JPH09501410A - 新規治療薬送達システム - Google Patents

新規治療薬送達システム

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JPH09501410A JP7501807A JP50180795A JPH09501410A JP H09501410 A JPH09501410 A JP H09501410A JP 7501807 A JP7501807 A JP 7501807A JP 50180795 A JP50180795 A JP 50180795A JP H09501410 A JPH09501410 A JP H09501410A
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Abstract

(57)【要約】 治療物質を含んで成るガス−充填微小球をを含んで成る治療物質送達システムが記載されている。薬物送達システムの応用にそのような微小球を使用する方法も提供される。中に薬物をカプセル化したガス−充填リポソームを含んで成る薬物送達システムが好ましい。そのようなリポソームを調製するための方法および装置、ならびに薬物送達システムでのそのようなリポソームの使用方法も開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】 新規治療薬送達システム 関連出願 本出願は、各々1991年6月18日に出願された同時係属出願の米国特許出願第716 ,899号および同717,084号の一部継続出願であり、これらは1989年12月22日に出 願された米国特許出願第455,707号の一部継続出願である1990年8月20日出願の米 国特許出願第569,828号の一部継続出願である。これらの各々の特許出願の開示 は全部、引用により本明細書に編入される。 発明の背景発明の分野 本発明は治療薬送達の分野に関し、より詳細には治療化合物を含んで成るガス −充填微小球（マイクロスフェア）に関する。本発明はさらに、そのような微小 球を治療薬送達システムとして使用する方法に関する。発明の背景 標的指向型薬物送達は、薬物の毒性が問題である場合に特に重要である。特異 的な薬物送達法は毒性の副作用を最少にし、必要な投与量を減少させ、そして患 者の経費を下げるのに役立つ可能性がある。本発明はこれらの、そして／または 薬物送達の分野における他の重要なニーズに取り組む事を対象とする。 例えば生細胞に遺伝物質を導入するための従来技術の方法および材料には限界 があり、そして効率が悪い。今日まで、数種類の異なる機構が遺伝物質を生細胞 に送達するために開発されてきた。これらの方法には、 リン酸カルシウム沈殿法および電気穿刺法、ならびにカチオン性ポリマーおよび 水性−充填リポソームのようなキャリアーを含む。これらの方法はすべてインビ ボでは比較的非効率的であり、そして細胞培養トランスフェクションに使用され ているだけである。これらの方法はいずれも遺伝物質を標的細胞に局所放出し、 送達し、そして組換えを強化するために使用されてはいない。 遺伝物質のような治療物質のための、よりよい送達手段が広範なヒトおよび動 物の治療のために必要とされている。遺伝疾患の特徴決定およびタンパク質転写 の解明については多大な研究がなされてきているが、ヒトおよび動物疾患の治療 のために遺伝物質を細胞へ送達することに関しては比較的進歩がない。 原理的な難しさは、遺伝物質を細胞外空間から細胞内空間へ送達すること、ま たはさらに遺伝物質を選択した細胞膜の表面に効果的に局存させることであった 。様々な技術がインビボで試されて来たが、成功しなかった。例えばアデノウイ ルスおよびレトロウイルスのようなウイルスが遺伝物質を細胞に移すベクターと して使用された。ウイルス全体が使用されたが、ウイルスカプセルの内部に存在 できる遺伝物質の量は限られ、かつ生ウイルスにより引き起こされるかもしれな い危険な相互作用の可能性についての心配がある。ウイルスカプセルの本質的成 分を単離し、そして選択した細胞に遺伝物質を運ぶために使用することができる 。しかし、インビボではこの送達ビークルが特定の細胞を認識しなければならな いだけでなく、これらの細胞に送達されなければならない。ウイルスベクターに 関する徹底的な実験にもかかわらず、遺伝物質をインビボで送達するための標的 ウイルス媒介ベクターを成功裏に開発すること は困難であった。 従来の液体−含有リポソームは、細胞培養中の細胞に遺伝物質を送達するため に使用されて来たが、遺伝物質の細胞送達にはインビボで大概は効果的ではなか った。例えば、カチオン性リポソームの伝達法はインビボではうまくいかなかっ た。遺伝物質のような治療物質の細胞送達を向上させる、より効果的な手段が必 要である。 発明の要約 本発明はガス−充填微小球を使用して、治療薬の部位特異的送達に関する薬物 送達システムを提供する。いったん微小球が患者の体内に投与されると、治療化 合物は標的部位に向けられ、そして微小球を破壊し治療化合物を放出させる音波 エネルギーの使用により、特異的組織を標的にすることができる。 特に本発明は治療化合物を含んで成るガス−充填微小球を含んで成る標的指向 型治療薬送達システムを提供する。 本発明はまた、患者の部位への制御された治療化合物の送達法を提供し、その 方法は（ｉ）患者に治療化合物を含んで成るガス−充填微小球を投与し、（ii） その微小球がその部位に存在することを測定するために超音波を使用して微小球 を監視し、そして（iii）超音波を使用して微小球を破壊してその部位に治療化 合物を放出する、工程を含んで成る。 さらに、本発明は薬物送達剤として使用するために適するガス−充填リポソー ムを調製するための方法および装置を提供する。本発明の好適な方法は例えば、 治療薬を含んで成るガス−充填リポソームの製造の簡便さ、および経費節減の可 能性という利点を提供する。 ガス−充填リポソームはドラッググキャリアーとして特に有用である。 水溶性である薬物をカプセル化するためにのみ適する、液体内部を持つ従来技術 のリポソームとは異なり、本発明により作成されたガス−充填リポソームは親油 性薬物をカプセル化するためにも特に有用である。さらに、メタロセンジハライ ドのアルキル化誘導体のような薬物の親油性誘導体は容易に脂質層に包含される ことができる。Kuoら、J.Am.Chem.Soc.1991 113,9027-9045。 本発明の利点の１つは、微小球中のガスにより超音波エネルギーを補足し、こ れは崩壊時に膜の流動性を局部的に増大させ、これにより治療薬の細胞内取り込 みが増強するという点であると考えられる。 本発明のこれらの、および他の特徴および利点は以下の図面および記載により さらに詳しく説明されるだろう。 図面の簡単な説明 第１図はリポソーム微小球の壁内に埋め込まれた治療化合物を有するガス充填 リポソーム、ならびに続いて超音波の適用時の治療薬の放出を図式的に表したも のである。 第２図はリポソーム微小球の壁の内層中に埋め込まれた治療化合物を有するガ ス充填リポソーム、および暴露されたガス−充填内部、ならびに続いて超音波の 適用時の治療薬の放出を図式的に描いたものである。 第３図はリポソーム微小球の壁の外層内に埋め込まれた治療化合物を有するガ ス充填リポソーム、および暴露されたガス−充填内部、ならびに続いて超音波の 適用時の治療薬の放出を図式的に説明したものである。 第４図はリポソーム微小球の壁の内および外層内に埋め込まれた治療化合物を 有するガス充填リポソーム微小球、ならびに暴露されたガス−充填内部および外 部環境、ならびに続いて超音波の適用時の治療薬の放 出を図式的に説明したものである 第５図はリポソーム内部に結合した治療化合物を有するガス充填リポソーム微 小球、ならびに続いて超音波の適用時の治療薬の放出を図式的に描いたものであ る。 第６図はリポソーム微小球の外部に結合した治療化合物を有するガス充填リポ ソーム微小球、ならびに続いて超音波の適用時に治療薬の放出を図式的に説明し たものである。 第７図はリポソーム微小球の内部および外部に結合した負に荷電した薬物（Ａ ）または正に荷電した薬物（Ｂ）のような治療化合物を有するガス充填リポソー ム微小球、ならびに続いて超音波の適用時の治療薬の放出を図式的に描いたもの である。 第８図はガス−充填空間内部中にカプセル化された治療化合物を有するガス充 填リポソーム微小球、ならびに続いて超音波の適用時の治療薬の放出を図式的に 説明したものである。 第９図は本発明の治療物質含有ガス−充填リポソーム微小球を調製するための 、本発明による好適な装置の一部図解の概観である。 第１０図は、本発明の治療物質含有ガス−充填リポソーム微小球を濾過および ／または調剤するための好適な装置を表す。 第１１図は、本発明の治療物質含有ガス−充填リポソーム微小球を濾過および ／または調剤するための好適な装置を描いたものである。 第１２図は、第１１図の装置の一部分解組立図の概観である。 第１３図は吸引乾燥ガス封入法により調製した、実質的に内部に液体が無く、 薬物が中にカプセル化されていないガス充填リポソームのdB反射能をグラフで表 したものである。データはAcoustic Imaging(商標)モ デル5200スキャナー(アコースティック イメージング:Acoustic Imaging、フェ ニックス、アリゾナ州)を使用して7.5メガワットでスキャンニングし、そして反 射能を測定する試験ソフトウェアシステムを使用することにより得た。このシス テムは各実験の前に、既知の音響インピーダンスの疑似模型で標準化した。 第１４図は、薬物含有乾燥吸引ガス封入リポソームの調製のための好適な装置 、および吸引乾燥ガス封入法により調製した実質的に内部に液体がない薬物含有 ガス封入リポソームを表す。 第１５図は、本発明のガス−充填リポソームの濾過前（Ａ）および後（Ｂ）の 大きさを表すマイクログラフである。 第１６図は、本発明のガス−充填リポソームの濾過前（Ａ）および後（Ｂ）の 大きさの分布をグラフで描いたものである。 第１７図は、フィルターから押し出される前（Ａ）および後（Ｂ）の脂質懸濁 液のマイクログラフである。 第１８図は、脂質懸濁液の濾過およびオートクレーブに続いて形成されたガス −充填リポソームのマイクログラフであり、このマイクログラフはガス−充填リ ポソームの濾過による大きさの分別前（Ａ）および後（Ｂ）に作成された。 発明の詳細な説明 本発明は治療化合物を含んで成るガス−充填微小球を含んで成る標的指向型薬 物送達システムを提供する。微小球とは内部空間を有する、比較的球状の構造と 定義する。治療化合物は所望により微小球の壁部に埋め込まれ、微小球にカプセ ル化され、かつ／または微小球に結合させられる。“結合させられる”という句 またはその変形が本明細書にて治療 化合物の位置との関係で使用される場合、治療化合物は微小球の内側および／ま たは外側壁に、共有またはイオン結合あるいは他の化学的または電気化学的結合 、もしくは相互作用を介して結合するような、例えば第５、６および７図に示す ような幾つかの様式で連結されていることを意味する。“カプセル化される”と いう句またはその変形が本明細書にて治療化合物の位置との関係で使用される場 合、治療化合物は例えは第８図に示すように、微小球の内部空所に位置すること を表す。“中に埋め込まれる”という句またはその変形が本明細書にて治療化合 物の位置との関連で使用される場合、例えば第１、２、３および４図に示すよう に微小球の壁内に治療化合物は位置することを意味する。“治療物質を含んで成 る”という句は微小球と関連して位置する治療用物質のさまざまな種類のすべて を言う。したがって、治療物質はさまざまに位置することができ、例えばガス− 充填微小球の内部空所内に閉じ込められるか、ガスとガス−充填微小球の内壁と の間に位置するか、ガス−充填微小球の外部表面中に包含されるか、かつ／また は微小球の構造自体の網目にからませることができる。また当業者はいったん本 開示から準備を始めれば、微小球の壁が脂質を含んで成るとき、壁は１つ以上の 脂質二重層を有することができると理解するだろう。 本発明の微小球はインビボまたはインビトロのいずれかで標的指向型治療物質 を送達するために使用することができる。好ましくは各々別個の微小球が、実質 的にすべての治療化合物を超音波適用時に放出することができる。“実質的にす べて”とは、少なくとも約80％、そして好ましくは少なくとも約90％、そして最 も好ましくは約100％を言う。特定の態様では、すべての微小球からのすべての 治療化合物の放出は即座に 起こり、そして別の態様では放出は徐々に起こる。当業者はいったん本開示から 準備を始めれば、放出の好適速度が治療的投与の種類に応じて大変異なると考え るだろう。特定の好適な態様では、例えば治療化合物は微小球にカプセル化され 、したがって実質的にすべての治療化合物が微小球の崩壊時直ぐに放出される。 さらに、当業者はいったん本開示から準備を始めれば、適用する超音波の周波数 および期間は治療化合物の所望の放出速度を達成するために変化させることがで きると考えるだろう。 したがって上記のように、送達される治療物質を多種の治療物質のようにガス −含有微小球内にカプセル化することができ、カチオン性脂質を負に荷電したDN Aで、またはアニオン性脂質を正に荷電した薬物で被覆するようにガス−含有微 小球の表面に取り込むことができ、ならびに/または油親性治療物質のようにガ ス−含有微小球の壁中に埋め込むことができる。微小球は治療物質を含んで成る 微小球として調製でき、あるいは微小球を治療物質なしで調製し、そして使用前 に治療物質をガス−充填微小球に加えることもできる。後者の場合は、例えば水 性媒質中のガス−充填微小球に治療物質を加え、そして微小球を治療物質で被覆 するように振盪することができる。 本明細書で使用する“ガス−充填”とは、少なくとも約10％のガス、好ましく は少なくとも約25％のガス、より好ましくは少なくとも約50％のガス、さらに一 層好ましくは少なくとも約75％のガス、そして最も好ましくは少なくとも約90％ のガスである内部容量を有する微小球を意味する。当業者はいったん本発明の開 示から準備をすれば、ガス状の前駆体も使用でき、続いて活性化されてガスを生 成すると考えるであろう。 様々な生物適合性のガスを本発明のガス−充填微小球に利用できる。そのよう なガスには、空気、窒素、二酸化炭素、酸素、アルゴン、フッ素、キセノン、ネ オン、ヘリウムまたは任意のすべてのこれらの混合物を含む。他の適当なガスは 、当業者がいったん本発明の開示から準備をすれば明らかになるだろう。 本発明の微小球は、好ましくは不透過性材料を含んで成る。不透過性材料とは 、典型的な保存条件で、または超音波が誘導する放出が起こる使用前に微小球の 内容の実質的量を通過させない材料と定義する。典型的な保存条件とは例えば、 0.9％ NaClの非−脱気水溶液中で4℃で48時間維持される。不透過性との関連で 実質的とは、内容の約50％より多い量と定義し、そして内容とはガスおよび治療 用物質の両方である。好ましくは保存中に25％以下のガスおよび治療物質が放出 し、より好ましくは約10％以下のガスおよび治療物質が放出し、最も好ましくは 約1％以下のガスが放出する。保存条件の温度は、好ましくは微小球を形成する 材料の相転移温度未満である。 