JPH09500882A

JPH09500882A - ドーパミンｄ▲下３▼受容体拮抗剤としての２−フェニルピロール類

Info

Publication number: JPH09500882A
Application number: JP7505541A
Authority: JP
Inventors: ステンプ，ジェフリー; ジョンソン，クリストファー・ノバート
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1993-07-30
Filing date: 1994-07-21
Publication date: 1997-01-28
Also published as: WO1995004039A1; US5637609A; AU7460194A; EP0711279A1; ZA945589B; GB9315801D0

Abstract

(57)【要約】抗精神病活性を有する式（Ｉ）：

Description

【発明の詳細な説明】ドーパミンＤ₃受容体拮抗剤としての２−フェニルピロール類本発明は、新規フェニルピロール誘導体類、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物およびそれらの治療における、特に、抗精神病剤としての使用に関する。ヨーロッパ特許出願第２４１０５３号は、式：［式中、Ａは、２，５−ピロリルまたは３，５−もしくは１，４−ピラゾリルのような不飽和５員ヘテロ環；Ｘは、窒素または炭素原子；Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃は、各々、水素またはアルキル；Ｒ₄は、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニルまたはヘテロアリール−カルボニル；Ｒは、種々の置換基から選択され；ｎは０−４を意味する］で示される化合物を記載している。これらの化合物は抗精神病作用を有するといわれている。ヨーロッパ特許出願第２５９９３０号は、式：［式中、Ａは、２，５−ピロリル、１，４−ピラゾリルまたは２，５−フリルのような不飽和５員ヘテロ環；Ｒは、水素、アルキルまたは所望により置換されたフェニル；Ｒ¹は、アルキル、アルケニルまたは該フェニル基と共に環を形成する；Ｒ₂は、水素、ヒドロキシまたはアルコキシ；Ｒ₃は、種々の置換基から選択され；ｎは０−３を意味する］で示される化合物を記載している。これらの化合物も抗精神病作用を有するといわれている。本発明者らは、この度、ドーパミンＤ₃受容体に対して高い親和性を有し、それ故、抗精神病剤として有用な新規な一群の２−フェニルピロール類を見いだした。第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）：［式中、Ｒ¹はＣ_1-4アルキル；Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、所望により置換されたアリールスルホニル、所望により置換されたヘテロアリールスルホニル、所望により置換されたアラルキルスルホニル、所望により置換されたヘテロアラルキルスルホニル、ニトロ、シアノ、アミノ、モノ−またはジアルキルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、Ｃ_1-4アルキルチオ、Ｃ_1-4 アルカノイル、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、Ｃ_1-4アルカノイル、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、Ｃ_1-4アルカノイル、Ｃ_1-4アルコキシカルボニルまたは−ＳＯ₂ ＮＲ¹¹Ｒ¹²（ここに、Ｒ¹¹およびＲ¹²は、各々独立して、水素、Ｃ_1-4アルキルもしくはＣ_1-4アルコキシＣ_1-4アルキル、またはＮＲ¹¹Ｒ¹²が、３−８員の完全飽和ヘテロ環、５−８員の部分飽和ヘテロ環または該窒素原子に加え、酸素または硫黄原子を含む５−８員の完全飽和ヘテロ環を形成する）；またはＲ¹およびＲ²は一緒になって、所望により１または２個のＣ_1-4アルキルで置換されていてもよい結合鎖、−（ＣＨ₂）_mＯ_p（ここに、ｍは２−４、ｐは０または１）を形成する；Ｙは、式：（ここに、Ｒ⁶は、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6アルケニルまたはＣ_3-6シクロアルキルＣ_1-4アルキル；Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-4アルキル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、Ｃ_1- ₄ アルカノイル、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、アミノまたはモノ−もしくはジアルキルアミノ；ＸはＣＨ₂、ＳまたはＯ；ｎは０、１または２）で示される基を意味する］で示される化合物およびその塩を提供する。式（Ｉ）の化合物において、アルキル基もしくは部分は、直鎖でも分岐鎖でもよい。採用できるアルキル基には、メチル、エチル、ｎ−ブロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルおよび、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ペンチル等のそれらのいずれもの分岐異性体が包含される。式（Ｉ）の化合物における置換基Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵のいずれかに存在するアリール基または部分の代表的なものには、フェニル、ナフチルおよびテトラヒドロナフチルが包含される。ヘテロアリール基の好適な例には、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジルおよびピラジルのような、１個以上の酸素、硫黄または窒素原子を含む５および６員のヘテロ環が包含される。