFFFAOYSA-N 4,4'-difluorobenzophenone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LSQARZALBDFYQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDHFBIVRXFHLNU-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-amino-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)oxy]benzonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1CC2=CC=CC=C2C1OC1=CC=C(C#N)C=C1 ZDHFBIVRXFHLNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEKVBBNGWBBYLL-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=C(C#N)C=C1 AEKVBBNGWBBYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSBDGXGICLIJGD-UHFFFAOYSA-N 4-phenoxyphenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 ZSBDGXGICLIJGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- RDDABRUYORRWLI-LTRMXRMOSA-N Cl.N([C@@H]1C2=CC=CC=C2C[C@H]1N(C)CCCCC)C1=CC=CC=C1CC1=CC=CC=C1 Chemical compound Cl.N([C@@H]1C2=CC=CC=C2C[C@H]1N(C)CCCCC)C1=CC=CC=C1CC1=CC=CC=C1 RDDABRUYORRWLI-LTRMXRMOSA-N 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229910010199 LiAl Inorganic materials 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLKDFPNNPMTFBO-UHFFFAOYSA-N [4-[[2-(methylamino)-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]phenyl]-phenylmethanone Chemical compound CNC1CC2=CC=CC=C2C1OC(C=C1)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 GLKDFPNNPMTFBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 2
- YXVFYQXJAXKLAK-UHFFFAOYSA-N biphenyl-4-ol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 YXVFYQXJAXKLAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M caesium chloride Chemical compound [Cl-].[Cs+] AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Chemical compound [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000002800 charge carrier Substances 0.000 description 2
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 2
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- VYQNWZOUAUKGHI-UHFFFAOYSA-N monobenzone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 VYQNWZOUAUKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000036186 satiety Effects 0.000 description 2
- 235000019627 satiety Nutrition 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003594 spinal ganglia Anatomy 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 2
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 2
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- PDWMDUUXJQGJEL-DHIUTWEWSA-N (1r,2r)-1-n-(4-benzylphenyl)-2-n-methyl-2,3-dihydro-1h-indene-1,2-diamine Chemical compound N([C@@H]1C2=CC=CC=C2C[C@H]1NC)C(C=C1)=CC=C1CC1=CC=CC=C1 PDWMDUUXJQGJEL-DHIUTWEWSA-N 0.000 description 1
- RBKHNGHPZZZJCI-UHFFFAOYSA-N (4-aminophenyl)-phenylmethanone Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 RBKHNGHPZZZJCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQNYOEMQPAPMMF-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenoxy)-2,3-dihydro-1h-inden-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1CC2=CC=CC=C2C1OC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 RQNYOEMQPAPMMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUKHFGSOCZLVJO-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-(4-fluorophenoxy)benzene Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1 UUKHFGSOCZLVJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- RFCQDOVPMUSZMN-UHFFFAOYSA-N 2-Naphthalenethiol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S)=CC=C21 RFCQDOVPMUSZMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDMGNVWZXRKJNS-UHFFFAOYSA-N 2-benzylphenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1CC1=CC=CC=C1 CDMGNVWZXRKJNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFIZUNWNPFYZEX-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1-benzofuran-5-ol Chemical compound C=1C2=CC(O)=CC=C2OC=1C1=CC=CC=C1 BFIZUNWNPFYZEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSLUVFAKFWKJRC-IGMARMGPSA-N 232Th Chemical compound [232Th] ZSLUVFAKFWKJRC-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- SDYWXFYBZPNOFX-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 SDYWXFYBZPNOFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGVDIAIABGHDAZ-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(methylamino)-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]benzonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.CNC1CC2=CC=CC=C2C1OC1=CC=C(C#N)C=C1 XGVDIAIABGHDAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJSPWKGEPDZNLK-UHFFFAOYSA-N 4-benzylphenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CC1=CC=CC=C1 HJSPWKGEPDZNLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-TEMPO Chemical compound CC1(C)CC(O)CC(C)(C)N1[O] UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHPQWRBYOIRBIT-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butylphenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 QHPQWRBYOIRBIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001517013 Calidris pugnax Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- DIWVBIXQCNRCFE-UHFFFAOYSA-N DL-alpha-Methoxyphenylacetic acid Chemical compound COC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 DIWVBIXQCNRCFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 235000019687 Lamb Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233855 Orchidaceae Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282376 Panthera tigris Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037075 Protozoal infections Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052776 Thorium Inorganic materials 0.000 description 1
- DVEQJXPNPZSERS-UHFFFAOYSA-N [4-[(2-amino-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)oxy]phenyl]-phenylmethanone Chemical compound NC1CC2=CC=CC=C2C1OC(C=C1)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 DVEQJXPNPZSERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHYVGFUFGZVSGO-UHFFFAOYSA-N [4-[(2-amino-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)oxy]phenyl]-phenylmethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1CC2=CC=CC=C2C1OC(C=C1)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 ZHYVGFUFGZVSGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDFCIPNJCBUZJN-UHFFFAOYSA-N barium(2+) Chemical compound [Ba+2] XDFCIPNJCBUZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 150000008366 benzophenones Chemical group 0.000 description 1
- UBXYXCRCOKCZIT-UHFFFAOYSA-N biphenyl-3-ol Chemical compound OC1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 UBXYXCRCOKCZIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009460 calcium influx Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000004965 chloroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- USJRLGNYCQWLPF-UHFFFAOYSA-N chlorophosphane Chemical compound ClP USJRLGNYCQWLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VDQVEACBQKUUSU-UHFFFAOYSA-M disodium;sulfanide Chemical compound [Na+].[Na+].[SH-] VDQVEACBQKUUSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- WBZKQQHYRPRKNJ-UHFFFAOYSA-N disulfurous acid Chemical compound OS(=O)S(O)(=O)=O WBZKQQHYRPRKNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;pentane Chemical compound CCCCC.CCOCC DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOCC HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGSFNYRDIPRJNP-NHCUHLMSSA-N ethyl N-[(1R,2R)-1-naphthalen-2-ylsulfanyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S[C@@H]3C4=CC=CC=C4C[C@H]3NC(=O)OCC)=CC=C21 FGSFNYRDIPRJNP-NHCUHLMSSA-N 0.000 description 1
- CQPYLOIOQYXDGK-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(1-anilino-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)carbamate Chemical compound CCOC(=O)NC1CC2=CC=CC=C2C1NC1=CC=CC=C1 CQPYLOIOQYXDGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPBWZRILRHQCK-JWQCQUIFSA-N ethyl n-[(1r,2r)-1-(2-benzylanilino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]carbamate Chemical compound N([C@@H]1C2=CC=CC=C2CC[C@H]1NC(=O)OCC)C1=CC=CC=C1CC1=CC=CC=C1 CZPBWZRILRHQCK-JWQCQUIFSA-N 0.000 description 1
- VMOAIKAFUUFWKA-DHIUTWEWSA-N ethyl n-[(1r,2r)-1-(4-benzoylanilino)-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl]carbamate Chemical compound N([C@@H]1C2=CC=CC=C2C[C@H]1NC(=O)OCC)C(C=C1)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 VMOAIKAFUUFWKA-DHIUTWEWSA-N 0.000 description 1
- GTPAIVWZRXELCC-DNQXCXABSA-N ethyl n-[(1r,2r)-1-(4-phenylmethoxyphenoxy)-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl]carbamate Chemical compound O([C@@H]1C2=CC=CC=C2C[C@H]1NC(=O)OCC)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 GTPAIVWZRXELCC-DNQXCXABSA-N 0.000 description 1
- NPAKIBSOTNOMFJ-GHMZBOCLSA-N ethyl n-[(1r,2r)-1-chloro-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC=C2[C@@H](Cl)[C@H](NC(=O)OCC)CC2=C1 NPAKIBSOTNOMFJ-GHMZBOCLSA-N 0.000 description 1
- RVEVMQRVJICCGL-IAGOWNOFSA-N ethyl n-[(1r,2r)-1-phenoxy-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl]carbamate Chemical compound O([C@@H]1C2=CC=CC=C2C[C@H]1NC(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 RVEVMQRVJICCGL-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 1
- OZAXOGIUJKNWBQ-IAGOWNOFSA-N ethyl n-[(1r,2r)-1-phenylsulfanyl-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl]carbamate Chemical compound S([C@@H]1C2=CC=CC=C2C[C@H]1NC(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 OZAXOGIUJKNWBQ-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 150000002468 indanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- JFLRBGOBOJWPHI-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium-1-sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)[N+]1=CC=CC=C1 JFLRBGOBOJWPHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001044 sensory neuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N sodium oxide Chemical compound [O-2].[Na+].[Na+] KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001948 sodium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 239000003774 sulfhydryl reagent Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 210000002222 superior cervical ganglion Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052714 tellurium Inorganic materials 0.000 description 1
- PORWMNRCUJJQNO-UHFFFAOYSA-N tellurium atom Chemical compound [Te] PORWMNRCUJJQNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYBRJCKBOUQTPH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)carbamate Chemical compound C1=CC=C2CC(NC(=O)OC(C)(C)C)CC2=C1 FYBRJCKBOUQTPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDRMFWFGIALRB-VXGBXAGGSA-N tert-butyl n-[(1r,2r)-1-chloro-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC=C2[C@@H](Cl)[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CC2=C1 KXDRMFWFGIALRB-VXGBXAGGSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004685 tetrahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
- C07C211/53—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the amino groups further bound to a hydrocarbon radical substituted by amino groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/52—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups or amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/30—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
本発明は、カルシウムチャネル拮抗薬を必要とする疾患の治療薬の製造における、Ａr、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2およびｎが請求項１で定義されている一般式(Ｉ)：
Description
【発明の詳細な説明】
カルシウムチャネル拮抗薬用インダンおよびテトラヒドロナフタレン誘導体
本発明は、炭素環式誘導体、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物
および特に、例えば虚血性発作の治療用のカルシウムチャネル拮抗薬として、そ
の治療における使用に関する。
発作は、先進国において３番目に一般的な死亡原因であると報道されている。
虚血性発作についての現行の治療法は、制限されており、出血が悪化する危険な
どの多くの欠点を有する。したがって、虚血性発作に対する新しく改良された治
療法が必要とされている。
ＥＰＡ ３０３９６１には、式：
［式中、Ｒ1は、Ｃ1-3アルキレンであり、ｎおよびｐは、各々、とりわけ、０で
あり、Ｒ2およびＲ3は、とりわけ、水素または低級アルキルであり、Ｘは、とり
わけ、低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＦ3またはハロゲンであり、ｑは、０
、１または２である］
で示される化合物が開示されている。該化合物は、抗鬱薬として、および、シナ
プスノルエピネフリンおよびセロトニン摂取の拮抗薬として有用であると言われ
ている。
ＥＰＡ ３７１５０８には、式：
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｎ、ｐ、ｑおよびＸは、前記定義と同じであり、Ｒ4は
、オキシまたはチオである］
で示される類似の化合物が開示されており、該化合物は、薬物耐性マラリアおよ
び他の薬物耐性プロトゾアール感染症の治療に有用であると言われている。
本発明者らは、インダンおよびテトラリンなどのある種の炭素環式誘導体がカ
ルシウムチャネル拮抗薬としての活性を示すことを見いだした。
したがって、本発明は、第１の態様において、カルシウムチャネル拮抗薬を必
要とする疾患の治療薬の製造における、式(Ｉ)：
［式中、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＨを表し；
Ｒ1およびＲ2は、各々、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキ
ルまたはＣ1-4アルキル−Ｃ3-6シクロアルキルを表し；
ｎは、１、２または３であり；
Ａrは、所望により、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-2アルキレ
ンジオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＣＮ、ＮＯ2、アミ
ノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、所望により置換されていてもよいベンゾ
イルおよびＰh(ＣＨ2)rＹ(ＣＨ2)s−（ここで、Ｐhは、所望により置換されてい
てもよいフェニルであり、Ｙは、酸素または結合であり、ｒおよびｓは、各々、
独立して、０〜４を表し、ただし、ｒ＋ｓの合計は、４を超えない）から選択さ
れる１〜３個の置換基によって置換されていてもよいフェニルを表すか、または
Ａrは、環原子５または６個を含有する所望により置換されていてもよい不飽
和の単環式ヘテロアリール環系、または、環原子８〜１０個を含有する所望によ
り置換されていてもよい不飽和または部分飽和の二環式アリールもしくはヘテロ
アリール環系を表す］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の使用を提供するものである
。
本発明は、また、式(ＩＡ)：
［式中、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＨを表し；
Ｒ1およびＲ2は、各々、独立して、水素またはＣ1-6アルキルを表し；
ｎは、１、２または３であり、
Ａrは、所望により、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-2アルキレ
ンジオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＣＮ、ＮＯ2、アミ
ノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、所望により置換されていてもよいベンゾ
イルおよびＰh(ＣＨ2)rＹ(ＣＨ2)s−（ここで、Ｐhは、所望により置換されてい
てもよいフェニルであり、Ｙは、酸素または結合であり、ｒおよびｓは、各々、
独立して、０〜４を表し、ただし、ｒ＋ｓの合計は、４を超えない）から選択さ
れる１〜３個の置換基によって置換されていてもよいフェニルを表すか、または
Ａrは、環原子５または６個を含有する所望により置換されていてもよい不飽
和の単環式ヘテロアリール環系、または、環原子８〜１０個を含有する所望によ
り置換されていてもよい不飽和または部分飽和の二環式アリールもしくはヘテロ
アリール環系を表す；
ただし、ＸがＯまたはＳである場合、Ａrは、非置換フェニル基または低級ア
ルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチルもしくはハロゲンによって置換さ
れているフェニルではない］
で示される新規化合物およびその塩を提供するものでもある。
式(Ｉ)および式(ＩＡ)で示される化合物において、Ａrがフェニルを表す場合
、
これは、所望により置換されていてもよいベンゾイル基またはＰh(ＣＨ2)rＹ(Ｃ
Ｈ2)5−によって置換されているのが好都合であり、好ましくは、この基は、４
位または３位にあり、特に、４位にある。好ましくは、ｒおよびｓは、ｒとｓと
の合計が１を超えないように、独立して、０または１を表す。基Ｐhおよびベン
ゾイルについての好適な置換基としては、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ア
ルキル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシが挙げられる。好まし
くは、該置換基は、４−フルオロ、４−クロロ、３−フルオロ、３−クロロまた
は３,４−ジクロロであり；４−フルオロは、フェニル基の代謝性ヒドロキシル
化をブロックするので、４−フルオロは、特に好ましい置換基である。このサブ
グループにおいて、好ましくは、Ａrは、所望により置換されていてもよいベン
ジル、ベンジルオキシ、フェノキシまたはベンゾイルによって置換されているフ
ェニルを表し、好ましくは、この置換基は、フェニル基の４位にある。さらに、
Ｘが窒素である式(Ｉ)で示される化合物および式(ＩＡ)で示される化合物におい
て、Ａrは、好ましくは、３,４−ジクロロフェニルである。
Ａrが二環式アリールである場合、好適な基としては、ナフチルが挙げられる
。
Ａrが単環式ヘテロアリールを表す場合、好適な基としては、ピリジル、チエ
ニルおよびフリルが挙げられる。
Ａrが二環式ヘテロアリールを表す場合、好適な基としては、ベンゾフラニル
、例えば５−ベンゾ[ｂ]フラニルが挙げられる。
二環式アリールならびに単環式および二環式ヘテロアリールについての好適な
置換基としては、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシ、フェニル、フェニルＣ1-4アルキルおよびフェニ
ルＣ1-4アルコキシが挙げられる。
化合物のサブクラスにおいて、Ｒ1およびＲ2の少なくとも一方は、Ｃ1-6アル
キルを表す。
好ましくは、Ｒ1は、メチル、イソプロピルまたは水素であり、特に好ましく
は、メチルである。
好ましくは、Ｒ2は、水素またはメチルであり、特に好ましくは、水素であり
、
そこで、−ＮＲ1Ｒ2は、好ましくは、アミノ、メチルアミノまたはイソプロピル
アミノである。
好ましくは、Ｘは、ＯまたはＮＨであり、特に好ましくは、Ｏである。
式(Ｉ)および(ＩＡ)で示される化合物中に、単独で、または、他の基の一部と
して存在するアルキル基は、直鎖状であっても、分枝鎖状であってもよい。かく
して、Ｃ1-6アルキル基は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチ
ル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルであるか、または、イソプロピルもしくはｔ−
ブチルなどのそれらの分枝鎖状異性体である。Ｃ3-6シクロアルキルの好ましい
意味は、シクロプロピルおよびシクロヘキシルであり、Ｃ1-4アルキル−Ｃ3-6シ
クロアルキルの好ましい意味は、シクロプロピルメチルおよびシクロヘキシルメ
チルである。
医薬用について、化合物(Ｉ)の塩は、医薬的に許容されるべきであると思われ
る。医薬的に許容される塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン
酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シ
ュウ酸塩、メタンスルホン酸塩などの無機または有機の酸付加塩または類似の医
薬的に許容される無機または有機の酸付加塩が挙げられる。他の医薬的に許容さ
れない塩は、例えば、最終生成物の単離において使用され、本発明の範囲に含ま
れる。
式(Ｉ)で示される化合物は、２個以上の不斉中心を含有すると思われる。かか
る化合物は、光学異性体（鏡像異性体）として存在するであろう。純粋な鏡像異
性体の両方、ラセミ混合物（各鏡像異性体５０％）および２つの不均等な混合物
は、本発明の範囲内に含まれる。さらに、起こり得る全てのジアステレオマー形
（純粋な鏡像異性体およびその混合物）は、本発明の範囲内である。特に、炭素
環式（例えば、インダン）核上の置換基は、共に、環の平面に対して同じ側（シ
ス配置）にあるか、または、反対側（トランス配置）にある。両方の形およびそ
の全ての混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
式(Ｉ)で示される化合物は、好ましくは、シス配置である。
慣用法に従って、本明細書で使用される符号(＋)および(−)は、化合物による
平面偏光の回転方向を示す。接頭辞(＋)は、異性体が右旋性であり(ｄと記すこ
ともできる)、接頭辞(−)は、左旋性である(ｌと記すこともできる)。
式(Ｉ)で示される特に好ましい化合物としては、以下のものが挙げられる：
(±)トランス１−(２−ベンジルアニリノ)−２−メチルアミノインダン、
(±)トランス１−(３,４−ジクロロフェニルチオ)−２−メチルアミノインダ
ン、
(±)シス−１−(４−ベンジルオキシフェノキシ)−２−メチルアミノインダン
、
(＋)シス−１−(４−ベンジルオキシフェノキシ)−２−メチルアミノインダン
、
(−)シス−１−(４−ベンジルオキシフェノキシ)−２−メチルアミノインダン
、
(±)シス−１−[(４−フェノキシ)フェノキシ]−２−メチルアミノインダン、
(±)トランス−１−(４−ベンジルオキシフェノキシ)−２−メチルアミノイン
ダン、
(±)シス−１−(４−ベンジルフェノキシ)−２−メチルアミノインダン、
(±)シス２−アミノ−１−(４−ベンゾイルフェノキシ)インダン、
(±)シス１−(４−ベンゾイルフェノキシ)−２−メチルアミノインダン、
(±)シス２−アミノ−１−(３,４−ジクロロフェノキシ)インダン、
(±)シス１−(３,４−ジクロロフェノキシ)−２−ジメチルアミノインダン、
(±)シス１−(３,４−ジクロロフェノキシ)−２−メチルアミノインダン、
(±)シス１−[４−(４−フルオロフェノキシ)フェノキシ]−２−メチルアミノ
インダン、
(±)シス−１−(４−フェニルフェノキシ)−２−メチルアミノインダン、
(±)シス−１−(３−フェニルフェノキシ)−２−メチルアミノインダン、
(±)シス−１−(４−tert−ブチルフェノキシ)−２−メチルアミノインダン、
(±)シス２−アミノ−１−[４−(４−フルオロフェノキシ)フェノキシ]インダ
ン、
(±)シス−２−アミノ−１−[４−(４−フルオロベンゾイル)フェノキシ]イン
ダン、
(±)シス−１−[４−(４−フルオロベンゾイル)フェノキシ]−２−メチルアミ
ノインダン、
(±)シス１−[４−(４−フルオロフェノキシ)フェノキシ]−２−イソプロピル
アミノインダンおよび
それらの塩。
前記化合物は、新規であり、そのままで、本発明のさらなる具体例を表すと思
われる。
本発明の化合物は、当業者に知られている方法と同様の方法によって製造する
ことができる。したがって、本発明化合物は、さらなる態様において、
（ａ）式(II)：
［式中、ｎ、Ｒ1、ＡrおよびＸは、前記定義と同じであり、Ａlkは、Ｃ1-4アル
キル基である］
で示される化合物を還元して、Ｒ2がメチルである式(Ｉ)で示される化合物を製
造するか、
（ｂ）式(II)で示される化合物を脱保護して、Ｒ1およびＲ2の少なくとも一方
が水素である式(Ｉ)で示される化合物を製造するか、
（ｃ）式(III)
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘおよびｎは、前記定義と同じである］
で示される化合物を化合物Ｆ−Ａr［ここで、Ａrは、前記定義と同じである］と
反応させるか(ここで、この反応は、アリール基が電子吸引性置換基、例えば、
−ＣＦ3、３,４−ジクロロ、−ベンゾイルを有する場合、最も容易に進行する)
、
（ｄ）式(IV)：
［式中、Ｒ1、Ｒ2およびｎは、前記定義と同じであり、Ｌは、求核試薬によって
置換可能な基である］
で示される化合物を化合物ＨＸＡrと反応させるか、
（ｅ）式(Ｉ)で示される化合物を式(Ｉ)で示される別の化合物に転換し、例え
ば、
（ｉ）Ｒ1およびＲ2の一方が水素であり、他方がアルキルである場合、Ｒ1
およびＲ2が共にアルキルである式(Ｉ)で示される化合物に転換するか、または
（ii）Ｒ1およびＲ2が共に水素である場合、Ｒ1およびＲ2の少なくとも一
方がアルキルを表す式(Ｉ)で示される化合物に転換し、
（iii）基Ａrにおけるベンゾイル置換基をベンジルに転換し、
所望により、前記方法のいずれの後でも、式(Ｉ)の塩を形成すること
からなることを特徴とする式(Ｉ)で示される新規化合物の製造方法を提供するも
のでもある。
方法（ａ）による還元は、好ましくはテトラヒドロフランまたはジエチルエー
テルなどの不活性溶媒中、水素化アルミニウムリチウムなどの好適な還元剤を使
用して行われる。
方法（ｂ）による脱保護は、慣用の方法によって行われる。かくして、例えば
、エトキシカルボニル基は、塩基性条件下、加水分解によって除去される。tert
−ブトキシカルボニル基は、トリフルオロ酢酸を使用して切断される。
方法（ｃ）において、式(III)で示される化合物とＦ−Ａrとの間の反応は、水
素化ナトリウムなどの強酸の存在下、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホル
ムアミドなどの極性有機溶媒中で行われるのが好ましい。アリール基は、好まし
くは、ベンゾイルまたはＣＦ3などの活性化基によって置換される。所望により
、方法（ｃ）の間、窒素原子は、方法（ｂ）の記載に従って除去される、当該技
術分野でよく知られている方法、例えば、カルバメートによって保護されてもよ
い。
方法（ｄ）は、好ましくは、Ｒ1およびＲ2が共にアルキルである式(IV)で示さ
れる化合物を使用し、ＨＸＡrとの反応は、ＬおよびＸの性質に依存する条件下
で行われ得る。例えば、Ｌがヒドロキシであり、Ｘが酸素または硫黄である場合
、該反応は、ジエチメアゾジカルボキシラートおよびトリフェニルホスフィンの
存在下で行われる。かかる反応は、ミツノブ（Ｍitsunobu）反応として知られて
いる［シンセシス（Ｓynthesis）１９８１、１；およびジャーナル・オブ・オー
ガニック・ケミストリー（Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.）１９９１、５６、６７０−６７２に
開示されている］。別法として、離脱基Ｌは、例えば、ハロゲン原子またはスル
ホニルオキシ基であってもよく、例えば、メタン−スルホニルオキシまたはｐ−
トルエンスルホニルオキシであり、この場合、該反応は、溶媒の存在または不在
下、標準的な条件を使用して行われる。
方法（ｅ）による転換は、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、例えばアルキル
ブロミドもしくはヨージドのようなハロゲン化アルキルなどの適切なアルキル化
剤を使用して、Ｒ1およびＲ2の一方が水素であり、他方がアルキルであるか、ま
たは、Ｒ1およびＲ2が共に水素である化合物(Ｉ)のアルキル化によって行われる
。該反応は、アセトンなどの好適な溶媒中で行われる。別法として、式(Ｉ)で示
される化合物を、まず、好ましくは、トリエチルアミンなどの第３アミンの存在
下、クロロギ酸エチルなどのハロギ酸アルキルを使用してアシル化して、式(II)
で示される化合物を得、次いで、前記のような還元する。別の方法では、式(Ｉ)
で示される化合物を、適切なアルデヒド（例えば、ホルムアルデヒド）またはケ
トンおよびシアノホウ水素化ナトリウムなどの還元剤を使用して還元アルキル化
に付す。ベンゾイル置換のベンジルへの還元は、例えば、トリフルオロ酢酸中、
ホウ
水素化ナトリウムを使用して行われる。
本明細書に記載の方法のいずれも還元工程を含む場合、一般に、最終生成物に
おいて維持される置換基に影響を及ぼさないか、または、妨害しない還元剤およ
び条件を使用するのが望ましい。適切な還元剤および条件の選択は、当業者に容
易に明白である。かくして、例えば、Ａrが３,４−ジクロロフェニルを表す場合
、促進（例えば、還流）条件下、水素化アルミニウムリチウムの使用を避けるの
が好ましい。
方法（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｅ）は、一般に、出発物質のシスまたは
トランス配置を保持しつつ進行する。かくして、最終生成物の立体化学は、通常
、次にその製造方法によって支配される式(II)の配置によって決定される。トラ
ンス異性体の製造について、Ａlkがエチルである式(II)で示される化合物を使用
するのが好ましく、シス異性体を製造するためには、Ａlkがｔ−ブチルである化
合物(II)を使用するのが好都合である。
かくして、Ｒ1が水素であり、Ａlkがエチルである式(II)で示されるトランス
化合物は、式(Ｖ)：
［式中、ｎは、前記定義と同じである］
で示される化合物をＨＸＡrで示されアリール化合物と反応せさることによって
製造される。
この反応は、好都合には、トルエンなどの溶媒中、触媒量のｐ−トルエンスル
ホン酸の存在下で行われる。式ＨＸＡrで示される化合物は、市販品であるか、
または、標準的な方法によって製造される。
化合物(Ｖ)は、水性エタノール中、炭酸カリウムたは重炭酸カリウムとの反応
によって、式(VI)：
で示される化合物から製造される。
式(VI)で示される化合物は、文献から公知である；例えば、ジャーナル・オブ
・ケミカル・ソサイエティ（ケミカル・コミュニケーションズ）（Ｊ.Ｃ.Ｓ.Ｃh
em.Ｃmmun.）１９８０、４６２および欧州特許出願第８８５７５号を参照のこと
。
別法として、ＸがＮＨである式(II)で示されるトランス化合物は、化合物Ａr
−ＮＨ2との反応によって、式(VI)で示される化合物から直接製造される。
Ｒ1が水素であり、Ａlkがtert−ブチルである式(II)で示されるシス異性体は
、式(VII)：
で示される化合物の前記定義の化合物ＨＸＡrとの反応によって製造される。こ
の反応において、Ｘは、好ましくは、酸素である。
Ｒ1がアルキルである式(II)で示される化合物（シスおよびトランスの両方の
形）は、例えば、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、ジメチルホルムアミド
などの好適な溶媒中、ハロゲン化アルキルを使用して、Ｒ1が水素である式(II)
のアルキル化によって製造される。別法として、Ｒ1が水素である化合物(II)を
、前記方法（ａ）における記載に従って還元し、次いで、前記方法（ｅ）につい
ての記載に従って、ハロギ酸アルキルを使用してアシル化される。
式(VII)で示される化合物は、所望により１５−クラウン−５のようなクラウ
ンエーテルを含有していてもよいテトラヒドロフラン；またはジメチルホルムア
ミ
ドなどの好適な溶媒中、水素化ナトリウムを使用して、式(VIII)：
で示される化合物の環化によって製造される。
式(VIII)で示される化合物は、Ｎ,Ｎ−ジクロロ−ｔ−ブチルカルバメートの
、式(IX)：
で示されるオレフィンへの添加によって、式(VI)で示される化合物と同様の方法
で製造される。
Ｘが酸素である式(III)で示されるトランス異性体は、文献、例えば、ケミカ
ル・アンド・ファーマシューティカル・ブラチン（Ｃhem.Ｐharm.Ｂull.）１９
７７、２５、１０６０における開示に従って、製造されてもよい。対応するシス
異性体は、ジョーンズ試薬を使用して、トランス異性体を酸化して、ケトンを得
、次いで、トリ−Ｏ−イソブチルホウ水素化リチウム［Ｌ−セレクトリド（Ｌ−
てもよい。ホウ水素化ナトリウムを使用するケトンの還元は、トランス異性体を
再生する。
Ｘが酸素である式(III)で示されるシス異性体は、以下の方法に従って製造す
ることができる：
式(IIIａ)で示される化合物は、例えば、クロロホルム中、還流下で加熱する
ことによって、式(IIIｂ)で示される化合物への転換され得、該生成物は、例え
ば、好適な二極性非プロトン性溶媒中、ハロゲン化アルキルおよび水素化ナトリ
ウムとの反応によって、アルキル化され得る。
式(IIIｃ)で示される化合物は、水素化アルミニウムリチウムによって還元し
て、Ｒ2がメチルである式(III)で示される化合物を得ることができる。式(IIIｂ
)または(IIIｃ)で示される化合物は、水酸化ナトリウムで処理されて、Ｒ2が水
素である式(III)で示される化合物を得ることができる。
Ｒ1がメチルであり、Ｒ2が水素である式(III)で示される化合物は、式(IIIｅ)
で示されるオキサゾリンを、例えば、水素化アルミニウムリチウムで還元するこ
とによって製造され得、これは、式(IIIｄ)で示される化合物から製造すること
ができる：
ＸがＳまたはＮＨである式(III)で示される化合物は、標準的な方法を使用し
、対応するスルホニルオキシ化合物、例えば、メシラートおよび適切なアミノま
たはチオール試薬から製造される。スルホニルオキシ誘導体は、それ自体、慣用
の
方法で、対応するアルコールから製造される。
式(III)で示される個々の鏡像異性体は、知られている。例えば、Ｘが酸素で
あり、ｎが１であり、Ｒ1およびＲ2が共に水素である化合物［イー・ジェイ・コ
ーリィ（Ｅ.Ｊ.Ｃorey）ら、テトラヘドロン・レターズ（Ｔet.Ｌett.）３４、
８３９９(１９９３)、ジー・デシモニ（Ｇ.ＤeＳimoni）ら、ガゼッタ・シミカ
・イタリアーナ（Ｇazz.Ｃhim.Ｉtal.）１２２、２６９（１９９２）および類似
物は、適切な修飾によって、または、不斉合成によって製造することができる［
例えば、ディ・イー・マックルーア（Ｄ.Ｅ.ＭcＣlure）ら、ジャーナル・オブ
・オーガニック・ケミストリー（Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.）４８、２６７５（１９８３）
を参照のこと］。式IIIで示される分割された鏡像異性体の使用は、式(Ｉ)で示
される分割鏡像異性体を生じる。
ＬがＯＨである式(IV)で示される化合物は、式(III)で示される化合物につい
ての記載に従って製造される。Ｌがハロゲンまたはスルホニルオキシ基である場
合、かかる化合物は、慣用方法で対応するアルコールから製造される。
式(Ｉ)で示される化合物が鏡像異性体の混合物として得られる場合、これらは
、分割剤の存在下での結晶化、または、例えばキラルＨＰＬＣカラムを使用する
クロマトグラフィーなどの慣用の方法によって製造される。
好ましくは、式(Ｉ)で示される化合物は、ジアステレオマーアミドの混合物に
転換し、慣用の方法で分離し、次いで、式(Ｉ)で示される分割化合物に再転換す
ることによって分割される。好ましくは、Ｕ.Ｓ.５,１４９,７１４における一般
的な開示に従って、アミドは、Ｓ(＋)−α−メトキシフェニル酢酸で形成され、
分離されたアミドは、過剰のメチルリチウムでの処理によって、または、湿った
テトラヒドロフラン中における過剰のカリウムｔ−ブトキシドでの処理によって
、分割アミンに転換することができる。
式(Ｉ)で示される化合物は、例えば、ニューロン中、高いカルシウム流入ブロ
ッキング活性を示すことが判明した。化合物は、このままで、哺乳動物、特にヒ
トの脳細胞中のカルシウムの蓄積に関する病状および疾患を治療する際に、治療
において有用なものである予想される。例えば、当該化合物は、不安、例えば発
作
を含む虚血、片頭痛、内臓痛、癲癇、外傷性頭部損傷、ＡＩＤＳ関連痴呆、アル
ツハイマー病および年齢関連記憶障害などの神経変性病(neurodegenerative dis
ease)、気分障害およびエタノール嗜癖禁断症状などの薬物嗜癖禁断症状の治療
において有用にものであると予想される。
したがって、本発明のさらなる態様では、治療を必要とする患者に式(Ｉ)で示
される化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することからなる
哺乳動物の脳細胞におけるカルシウムの蓄積に関連する（例えば、これに起因す
るか、または、これによって再燃する）病状または疾患の治療方法を提供するも
のである。かくして、例えば、本発明は、治療を必要とする患者に式(Ｉ)で示さ
れる化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することからなる、
不安、例えば発作を含む虚血、片頭痛、内臓痛、癲癇、外傷性頭部損傷、ＡＩＤ
Ｓ関連痴呆、アルツハイマー病および年齢関連記憶障害などの神経変性病、気分
障害およびエタノール嗜癖禁断症状などの薬物嗜癖禁断症状の治療方法を提供す
るものである。
本発明は、哺乳動物の脳細胞におけるカルシウムの蓄積に関連する病状または
疾患の治療薬の調製における式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容さ
れる塩の使用を提供するものである。
医薬用について、式(Ｉ)で示される化合物は、通常、標準的な医薬組成物中で
投与される。したがって、本発明は、さらなる態様では、式(Ｉ)で示される新規
化合物またはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体または賦
形剤からなる医薬組成物を提供するものである。
式(Ｉ)で示される化合物は、例えば、経口、非経口、口腔内、直腸または経皮
投与およびそれに応じて適合した医薬組成物などの慣用方法によって投与される
。
経口投与される場合に活性な式(Ｉ)で示される化合物およびその医薬的に許容
される塩は、シロップ剤、懸濁液剤または乳剤、錠剤、カプセル剤およびロゼン
ジ剤などの液剤または固形剤として製剤化され得る。
液体製剤は、一般に、懸濁化剤、保存剤、フレーバリング剤または着色剤を含
有する、エタノール、グリセリン、非水性溶媒、例えば、ポリエチレングリコー
ル、油、または水などの好適な液体担体中の当該化合物または医薬的に許容され
る塩の懸濁液または溶液からなる。
錠剤形態の組成物は、固体製剤を調製するために慣用的に使用される好適な医
薬担体を使用して調製することができる。かかる担体の例としては、ステアリン
酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、シュークロースおよびセルロースが挙
げられる。
カプセル形態の組成物は、慣用の被包手段を使用して調製することができる。
例えば、活性成分を含有するペレットを標準的な担体を使用して調製し、次いで
、ゼラチン硬カプセル中に充填することができる；別法として、分散液または懸
濁液を、例えば、水性ガム、セルロース、シリケートまたは油などの好適な医薬
的担体を使用して調製し、次いで、該分散液および懸濁液をゼラチン軟カプセル
中に充填することができる。
本発明化合物は、ボーラス注射または連続輸液により非経口投与されてもよい
。典型的な非経口組成物は、無菌水性担体または非経口的に許容される油、例え
ば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油、ま
たはゴマ油中の当該化合物またはその医薬的に許容される塩の溶液または懸濁液
からなる。別法として、該溶液を凍結乾燥し、投与直前に好適な溶媒で再構成す
ることができる。
液体および固体組成物は、両方とも、シクロデキストリンなどの製薬技術にお
いて知られている他の賦形剤を含有してもよい。
好ましくは、当該組成物は、錠剤、カプセル剤またはアンプル剤などの単位投
与形態である。
経口投与用の各投与単位は、好ましくは、式(Ｉ)で示される化合物またはその
医薬的に許容される塩を遊離塩基として計算して１〜２５０mg含有する(非経口
投与用は、好ましくは０.１〜６０mgを含有する)。
成人患者のための日用量方針は、例えば、式(Ｉ)で示される化合物またはその
医薬的に許容される塩を遊離塩基として計算して１mg〜５００mg、好ましくは、
１mg〜２５０mg、例えば、５〜２００mgの経口投与量であるか、または、０.１
mg〜１００mg、好ましくは、０.１mg〜６０mg、例えば、１〜４０mgの静脈内、
皮下、または筋肉内投与量であり、該化合物は、１日当たり１〜４回投与される
。別法として、本発明化合物は、連続静脈内輸液によって、好ましくは、１日当
たり４００mgまでの投与量で投与される。かくして、経口投与による合計日用量
は、１〜２０００mgの範囲であり、非経口投与による合計日用量は、０.１〜４
００mgの範囲である。好適には、当該化合物は、連続治療の間、例えば、１週間
以上、投与されるてあろう。
生物学的データ
Ｃａ2+電流測定
細胞調製物
１日齢のラットの子から、背根神経節からの感覚ニューロンを分離した［フォ
ルダ（Ｆorda）ら、ディベロプメンタル・ブレイン・リサーチ(Ｄevelopmental
Ｂrain Ｒesearch)、２２(１９８５)、５５−６５］。細胞をカバーガラス上に
置き、３日以内に使用して、Ｃａ2+電流の有効電圧のクランプを可能にした。
マリオン（Ｍarrion）ら、ニューロサイエンス・レターズ(Ｎeurosci.Ｌett.)
