JPH09501101A - 液滴またはナノメータ粒子の被覆方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （１）被膜を形成するポリマーの溶剤および非溶剤ならびに任意に界面活性剤または懸濁剤を含む相中に化学的または生物学的に活性な物質を含むか、またはこれらにより形成される液滴または粒子の微分散液を調製すること；（２）先の分散液と、いかなる関係においても混和性のある溶剤中に溶解された被膜形成用ポリマーを含む相を調製すること；（３）両相の割合と混合物体積とを一定に維持しつつ両相を連続的に混合し、ポリマーから溶剤を瞬時に蒸発させる温度および減圧条件をもつエバポレーションシステム中へその結果生じた混合物を噴霧し、粒子または液滴の周りにポリマーを析出させること；を含む方法。薬学、医学、化粧品、獣医学、化学工業、農業等への応用。

Description

【発明の詳細な説明】 液滴またはナノメータ粒子の被覆方法 発明の属する技術分野 本発明はマイクロカプセル化技術、特にナノメータ範囲の大きさの液滴または 粒子を、性質の異なる生分解性および生体適合性ポリマー類を用いて被覆する技 術に関する。このようにして得られた生成物は、薬学、医薬、化粧品、獣医学、 化学産業、農業等に大きな用途がある。 従来の技術 生分解性ポリマーであるポリカプロラクトンを溶媒を変えることにより沈殿さ せることによる微小懸濁粒子の生成は、既に科学論文、「メカニズム・オブ・ザ ・バイオデグラデーション・オブ・ポリカプロラクトン」、ジャレット・ピー（ Ｊａｒｒｅｔ，Ｐ）他著、ポリマー・プレパレーション（アメリカン・ケミカル ・ソサイエティー・ディビジョン・ポリマー・ケミストリー）、第２４巻、第１ 号、第３２−３３頁に記載されている。 欧州特許第０２７４９６１Ｂ１号（米国特許第５０４９３２２号の相当）には 中空タイプ、特に５００ｎｍ以下の大きさの球状粒子を得る方法が記載されてい る。その方法はポリマー、油およびカプセル化されるべき物質を含む相の溶液ま たは分散体中での調製を含んでいる。上記の相が、ポリマーの非溶媒および油の 非溶媒からなるもう一つの相へ撹拌下に加えられ、ポリマーの沈殿が形成され、 次いで凍結乾燥により溶媒が除去される。一方の相をもう一つの相に加えるに当 たっては、混合機を含む反応装置の大きさは最終容量の必要に応じて大きくしな ければならない。このことは製造条件に適合する装置の大きさが必要であること を意味する。体積が大きい場合には、混合物が生成してしまうと、ポリマー溶媒 は長時間ナノカプセルと接触しなければならず、ナノカプセルの再溶解または外 部相への活性物質の放出の可能性がある。他方、凍結乾燥による溶媒の除去は遅 くて費用のかかるプロセスとなり、更に引火性溶媒が含まれていると、非常に危 険である。 本発明は既に形成されている液滴または粒子の被覆を狙いとしたものであり、 本発明によれば混合物を撹拌する必要がなく、混合物が連続的に流れてこんで来 る装置中でふたつの相を一緒にすることにより達成され、溶媒を除去することに より直ちに生成物が得られる。精密性と設備の条件（反応体積）とは得られて来 る最終体積に無関係に常に同じであり、そのため工業的な量を得るためにも大き さを変える必要がない。溶媒は被覆されたばかりの中空粒子とほんの短時間だけ 接触している状態であり、したがって、生産量がいくらであっても、皮膜の再溶 解や活性物質が外の相へ出てくるのが避けられる。 フランス公開特許出願第Ａ２ ５１５９６０号に記載された方法ではポリアル キルシアノアクリレート生分解性ナノカプセルが得られるが、相当するモノマー の重合は別に行う。上記のナノカプセルは生物活性物質を含んでいる。この方法 の欠点は重合の場が必要なことであり、そのため特定のポリマーしか使用できな い。この大きい制限に加えて、重合を管理しておかなければならないこと、およ び場合によっては有毒であるかもしれない残留モノマーが存在する可能性がある 。本発明は、重合を必要とせず、より迅速な製造法であり、種々の性質をもつ非 常に多くのポリマー類に適用できるという長所がある。 