該アリールおよびヘテロアリールの好適な置換基には、ハロゲン、Ｃ_1-4 アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-4アルキル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、Ｃ_1-4アルカノイル、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、アミノおよびモノ−もしくはジアルキルアミノが包含される。Ｒ¹およびＲ²が一緒になって、ｐが１の−（ＣＨ₂）_mＯ_p基を形成する場合、該酸素原子はＲ²の位置：でフェニル環に結合する。該（ＣＨ₂）_m部分が２つのＣ_1-4アルキル基で置換されている場合、それらは、好ましくは、同じ炭素原子で置換している、例えば、ｇｅｍ−ジメチル置換基である。 −ＳＯ₂ＮＲ¹¹Ｒ¹²において、ＮＲ¹¹Ｒ¹²が完全飽和の３−８員のヘテロ環を形成する場合、これは、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはアザシクロヘプチル環であってよい。部分的に飽和された５−８員のヘテロ環の例には、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルが包含され、窒素原子に加え、酸素または硫黄原子を含む５−８員の完全飽和ヘテロ環の例にはモルホリニルまたはチオモルホリニルが包含される。式（Ｉ）の化合物において、Ｒ¹は、好ましくは、メチル、エチルまたはイソプロピルである。好ましくは、Ｒ²−Ｒ⁵の少なくとも１つは水素であり、他の置換基は、ハロゲン、Ｃ_1-2アルキル、Ｃ_1-2アルコキシ、Ｃ_1-4アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ベンジルスルホニルおよび−ＳＯ₂ＮＲ¹¹Ｒ¹²で、Ｒ¹¹およびＲ¹²がＣ_1-4アルキル（例、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピル）またはＣ_1-2アルコキシＣ_1-2アルキル（例、メトキシエチル）あるいはＮＲ¹¹Ｒ¹²がアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アザシクロヘプチル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、４−モルホリニルまたは４−チオモルホリニルを示す。特に、Ｒ²−Ｒ⁵の１つ、例えば、Ｒ⁴は、Ｃ_1-4アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ベンジルスルホニルまたは−ＳＯ₂ＮＲ¹¹Ｒ¹²基であり、残りの置換基Ｒ²−Ｒ⁵が水素、ハロゲン、Ｃ_1-2アルキルおよびＣ_1-2アルコキシから選択される。かくして、例えば、Ｒ²は水素、ハロゲン、例えば、臭素、メチルまたはメトキシおよびＲ³およびＲ⁵は水素であってよい。好ましくは、Ｒ⁴はＣ_1-4アルキルスルホニル、特に、エチルスルホニルである。好ましくは、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁵は、全て水素である。好ましくは、Ｒ⁶はエチルである。Ｒ²−Ｒ⁵のいずれかがハロゲンの場合、それはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であってよい。医薬に使用するためには、式（Ｉ）の化合物の塩は、生理学的に許容されるものであるべきである。好適な生理学に許容される塩は当業者に明らかであり、例えば、無機酸（例、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸）および有機酸（例、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、酢酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸）と形成する酸付加塩が包含される。例えば、式（Ｉ）の化合物の単離には、他の、非生理学的に許容される塩も使用でき、それらも本発明の範囲に包含される。また、本発明に包含されるものには、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物および水和物がある。式（Ｉ）の化合物に不斉中心が存在する場合、該化合物は光学異性体（エナンチオマー）として存在する。本発明の範囲には、そのような全てのエナンチオマーおよび、ラセミ混合物を含めたそれらの混合物が包含される。また、式（Ｉ）の化合物の全ての可能なジアステレオマー形（個々のジアステレオマーおよびその混合物）も本発明の範囲に包含される。本発明による具体的な化合物には、２−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−［Ｎ−エチル− Ｎ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）アミノメチル］−１Ｈ−ピロール、２−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−［Ｎ−Ｎ−１− （インダニル）アミノメチル］−１Ｈ−ピロール、２−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−４−イル）−Ｎ−エチルアミノメチル］−５−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール、２−［Ｎ−（ベンゾシクロヘプタン−１−イル）−Ｎ−エチルアミノメチル］ −５−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール、２−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾチオピラン−４−イル）−Ｎ− エチルアミノメチル］−５−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル） −１Ｈ−ピロール、およびその塩が包含される。