、７７、５５０６０（１９８７）に由来する変法に従って、上頸頚神経節ニュー
ロンを単離し、培養した。細胞をラミニン被覆したプラスチック組織培養皿上に
置き、測定直前まで３７℃でインキュベートした。電気生理学的測定は、分離の
２〜９日後に行った。
溶液
mＭの単位でＣsＣl，１３０；ＨＥＰＥＳ，１０；ＥＧＴＡ，１０；ＭgＣl2，
４；ＡＴＰ，２を入れたピペット（内部溶液）をＣsＯＨでpＨ７.２に緩衝化し
た。浸漬溶液がＣa2+電流の単離を可能とする溶液に変化する際を記録し、全細
胞を確立する前に、細胞を標準タイロード溶液中に浸漬した。mＭの単位でＢaＣ
l2，１０；ＴＥＡ−Ｃl，１３０；グルコース，１０；ＨＥＰＥＳ，１０；ＭgＣ
l2，１を含有したＣa2+チャネル電流記録用外部溶液をＴＥＡ−ＯＨでpＨ７.３
に緩衝化した。この電流単離を補助するために電荷キャリアーとしてバリウムを
用い、電流のカルシウム依存性不活性化を回避した。化合物をＤＭＳＯに
溶解させて、２０mＭ母液を調製した。使用した最高の薬物濃度で、ビヒクル（
０.１％）は、Ｃa2+電流に対して有意な効果を有しなかった。全ての実験は、２
１〜２４℃で行った。リスト（Ｌist）ＥＰＣ−７増幅器を使用して、全細胞電
流を記録し、従前に開示されたと同様に［ベンハム・アンド・ツィーエン(Ｂenh
am ＆ Ｔsien)、ジャーナル・オブ・フィジオロジー（Ｊournal of Ｐhysiology
）(１９８８)、４０４、７６７−７８４］、ＰＣベースソフトウエアを使用して
、後の分析のためにデジタル化した。
結果
Ｃa2+電流
１０nＡまでのＣa2+チャネル電流を制御するピーク電圧を電荷キャリアーとし
て１０mＭ Ｂa2+を用いて記録した。電流は、−８０mＶの保持電位から０または
＋１０mＶの試験電位まで１５秒毎に誘起された。この試験電位が電流電圧関係
のピークであって、保持電位のドリフトによる誤差が減少するこの時点でブロッ
クを評価した。ある細胞は、Ｃa2+電流を記録する場合に一般的に見られるよう
に、ゆっくりとした電流の減少を示した。減少速度は、対照条件において測定し
、薬物投与時を通して補外して、減少した修正制御値を導いた。
背根神経節細胞
２０μＭ薬物によるブロックを薬物投与の３分後に評価した。特定の実施例に
記載した本発明化合物は、２１〜９９％の範囲のプラトーＣa2+電流の％阻害を
与えた。
上頸神経節細胞
一定のカルシウム電流を４連続パルス（１分）について記録した後、１０μＭ
ニモジピン(Ｎimodipine)、ジヒドロピリジンを該細胞に適用して、Ｌ型カルシ
ウム電流をブロックした。３分後、５μＭ薬物を１０μＭニモジピンと３分間同
時適用した。かかる薬物適用は、残存する優勢的なＮ型カルシウム電流のブロッ
クを試験した。
特定の実施例に記載した本発明化合物は、５μＭで１１〜９８％の範囲のプラ
トーＣa2+電流の％阻害を与えた。
医薬組成物
本発明の典型的な医薬組成物を以下に示す。これは、標準的な方法を使用して
調製した。
ＩＶ輸液
式(Ｉ)で示される化合物 １〜４０mg
緩衝液 pＨ約７に
溶媒／錯形成剤 １００mlに
ボーラス注射
式(Ｉ)で示される化合物 １〜４０mg
緩衝液 pＨ約７に
共溶媒 ５mlに
緩衝液：好適な緩衝液は、クエン酸塩、リン酸塩、水酸化ナトリウム／塩酸を
含む。
溶媒：典型的には水であるか、シクロデキストリン（１〜１００mg）ならびに
プロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびアルコールなどの共溶媒
を含んでもよい。
錠剤
化合物 １〜４０mg
希釈剤／充填剤＊ ５０〜２５０mg
結合剤 ５〜２５mg
崩壊剤＊ ５〜５０mg
滑沢剤 １〜５mg
シクロデキストリン １〜１００mg＊
は、シクロデキストリンを含んでもよい。
希釈剤：例えば、微結晶性セルロース、ラクトース、デンプン。
結合剤：例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス。
崩壊剤：例えば、デンプングコール酸ナトリウム、クロスポビトン。
滑沢剤：例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム
。
経口用懸濁液剤または溶液剤
化合物 １〜４０mg
懸濁化剤または可溶化剤 ０.１〜１０mg
希釈剤 ２０〜６０mg
保存財 ０.０１〜１.０mg
緩衝液 pＨ約５〜８に
共溶媒 ０〜４０mg
フレーバー剤 ０.０１〜１.０mg
着色剤 ０.００１〜０.１mg
懸濁化剤：例えば、キサンタンガム、微結晶性セルロース
可溶化剤：例えば、シクロデキストリン
希釈剤： 例えば、ソルビトール溶液、典型的には、水
保存剤： 例えば、安息香酸ナトリウム
緩衝液： 例えば、クエン酸塩
共溶媒： 例えば、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコ
ール
以下の非限定的製造例および実施例によって本発明をさらに説明する。
製造例１
(±)シス−２−エトキシ−３ａ,８ｂ−ジヒドロ−４Ｈ−インデノ[２,１−ｄ]
オキサゾール
(±)トランス−１−クロロ−２−エトキシカルボニルアミノインダン［ビー・
ジェイ・ウォーカー（Ｂ.Ｊ.Ｗalker）およびピー・ジェイ・ロベル(Ｐ.Ｊ.Ｗro
bel)、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ（ケミカル・コミュニケーシ
ョンズ）（Ｊ.Ｃhem.Soc.Ｃhem.Commun.）１９８０、４６２］（４.０g、０.０
１７mol）のエタノール（１２５ml）中溶液をＫ2ＣＯ3（２.４g、０.０１８mol
）で処理し、水（５０ml）で希釈した。室温で２０時間撹拌した後、該反応液を
高真空下で濃縮して、初期体積の約４分の１にし、次いで、水（２５ml）で
希釈し、ジエチルエーテル（３×５０ml）中に抽出した。合わせた抽出物を食塩
水で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮して、低融点固体として標記化合
物を得た(３.３g)。融点５３〜５４℃(ジエチルエーテル／ｎ−ペンタンから)。
1Ｈ Ｎｍｒ（ＣＤＣl3）δ：１.３０(３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈz)、３.１４(１Ｈ,ｄ
ｄ,Ｊ＝１７ＨzおよびＪ＝２Ｈz)、３.３７(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１７ＨzおよびＪ＝
７Ｈz)、４.２０(１Ｈ,ｄｑ,Ｊ＝１２ＨzおよびＪ＝７Ｈz)、４.２２(１Ｈ,ｄｑ
,Ｊ＝１２ＨzおよびＪ＝７Ｈz)、４.８８(１Ｈ,ｄｔ,Ｊ＝７ＨzおよびＪ＝２Ｈz
)、５.９３(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７Ｈz)、７.２０−７.５０(４Ｈ,ｍ)。
製造例２
(±)シス−２−エトキシ−３ａ,４,５,９ｂ−テトラヒドロナフタ[２,１−ｄ]
オキサゾール
(±)トランス−１−クロロ−２−エトキシカルボニルアミノ−１,２,３,４−
テトラヒドロナフタレン［エル・エム・ガスター（Ｌ.Ｍ.Ｇaster）およびビー
・エス・オーレク(Ｂ.Ｓ.Ｏrlek)、ＥＰ ８８５７５）（１.０g、４.０mmol）の
エタノール（１００ml）中溶液をＫＨＣＯ3（０.４４g、水３０ml中４.４mmol）
で３時間かけて滴下処理した。さらに３０分間撹拌した後、該反応液を高真空下
で濃縮して、初期の体積の約４分の１にし、次いで、水で希釈し、ジエチルエー
テル（３×１００ml）中に抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎa2Ｓ
Ｏ4で乾燥させ、真空濃縮した。溶離液として石油エーテル６０／８０−酢酸エ
チルを使用するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーに付し、次いで
、クーゲルロール（kugelrohr）中で蒸留して(０.４mmＨgで沸点１８０℃)、無
色の油状物として標記化合物を得た(０.６９g)。
1Ｈ Ｎｍｒ（ＣＤＣl3）：１.３３(３Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈz)、１.９５(２Ｈ,ｍ)、
２.５５(１Ｈ,ｄｄｄ,Ｊ＝１５.５Ｈz,Ｊ＝５ＨzおよびＪ＝５Ｈz)、２.８４(１
Ｈ,ｄｄｄ,Ｊ＝１５.５Ｈz,Ｊ＝７ＨzおよびＪ＝７Ｈz)、４.２６(２Ｈ,ｑ,Ｊ＝
７Ｈz)、４.４７(１Ｈ,ｍ)、５.６０(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈz)、７.０５−７.４５(
４Ｈ,ｍ)。
製造例３
(±)１−アニリノ−２−エトキシカルボニルアミノインダン
方法Ａ
(±)トランス１−クロロ−２−エトキシカルボニルアミノインダン（４.０g、
０.１６６mol）のアニリン（２５ml）中溶液を、窒素下、５０℃で４時間加熱し
た。該反応液を、キシレンとの共沸蒸留を使用して真空濃縮して、アニリンの最
終痕跡を除去した。石油エーテル４０／６０中１０〜１６％酢酸エチルの勾配溶
離液を使用してシリカゲルカラム上での精製によって、無色固体として標記化合
物を得た(３.９１g)。融点１２８〜１３０℃(ｎ−ペンタン／ジエチルエーテル
から)。
1Ｈ Ｎｍｒ（ＣＤＣl3）δ：１.２７(３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈz)、２.８３(１Ｈ,ｄ
ｄ,Ｊ＝１６ＨzおよびＪ＝７Ｈz)、３.４０(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１６ＨzおよびＪ＝
７Ｈz)、４.１２(３Ｈ,ｍ,重複シグナル)、４.３６(１Ｈ,ｍ)、４.７７(１Ｈ,ｄ
,Ｊ＝６Ｈz)、５.００(１Ｈ,ｂｒ s)、６.８０(３Ｈ,ｍ)、７.２９(６Ｈ,ｍ)。
方法Ｂ
(±)シス−２−エトキシ−３ａ,８ｂ−ジヒドロ−４Ｈ−インデノ[２,１−ｄ]
オキサゾール（０.４１g、２.０mmol）の乾燥トルエン（２ml）中溶液をアニリ
ン（０.２０５g、２.２mmol）および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸・一水和
物（１０mg）で処理した。該混合物を、窒素下、５０℃で５０分間加熱した。該
反応液をジエチルエーテル（２５ml）で希釈し、水(３×１０ml)、次いで、食塩
水（１０ml）で洗浄した。有機相をＮa2ＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮して、標記
化合物を得た(０.５５g)。
製造例４
(±)トランス１−アニリノ−２−メチルアミノインダン
窒素下、乾燥テトラヒドロフラン（２５ml）中でＬiＡlＨ4（１.３５g、０.０
３５mol）を撹拌した懸濁液に、(±)トランス−１−アニリノ−２−エトキシカ
ルボニルアミノインダン（３.５０g、０.０１２mol）の乾燥テトラヒドロフラン
（２５ml）中溶液を滴下した。該混合物を、還流下、３.２５時間加熱した。氷
中で冷却した後、湿ったジエチルエーテル、次いで、最少量の水を添加して、過
剰のＬiＡlＨ4をクエンチした。沈殿物を濾過によって除去し、濾液を真空濃縮
して、クリーム色の固体を得(２.６４g)、これを、再結晶により精製して、無色
の固体として標記化合物を得た。融点１２１−１２２℃(ジエチルエーテルから)
。
1Ｈ Ｎｍｒ（ＣＤＣl3）δ：２.０(１Ｈ,ｂｒ ｓ)、２.５３(３Ｈ,ｓ)、２.７
４(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１６ＨzおよびＪ＝７Ｈz)、３.１５−３.４０(２Ｈ,ｍ,重複
シグナル)、３.９２(１Ｈ,ｂｒ ｓ)、４.８１(１Ｈ,ｂｒ ｓ)、６.７５(３Ｈ,ｍ
)、７.２０(６Ｈ,ｍ)。
製造例５
(±)トランス１−(２−ベンジルアニリノ)−２−エトキシカルボニルアミノイ
ンダン
(±)シス−２−エトキシ−３ａ,８ｂ−ジヒドロ−４Ｈ−インデノ[２,１−ｄ]
オキサゾール（２.０g、０.０１mol）の乾燥トルエン（１５ml）中溶液を２−ベ
ンジルアニリン（１.８３g、０.０１mol）および触媒量のｐ−トルエンスルホン
酸・一水和物（５０mg）で処理し、該混合物を６０℃で１.５時間加熱した。該
反応をジエチルエーテルで希釈し、水、次いで、食塩水で洗浄した。有機相をＮ
a2ＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮して、茶色の泡状物として標記化合物を得(３.３
７g)、これをさらには精製せずに次工程で使用した。
1Ｈ Ｎｍｒ（ＣＤＣl3）δ：１.２０(３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈz)、２.７１(１Ｈ,ｄ
ｄ,Ｊ＝１６ＨzおよびＪ＝６Ｈz)、３.１３(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１６ＨzおよびＪ＝
７Ｈz)、３.８２(２Ｈ,ｓ)、３.９３(１Ｈ,ｂｒ ｓ)、４.００−４.２８(３Ｈ,
ｍ)、４.６５(１Ｈ,ｂｒ ｓ)、４.８３(１Ｈ,ｂｒ ｓ)、６.７６(１Ｈ,ｔ,Ｊ＝
８Ｈz)、６.９０−７.３２(１２Ｈ,ｍ)。
製造例６
(±)トランス１−(フェノキシ)−２−エトキシカルボニルアミノインダン
(±)シス−２−エトキシ−３ａ,８ｂ−ジヒドロ−４Ｈ−インデノ[２,１−ｄ]
オキサゾール（１.０g、０.００５mol）の乾燥トルエン（７.５ml）中溶液をフ
ェ
ノール（０.４７g、０.００５mol）および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸・一
水和物（２５mg）で処理した。該混合物を６０℃で１.５時間、次いで、１００
℃で２時間加熱した。該反応液をジエチルエーテルで希釈し、飽和ＮaＨＣＯ3(
１０ml)、次いで、食塩水（１０ml）で洗浄した。有機相をＮa2ＳＯ4乾燥させ、
真空濃縮して、茶色の油状物を得(１.４７g)、これを、溶離液としてＣＨ2Ｃl2
を使用してシリカゲルカラム上で精製した。純粋なフラクションをプールして、
無色固体として標記化合物を得た(０.２５g)。フェノールで汚染されたフラクシ
ョンをジエチルエーテルに溶解させ、１０％ＮａＯＨで洗浄して、標記化合物を
さらに０.２５g得た。
1Ｈ Ｎｍｒ（ＣＤＣl3）δ：１.２２(３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈz)、２.８３(１Ｈ,ｄ
ｄ,Ｊ＝１７ＨzおよびＪ＝４.５Ｈz)、３.５０(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１７ＨzおよびＪ
＝７Ｈz)、４.１０(２Ｈ,ｑ,Ｊ＝７Ｈz)、４.５０(１Ｈ,ｍ)、４.８８(１Ｈ,ｂ
ｒ ｓ)、５.５６(１Ｈ,ｍ)、６.９３−７.４７(９Ｈ,ｍ)。
製造例７
(±)トランス１−(フェノキシ)−２−メチルアミノインダン
窒素下、乾燥ジエチルエーテル(５ml)中でＬiＡlＨ4（０.２２g、５.７mmol）
を撹拌した懸濁液に、(±)トランス１−(フェノキシ)−２−エトキシカルボニル
アミノインダン（０.３４g、１.１４mmol）のジエチルエーテル（１０ml）中溶
液を添加した。室温で一晩撹拌した後、該反応液を製造例４における記載と同様
に処理して、茶色の油状物として標記化合物を得(０.２５g)、これをさらには精
製せずに次工程で使用した。
製造例８
(±)トランス１−(フェニルチオ)−２−エトキシカルボニルアミノインダン
(±)シス２−エトキシ−３ａ,８ｂ−ジヒドロ−４Ｈ−インデノ[２,１−ｄ]オ
キサゾール（１.０g、０.００５ml）の乾燥トルエン（５ml）中溶液をチオフェ
ノール（０.５５g、０.００５mol）および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸・一
水和物（２５mg）で処理した。該混合物を６０℃で２時間、次いで、８０℃でさ
らに５時間加熱した。該反応液をジエチルエーテルで希釈し、５％ＮaＯＨ(３
×１０ml)、次いで、水（１０ml）および食塩水（１０ml）で洗浄した。有機相
をＮa2ＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮して、油状物（１.４g）を得、これを、溶離
液としてＣＨ2Ｃl2を使用してシリカゲルカラム上で精製した。主要なゆっくり
と走行する成分を含有するフラクションをプールして、無色固体として標記化合
物（０.７４g）を得た。融点６０.５〜６２℃(ｎ−ペンタン／ジエチルエーテル
から)。
1Ｈ Ｎｍｒ（ＣＤＣl3）δ：１.２０(３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈz)、２.７５(１Ｈ,ｄ
ｄ,Ｊ＝１７ＨzおよびＪ＝４Ｈz)、３.４２(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１７ＨzおよびＪ＝
６Ｈz)、４.０８(２Ｈ,q,Ｊ＝７Ｈz)、４.４２(１Ｈ,ｂｒ ｓ)、４.５３(１Ｈ,
ｂｒ ｓ)、４.８５(１Ｈ,ｂｒ ｓ)、７.１８−７.５０(９Ｈ,ｍ)。
製造例９
(±)トランス１−(フェニルチオ)−２−メチルアミノインダン
窒素下、乾燥ジエチルエーテル（１０ml）中でＬiＡlＨ4（０.２２g、５.７mm
ol）を撹拌した懸濁液に、(±)トランス１−(フェニルチオ)−２−エトキシカル
ボニルアミノインダン（０.３６g、１.１５mmol）のジエチルエーテル（１５ml
）中溶液を添加した。室温で一晩撹拌した後、該反応液を製造例４における記載
と同様に処理して、茶色の油状物として標記化合物を得（０.２７g）、これを精
製せずに次工程に使用した。
製造例１０
(±)トランス１−(３,４−ジクロロフェニルチオ)−２−エトキシカルボニル
アミノインダン
(±)シス−２−エトキシ−３ａ,８ｂ−ジヒドロ−４Ｈ−インデノ[２,１−ｄ]
オキサゾール（０.６１g、３.０mmol）の乾燥トルエン（１５ml）中溶液を３,４
−ジクロロチオフェノール（０.５９g、３.３mmol）および触媒量のｐ−トルエ
ンスルホン酸（ｐ−トルエンスルホン酸のベンゼン中無水０.１Ｍ溶液０.１５ml
）で処理した。該混合物を、窒素下、７０〜７５℃で３.５時間加熱した。該反
応液をジエチルエーテルで希釈し、５％ＮaＯＨ(３×１０ml)、次いで、水（１
０ml）および食塩水（１０ml）で洗浄した、有機相をＮa2ＳＯ4で乾燥させ、真
空
濃縮して、固体（１.０g）を得た。溶離液としてＣＨＣl3を使用してシリカゲル
カラム上で精製して、無色固体として標記化合物を得た(０.８１g)。
1Ｈ Ｎｍｒ（ＣＤＣl3）δ：１.２１(３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈz)、２.７７(１Ｈ,ｄ
ｄ,Ｊ＝１７Ｈz,およびＪ＝４Ｈz)、３.４２(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１７ＨzおよびＪ＝
６.５Ｈz)、４.１０(２Ｈ,ｑ,Ｊ＝７Ｈz)、４.４２(１Ｈ,ｂｒ ｓ)、４.５９(１
Ｈ,ｓ)、４.８７(１Ｈ,ｂｒ ｓ)、７.２０−７.４０(６Ｈ,ｍ)、７.５６(１Ｈ,
ｄ,Ｊ＝２Ｈz)。
製造例１１
(±)トランス１−(２−ベンジルアニリノ)−２−(Ｎ−メチル−Ｎ−エトキシ
カルボニルアミノ)インダン
(±)トランス１−(２−ベンジルアニリノ)−２−メチルアミノインダン（実施
例２）（０.６６g、２.０mmol）の乾燥ジエチルエーテル（２５ml）中溶液をト
リエチルアミン（０.５５ml、４.０mmol）およびクロロギ酸エチル（０.２１ml
、２.２mmol）で処理した。室温で１時間撹拌した後、該反応液を真空濃縮し、
残留物をクロロホルム（２５ml）と水（２５ml）とに分配させた。有機層を水(
３×２５ml)、次いで、食塩水（２５ml）で洗浄し、真空濃縮して、茶色の油状
物を得(０.７３g)、これを冷却して結晶化させ、精製せずに次工程で使用した。
1Ｈ Ｎｍｒ（ＣＤＣl3）（５７℃）δ：１.１９(３Ｈ,ｂｒ ｔ,Ｊ＝７Ｈz)、
２.８０(３Ｈ,ｓ)、３.０２(２Ｈ,ｍ)、３.８６(２Ｈ,ＡＢｑ,Ｊ＝１６Ｈz)、３
.９３(１Ｈ,ｂｒ ｓ)、４.１０(２Ｈ,ｑ,Ｊ＝７Ｈz)、４.５８(１Ｈ,ｍ)、５.０
２(１Ｈ,ｂｒ ｔ)、６.７０−７.２８(１３Ｈ,ｍ)。
製造例１２
(±)トランス１−(２−ナフタレンチオ)−２−エトキシカルボニルアミノイン
ダン
(±)シス−２−エトキシ−３ａ,８ｂ−ジヒドロ−４Ｈ−インデノ[２,１−ｄ]
オキサゾール（０.４１g、２.０mmol）の乾燥トルエン（１５ml）中溶液を２−
ナフタレンチオール（０.３５g、２.２mmol）および触媒量のｐ−トルエンスル
ホン酸（ｐ−トルエンスルホン酸のベンゼン中無水０.１Ｍ溶液０.１ml）で処理
した。該混合物を、窒素下、７５℃で３時間、次いで、８０〜９０℃で１２時間
加熱した。該反応液を製造例１０における記載と同様に処理して、油状物を得た
(０.７g)。溶離液として石油エーテル４０／６０中２０％ジエチルエーテルを使
用してシリカゲルカラム上で精製して、ガム状物として標記化合物（０.４２g）
を得、ｎ−ペンタン／ジエチルエーテルと一緒に粉砕して、無色の固体を得た。
融点８５〜８６.５℃。
1Ｈ Ｎｍｒ（ＣＤＣl3）δ：１.１８(３Ｈ,ｂｒ ｓ)、２.７６(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ
＝１６ＨzおよびＪ＝３Ｈz)、３.４３(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１６ＨzおよびＪ＝６Ｈz)
、４.０５(２Ｈ,ｂｒ ｑ)、４.５２(１Ｈ,ｂｒ ｓ)、４.６９(１Ｈ,ｂｒ ｓ)、
４.８９(１Ｈ,ｂｒ ｓ)、７.１５−８.１０(１１Ｈ,ｍ)。
製造例１３
(±)トランス１−(４−ベンゾイルアニリノ)−２−エトキシカルボニルアミノ
インダン
(±)シス−２−エトキシ−３ａ,８ｂ−ジヒドロ−４Ｈ−インデノ[２,１−ｄ]
オキサゾール（２.５０g、０.０１２mol）の乾燥トルエン（４０ml）中溶液を４
−アミノベンゾフェノン（２.４３g、０.０１２mol）および触媒量のｐ−トルエ
ンスルホン酸（ｐ−トルエンスルホン酸のベンゼン中無水０.１Ｍ溶液０.２５ml
）で処理した。該混合物を、窒素下、８０℃で一晩加熱した。該反応液を製造例
５における記載と同様に処理した。石油エーテル４０／６０中５〜４０％酢酸エ
チルの勾配溶離液を使用してシリカゲルカラム上で精製して、黄色泡状物として
標記化合物を得た(３.６５g)。
1Ｈ Ｎｍｒ（ＣＤＣl3）δ：１.２０(３Ｈ,ｔ,Ｊ＝８Ｈz)、２.８５(１Ｈ,ｄ
ｄ,Ｊ＝１７ＨzおよびＪ＝７Ｈz)、３.３７(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１７ＨzおよびＪ＝
７Ｈz)、４.１１(２Ｈ,ｑ,Ｊ＝８Ｈz)、４.３７(１Ｈ,ｍ)、４.８２(１Ｈ,ｄ,Ｊ
＝６Ｈz)、５.０３(１Ｈ,ｂｒ ｄ,Ｊ＝７Ｈz)、６.８１(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈz)、
７.１５−７.９０(１２Ｈ,ｍ)。
製造例１４
(±)トランス１−(３,４−ジクロロアニリノ)−２−エトキシカルボニルアミ
ノインダン
(±)シス−２−エトキシ−３ａ,８ｂ−ジヒドロ−４Ｈ−インデノ[２,１−ｄ]
オキサゾール（１.０g、０.００５mol）の乾燥トルエン（２０ml）中溶液を３,
４−ジクロロアニリン（０.８１g、０.００５mol）および触媒量のｐ−トルエン
スルホン酸（ｐ−トルエンスルホン酸のベンゼン中無水０.１Ｍ溶液５ml）で処
理した。該混合物を、窒素下、６０℃で３時間加熱した。該反応液を製造例５に
おける記載と同様に処理した。溶離液としてクロロホルム中１％エタノールを使
用してシリカゲルカラム上で精製して、固体として標記化合物（１.３３g）を得
た。
1Ｈ Ｎｍｒ（ＣＤＣl3）δ：１.２０(３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈz)、２.８０(１Ｈ,ｄ
ｄ,Ｊ＝１６ＨzおよびＪ＝６Ｈz)、３.３３(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１６ＨzおよびＪ＝
６Ｈz)、４.１１(２Ｈ,ｑ,Ｊ＝７Ｈz)、４.２９(２Ｈ,ｍ)、４.６７(１Ｈ,ｔ,Ｊ
＝６Ｈz)、４.９３(１Ｈ,ｂｒ ｄ)、６.６３(１Ｈ,ｍ)、６.８８(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝
３Ｈz)、７.２３(５Ｈ,ｍ)。
製造例１５
(±)トランス１−(２−ベンジルアニリノ)−２−エトキシカルボニルアミノ−
１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン
(±)シス−２−エトキシ−３ａ,４,５,９ｂ−テトラヒドロナフタ[２,１−ｄ]
オキサゾール（１.９０g、８.７６mmol）の乾燥トルエン（１５ml）中溶液を２
−ベンジルアニリン（１.６０g、８.７６mmol）および触媒量のｐ−トルエンス
ルホン酸（ｐ−トルエンスルホン酸のベンゼン中無水０.１Ｍ溶液０.５ml）で処
理した。該混合物を５０℃で１.５時間加熱した。該反応液を製造例５における
記載と同様に処理した。ｎ−ペンタンと一緒に粉砕して、薄黄色固体として標記
化合物を得た(２.４７g)。
1Ｈ Ｎｍｒ（ＣＤＣl3）δ：１.２０(３Ｈ,ｂｒ ｍ)、１.７３(２Ｈ,ｍ)、２.