欧州公開特許出願第０４８０７２９ Ａ１号に記載された方法は、油中で経口 投与用の活性物質を含有する液滴を、キレーター能力を有する多糖類（アルギン 酸ナトリウム）で被覆することからなり、これは多価カチオン類の添加により硬 化し、その結果１μｍ以上の大きさのマイクロカプセルが得られる。最後に凍結 乾燥して粉末形態の製品が得られる。この方法はキレーター能力を有する多糖類 を使用する場合に限定される。また、超音波処理を必要するので、超音波により 崩壊するような活性物質には応用できない。加えて多価カチオン溶液を使用する ため、経口用途以外の形態に使用することは困難である。本発明は１μｍよりも かなり小さい大きさの被覆粒子を提供し、硬化剤を必要とせず、超音波処理を行 わず、得られた製品は、経口投与、鼻、目、皮膚、肺を通しての非経口投与、ま たは他のどのような投与形態でも投与できる。 欧州公開特許出願第０４６２００３ Ａ１号に記載の方法では、内部に油を含 む２５〜１００μｍの大きさのマイクロカプセルが、噴霧乾燥により乾燥して得 られ、活性物質と胃液抵抗性ポリマー水溶液から形成された油／水エマルジョン から１４０℃で噴霧装置を使用して微粉末が得られる。高温を用いるので、カプ セル化される物質が熱に敏感な場合はこの方法を用いることは制限される。この 方法は水溶性ポリマーの場合にのみ使用でき、加えて得られるものの大きさはず っと大きいという点で本発明の目的とは異なる。 欧州公開特許出願第０５５６９１７ Ａ１号に記載の方法では、溶液または懸 濁液に超音波処理を加えないで非溶媒上で活性物質を含む生分解性マイクロカプ セルを得ることができ、こうして凝集した液滴は第２の非溶媒中へ移される。こ の方法は、複雑で、種々の溶媒と特別の噴霧装置を必要とすることに加えて、１ ０μｍ以上の大きさのマイクロカプセルしか得られない。 上記のすべての特許とはちがって、本発明では、条件や設備能力を変えること なく多量の製品を得ることができ、したがって工業化が容易である。この方法は 温度や超音波処理に敏感な活性物質を迅速圧且つ連続的に被覆することができ、 どのような分野でも、特に薬学および獣医学分野で有用な最終製品を製造するこ とができる。 発明の説明 本発明は、一種または種々の化学的または生物学的に活性な物質を含む、また はこれらから形成される１μｍ以下の大きさをもつ液滴または粒子を被覆する新 しい方法に関する。したがって、本発明によれば、一種または種々の生分解性お よび／または生体適合性のポリマーによって被覆された、直径が１００〜１００ ０ｎｍ、好ましくは２００〜５００ｎｍの粒子または液滴を得ることができる。 本発明を実施するために、液滴または粒子の微分散体を調製する。液滴を扱う 場合には、活性物質は脂肪物質（一般には油）中に、または分散手段の温度以下 の融点を有する物質中に溶解する。液滴はまたそれ自体活性物質によって構成さ れていてもよい。固体粒子を扱う場合には、それ自体活性物質であってもよい。 固体物質を扱う場合には、それ自体活性物質であってもよいし、またはその内部 に活性物質を分散していてもよい。それらはまた、大きさが１μｍ以下で、一部 が微生物であってもよいし、すべてが微生物であってもよい。分散相は皮膜を形 成するポリマーの溶媒または非溶媒で構成され、また一種又はそれ以上の界面活 性剤または懸濁剤を含んでもよい（フェーズ１）。フェーズ１中の溶媒と非溶媒 との関係は適切なものでなくてはならず、したがってポリマーを含む相と混合さ れたときに、皮膜形成ポリマーは沈殿してこない。皮膜形成ポリマーを含む相（ フェーズ２）は、皮膜形成ポリマーを、フェーズ１の一部として用いられた溶媒 と同じ溶媒、またはフェーズ１で使用したポリマーの溶媒と高い割合で混合する ことのできる任意の溶媒中で溶解することにより調製される。 フェーズ１とフェーズ２とを別々に調製した後、これらを別々の管を通して混 合ゾーンへ導き、そこで撹拌や超音波処理を行わないで連続的に接触させ、その 割合および混合物の体積を一定に保つ（これによりポリマーが瞬時に沈殿するの を避ける）。混合を行っている間、沈降過程は始まるが、ポリマーは液滴または 粒子上には沈析しないで、ポリマー溶液の迅速な蒸発を可能にする温度および減 圧条件により混合物を蒸発システム中で噴霧化したときに、直ちに沈析する。