少なくとも一部は、ガス−充填リポソームのガス不透過性はゲル状態から液体 結晶状態への相転移温度に関連することが判明した。“ゲル状態から液体結晶状 態への相転移温度”とは脂質二重層がゲル状態から液体結晶状態へ転換する温度 を意味する。例えば、Chapmanら、J.Biol.Chem.1974 249,2512-2521を参照にさ れたい。一般的に、ゲル状態から液体結晶状態へのより高い相転移温度で、リポ ソームは所定温度で、よりガス不透過性であると考えられる。飽和ジアシル-sn- グリセロ-3-ホスホコリンの主鎖融解転移に関しては、下記表ＩおよびDerekおよ びMarsh、CRC 脂質二重層ハンドブック(CRC Handbook of Lipid Bilayers)(CRC 出 版、ボカ ラトン、フィラデルフィア州、1990）、第139頁を参照にされたい。 しかし、ゲル状態から液体結晶状態への相転移温度が低い脂質から成るガス−充 填リポソームから治療用化合物を放出するためには、一般的により低度のエネル ギーの使用でよいことにも注目すべきである。 種々の脂質のゲル状態から液体結晶状態への相転移温度は当業者には 容易に明らかであり、そして例えばGregoriadis編集、リポソーム技法(Liposome Technology )、第Ｉ巻、1-18(CRC出版、1984)に記載されている。 特定の好適な態様では、微小球を形成する材料の相転移温度は微小球が投与さ れる患者の体内温度よりも高い。例えば、約37℃よりも高い相転移温度を有する 微小球はヒトに投与するのに好ましい。一般的に、約20℃より高い相転移温度を 有する微小球が好ましい。 好適な態様では、本発明の微小球は安定であり、安定性とは形成された時から 超音波適用までの間の破壊に対する耐性と定義する。微小球を構築するために使 用する脂質のような材料を安定性のために選択することができる。例えばDSPC( ジステアロイルホスファチジルコリン)から成るガス−充填リポソームは、DPPC( ジパルミトイルホスファチジルコリン)から成るガス−充填リポソームよりも安 定であり、そしてこれらは次に卵ホスファチジルコリン(EPC)から成るガス-充填 リポソームよりも安定である。好ましくは約50％以下の微小球が、形成された時 から超音波の適用までに崩壊し、より好ましくは約25％以下の微小球が崩壊し、 そしてさらに一層好ましくは約10％以下の微小球、そして最も好ましくは約1％ 以下の微小球が崩壊する。 さらに、少なくとも少量の負に荷電した脂質がリポソーム膜に包含されると（ 必須ではないが）、一緒に融合することによる崩壊傾向が無いリポソームを提供 するのに有利であると判明した。少なくとも少量とは、全脂質の約１モルパーセ ントを意味する。適当な負に荷電した脂質は当業者には容易に明らかであり、そ して例えばホスファチジルセリンおよび脂肪酸を含む。共鳴周波数超音波の適用 に際して破壊する能力、エコジェニシティー(echogenicity)および安定性に関し て最適なのは、ジ パルミトイルホスファチジルコリンから調製されたリポソームである。 さらに本発明の微小球は、好ましくは再循環に耐えるように管脈構造中で十分 に安定である。ガス−充填微小球は網内系による取り込みが最小になるように被 覆されることができる。有用なコーティングには、例えばガングリオシド、グル クロネート、ガラクツロネート、グルウロネート、ポリエチレングリコール、ポ リプロピレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、デキ ストラン、澱粉、リン酸化およびスルホン化モノ、ジ、トリ、オリゴおよびポリ サッカライドならびにアルブミンを含む。微小球はまた免疫系による認識を回避 するような目的のために被覆することもできる。 材料の不透過性から、好適な態様では標的にされ、そして超音波を適用する患 者の内部領域に到達するまでに、少なくとも約50％、好ましくは少なくとも約75 ％、より好ましくは約90％、そして最も好ましくは約100％の微小球の治療物質 およびガス内容物が微小球に留まる。 さらに、微小球を形成するために使用する材料は生物適合性があるものでなけ ればならない。生物適合性材料とは投与される量で患者に非毒性であり、そして 好ましくは疾病を発生させず、そして最も好ましくは無害である。 微小球を形成するために使用する材料も好ましくは柔軟である。ガス−充填微 小球の内容において定義される柔軟性とは、例えば微小球よりも小さいサイズの 開口を通過するために、その形を変形するための構造の能力である。 リポソームはガスを閉じ込めるのに高度に有用であるので、本発明の好適態様 である。さらにガス−充填リポソームは、その生物適合性およ び油親性治療化合物をリポソームが破壊した後に容易に細胞膜を通過させること ができる能力から、好ましい。当業者は本開示から準備すれば使用目的に応じて 特定の脂質を選択できると認識するだろう。 微小球の循環半減期が十分に長いならば、一般的に微小球は体内を通過しなが ら標的組織を通過するだろう。したがって、治療すべき選択した組織に対して音 波を誘導し、崩壊を集中させることにより、治療物質が標的組織に局所的に放出 されるだろう。さらに標的指向型を促進するために、抗体、炭水化物、ペプチド 、糖ペプチド、糖脂質およびレクチンも微小球の表面に包含することができる。 脂質材料が微小球を作成するために使用される場合、これはリポソームを形成 し、種々の脂質を微小球を構築するために使用することができる。リポソームを 調製するために使用できる脂質には、リポソームの調製に適する当業者には周知 の任意の材料またはその混合物を含む。脂質は天然または合成起源のものであっ てよい。特定の脂質を所望の特性に至適化するために選択され、例えばそれは最 大の血清安定性のための短いプラスマ半減期 対 長いプラスマ半減期などであ る。 ガス−充填リポソーム中の脂質は単二重層または多重膜二重層の状態であるこ とができ、そして好ましくは多重膜二重層である。 リポソーム微小球を作成するために使用することができる脂質は、限定するも のではないが以下のものを含む：脂肪酸、リゾリピッドのような脂質、飽和また は不飽和脂質の両方を有するホスファチジルコリン（ジオレオイルホスファチジ ルコリン、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジペンタデカノイルホスファ チジルコリン、ジラウロイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチ ジルコリン、ジステアロイル ホスファチジルコリンを含む）；ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン 、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシ トールのようなホスファチジルエタノールアミン、スフィンゴミエリンのような スフィンゴリピッド；ガングリオシドGM1およびGM2、グルコリピッド、スルファ チド、グリコスフィンゴリピッドのような糖脂質；ホスファチジン酸；パルミチ ン酸；ステアリン酸；アラキドン酸；オレイン酸；ポリエチレングリコール、キ チン、ヒアルロン酸またはポリビニルピロリドンのようなポリマーを持つ脂質； スルホン化モノ−、ジ−、オリゴ−またはポリサッカライドを持つ脂質；コレス テロール、硫酸コレステロールおよびコレステロール ヘミスクシネート；トコ フェロール ヘミスクシネート；エーテルまたはエステル−結合脂肪酸を持つ脂 質、重合脂質、ジアセチルホスフェート、ステアリルアミン、カルジオリピン、 6−8の炭素長の短鎖脂肪酸を持つリン脂質、非対称アシル鎖を持つ合成リン脂質 （例えば１つが６個の炭素原子のアシル鎖であり、もう１つが12個の炭素原子を 持つアシル鎖）、6-(5-コレステン-3β-イルオキシ)-1-チオ-β-D-ガラクトピラ ノシド、ジガラクトシルジグリセリド、6-(5-コレステン-3β-イルオキシ)ヘキ シル-6-アミノ-6-デオキシ-1-チオ-β-D-ガラクトピラノシド、6-(5-コレステン -3β-イルオキシ)ヘキシル-6-アミノ-6-デオキシル-1-チオ-α-D-マンノピラノ シド、12-(((7'-ジエチルアミノクマリン-3-イル)カルボニル)メチルアミノ)-オ クタデカン酸、N-[12-(((7'-ジエチルアミノクマリン-3-イル)カルボニル)メチ ル-アミノ)オクタデカノイル]-2-アミノパルミチン酸；コレステリル)4'-トリメ チル-アミノ)ブタノエート；N-スクシニルジオレオイルホスファチジルエタノー ルアミン；1,2-ジオレ オイル-sn-グリセロール；1,2-ジパルミトイル-sn-3-スクシニルグリセロール； 1,3-ジパルミトイル-2-スクシニルグリセロール；1-ヘキサデシル-2-パルミトイ ルグリセロホスホエタノールアミン；およびパルミトイルホモシステイン；およ び／またはそれらの混合物。 所望により、DOTMA、N-[1-(2,3-ジオレオイルオキシ)プロピル]-N,N,N-トリメ チルアンモニウムクロライド；DOTAP、1,2-ジオレオイルオキシ-3-(トリメチル アミノ)プロパン；およびDOTB、1,2-ジオレオイル-3-(4'-トリメチル-アンモニ オ)ブタノイル-sn-グリセロールのような様々のカチオン性脂質を使用できる。 一般的に、リポソーム中のカチオン性脂質の非カチオン性脂質に対するモル比は 、例えば1:1000、1:100、好ましくは2:1から1:10の間、より好ましくは1:1から1 :2.5の間の範囲、そして最も好ましくは1:1(カチオン性脂質のモル量 対 非カ チオン脂質のモル量の比、例えばDPPC)。カチオン性脂質が微小球を構築するた めに使用される時、広範な種類の脂質が非カチオン脂質を含んで成ることができ る。好ましくはこの非カチオン性脂質はジパルミトイルホスファチジルコリン、 ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミンまたはジオレオイルホスファチ ジルエタノールアミンである。上記のカチオン性脂質の代わりに、ポリリシンま たはポリアルギニンのようなカチオン性ポリマーを持つ脂質も微小球を構築する ために使用することができ、遺伝物質のような負に荷電した治療物質を微小球の 外側に結合することを可能にする。 本発明の範囲を逸脱することなく当業者には明らかである、他の有用な脂質ま たはそれらの混合物も、本発明に包含される。例えば炭水化物−含有脂質は、米 国特許第4,310,505号明細書に記載されるようにイン ビボ標的指向型に使用されることができ、この開示は全部、引用により本明細書 に編入される。 もっとも好ましい脂質はリン脂質、好ましくはDPPCおよびDSPC、そして最も好 ましいのはDPPCである。 ガス−充填微小球を作成するために使用できる飽和および不飽和脂肪酸は、限 定するものではないが好ましくは12から22個の間の炭素原子を有する、直鎖もし くは分枝状態の分子を含む。使用できる飽和脂肪酸の例には限定するものではな いが、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸およびステアリン酸がある。使 用できる不飽和脂肪酸の例には限定するものではないが、ラウロレイン酸、フィ ゼテリン酸、ミリストオレイン酸、パルミトレイン酸、ペトロセリン酸およびオ レイン酸がある。使用できる分枝脂肪酸の例には限定するものではないが、イソ ラウリン酸、イソミリスチン酸、イソパルミチン酸およびイソステアリン酸およ びイソプレノイドがある。 脂質溶液またはガス−充填リポソーム溶液は、例えば種々の粘性モディファイ ヤーの添加により安定化させることができ、それらには限定するものではないが 、炭水化物およびそれらのリン酸化およびスルホン化誘導体；分子量範囲が400 から8000の間の範囲のポリエーテル；ジ-およびトリヒドロキシアルカンならび にそのポリマー、好ましくは800から8000の間の分子量範囲のものを含む。乳化 剤および／または可溶化剤も脂質またはリポソームと一緒に使用できる。そのよ うな薬物は限定するものではないが、アカシア、コレステロール、ジエタノール アミン、グリセリルモノステアレート、ラノリンアルコール、レシチン、モノ− およびジグリセリド、モノエタノールアミン、オレイン酸、オレイルアルコ ール、ポロキサマー、ポリオキシエチレン50ステアレート、ポリオキシル35キャ スター油、ポリオキシル10オレイルエーテル、ポリオキシル20セトステアリルエ ーテル、ポリオキシル40ステアレート、ポリソルベート20、ポリソルベート40、 ポリソルベート60、ポリソルベート80、プロピレングリコールジアセテート、プ ロピレングリコールモノステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸 ナトリウム、モノ−ラウリル酸ソルビタン、モノ−オレイン酸ソルビタン、モノ −パルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、ステアリン酸、トロ ラミンおよび乳化ロウを含む。脂質またはリポソーム溶液とともに使用できる懸 濁化および／または増粘剤は、限定するものではないがアカシア、寒天、アルギ ン酸、モノステアリン酸アルミニウム、ベントナイト、マグマ、カーボマー（ca rbomer）934P、カルボキシメチルセルロース、カルシウムおよびナトリウムおよ びナトリウム12、カラゲーナン、セルロース、デキストリン、ゼラチン、グアガ ム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、珪酸 アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、ペクチン、ポリエチレンオキシ ド、ポリビニルアルコール、ポビドン、アルギン酸プロピレングリコール、二酸 化珪素、アルギン酸ナトリウム、トラガカントおよびキサンタンガムを含む。 様々な治療物質を微小球にカプセル化することができる。本明細書で使用する 治療物質とは、患者に有利な効果を有する薬物を意味する。本明細書で使用する ように、治療物質という用語は薬物という用語の類義語である。 