７２(２Ｈ,ｍ)、３.７３(１Ｈ,ｍ)、３.７６(２Ｈ,ｓ)、４.１０(３Ｈ,ｍ)、４.
３９(１Ｈ,ｂｒ ｓ)、４.６５(１Ｈ,ｂｒ ｄ)、６.７３(１Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈz)、
６.９２−７.３３(１２Ｈ,ｍ)。
製造例１６
(±)トランス−１−クロロ−２−tert−ブトキシカルボニルアミノインダン
窒素下のインデン（３２.５g、０.２８mol）のトルエン（３５０ml）中溶液に
、Ｎ,Ｎ−ジクロロ−ｔ−ブチルカルバメート（６０g、０.３２３mol）のトルエ
ン（２００ml）中溶液を滴下した。次いで、該溶液を５０℃で５時間撹拌した。
次いで、外部氷／水浴により冷却しつつ、メタ亜硫酸水素ナトリウム飽和水溶液
（５００ml）を添加した。次いで、二相混合物を、室温で３時間、強く撹拌した
。次いで、相を分離し、水性相をジエチルエーテル（３×１００ml）で抽出した
。次いで、有機相を合わせ、連続して、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、水および
食塩水で洗浄した。Ｎa2ＳＯ4で乾燥させた後、溶媒を真空除去して、白色固体
として標記化合物（７１.６０g）を得た。
1Ｈ Ｎｍｒ（ＣＤＣl3）δ：１.４７(９Ｈ,ｓ)、２.８０(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝７,
１５Ｈz)、３.５２(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝７,１５Ｈz)、４.４７(１Ｈ,ｍ)、４.７８(
１Ｈ,ｍ)、５.１９(１Ｈ,ｂｒ.ｓ)、７.２７(３Ｈ,ｍ)、７.４２(１Ｈ,ｍ)。
製造例１７
(±)Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−１,２−イミノインダン
ＮaＨ（油中８０％分散物、２.０１６g、６７.２mmol）の乾燥テトラヒドロフ
ラン（３００ml）中懸濁液に(±)トランス−１−クロロ−２−tert−ブトキシカ
ルボニルアミノインダン（１５g、５６mmol）および１５−クラウン−５（５０
μl）を添加した。次いで、該混合物を、窒素下、５０℃で１８時間加温し、次
いで、水（７００ml）中に注ぎ、ジエチルエーテル（３×１５０ml）で抽出した
。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Ｎa2ＳＯ4)、溶媒を真空除去して、茶色の固
体として標記化合物を得た(１２.６７g)。
1Ｈ Ｎｍｒ（ＣＤＣl3）δ：１.０８(９Ｈ,ｓ)、３.０４(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝５,
１８Ｈz)、３.５０(２Ｈ,ｍ)、３.８４(１Ｈ,ｍ)、７.２０(３Ｈ,ｄ,Ｊ＝４Ｈz)
、７.４６(１Ｈ,ｍ)。
製造例１８
(±)シス−１−(２−ベンジルフェノキシ)−２−tert−ブトキシカルボニルア
ミノインダン
(±)Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−１,２−イミノインダン(２.３３g、１０
mmol)、２−ヒドロキシジフェニルメタン（１.８４g、１０mmol）およびｐ−ト
ルエンスルホン酸ピリジニウム（５０mg）のクロロホルム（１００ml）中溶液を
還流させながら３時間加熱した。冷却後、該溶液を、連続して、ＮaＨＣＯ3水溶
液、水、次いで、食塩水で洗浄した。Ｎa2ＳＯ4で乾燥させた後、溶媒を真空除
去し、得られた茶色の油状物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーに付
してヘキサン中１０％ジエチルエーテルで溶離して、所望の付加物と出発フェノ
ールとの混合物である薄黄色の油状物を得た。この混合物をジエチルエーテル：
ペンタン（１：１）（２００ml）中に溶解させ、メタノールと１０％ＮaＯＨ水
溶液との１：１混合物で３回洗浄した。水、次いで、食塩水で洗浄した後、有機
物質をＮa2ＳＯ4で乾燥させ、次いで、真空濃縮した。残留物を再結晶して、白
色固体として標記化合物を得た(１.０３g)。融点１１３〜１１４.５℃(ジエチル
エーテル−ペンタンから)。
1Ｈ Ｎｍｒ（ＣＤＣl3）δ：１.３８(９Ｈ,ｓ)、２.８７(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝７,
１５Ｈz)、３.１８(１Ｈ,ｄｄ,７,１５Ｈz)、３.７２(１Ｈ,ｄ,１５Ｈz)、３.８
１(１Ｈ,ｄ,１５Ｈz)、４.６０(１Ｈ,ｍ)、４.８０(１Ｈ,ｄ,９Ｈz)、５.５９(
１Ｈ,ｄ,５Ｈz)、６.８８−７.３４(１３Ｈ,ｍ)。
製造例１９
(±)シス−１−(２−ベンジルフェノキシ)−２−(Ｎ−メチル−Ｎ−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ)インダン
窒素下の水素化ナトリウム（油中８０％分散物、４３mg、１.４mmol）の乾燥
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ml）中懸濁液に(±)シス−１−(２−ベンジル
フェノキシ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノインダン（４９２mg、１.２
mmol）のジメチルホルムアミド（５ml）中溶液を滴下した。該混合物を室温で４
５分間撹拌した後、ヨードメタン（８８μｌ、１.４mmol）を滴下し、さらに４
５分間撹拌し続けた。次いで、該反応混合物を大過剰の水中に注ぎ、ジエチルエ
ーテル（３×３０ml）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮa2ＳＯ4で乾燥させ
、
真空濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーに付してヘ
キサン中１０％ジエチルエーテルで溶離して、無色油状物として標記化合物を得
た(４７７mg)。
1Ｈ Ｎｍｒ（ＣＤＣl3）δ：１.３７(９Ｈ,ｓ)、２.４５＋２.５７(３Ｈ,ｂｒ
.ｓ＋ｂｒ.ｓ,回転異性体)、３.１６(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝６Ｈz)、３.８６(２Ｈ,ｄ,６
Ｈz)、５.１３＋５.３５(１Ｈ,ｍ＋ｍ,回転異性体)、５.２２(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７Ｈ
z)、６.８２−７.３７(１３Ｈ,ｍ)。
製造例２０
(±)シス−１−(４−ベンジルオキシフェノキシ)−２−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノインダン
製造例１８と同様の方法で、(±)Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−１,２−イ
ミノインダン(５g、２１.６mmol)、４−ベンジルオキシフェノール(４.３g、２
１.６mmol)、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１００mg）およびクロロホ
ルム（１５０ml）から標記化合物を製造した。３時間の反応時間後、該反応液を
クロロホルム（１００ml）で希釈し、次いで、連続して、水および食塩水で洗浄
した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、揮発成分を真空除去し、残留物をシリカ
ゲル上でのカラムクロマトグラフィーに付してヘキサン中１０％ジエチルエーテ
ルで溶離して、淡い茶色の固体を得、これを再結晶して、白色固体として標記化
合物（３.６g）を得た(ジエチルエーテル−ヘキサンから)。
1Ｈ Ｎｍｒ（ＣＤＣl3）δ：１.４４(９Ｈ,ｓ)、３.０４(１Ｈ,ｄｄ,７,１５
Ｈz)、３.２７(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝７,１５Ｈz)、４.６３(１Ｈ,ｍ)、５.０３(２Ｈ,
ｓ)、５.２９(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈz)、５.４３(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝６Ｈz)、６.９１(４
Ｈ,ｍ)、７.１３−７.４６(９Ｈ,ｍ)。
製造例２１
(±)シス−１−(４−ベンジルオキシフェノキシ)−２−(Ｎ−メチル−Ｎ−ter
t−ブトキシカルボニルアミノ)インダン
製造例１９と同様の方法で、乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ml）中の
水素化ナトリウム（油中８０％分散物、８３mg、２.７６mmol）、Ｎ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（５ml）中の(±)シス−１−(４−ベンジルオキシフェノキシ)−
２−tert−ブトキシカルボニルアミノインダン（１g、２.３mmol）およびヨード
メタン（１７５μl、２.７６mmol）から標記化合物を製造した。シリカゲル上で
のカラムクロマトグラフィーに付してヘキサン中１０〜１５％ジエチルエーテル
の勾配液で溶離して、無色油状物として標記化合物（９６８mg）を得た。
1Ｈ Ｎｍｒ（ＣＤＣl3）δ：１.３６(９Ｈ,ｓ)、２.７２(３Ｈ,ｂr.ｓ)、３.
２１(２Ｈ,ｍ)、５.０３(２Ｈ,ｓ)、５.２７(１Ｈ,ｓ)、５.６３(１Ｈ,ｍ)、６.
９３(４Ｈ,ｍ)、７.１７−７.５１(９Ｈ,ｍ)。
製造例２２
(±)シス−１−[５−(２−フェニルベンゾ[ｂ]フラニルオキシ)]−２−tert−
ブトキシカルボニルアミノインダン
製造例１８と同様の方法で、(±)Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−１,２−イ
ミノインダン(２.７７g、１２mmol)、５−ヒドロキシ−２−フェニルベンゾ[ｂ]
フラン(２.５g、１１.９mmol)、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム(５０mg)
およびクロロホルム（１００ml）から標記化合物を製造した。２.５時間の反応
時間後、該反応液をクロロホルム（１００ml）で希釈し、連続して、重炭酸ナト
リウム飽和水溶液、水および食塩水で洗浄した。Ｎa2ＳＯ4で乾燥させた後、揮
発成分を真空除去し、残留物を中性アルミナ上でのカラムクロマトグラフィーに
付してジクロロメタンで溶離して、油状物として標記化合物を得た(２.４４g)。
1Ｈ Ｎｍｒ（ＣＤＣl3）δ：１.４４(９ｈ,ｓ)、３.０９(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝７,
１５Ｈz)、３.３０(１Ｈ,ｄｄ,６,１５Ｈz)、４４.６９(１Ｈ,ｍ)、５.３３(１
Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈz)、５.５６(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝６Ｈz)、６.９２(２Ｈ,ｍ)、７.１１
−７.５１(９Ｈ,ｍ)、７.８４(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈz)。
製造例２３
(±)シス−１−[(４−フェノキシ)フェノキシ]−２−tert−ブトキシカルボニ
ルアミノインダン
製造例１８と同様の方法で、(±)Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−１,２−イ
ミノインダン(３g、１３mmol)、４−フェノキシフェノール(２.４２g、１３
mmol)、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（５０mg）およびクロロホルム（
１００ml）から標記化合物を製造した。３時間の反応時間後、該反応液をクロロ
ホルム（１００ml）で希釈し、次いで、連続して、重炭酸ナトリウム飽和水溶液
、水および食塩水で洗浄した。Ｎa2ＳＯ4で乾燥させた後、揮発成分を真空除去
し、残留物を中性アルミナ上でのカラムクロマトグラフィーに付してヘキサン中
１０％ジエチルエーテルで溶離して、泡状物として標記化合物（２.１６g）を得
た。
1Ｈ Ｎｍｒ（ＣＤＣl3）δ：１.４４(９Ｈ,ｓ)、３.０６(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝７,
１５Ｈz)、３.２９(１Ｈ,ｄｄ,６,１５Ｈz)、４.６６(１Ｈ,ｍ)、５.２５(１Ｈ,
ｄ,Ｊ＝９Ｈz)、５.５２(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝６Ｈz)、６.９０−７.４２(１３Ｈ,ｍ)。
製造例２４
(±)トランス−１−(４−ベンジルオキシフェノキシ)−２−エトキシカルボニ
ルアミノインダン
(±)シス−２−エトキシ−３ａ,８ｂ−ジヒドロ−４Ｈ−インデノ[２,１−ｄ]
オキサゾール(２.２g、１０.８mmol)、４−ベンジルオキシフェノール(２.１７g
、１０.８mmol)、ｐ−トルエンスルホン酸（４０mg）をトルエン（５０ml）に溶
解させ、６０℃で５時間、次いで、窒素下で還流させながら２時間加熱した。冷
却後、該反応混合物をジエチルエーテル（１５０ml）で希釈し、連続して、１０
％水酸化ナトリウム水溶液、水および食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥
させた後、溶媒を真空除去し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフ
ィーに付してヘキサン中２０％ジエチルエーテルで溶離して、泡状物として標記
化合物を得た(１.１７g)。
1Ｈ Ｎｍｒ（ＣＤＣl3）δ：１.２２(３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈz)、２.８０(１Ｈ,ｄ
ｄ,Ｊ＝７,１６Ｈz)、３.５０(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝７,１６Ｈz)、４.１２(２Ｈ,ｑ,
Ｊ＝７Ｈz)、４.５０(１Ｈ,ｍ)、４.７８(１Ｈ,ｍ)、５.０２(２Ｈ,ｓ)、５.４
５(１Ｈ,ｂｒ.ｓ)、６.８８−７.４９(１３Ｈ,ｍ)。
製造例２５
(±)シス−１−(４−ベンジルフェノキシ)−２−tert−ブトキシカルボニルア
ミノインダン
製造例１８と同様の方法で、(±)Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−１,２−イ
ミノインダン(２g、８.７mmol)、４−ベンジルフェノール(１.５９g、８.７mmol
)、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（３０mg）およびクロロホルム（５０m
l）から標記化合物を製造した。３時間の反応時間後、該反応液をクロロホルム
（５０ml）で希釈し、連続して、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、水および食塩水
で洗浄した。Ｎa2ＳＯ4で乾燥させた後、揮発成分を真空除去し、残留物を中性
アルミナ上でのカラムクロマトグラフィーに付してヘキサン中１０％ジエチルエ
ーテルで溶離して、泡状物として標記化合物を得た(１.４g)。
1Ｈ Ｎｍｒ（ＣＤＣl3）δ：１.４０(９Ｈ,ｓ)、３.０４(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝７,
１５Ｈz)、３.２６(１Ｈ,ｄｄ,７,１５Ｈz)、３.９３(２Ｈ,ｓ)、４.６３(１Ｈ,
ｍ)、５.２１(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈz)、５.５５(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝６Ｈz)、６.９３(２
Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈz)、７.１０(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈz)、７.１３−７.３５(９Ｈ,ｍ)
。
製造例２６
２−フェニル−５−ヒドロキシベンゾ[ｂ]フラン
２−フェニル−５−メトキシベンゾ[ｂ]フラン［ケイ・ケイ・トーマス（ＫＫ
Ｔhomas）およびエム・エム・ボカディア(Ｍ Ｍ Ｂokadia)、ジャーナル・オブ
・インディアン・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ Ｉndian Ｃhem.Ｓoc.）１９６６
、４３、７１３］（０.５g、２.２３mmol）の無水クロロホルム（４ml）中溶液
をヨウ化トリメチルシリル（０.４４ml、３.０９mmol）で処理し、５０℃で４８
時間加温した。この間に、ヨウ化トリメチルシリル（０.２２ml）をさらに添加
した。該反応混合物をメタノール（２０ml）で希釈し、食塩水（４０ml）で洗浄
し、ジエチルエーテル（２×４０ml）中に抽出した。合わせた抽出物をメタ亜硫
酸水素ナトリウム水溶液、次いで、食塩水（４０ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させた。真空濃縮後、残留物を蒸留して、無色固体として標記化合物を得
た(０.４１g、８８％)。沸点２５０℃、０.１mmＨg[クーゲルロール(Ｋugelrohr
)]。
製造例２７
(±)シス３,３ａ,４,８ｂ−テトラヒドロインデノ[２.１−ｄ]オキサゾール−
２−オン
(±)トランス−１−クロロ−２−tert−ブトキシカルボニルアミノインダン（
１０.０g、０.０３７mol）のクロロホルム（２００ml）中溶液を、アルゴン雰囲
気下、還流下で２３時間加熱した。該混合物を真空濃縮して、茶色の固体を得た
。ジエチルエーテルと一緒に粉砕して、ベージュ色の固体として標記化合物を得
た(６.０g、９２％)。融点２０５〜２０６℃。これをさらには精製せずに使用し
た。
1Ｈ Ｎｍｒ（ＣＤＣl3）δ：３.１０(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１７Ｈz)、３.３０(１Ｈ,
ｄｄ,Ｊ＝１７ＨzおよびＪ＝６.４Ｈz)、４.６８(１Ｈ,ｔ,Ｊ＝６.４Ｈz)、５.