必 要に応じて非溶媒の一部、または全部を、濃縮または乾燥生成物が得られるまで 除去してもよい。 混合装置ゾーンへの相の輸送は何らかのポンプ系を用いて、または加圧または 減圧を用いて行ってもよい。 フェーズ１とフェーズ２を調製した後、混合物の形成、混合物の噴霧化およびポ リマーの沈析はすべて連続的におよび時間的に同時に行われるところが本方法の 特徴である。 最初の分散体中の皮膜形成ポリマーの溶媒と非溶媒の関係は適切なものでなく てはならず、したがって溶液中でポリマーを含む相と接触した場合に、ポリマー の沈殿はすぐには生成しない。二つの相を混合した場合にポリマーが沈殿する傾 向がある場合は、混合ゾーンの大きさを小さくすることにより、混合ゾーンへの 相の入りと、他端からの粉末形態での出は非常に速く、ポリマーが沈殿する時間 がないようにできる。このように、凝集物を形成するような無制御な沈殿形成は 避けられ、噴霧化の瞬間に確実に被覆が形成される。 最初の分散体中に於けるポリマーの溶媒と非溶媒の選択は、ポリマーまたは油 すなわち油脂物質の、および組み込まれるべき活性物質の化学的および物理化学 的特性に応じて行われる。 皮膜形成ポリマーが水に不溶性であれば、非溶媒は多かれ少なかれ複合水系溶 液であってもよく、溶媒は水と高い比率で相溶性がありポリマーを溶解すること ができる有機溶媒であれば何であってもよい。ポリマーの溶媒は例えば、エタノ ール、メタノール、イソプロパノールのようなアルコール、アセトンやメチルエ チルケトンのような低分子量のケトン、またはアセトニトリルやテトラヒドロフ ランのような他の溶媒であってよい。普通は、ポリマーの溶媒は誘電定数が１５ 以上のものである。 ポリマーが有機溶媒に可溶であり、ｐＨや温度によっては水に可溶である場合 は、最初の分散体の水溶液は、噴霧中に溶媒が蒸発した時にポリマーが完全に沈 殿するようにポリマーが不溶性となるｐＨおよび／または温度を調整しなければ ならない。 水中に分散されるべき油脂物質は、ココナツ油、大豆油、オリーブ油、ひまし 油のような天然脂、カプリル酸とカプリン酸のグリセリンエステル混合物、主た る構成成分がリノレン酸（４８％）である飽和および不飽和の酸（Ｃ₁₂−Ｃ₁₈） の混合物、グリセリンを含むグリコールの不飽和ポリグリコシド化物とポリエチ レングリコールのエステル類との混合物、飽和ポリグリコシド化Ｃ₈−Ｃ₁₀グリ セリン類の混合物、天然のＣ₁₆とＣ₁₈の脂肪酸類を形成する酸のモノ、ジおよび トリグリセロール類またはそれらの混合物から得られるグリセロールのパルミチ ン酸エステル、ミネラルオイルまたはリン脂質であったもよい。 一般に、油脂物質の最終生成物中での濃度は０.１〜１０％（ｐ／Ｖ）、好ま しくは０.５〜５％（ｐ／Ｖ）である。 フェーズ１の界面活性剤または乳化剤は大豆レシチンまたは卵レシチンのよう な両性のもの、ラウリル硫酸ナトリウムのようなアニオンのもの、ベンツアルコ ニウムクロライドのようなカチオンのものまたはソルビタンモノオレエート、ソ ルビタンモノステアレート、ポリソルベートまたはポリオキシエチレン−ポリオ キシプロピレン共重合体、またはそれらの混合物のようなノニオンのものでよい 。 懸濁剤はデキストラン、ポリビニルアルコール、セルロース誘導体またはキサ ンタンゴムのような天然ゴムでよい。これらはいずれも先に挙げた界面活性剤と 組み合わせて用いてもよい。 界面活性剤または懸濁剤の最終生成物中での濃度は０.０１〜１０％（ｐ／Ｖ ）の範囲にある。 フェーズ２では、使用するポリマーは、プロピオラクトン、ブチロラクトン、 ε-カプロラクトンから誘導されるグリコール類のような合成ポリマー；セルロ ースアセトブチレート、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー スアセトフタレートのような半合成ポリマー；アクリル酸共重合ポリマーおよび アクリル系ポリマー、グリコール酸またはポリカプロラクトンと乳酸との共重合 ポリマーでよい。用いてもよい他のポリマーはセルロースアセトフタレート、ポ リ無水物、ポリ-α-ヒドロキシ酸および天然ポリマーである。 