式（Ｉ）の化合物は、以下に記載するような、当該分野で公知の方法と同様な方法を使用して製造できる。とくに断らない限り、Ｒ¹−Ｒ¹⁰は、式（Ｉ）で定義したとおりである。したがって、本発明は、（ａ）ホルムアルデヒドの存在下、式（II）：の化合物と、式（III）：のアミンとでマンニッヒ（Mannich）反応を行う；（ｂ）式（II）の化合物と、式（IV）：のアミドとでビルスマイヤー（Vilsmeier）を行い、ついで、中間体生成物を、例えば、水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノボロヒドリドで還元する；（ｃ）式（Ｖ）：の化合物を式（III）のアミンで還元的アミノ化し；ついで、所望により式（Ｉ）の塩を形成させることを特徴とする式（Ｉ）の化合物の製造方法も提供する。方法（ａ）によるマンニッヒ反応は、常法により行うことができる。すなわち、例えば、式（III）のアミンをまず、ホルムアルデヒドと反応させ、ついで、生成物を式（II）の化合物と反応させることができる。この反応は、好ましくは、プロトン（protic）溶媒、例えば、エタノールのようなアルコール中で行う。有機または無機酸、例えば、酢酸を触媒として使用できる。方法（ｂ）によるビルスマイヤー反応も、常法により行うことができる。すなわち、式（IV）のアミドをまず、オキシ塩化リンと反応させ、ついで、得られた生成物を式（II）の化合物と反応させることができる。この反応の生成物を、例えば、水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノボロヒドリドで還元する。これらの反応は、好ましくは、非プロトン性溶媒、例えば、ジクロロエタン中で行う。方法（ｃ）による還元的アミノ化は、一般に、水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノボロヒドリドのような還元剤を用い、塩化チタン（IV）のようなルイス酸の存在下で行う。式（III）の化合物とアミンの反応は、ジクロロメタンまたはジクロロエタンのような溶媒中で都合よく行うことができる。式（II）の化合物は、式（VI）：のジカルボニル化合物の環化により製造できる。この反応は、アンモニウム塩、例えば、酢酸アンモニウムを用い、エタノールのような溶媒中で行うことができる(例えば、C.G．Kruse et al.，Heterocycles ,Vol．２６，ｐ３１４１，１９８７参照）。式（VI）の化合物はそれ自体、適当な置換ベンゾイルアルデヒドを２−（２− ハロエチル）−１，３−ジオキソランのメタロ誘導体と反応させ、ついで、酸加水分解することにより製造できる。式（III）のアミンは、標準的な方法、例えば、式（VII）：［式中、Ｒ^6aは、水素、Ｃ_1-5アルキル、Ｃ_2-5アルケニル、Ｃ_3-6シクロアルキルまたはＣ_3-6シクロアルキルＣ_1-3アルキルを意味する］で示される対応するアミドの、水素化アルミニウムリチウムのような還元剤での還元により製造できる。式（VII）のアミドはそれ自体、対応する第一級アミンを酸クロリドのようなアシル化剤でアシル化することのより製造できる。別法として、式（III）のアミンは、式（VIII）：のケトンを、塩化チタン（IV）の存在下、Ｒ⁶ＮＨ₂のアミンにより還元アミノ化し、ついで、上記方法（ｃ）と同尿に、例えば、シアノボロヒドリドナトリウムで還元して得られる。式（IV）のアミドは、式（III）のアミンを、ギ酸中、無水酢酸と反応させて製造できる。式（Ｖ）の化合物は、ジメチルホルムアミドをオキシ塩化リンと反応させ、その生成物を、ジクロロエタンのような溶媒中、式（II）の化合物と反応させ、ついで加水分解するビルスマイヤー反応を行うことにより製造できる。式（Ｉ）の化合物がエナンチオマーの混合物として得られる場合、分割剤の存在下に結晶させるか、例えば、キラルＨＰＬＣカラムを使用するクロマトグラフィーのような常法により分離できる。式（Ｉ）の化合物は、ドーパミン受容体、特に、Ｄ₃受容体に対して親和性を示すことが判明し、精神病状態のような、そのような受容体の変調（modulation ）が要求される疾病の治療に有用であることが期待される。現在入手できる抗精神病剤（神経弛緩剤）の治療効果は、一般に、Ｄ₂受容体の遮断により発揮されると考えられているが、この機序はまた、多くの神経弛緩剤に伴う望ましくない錐休外路副作用（ｅｐｓ）に関与するとも考えられている。理論によって縛られるものではないが、最近特徴付けられたＤ₃受容体の遮断により著しいｅｐｓのない抗精神病活性を享受できることが示唆された（例えば、 Sokoloff et al，Nature，１９９０；３４７：１４６−１５１；およびSchwartz et al，Clinical Neuropharmacology，Vol １６，No．４，２９５−３１４，１９９３参照）。したがって、本発明の好ましい化合物は、ドーパミンＤ₂受容体よりもドーパミン受容体Ｄ₃に対して高い親和性を有するものである（かかる親和性は標準的な方法、例えば、クローンされたドーパミン受容体を用いて測定できる）。該化合物は、Ｄ₃受容体の選択的モデュレーターとして使用できる。特に、式（Ｉ）の化合物はドーパミンＤ₃受容体拮抗剤であり、それ自体、抗神経病剤として、例えば、精神分裂病、分裂情動障害、精神病抑欝および踊病の治療において使用できる。ドーパミンＤ₃受容体の変調により治療できるその他の症状にはパーキンソン症候群のような運動障害疾病、神経弛緩剤誘発パーキンソン症候群および晩発性運動障害、抑欝および薬物（例、コカイン）依存症が包含される。したがって、さらなる態様において、本発明は、必要な対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に許容されうる塩を投与することを特徴とするドーパミンＤ₃受容体の変調が要求される病状、例えば、精神分裂病の治療方法を提供する。