９８(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.５Ｈz)、６.１５(１Ｈ,ｂｒ ｓ)、７.２２−７.４８(３Ｈ
,ｍ)、７.５０(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７Ｈz)。
製造例２８
(±)シス２−アミノ−１−インダノール
(±)シス３,３ａ,４,８ｂ−テトラヒドロインデノ[２,１−ｄ]オキサゾール−
２−オン（製造例２７）（５.７３g、０.０３３mmol）のエタノール（１００ml
）と水（２０ml）との混合物中懸濁液を水酸化ナトリウムペレット（８.０g、０
.２mol）で処理した。水酸化ナトリウムペレットが溶解するまで室温で撹拌した
後、該混合物を、アルゴン雰囲気下、還流下で５時間加熱した。該溶液を真空濃
縮して、初期体積の約４分の１にし、次いで、食塩水（５０ml）で希釈し、クロ
ロホルム（３×１００ml）中に抽出した。合わせた有機抽出物をＮa2ＳＯ4で乾
燥させ、次いで、真空濃縮して、茶色の固体（４.７４g）を得、これをｉ−プロ
パノール−ジエチルエーテルから結晶化させて、無色固体として標記化合物を得
た(３.５g、７２％)。融点１０４.５−１０６℃。母液は、さらに０.４１gを得
た。融点１０３.５−１０５℃。
1Ｈ Ｎｍｒ（ＣＤＣl3）：２.２８(３Ｈ,ｂｒ ｓ)、２.７５(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝
１５.８ＨzおよびＪ＝５.１Ｈz)、３.１２(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１５.８ＨzおよびＪ
＝６.６Ｈz)、３.７０(１Ｈ,ｂｒ ｍ)、４.８０(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝５.４Ｈz)、７.２
０(３Ｈ,ｍ)、７.４０(１Ｈ,ｍ)。
製造例２９
(±)シス２−メチルアミノ−１−インダノール
方法Ａ
(±)シス３,３ａ,４,８ｂ−テトラヒドロインデノ[２,１−ｄ]オキサゾール−
２−オン（製造例２７）（３.８０g、２１.７１mmol）の乾燥テトラヒドロフラ
ン（２５ml）中懸濁液に、ＬiＡlＨ4（２.２８g、６０mmol）の乾燥テトラヒド
ロフラン中溶液を添加した。該混合物を、アルゴン雰囲気下、還流下で５.５時
間加熱した。該反応液を、湿ったジエチルエーテル、次いで、最少量の水でクエ
ンチした。キーゼルグール（Ｋieselguhr）を介して濾過した後、沈殿物をジエ
チルエーテル中５％メタノールで洗浄した。合わせた濾液および洗液を真空濃縮
して、茶色の固体を得た(３.３５g)。短いアルミナカラム上で精製してクロロホ
ルム中２〜３０％メタノールで溶離して、油状物として標記化合物（１.８７g）
を得、これを放置して結晶化させた。
1Ｈ Ｎｍｒ（ＣＤＣl3）δ：２.４８(３Ｈ,ｓ)、２.８０(重複シグナル：１Ｈ
,ｄｄ,Ｊ＝１５.５Ｈzおよび６.７Ｈz；１Ｈ,ｂｒ ｓ,Ｄ2Ｏと交換)、３.０５(
１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１５.５Ｈzおよび６.９Ｈz)、３.３０(１Ｈ,ｑ,Ｊ＝６.８Ｈz)、
４.８５(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝５.５Ｈz)、７.２２(３Ｈ,ｍ)、７.４５(１Ｈ,ｍ)。
方法Ｂ
ＬiＡlＨ4（４.５６g、０.１２mol）の乾燥テトラヒドロフラン（５０ml）中
懸濁液に、(±)シス−２−エトキシ−３ａ,８ｂ−ジヒドロ−４Ｈ−インデノ[２
,１−ｄ]オキサゾール（８.１２g、０.０４mol）（製造例１）の乾燥テトラヒド
ロフラン（１００ml）中溶液を添加した。該反応液を、アルゴン雰囲気下、室温
で２４時間撹拌した。該反応液を、湿ったジエチルエーテル、次いで、最少量の
水でクエンチした。キーゼルグールを介して濾過した後、沈殿物をジエチルエー
テル中５％メタノールで洗浄した。合わせた濾液および洗液を真空濃縮して、茶
色の固体として標記化合物を得(６.１８g、９５％)、これをさらには精製せずに
使用した。
製造例３０
(±)シス−１−フェノキシ−２−tert−ブトキシカルボニルアミノインダン
製造例１８と同様の方法で、(±)Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−１,２−イ
ミノインダン(３g、１３mmol)、フェノール(１.２２g、１３mmol)、ｐ−トルエ
ンスルホン酸ピリジニウム（５０mg）およびクロロホルム（１００ml）から標記
化合物を製造した。３時間の反応時間後、該反応液をクロロホルム（１００ml）
で希釈し、次いで、連続して、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、水および食塩水で
洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、揮発成分を真空除去し、残留物をヘ
キサン中１０％ジエチルエーテルで溶離してシリカゲル上でカラムクロマトグラ
フィーに付して、淡い茶色の固体を得、これを再結晶して、白色固体として標記
化合物を得た(３.６g)。融点９９〜１０１℃(ジエチルエーテル−ヘキサンから)
。
1Ｈ Ｎｍｒ（ＣＤＣl3）δ：１.４１(９Ｈ,ｓ)、３.０６(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝７お
よびＪ＝１５Ｈz)、３.２８(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝６ＨzおよびＪ＝１５Ｈz)、４.６８
(１Ｈ,ｍ)、５.２３(１Ｈ,ｍ)、５.６０(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝６Ｈz)、７.００(３Ｈ,ｍ
)、７.１９(１Ｈ,ｍ)、７.３８(５Ｈ,ｍ)。
製造例３１
(±)シス−１−(４−フェニルフェノキシ)−２−tert−ブトキシカルボニルア
ミノインダン
(±)Ｎ−tert-ブトキシカルボニル−１,２−イミノインダン(５g、２２mmol)
、４−フェニルフェノール（３.７３g、２２mmol）およびｐ−トルエンスルホン
酸ピリジニウム（１０８mg）のクロロホルム（１５０ml）中溶液を還流させなが
ら２時間加熱した。冷却後、該溶液を、連続して、１０％ＮaＯＨ水溶液、水、
次いで、食塩水で洗浄した。ＭgＳＯ4で乾燥させた後、溶媒を真空除去し、得ら
れた茶色の油状物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーに付してヘキサ
ン中２０％ジエチルエーテルで溶離して、標記化合物を得た(２.９５g)。
1Ｈ Ｎｍｒ（ＣＤＣl3）δ：１.４３(９Ｈ,ｓ)、３.０７(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝７,
１５Ｈz)、３.２９(１Ｈ,ｄｄ,７,１５Ｈz)、４.７０(１Ｈ,ｍ)、５.２５(１Ｈ,
ｄ,Ｊ＝９Ｈz)、５.６５(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７Ｈz)、７.１０(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈz)、
７.１７−７.５８(１１Ｈ,ｍ)。
製造例３２
(±)シス−１−(３−フェニルフェノキシ)−２−tert−ブトキシカルボニルア
ミノインダン
(±)Ｎ−tert-ブトキシカルボニル−１,２−イミノインダン(５g、２２mmol)
、３−フェニルフェノール（３.７５g、２２mmol）およびｐ−トルエンスルホン
酸ピリジニウム（１１４mg）のクロロホルム（１５０ml）中溶液を還流させなが
ら２時間加熱した。冷却後、該溶液を、連続して、１０％ＮaＯＨ水溶液、水、
次いで、食塩水で洗浄した。ＭgＳＯ4で乾燥させた後、溶媒を真空除去し、得ら
れた茶色の油状物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーに付してヘキサ
ン中２０％ジエチルエーテルで溶離して、標記化合物を得た(３.１１g)。
1Ｈ Ｎｍｒ（ＣＤＣl3）δ：１.４０(９Ｈ,ｓ)、３.０７(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝７,
１５Ｈz)、３.３０(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝７,１５Ｈz)、４.７０(１Ｈ,ｍ)、５.２６(
１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈz)、５.６７(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７Ｈz)、７.０２−７.１３(１Ｈ,ｍ
)、７.２０−７.４６(１０Ｈ,ｍ)、７.５９(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝７Ｈz)。
製造例３３
(±)シス−１−(４−tert−ブチルフェノキシ)−２−tert−ブトキシカルボニ
ルアミノインダン
(±)Ｎ−tert-ブトキシカルボニル−１,２−イミノインダン(５g、２２mmol)
、４−tert−ブチルフェノール（３.３４g、２２mmol）およびｐ−トルエンスル
ホン酸ピリジニウム（１０９mg）のクロロホルム（１５０ml）中溶液を還流させ
ながら２時間加熱した。冷却後、該溶液を、連続して、１０％ＮaＯＨ、水、次
いで、食塩水で洗浄した。ＭgＳＯ4で乾燥させた後、溶媒を真空除去し、得られ
た茶色の油状物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーに付してヘキサン
中２０％ジエチルエーテルで溶離して、標記化合物を得た(１.４２g)。
1Ｈ Ｎｍｒ（ＣＤＣl3）δ：１.３１(９Ｈ,ｓ)、１.４１(９Ｈ,ｓ)、３.０６(
１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝７,１５Ｈz)、３.２８(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝７,１５Ｈz)、４.６８
(１Ｈ,ｍ)、５.２４(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈz)、５.５９(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７Ｈz)、６.９
７(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈz)、７.１８−７.３６(６Ｈ,ｍ)。
実施例１
(±)トランス１−アニリノ−２−(Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ)インダン
・塩酸塩（Ｅ１）
(±)トランス１−アニリノ−２−メチルアミノインダン(０.３０g、１.２６mm
ol)のＫ2ＣＯ3（０.１９g、１.３９mmol）を含有するアセトン（１０ml）中溶液
を１−ブロモペンタン（０.１７ml、１.３９mmol）で処理し、４日間、還流した
。この間に、１−ブロモペンタン（０.１７ml）をさらに添加した。溶媒を蒸発
させた後、残留物を水で処理し、ジエチルエーテル中に抽出した。有機層をＮa2
ＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮した。溶離液としてクロロホルム中１％メタノール
を使用してシリカゲルカラム上で精製して、油状物（０.２７g）を得、これをｎ
−ペンタン中に抽出し、エーテル性塩化水素で処理して、無色の固体として標記
化合物を得た。融点２０２〜２０４℃(メタノール/ジエチルエーテルから)。
1Ｈ Ｎｍｒ（遊離塩基）（ＣＤＣl3）δ：０.８８(３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈz)、１.
２８(４Ｈ,ｍ)、１.４８(２Ｈ,ｍ)、２.２８(３Ｈ,ｓ)、２.５０(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝
７Ｈz)、２.９３(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１６ＨzおよびＪ＝８Ｈz)、３.０２(１Ｈ,ｄｄ
,Ｊ＝１６ＨzおよびＪ＝７Ｈz)、３.９５(１Ｈ,ｂｒ ｄ,Ｊ＝７Ｈz)、４.９０(
１Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈz)、６.７６(３Ｈ,ｍ)、７.１０−７.３５(６Ｈ,ｍ)。
実施例２
(±)トランス１−(２−ベンジルアニリノ)−２−メチルアミノインダン・塩酸
塩（Ｅ２）
ＬiＡlＨ4（１.６g、４２.７５mmol）の乾燥ジエチルエーテル（１００ml）中
懸濁液に、(±)トランス１−(２−ベンジルアニリノ)−２−エトキシカルボニル
アミノインダン（３.３g、８.５５mmol）のジエチルエーテル（５０ml）中溶液
を添加した。室温で２２時間撹拌した後、該反応液を、湿ったジエチルエーテル
、次いで、最少量の水でクエンチした。該反応を濾過し、次いで、真空濃縮して
、油状物を得、これを冷却して結晶化させた。溶離液としてジエチルエーテルを
使
用してシリカゲルカラム上での精製後、生成物をペンタン中に抽出し、エーテル
性塩化水素で処理して、無色固体として標記化合物を得た。融点２０３〜２０５
℃（分解）(メタノール／ジエチルエーテルから)。
1Ｈ Ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２.４５(３Ｈ,ｓ)、３.１４(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ
＝１６ＨzおよびＪ＝９Ｈz)、３.３５(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１６ＨzおよびＪ＝７Ｈz)
、３.８８−４.０５(３Ｈ,ｍ,重複シグナル)、５.５５(１Ｈ,ｔ,Ｊ＝８Ｈz)、５
.６３(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈz)、６.６０−７.３５(１３Ｈ,ｍ)、９.６８(１Ｈ,ｂｒ
ｓ)。
実施例３
(±)トランス１−(２−ベンジルアニリノ)−２−(Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル
アミノ)インダン・塩酸塩（Ｅ３）
(±)トランス１−(２−ベンジルアニリノ)−２−メチルアミノインダン（０.
９８g、３.０mmol）のアセトン（３０ml）中溶液を１−ヨードペンタン（０.４m
l、３.０mmol）およびＫ2ＣＯ3で処理し、３２時間還流した。この間に、１−ヨ
ードペンタン（０.１ml）をさらに添加した。該反応液を実施例１についての記
載と同様に処理し、溶離液としてクロロホルム中０〜１％エタノールを使用して
シリカゲルカラム上で精製して、油状物（０.９３g）を得た。該生成物をｎ−ペ
ンタン中に抽出し、エーテル性塩化水素で処理して、無色固体として標記化合物
を得た。融点１７３〜１７５℃(メタノール／ジエチルエーテルから)。
1Ｈ Ｎｍｒ（遊離塩基）（ＣＤＣl3）δ：０.８８(３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈz)、１.
２５(４Ｈ,ｍ)、１.４０(２Ｈ,ｍ)、２.１０(３Ｈ,ｓ)、２.３６(２Ｈ,ｍ)、２.
９０(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈz)、３.２０(２Ｈ,ｑ,Ｊ＝６Ｈz)、３.８２(３Ｈ,ｍ,重
複シグナル)、４.８２(１Ｈ,ｔ,Ｊ＝６Ｈz)、６.６５−７.３０(１３Ｈ,ｍ)。
実施例４
(±)トランス１−フェノキシ−２−(Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ)インダ
ン・塩酸塩（Ｅ４）
(±)トランス１−フェノキシ−２−メチルアミノインダン（０.２５g、１.０m
mol）のＫ2ＣＯ3（０.１４g、１.０mmol）を含有する乾燥アセトン（１０ml）
中溶液を１−ヨードペンタン(０.２ml、１.５mmol)で処理し、一晩還流した。該
反応液を実施例１についての記載と同様に処理し、次いで、溶離液としてジクロ
ロメタン中０.５％エタノールを使用してシリカゲルカラム上で精製して、油状
物を得た(０.１５g)。該生成物をｎ−ペンタン中に抽出し、エーテル性塩化水素
で処理して、無色の固体として標記化合物を得た。融点１３４−１３６℃(アセ
トン／ジエチルエーテルから)。
1Ｈ Ｎｍｒ（遊離塩基）（ＣＤＣl3）δ：０.８７(３Ｈ,ｔ,７Ｈz)、１.２６(
４Ｈ,ｍ)、１.５０(２Ｈ,ｍ)、２.２７(３Ｈ,ｓ)、２.４９(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈz)
、２.９６(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１６ＨzおよびＪ＝７Ｈz)、３.１５（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝
１６ＨzおよびＪ＝７Ｈz)、３.６３(１Ｈ,ｍ)、５.７２(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝５Ｈz)、
６.９５−７.４０(９Ｈ,ｍ)。
実施例５
(±)トランス１−(フェニルチオ)−２−(Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ)イ
ンダン・塩酸塩（Ｅ５）
(±)トランス１−(フェニルチオ)−２−メチルアミノインダン（０.２７g、１
.０５mmol）の乾燥アセトン（１０ml）中溶液を１−ヨードペンタン（０.１７ml
、１.２７mmol）およびＫ2ＣＯ3（０.１５g、１.０５mmol）で処理し、窒素下、
２２時間還流した。該反応液を実施例１についての記載と同様に処理し、粗製生
成物を、溶離液としてクロロホルム中０.５％エタノールを使用してシリカゲル
カラム上で精製して、油状物を得た(０.１４g)。該生成物をｎ−ペンタン中に抽
出し、エーテル性塩化水素で処理して、無色固体として標記化合物を得た。融点
１６４〜１６５.５℃(アセトン／ジエチルエーテルから)。
1Ｈ Ｎｍｒ（遊離塩基）（ＣＤＣl3）δ：０.８８(３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈz)、１.
１０−１.４７(６Ｈ,ｍ)、２.０６(３Ｈ,ｓ)、２.３０(２Ｈ,ｍ)、２.８８(１Ｈ
,ｄｄ,Ｊ＝１６ＨzおよびＪ＝３Ｈz)、３.１１(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１６ＨzおよびＪ
＝７Ｈz)、３.６８(１Ｈ,ｍ)、４.６７(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝３Ｈz)、７.１２−７.５０
(９Ｈ,ｍ)。
実施例６
(±)トランス１−(３,４−ジクロロフェニルチオ)−２−メチルアミノインダ
ン・塩酸塩（Ｅ６）
窒素下のＬiＡlＨ4（０.３４g、９.０５mmol）の乾燥ジエチルエーテル中懸濁
液に、(±)トランス１−(３,４−ジクロロフェニルチオ)−２−エトキシカルボ
ニルアミノインダン（０.６９g、１.８１mmol）のジエチルエーテル中溶液を添
加した。室温で一晩撹拌した後、該反応液を実施例２についての記載と同様に処
理し、次いで、溶離液としてクロロホルム中１％エタノールを使用してシリカゲ
ルカラム上で精製した。得られた油状物（０.２６g）をｎ−ペンタン中に抽出し
、エーテル性塩化水素で処理して、無色固体として標記化合物を得た。融点１４
３−１４４℃(メタノール／ジエチルエーテルから)。
1Ｈ Ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２.６２(３Ｈ,ｓ)、３.１５−３.４５(２Ｈ
,ｍ)、３.９７(１Ｈ,ｍ)、５.４１(１Ｈ,ｍ)、７.３０−７.９０(７Ｈ,ｍ)、９.
８０(２Ｈ,ｂｒ ｓ)。
実施例７
(±)トランス１−(２−ベンジルアニリノ)−２−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノイン
ダン・塩酸塩（Ｅ７ａ）および(±)シス１−(２−ベンジルアニリノ)−２−Ｎ,
Ｎ−ジメチルアミノインダン・塩酸塩（Ｅ７ｂ）
方法Ａ
窒素下のＬiＡlＨ4（０.２６g、６.８８mmol）の乾燥ジエチルエーテル（２０
ml）中懸濁液に、(±)トランス１−(２−ベンジルアニリノ)−２−(Ｎ−メチル
−Ｎ−エトキシカルボニルアミノ)インダン（０.５５g、１.３８mmol）の乾燥テ
トラヒドロフラン（１０ml）中溶液を添加した。室温で一晩撹拌した後、該反応
液を実施例２についての記載と同様に処理した。得られた茶色の油状物は、薄層
クロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム中１％エタノール）によって判
断すると、２つの基本的な生成物を含有していた。該混合物を、溶離液としてク
ロロホルム中０.５〜１％エタノールを使用してシリカゲルカラム上で分離した
。より移動性の成分を含有するフラクションをプールして、薄黄色の油状物(０.
１３g)を得、これをｎ−ペンタン中に抽出し、エーテル性塩化水素で処理して、
無色固体として(±)シス１−(２−ベンジルアニリノ)−２−Ｎ,Ｎ−ジメチルア
ミノインダン・塩酸塩（Ｅ７ａ）を得た。融点２６７−２７０℃（分解）(メタ
ノール／ジエチルエーテルから)。
1Ｈ Ｎｍｒ（遊離塩基）（ＣＤＣl3）δ：２.００(６Ｈ,ｓ)、２.８０−３.１
０(３Ｈ,ｍ,重複シグナル)、３.８６(２Ｈ,ＡＢｑ,Ｊ＝１５.５Ｈz)、４.６２(
１Ｈ,ｂｒ ｄ)、５.３８(１Ｈ,ｂｒ ｓ)、６.７０(１Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈz)、６.９
５−７.５０（１２Ｈ,ｍ）。
あまり移動性でない成分を含有するフラクションをプールして、薄黄色の油状
物（０.１５g）を得、これをエーテル性塩化水素で処理して、無色の固体として
(±)トランス１−(２−ベンジルアニリノ)−２−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノインダ
ン・塩酸塩（Ｅ７ｂ）を得た。融点２２２〜２２３（分解）(メタノール／ジエ
チルエーテルから)。
1Ｈ Ｎｍｒ（遊離塩基）（ＣＤＣl3）δ：２.１３(６Ｈ,ｓ)、２.８０−３.０
７(３Ｈ,ｍ,重複シグナル)、３.８４(３Ｈ,ｍ,重複シグナル)、４.８６(１Ｈ,ｔ
,Ｊ＝７Ｈz)、６.７３(１Ｈ,ｔ,Ｊ＝８Ｈz)、６.９０−７.３０(１２Ｈ,ｍ)。
方法Ｂ
(±)トランス１−(２−ベンジルアニリノ)−２−メチルアミノインダン（０.
１０g、０.３０mmol）の乾燥アセトン（４ml）中溶液をヨードメタン（４７mg、
０.３３mmol）およびＫ2ＣＯ3（４１mg、０.３０mmol）で処理し、室温で一晩撹
拌した。さらにヨードメタン（２４mg）を添加し、一晩撹拌し続けた。該反応液
を真空濃縮し、残留物をジエチルエーテルと水とに分配させた。水性層をさらに
ジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層をＮa2ＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮
させて、油状物（５０mg）を得た。これは、1Ｈ Ｎｍｒによって、方法Ａで得た
(±)トランス１−(２−ベンジルアニリノ)−２−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノインダ
ン（Ｅ７ｂ）と同一であることを示した。
実施例８
(±)トランス１−(２−ベンジルアニリノ)−２−(Ｎ−メチル−Ｎ−エチルア
ミノ)インダン・塩酸塩（Ｅ８）
(±)トランス１−(２−ベンジルアニリノ)−２−メチルアミノインダン（０.