二つの相を混合する別の方法がある。これは、二つの平行した管によって行わ れ、合体は同心円または“Ｙ”型の部分で行われ、こうして二相は同時に混合さ れる。相の体積は同じでもよいし、一方の相の体積が他方より大きくてもよい。 二相が組み合わされる末端部の混合ゾーンには適当な容器（装置）があり、それ により混合物は粉末形態で蒸発系の方へ出て来て、蒸発系ではポリマーの溶媒は 、すべて、および必要に応じて一部が、また非溶媒のすべてが、減圧下、５０℃ 以下の温度で除かれる。減圧の程度および温度は用いるポリマーの溶媒に応じて 調整しなければならない。このように溶媒の速やかな蒸発と液滴または粒子の上 でのポリマーの即時の沈析が確実に行われ、凝集物の形成や被覆されていない粒 子や液滴の発生は避けられる。 こうして得られた製品は懸濁液として用いてもよく、また乾燥粉末として用い てもよく、押出成形、圧縮成形または造粒されてもよく、単独でまたはより複雑 なブレンド物の一部を形成してもよい。 次いで、本発明の方法にしたがって行われた特別の試験で得られた実験結果か ら分析が行われる。１．医薬を使用しないナノエマルジョンの被覆試験 本発明の目的である液滴の被覆方法の適性を研究するために、ポリマーがナノ スフィアーの形で個別に沈殿し、油滴の大部分が被覆されないで残っている代わ りに、大部分が油滴の回りに沈析していることを評価する目的で種々の処方物を 調製した。このために、形成される可能性のある生成物の３つのタイプ、すなわ ちナノカプセル、ナノエマルジョンおよびナノスフィア、を作った。 ａ）カプリル酸とカプリン酸のトリエステル混合物のポリ-ε-カプロラクトンを 被覆したグリコールによるナノエマルジョンは本発明の説明で特定された方法に したがって調製した。 ｂ）カプリル酸とカプリン酸のトリエステルとグリコールとのナノエマルジョン 混合物を、本発明に記載の有機溶液中のポリマー（フェーズ２）に加えることを しない以外は、前項（ａ）と同じ方法で調製した。 ｃ）ナノスフィアを得るために、本発明の説明で詳細に記述した方法に従ったが 、フェーズ１のように、油は用いないで、単に被膜形成ポリマー（ポリ-ε-カプ ロラクトン）の溶媒および非溶媒を用いた。 粒子の大きさ、多分散性および得られた生成物（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の ゼータポテンシャルのゼータサイザー３（マルバーン・インスツルメント社、英 国）による測定を行った。 表１で観察されるように、未被覆油滴の平均寸法および多分散性の値は被覆さ れた油滴のそれよりも大きく、一方被覆された油滴のそれはナノスフィアよりの それよりも大きい。 ゼータポテンシャル（液滴と粒子の表面の負荷された電荷を評価するパラメー タ）は被覆された液滴では−１８ｍＶであり、一方遊離の油滴では−８ｍＶ、ナ ノスフィアでは−１４ｍＶである。 寸法、多分散性およびゼータポテンシャルの値は１０回の測定値の平均の相当 する。 評価は、前以て酢酸ウラニルで染色した（ａ）および（ｂ）の生成物のいくつ かの試料について、透過型電子顕微鏡により倍率６６,０００倍で行った。 図１で観察できるように、未被覆油滴（Ａ）は互いに類似した均一な粒子とし て見え、一方被覆油滴（ｂ）は黒い縁（ポリマー皮膜）どりのある透明な部分で 囲まれている、より薄いコアをもつ粒子として見える。 ２．薬剤でのナノエマルジョン被覆試験 活性成分のない配合物についての先のセクションと同様にしてナノエマルジョ ンとナノスフィアとの混合物をさらに調製した。 ａ）本発明の説明で詳述された方法により、カプリル酸とカプリン酸（caprinic acid）トリエステルとの混合物のナノエマルジョンを、インドメタシン０.１％ （ｐ／Ｖ）を含有するポリカプロラクトン被覆グリコールで調製した。 ｂ）本発明の説明の有機溶液フェーズ２にポリイプシロンカプロラクトンを添加 しなかったこと以外、先のセクション（ａ）と同様にして、カプリル酸とカプリ ン酸（caprynic acid）トリエステルとの混合物のナノエマルジョンを、インド メタシン０.１％（ｐ／Ｖ）を含有するグリコールで調製した。 ｃ）０.