適当な治療用物質には、限定するものではないが以下のものがある；白金化合 物のような抗悪生物質剤（例えば、スピロプラチン、シスプラ チンおよびカルボプラチン）、メトトレキセート、アドリアマイシン、マイトマ イシン、アンサミトシン、ブレオマイシン、シトシンアラビノシド、アラビノシ ルアデニン、メルカプトポリリシン、ビンクリスチン、ブズルファン、クロラム ブシル、メルファラン（例えばPAM、L-PAMまたはフェニルアラニンマスタード） 、メルカプトプリン、ミトタン、塩酸プロカルバジン、ダクチノマイシン（アク チノマイシンＤ）、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、タキソール、マ イトマイシン、ピリカマイシン（ミトラマイシン）、アミノグルテチミド、エス トラムスチンリン酸ナトリウム、フルタミド、酢酸ロイプロリド、酢酸メゲスト ロール、クエン酸タモキシフェン、テストラクトン、トリロスタン、アムサクリ ン（m-AMSA）、アスパラギナーゼ(L-アスパラギナーゼ)Erwinaアスパラギナーゼ 、エトポシド(VP-16)、インターフェロン α-2a、インターフェロン α-2b、テ ニポシド(VM-26)、硫酸ビンブラスチン(VLB)、硫酸ビンクリスチン、ブレオマイ シン、硫酸ブレオマイシン、メトトレキセート、アドリアマイシンおよびアラビ ノシル；非経口鉄、ヘミン、ヘマトポルフィリンおよびその誘導体のような血液 生成物；ムラミルジペプチド、ムラミルトリペプチド、微生物細胞壁成分、リン ホカイン（例えばリポ多糖のような細菌エンドトキシン、マクロファージ活性化 因子）、細菌の副単位（マイコバクテリア、コリネバクテリアのような）、合成 ジペプチド N-アセチル-ムラミル-L-アラニル-D-イソグルタミンのような生物反 応モディファイヤー；ケトコナゾール、ニスタチン、グリセオフルビン、フルシ トシン(5-fc)、ミコナゾール、アンフォテリシンB、リシン、およびβ-ラクタム 抗生物質（例えばサルファゼシン）のような抗真菌剤；成長ホルモン、メラノサ イト活性化ホルモン、エス トラジオール、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、酢酸ベタメタゾ ンおよびリン酸ナトリウムベタメタゾン、リン酸二ナトリウムベタメタゾン、リ ン酸ナトリウムベタメタゾン、酢酸コルチゾン、デキサメタゾン、酢酸デキサメ タゾン、リン酸ナトリウムデキサメタゾン、フルニソリド、ヒドロコルチゾン、 酢酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンシピオネート、リン酸ナトリウムヒド ロコルチゾン、コハク酸ナトリウムヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、 酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酢酸ナトリウムメチルプレドニゾロン、酢酸 パラメタゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、リン酸ナトリウムプレド ニゾロン、プレドニゾロンテブテート、プレドニゾン、トリアムシノロン、トリ アムシノロンアセトニド、トリアムシノロン二酢酸、トリアムシノロンヘキサア セトニドおよび酢酸フルドロコルチゾンのようなホルモン；シアノコバラミンネ イノイックアシッド、レチノイドおよびパルミチン酸レチノールのような誘導体 、およびα-トコフェロールのようなビタミン；過酸化マンガンジスムターゼの ようなペプチド；アルカリホスファターゼのような酵素；アメレキサノックスの ような抗−アレルギー剤；フェンプロコーモンおよびヘパリンのような抗−凝固 剤；プロプラノールオールのような循環薬物；グルタチオンのような代謝増強剤 ；パラアミノサリチル酸、イソニアジド、硫酸カプレオマイシン、サイクロセリ ン、塩酸エタンブトール、エチオナミド、ピラジンアミド、リファムピンおよび 硫酸ストレプトマイシンのような抗結核剤；アシクロビル、アマンタジン、アジ ドチミジン(AZTまたはジドブジン)、リバビリンおよびビダラビン１水和物(アデ ニン アラビノシド、ara-A)のような抗ウイスル剤；ジルチアゼン、ニフェジピ ン、バラパミル、四硝酸 エリトリチル、イソソイルビジドジニトレート、ニトログリセリン（三硝酸グリ セリル）および四硝酸ペンタエリスルトールのような抗狭心症剤；フェンプロコ ーモン、ヘパリンのような抗凝固剤；ダプゾン、クロラムフェニコール、ネオマ イシン、セファクロール、セファドロキシル、セファレキシン、セファラジン、 エリスロマイシン、クリンダマイシン、リンコマイシン、アモキシリン、アンピ シリン、バカンエピシリン、カルベニシリン、ジクロキサシリン、サイクラシリ ン、ピクロキサシリン、ヘタシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、 ペニシリンG、ペニシリンV、チカルシリン、リファンピンおよびテトラサイクリ ンのような抗生物質；ジフルニサル、イブプロフェン、インドメタシン、メクロ フェナメート、メフェナム酸、ナプロキセン、オキシフェンブタゾン、フェニル ブタゾン、ピロキシカム、スリンダク、トルメチン、アスピリンおよびサリチレ ートのような抗炎症剤；クロロキン、ヒドロキシクロロキン、メトロニダゾール 、キニンおよびメグルミンアンチモネートのような抗原虫剤；ペニシラミンのよ うな抗リューマチ剤；アヘン安息香チンキのような麻酔剤；コデイン、ヘロイン 、メタドン、モルフィンおよびオピウムのようなアヘン誘導体；デスラノシド、 ジギトキシン、ジゴキシン、ジギタリンおよびジギタリスのような強心薬グリコ シド；メシル酸アトラクリウム、ガラミントリエチオダイト、臭化ヘキサフルオ レニウム、ヨウ化メトクリン、臭化パンクロニウム、塩化スクシニルコリン（塩 化スキサメトニウム）、塩化ツボクラリンおよび臭化ベクロニウムのような神経 筋遮断剤；アモバルビタール、アモバルビタールナトリウム、アプロバルビター ル、ブタバルビタールナトリウム、クロラール水和物、エトクロルビノール、エ チナメート、塩酸フルラゼパム、 グルテチミド、塩酸メトトリメプラジン、メチプロリン、塩酸ミダゾラム、パラ アルデヒド、ペントバルビタール、ペントバルビタールナトリウム、フェノバル ビタールナトリウム、セコバルビタールナトリウム、タルブタール、テマゼパム およびトリアゾラムのような鎮静剤（低張性）；塩酸ブピバカイン、塩酸クロロ プロカイン、塩酸エチドカイン、塩酸リドカイン、塩酸メピバカイン、塩酸プロ カインおよび塩酸テトラカインのような局所麻酔剤；ドロペリドール、エトミデ ート、ドロペリドールとクエン酸フェンタニール、塩酸ケタミン、メトヘキシタ ールナトリウムおよびチオペンタールナトリウムのような全身麻酔剤；ならびに ストロンチウム、ヨウ化レニウムおよびイットリウムのような放射性粒子または イオン。 特定の好適な態様では、治療物質はメラノーマ抗原に結合できるモノクローナ ル抗体ようなモノクローナル抗体である。 他の好適な治療物質には天然または合成のいずれかの起源の核酸、RNAおよびD NAがあり、組換えRNAおよびDNAならびにアンチセンスRNAおよびDNAを含む。使用 できる遺伝物質には例えば、プラスミド、ファジミド、コスミド、酵母組換え染 色体(yeast artificial chromosomes:YACs)のような発現ベクターを持つ遺伝子 、ならびに欠陥または“ヘルパー”ウイルス、アンチジーン核酸、一本および二 本鎖RNAおよびDNAならびにそれらの類似体（ホスホロチオエートおよびホスホロ ジチオエートオリゴデオキシヌクレオチドのような）が含まれる。さらに、遺伝 物質を例えばタンパク質または他のポリマーと混合することができる。 本発明の微小球を使用して投与できる遺伝的治療物質には、少なくともHLA遺 伝子の一部をコードするDNA、少なくともジストロフィンの一部 をコードするDNA、少なくともCFTRの一部をコードするDNA、少なくともIL-2の一 部をコードするDNA、少なくともTNFの一部をコードするDNA、少なくともRasの一 部をコードするDNAに結合できるアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む。 特定のタンパク質をコードするDNAは、多くの様々な種類の疾患の治療に使用 できる。例えば、アデノシンデアミナーゼはADA欠損症の治療に提供できる；腫 瘍壊死因子および／またはインターロイキン-2は進行した癌を治療するために提 供できる；HDLレセプターは肝臓疾患の治療に提供できる；チミジンキナーゼは 卵巣癌、脳腫瘍またはHIV感染の治療に提供できる；HLA-B7は悪性黒色腫の治療 に提供できる；インターロイキン-2は神経芽腫、悪性黒色腫、または腎臓癌の治 療に提供できる；インターロイキン-4は癌の治療に提供できる；HIV envはHIV感 染の治療に提供できる；アンチセンスras/p53は肺癌の治療に提供できる；第VII I因子は血友病Ｂの治療に提供できる。例えばScience 258 744-746を参照にされ たい。 所望により、微小球を使用して1種以上の治療物質を投与することができる。 例えばリポソームが１種より多くの治療物質以上を含むことができ、あるいは種 々の治療物質を含むリポソームを同時に投与することができる。例として、黒色 腫抗原に結合できるモノクローナル抗体および少なくともIL-2の一部をコードす るオリゴヌクレオチドを同時に投与することができる。本明細書にて使用する“ 少なくとも一部”という句は、表される遺伝子の一部が遺伝子発現を効果的に遮 断するかぎり、すべての遺伝子がオリゴヌクレオチドにより表される必要がない ことを意味する。 同様に、プロドラッグを微小球中にカプセル化することができ、プロドラッグ は本明細書にて使用する治療物質という用語の範囲に含まれる。プロドラッグは 当該技術分野でよく知られており、不活性な薬物前駆体であり、酸素または他の 存在下で高温、代謝酵素、キャビテーションおよび／または圧力にさらされると 、あるいはリポソームから放出されると活性な薬物を形成するものを含む。その ようなプロドラッグは、キャビテーション、加熱、圧力および／またはリポソー ムからの放出の結果、プロドラッグ含有リポソームに超音波を適用すると、本発 明の方法で活性化されることができる。適当なプロドラッグは当業者には明らか であり、そして例えばSinkulaら、J.Pharm.Sci.1975 64,181-210に記載されてお り、その開示内容は全部、引用により本明細書に編入される。 プロドラッグは例えば活性薬物の不活性状態を含んで成り、そのプロドラッグ 中にプロドラッグを不活性にし、かつ／または可溶性または他の特性を薬物に与 える化学的官能基が存在する。この状態でプロドラッグは一般的に不活性である が、周辺環境中または他の作用による加熱、キャビテーション、圧力および／ま たは酵素により、いったん化学的官能基がプロドラッグから開裂すると、活性薬 物が生成する。そのようなプロドラッグは当該技術分野においてよく記載されて おり、エステルから短、中または長鎖脂肪族炭化水素、有機リン酸エステル、ピ ロリン酸エステル、硫酸エステルのヘミエステル、アミド、アミノ酸、アゾ結合 、カルバメート、ホスファミド、グルコシドウロネート、N-アセチルグルコサミ ンおよびβ-グルコシドのような結合を介して化学的官能基に結合する広範な種 類の薬物を含んで成る。 親分子および可逆的修飾または結合を持つ薬物の例は以下の通りであ る；コンバラトキシンとケタール、ヒダントインとアルキルエステル、クロロフ ェネジンとグリシンまたはアラニンエステル、アセトアミノフェンとカフェイン 複合体、アセチルサルチル酸とTHAM塩、アセチルサルチル酸とアセトアミドフェ ニルエステル、ナロキソンと硫酸エステル、15-メチルプロスタグランジンF2α とメチルエステル、プロカインとポリエチレングリコール、エリスロマイシンと アルキルエステル、クリンダマイシンとアルキルエステルまたはリン酸エステル 、テトラサイクリンとベタイン塩、7-アシルアミノセファロスポリンと環−置換 アシルオキシベンジルエステル、ナンドロロンとフェニルプロピオネートデカノ エートエステル、エストラジオールとエノールエーテルアセタール、メチルプレ ドニゾロンと酢酸エステル、テストステロンとn-アセチルグルコサミニドグルコ シドウロネート（トリメチルシリル）エーテル、コルチゾールまたはプレドニゾ ロンまたはデキサメタゾンと21-リン酸エステル。 プロドラッグは、可逆的な薬物誘導体として設計され、そして薬物の部位―特 異的組織への薬物送達を増強するようなモディファイヤーとして使用されること もできる。部位−特異的組織への薬物送達に影響する可逆的な修飾または結合を 有し、そして治療的効果を増大する親分子の例には、イソシアネートとハロアル キルニトロソウレア、テストステロンとプロピオン酸エステル、メトトレキセー ト(3-5'-ジクロロメトトレキセート)とジアルキルエステル、シトシンアラビノ シドと5'-アシレート、ナイトロジェンマスタード(2-2'-ジクロロ-N-メチルジエ チルアミン)、ナイトロジェンマスタードとアミノメチルテトラサイクリン、ナ イトロジェンマスタードとコレステロールまたはエストラジオールまたはデヒド ロエピアンドロステロンエステル、ならびにナイトロジェン マスタードとアゾベンゼンがある。 当業者は、所定の薬物を修飾するための特定の化学的官能基が選択されて、薬 物の膜または微小球の内部空間のいずれかへの分配に影響を与えることができる と認識するだろう。化学的官能基を薬物に連結するために選択する結合は、所望 の代謝速度を有するように選択することができ、例えばガス−充填微小球から放 出された後に血清エステラーゼの存在下でエステル結合の加水分解などの場合が そうである。さらに特定の化学的官能基を選択して、ガス−充填薬物を有する微 小球の発明に使用する薬物の生物分布に影響を与えることができ、それには例え ば卵巣アデノカルシノーマのためのN,N-ビス(2-クロロエチル)-ホスホロジアミ ド酸とサイクリックホスホラミドがある。 さらにガス−充填微小球中に使用されるプロドラッグは、作用効果の延長また は補給を提供するために活性の作用期間のモディファイヤーとして使用される、 可逆的誘導体を含むように設計できる。例えばニコチン酸はデキストランおよび カルボキシメチルデキストランエステルで、ストレプトマイシンはアルギン酸塩 で、ジヒドロストレプトマイシンはパモエート塩で、シタラビン（ara-Ｃ）は5' -アダマントエートエステルで、ara-アデノシン（ara-Ａ）は5-パルミテートお よび5'-ベンゾエートエステルで、アンフォテリシンBはメチルエステルで、テス トステロンは17-β-アルキルエステルで、エストラジオールはギ酸エステルで、 プロスタグランジンは2-(4-イミダゾリル)エチルアミン塩で、ドーパミンはアミ ノ酸アミドで、クロラムフェニコールはモノ−およびビス（トリメチルシリル） エーテルで、そしてシクログアニルはパモエート塩で修飾されることができる。 この状態で長期作用薬物の補給または貯蔵作 用物は、ガス−充填プロドラッグ保持微小球からインビボで放出されることがで きる。 さらに一般的に熱に不安定な化合物は、毒性を含まないラジカル化合物を作成 するために利用できる。高温で分解するアゾ結合、ペルオキシドおよびジスルフ ィド結合が好ましい。このプロドラッグの状態で、アゾ、ペルオキシドまたはジ スルフィド結合含有化合物はキャビテーションかつ／または高エネルギー音とガ ス−充填微小球との相互作用により引き起こされる上昇加熱により活性化され、 中に閉じ込められたこれらプロドラッグからフリーラジカルのカスケードを作成 する。アゾ化合物のような広範の薬物または化学薬品はこれらのプロドラッグを 構成することができ、そのような化合物の一般構造はR-N=N-R(式中、Rは炭化水 素鎖である)であり、この２つの窒素原子間の二重結合は反応してインビボでフ リーラジカル生成物を作成することができる。 フリーラジカル生成物を作成するために使用できるプロドラッグまたは化合物 は、アゾベンゼン、2,2'-アゾビスイソブチロニトリル、アゾジカルボンアミド 、アゾリトミン、アゾマイシン、アゾセミド、アゾスルファミド、アゾキシベン ゼン、アゾトレオナム、サダンIII、スルファクリゾイジン、スルファミドクリ ゾイジンおよびスルファサラジンのようなアゾ含有化合物、ズルベンチン、チア ミジジスルフィド、チオールチン、チラムのようなジスルフィド結合含有化合物 、過酸化水素およびベンゾイルペルオキシド、2,2'-アゾビススイブチロニトリ ル、2,2'-アゾビス(2-アミドプロパン)ジヒドロクロライドおよび2,2'-アゾビス (2,4-ジメチルバレロニトリル)のようなペルオキシド含有化合物を含む。 