２７５g、０.８４mmol）の乾燥アセトン中溶液をヨードエタン（０.１６g、１.
０mmol）およびＫ2ＣＯ3（０.１４g、１.０mmol）で処理し、次いで、１８時間
還流した。この間に、ヨードエタン（０.０２６g）をさらに添加した。該反応液
を真空濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルとジエチルエーテルとの混合物で抽出し
た。溶離液としてクロロホルム中１％エタノールを使用してシリカゲルカラム上
でのクロマトグラフィーに付して精製して、ガム状物（０.２９g）を得、これを
ｎ−ペンタン中に抽出し、エーテル性塩化水素で処理して、無色固体として標記
化合物を得た。融点１８６−１８７.５℃（メタノール／ジエチルエーテルから
）。
1Ｈ Ｎｍｒ（遊離塩基）（ＣＤＣl3）δ：０.９８(３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈz)、２.
０９(３Ｈ,ｓ)、２.４０(２Ｈ,ｍ)、２.９１(２Ｈ,ｍ)、３.１７(１Ｈ,ｑ,Ｊ＝
７Ｈz)、３.８３(３Ｈ,ｍ,重複シグナル)、４.８６(１Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈz)、６.７
０−７.３０(１３Ｈ,ｍ)。
実施例９
(±)トランス１−(２−ナフチルチオ)−２−メチルアミノインダン・塩酸塩（
Ｅ９）
実施例１についての記載と同様に、(±)トランス１−(２−ナフチルチオ)−２
−エトキシカルボニルアミノインダン（０.３１g、０.８６mmol）をＬiＡlＨ4（
０.３３g、８.６mmol）で還元した。室温で２４時間撹拌した後、該反応を実施
例２についての記載と同様に処理した。溶離液としてクロロホルム中１％エタノ
ールを使用してシリカゲルカラム上で精製して、油状物を得(０.１４ｇ)、これ
をｎ−ペンタン中に抽出し、エーテル性塩化水素で処理して、無色固体として標
記化合物を得た。融点１９６−１９７.５℃（分解）(メタノール／ジエチルエー
テルから)。
1Ｈ Ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２.５１(３Ｈ,s)、３.１７(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝
１８ＨzおよびＪ＝５Ｈz)、３.３２(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１８ＨzおよびＪ＝７Ｈz)、
３.９０(１Ｈ,ｍ)、５.３８(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝５Ｈz)、７.２０−８.２５(１１Ｈ,
ｍ)、９.７３(２Ｈ,ｓ)。
実施例１０
(±)トランス１−(４−ベンジルアニリノ)−２−メチルアミノインダン（Ｅ１
０）
実施例２についての記載と同様に、(±)トランス１−(４−ベンゾイルアニリ
ノ)−２−エトキシカルボニルアミノインダン（１.０g、２.５０mmol）をＬiＡl
Ｈ4（０.９５g、２５.０mmol）で処理した。室温で２日間撹拌した後、該反応液
を実施例２についての記載と同様に処理した。溶離液としてクロロホルム中０〜
２％エタノールを使用してシリカゲルカラム上で精製して、固体（０.５８g）を
得、これを再結晶して、無色固体として標記化合物を得た。融点１３７−１３８
℃(メタノール／ジエチルエーテル／ｎ−ペンタンから)。
1Ｈ Ｎｍｒ（ＣＤＣl3）δ：１.６０(１Ｈ,ｂｒ s)、２.５２(３Ｈ,ｓ)、２.
７２(ＩＨ,ｄｄ,Ｊ＝１５ＨzおよびＪ=６Ｈz)、３.２５(２Ｈ,ｍ,重複シグナル)
、３.８２(１Ｈ,ｂｒ ｄ)、３.９０(２Ｈ,ｓ)、４.７８(１Ｈ,ｂｒ ｍ)、６.６
９(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈz)、７.０２(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝−８Ｈz)、７.１０−７.３６(９
Ｈ,ｍ)。
実施例１１
(±)トランス１−(３,４−ジクロロアニリノ)−２−メチルアミノインダン・
塩酸塩（Ｅ１１）
実施例２についての記載と同様に、(±)トランス１−(３,４−ジクロロアニリ
ノ)−２−エトキシカルボニルアミノインダン（０.７３g、２.０mmol）をＬiＡl
Ｈ4（０.３８g、１０.０mmol）で処理した。室温で２４時間撹拌した後、該反応
液を実施例２についての記載と同様に処理した。クロロホルム中０〜２％エタノ
ールを使用してシリカゲル上で精製して、固体（０.２３g）を得、これをエーテ
ル性塩化水素で処理して、無色固体として標記化合物を得た。融点１８９−１９
１℃（アセトン／ジエチルエーテルから）。
1Ｈ Ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２.７６(３Ｈ,ｓ)、３.２３(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ
＝１５.５およびＪ＝７Ｈz)、３.５０(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１５.５ＨzおよびＪ＝７
Ｈz)、３.９２(１Ｈ,ｍ)、５.５７(１Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈz)、６.８０−７.６０(８
Ｈ,ｍ)、９.８４(２Ｈ,ｂｒ ｓ)。
実施例１２
(±)シス−１−(２−ベンジルフェノキシ)−２−メチルアミノインダン・塩酸
塩（Ｅ１２）
窒素下のＬiＡlＨ4（４３６mg、１２mmol）の乾燥テトラヒドロフラン（３０m
l）中溶液に、(±)シス−１−(２−ベンジルフェノキシ)−２−tert-ブトキシカ
ルボニルアミノインダン（５００mg、１.２mmol）の乾燥テトラヒドロフラン（
１０ml）中溶液を滴下した。該反応液を還流させながら２時間加熱し、次いで、
氷／水浴で冷却し、最少量の水でクエンチした。該反応液を濾過し、Ｎa2ＳＯ4
で乾燥させた。溶媒を真空除去し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグ
ラフィーに付してクロロホルム中５％エタノールで溶離して、無色固体（３５６
mg）を得、これをＨＣl塩に転換させ、結晶化させて、白色固体として標記化合
物を得た。融点１９１−１９３℃(アセトン−ジエチルエーテルから)。
1Ｈ Ｎｍｒ（ＣＤＣl3）δ：２.５７(３Ｈ,ｓ)、３.２５(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈz)
、３.６６(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１５Ｈz)、３.８３(１Ｈ,ｍ)、３.９０(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１
５Ｈz)、５.８８(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝６Ｈz)、６.８０−７.４０(１３Ｈ,ｍ)、９.３１
(１Ｈ,ｂｒ.ｓ)、９.６７(１Ｈ,ｂｒ.ｓ)。
実施例１３
(±)シス−１−(２−ベンジルフェノキシ)−２−ジメチルアミノインダン・塩
酸塩（Ｅ１３）
実施例１２と同様の方法で、ＬiＡlＨ4(４０１mg、１０.６mmol)、シス−１ー
(２−ベンジルフェノキシ)−２−(Ｎ−メチル−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル
アミノ)インダン（４５３mg、１.０６mmol）およびテトラヒドロフラン（５０ml
）から標記化合物を製造した。３時間の反応時間後、該反応液を前記と同様に処
理し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーに付してクロロホルム中５％
エタノールで溶離して、薄緑色の油状物（３３１mg）を得、これをＨＣl塩に転
換し、結晶化して、白色固体として標記化合物を得た。融点２２２−２２５℃
(メタノール−ジエチルエーテルから)。
1Ｈ Ｎｍｒ（ＣＤＣl3）δ：２.５２＋２.５５(３Ｈ,ｓ＋ｓ,回転異性体の混
合物)、２.７５＋２.７７(３Ｈ,ｓ＋ｓ,回転異性体の混合物)、３.３２(１Ｈ,ｄ
ｄ,Ｊ＝７,１６Ｈz)、３.５７(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝７,１６Ｈz)、３.６８(１Ｈ,ｄ,
Ｊ＝１５Ｈz)、３.９２(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１５Ｈz)、４.０５(１Ｈ,ｍ)、５.９３(１
Ｈ,ｄ,Ｊ＝７Ｈz)、６.８５(２Ｈ,ｍ)、６.９４−７.３８(１１Ｈ,ｍ)、１２.５
７(１Ｈ,ｂｒ.ｓ)。
実施例１４
(±)シス−１−(４−ベンジルオキシフェノキシ)−２−メチルアミノインダン
・塩酸塩（Ｅ１４）
実施例１２と同様の方法で、ＬiＡlＨ4(７６０mg、２０mmol)、(±)シス−１
−(４−ベンジルオキシフェノキシ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノイン
ダン（１g、２.３mmol）およびテトラヒドロフラン（５０ml）から標記化合物を
製造した。４時間の反応時間後、該反応液を前記の方法と同様に処理し、シリカ
ゲル上でのカラムクロマトグラフィーに付してクロロホルム中５％エタノールで
溶離して、薄黄色油状物を得(７６５mg)、これをＨＣl塩に転換し、結晶化して
、白色固体として標記化合物を得た。融点＞１９５℃分解(メタノール−ジエチ
ルエーテルから)。
1Ｈ Ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２.７８(３Ｈ,ｓ)、３.３９(２Ｈ,ｍ)、４.
１４(１Ｈ,ｍ)、５.１５(２Ｈ,ｓ)、５.９６(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７Ｈz)、７.０７(２
Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈz)、７.２０(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈz)、７.２５−７.６３(９Ｈ,ｍ)
、９.７０(２Ｈ,ｂｒ.ｓ)。
実施例１５
(±)シス−１−(４−ベンジルオキシフェノキシ)−２−ジメチルアミノインダ
ン・塩酸塩（Ｅ１５）
実施例１２と同様の方法で、ＬiＡlＨ4(７６９mg、２０.２mmol)、シス−１−
(４−ベンジルオキシフェノキシ)−２−(Ｎ−メチル−Ｎ−tert−ブトキシカル
ボニルアミノ)インダン（９００mg、２.０２mml）およびテトラヒドロフラン
（５０ml）から標記化合物を得た。３時間の反応時間後、該反応液を前記と同様
に処理し、シリカゲル上でのカラムクマトグラフィーに付してクロロホルム中５
％エタノールで溶離して、薄緑色の油状物を得(６４０mg)、これをＨＣl塩に転
換させ、結晶化して、白色固体として標記化合物を得た。融点２１５〜２１６℃
分解(メタノール−ジエチルエーテルから)。
1Ｈ Ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２.９３(６Ｈ,ｓ)、３.３６(４Ｈ,ｍ)、４.
１７(１Ｈ,ｂｒ.ｓ)、５.０６(２Ｈ,ｍ)、５.８６(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７Ｈz)、６.９
６(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈz)、７.０２(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈz)、７.０５−７.５４(９Ｈ
,ｍ)、１０.５０(１Ｈ,ｂｒ.ｓ)。
実施例１６
(±)シス−１−[５−(２−フェニルベンゾ[ｂ]フラニルオキシ)]−２−メチル
アミノインダン・塩酸塩（Ｅ１６）
実施例１２と同様の方法で、ＬiＡlＨ4（６４６mg、１７mmol)、(±)シス−１
−[５−(２−フェニルベンゾ[ｂ]フラニルオキシ)]−２−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノインダン（７５０mg、１.７mmol）およびテトラヒドロフラン（４０m
l）から標記化合物を製造した。３時間の反応時間後、前記と同様に処理し、シ
リカゲル上でのカラムクロマトグラフィーに付してクロロホルム中２％エタノー
ルで溶離して、無色の油状物を得(５５６mg)、これをＨＣl塩に転換させ、結晶
化させて、白色固体として標記化合物を得た。融点＞２３０℃分解(メタノール
−ジエチルエーテルから)。
1Ｈ Ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２.７３(３Ｈ,ｓ)、３.３８(２Ｈ,ｍ)、４.
１３(１Ｈ,ｑ,Ｊ＝７Ｈz)、５.８７(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７Ｈz)、７.０５−７.６６(１
１Ｈ,ｍ)、７.９３(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈz)、９.１４(２Ｈ,ｂｒ.ｓ)。
実施例１７
(±)シス−１−[(４−フェノキシ)フェノキシ]−２−メチルアミノインダン・
塩酸塩（Ｅ１７）
実施例１２と同様の方法で、ＬiＡlＨ4(７６０mg、２０mmol)、(±)シス−１
−[(４−フェノキシ)フェノキシ]−２−tert−ブトキシカルボニルアミノインダ
ン（１.３９mg、３.３mmol）およびテトラヒドロフラン（４０ml）から標記化合
物を製造した。３時間の反応時間後、該反応液を前記と同様に処理し、シリカゲ
ル上でのカラムクロマトグラフィーに付してクロロホルム中２％エタノールで溶
離して、薄ピンク色の油状物を得(９５１mg)、これをＨＣlに転換し、結晶化し
て、白色固体として標記化合物を得た。融点１８８〜１９０℃(メタノール−ジ
エチルエーテルから)。
1Ｈ Ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２.６７(３Ｈ,ｓ)、３.３１(２Ｈ,ｍ)、４.
０９(１Ｈ,ｑ,Ｊ＝７Ｈz)、５.８６(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７Ｈz)、６.９０−７.４７(１
３Ｈ,ｍ)、９.５９(２Ｈ,ｂｒ.ｓ)。
実施例１８
(±)トランス−１−(４−ベンジルオキシフェノキシ)−２−メチルアミノイン
ダン・塩酸塩（Ｅ１８）
実施例１２と同様の方法で、ＬiＡlＨ4(１９０mg、５mmol)、トランス−１−(
４−ベンジルオキシフェノキシ)−２−エトキシカルボニルアミノインダン（７
５０mg、１.７mmol）およびテトラヒドロフラン（５０ml）から標記化合物を製
造した。室温で１８時間、次いで、還流させながらさらに１時間の反応時間後、
該反応液を前記と同様に処理し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーに
付してクロロホルム中２％エタノールで溶離して、薄黄色の油状物（２９０mg）
を得、ＨＣl塩に転換し、結晶化して、白色固体として標記化合物を得た。融点
１８５〜１８７℃(メタノール−ジエチルエーテルから)。
1Ｈ Ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２.６１(３Ｈ,ｓ)、３.１１(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ
＝７,１５Ｈz)、３.４１(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝７,１５Ｈz)、４.００(１Ｈ,ｑ,Ｊ＝７
Ｈz)、５.０９(２Ｈ,ｓ)、６.１８(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７Ｈz)、６.９６−７.５２(１
３Ｈ,ｍ)、９.８０(２Ｈ,ｂｒ.ｓ)。
実施例１９
(±)シス−１−(４−ベンジルフェノキシ)−２−メチルアミノインダン・塩酸
塩（Ｅ１９）
実施例１２と同様の方法で、ＬiＡlＨ4(３２０mg、８.４mmol)、シス−１−
(４−ベンジルフェノキシ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノインダン（７
００mg、１.７mmol）およびテトラヒドロフラン（４０ml）から標記化合物を製
造した。２.５時間の反応時間後、該反応液を前記と同様に処理し、シリカゲル
上でのカラムクロマトグラフィーに付してクロロホルム中２％エタノールで溶離
して、無色の油状物（４３８mg）を得、これをＨＣl塩に転換し、結晶化して、
白色固体として標記化合物を得た。融点２２２℃分解(メタノール−ジエチルエ
ーテルから)。
1Ｈ Ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２.６５(３Ｈ,ｓ)、３.２９(２Ｈ,ｍ)、３.
８８(２Ｈ,ｓ)、４.０７(１Ｈ,ｑ,Ｊ＝７Ｈz)、５.８８(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７Ｈz)、
７.０４−７.４７(１３Ｈ,ｍ)、９.４８(２Ｈ,ｂｒ.ｓ)。
実施例２０
(±)トランス１−(２−ベンジルアニリノ)−２−メチルアミノ−１,２,３,４
−テトラヒドロナフタレン・塩酸塩（Ｅ２０）
１８時間の反応時間を用いて、実施例２についての記載と同様に、(±)トラン
ス１−(２−ベンジルアニリノ)−２−エトキシカルボニルアミノインダン（２.
４７g、６.２mmol）をＬiＡlＨ4（１.１８g、３１.０mmol）で還元した。該反応
液を実施例２についての記載と同様に処理した。ジエチルエーテル／ｎ−ペンタ
ンから結晶化して、無色の固体を得(１.５２g)、これをエーテル性塩化水素で処
理して、無色の固体として標記化合物を得た。融点１７８−１８０℃(アセトン
／ジエチルエーテルから)。
1Ｈ Ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２.１５(１Ｈ,ｍ)、２.３２(１Ｈ,ｍ)、２.
６４(３Ｈ,ｓ)、３.００(２Ｈ,ｍ)、３.６３(１Ｈ,ｍ)、４.０３(２Ｈ,ＡＢｑ,
Ｊ＝１７Ｈz)、５.１３(１Ｈ,ｔ,Ｊ＝８Ｈz)、５.５２(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈz)、６
.６８(１Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈz)、６.８８−７.４８(１２Ｈ,ｍ)、９.２５(２Ｈ,ｂｒ
ｓ)。
実施例２１
(±)シス２−アミノ−１−(４−シアノフェノキシ)インダン・塩酸塩(Ｅ２１)
(±)シス２−アミノ−１−インダノール（０.７４５g、５.０mmol）の乾燥ジ
メチルスルホキシド（１５ml）中溶液を水素化ナトリウム（油中８０％分散物０
.１８ｇ；６.０mmol）で処理した。アルゴン下、室温で３時間撹拌した後、４−
フルオロベンゾニトリル（０.７３g、６.０mmol）を一度に添加した。該混合物
を４０〜５０℃にゆっくりと加温し、この温度で２時間保持した。該反応を氷酢
酸（０.３４ml、６.０mmol）を用いて氷温でクエンチし、次いで、キシレンとの
共蒸留を用いて真空濃縮した。残留物を水（３０ml）とジエチルエーテル（６０
ml）とに分配させた。水性層を炭酸カリウムで塩基性化し、さらにジエチルエー
テル（４×６０ml）で抽出した、合わせた有機層をＮa2ＳＯ4で乾燥させ、次い
で、真空濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィーに付してジエチルエー
テル中５〜７.５％エタノールで溶離することによって精製して、油状物（１.２
８g）を得た。ペンタンとジエチルエーテルとの混合物中に抽出し、次いで、エ
ーテル性ＨＣlで処理して、塩酸塩を得、これを再結晶して、無色固体として標
記化合物を得た(１.１４g)。融点２３０−２３１℃(メタノール／ジエチルエー
テルから)。
1Ｈ Ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：３.３８(２Ｈ,ｍ)、４.３０(１Ｈ,ｑ,Ｊ＝
６Ｈz)、６.１８(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝６Ｈz)、７.３０−７.６３(４Ｈ,ｍ)、７.９４(
２Ｈ,ｄ,Ｊ＝７Ｈz)、８.８３(３Ｈ,ｂｒ ｓ)。
実施例２２
(±)シス１−(４−シアノフェノキシ)−２−メチルアミノインダン・塩酸塩（
Ｅ２２）
実施例２１と同様の方法で、(±)シス２−メチルアミノ−１−インダノール(
０.８１５g、５.０mmol)、水素化ナトリウム（油中８０％分散物０.１８g；６.
０mmol）および４−フルオロベンゾニトリル（０.７３g、６.０mmol）から標記
化合物を製造した。粗製生成物をシリカ上でのクロマトグラフィーに付してジエ
チルエーテル中０〜４％エタノールで溶離することによって精製した。得られた
薄茶色の油状物（１.３３g）をペンタンとジエチルエーテルとの混合物中に抽出
し、次いで、エーテル性ＨＣlで処理して、塩酸塩を得、これを再結晶して、無
色の固体として標記化合物を得た(１.１５g)。融点２２１−２２３℃(メタノ
ール／アセトン／ジエチルエーテルから)。
1Ｈ Ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２.６７(３Ｈ,ｓ)、３.３８(２Ｈ,ｍ)、４.
１３(１Ｈ,ｍ)、６.１５(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝６Ｈz)、７.２０−７.５５(６Ｈ,ｍ)、７
.８３(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝７Ｈz)、９.６８(２Ｈ,ｂｒ ｓ)。
実施例２３
(±)シス２−メチルアミノ−１−(４−トリフルオロメチルフェノキシ)インダ
ン・塩酸塩（Ｅ２３）
実施例２１と同様の方法で、(±)シス２−メチルアミノ−１−インダノール(
０.４９g、３.０mmol)、水素化ナトリウム（油中８０％分散物０.１１g；３.６m
mol）および４−フルオロベンゾトリフルオリド（０.５９g、３.６mmol）から標
記化合物を製造した。粗製生成物をシリカ上でのクロマトグラフィーに付してジ
エチルエーテル中０〜２％エタノールで溶離することによって精製した。得られ
た薄茶色の油状物（０.７７g）をヘキサンとジエチルエーテルとの混合物に溶解
させ、次いで、エーテル性ＨＣlで処理して、塩酸塩を得た。再結晶して、無色
の固体として標記化合物を得た(０.７g)。融点２２１−２２３℃(メタノール／
アセトン／ジエチルエーテルから)。
1Ｈ Ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２.７８(３Ｈ,ｓ)、３.４７(２Ｈ,ｍ)、４.