１％（ｐ／Ｖ）インドメタシンナノスフィアを得るために、フェーズ１ としてオイルでなく被膜形成ポリマー（ポリイプシロンカプロラクトン）の溶剤 と非溶剤との混合物を用いたこと以外、本発明の説明で詳述された方法に従った 。 さらに、先のセクション（ｂ）および（ｃ）の結果生じた生成物を等量で混合 して、オイル液滴およびナノ粒子の分散液を調製した。 ゼータサイザー（Zetasizer）３（マルベルン・インストリュメンツ(Malvern Instruments)、英国）で、粒径、多分散性（polydispersity）およびゼータポテ ンシャルを測定し、それぞれの生成物５ｍｌをセントリフューガル・セレクタ・ モデル・セントロミックス（centrifugal Selecta model Centromix）で４００ ０rpmにて１時間２サイクル遠心分離した。 その結果を表２および図２に示す。表２からわかるように、未被覆オイル液滴 の平均粒径値および多分散性値は被覆オイル液滴より大きく、またこれらはナノ スフィアより大きい。ナノスフィアと未被覆オイル液滴との混合物の平均粒径お よび多分散性は別々の生成物の相当する値の中間値をとり、被覆液滴で得られる 値より大きい。同様に、ナノスフィアとナノエマルジョンとの混合物は２つのモ ードの分布を示した（粒径の２つの集団）。ゼータポテンシャルに関しては、ナ ノスフィアと未被覆オイル液滴との混合物で得られる値はそれぞれ別々の生成物 に相当する値の範囲内に含まれる。 被覆液滴のゼータポテンシャルはナノスフィア、未被覆液滴およびそれらの混 合物のそれより大きい（絶対値において）。従って、本発明の目的である方法に より得られる生成物は、沈澱ポリマー粒子（ナノスフィア）の混合や未被覆オイ ル液滴の混合の結果得られるものではない。 大きさ、多分散性およびゼータポテンシャルの値は１０回の測定の平均値であ る。 図２でわかるように、ナノスフィア（ＮＳ）は試験管の底での白色沈澱物を示 し、一方でナノエマルジョン（ＮＥ）は白っぼいフロートを示す。ナノスフィア とナノエマルジョンとの混合物（ＮＳ＋ＮＥ）は実質的に透明な中間液体に加え て、その両側に沈澱物および浮遊物を同時に存在させる。一方で、被覆オイル液 滴（ＮＣ）は最小量の沈澱物および浮遊物を示すが、中間液体は非常に濁ってい る（白っぽい）。より広く濁っているこの中間被膜は、オイル液滴に相当する濃 度（濃くない）と、ナノスフィアの濃度（より濃い）との間の中間濃度を有する 被覆オイル液滴に相当する。図面の簡単な説明 図１：（Ａ）は互いに適合する均一な粒子として現れる未被覆オイル液滴を示 す；（Ｂ）は暗いエッジ（高分子被膜）により制限される透明領域により囲まれ た、より密集したコアーを有する粒子として現れる被覆オイル液滴を示す。 図２：ナノスフィア（ＮＳ）、ナノエマルジョン（ＮＥ）、ナノスフィアとナ ノエマルジョンとの混合物（ＮＳ＋ＮＥ）および被覆オイル液滴（ＮＣ）間のテ スト２における中間液体の外観の比較を示す。発明の具体例 本発明を以下の実施例によりさらに詳述するが、実施例は本発明の範囲を制限 するものでなく、それは請求項の記載により定義される： 実施例を説明するにあたって、ここでは生成物の商品名を用いるが、他のいか なる会社で取引される同様の特性を有するいかなる生成物でもよいことを理解し なければならない。生成物とは以下のものである：ミグリオール（Miglyol）８１２^R （ダイナミット・ノベル(Dynamit Nobel)、ス ウェーデン）はカプリル酸（caprilic acid）トリエステルとカプリン酸（capri nic acid）とのグリコールを含有する混合物である。エデノル（Edenor）ＴｉＯ₂ （ヘンケル、デュッセルドルフ）は主成分がリノレ ン酸（４８％）である飽和および不飽和脂肪酸Ｃ₁₂−Ｃ₁₈の混合物である。ユードラジット（Eudragit）Ｌ１２ ５Ｐ （ローム・ファルマ(Rohm Pharma)、ダ ルムシュタット(Darmstadt)）はメタクリル酸およびメタクリル酸メチルの重合 アニオンである。ルトロール（Lutrol）Ｆ６８ （ＢＡＳＦ、独国）はポリオキシエチレンおよびポ リオキシプロピレンのコポリマーであるポロキサマー（Poloxamer）１８８であ る。