酸素ガスを充填したガス−充填リポソームは、キャビテーションによ り大量のフリーラジカルを生成するにちがいない。また遷移系からの金属イオン 、特にマンガン、鉄および銅は酸素から反応性酸素中間体の形成速度を上昇させ ることができる。微小球に金属イオンをカプセル化することにより、インビボの フリーラジカル形成を増加できる。これらの金属イオンは遊離塩として、錯体( 例えばEDTA、DTPA、DOTAまたはデスフェラリオキサミンと)として、あるいは金 属イオンの酸化物としてリポソームに取り込まれることができる。さらに、例え ば金属イオンの誘導化錯体は脂質の主基に結合できるか、またはイオンの親油性 錯体は脂質二重層の中に取り込まれることができる。熱的刺激、例えばキャビテ ーションにさらされた時、次にこれらの金属イオンは反応性の酸素中間体の形成 速度を増すだろう。さらに、メトロニダソールおよびミゾニダゾールのような放 射性増感剤は、ガス−充填リポソーム中に取り込まれて、熱的刺激に対してフリ ーラジカルを生成することができる。 プロドラッグの使用例のようにアシル化化学基を、血清中の酵素作用によりイ ンビボで容易に開裂するエステル結合を介して薬物に連結させることができる。 アシル化プロドラッグは本発明のガス−充填リポソーム中に取り込まれる。ガス −充填リポソームが超音波からの音波パルスによりポンと爆発し、リポソーム中 にカプセル化されたプロドラッグが血清中にさらされる。次にこのエステル基は 、血清中のエステラーゼにより開裂され、これによって薬物が放出される。 同様に超音波はガス−充填リポソームを破壊することができるだけでなく、化 学的開裂速度を上昇させ、そしてプロドラッグから活性薬物の放出を増大させる ことができる熱的効果も引き起こす。 微小球を、微小球の内側および外側の両方に薬物が対象的に、または 非対象的に分布するように設計することもできる。 治療物質の特定の化学構造を選択または修飾して、所望の溶解性を達成して治 療物質を微小球ガス−充填空間内部にカプセル化するか、微小球に結合させるか 、または微小球中の網目にからませるかのいずれかを可能にする。表面に結合し た治療物質は１つ以上のアシル鎖を有するので、微小球がキャビテーションによ り泡がはじける、または加熱される、または破壊されたとき、アシル化された治 療物質が表面から放出され、そして／または治療物質がアシル鎖化学基から開裂 することができる。同様に他の治療物質も、構造が芳香族またはステロールであ る疎水性基と構成され、リポソームの表面に取り込まれることができる。 脂質に加えて微小球を形成するために使用することができる他の材料は、例え ばアルブミンのようなタンパク質、ポリグルタミン酸のような合成ペプチド、な らびにガラクトースおよび他のヘキソサッカライドの直鎖および分枝オリゴマー およびポリマー、ならびにリン酸化およびスルホン化ペントースおよびヘキソー ス糖および糖アルコールから誘導されたポリマーがある。アルギン酸、デキスト ラン、澱粉およびHETA澱粉のような炭化水素ポリマーも使用できる。ヒアルロン 酸のような他の天然ポリマーも使用できる。ポリエチレングリコール、ポリビニ ルピロリドン、ポリラクチド、ポリエチレンイミン（直鎖および分枝）、ポリイ オンまたはポリイミノカルボキシレートも使用できる。 微小球にカプセル化される治療物質が負に荷電している場合（遺伝物質のよう に）、カチオン基をもつカチオン性脂質またはペルフルオロアルキル化基を、負 に荷電している治療物質を結合するために利用できる。例えば、GarelliおよびV ierling,Biochim.Biophys Acta,1992,1127,41- 48(この内容は全部、引用により本明細書に編入される)に記載されている両親媒 性のペルフルオロアルキル化ビピリジンを使用できる。 一般的に、遺伝物質のような負に荷電している治療物質を混合ミセル成分の親 水性主基に結合させることができ、例えはそれには非−カチオン性脂質とカチオ ン性脂質、例えはDOTMAまたはステアリルアミンまたはトリメチルステアリルア ミンのような置換アルキルがある。有用な混合ミセル成分には限定するものでは ないが、次のものがある：ラウリルトリメチルアンモニウムブロミド（ドデシル −）、セチルトリメチルアンモニウムブロミド（ヘキサデシル−）、ミチスチル トリメチルアンモニウムブロミド（テトラデシル−）、アルキルジメチルベンジ ルアンモニウムクロライド（アルキル＝Ｃ12、Ｃ14、Ｃ16）、ベンジルジメチル ドデシルアンモニウムブロミド／クロライド、ベンジルジメチルヘキサデシルア ンモニウムブロミド／クロライド、ベンジルジメチルテトラデシルアンモニウム ブロミド／クロライド、セチルジメチルエチルアンモニウムブロミド／クロライ ド、またはセチルピリジニウムブロミド／クロライド。 リポソームの生体分布およびクリアランスをモジュレートするために、所望に より薬物含有リポソームの大きさを押し出し法、濾過法、超音波処理、均一化、 液体の非混和性さや(sheath)中に投入された液体の芯の層流、加圧下で所定の大 きさの孔を通す押し出し法ならびに同様の方法を含む様々な方法で調整すること ができる。このような方法ならびに他の方法は例えば米国特許第4,728,578号明 細書、英国特許出願公開第2193095号明細書、米国特許第4,728,575号明細書、米 国特許第4,737,323号明細書、国際特許出願公開第PCT/US85/01161号明細書、May erら、Bio chimica et Biophysica Acta ，第858巻、161-168頁(1986)、Hopeら、Biochimica et Biophiyica Acta 第812巻、55-65頁(1985)、米国特許第4、533,254号明細書 、Mayhewら、Methods in Enzymology 第149巻、64-77頁(1987)、Mayhewら、Bioc himica et Biophisyca Acta ,第755巻、169-74頁、1984、Chengら、Investigativ e Radiology ,第22巻、47-55頁、(1987)、PCT/US89/05040、米国特許第4,162,282 号明細書、米国特許第4,310,505号明細書、米国特許第4,921,706号明細書およびリポソーム技法 (Liposomes Technology)、Gregoriadis,G.,編集、第Ｉ巻、第29- 31、51-67および79-108頁(CRC出版社、ボカ ラトン、フィラデルフィア州、198 4)を参照にされたい。上記のそれぞれの特許、特許出願公開および特許出願は全 部、引用により本明細書に編入される。 本発明の微小球の大きさは使用目的に依存する。微小球の大きさは生体分布に 影響するので、様々な大きさの微小球を様々な目的に選択できる。より小さい微 小球では、超音波の周波数はより大きい微小球よりも一般的に高い。 例えば、血管投与のために好適な大きさの範囲は平均外径が約30ナノメーター から約10ミクロンの間であり、好ましい平均外径は約5ミクロンである。より特 別には血管投与のために好適な微小球の大きさは好ましくは平均外径が約10μm 以下であり、そして好ましくは約7ミクロン以下、そしてさらに好ましくは5μm 以下の平均外径である。好ましくは微小球は平均外径が約30ナノメーター以上で ある。 肝臓のような器官に治療用物質の送達を提供するためには、そして正常組織か ら腫瘍の識別を可能にするために、平均外径が約30ナノメーターから約100ナノ メーターの間の、より小さい微小球が好ましい。 腎臓または肺のような組織の塞栓には、好ましくは微小球の平均外径は200ミ クロン未満である。 鼻内、直腸内または局所投与のためには、微小球は好ましくは平均外径が約10 0ミクロン未満である。 大きな微小球(例えば大きさ１から10ミクロンの間)は、一般的に毛細管シヌソ イドの内側を覆うマクロファージおよびクッパー細胞のような管の内側を覆う食 作用要素によりクリアーされるまで、管内空間に閉じる込められる。シヌソイド を越えた細胞を通過するためには小さい微小球、例えば約1ミクロン未満の直径( 例えば大きさが約300ナノメーター未満)を使用できる。 好適な態様では、微小球は例えばマトリックスに埋め込まれるよりは、個々に 投与される。 一般的に本発明の治療物質送達システムは、水または塩溶液（例えばリン酸緩 衝塩溶液）のような水性懸濁液の状態で投与される。好ましくは水は滅菌状態で ある。また、好ましく塩溶液は等張塩溶液中であり、しかし所望により、塩溶液 は低張(例えば約0.3から約0.5％ NaCl)であってもよい。また溶液は所望により 約pH5から約pH7.4の範囲のpHに緩衝化されてもよい。さらにデキストロースを好 ましくは媒質に含むことができる。さらにガス−充填リポソームの投与に使用で きる溶液は、限定するものではないが、アーモンド油、コーン油、綿実油、オレ イン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱物油 、ミリスチルアルコール、オクチル−ドデカノール、オリーブ油、ピーナッツ油 、桃仁油、ゴマ油、大豆油およびスクワレンを含む。 使用前の保存には、本発明の微小球は水溶液中（例えばリン酸緩衝塩 溶液のような）または単に水に懸濁され、そして好ましくは約2℃から約10℃の 間の温度、好ましくは4℃で保存される。好ましくは水は滅菌状態である。最も 好ましくは微小球は等張塩溶液中に保存され、しかし所望により、塩溶液は低張 (例えば約0.3から約0.5％ NaCl)であってもよい。また溶液は所望により約pH5か ら約pH7.4の範囲のpHに緩衝化されてもよい。保存媒質に使用する適当な緩衝液 には限定するものではないが、酢酸、クエン酸、リン酸および重炭酸を含む。 抗菌剤も微小球に含み、保存中の細菌による分解を防ぐことができる。適当な 抗菌剤は限定するものではないが、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム 、安息香酸、ベンジルアルコール、ブチルパラベン、塩化セチルピリジニウム、 クロロブタノール、クロロクレゾール、メチルパラベン、フェノール、安息香酸 カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウムおよびソルビン酸を含む。 １つ以上の酸化防止剤をさらにガス−充填リポソームに含んで、脂質の酸化を 防止することができる。適当な酸化防止剤にはトロフェロール、アスコルビン酸 およびアスコルビルパルミテートを含む。 患者の部位への治療化合物の送達を制御する方法は、 （ｉ）患者に治療化合物を含んで成るガス−充填微小球を投与し、 （ii）その微小球がその部位に存在することを測定するために超音波を使用して 微小球を監視し、そして （iii）超音波を使用して微小球を破壊し、その部位に治療化合物を放出する、 工程を含んで成る。 本発明のガス−充填微小球を使用して、超音波エネルギーがガスと相互作用し 、微小球を破壊し、そして例えば遺伝物質のような治療物質を 放出させ、そして細胞中に送達させる。音のエネルギーが組織または流体媒質中 のガスと出会う時、音エネルギーの熱的およびカイネティックエネルギーへの局 部的転換が大変増大する。これによって治療物質は微小球から放出され、そして 驚くべきことには細胞中に送達される。いかなる特定の操作原理にも関係させら れることを意味するわけではないが、細胞のこの部位で生じた熱的およびカイネ ティックエネルギーは、治療物質の細胞内取り込みを増大させる。 微小球の投与経路は使用目的により異なる。当業者は本発明の治療的送達シス テムの投与は例えば血管内、リンパ管内、非経口、皮下、筋肉内、鼻内、直腸内 、腹腔内、間質内のような様々な様式で、噴霧器を介して気道に、高圧的に、経 口的に、局所的に、または腫瘍内に、様々の製剤状態で行うことができると認識 するだろう。１つの好適な投与経路は血管内投与である。血管使用には、治療物 質送達システムは一般的に静脈に注射されるが、同様に動脈に注射することもで きる。本発明のリポソームは間質内に、または任意の体腔に注射することもでき る。 超音波を使用する本発明の微小球からの治療物質の送達は、超音波エネルギー の伝達のために良好な音響学的窓を有する組織に関して最もよく達成される。こ れは筋肉、心臓、肝臓および他のほとんどの生命維持に必要な構造のような体内 のほとんどの組織の場合にあてはまる。脳では、超音波エネルギーを頭蓋に通過 させるため、外科的な窓が必要かもしれない。 投与されるべき有用な投与量および投与様式は、年齢、体重および処置される 動物の種類、そして意図する特定の治療的応用に依存するだろう。典型的には、 投与は低レベルで開始し、そして所望の治療的効果が 達成されるまで増加させる。 細胞培養への応用のようなインビトロの使用には、ガス−充填微小球を培養中 の細胞に加え、そしてインキューベーションすることができる。続いて音エネル ギーを、細胞および微小球を含有する培養培地に適用できる。 本発明は患者の部位に治療物質を制御して送達することに使用でき、ここでは 患者は本発明の治療物質含有微小球を投与され、部位中で微小球の存在を測定す るために微小球は超音波を使用して監視され、そして次に微小球は超音波を使用 して破壊されて治療物質をその部位に放出する。 患者は任意の種類の動物であってよいが、好ましくは脊椎動物、より好ましく は哺乳類、そして最も好ましくはヒトである。患者とは、患者の全部、または患 者の特定の領域または部分を意味する。例えば本発明の方法を使用して、治療物 質送達は患者の心臓および患者の管脈構造（すなわち静脈または動脈系）に行う ことができる。本発明はまた、患者の左心室に治療物質を送達するために特に有 用であり、この領域はこれまで治療物質の送達が容易に到達しない場所である。 治療物質は患者の肝臓、脾臓および腎臓部位、ならびに他の領域にも本発明を使 用して容易に送達できる。 さらに、本発明は特に治療物質を患者の肺に送達するのに有用である。本発明 のガス−充填微小球は、例えば従来の液体−充填リポソーム（これは一般的に肺 の末梢に到達するよりは中心近位気道に留まる）より軽い。したがって本発明の ガス−充填微小球は、気道末端および肺胞を含む肺の末梢への治療用化合物の送 達を向上させる。肺への投与のために は、ガス−充填リポソームを例えば噴霧により投与できる。 脂質が内側に存在する肺を標的とするような投与において、治療物質は標的組 織の内側に存在する脂質とガス−充填リポソームとの凝集に際して放出され得る 。さらに、ガス−充填脂質微小球は投与後に超音波の使用無しで破裂することが できる。したがって、上記のような種類の投与には薬物を放出するために超音波 を適用する必要がない。 さらに、本発明のガス−充填微小球は水性媒質中で、または酸素および／また は周辺空気にさらされた時に分解しうる治療物質に特に有用である。例えば不安 定な治療用化合物を使用するために、微小球に窒素またはアルゴンのような不活 性ガスを充填することができる。