２３(１Ｈ,ｍ)、６.２２(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝６Ｈz)、７.３０−７.６５(６Ｈ,ｍ)、７
.８２(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.５Ｈz)、９.８０(２Ｈ,ｂｒ ｓ)。
実施例２４
(±)シス−１−フェノキシ−２−メチルアミノインダン・塩酸塩（Ｅ２４）
実施例１２と同様の方法で、ＬiＡlＨ4(２５０mg、６.５mmol)、(±)シス−１
−フェノキシ−２−tert−ブトキシカルボニルアミノインダン（４２５mg、１.
３mmol）およびテトラヒドロフラン（３０ml）から標記化合物を製造した。２時
間の反応時間後、該反応液を前記と同様に処理し、シリカゲル上でのカラムクロ
マトグラフィーに付してクロロホルム中５％エタノールで溶離して、無色の油状
物（２９０mg）を得、これをＨＣl塩に転換し、結晶化して、白色固体として標
記化合物を得た。融点＞２１５℃分解(メタノール−ジエチルエーテルから)。
1Ｈ Ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２.７２(３Ｈ,ｓ)、３.４０(２Ｈ,ｍ)、４.
１５(１Ｈ,ｍ)、６.００(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝６Ｈz)、７.０６(１Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈz)、
７.２７(２Ｈ,ｍ)、７.４１(５Ｈ,ｍ)、９.５４(２Ｈ,ｂｒ.ｓ)。
実施例２５
(±)シス２−アミノ−１−(４−トリフルオロメチルフェノキシ)インダン・塩
酸塩（Ｅ２５）
実施例２１と同様の方法で、(±)シス２−アミノ−１−インダノール(０.４５
g、３.０mmol)、水素化ナトリウム（油中８０％分散物０.１１g；３.６mmol）お
よび４−フルオロベンゾトリフルオリド（０.５９g、３.６mmol）から標記化合
物を製造した。粗製生成物をシリカ上でのクロマトグラフィーに付してジエチル
エーテル中０〜２％エタノールで溶離することによって精製した。得られた油状
物（０.４９g）をヘキサンとジエチルエーテルとの混合物に溶解させ、次いで、
エーテル性ＨＣlで処理して、塩酸塩を得た。再結晶して、無色の固体として標
記化合物を得た(０.４４g)。融点２３１℃（分解）(酢酸エチル／ジエチルエー
テルから)。
1Ｈ Ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：３.３３(２Ｈ,ｍ)、４.２８(１Ｈ,ｑ,Ｊ＝
６Ｈz)、６.１４(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝６Ｈz)、７.３０−７.６２(６Ｈ,ｍ)、７.８０(
２Ｈ,ｄ,Ｊ＝７Ｈz)、８.６７(３Ｈ,ｂｒ ｓ)。
実施例２６
(±)シス２−アミノ−１−(４−ベンゾイルフェノキシ)インダン・塩酸塩（Ｅ
２６）
実施例２１と同様の方法で、(±)シス２−アミノ−１−インダノール(０.２０
g、１.３４mmol)、水素化ナトリウム（油中８０％分散物４８mg；１.６１mmol）
および４−フルオロベンゾフェノン（０.３２g、１.６１mmol）から標記化合物
を製造した。粗製生成物をシリカ上でのクロマトグラフィーに付してジエチルエ
ーテル中０〜５％エタノールで溶離することによって精製した。得られた橙色の
油状物（０.３４g）をペンタン中に抽出し、次いで、エーテル性ＨＣlで処理し
て、塩酸塩を得た。再結晶して、無色の固体として標記化合物を得た。融点１７
５℃（分解）(メタノール／ジエチルエーテルから)。
1Ｈ Ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：３.３０(２Ｈ,ｍ)、４.２０(１Ｈ,ｍ)、６.
０８(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝６Ｈz)、７.１５−７.９５(１３Ｈ,ｍ)、８.７０(３Ｈ,ｂｒ
ｓ)。
実施例２７
(±)シス１−(４−ベンゾイルフェノキシ)−２−メチルアミノインダン・塩酸
塩（Ｅ２７）
(±)シス２−メチルアミノ−１−インダノール（０.３４g、２.１mmol）の乾
燥ジメチルスルホキシド（１５ml）中溶液を水素化ナトリウム（油中８０％分散
物７５mg；２.５mmol）で処理した。アルゴン下、室温で２.５時間撹拌した後、
４−フルオロベンゾフェノン（０.５０g、２.５mmol）を一度に添加した。該混
合物を室温で一晩撹拌し、次いで、実施例２１における記載と同様に処理した。
粗製生成物をシリカ上でのクロマトグラフィーに付してジエチルエーテル中０〜
４％エタノールで溶離することによって精製した。得られた薄茶色の油状物（０
.６１g）をヘキサンとジエチルエーテルとの混合物中に抽出し、エーテル性ＨＣ
lで処理して、塩酸塩を得た。再結晶して、無色固体として標記化合物（０.５３
g）を得た。融点２２５℃（分解）(メタノール／アセトン／ジエチルエーテルか
ら)。
1Ｈ Ｎｍｒ（ＣＤＣl3）δ：２.７２(３Ｈ,ｓ)、３.４０(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１５
ＨzおよびＪ＝７Ｈz)、３.５８(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１５ＨzおよびＪ＝７Ｈz)、３.
９３(１Ｈ,ｍ)、６.００(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝６Ｈz)、７.１０−７.８８(１３Ｈ,ｍ)、
１０.１８(２Ｈ,ｂｒ ｓ)。
実施例２８および２９
(＋)シス−１−(４−ベンジルオキシフェノキシ)−２−メチルアミノインダン
・塩酸塩（Ｅ２８）
(−)シス−１−(４−ベンジルオキシフェノキシ)−２−メチルアミノインダン
・塩酸塩（Ｅ２９）
Ｓ−(＋)−α−メトキシフェニル酢酸（５g、３０mmol）のジクロロメタン（
２５０ml）中溶液に塩化チオニル（３７.５ml）を添加し、該混合物を還流さ
せながら９０分間加熱した。冷却後、該混合物を真空濃縮した。次いで、残留物
をジクロロメタン（１２５ml）に溶解させ、(±)シス−１−(４−ベンジルオキ
シフェノキシ)−２−メチルアミノインダン(１０.２９g、３０mmol)、ジクロロ
メタン（１２５ml）および１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２５０ml）の混合物に
添加した。次いで、二相混合物を１時間、強く撹拌した。次いで、層を分離し、
水性相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、真空濃縮して、２つのジアステレオマーの５０：５０混合
物を得た。これは、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーに付して石油中
５０％エーテルで溶離することによって容易に分離された。次いで、アルゴン下
、より極性のジアステレオマー（７ｇ、１４mmol）を乾燥テトラヒドロフラン（
１５０ml）に溶解させ、メチルリチウム（ジエチルエーテル中１.４Ｍ、４０ml
、５７mmol）で処理した。室温で３０分後、該反応液を氷酢酸（５ml）でクエン
チし、炭酸カリウム水溶液（５００ml）中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した
。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシ
リカゲル上でのカラムクロマトグラフィーに付してクロロホルム中５％エタノー
ルで溶離して、茶色の油状物を得(１.５１g)、これをＨＣl塩に転換し、結晶化
して、白色固体として(−)シス−１−(４−ベンジルオキシフェノキシ)−２−メ
チルアミノインダン・塩酸塩を得た。融点＞２２０℃分解(メタノール−ジエチ
ルエーテルから)。
比旋光＝−１７８°(クロロホルム、ｃ＝１,２０℃)。
次いで、あまり極性ではないジアステレオマー（６.５g、１３mmol）を乾燥テ
トラヒドロフランに溶解させ、カリウムtert−ブトキシド（６５g）および水（
１.１ml）で処理した。次いで、該混合物を９０分間、強く撹拌した。固体物質
を濾去した後、混合物を水（４００ml）中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した
。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して、黄色油状物
を得、これをＨＣl塩に転換し、結晶化して、白色固体として(＋)シス−１−(４
−ベンジルオキシフェノキシ)−２−メチルアミノインダン・塩酸塩（３g）を得
た。融点＞２０５℃分解(メタノール−ジエチルエーテルから)。
比旋光＝＋１７７°(クロロホルム、ｃ＝１,２０℃)。
実施例３０
(±)シス２−アミノ−１−(３,４−ジクロロフェノキシ)インダン・塩酸塩（
Ｅ３０）
実施例２６と同様の方法で、(±)シス２−アミノ−１−インダノール(２.２４
g、１５.０mmol)、水素化ナトリウム（油中８０％分散物０.５４ｇ；１８.０mmo
l）および１,２−ジクロロ−４−フルオロベンゼン（２.９７g、１８.０mmol）
から標記化合物を製造した。粗製生成物をシリカ上でのクロマトグラフィーに付
してジエチルエーテル中０〜４％エタノールで溶離することによって精製した。
得られた淡い茶色の油状物（３.８９g）をヘキサンとジエチルエーテルとの混合
物中に抽出し、エーテル性ＨＣlで処理して、塩酸塩を得た。再結晶して、無色
固体として標記化合物を得た。融点２１４〜２１５℃（分解）(メタノール／酢
酸エチル／ジエチルエーテルから)。
1Ｈ Ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：３.２３(２Ｈ,ｍ)、４.１５(１Ｈ,ｍ)、５.
９１(１Ｈ,ｄ,Ｊ=６Ｈz)、７.１５−７.６０(７Ｈ,ｍ)、８.４８(３Ｈ,ｂｒ ｓ)
。
実施例３１
(±)シス１−(３,４−ジクロロフェノキシ)−２−ジメチルアミノインダン・
塩酸塩（Ｅ３１）
(±)シス２−アミノ−１−(３,４−ジクロロフェノキシ)インダン（０.８８g
、３.０mmol）のアセトニトリル（４０ml）中溶液をホルムアルデヒド(３７％水
溶液２ml、２６mmol)、次いで、シアノホウ水素化ナトリウム（０.３８g、６.０
mmol）で処理した。該混合物を、氷酢酸の添加によってpＨを５〜７に維持しつ
つ、室温で６日間撹拌した。該反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、１Ｍ水
酸化ナトリウム、次いで、食塩水で洗浄した。有機層をＮa2ＳＯ4で乾燥させ、
真空濃縮した。中性アルミナの短いカラムを通過させてクロロホルム中０.５〜
１％エタノールで溶離して、無色の油状物を得、これを塩酸塩に転換させ、再結
晶して、無色固体として標記化合物を得た(０.６g)。融点２１９〜２２０℃(メ
タノール／酢酸エチル／ジエチルエーテルから)。
1Ｈ Ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２.９０および２.９５(各々、３Ｈ,ｄ,Ｊ＝
２Ｈz,回転異性体)、３.４５(２Ｈ,ｍ)、４.２５(１Ｈ,ｍ)、６.１６(１Ｈ,ｄ,
Ｊ＝６Ｈz)、７.２０−７.７０(７Ｈ,ｍ)、１０.９１(１Ｈ,ｂｒ ｓ)。
実施例３２
(±)シス１−(３,４−ジクロロフェノキシ)−２−メチルアミノインダン・塩
酸塩（Ｅ３２）
実施例２６と同様の方法で、(±)シス２−メチルアミノ−１−インダノール(
０.８１５g、５.０mmol)、水素化ナトリウム（油中８０％分散物０.１８g；６.
０mmol）および１,２−ジクロロ−４−フルオロベンゼン（０.９９g、６.０mmol
）から標記化合物を製造した。粗製生成物をシリカ上でのクロマトグラフィーに
付してジエチルエーテル中０〜３％エタノールで溶離することによって精製した
。得られた茶色の油状物（１.３g）をヘキサンに溶解させ、エーテル性ＨＣlで
処理して、塩酸塩を得た。再結晶して、無色固体として標記化合物を得た。融点
２３８〜２３９℃（分解）(メタノール／ジエチルエーテルから)。
1Ｈ Ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２.６５(３Ｈ,ｓ)、３.３１(２Ｈ,ｍ)、４.
１０(１Ｈ,ｍ)、６.０２(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝６Ｈz)、７.２０−７.６５(７Ｈ,ｍ)、９
.６５(２Ｈ,ｂｒ ｓ)。
実施例３３
(±)シス１−[４−(４−フルオロフェノキシ)フェノキシ]−２−メチルアミノ
インダン・塩酸塩（Ｅ３３）
(±)シス２−メチルアミノ−１−インダノール（０.８１５g、５.０mmol）の
乾燥ジメチルスルホキシド（２０ml）中溶液を水素化ナトリウム（油中８０％分
散物０.１８g；６.０mmol）で処理した。アルゴン下、室温で３時間撹拌した後
、ビス−(４−フルオロフェニル)エーテル（２.０６g、１０.０mmol）を添加し
、該混合物を６０℃で１８時間加熱した。該反応液を実施例２１における記載と
同様に処理し、粗製生成物をシリカ上でのクロマトグラフィーに付してジエチル
エーテル中０〜４％エタノールで溶離することによって精製した。得られた淡い
茶色の油状物（０.７８g）をヘキサン中に抽出し、エーテル性ＨＣlで処理して
、
塩酸塩を得た。再結晶して、無色固体として標記化合物を得た(０.６７g)。融点
１９８−２００℃(メタノール／アセトン／ジエチルエーテルから)。
1Ｈ Ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２.７０(３Ｈ,ｓ)、３.３５(２Ｈ,ｍ)、４.
１０(１Ｈ,ｍ)、５.８８(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝６Ｈz)、６.９０−７.５０(１２Ｈ,ｍ)、
９.６０(１Ｈ,ｂｒ ｓ)。
実施例３４
(±)シス−１−(４−フェニルフェノキシ)−２−メチルアミノインダン・塩酸
塩（Ｅ３４）
アルゴン下のＬiＡlＨ4（１.３９g、３７mmol）の乾燥テトラヒドロフラン（
５０ml）中溶液に、(±)シス−１−(４−フェニルフェノキシ)−２−tert−ブト
キシカルボニルアミノインダン（２.３８g、６mmol）の乾燥テトラヒドロフラン
（１００ml）中溶液を滴下した。該反応液を還流させながら２時間加熱し、次い
で、氷／水浴で冷却し、最少量の水でクエンチした。該反応液を濾過し、ＭgＳ
Ｏ4で乾燥させた。溶媒を真空除去し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマ
トグラフィーに付してクロロホルム中５％エタノールで溶離して、無色の油状物
を得(９８０mg)、これをＨＣl塩に転換し、結晶化して、白色固体として標記化
合物を得た。融点＞２４２℃分解(メタノール−ジエチルエーテルから)。
1Ｈ Ｎｍｒ（ＣＤＣl3）δ：２.７５(３Ｈ,ｓ)、３.４１(２Ｈ,ｍ)、４.２０(
１Ｈ,ｑ,Ｊ＝７Ｈz)、６.０９(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７Ｈz)、７.３０−７.５５(９Ｈ,ｍ
)、７.７２(４Ｈ,ｍ)、９.６８(２Ｈ,ｂｒ.ｓ)。
実施例３５
(±)シス−１−(３−フェニルフェノキシ)−２−メチルアミノインダン・塩酸
塩（Ｅ３５）
アルゴン下のＬiＡlＨ4（１.５３g、４０mmol）の乾燥テトラヒドロフラン（
５０ml）中溶液に、(±)シス−１−(３−フェニルフェノキシ)−２−tert−ブト
キシカルボニルアミノインダン（３.０８g、８mmol）の乾燥テトラヒドロフラン
（１５０ml）中溶液を滴下した。該反応液を還流させながら３時間加熱し、次い
で、氷／水浴で冷却し、最少量の水でクエンチした。該反応液を濾過し、
ＭgＳＯ4で乾燥させた。溶媒を真空除去し、残留物をシリカゲル上でのカラムク
ロマトグラフィーに付してクロロホルム中５％エタノールで溶離して、無色の油
状物を得(１.３８g)、これをＨＣl塩に転換し、結晶化して、白色固体として標
記化合物を得た。融点＞１８５℃分解(メタノール−ジエチルエーテルから)。
1Ｈ Ｎｍｒ（ＣＤＣl3）δ：２.６８(３Ｈ,ｓ)、３.２６−３.４３(２Ｈ,ｍ)
、４.１３(１Ｈ,ｑ,Ｊ＝７Ｈz)、６.０７(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７Ｈz)、７.２５(２Ｈ,
ｔ,Ｊ＝７Ｈz)、７.３３−７.５１(９Ｈ,ｍ)、７.７０(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝７Ｈz)、９
.５７(２Ｈ,ｂｒ.ｓ)。
実施例３６
(±)シス−１−(４−tert−ブチルフェノキシ)−２−メチルアミノインダン・
塩酸塩（Ｅ３６）
アルゴン下のＬiＡlＨ4（７３０mg、１９mmol）の乾燥テトラヒドロフラン（
３０ml）中溶液に、(±)シス−１−(４−tert−ブチルフェノキシ)−２−tert−
ブトキシカルボニルアミノインダン（１.４g、３.７mmol）の乾燥テトラヒドロ
フラン（６０ml）中溶液を滴下した。該反応液を還流させながら３時間加熱し、
氷／水浴で冷却し、最少量の水でクエンチした。該反応液を濾過し、ＭgＳＯ4で
乾燥させた。溶媒を真空除去し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラ
フィーに付してクロロホルム中５％エタノールで溶離して、無色の油状物（６１
８mg）を得、これをＨＣl塩に転換し、結晶化して、白色固体として標記化合物
を得た。融点＞２１８℃分解(メタノール−ジエチルエーテルから)。
1Ｈ Ｎｍｒ（ＣＤＣl3）δ：１.２６(９Ｈ,ｓ)、２.６４(３Ｈ,ｓ)、３.２７
−３.３３(２Ｈ,ｍ)、４.０８(１Ｈ,ｑ,Ｊ＝７Ｈz)、５.９９(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７Ｈ
z)、７.１３(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈz)、７.２３(１Ｈ,ｍ)、７.３２−７.４０(５Ｈ,
ｍ)、９.４９(２Ｈ,ｂｒ.ｓ)。
実施例３７
(±)シス−２−アミノ−１−[４−(４−フルオロフェノキシ)フェノキシ)]イ
ンダン・塩酸塩（Ｅ３７）
(±)シス−２−アミノ−１−インダノール（０.７４５g、５.０mmol）の乾燥
ジメチルスルホキシド（２０ml）中溶液を水素化ナトリウム（油中８０％分散物
０.１８g；６.０mmol)で処理した。アルゴン下、室温で３時間撹拌した後、ビス
−(４−フルオロフェニル)−エーテル（２.０６g、１０.０mmol）を一度に添加
した。該混合物を６０℃で２４時間加熱した。氷酢酸（０.３２ml）でクエンチ
した後、該反応液を実施例２１における記載と同様に処理した。粗製生成物をシ
リカ上でのクロマトグラフィーに付してジエチルエーテル中０〜５％エタノール
で溶離することによって精製した。得られた黒ずんだ油状物をヘキサンとジエチ
ルエーテルとの混合物中に抽出し、不溶性の不純物を濾過によって除去した。濾
液をエーテル性ＨＣlで処理して、塩酸塩を得た。再結晶して、無色固体として
標記化合物（０.６９g）を得た。融点２２５℃（分解）(メタノール／アセトン
／ジエチルエーテルから)。
1Ｈ Ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：３.２３(２Ｈ,ｍ)、４.１３(１Ｈ,ｑ,Ｊ＝
７Ｈz)、５.７８(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７Ｈz)、７.００(４Ｈ,ｍ)、７.２０(５Ｈ,ｍ)、
７.３８(３Ｈ,ｍ)、８.６５(３Ｈ,ｂｒ ｓ)。
実施例３８
(±)シス−２−アミノ−１−[４−(４−フルオロベンゾイル)フェノキシ]イン
ダン・塩酸塩（Ｅ３８）
(±)シス−２−アミノ−１−インダノール（０.７４５g、５.０mmol）の乾燥
ジメチルスルホキシド（２０ml）中溶液を水素化ナトリウム（油中８０％分散物
０.１８g；６.０mmol）で処理した。アルゴン下、室温で２.５時間撹拌した後、
４,４'−ジフルオロベンゾフェノン（１.３１g、６.０mmol）を一度に添加した
。該混合物を室温で一晩撹拌した。氷酢酸（０.３２ml）でクエンチした後、該
反応液を実施例２１における記載と同様に処理した。粗製生成物をシリカ上での
クロマトグラフィーに付してジエチルエーテル中０〜５％エタノールで溶離する
ことによって精製した。得られた油状物（１.０g）をヘキサンとジエチルエーテ
ルとの混合物中に抽出し、不溶性の不純物を濾過によって除去した。濾液をエー
テル性ＨＣlで処理して、塩酸塩を得た。再結晶して、無色の固体として標記化
合物を得た(０.９７g)。融点１１９−１２２℃(メタノール／ジエチルエーテル
から)。
1Ｈ Ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：３.２８(２Ｈ,ｍ)、４.２０(１Ｈ,ｑ,Ｊ＝
７Ｈz)、６.１０(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７Ｈz)、７.２０−７.５８(８Ｈ,ｍ)、７.８０(
４Ｈ,ｍ)、８.７０(３Ｈ,ｂｒ ｓ)。
実施例３９
(±)シス−１−[４−(４−フルオロベンゾイル)フェノキシ]−２−メチルアミ
ノインダン・塩酸塩（Ｅ３９）
(±)シス２−メチルアミノ−１−インダノール（０.８１５g、５.０mmol）の
乾燥ジメチルスルホキシド（２０ml）中溶液を水素化ナトリウム（油中８０％分
散物０.１８g；６.０mmol）で処理した。アルゴン下、室温で２.５時間撹拌した
後、４,４'−ジフルオロベンゾフェノン（１.３１g、６.０mmol）を一度に添加
した。該混合物を室温で一晩撹拌した。氷酢酸（０.３２ml）でクエンチした後
、該反応液を実施例２１における記載と同様に処理した。粗製生成物をシリカ上
でのクロマトグラフィーに付してジエチルエーテル中０〜５％エタノールで溶離
することによって精製した。得られた油状物をヘキサンとジエチルエーテルとの
混合物中に抽出し、不溶性の不純物を濾過によって除去した。濾液をエーテル性
ＨＣlで処理して、塩酸塩を得た。再結晶して、無色固体として標記化合物を得
た。融点２２９−２３０℃（分解）(メタノール／ジエチルエーテルから)。
1Ｈ Ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２.６６(３Ｈ,ｓ)、３.３２(２Ｈ,ｍ)、４.