実施例１ ポリイプシロンカプロラクトンで被覆したミグリオール８１２^Rのナノエマルジ ョン ルトロールＦ６８^R０.６２５ｇを脱イオン水６２ｍｌに撹拌しながら溶解させ 、０.２２μｍに通して濾過する。ミグリオール８１２^R０.６２５ｇをアセトン ６２ｍｌに溶解させる。アセトン溶液を電磁撹拌しながら最初の水溶液に均質混 合して、平均粒径１μｍ未満の液滴の分散液を得（フェーズ１）、ポリイプシロ ンカプロラクトン０.３１２ｇをアセトン１２５ｍｌに超音波の助けを借りて溶 解させる（フェーズ２）。２つの相を、混合領域中の両相の比率を一定に維持し ながら、２つのパラレル管（parallel tubes）を通じて連続的に混合し、混合物 の生成と同時にその結果生じた混合物をエバポレーションシステムへ噴霧する。 エバポレーションシステムでは減圧下、最大温度４５℃にてアセトン溶剤（ポリ マ ー溶剤）を除去してオイル液滴の周りのポリマーの析出を引き起こし、最終体積 が２５ｍｌに達するまで一部の水（ポリマーの非溶剤）を除去する。被覆液滴の 平均粒径をゼータサイザー３（マルベルン・インストリュメンツ）で測定し、１ ９２±０.１ｎｍであった。実施例２ ポリイプシロンカプロラクトンで被覆したミグリオール８１２^Rのナノエマルジ ョン 最初の分散液中の溶剤体積比１：１水／アセトンを２：３水／アセトンにした 以外は、実施例１記載の方法に従った。被覆液滴の平均粒径をゼータサイザー３ （マルベルン・インストリュメンツ）で測定し、３０７±０.５ｎｍであった。実施例３ ポリラクチック−グリコリックコポリマー７５：２５で被覆したミグリオール８ ４０^Rのナノエマルジョン ルトロールＦ６８^Rを０.８３０ｇ、ポリイプシロンカプロラクトンの代わりに ポリラクチック−グリコリックコポリマーを０.２０７ｇ、そしてミグリオール ８１２^Rを０.４１５ｇ用いた以外は、実施例１記載の方法に従った。被覆液滴の 平均粒径をゼータサイザー３（マルベルン・インストリュメンツ）で測定し、１ ９７±５ｎｍであった。実施例４ ポリイプシロンカプロラクトンで被覆したカルテオロールベース（CARTEOLOL BA SE）０.２％のナノエマルジョン ルトロールＦ６８^R０.３７５ｇを脱イオン水４０ｍｌに溶解させ、撹拌しなが ら０.２２μｍに通して濾過する。カルテオロールベース０.０３０ｇをエデノル ＴｉＯ₄ ^R０.３７５ｇに溶解させ、その結果生じた溶液をアセトン６０ｍｌに添 加する。アセトン溶液を電磁撹拌しながら最初の水溶液に均質混合して、平均粒 径１μｍ未満の液滴の分散液を得る（フェーズ１）。ポリイプシロンカプロラク トン０.１８７ｇをアセトン１００ｍｌに超音波の助けを借りて溶解させる（フ ェーズ２）。２つの相を、混合領域中の両相の比率を一定に維持しながら、２つ の パラレル管（parallel tubes）を通じて連続的に混合し、混合物の生成と同時に その結果生じた混合物をエバポレーションシステムへ噴霧する。エバポレーショ ンシステムでは減圧下、最大温度４５℃にてアセトン（ポリマー溶剤）を除去し てオイル液滴の周りのポリマーの析出を引き起こし、最終体積が２５ｍｌに達す るまで一部の水（ポリマーの非溶剤）を除去する。被覆液滴の平均粒径をゼータ サイザー３（マルベルン・インストリュメンツ）で測定し、３７５±３ｎｍであ った。 連続水性相中の被覆液滴を分離するため、限外濾過−遠心技術を用いて、ＨＰ ＬＣにより全配合物中および濾液中のカルテオロール濃度を測定した。全配合物 中の濃度と濾液中のそれとの違いにより、カルテオロールの封入割合を算出した 。その封入割合は７０％であった。実施例５ ポリイプシロンカプロラクトンで被覆したインドメタシン０.１％のナノエマル ジョン ルトロールＦ６８^R１.６６ｇを脱イオン水１００ｍｌに溶解させ、撹拌しなが ら０.２２μｍに通して濾過し、インドメタシン０.０５０ｇをミグリオール８１ ２^R０.８３０ｇに加熱しながら溶解させ、その結果生じた溶液をアセトン１００ ｍｌに添加する。アセトン溶液を電磁撹拌しながら最初の水溶液に均質混合して 、平均粒径１μｍ未満の液滴の分散液を得（フェーズ１）、ポリイプシロンカプ ロラクトン０．