さらに、皮膚および目への投与のような通常は 治療用物質が周辺の空気にさらされる患者の部位への使用のために、ガス−充填 微小球に不活性ガスを充填し、そして不安定な治療用物質をカプセル化するため に使用できる。 またガス−充填微小球は、パッチデリバリーシステムのような経皮的送達に特 に有用である。破壊化超音波の使用は治療用物質の経皮的送達を上昇させること ができる。さらに機構は、薬物送達を監視およびモジュレートするために使用で きる。例えば、診断用超音波をガス−充填微小球の破裂を視覚的に監視し、そし て薬物を送達するために使用でき、かつ／またはハイドロホンはガス−充填リポ ソームの破裂を検出し、そして薬物の送達をモジュレートするために使用できる 。 超音波を使用して、ピーク微共鳴周波数での小球のエコジェニシティおよび微 小球を破壊する能力は、患者に微小球を投与した後に微小球が所望の部位に存在 することを測定するために監視を行い、そして超音波を使用して微小球を破壊し 、その領域に治療物質を破壊することより、 患者の部位への治療物質の送達を制御することを可能にする。 本発明の微小球は好ましくは2dBよりも大きい、より好ましくは約4dBから約20 dBの間の反射能を有する。これらの範囲内で、より大きい微小球により、より高 濃度の微小球により、かつ／またはより高い超音波周波数を使用した時に、本発 明の微小球に関して最高の反射能が表される。 好ましくは本発明の微小球は約0.5mHzから約10mHzの間のピーク共鳴周波数を 有する。もちろん、本発明のガス−充填微小球のピーク共鳴周波数は外径の大き さ、そしてある程度は微小球の弾性または柔軟性に依存して変化するだろう。よ り大きく、かつより弾性または柔軟性がある微小球は小さく、かつ弾性または柔 軟性が低い微小球よりも低い共鳴周波数を有する。 本発明の治療物質含有微小球の破壊は、患者に微小球を投与した後に、または 治療を望む患者の部位にリポソームが到達した後に特定の周波数の超音波を適用 することにより、驚くほど容易に行われる。特に治療用物質を含有するガス−充 填微小球のピーク共鳴周波数に対応する周波数で超音波を適用したとき、リポソ ームは崩壊し、そしてその内容物が放出することが予期せずに判明した。 このピーク共鳴周波数は、インビボまたはインビトロのいずれかで決定できる が、好ましくはインビボで、従来の手段を使用してリポソームを超音波に暴露し 、反射した共鳴周波数信号を受信し、そして受信した信号のスペクトルを分析し てピークを決定することによる。そのようにして決定したピークはピーク共鳴周 波数（またはこれは時折、第二調波とも呼ばれる）に相当する。 ガス−充填微小球は、より高い強度（ワット）および期間（時間）と を組み合わせた非−ピーク共鳴周波数に暴露されたときでも崩壊するだろう。し かしこの高エネルギーは大変な加熱上昇を生じ、これは望ましくない。エネルギ ーの周波数をピーク共鳴周波数に合わせることにより、崩壊の効率および治療用 物質の放出が改良され、相当な組織加熱は一般的には起こらず（約２℃より高い 温度上昇はない周波数）、そして全体的に必要なエネルギーが低くなる。したが ってピーク共鳴周波数での超音波の適用が、必須ではないが、最も好ましい。 本発明のプラクティスに使用できる任意の様々な種類の診断用超音波画像デバ イス、本発明の方法に決定的ではない特定の種類のデバイスのモデルを使用でき る。また超音波による高体温を適用するために設計されたデバイスも適当であり 、このようなデバイスは米国特許第4,620,546号、同4,658,828号および同4,586, 512号明細書に記載されており、各々の開示内容は全部、引用により本明細書に 編入される。好ましくはデバイスは共鳴周波数（RF）スペクトル解析機を備えて いる。変換器プローブは外部に適用するか、または移植されてもよい。超音波は 一般的に低強度および短時間で開始し、そしてリポソームが破壊されるまで、次 第に強度、期間および／または共鳴周波数を増す。 当業者は一般的なガイダンスによりいったん本開示から準備すれば、平均外径 が約1.5から約10ミクロンのガス−充填微小球について、様々な原理が容易に明 らかとなるであろうが、共鳴周波数は一般的に約1から約10メガヘルツの範囲に なるだろう。標的組織（例えば腫瘍）の中心に焦点ゾーンを調整することにより 、ガス−充填微小球は、それらが標的組織中に蓄積されるリアルタイムで超音波 下で視覚化されることができる。7.5メガヘルツの曲線アレイ変換器を例として 使用して、変換器 へ伝達される出力を最大に調整し、そして焦点ゾーンを標的組織内に調整すると 、水中の空間的ピークの一時的平均(spatial peak temporal average:SPTA)力は 、およそ5.31mW/cm2の最大となるだろう。この出力でガス−充填微小球からある 程度の治療用物質が放出されるが、より高出力を使用することによりより多くの 放出を達成できる。 変換器をドップラーモードに切り換えることにより、cm2あたり最高2.5ワット の、より高い出力が同じ変換器から可能になる。機械をドップラーモードで操作 して、出力を標的組織内の選択した焦点ゾーンに送達し、そしてガス−充填微小 球から治療物質を放出させることができる。変換器をガス−充填微小球の共鳴周 波数に合うように選択することで、この治療物質の放出工程はより効率的になる だろう。 より大きい直径のガス−充填微小球（例えば平均外径が3ミクロンより大きい ）には、より低い周波数の変換器が治療物質の放出にはより効果的となりうる。 例えば、3.5メガヘルツのより低い周波数の変換器(20mmの曲線アレイモデル)を ガス−充填微小球の共鳴周波数に対応するように選択できる。この変換器を使用 することにより、cm2あたり101.6ミリワットを焦点スポットに送達でき、そして ドップラーモードに切り換えることにより、出力(SPTA)はcm2あたり1.02ワット に増加するだろう。 ガス-充填微小球内の薬物／プロドラッグを放出および／または活性化するた めに、キャビテーション現象を使用することは、キャビテーションが低い周波数 でより効果的に起こるので、低い周波数エネルギーの使用でよい。高い電力(最 高３００ボルト)で作動する0.757メガヘルツの変換器を使用すると、ガス−充填 微小球の溶液のキャビテーションは約5.2気圧の限界値で起こるだろう。 表IIは、通常使用されている装置（ピコニック社(Piconics Inc.,：ティング スボロ、マサチューセッツ州)のレシーバーパルサー1966モデル 661を備えた一 般的な目的のスキャナー Portascan：ピッカー(Picker:クリーブランド、オハイ オ州)の80C システムを含むEchoview 8L Scannerまたは：メデイソニックス(Med isonics:マウンティインビュー、カリフォルニア州)のモデル D-9 Versatone Bi directional Dopplerのような）の診断用超音波から、組織に伝達されるエネル ギー範囲を表している。一般的にパルス反復に使用されるこれらのエネルギー範 囲は、これらの診断およびガス−充填微小球の監視に有用であるが、本発明のガ ス−充填リポソームを破壊するには不十分である。 治療用超音波装置で通常使用するようなより高いエネルギーの超音波は、ガス −充填微小球の活性化に好ましい。一般的に、治療用超音波機 は超音波により加熱される組織の面積に応じて、最高50％から100％の使用サイ クルを採用する。大量の筋肉塊（すなわち、背中、腿）および心臓のような高度 に脈管化した組織の面積には、より大きい使用サイクル、例えば100％が必要に なるかもしれない。 ガス-充填微小球の位置を監視するために使用できる診断用超音波では、１つ または幾つかの音のパルスが使用され、そして機械は反射した音響信号を受信す るためにパルス間で停止する。診断用超音波に使用する限られた数のパルスでは 、画像化される組織に送達される効果的エネルギーは制限される。 治療用超音波では、より高いエネルギーレベルを送達するために連続的な波長 の超音波が使用される。本発明の微小球を使用するには、音響エネルギーをパル スにすることができるが、連続的波長の超音波が好ましい。もしパルス化を採用 するなら、音は好ましくは一時に少なくとも約8、好ましくは少なくとも約20パ ルスの反響列長(echo train lengths)にパルス化されるだろう。 固定周波数または変調周波数の超音波のいずれかを使用できる。固定周波数と は音波の周波数が時間経過にわたって一定であると定義される。変調周波数とは 波の周波数が時間の経過にわたって変化するものであり、例えば高から低(PRICH )または低から高(CHIRP)がある。例えば、初期周波数が10MHzの音波エネルギー であるPRICHパルスは、出力を1から5ワットに増加することにより1MHzになる。 焦点を定めた、周波数が変調する高エネルギーの超音波は、微小球内の局部的な ガスの膨張率を増大させ、そして破裂させて治療物質の局所的送達を提供する。 使用される音の周波数は、約0.025から約100メガヘルツの間で変化し てよい。約0.75から約3メガヘルツの範囲の周波数が好ましく、そして約1から約 2メガヘルツの間の周波数が最も好ましい。約0.75から約1.5メガヘルツの通常使 用される治療用周波数が使用できる。約3から約7.5メガヘルツの通常使用される 診断用周波数も使用できる。大変小さい微小球(例えば0.5ミクロン未満の直径) には、これらの小さい微小球が音の高い周波数で音波のエネルギーをより効率的 に吸収するので、より高い音の周波数が好ましいかもしれない。大変高い周波数 を使用するとき(例えば10メガヘルツより高い)、音波エネルギーは一般的に流体 および組織中への浸透深度に限界がある。外部適用は皮膚または他の表面上の組 織には好ましいかもしれないが、深部構造には間質性プローブまたは脈内超音波 カテーテルを介して音波エネルギーを適用するのが好ましいかもしれない。 最適な態様では、本発明は新規リポソーム薬物送達システムを提供する。 当業者は、いったん本開示から準備をはじめれば、本発明能力ガス−充填治療 物質含有微小球を調製するための様々な方法が、容易に明らかになるだろう。微 小球を調製するための好適方法が、好適なリポソーム薬物送達システムと関連し て以下に考察されている。 特に好適態様では、本発明の主題であるガス−充填リポソームを含んで成る標 的指向型薬物送達システムを調製するための方法は、脂質を含んで成る水溶液を ガスの存在下で、脂質のゲルから液体結晶への相転移温度未満の温度で振盪し、 ガス−充填リポソームを形成し、そして治療化合物を加える工程を含んで成る。 別の好適態様では、本発明の主題であるガス−充填リポソームを含んで成る標的 指向型薬物送達システムを 調製するための方法は、脂質および治療化合物を含んで成る水溶液を、ガスの存 在下で脂質のゲルから液体結晶への相転移温度未満の温度で振盪する工程を含ん で成る。他の態様では、ガス−充填リポソームを含んで成る標的指向型治療薬送 達システムを調製するための方法は、脂質および治療化合物を含んで成る水溶液 を、ガスの存在下で振盪し、そして生成したガス−充填リポソームを治療目的の ために分離する工程を含んで成る。前述の方法で調製されたリポソームは、本明 細書ではゲル状態振盪ガス封入法(gel state shaking gas installation method )で調製されたガス−充填リポソームと呼び、そして治療化合物を含んで成るか 、あるいは治療物質含有ゲル状態振盪ガス封入リポソームと呼ぶ。 したがって本発明の好適方法は、ガスの存在下で脂質および治療化合物を含ん で成る水溶液を振盪することを提供する。本明細書で使用する振盪とは、ガスが 局所的な周辺環境から水溶液中に導入されるように、水溶液を激しく揺り動かす 運動と定義する。水溶液を揺り動かし、そしてガスの導入を生じる任意の種類の 運動を振盪に使用できる。この振盪は、一定時間後に泡の形成を生じることがで きるほどに十分な力でなければならない。好ましくは振盪は30分、そして好まし くは20分以内、さらに好ましくは10分以内という短時間に泡を形成するような十 分な力である。振盪は渦巻き（ボルテックス混合によるような）、左右または上 下によるものでよい。さらに種々の種類の運動を組み合わせることができる。ま た、振盪は脂質水溶液を保持する容器を振盪することにより、あるいは容器自体 は振盪せずに容器中の水溶液を振盪することにより行ってもよい。さらに振盪は 手動または機械により行うことができる。使用できる機械的振盪器は、例えばVW Rサイエンティフィック(セリトス、カ リフィルニア州)シェーカーテーブルのような振盪台および機械的塗料混合機な らびに他の既知の機械を含む。振盪を形成するための別の手段は、高粘度または 圧力下で放出されるガスの作用を含む。また好ましくは大容量の水溶液で、全体 の力の量は対応して増大するものと考えられる。激しい振盪とは少なくとも１分 間に約60振盪と定義され、そしてこれが好ましい。１分間あたり少なくとも1000 回転のボルテックス混合は激しい振盪の例であり、より好ましい。１分間に1800 回転のボルテックス混合が最も好ましい。 振盪時のガス−充填リポソームの形成は、水溶液上部の泡の存在により検出で きる。これは泡の形成時の水溶液容量の減少と関連する。好ましくは泡の最終容 量は少なくとも脂質水溶液の初期容量の約２倍であり、より好ましくは泡の最終 容量は水溶液の初期容量の約３倍であり、さらに一層好ましくは泡の最終容量は 水溶液の初期容量の約４倍であり、そして最も好ましくはすべての脂質水溶液が 泡に転換する。 必要とされる振盪時間の期間は、泡形成の検出により決定できる。例えば50ml の遠心管中の10mlの脂質溶液は、約15-20分間ボルテックス混合するか、あるい はガス-充填リポソームの粘度が十分に濃く、回転時にもはや側壁に付かなくな るまでであることができる。この時、泡はガス-充填リポソームを含む溶液を生 じ、30-35mlのレベルになる。 好適な泡のレベルを形成するために必要な脂質濃度は、使用する脂質の種類に 依存し、そして当業者はいったん本開示から準備をすれば容易に決定することが できる。例えば好適な態様では、本発明の方法によりガス−充填リポソームを形 成するために使用する1,2-ジパルミトイル-ホスファチジルコリン(DPPC)は、約2 0mg/mlから約30mg/mlの塩溶液であ る。好適な態様に使用するジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)の濃度は 約5mg/mlから約10mg/ml塩溶液である。 特に20mg/mlから約30mg/ml濃度のDPPCは、振盪時に全懸濁液を生じ、そして懸 濁液容量のみよりも４倍大きい封入ガス容量を生じる。10mg/ml濃度のDSPCは振 盪時に、いかなる液体懸濁液容量も完全に含まない全容量を生じ、そして全部が 泡であるものを含む。 当業者は本開示から準備すれば、脂質またはリポソームを事前に処理し、そし て続いて本発明の方法に供することができると理解するであろう。例えば、脂質 を水和し、そして凍結乾燥し、凍結および解凍サイクルを通して化工するか、あ るいは単に水和することができる。好適な態様では、ガス−充填リポソームを形 成する前に脂質を水和し、そして次に凍結乾燥するか、または水和し、次に凍結 および解凍サイクルを通して化工し、そして次に凍結乾燥する。