また、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に許容される塩の、ドーパミンＤ₃受容体の変調が必要な病状、例えば、精神分裂病のような精神病の治療用の医薬製造における使用も提供する。医薬における使用には、本発明の化合物は、通常、標準的な医薬組成物として投与される。したがって、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に許容される塩および生理学的に許容される担体からなる医薬組成物を提供する。式（Ｉ）の化合物は、通常の方法、例えば、経口、非経口、バッカル、舌下、鼻内、直腸内または経皮投与法で投与でき、それに応じた医薬組成物を採用できる。経口投与で活性な式（Ｉ）の化合物およびそれらの生理学的に許容される塩は液体または固体、例えば、シロップ、懸濁液またはエマルジョン、錠剤、カプセルおよびロゼンジに処方することができる。液体処方は、一般に、該化合物またはその生理学的に許容される塩の、適当な液体担体、例えば、水、エタノールまたはグリセリンのような水性溶媒またはポリエチレングリコールまたは油のような非水性溶媒中の懸濁液または溶液からなる。この処方はまた、分散安定剤、保存剤、フレーバー、着色剤も含有できる。錠剤形の組成物は、固体処方の製造に通常使用されるいずれもの適当な医薬担体を使用できる。そのような担体には、ステアリン酸マグネシウム、澱粉、乳糖、ショ糖およびセルロースが包含される。カプセル形の組成物は、通常のカプセル化方法を用いて製造できる。例えば、活性成分を含有するペレットは標準的な担体を用いて製造でき、ついで、ハードゼラチンカプセルに充填する。別法として、分散液または懸濁液を、適当な医薬担体、例えば、水性ガム、セルロース、シリケートまたは油のいずれかを使用して製造でき、ついで、該分散液または懸濁液をソフトゼラチンカプセルに充填する。典型的な非経口組成物は該化合物または生理学的に許容される塩の滅菌水性担体または非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油中の溶液または懸濁液からなる。別法として、溶液は凍結乾燥し、ついで、投与直前に適当な溶媒で復元することができる。鼻内投与用の組成物は、エアゾル、点鼻液、ゲルおよび粉末として都合よく処方できる。エアゾル処方は典型的には、活性物質の生理学的に許容される水性または非水性溶媒中の溶液または微細懸濁液からなり、通常、アトマイズ装置と共に使用するためのカートリッジまたは再充填用の形態とすることのできる密封容器中の単一または複用量の滅菌形として提供される。別法として、密封容器は、一旦、容器の内容物が無くなったら廃棄することを意図した、単一用量鼻内吸入器または計量バルブを取り付けたエアゾルディスペンサーのような単位ディスペンス装置であってよい。投与形がエアゾルディスペンサーの場合、圧縮空気のような圧縮ガスまたはフルオロクロロ炭化水素のような有機プロペラントであってよいプロペラントを含む。エアゾル投与形はポンプアトマイザーの形とすることもできる。バッカルまたは舌下投与に適した組成物には、錠剤、ロゼンジおよび香錠が包含され、活性成分は、ショ糖およびアカシア、トラガカント、またはゼラチンおよびグリセリンのような担体と共に処方される。直腸投与用の組成物は、都合よくは、ココアバターのような通常の坐剤ベースを含有する坐剤の形態である。経皮投与に適した組成物には軟膏、ゲルおよびパッチが包含される。好ましくは、組成物は、錠剤、カプセルまたはアンプルのような単位投与形である。経口投与用の各単位投与は、好ましくは、式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に許容される塩を、遊離塩基として１−２５０ｍｇ（および非経口投与には、好ましくは０．１−２５ｍｇ）含有する。本発明の生理学的に許容される化合物は、式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に許容される塩を遊離塩基として、通常、１日用量（成人患者に対して）、例えば、１−５００ｍｇ、好ましくは１０−４００ｍｇ、例えば、１０−２５０ｍｇの経口用量または０．１−１００ｍｇ、好ましくは０．１−５０ｍｇ、例えば、１−２５ｍｇの静脈内、皮下または筋肉内用量、１日当たり１−４回投与される。好適には、化合物は継続療法の期間、例えば、１週間またはそれ以上投与される。本発明を、以下の非限定的実施例でさらに説明する。記載１Ｎ−エチル−Ｎ−１−［１，２，３，４−テトラヒドロナフチル］アミンａ．ジクロロメタン（５ｍｌ）中、塩化アセチル（１．３５ｍｌ、０．０１９モル）の溶液、アルゴン下に１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチルアミン（３．１６ｇ、０．０１９モル）およびトリエチルアミン（５．４ｍｌ、０．０４モル）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液に０℃で滴下した。反応混合液を室温で一夜撹拌し、ついで、希塩酸を滴下した。層を分離させ、有機層を乾燥（Ｎ a₂ＳＯ₄）し、真空下で蒸発し、固体（２．９１ｇ）を得、これを、さらに精製することなくつぎの工程で使用した。ｂ．粗アミド（２．８４ｇ、０．０１７モル）を、アルゴン下、乾燥エーテル（１００ｍｌ）中、水素化アルミニウムリチウム（１．０１ｇ、０．０２５モル）の撹拌懸濁液に少しづつ加えた。室温で一夜撹拌した後、水（１ｍｌ）、水酸化ナトリウム溶液（１ｍｌ、１５％）および水（３ｍｌ）を滴下した。混合液を濾過し、濾液を水洗し、乾燥（Ｎa₂ＳＯ₄）した。真空下で溶媒を蒸発させ、表記化合物を黄色油（１．５ｇ）として得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ１．１７（ｔ，３Ｈ），１．６５−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．８０−２．０５（ｍ，４Ｈ，inc.ＮＨ），２．６０−２．９０（ｍ，４Ｈ），３．７７（apparent t，１Ｈ），７．０５−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ）。