４１５ｇをアセトン２００ｍｌに超音波の助けを借りて溶解させ る（フェーズ２）。２つの相を、混合領域中の両相の比率を一定に維持しながら 、２つのパラレル管（parallel tubes）を通じて連続的に混合し、混合物の生成 と同時にその結果生じた混合物をエバポレーションシステムへ噴霧する。エバポ レーションシステムでは減圧下、最大温度４５℃にてアセトン（ポリマー溶剤） を除去してオイル液滴の周りのポリマーの析出を引き起こし、最終体積が５０ｍ ｌに達するまで一部の水（ポリマーの非溶剤）を除去する。最終ｐＨを、ＨＣｌ ０．１Ｍで５.５に調節する。被覆液滴の平均粒径をゼータサイザー３（マルベ ルン・インストリュメンツ）で測定し、５５１±１５ｎｍであった。 連続水性相中の被覆液滴を分離するため、限外濾過−遠心技術を用いて、ＨＰ ＬＣにより全配合物中および濾液中のインドメタシン濃度を測定した。全配合物 中の濃度と濾液中のそれとの違いにより、インドメタシンの封入割合を算出した 。その封入割合は９９％であった。実施例６ ユードラジットＬ１２.５Ｐ^Rで被覆したミグリオール８４０^Rのナノエマルジョ ン ルトロールＦ６８^R０.３７５ｇを脱イオン水４０ｍｌに撹拌しながら溶解させ 、０.２２μｍに通して濾過した。ｐＨをＨＣｌ０．１Ｍで４.５に調節した。ミ グリオール８４０^R０.３７５ｇをアセトン６０ｍｌに溶解させた。アセトン溶液 を電磁撹拌しながら最初の水溶液に均質混合して、平均粒径１μｍ未満の液滴の 分散液を得た（フェーズ１）。ユードラジットＬ１２.５Ｐ^R０.１５０ｇをアセ トン１００ｍｌに溶解させた（フェーズ２）。２つの相を、混合領域中の両相の 比率を一定に維持しながら、２つのパラレル管（parallel tubes）を通じて連続 的に混合し、混合物の生成と同時にその結果生じた混合物をエバポレーションシ ステムへ噴霧する。エバポレーションシステムでは減圧下、最大温度４５℃にて アセトン（ポリマー溶剤）を除去してオイル液滴の周りのポリマーの析出を引き 起こし、最終体積が１５ｍｌに達するまで一部の水（ポリマーの非溶剤）を除去 する。被覆液滴の平均粒径をゼータサイザー３（マルベルン・インストリュメン ツ）で測定し、８３２±ｎｍであった。実施例７ ユードラジットＬ１２.５Ｐ^Rで被覆したカルテオロール０.１％のナノエマルジ ョン ミグリオール８４０^Rの代わりにエデノルＴｉＯ₄ ^Rを用い、オイル中にカルテ オロール０.０３０ｇが含まれた以外、実施例６記載の方法に従った。被覆液滴 の平均粒径をゼータサイザー３（マルベルン・インストリュメンツ）で測定し、 ２９０±１２ｎｍであった。 連続水性相中の被覆液滴を分離するため、限外濾過−遠心技術を用いて、ＨＰ ＬＣにより全配合物中および濾液中のカルテオロール濃度を測定した。全配合物 中の濃度と濾液中のそれとの違いにより、カルテオロールの封入割合を算出した 。その封入割合は６６％であった。実施例８ ポリイプシロンカプロラクトンで被覆したポリスチレンラテックス ルトロールＦ６８^R０.１２５ｇを脱イオン水４０ｍｌに撹拌しながら溶解させ 、０.２２μｍに通して濾過した。先の溶液に平均粒径２００ｎｍのポリスチレ ンラテックス１００μｍを添加し、ゼータサイザー３（マルベルン・インストリ ュメンツ）でゼータポテンシャル−３０.８１ｍＶを測定し、その後アセトン２ ０ｍｌを添加し、平均粒径１μｍ未満の液滴の分散液を得る（フェーズ１）。ポ リイプシロンカプロラクトン０.０１ｇをアセトン２５ｍｌに超音波により溶解 させる（フェーズ２）。２つの相を、混合領域中の両相の比率を一定に維持しな がら、２つのパラレル管（parallel tubes）を通じて連続的に混合し、混合物の 生成と同時にその結果生じた混合物をエバポレーションシステムへ噴霧する。エ バポレーションシステムでは減圧下、最大温度４５℃にてアセトン（ポリマー溶 剤）を除去してラテックス粒子の周りのポリマーの析出を引き起こし、最終体積 が７ｍｌに達するまで一部の水（ポリマーの非溶剤）を除去する。被覆液滴の平 均粒径をゼータサイザー３（マルベルン・インストリュメンツ）で測定し、２８ ６±１.５ｍＶであった。実施例９ ユードラジットＬ１２.