最も好適な態様 では、脂質を水和そして振盪し、続いて少なくとも１回、液体窒素中で凍結し、 そして解凍し、次に続いて凍結乾燥する。最終的なガス−充填リポソームを形成 する前にこれらの処理を行う利点は、脂質を高表面積を有する固体に変換するこ とを含むので、水和時のよりよい溶解性、そして続いてガス−充填リポソームの 高収量が可能になる点である。 本発明の好適態様の方法により、局所周辺大気によりガスの存在が提供される 。局所周辺大気は密閉容器、または非密閉容器中の大気であってよく、外部環境 であってよい。あるいは例えば空気以外のガスを提供するためには、脂質水溶液 を含む容器中に、または脂質水溶液自体に注入あるいは他の方法で加えられる。 空気よりも軽いガスは密閉容器中に加えることができるが、空気よりも重いガス は密閉または非密閉容器に 加えることができる。 上記の本発明の好適な方法は好ましくは、使用する脂質のゲル状態から液体結 晶状態への相転移温度未満の温度で行われる。“ゲル状態から液体結晶状態への 相転移温度”とは、その温度で脂質二重層がゲル状態から液体結晶状態に転換す る温度を意味する。例えば、Chapmanら、J.Biol.Chem．1974 249,2512-2521を参 照にされたい。種々の脂質のゲル状態から液体結晶状態への相転移温度は、当業 者には直ぐに明らかとなり、例えばGregoriadis編集、リポソーム技術（Liposom e Technology 、第Ｉ巻、1-18(CRC出版、1984)およびDerek Marsh、CRC 脂質二重 層ハンドブック (CRC Handbook of Lipid Bilayers)(CRC出版、ボカ ラトン、フ ィラデルフィア州、1990)、第139頁に開示されている。また上記の表Ｉも参照に されたい。使用する脂質のゲル状態から液体結晶状態への相転移温度が室温より も高い場合は、例えば脂質溶液を保持している容器を冷却する機構を提供するこ とにより容器中の温度を調節できる。 従来の水性−充填リポソームは、より柔軟であり、したがって液体結晶状態で 生物系に有用であるので、脂質のゲルから液体結晶相転移温度よりも高い温度で 日常的に形成される。例えば、SzokaおよびPapahadojopoulos、Proc.Natl.Acad. Sci. 1978 75.4194-4198を参照にされたい。対照的に、本発明の好適態様により 作成されたリポソームはガス−充填され、ガスはより圧縮でき、そして水溶液よ りも扱い易いので、これらはより大きな柔軟性を与える。したがってガス−充填 リポソームは、脂質の相転移温度よりも低い温度で形成された時、ゲル相がより 硬質であっても生物系に利用することができる。 ゲル状態振盪ガス封入法を使用する、治療物質含有ガス−充填リポソ ーム調製のための好適な装置を第９図に表す。ガス封入の方法はバッチ法または 連続供給法のいずれかにより、脂質および水性媒質の混合物を激しくかき回して ガス−充填リポソームを作成する。第９図に関して、脂質供給槽50から乾燥脂質 51が、導管59を通って混合槽66に連続流または断続的な塊のいずれかとして加え られる。もしバッチ法を利用するならば、混合槽66はシリンジ、試験管、ビンま たは丸底フラスコのような比較的小さい容器あるいは大きな容器を含んで成るこ とができる。連続供給法を利用するならば、好ましくは混合槽は大バットのよう な大きな容器である。 治療用化合物は、例えばガス封入工程の前に添加できる。第９図に関して治療 化合物41は、導管42を通って治療物質供給槽40から混合槽66に加えられる。ある いはリポソームが治療用化合物で外側を被覆される時には、治療用化合物をガス 封入工程の後に添加することができる。 脂質51および治療化合物51に加えて、塩溶液のような水性媒質53も水性媒質供 給槽52から、導管61を通って槽66に添加できる。脂質51および水性媒質53は混合 して脂質水溶液74を生成する。あるいは、乾燥脂質51を混合槽66中に導入する前 に水和して、脂質を水溶液に導入するようにすることもできる。リポソーム作成 法の好適な態様では、溶液74の初めの付加は溶液が混合槽66の容積の一部を占め るようにする。さらに連続法では、脂質水溶液74が加えられ、そして生成したガ ス−充填リポソームが取り出される速度は、脂質溶液74の容量が混合槽66容積の 予め定めた割合を確実に越えないように調節される。 振盪は加圧ガスの高速ジェットを脂質水溶液74に直接導入することにより達成 されることができる。あるいは、振盪は水溶液を手動で、また は機械により機械的に振盪することにより行うこともできる。そのような機械的 振盪は、混合槽66を振盪することにより、または混合槽自体は振盪せずに水溶液 74を直接振盪することにより行うことができる。第９図に表すように、好適態様 では、機械的振盪機75が混合槽66に連結している。振盪は第９図に示すように、 一定期間の後にガス−充填リポソームを含んで成る泡73が水溶液74の上部に形成 されるような十分な強度であるべきである。泡73の形成の検出は振盪期間を調節 手段として使用でき、これは所定の時間を振盪するというより、振盪は予め定め た容量の泡が生成するまで続行することができる。 ゲル−充填リポソームを作成するための装置の好適態様で、使用する脂質が室 温よりも低い脂質のゲルから液体結晶への相転移温度を有する場合に、脂質水溶 液74を冷却する手段が提供される。第９図に表される態様では、冷却は混合槽66 の回りに配置されたジャケット64により、槽の回りに環状の通路が形成されるよ うに行われる。第９図に表すようにジャケットの入口および出口、それぞれ62お よび63により、冷却流63がこの環状の通路を流れるようにする。冷却流62の温度 および流速を制御することにより、脂質水溶液74の温度を所望温度に維持できる 。 第９図に表すように空気または他のガス（窒素またはアルゴンのような）であ ってよいガス55は、水溶液74と一緒に混合槽66に導入される。空気は非密閉混合 槽を使用して、水溶液が連続して周辺の空気にさらされるように導入される。バ ッチ法では、の固定の局所周辺空気の付加が混合槽66を密閉することにより導入 される。空気よりも重いガスを使用する場合、容器を密閉する必要はない。しか し空気よりも軽いガスの導入には、第９図に表すように例えば蓋65を使用して混 合槽を密閉する必 要がある。ガス55が空気または他のガスであろうと、混合槽66は、例えば第９図 に表すように混合槽を加圧ガス供給タンク54に導管57を介して連結することによ り過圧にすることができる。 振盪が完了した後、泡73を含むガス−充填リポソームは混合槽66から抽出でき る。抽出は第１０図に表すように、シリンジ100の針102を泡73に導入し、そして 予め定めた量の泡をバレル104にプランジャー106を引くこくとにより取り出して 行うことができる。さらに以下に述べるように、針102の末端が泡73に位置する 部位は、抽出するガス−充填リポソームの大きさを調節するために使用できる。 あるいは、抽出は第９図に表すように抽出管67を混合槽66に挿入して行うこと ができる。前述のように混合槽66が加圧されるならば、ガス55の圧力はガス−充 填リポソーム77を混合槽66から抽出槽76に導管70を通って向かわせるために使用 できる。混合槽66の過圧が解除され、抽出槽76は導管78を通って吸引ポンプのよ うな吸引源58に連結されることができるので、その結果、第９図に表すように泡 73を抽出槽76に吸い込むに十分な負の圧力が作成される。抽出槽76から、ガス− 充填リポソーム77はバイアル82に導入され、これは最終的な使用者へと輸送され ることができる。加圧ガス源56は、ガス−充填リポソームの噴射を促進するよう に抽出槽76に連結することができる。負の圧力はガス−充填リポソームの大きさ の上昇を生じるので、ガス−充填リポソームを取り出すには正の圧力が好ましい 。 実質的に均一な大きさのガス−充填リポソームを得るために、濾過が好ましく は行われる。特定の好適な態様では、濾過アッセンブリーは１つ以上のフィルタ ーを含み、そして好ましくは第１２図に表すようにフィ ルターは互いに密着して隣接していない。濾過前のガス−充填リポソームの大き さの範囲は、約１ミクロンから60ミクロンより大きい（第１５Ａおよび１６Ａ図 ）。１つのフィルターを通過した濾過後のガス−充填リポソームは、一般的に10 ミクロンよりも小さいが、最大25ミクロンの大きさの粒子が残る。２つのフィル ターを通過した後(10ミクロンに続いて8ミクロンのフィルター)、ほとんどすべ てのリポソームが10ミクロンより小さく、そしてほとんどが5−7ミクロンである （第１５Ｂおよび１６Ｂ図）。 第９図に表すように、濾過はフィルター要素72を抽出管67の末端に直接導入す ることにより、予め定めた大きさより小さいガス−充填リポソームだけが混合槽 66から抽出されるように行われることができる。あるいは抽出管フィルター72に 加えて、ガス−充填リポソームの大きさの分別は、第９図に表すようにガス−充 填リポソーム77を抽出槽76からバイアル82に向かわせる導管79に包含されるフィ ルター80により行うことができる。フィルター80は、第１２図に示されるような 段階的フィルターアッセンブリー124を含むことができる。第１２図に示される 段階的フィルターアッセンブリー124は２つの連続的フィルター116および120を 含んで成り、フィルター120はフィルター116の上流に配置されている。好適な態 様において、上流フィルター120は“NUCLEPORE”10μmフィルターであり、そし て下流フィルター116は“NUCLEPORE”8μmフィルターである。２つの0.15mmの金 属メッシュディスク115は好ましくはフィルター116のいずれかの脇に導入される 。好適な態様では、フィルター116および120はTeflon(商標)Ｏ-リング118により 、最低150μm離れている。 濾過に加えて、大きさの分別は大きさに対するガス−充填リポソーム の浮力の依存性を利用することによっても行うことができる。ガス−充填リポソ ームは水よりも明らかに低い密度を有し、したがって混合槽66の上部に浮ぶだろ う。最大のリポソームは最低の密度を有するので、それらは最も早く上部に浮ぶ だろう。最小のリポソームは一般的に最後に上部に上がり、そして非ガス−充填 脂質部分は底に沈むだろう。この現象はガス−充填リポソームを混合槽66から分 別浮遊法を介して取り出すことにより、大きさを分けるために有利に使用できる 。したがって混合槽66中の抽出管67の垂直の位置設定は、抽出されるガス−充填 リポソームの大きさを調節することができ、より高い管でより大きなガス−充填 リポソームが抽出される。さらに抽出槽66中の抽出管67の垂直の位置を周期的ま たは連続的に調整することにより、抽出されるガス−充填リポソームの大きさを 操作中に調節することができる。そのような抽出は、混合槽66中の抽出管67の垂 直の位置を正しく調整できるデバイス68(これは抽出管67に付いた貫通スリーブ7 2と融合している貫通環71であってよい)を導入することにより容易になる。 ゲル状態振盪ガス封入法自体を、ガス−充填脂質に基づく微小球の大きさの分 別を向上させるためにも利用できる。一般的に、より大きな振盪エネルギーで、 生成する調節ガス−充填リポソームの大きさはより小さい。 本発明は最終的な使用者に投与する、薬物−含有ガス−充填リポソームの新規 調製法も含む。いったんガス−充填リポソームが形成されると、それらは破壊を 起こすような温度での加熱により滅菌することができない。したがって汚染の危 険性を避けるために、滅菌原料からガス−充填リポソームを形成し、そして引き 続き出来る限り少ない操作を行うこと が望まれる。本発明により、例えば第１０図に表すように、脂質および水溶液を 含む混合槽を振盪前に滅菌し、そして抽出管76を介して混合槽66からゲル−充填 リポソーム77を滅菌シリンジ100をバット104に直接施すことにより、さらに化工 または操作することなく、すなわち引き続き滅菌をすることなく行うことができ る。ガス−充填リポソーム77が付加され、適当に包装されたシリンジ100を、次 に最終的な使用者に施すことができる。その後、患者にガス−充填リポソームを 投与するために、包装からシリンジを取り出し、そしてシリンジ針102から保護( 示さず)を取り除き、そして患者の体内に針を注射するか、またはカテーテルに 注入すること以外、さらに生成物を操作する必要はない。さらに、シリンジプラ ンジャー106がバット104中に押された時に生じた圧力は、最大のガス−充填リポ ソームを破壊し、これにより濾過することなく大きさの分別がある程度達成され る。 例えばガス−充填リポソームが濾過されることなく抽出槽76から取り出される ので、またはさらに濾過されることが望まれるので、使用時に濾過することが望 まれる場合は第１０図のように、シリンジ100に独自のフィルター108が取り付け られる。これによりガス−充填リポソームが注射される時、ガス−充填リポソー ムはプランジャー106の作用でフィルター108を通って押し出されることにより大 きさが分別される。したがってガス−充填リポソームは１段階で大きさが分別さ れ、かつ患者に投与されることができる。 第１１図に表すように、段階的フィルターハウジング110をシリンジ112に直接 取り付けることができ、これにより使用時に段階的濾過を可能とする。第１２図 に示すように、フィルターハウジング110は既に述べ たように、オスネジを有する下位カラー122とメスネジを有するメスカラー114の 間に組み込まれた段階的フィルターアッセンブリー124を含んで成る。下位カラ ー122はシリンジ112に容易にはめ込むことができるLuerロックを装備し、そして 上位カラー114は針102を付けている。 好適な態様では脂質水溶液はフィルターを通して押し出され、そして脂質水溶 液は振盪前に加熱滅菌される。いったんガス−充填リポソームが形成されると、 それらは上記のように大きさが分別される。ガス−充填リポソームの形成前のこ れらの工程は、例えば非水和脂質の量を下げる利点を提供し、したがって有意に より高収量のガス−充填リポソームを提供し、ならびに患者に直ぐに投与できる 滅菌ガス−充填リポソームを提供する、という利点を与える。例えばバイアルま たはシリンジのような混合槽を濾過した脂質懸濁液で満たし、そして次に溶液を 混合槽中で、例えばオートクレーブ処理により滅菌することができる。ガスを脂 質懸濁液に入れ、滅菌槽を振盪することによりガス−充填リポソームを形成する 。好ましくは滅菌槽はガス−充填リポソームが患者に接触する前にフィルターを 通過するように配置されたフィルターを付けている。 脂質溶液がフィルターを通して押し出される、この好適方法の第一工程は、乾 燥脂質を粉砕することにより非水和脂質の量を減少させ、そしてより大きい表面 積が水和のために暴露される。好ましくはフィルターは約0.1から約5μm、より 好ましくは約0.1から約4μm、さらに一層好ましくは約0.1から約2μm、そして最 も好ましくは約1μmの孔の大きさを有する。第１７図に表すように非水和脂質の 量は、予め濾過されていない脂質懸濁液（第１７Ａ図）と比べて、脂質懸濁液が 濾過された時（第１７Ｂ図）には少ない。