記載２１−エチルアミノインダン記載１と同様な方法を用いて製造した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ１．５７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈz），１．４０（１Ｈ，brs），１．８５（１Ｈ，ｍ），２．４０（１Ｈ，ｍ），２．７７（３Ｈ，ｍ），３．０１（１Ｈ，ｍ），４．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈz），７．１− ７．４（４Ｈ，ｍ）。記載３４−エチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピランマッカーシーらの方法（McCarthy et al，Tetrahedron Lett.，１９９０,３１，５５４７）に従い、４−クロマノンおよびエチルアミンを用いて製造した（収率２６％）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ１．０５−１．２０（１Ｈ，brs），１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈz），１．９１−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．７１−２．８５（２Ｈ，ｍ），３．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４Ｈz），４．２０−４．２４(１Ｈ，ｍ )，４．３０−４．３５（１Ｈ，ｍ），６．８０−６．９０（２Ｈ，ｍ），７．１２ −７．２６（２Ｈ，ｍ）。記載４１−エチルアミノ−ベンゾシクロヘプタン記載３と同様な方法により、ただし、４−クロマノンの代わりに１−ベンゾスベロンを使用して製造した。粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン−メタノール（０−３％）で溶出して精製した。Ｃ₁₃Ｈ₁₉Ｎとして、測定値Ｍ⁺１８９．１５８２実測値１８９．１５１７記載５Ｎ−ホルミル−Ｎ−（ベンゾシクロヘプタン−１−イル）エチルアミン１−エチルアミノ−ベンゾシクロヘプタン（１ｇ、５．３ミリモル）をギ酸（１．２２ｍｌ、３２ミリモル）およびトリエチルアミン（１ｍｌ、７．２ミリモル）で処理し、混合物をアルゴン雰囲気下、２２時間加熱還流した。室温まで冷却した後、混合物をジエチルエーテル（１６５ｍｌ）および５％水性炭酸水素ナトリウム（１００ｍｌ）の間で分配した。有機層を分離し、乾燥（Ｎa₂ＳＯ₄）し、蒸発させて褐色の油（１．０６ｇ、９３％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈz），１．３０−１．５０（１Ｈ，ｍ），１．７０−２．２６（５Ｈ，ｍ），２．７９−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．３８（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．６７（１Ｈ，ｍ），４．６４および５．１８（１Ｈ，２×ｄ），６．９５−７．０５（１Ｈ，ｍ），７．０９−７．２４（３Ｈ，ｍ），８．２および８．３６（１Ｈ，２×ｓ）。記載６４−エチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾヒオピラン記載３と同様な方法により、ただし、４−クロマノンの代わりにチオクロマン −４−オンを用いて製造した。粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン−メタノール（０−３％）で溶出して精製した。Ｃ₁₁Ｈ₁₅ＮＳとして、測定値Ｍ⁺１９３．０９２８実測値１９３．０９２５記載７Ｎ−ホルミル−Ｎ−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾチオピラニル）］エチルアミンこの化合物は、記載５と同様な方法により、ただし、１−エチルアミノ−ベンゾシクロヘプタンの代わりに４−エチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾチオピランを用いて製造した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈz），１．３０−１．５０（１Ｈ，ｍ），１．７０−２．２６（５Ｈ，ｍ），２．７９−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．３８（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．６７（１Ｈ，ｍ），４．６４および５．１８（１Ｈ，２×ｄ），６．９５−７．０５（１Ｈ，ｍ），７．０９−７．２４（３Ｈ，ｍ），８．２および８．３６（１Ｈ，２×ｓ）。実施例１２−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−［Ｎ−エチル− Ｎ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）アミノメチル］ピロール塩酸塩Ｎ−エチル−Ｎ−１−［１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）エチルアミン（０．４０８ｇ、２．３３ミリモル）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、水性ホルムアルデヒド（４０％、０．１８ｍｌ、２．３ミリモル）を加えた。５分間撹拌した後、氷酢酸（０．１９ｍｌ、２．３ミリモル）を加え、この溶液を３０分間撹拌し、ついで、２−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル） −１Ｈ−ピロール（０．５ｇ、１．８９ミリモル）の溶液に滴下した。反応混合液を室温で３日間撹拌し、真空下で蒸発させた。