５Ｐで被覆したポリスチレンラテックス ポリイプシロンカプロラクトンの代わりにユードラジットＬ１２.５Ｐを用い た以外、実施例８と同様の手順に従う。水とルトロールＦ６８の最初の溶液のｐ Ｈをおよそ４に調節した。被覆液滴の平均粒径をゼータサイザー３（マルベルン ・インストリュメンツ）で測定し、２７０±１２ｎｍとゼータポテンシャル−１ ７.３９±１.５ｍＶであった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＦＩ， ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，Ｕ Ｓ (72)発明者 カレラス・ペルディゲル、ヌリア スペイン国エ―08140カルデス・デ・モン トブイ、アマデオ・ヴィヴェス６番（ウル バニサシオン・エルス・サウロンス)

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．化学的または生物学的に活性な物質を含むか、またはこれらにより形成さ れ、１またはそれ以上の生体適合性ポリマーにより形成された被膜を有する大き さ１μｍ未満の液滴または固体粒子の被覆方法であって、 界面活性剤または懸濁剤を含み、被膜を形成するポリマーの溶剤および非溶剤 により形成される溶液中、液滴または固体粒子の微分散により構成される相を調 製すること、 第１番目の相の溶剤および非溶剤の混合物といかなる関係においても混和性の ある溶剤の混合物または溶剤中に溶解されたポリマーまたはポリマーの混合物を 含む第２番目の相を調製すること、 先の２相を撹拌なしで連続的な方法で混合すること、 両相の比率と混合物全体積とを一定に維持し、混合物が粉末形態で投入される エバポレーションシステムの方へ混合物を同時に噴霧すること、 ポリマーが液滴または粒子の周りに析出するのに十分な割合の溶剤を減圧下で 除去すること、 および、濃縮されたか、または乾燥した生成物を得るために、ポリマーの非溶 剤の一部または全てを任意に除去すること からなる液滴または固体粒子の被覆方法。 ２．被覆粒子または液滴の平均径が１μｍ未満である、請求項１記載の方法。 ３．被覆を形成するポリマーが生分解性および／または生体適合性のある、請 求項１または２記載の方法。 ４．活性物質が薬剤、薬剤の前駆体または化粧用物質である、請求項１〜３い ずれかに記載の方法。 ５．活性物質が生物学的に活性な生成物または微生物または微生物の断片であ る、請求項１〜３いずれかに記載の方法。 ６．活性物質が液滴または粒子中に溶解または分散される、請求項１〜５いず れかに記載の方法。 ７．液滴または粒子が活性物質により形成される、請求項１〜５いずれかに記 載の方法。 ８．液滴がオイルまたは脂質物質により形成される、請求項１〜７いずれかに 記載の方法。 ９．２相の混合が電磁、機械的または音波撹拌なしで行われる、請求項１〜８ いずれかに記載の方法。 １０．混合、噴霧およびポリマーの析出が連続的且つ同時に行われる、請求項 １〜９いずれかに記載の方法。 １１．フェーズ１中のポリマーの溶剤と非溶剤との比率のおかげでポリマーの 瞬間の析出を引き起こすことなく相を混合できる、請求項１〜１０いずれかに記 載の方法。 １２．溶剤の一部を除去したとき、ポリマーが液滴および粒子の周りに析出す る、請求項１〜１１いずれかに記載の方法。 １３．界面活性剤の濃度が０.０１％と１０％（ｐ／Ｖ）との間である、請求 項１〜１２いずれかに記載の方法。 １４．懸濁剤の濃度が０.１％と１０％（ｐ／Ｖ）との間である、請求項１〜 １２いずれかに記載の方法。 １５．被膜を形成するポリマーの溶剤があらゆる割合においても非溶剤との混 和性を有する、請求項１〜１４いずれかに記載の方法。 １６．被膜を形成するポリマーの溶剤の誘電率が１５を越える、請求項１〜１ ５いずれかに記載の方法。 １７．被膜を形成するポリマーの濃度が０.０１％と１０％（ｐ／Ｖ）との間 である、請求項１〜１６いずれかに記載の方法。 １８．最終生成物が凍結乾燥されるか、押し出されるか、または圧縮され、単 独成分またはより多くの複合的な組成物の一部を形成するものとして用いること ができる、請求項１〜１７いずれかに記載の方法。