非水和脂質は、非均一の大きさの不定 形塊として現 れ、そしてこれは望ましくない。 第二工程の滅菌は直ぐに患者に投与できる組成物を提供する。好ましくは、滅 菌は加熱滅菌により、好ましくは少なくとも100℃の温度で溶液をオートクレー ブ処理することにより、そしてより好ましくは約100℃から130℃の温度で、さら に一層好ましくは約110℃から130℃で、さらに一層好ましくは約120℃から約130 ℃の温度で、そして最も好ましくは約130℃でオートクレーブ処理することによ り行われる。好ましくは加熱は少なくとも約１分間、好ましくは約１から約30分 間、さらに一層好ましくは約10から約20分間、そして最も好ましくは約15分間行 う。 滅菌が、ガス−充填リポソームの破壊を引き起こす温度の加熱滅菌以外の方法 により行われる場合、滅菌をガス−充填リポソームの形成に続いて行うことがで き、そしてそれが好ましい。例えばガンマ照射はガス―充填リポソーム形成の前 および／または後に使用できる。 第１８図はオートクレーブ処理後のガス−充填リポソームの成功裏の形成を説 明し、このオートクレーブ処理は130℃で15分間行われ、続いて10分間ボルテッ クス混合した。さらに押し出し、そして滅菌工程の後、振盪工程により残存する 無水脂質相が極めて少ないか、または無いガス−充填リポソームを生じる。第１ ８Ａ図はオートクレーブ後、しかし濾過前に生成したガス−充填リポソームを表 し、これは10μmより大きいサイズの多数のガス−充填リポソームが形成されて いる。第１８Ｂ図は10μmの“NUCLEPORE”フィルターを通して濾過した後のガス −充填リポソームを表し、約10μmの均一サイズを形成している。 本発明の特定の態様は、吸引乾燥ガス封入法により調製されたガス−充填リポ ソームを含んで成り、そしてその中に治療物質（すなわち薬物 を含む）がカプセル化されている薬物送達システムを対象とし、本明細書におい てそのようなリポソームをしばしば、薬物含有真空乾燥ガス封入リポソームと呼 ぶ。さらに本発明は、実質的に内部に液体が無い薬物含有ガス−充填リポソーム を含んで成る薬物送達システムを対象とする。 主題の発明のリポソームの調製法は、（ｉ）負の圧力下に薬物をカプセル化し ているリポソームを置き、（ii）実質的にすべての液体をリポソームから除去す るために十分な時間、負の圧力下でリポソームをインキューベーションし、そし て（iii）選択したガスをリポソームに、大気圧に達するまで封入する、ことを 含んで成る。本明細書では前述の工程を利用する方法を、薬物含有リポソームを 調製するための吸引乾燥ガス封入法と呼ぶ。 吸引乾燥ガス封入法を使用して本発明のリポソームを調製するための装置も提 供し、該装置は（ｉ）中に薬物をカプセル化しているリポソームを含む槽、（ii ）リポソームの中に含まれる液体をリポソームから引き出すために負の圧力を槽 に適用する手段、（iii）負の圧力化手段を槽と連結させる導管、その導管は該 液体流を支配し、そして（iv）ガスを槽中のリポソームに導入する手段を含んで 成る。 吸引乾燥ガス封入法により調製された主題のガス−充填リポソーム、および実 質的にリポソームの内部に液体が無いガス−充填リポソームの両方を調製するた めに使用する吸引乾燥ガス封入法は、以下の工程を企図する。第一にこの工程で は、薬物含有リポソームが負の圧力下に置かれる（すなわち、減圧または吸引条 件）。次にリポソームをその負の圧力下で、実質的にすべての液体がリポソーム から除去されるに十分な時間インキューベーションし、それにより実質的に乾燥 したリポソームを 生成する。本明細書において使用される、実質的にすべての液体を除去すること 、および実質的に乾燥したリポソームという句は、リポソームには少なくとも約 90％の液体が無く、好ましくは少なくとも約95％の液体が無く、最も好ましくは 少なくとも約100％の液体が無い。液体は除去されるが、より高分子量の薬物は そのまま残り、リポソーム中にカプセル化されている。最後に大気圧に達するま で、選択したガスをリポソームに適用することによりリポソームにガスを導入し 、これにより実質的に内部に液体が無い本発明の主題の薬物含有吸引乾燥ガス封 入リポソーム、および本発明の薬物含有ガス充填リポソームが生成する。本明細 書において、その中に実質的にすべての液体が無いとは、少なくとも約90％の液 体が無い、好ましくは少なくとも約95％の液体が無い、最も好ましくは少なくと も約100％の液体が無いリポソームを意味する。 予期せずに、本発明の方法により調製された薬物含有リポソームは、数多くの 驚くべき高度に有益な特性を有する。超音波に対して強いエコジェニシティを表 し、ピーク周波数超音波の適用時（ならびに十分強く、かつ十分な期間の他の共 鳴周波数で）に崩壊する本発明のリポソームは、圧力に対しても高度に安定であ り、かつ／または乾燥または液体媒質中に懸濁して保存したときに、一般的に使 用期限が長い。ガス−充填リポソームは例えば、安定な粒子サイズ、低毒性およ び扱い易い膜という利点も持つ。ガス−充填リポソームの柔軟な膜は、これらの リポソームを腫瘍のような組織に蓄積または標的するために有用でありうる。ま た吸引乾燥ガス導入工程中にリポソームのガスを封入する能力、および不可逆的 なカップ形に潰れずに元の形を留める能力は予期しないものである。 超音波を使用した、ピーク微共鳴周波数でのリポソームのエコジェニ シティおよびリポソームを破壊する能力は、患者にリポソームのを投与した後に リポソームが所望の部位に存在することを測定するために監視を行い、そして超 音波を使用してリポソームを破壊し、その領域に治療物質を破壊することより、 患者の部位への治療物質の送達を制御することを可能にする。本発明のリポソー ムは好ましくは2dBよりも大きい、より好ましくは約4dBから約20dBの間の反射能 を有する。これらの範囲内で、より大きいリポソームにより、より高濃度の微小 球により、かつ／またはより高い超音波周波数を使用した時に、本発明のリポソ ームに関して最高の反射能が表される。第１３図を見ると、これはリポソームの 中に薬物がカプセル化されていない、吸引乾燥ガス封入法により調製された実質 的に内部に液体が無いガス−充填リポソームのdB反射能をグラフで表したもので ある。好ましくは本発明のリポソームは約0.5mHzから約10mHzの間のピーク共鳴 周波数を有する。もちろん、本発明のガス−充填リポソームのピーク共鳴周波数 は直径の大きさ、そしてある程度は微小球の弾性に依存して変化するだろう。よ り大きく、かつより弾性があるリポソームは、小さく、かつ弾性がある微小球よ りも低い共鳴周波数を有する。 本発明のリポソームの安定性も実際に大変重要である。主題のリポソームは加 圧化または他の方法のような周知方法で作成された他のガス−充填リポソームよ りも、保存中により大きな安定性を有する傾向がある。例えば形成72時間後、従 来法で調製されたガス含有リポソームは本質的にガスが無く、ガスはリポソーム から拡散し、そして／またはリポソームは崩壊し、かつ／または融合して同時に 反射能を失うことが多い。これとは対照的に本発明の薬物含有ガス−充填リポソ ームは、一般的に約 3週間より長い使用期限安定性、好ましくは約4週間より長い使用期限安定性、よ り好ましくは約5週間より長い使用期限安定性、さらに一層好ましくは約3ケ月間 より長い使用期限安定性、そしてしばしば6ケ月、12ケ月または2年以上のような かなり長い使用期限安定性を有する。 また吸引乾燥ガス封入工程中にリポソームのガス封入能力、および従来技術で 予期されるような不可逆的なカップ形に潰れずに、元の形を留める能力は予期し ないものである。例えばCroweら、Archives of Biochemistry and Biophysics、 第242巻、第240-247頁、(1985)；Croweら、Archives of Biochemistry and Biop hysics 、第220巻、第477-484頁、(1983)；フクダら、J.Am.Chem.Soc.、第102巻 、第2321-2327頁(1986)；Reganら、J.Am.Chem.Soc.、第102巻、第6638-6640頁(1 980)を参照にされたい。 本発明の吸引乾燥ガス封入法に供することができる薬物含有リポソームは、当 業者には明らかである任意の様々な従来のリポソーム調製法を使用して調製する ことができる。多くの様々な方法を使用することができるが、好ましくは薬物含 有リポソームは微乳化法により調製される。本発明の薬物含有リポソームを作成 するために、様々な従来技術で調製されたリポソームを、次に本発明の吸引乾燥 ガス封入法に使用できる。 本発明の吸引乾燥ガス封入法に使用するリポソーム調製において使用できる材 料には、リポソームの構築に適すると当該技術分野で周知の任意の材料およびそ の組み合わせを含む。 リポソームは吸引乾燥ガス導入法前に、当業者には明らかである様々な任意の 従来のリポソーム調製法を使用して調製できる。これらの技術には、凍結−解凍 ならびに超音波、キレート透析、均一化、溶媒注入法、 微乳化法、自然形成、溶媒蒸発法、フレンチプレッシャー細胞法(French pressu re cell technique)、界面活性剤透析調節法および他の技法を含み、それぞれが 所望の治療物質を中にカプセル化するか、中の網目にからませるか、または生成 したリポソームに結合するように、治療物質を含有する溶液でリポソームを調製 することが関与する。あるいは治療物質はpH勾配法(これは当業者は特定のpHで タンパク質化化合物であるか脱タンパク質化合物であるかのいずれかの治療物質 に応用できると認識するだろう)を使用して付加することができる。例えば、Mad denら、Chemistry and Physics of Lipids,1990 53,37-46を参照にされたい(こ の開示は引用により全部、本明細書に編入される)。 吸引乾燥化ガス導入用に薬物含有リポソームを調製するために、そして一般的 なガイダンスにより、例えばジパルミトイルホスファチジルコリンリポソームを 、ジパルミトイルホスファチジルコリン脂質をカプセル化される薬物を含むリン 酸緩衝液中または水に懸濁し、そして脂質を約50℃に加熱し（この温度は、ジパ ルミトイルホスファチジルコリンがゲル状態から液体結晶状態へ転移するのに必 要な温度よりわずかに高い）、薬物含有リポソームを形成することにより調製で きる。 約2ミクロンのやや不均一サイズの多重膜気泡を調製するために、次にリポソ ーム溶液温度を約50℃に維持しながら、リポソームを手でゆっくりと混合するこ とができる。次に温度を室温に下げ、そしてリポソームが完全になるようにする 。所定のサイズのポリカーボネートフィルターを通すジパルミトイルホスファチ ジルコリンリポソームの押し出しは、所望によりより均一サイズのリポソーム分 布を作成するために採用することができる。この手法に有用なデバイスは、押し 出しを好都合に も脂質のゲル状態から液体結晶状態への相転移温度より高い温度で行うことがで きるような熱バレルを備えた押し出しデバイスである（Extruder Device:商標、 リペックス バイオメンブラン：Lipex Biomembranes、バンクーバー、カナダ） 。 水性媒質にわずかしか溶けない油親性薬物ために、そのような薬物をリポソー ムを形成する前の脂質自体と混合させることができる。例えば、アンフォテリシ ンは乾燥脂質（例えば8:2のモル比のクロロホルム中の卵ホスファチジルコリン およびコレステロール、そして脂質と混合）。クロロホルムは次に蒸発し（エタ ノールまたはエーテルのような他の有機溶媒も使用できることに注目されたい） 、そして次に油親性薬物の混合物を含む乾燥脂質を水性媒質（例えば滅菌水また は生理塩溶液）に再懸濁する。この工程はコルチコステロイドのような様々な油 親性薬物に使用して、油親性薬物をリポソーム膜中に取り込むことができる。生 成したリポソームを次に乾燥し、そして上記のような吸引ガス封入法に供するこ とができる。 あるいは、そして再度一般的なガイダンスのように、従来の凍結−解凍法を使 用してオリゴラメラまたはユニラメラのジパルミトイルホスファチジルコリンリ ポソームを作成することができる。凍結−解凍法の後、上記のような押し出し法 をリポソームに行うことができる。 このように調製された薬物含有リポソームを、次に本発明の吸引乾燥ガス封入 法に供して、薬物含有吸引乾燥ガス封入リポソームを形成することができ、そし て本発明の薬物含有ガス封入リポソームは実質的にその内部に液体を欠いている 。本発明の方法により、薬物含有リポソームはリポソームを負の圧力（すなわち 、減圧または吸引条件）に供するに 適する槽中に置かれる。負の圧力は、実質的にすべての液体がリポソームから除 去されるに十分な時間リポソームに適用され、それにより実質的に乾燥したリポ ソームが生成する。当業者はいったん本開示から準備すれば、様々な負の圧力を 使用でき、重要なパラメーターは実質的にすべての液体がリポソームから除去さ れることであると認識するだろう。一般的に、少なくとも約700mmHg、そして好 ましくは約700mmHgから760mmHg(ゲイジ圧)の間の圧力を、約24時間から72時間適 用することが、リポソームから実質的にすべての液体を除去するために十分であ る。他の適当な圧力および期間は、本明細書の開示の観点において当業者には明 らかであろう。 最後に選択したガスが大気圧に到達するまでリポソームに適用され、これによ って本発明の薬物含有吸引乾燥ガス封入リポソームが生成し、そして薬物含有ガ ス−充填リポソームはその内部に実質的に液体が無い。好ましくはガスの封入は ゆっくり行い、すなわち少なくとも約4時間、最も好ましくは約4時間から8時間 の間の時間にわたって行う。 様々な生物適合性ガスを使用できる。そのようなガスには空気、窒素、二酸化 炭素、酸素、アルゴン、キセノン、ネオン、ヘリウムまたはそれらの任意の混合 を含む。他の適当なガスは当業者には明らかであり、ガスの選択は意図するリポ ソームの応用によって制限されるだけである。 リポソームを生成する上記の方法は、今後、吸引乾燥ガス封入法と呼ぶ。 所望により、リポソームを負の圧力に供する前にリポソームを冷却し、そのよ うな冷却が好ましい。好ましくはリポソームは0℃未満に冷却され、より好まし くは約-10℃から約-20℃の間、最も好ましくは-10℃に、 リポソームを負の圧力に供する前に冷却される。所望の負の圧力に到達したとき 、リポソームの温度を好ましくは約0℃に上昇させ、より好ましくは約10℃から 約20℃の間、そして最も好ましくは10℃に上昇させ、実質的にすべての液体がリ ポソームから除去され、そして負の圧力が解除された時、次に温度を室温に戻す ことができる。 リポソームが0℃未満の温度に冷却されるならば、吸引乾燥ガス封入法は、は じめから凍結防止剤の存在下で調製されたリポソームで行うか、あるいは本発明 の吸引乾燥ガス封入法を行う前に凍結防止剤を加えたリポソームのいずれかで行 うことが好ましい。そのような凍結防止剤は必須として加えられるものではない が、リポソーム膜の完全性を低温で維持するのを補助し、そして膜に最終的な安 定性を加える。好適な凍結防止剤は、トレハロース、グリセロール、ポリエチレ ングリコール(特に分子量400のポリエチレングリコール)、ラフィノース、シュ クロースおよびソルビトールであり、トレハロースが特に好ましい。 