酢酸エチルを溶離液とし、アルミナ（Brockmanグレード１）上でクロマトグラフィーに付して、ガム状の表記化合物の遊離塩基（０．４７ｇ）を得た。このガムを酢酸エチルに溶解し、０．１Ｎ塩酸（３×３５ｍｌ）で抽出した。ついで、この酸抽出物をジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出し、抽出物を合し、乾燥（Ｎa₂ＳＯ₄）し、蒸発させて表記化合物を固体（０．４６ｇ）として得た。Ｃ₂₆Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₃Ｓとして実測値Ｍ⁺ ４５２．２１０８７６理論値Ｍ⁺ ４５２．２１３３６５実施例２２−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−［Ｎ−エチル− Ｎ−１−（インダニル）アミノメチル］−１Ｈ−ピロール塩酸塩実施例１と同様な方法を用いて、１−エチルアミノインダンおよび２−（５− エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロールから製造した。Ｃ₂₅Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₃Ｓ・ＨＣl・０．５Ｈ₂Ｏとして実測値（％）：Ｃ，６１．９８；Ｈ，６．４５；Ｎ，５．７９理論値（％）：Ｃ，６２．０３；Ｈ，６．６６；Ｎ，５．７９実施例３２−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−４−イル）−Ｎ−エチルアミノメチル］−５−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール塩酸塩実施例１で用いたと同様な方法で、ただし、Ｎ−エチル−Ｎ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）アミンの代わりに４−エチルアミノ−３，４− ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピランを用いて製造した。Ｃ₂₅Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₃Ｓ−ＨＣl・０．７Ｈ₂Ｏとして、実測値（％）：Ｃ，５９．６０；Ｈ，６．２０；Ｎ，５．５５理論値（％）：Ｃ，５９．６２；Ｈ，６．４８；Ｎ，５．５６実施例４２−［Ｎ−（ベンゾシクロヘプタン−１−イル）−Ｎ−エチルアミノメチル］ −５−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール塩酸塩Ｎ−ホルミル−Ｎ−（ベンゾシクロヘプタン−１−イル）エチルアミン（０．３８ｇ、１．８１ミリモル）を、アルゴン下、室温にてオリシ塩化リン（０．１７ｍｌ、１．８１ミリモル）で処理した。３０分後、０℃にて１，２−ジクロロエタン（１．２ｍｌ）、ついで、１，２−ジクロロエタン（４ｍｌ）中、２−（２−メトキシ−５−エチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール（０．４ｇ）１．５１ミリモル）の溶液を加えた。混合液を室温まで上昇させ、２５℃で１６時間、ついで、４０℃で６時間撹拌した。ついで、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（０．５５ｇ、１４．５ミリモル）を加え、反応混合液を室温まで上昇させ、３時間撹拌した。水（２．４ｍｌ）、ついで、メタノール（２．４ｍｌ）を滴下した。さらに水（３０ｍｌ）を加え、ホウ素複合体をジクロロメタン（３×３ｍｌ）で抽出した。合した有機層を乾燥（Ｎa₂ＳＯ₄）し、蒸発させて油とし、室温にてメタノール（４．８ｇ）および濃塩酸（２．４ｍｌ）で１６時間処理した。混合液を水（２５ｍｌ）で希釈し、４０％水性水酸化ナトリウムで塩基性にした。ジクロロメタン（３×３ｍｌ）で抽出し、ついで、有機抽出物を乾燥（Ｎa₂ ＳＯ₄）し、蒸発させてオレンジ色の油（０．７３ｇ）を得た。この粗物質をシリカ上でクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル（２０−５０％）−ヘキサンで溶出して、オレンジ色の油の表記化合物（０．３１ｇ、４４％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：１．０３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈz），１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈz），１．６０−２．２０（６Ｈ，ｍ），２．６５（３Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈz），３．５２−３．６６（２Ｈ，ｍ），３．７２−３．９０（２Ｈ，ｍ），３．９６（３Ｈ，ｓ），６．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２Ｈz），６．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２Ｈz），７．０３−７．２０（４Ｈ，ｍ），７．３０−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，dd，Ｊ＝８．２Ｈz ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈz），９．８２（１Ｈ，br.s）。実施例５２−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾチオピラン−４−イル）−Ｎ− エチルアミノメチル］−５−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル） −１Ｈ−ピロール実施例４で使用したと同様な方法により、ただし、Ｎ−ホルミル−Ｎ−（ベンゾシクロヘプタン−１−イル）エチルアミンの代わりに、Ｎ−ホルミル−Ｎ−［４ −（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾチオピラニル］エチルアミンを用いて製造した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈz），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈz），１．