１２(１Ｈ,ｂｒ.ｍ)、６.１５(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７Ｈz)、７.２５(１Ｈ,ｍ)、７.４
０(６Ｈ,ｍ)、７.５８(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７Ｈz)、７.８２(４Ｈ,ｍ)。
実施例４０
(±)シス−１−[４−(４−フルオロフェノキシ)フェノキシ]−２−イソプロピ
ルアミノインダン（Ｅ４０）
実施例３１と同様の方法で、(±)シス−２−アミノ−１−[４−(４−フルオロ
フェノキシ)フェノキシ]インダン(７０mg、０.２mmol)、シアノホウ水素化ナト
リウム(２５mg、０.４mmol)、アセトン（０.２９ml、４mmol）およびアセトニト
リル（１０ml）から標記化合物を製造した。粗製生成物をシリカゲル上でのカ
ラムクロマトグラフィーに付してクロロホルム中５％エタノールで溶離した後、
該生成物をヘキサンに溶解させ、濾過することによって、残留ホウ素不純物を除
去した。ヘキサンの真空除去により、無色油状物として標記化合物（４０mg）を
得た。
1Ｈ Ｎｍｒ（ＣＤＣl3）δ：１.０５(３Ｈ,ｄ,Ｊ＝６Ｈz)、１.１３(３Ｈ,ｄ,
Ｊ＝６Ｈz)、１.８５(１Ｈ,ｂｒ.ｓ)、３.００(２Ｈ,ｍ)、３.１５(１Ｈ,ｄｄ,
Ｊ＝７,１５Ｈz)、３.７１(１Ｈ,ｍ)、５.４６(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝５Ｈz)、６.８６−
７.４２(１２Ｈ,ｍ)。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ
Ｃ０７Ｃ 323/30 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 323/30
323/62 7419−4Ｈ 323/62
Ｃ０７Ｄ 307/84 7822−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 307/84
// Ｃ０７Ｃ 215/44 7457−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 215/44
271/24 9451−4Ｈ 271/24
Ｃ０７Ｍ 7:00
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ
，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，
ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ)，ＡＭ，ＡＴ，
ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ
Ｚ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ
，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＵ，
ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ
Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ
，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ
(72)発明者 オーレック，バリー・シドニー
イギリス国エセックス・シーエム19・５エ
イディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コ
ールドハーバー・ロード（番地の表示な
し） スミスクライン・ビーチャム・ファ
ーマシューティカルズ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．カルシウムチャネル拮抗薬を必要とする疾患の治療薬の製造における、式( Ｉ)： ［式中、 Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＨを表し； Ｒ1およびＲ2は、各々、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキ ルまたはＣ1-4アルキル−Ｃ3-6シクロアルキルを表し； ｎは、１、２または３であり； Ａrは、所望により、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-2アルキレ ンジオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＣＮ、ＮＯ2、アミ ノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、所望により置換されていてもよいベンゾ イルおよびＰh(ＣＨ2)rＹ(ＣＨ2)s−（ここで、Ｐhは、所望により置換されてい てもよいフェニルであり、Ｙは、酸素または結合であり、ｒおよびｓは、各々、 独立して、０〜４を表し、ただし、ｒ＋ｓの合計は、４を超えない）から選択さ れる１〜３個の置換基によって置換されていてもよいフェニルを表すか、または Ａrは、環原子５または６個を含有する所望により置換されていてもよい不飽 和の単環式ヘテロアリール環系、または、環原子８〜１０個を含有する所望によ り置換されていてもよい不飽和または部分飽和の二環式アリールもしくはヘテロ アリール環系を表す］ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。 ２．疾患が哺乳動物の脳細胞におけるカルシウムの蓄積に関連する病状または 疾患である請求項１記載の使用。 ３．治療を必要とする患者に式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容 される塩の有効量を投与することを特徴とする哺乳動物の脳細胞におけるカルシ ウムの蓄積に関連する病状または疾患の治療方法。 ４．式(ＩＡ)： ［式中、 Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＨを表し； Ｒ1およびＲ2は、各々、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキ ルまたはＣ1-4アルキル−Ｃ3-6シクロアルキルを表し； ｎは、１、２または３であり、 Ａrは、所望により、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-2アルキレ ンジオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＣＮ、ＮＯ2、アミ ノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、所望により置換されていてもよいベンゾ イルおよびＰh(ＣＨ2)rＹ(ＣＨ2)s−（ここで、Ｐhは、所望により置換されてい てもよいフェニルであり、Ｙは、酸素または結合であり、ｒおよびｓは、各々、 独立して、０〜４を表し、ただし、ｒ＋ｓの合計は、４を超えない）から選択さ れる１〜３個の置換基によって置換されていてもよいフェニルを表すか、または Ａrは、環原子５または６個を含有する所望により置換されていてもよい不飽 和の単環式ヘテロアリール環系、または、環原子８〜１０個を含有する所望によ り置換されていてもよい不飽和または部分飽和の二環式アリールもしくはヘテロ アリール環系を表す； ただし、ＸがＯまたはＳである場合、Ａrは、非置換フェニル基または低級ア ルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチルもしくはハロゲンによって置換さ れているフェニルではない］ で示される化合物およびその塩。 ５．Ａrが所望により置換されていてもよいベンゾイルまたは基 Ｐh(ＣＨ2)rＹ(ＣＨ2)s−によって置換されているフェニルを表す請求項４記載 の化合物。 ６．ｒおよびｓが、ｒとｓとの合計が１を超えないように、独立して、０また は１を表す請求項５記載の化合物。 ７．ｎが１または２を表す請求項４〜６のいずれか１項記載の化合物。 ８．Ｒ1およびＲ2のうち少なくとも一方がＣ1-6アルキルを表す請求項４〜７ のいずれか１項記載の化合物。 ９．Ｒ1がメチルまたはイソプロピルである請求項４〜８のいずれか１項記載 の化合物。 １０．Ｒ2が水素である請求項４〜９のいずれか１項記載の化合物。 １１．ＸがＯである請求項４〜１０のいずれか１項記載の化合物。 １２．所望により置換されていてもよいベンゾイル基または Ｐh(ＣＨ2)rＹ(ＣＨ2)s−基が４位にある請求項４〜１２のいずれか１項記載の 化合物。 １３．Ｐh(ＣＨ2)rＹ(ＣＨ2)s−が所望により置換されていてもよいベンジル オキシ、ベンジルまたはフェノキシであり、ここで、任意の置換基がハロゲン、 Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメト キシである請求項４〜１２のいずれか１項記載の化合物。 １４．所望により置換されていてもよいベンゾイル、ベンジルオキシ、ベンジ ルまたはフェノキシにある置換基が４−フルオロ、４−クロロ、３−フルオロ、 ３−クロロまたは３,４−ジクロロである請求項４〜１３のいずれか１項記載の 化合物。 １５．(±)トランス１−(２−ベンジルアニリノ)−２−メチルアミノインダン 、 (±)トランス１−(３,４−ジクロロフェニルチオ)−２−メチルアミノインダ ン、 (±)シス−１−(４−ベンジルオキシフェノキシ)−２−メチルアミノインダン 、 (＋)シス−１−(４−ベンジルオキシフェノキシ)−２−メチルアミノインダン 、 (−)シス−１−(４−ベンジルオキシフェノキシ)−２−メチルアミノインダン 、 (±)シス−１−[(４−フェノキシ)フェノキシ]−２−メチルアミノインダン、 (±)トランス−１−(４−ベンジルオキシフェノキシ)−２−メチルアミノイン ダン、 (±)シス−１−(４−ベンジルフェノキシ)−２−メチルアミノインダン、 (±)シス２−アミノ−１−(４−ベンゾイルフェノキシ)インダン、 (±)シス１−(４−ベンゾイルフェノキシ)−２−メチルアミノインダン、 (±)シス２−アミノ−１−(３,４−ジクロロフェノキシ)インダン、 (±)シス１−(３,４−ジクロロフェノキシ)−２−ジメチルアミノインダン、 (±)シス１−(３,４−ジクロロフェノキシ)−２−メチルアミノインダン、 (±)シス１−[４−(４−フルオロフェノキシ)フェノキシ]−２−メチルアミノ インダン、 (±)シス１−(４−フェニルフェノキシ)−２−メチルアミノインダン、 (±)シス１−(３−フェニルフェノキシ)−２−メチルアミノインダン、 (±)シス−１−(４−tert−ブチルフェノキシ)−２−メチルアミノインダン、 (±)シス２−アミノ−１−[４−(４−フルオロフェノキシ)フェノキシ]インダ ン、 (±)シス−２−アミノ−１−[４−(４−フルオロベンゾイル)フェノキシ]イン ダン、 (±)シス１−[４−(４−フルオロベンゾイル)フェノキシ]−２−メチルアミノ インダン、 (±)シス１−[４−(４−フルオロフェノキシ)フェノキシ]−２−イソプロピル アミノインダン、 または、それらの塩 から選択される式(Ｉ)で示される化合物。 １６．（ａ）式(II)： ［式中、ｎ、Ｒ1、ＡｒおよびＸは、前記定義と同じであり、Ａlkは、Ｃ1-4アル キル基である］ で示される化合物を還元して、Ｒ2がメチルである式(Ｉ)で示される化合物を製 造するか、 （ｂ）式(II)で示される化合物を脱保護して、Ｒ1およびＲ2の少なくとも一方 が水素である式(Ｉ)で示される化合物を製造するか、 （ｃ）式(III) ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘおよびｎは、前記定義と同じである］ で示される化合物を化合物Ｆ−Ａr［ここで、Ａrは、前記定義と同じである］と 反応させるか、 （ｄ）式(IV)： ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびｎは、前記定義と同じであり、Ｌは、求核試薬によって 置換可能な基である］ で示される化合物を化合物ＨＸＡrと反応させるか、 （ｅ）式(Ｉ)で示される化合物を式(Ｉ)で示される別の化合物に転換し、 所望により、前記方法のいずれの後でも、式(Ｉ)の塩を形成すること からなることを特徴とする請求項４〜１５のいずれか１項記載の新規化合物の製 造方法。 １７．請求項４〜１５のいずれか１項記載の化合物またはその医薬的に許容さ れる塩および医薬的に許容される担体または賦形剤からなることを特徴とする医 薬組成物。 １８．式(Ｉ)で示される化合物が、実質的に他の鏡像異性体を含まない、分割 された鏡像異性体の形である請求項１または２記載の使用。 １９．実質的に他の鏡像異性体を含まない、分割された鏡像異性体の形である 請求項４〜１５のいずれか１項記載の化合物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB939315566A GB9315566D0 (en) | 1993-07-28 | 1993-07-28 | Medicaments |
| GB9315566.1 | 1993-07-28 | ||
| PCT/EP1994/002409 WO1995004028A1 (en) | 1993-07-28 | 1994-07-21 | Indane and tetrahydronaphthalene derivatives as calcium channel antagonists |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09500879A true JPH09500879A (ja) | 1997-01-28 |
Family
ID=10739530
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7505538A Pending JPH09500879A (ja) | 1993-07-28 | 1994-07-21 | カルシウムチャネル拮抗薬用インダンおよびテトラヒドロナフタレン誘導体 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5773463A (ja) |
| EP (1) | EP0711272A1 (ja) |
| JP (1) | JPH09500879A (ja) |
| AU (1) | AU7532094A (ja) |
| GB (1) | GB9315566D0 (ja) |
| WO (1) | WO1995004028A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA945504B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2012501303A (ja) * | 2008-09-02 | 2012-01-19 | サノフイ | 置換アミノインダン及びそのアナログ、及びその医薬使用 |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9406043D0 (en) * | 1994-03-26 | 1994-05-18 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| AU2982595A (en) * | 1994-07-14 | 1996-02-16 | Smithkline Beecham Plc | Benzocycloalkylamine derivatives as calcium chanel antagonists |
| US5646188A (en) * | 1995-07-05 | 1997-07-08 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Polyamine derivatives of 1-aminoindan |
| GB9518572D0 (en) * | 1995-09-12 | 1995-11-15 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| US6162930A (en) * | 1998-03-06 | 2000-12-19 | Baylor University | Anti-mitotic agents which inhibit tubulin polymerization |
| US6498196B1 (en) | 1998-12-22 | 2002-12-24 | Edward Roberts | Compounds useful in pain management |
| EP1140815A1 (en) * | 1998-12-22 | 2001-10-10 | AstraZeneca AB | Novel thio-aminotetralin compounds useful in pain management |
| US6844368B1 (en) | 1998-12-22 | 2005-01-18 | Edward Roberts | Compounds useful in pain management |
| KR20030037081A (ko) * | 2001-11-02 | 2003-05-12 | 한국과학기술연구원 | Ｔ 타입 칼슘채널을 조절하여 복통을 억제하는 방법 |
| IS7282A (is) * | 2001-12-21 | 2004-05-21 | H. Lundbeck A/S | Amínóindan afleiður sem serótónín og noradrenalínupptökuhindrar |
| EP1458704A1 (en) * | 2001-12-21 | 2004-09-22 | H. Lundbeck A/S | Aminoindane derivatives as serotonin and norepinephrine uptake inhibitors |
| TW200819426A (en) * | 2006-08-31 | 2008-05-01 | Lundbeck & Co As H | Novel indane compounds |
| WO2009056934A1 (en) * | 2007-10-31 | 2009-05-07 | Pfizer Products Inc. | 1,4-dihydronaphthyridine derivatives |
| EP2368876A1 (en) * | 2010-03-01 | 2011-09-28 | Sanofi | Derivatives of aminoindanes, their preparation and their application in therapeutics |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1360119A (en) * | 1971-06-22 | 1974-07-17 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | 1-benzoyloxy-2-lower alkylaminobenzocycloalkane derivatives |
| IL65501A (en) * | 1981-05-08 | 1986-04-29 | Astra Laekemedel Ab | 1-alkyl-2-aminotetralin derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4652561A (en) * | 1986-02-26 | 1987-03-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Naphtho[1,2-b]-1,4-thiazepinones |
| DE3719924A1 (de) * | 1986-12-22 | 1988-06-30 | Bayer Ag | 8-substituierte 2-aminotetraline |
| US5149714A (en) * | 1987-08-14 | 1992-09-22 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Antidepressants |
| CA1327795C (en) * | 1987-08-14 | 1994-03-15 | Jules Freedman | Antidepressants which are aryloxy inadanamines |
| ZA899033B (en) * | 1988-12-01 | 1990-09-26 | Merrell Dow Pharma | Phenoxy and phenylthio,amino substituted benzocycloalkane derivatives in the treatment and prevention of drug-resistant protozoal infections |
| WO1992020661A1 (en) * | 1991-05-22 | 1992-11-26 | Merck & Co., Inc. | N, n-diacylpiperazines |
-
1993
- 1993-07-28 GB GB939315566A patent/GB9315566D0/en active Pending
-
1994
- 1994-07-21 AU AU75320/94A patent/AU7532094A/en not_active Abandoned
- 1994-07-21 JP JP7505538A patent/JPH09500879A/ja active Pending
- 1994-07-21 US US08/583,026 patent/US5773463A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-21 WO PCT/EP1994/002409 patent/WO1995004028A1/en not_active Ceased
- 1994-07-21 EP EP94925375A patent/EP0711272A1/en not_active Withdrawn
- 1994-07-26 ZA ZA945504A patent/ZA945504B/xx unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2012501303A (ja) * | 2008-09-02 | 2012-01-19 | サノフイ | 置換アミノインダン及びそのアナログ、及びその医薬使用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA945504B (en) | 1996-01-26 |
| EP0711272A1 (en) | 1996-05-15 |
| GB9315566D0 (en) | 1993-09-08 |
| WO1995004028A1 (en) | 1995-02-09 |
| US5773463A (en) | 1998-06-30 |
| AU7532094A (en) | 1995-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2544856C2 (ru) | НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 2,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-1-ПИРИДО[4,3-b]ИНДОЛА И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ | |
| JPH09500879A (ja) | カルシウムチャネル拮抗薬用インダンおよびテトラヒドロナフタレン誘導体 | |
| DE19837627A1 (de) | Neue Aminosäureester von Arylsulfonamiden und Analoga | |
| US5817698A (en) | Substituted cycloalkylamine derivatives and their use as calcium channel antagonists | |
| PT98641B (pt) | Processo para a preparacao de 2-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftlalenos 3-aminocromanos substituidos no anel | |
| EP0399982B1 (en) | Novel 8-substituted-2-amino-tetralines | |
| JPH09500880A (ja) | カルシウムチャネル拮抗剤として有用なアミノインダンおよび関連化合物 | |
| JPH08504419A (ja) | カルシウムチャンネル拮抗薬としてのアリールオキシアルキル置換環状アミンの使用および新規フェニルオキシアルキルピペリジン誘導体 | |
| JPH08504792A (ja) | カルシウムチャンネルアンタゴニストとしてのピペリジン誘導体 | |
| JP2954255B2 (ja) | 環置換された２―アミノ―１，２，３，４―テトラヒドロナフタレンおよび３―アミノクロマン類 | |
| DE69517433T2 (de) | Benzozykloalkenverbindungen, deren herstellung und verwendung | |
| JPS63290868A (ja) | ジケトピペラジン誘導体およびその塩類 | |
| JPH03101643A (ja) | ハロゲノアルキルフェニルアルコール、ケトンおよびそれらの水和物 | |
| JPH09504014A (ja) | カルシウムチャネル拮抗薬としてのアミン誘導体類 | |
| JPH09504016A (ja) | 虚血性発作治療用複素環式アミン類 | |
| NZ233002A (en) | 3-(aminoalkyl)benzothiopyran derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US4927819A (en) | Cyclo-octane neuroprotective agents | |
| EP0534856B1 (fr) | Ethers d'oximes de thiénocyclopentanones, leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| JP3908798B2 (ja) | ベンゾシクロアルケン類、その製造法および剤 | |
| JP2956788B2 (ja) | スピロイソインドリン化合物、その製造方法、それを含有する神経症を治療するための医薬およびそれを製造するための中間体 | |
| SK108995A3 (en) | Oxazolequinolinone derivatives, process for preparing the same and pharmaceutical agents containing these derivatives | |
| RU2155748C2 (ru) | Производные циклогексадиена, смесь их изомеров или отдельные изомеры и их соли и фармацевтическая композиция с избирательным модулирующим действием на зависимые от кальция калиевые канальцы высокой проводимости | |
| JPH07500571A (ja) | Ｐｃｐレセプター・リガンドおよびその用途 | |
| UA80190C2 (en) | Sustituted indoline and indole derivatives | |
| JP2000507562A (ja) | ジメチル―置換シクロヘキサンジエン誘導体 |