８５−２．２５（２Ｈ，ｍ），２／４０−２．７８（２Ｈ，ｍ），２．８５−３．３５（４Ｈ，ｍ），３．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈz），３．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈz），３．９０−４．０５（１Ｈ，ｍ），４．０６（３Ｈ，ｓ），６．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２Ｈz），６．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２Ｈz），６。９８−７。２０（４Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，dd ，Ｊ＝８．２Ｈz），７．６９−７．８０（１Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈz），９．８４（１Ｈ，br.s）。生物学的テスト方法該化合物の、ヒトＤ₃ドーパミン受容体への選択的結合能力は、それらのクローンした受容体への結合を測定することにより証明できる。テスト化合物の、ＣＨＯ細胞中で発現されたヒトＤ₂およびＤ₃ドーパミン受容体へ結合する［¹²⁵Ｉ］ヨードスルプライド（iodosulpride）の置換（displacement）に対する抑制定数（Ｋ_i）を測定した。セル・ラインに、細菌、糸状菌およびマイコプラズム汚染のないことが証明されたら、それらのストックを液体窒素中で凍結保存した。培養物は標準的細胞培地で単層または懸濁液として増殖させた。細胞をスクーピング（単層から）または遠心分離（懸濁培養から）して回収し、リン酸生理食塩水に懸濁させて２−３回洗浄し、遠心分離して集めた。細胞ペレットを−４０℃ で凍結して保存した。ホモゲナイズし、ついで、高速遠心分離して粗細胞膜を調製し、クローンした受容体の特徴付けを放射性リガンド結合により行った。ＣＨＯ細胞膜の調製細胞ペレットを室温で穏やかに解凍し、約２０倍容の氷冷５０ｍＭトリス塩（３７℃にてpＨ７．４）、２０ｍＭＥＤＴＡ、０．２Ｍショ糖に再懸濁した。懸濁液をUltra-Turraxを用い、最高速で１５秒間ホモゲナイズした。ホモジネートをSorvallＲＣ５Ｃ遠心分離機中、１８０００rpmで４℃にて２０分間遠心分離した。膜ペレットを氷冷５０ｍＭトリス塩（３７℃にてpＨ７．４）に再懸濁し、再びSorvallＲＣ５Ｃ遠心分離機中、１８０００rpmで４℃にて１５分間遠心分離した。最終ペレットを氷冷５０ｍＭトリス塩（３７℃にてpＨ７．４）に再懸濁し、ウシ血清アルブミンを標準として用いて蛋白含量を測定した（Bradford，M. M．（１９７６）Anal．Biochem．７２，２４８−２５４）。クローンしたドーパミン受容体での結合実験粗クローン細胞膜を、０．１ｎＭ［¹²⁵Ｉ］ヨードスルピライド（〜２０００Ｃi／ミリモル、Amersham，Ｕ．Ｋ．）、および５０ｍＭトリス塩（３７℃においてpＨ７．６）、１２０ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭ塩化カリウム、２ｍＭ塩化カルシウム、１ｍＭ塩化マグネシウム、０．１％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミンを含む、合計１ｍｌの緩衝液中のテスト化合物と共に３７℃で３０分間インキュベートした。インキュベーションに続き、試料をBrandel Cell Harvesterで濾過し、氷冷５０ｍＭトリス塩（３７℃においてpＨ７．６）、１２０ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭ塩化カリウム、２ｍＭ塩化カルシウム、１ｍＭ塩化マグネシウムで３回洗浄した。濾液の放射能をCobraガンマ・カウンター（Canberra Packar d）で計数した。非特異的結合を、１００μＭヨードスルピライド存在下におけるインキュベーション後に残存する放射性リガンド結合として定義した。競合曲線について、競合する冷薬剤の１４濃度（片log希釈）を用いた。１、２または３部位モデルに適合できる非線形最小二乗適合法（non-linear l east-squeares fitting procedures）の使用が可能な場合は競合曲線を同時に分析した。実施例１および２の化合物は、ヒトＤ₃受容体において５ｎＭ以下のＩＣ₅₀値を有していた。医薬処方以下に、本発明による典型的な医薬処方を示す。これらは標準的な方法で製造できる。静脈内インフュージョン式（Ｉ）の化合物１−４０ｍｇ緩衝液 pＨ約７まで溶媒／錯生成剤１００ｍｌまで丸薬（bolus）注射式（Ｉ）の化合物１−４０ｍｇ緩衝液 pＨ約７まで共溶媒５ｍｌまで緩衝液：クエン酸塩、リン酸塩、水酸化ナトリウム／塩酸を包含する適当な緩衝液。溶媒：典型的には水であるが、また、シクロデキストリン（１−１００ｍｇ）およびプロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびアルコールのような共溶媒も包含する。錠剤化合物１−４０ｍｇ希釈剤／充填剤※ ５０−２５０ｍｇバインダー５−２５ｍｇ崩壊剤※ ５−５０ｍｇ滑剤１−５ｍｇシクロデキストリン１−１００ｍｇ ※シクロデキストリンも含んでもよい。希釈剤：例、微結晶セルロース、乳糖、澱粉バインダー：例、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース崩壊剤：例、澱粉グリコール酸ナトリウム、クロスポビドン滑剤：例、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ジョンソン，クリストファー・ノバートイギリス国エセックス・シーエム19・５エイディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバー・ロード（番地の表示なし）スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）：［式中、Ｒ¹はＣ_1-4アルキル；Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、所望により置換されたアリールスルホニル、所望により置換されたヘテロアリールスルホニル、所望により置換されたアラルキルスルホニル、所望により置換されたヘテロアラルキルスルホニル、ニトロ、シアノ、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、Ｃ_1-4アルキルチオ、Ｃ₁ _-4 アルカノイル、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、Ｃ_1-4アルカノイル、Ｃ_1-4アルコキシカルボニルまたは−ＳＯ₂ＮＲ¹¹Ｒ¹²（ここに、Ｒ¹¹およびＲ¹²は、各々独立して、水素、Ｃ_1-4アルキルもしくはＣ_1-4アルコキシＣ_1-4アルキル、またはＮＲ¹¹Ｒ¹²が、３−８員の完全飽和ヘテロ環、５−８員の部分飽和ヘテロ環または該窒素原子に加え、酸素または硫黄原子を含む５−８員の完全飽和ヘテロ環を形成する）；またはＲ¹およびＲ²は一緒になって、所望により１または２個のＣ_1-4アルキルで置換されていてもよい結合鎖、−（ＣＨ₂）_mＯ_p（ここに、ｍは２−４、ｐは０または１）を形成する；Ｙは、式：（ここに、Ｒ⁶は、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6アルケニルまたはＣ_3-6シクロアルキルＣ_1-4アルキル；Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-4アルキル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、Ｃ_1- ₄ アルカノイル、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、アミノまたはモノ−もしくはジアルキルアミノ）ＸはＣＨ₂、ＳまたはＯ；ｎは０、１または２で示される基を意味する］で示される化合物およびその塩。２．Ｒ¹がメチル、エチルまたはイソプロピルである請求項１記載の化合物。３．Ｒ²−Ｒ⁵の少なくとも１つが水素であり、他の置換基がハロゲン、Ｃ_1-2 アルキル、Ｃ_1-2アルコキシ、Ｃ_1-3アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、トリフルオロメチルおよびＣ_1-2ジアルキルアミノスルホニルから選ばれる請求項１または２記載の化合物。４．Ｒ⁴がＣ_1-4アルキルスルホニルで、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁵が全て水素である請求項１または２記載の化合物。５．Ｒ₆がＣ_1-6アルキルである請求項１−４いずれか１項記載の化合物。６．ＸがＣＨ₂である請求項１−５いずれか1項記載の化合物。７．ｎが１である請求項１−６いずれか１項記載の化合物。８．２−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−［Ｎ−エチル−Ｎ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）アミノメチル］−１Ｈ −ピロール、２−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−［Ｎ−エチル− Ｎ−１−（インダニル）アミノメチル］−１Ｈ−ピロール、２−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−４−イル）−Ｎ−エチルアミノメチル］−５−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール、２−［Ｎ−（ベンゾシクロヘプタン−１−イル）−Ｎ−エチルアミノメチル］ −５−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール、２−「Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾチオピラン−４−イル）−Ｎ− エチルアミノメチル］−５−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル） −１Ｈ−ピロール、またはその塩である請求項１記載の化合物。９．（ａ）ホルムアルデヒドの存在下、式（II）：の化合物と、式（III）：のアミンとでマンニッヒ（Mannich）反応を行う；（ｂ）式（II）の化合物と、式（IV）：のアミドとでビルスマイヤー（Vilsmeier）を行い、ついで、中間体生成物を還元する；（ｃ）式（Ｖ）：の化合物を式（III）のアミンで還元的アミノ化し；ついで、所望により式（Ｉ）の塩を形成させることを特徴とする請求項１−８いずれか１項に記載の化合物の製造方法（ここに、式（II）、（III）、（IV）および（Ｖ）におけるＲ¹−Ｒ¹²は請求項１−８いずれか１項で定義したと同じである）。１０．必要のある対象に、請求項１−８いずれか1項記載の化合物またはその生理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするドーパミンＤ₃受容体の変調が必要な症状の治療方法。１１．請求項１−８いずれか１項記載の化合物またはその生理学的に許容される塩の、ドーパミンＤ₃受容体の変調が必要な症状の治療用医薬の製造における使用。１２．請求項１−８いずれか１項記載の化合物またはその生理学的に許容される塩と、生理学的に許容される担体からなることを特徴とする医薬組成物。