驚くべきことには、本発明のリポソームは圧力変化に対しても高度に安定であ ることが見いだされた。この特性により、乾燥およびガス封入後にフィイルター を通す押し出し法を行うことができ、所望により、比較的均一な、そして所定の 孔サイズのリポソームを作成することができる。 本発明の別の観点では、本発明の実質的に内部に液体が無い薬物含有吸引乾燥 ガス封入リポソーム、および薬物含有ガス−封入リポソーム調製のための有用な 装置も提供する。特に第１４図に、リポソームを吸引乾燥するための、および乾 燥リポソームにガスを封入するための好適な装置が表されている。この装置は薬 物含有リポソームの19を含むための 槽8を含んで成る。所望により、この装置は槽の回りにドライアイス17を含む氷 浴5を含むことができる。氷浴5およびドライアイス17はリポソームを0℃未満に 冷却できる。真空ポンプ1は導管15を通じて槽8に連結され、槽に連続的に負の圧 力を適用する。好適な態様では、ポンプ1は少なくとも約700mmHg、そして好まし くは約700mmHgから760mmHg(ゲイジ圧)の間の負の圧力を適用できる。マノメータ ー6は導管15に連結し、槽8に適用された負の圧力を監視することを可能にする。 リポソームから除去された液体がポンプ1に入るのを防ぐために、一連のトラ ップが導管15に連結され、リポソームから引き出された液体(および液体蒸気、 すべてを集合的に本明細書では液体と呼ぶ)を集めることを補助する。好適な態 様では、2つのトラップが使用される。第一トラップは好ましくは、ドライアイ ス17とともに氷浴4中に配置されたフラスコ7を含んで成る。第二トラップは好ま しくは、回りにチューブ16が螺旋状に配置されたカラム3を含んで成る。カラム3 はその上部末端で導管15に連結され、そしてチューブ16の１つの末端に下部末端 で連結されている。もう１つのチューブ16の末端は、導管15に連結されている。 第１４図に示すように、氷浴2およびドライアイス17はカラム3およびチューブ16 の囲りにある。所望により、ドライアイス17を液体窒素、液体空気または他の低 温物質に交換できる。氷浴2および4はトラップでの回収のために、リポソームの から引き出される任意の液体を集め、そして任意の液体蒸気を凝集するのを補助 する。本発明の好適な態様では、氷トラップ2および4は、それぞれ少なくとも-7 0℃の温度に維持されている。 ストップコック14は槽8の上流の導管15中に配置され、ガスボトル18から槽8お よびリポソーム19に選択したガスを導入することを可能にす る。 本発明の装置は薬物含有リポソーム19を槽8中に入れることに使用される。好 ましい態様では、氷浴5およびドライアイス17はリポソームの温度を0℃未満、よ り好ましくは約-10℃から-20℃の間、そして最も好ましくは-10℃に下げるため に使用される。ストップコック14および9を閉じて、真空ポンプ1のスイッチを入 れる。次にストップコック10、11、12および13を注意深く開いて、真空ポンプ1 により槽8に真空状態を作成する。圧力はマノメーター6により、少なくとも700m mHg、そして好ましくは約700mmHgから約760mmHgの間(ゲイジ圧)が達成されるま で調整される。本発明の好適な態様では、液体および液体蒸気が真空ポンプ1に 入るのを防ぐように、氷浴4およびドライアイス17で冷却された槽7、ならびに氷 浴2およびドライアイス17で冷却されたカラム3およびコイル16は別個に、または 一緒に液体蒸気を凝集し、そしてリポソームからの液体をトラップする。本発明 の好適な態様では、アイストラップ2および4の温度はそれぞれ少なくとも約-70 ℃に維持される。液体および液体蒸気が槽8のリポソーム19から除去され、そし て槽3および7で凍結されるように、所望の負の圧力は、一般的に少なくとも24時 間維持される。この系内の圧力はマノメーター6を使用して維持され、そして一 般的に約24時間から約72時間維持され、その時間で実質的にすべての液体がリポ ソームから除去される。この時点で、ストップコック10はゆっくりと閉じられ、 そして真空ポンプ1が切られる。槽8中の薬物含有リポソーム19にガスを封入する ため、ストップコック14が次に次第に開けられ、そしてガスがゆっくりとガスボ トル18から導管15を介してストップコック14を通って入れられる。好ましくはガ ス封入は少なくとも約4時間、最も好まし くは約4から8時間の間の時間にわたって、系が大気圧に達するまで行う。 本発明の乾燥ガス封入リポソームおよび薬物含有ガス−充填リポソームは、そ の内部に実質的に液体が無く、薬物送達ビークルとして卓越した特性を有する。 本発明の方法により調製されたガス−充填リポソームは、物理的および機能的 特性の両方で、多くの観点において従来のリポソームとは異なると考えられる。 例えば、本発明のリポソームは実質的にその内部に液体が無い。定義では従来技 術のリポソームは水性媒質の存在が特徴である。例えばDorland's Illustrated Medical Dicitionary 、第946頁、第27版を参照にされたい(W.B.サンダースカン パニー:Saunders Company、フィラデルフィア、1988)。さらに驚くことには、本 発明のリポソームは超音波に対して強いエコジェニシティーを表し、リポソーム のピーク共鳴周波数で超音波を適用すると崩壊すると考えられ、そして長い保存 期間を有し、リポソームを薬物送達システムとして使用するための大きな利点を 有する。 したがって、本発明は患者の部位に薬物を制御して送達する方法を意図し、そ の方法は（ｉ）患者に、吸引乾燥ガス封入法により調製し、そしてその中に薬物 をカプセル化したリポソーム、および／または実質的に内部に液体が無いガス− 充填リポソームで、その中に薬物をカプセル化したリポソームを投与し、（ii） リポソームがその部位に存在することを測定するために超音波を使用してリポソ ームを監視し、そして（iii）超音波を使用してリポソームを破壊し、その部位 に薬物を放出させる、ことを含んで成る。 本明細書に詳細に記載した以上の、様々な本発明のリポソームの応用 がある。そのようなさらなる使用には、例えば超音波用の高体温増強剤および超 音波画像化用のコントラスト剤のような応用を含む。そのようなさらなる使用お よび他の関連する主題は、双方とも1991年6月18日に出願された出願人の特許出 願である米国特許第716,793号および同717,084号明細書の特許請求の範囲に記載 および請求されており、その開示内容は全部、引用により本明細書に編入される 。 本発明はさらに以下の実施例に記載されている。実施例１は治療物質を含有す るガス−充填微小球の調製、試験および使用を記載する実際的な例である。実施 例２−１０は治療物質を含有するガス−充填微小球の調製、試験および使用を記 載する予想例である。実施例１１−２０は、薬物−含有吸引乾燥、ガス−充填リ ポソームの調製、試験および使用を記載する予想例であり、ガス−充填リポソー ムは実質的に内部にいかなる液体も含まない。実施例２１−２８は、ガスの存在 下で脂質を含んで成る水溶液を振盪することにより調製したガス−充填リポソー ムの調製および試験を説明する実際的な例である。実施例２９−３６は、脂質懸 濁液を濾過およびオートクレーブ処理し、続いて脂質溶液を振盪することにより 調製したガスー充填リポソームの調製および大きさの分別を説明する実際的な例 である。以下の実施例は添付の特許請求の範囲を制限することを意味するもので はない。 実施例 １ 以下に記載の方法は、DNAような治療薬がガス充填微小球中に封入されること ができ、超音波を使用してガス充填微小球から治療薬を放出することができるこ とを示す。下記のように、水とＤＮＡを封入しているリポソームは同一量の超音 波エネルギーに暴露された後も遺伝物質を放 出することはなかった。微小球内部にガスが存在すると、超音波エネルギーのよ り効率的な捕捉が起こり、このことが遺伝物質のような治療薬の送達に利用され る。 ガス充填リポソームは次のように合成された。純粋のジパルミトイルホスファ チジルコリン(DPPC)（アバンチ ポーラー リピッド：Avanti Polar Lipids、ア ラバスター、アラバマ州）を標準食塩水中に懸濁し、次いでExtruder Device(リ ペックス バイオメンハデラン、バンクーバー、カナダ)を800p.s.i.で使用して ２ミクロンのポリカーボネート フィルター（ヌクレポア、コースター、カリフ ォルニア州）を通して５回押出した。次いで、得られたリポソームを、1991年6 月18日に出願された米国特許第716,899号明細書（引用により全部、本明細書に 編入される）の記載の通り、減圧下で乾燥した。完全に乾燥した後、米国特許第 716,899号明細書の記載の通り、窒素ガスで徐々に充填した。周囲圧力で平衡し た後、得られたリポソームを食塩水（0.9％NaCl）中に懸濁し、激しく振盪した 。 次いで、得られたガス充填リポソームをCoulter Counter（ベッドフォードシ ャー、英国）によって粒径について試験した。機器をCoulter Counterから供給 された操作説明書の記載の較正方法を使用して較正した。ガス充填リポソーム溶 液をIsoton IIで希釈し、ガラス容器中に入れ、Coulter Sampling Standの第３ 位置で撹拌した。 最初、100μmのアパーチュア・チューブを使用した。このアパーチュア・チュ ーブを使用して、一回に500マイクロリットルの溶液を選択された粒径の範囲に ついて試験した。使用した次の粒径のアパーチュア・チューブは30μmのアパー チュア・チューブであった。このチューブを使 用して、微小球を約1μmまで粒度測定することができ、その中でガス充填微小球 の平均直径を検出した。 一回に50マイクロリットルの溶液を試験し、微小球を選択された範囲の各粒径 について計数した。データをCoulter Counter Model ZMとCoulter Counter Chan nelyzer 256の両方に収集した。準弾性光線散乱法(QEL)と光学顕微鏡法を使用し た。予め定めた粒径をもつラテックスビーズを使用して、接眼レンズ中のグリッ ドを較正した。これらのグリッドは各10X、40X、100X、400X、1000Xの倍率につ いて較正した。ガス充填微小球をガラススライド上に置き、種々の倍率で観察し た。この方法によって、ガス充填リポソームだけではなく、脂質粒子も粒度計測 ができた。 ガス充填リポソームをAcoustic Imaging Model 5200 臨床用超音波機器（アコ ースフィックいイメージング テクノロジー社:Acoustic Imaging Technologies Corp.,フェニックス、アリゾナ州）と特注卓上機器の両方を使用して超音波エネ ルギーで走査した。卓上音響ラボは、Lecroy 9410 Digital Oscilloscope（レク ロイコーポレーション本社：Lecroy Corporation Coporate Headquarters、チェ スナット リッジ、ニューヨーク州）、Panametrics Model 5052PR Pulser/Rece iver（パナメトリックス社：Panametrics,Inc.，ウォルタム、マサチューセッツ 州）、2.25、3.5、5.0、7.5、10.0 MHzの周波数をもつPanametrics侵漬トランジ ューサ（パナメトリックス社、ウォルタム、マサチューセッツ州）、およびテス テック社（Testech,Inc．、テキストン、ペンシルバニア州）による直列システ ムから構成されている。参考標準、組織模造の疑似模型、を使用して時間−ゲイ ン補償（TGC）を設定し、この様に平均振幅 を設定する。組織模倣の疑似模型はラディエーション メジャーメント社（Radi ation Measurements,Inc.、ミドレトン、ウィスコンシン州）で制作されたもの である。 表IIIに示すように、ガス充填リポソームの反射能は、試験した周波数の全範 囲に亙って、これら実験で使用したパルス音響の最高エネルギーにおいて、一定 である。詳しくは、4.5-8.4mVに設定した出力で、3.25mV/cm2の音響強度（Acous tic Imaging Model AI5200 臨床用超音波機器により発生させることができるパ ルス音響の最高パワー設定値）で60分間連続走査したが、ガス充填リポソームの 反射能は一定である。 ガス充填リポソームの溶液も、Rich-Therapeutic 超音波装置モデルRM-25（ リッチーマー社：Rich-Mar Corp.、アイノラ、オクラホマ州）で適用される連続 波超音波エネルギー処理を行った（表４）。表IVは連続波超音波を使用して生産 された出力を示す。超音波の連続波エネルギーによってガス充填リポソーム内部 のガスがリポソームから脱出し、そ れ故リポソームを破裂させることが分かる。食塩溶液中のガス充填リポソームを 5ワットの出力と1MHzで完全に破壊するのに約20−30分を要した。10ワットの出 力と1MHzではガス充填リポソームを完全に破壊するのに約5分を要した。ガス充 填リポソームを高エネルギー超音波の適用前と後で光学顕微鏡で検討した時、暴 露の後はガス充填リポソームの球形は消滅していた。 次いで、一連の実験で、ガス充填微小球のDNAを送達する能力について試験し た。1ccの標準食塩水中の7000bpプラスミド（pCH110：ファルマシア-LKBバイオ テクノロジー：Pharmacia LKB Biotechnology、ピスカタウェイ、ニュージャー ジー州）上の2μgのDNAを乾燥DPPCの再懸濁中に添加したことを除いて、リポソ ームをDPPCから上記の通り調製した。次いで、ガス充填リポソームを上記の通り 調製した。ガス充填リポソームの再懸濁の後、外部の非封入DNAをアフィティー クロマトグラフィによって除去した。ガス充填リポソームとＤＮＡの懸濁液を蠕 動型ポンプ（Econopump、バイオラッド−ラボラトリーズ：Bio-Rad Laboratorie s、ヘリキュレス、カリフォルニア州）を使用してカラム（DNA特異的Sephadex（ 商標））に通した。DNA親和性基質は非封入ＤＮＡに結合し、そこ に留まる。ガス充填微小球は溶出する。 乾燥ガス導入工程を省略したことを除いて、水を充填したリポソームを上記の 方法の通り調製し、DNAを封入した。非封入DNAをクロマトグラフィで除去した。 次いで、ガス充填リポソームを上記の通り超音波で走査した。DNA含有するガス 充填リポソームは上記のようにパルス超音波に対して同様にエコジェニック（ec hogenic）であった。上記のように連続波超音波で走査した後は、微小球はその エコジェニシティーを失った。 連続波超音波での処理の後、遊離DNA(即ち、ガス充填リポソームの外部にある DNA)についてプロピオジウムヨージドダイマー検査を行い、対照DNA含有ガス充 填リポソーム（即ち、連続波超音波に暴露していない）と比較した。 最初、２mlアリコートのガス充填微小球を試験管に添加した。2mlのPBS（リン 酸緩衝食塩水）を添加し、試験管をパラフィルムで密封した。試験管を数回逆転 させて、約5分間静置し、微小球を分離させた。底部の水層をパスツールピペッ トで試験管から取出した。この操作を全部で3回反復して、微小球を洗浄した。 次に、0.05μg/mlのDNAの2mlアリコートを微小球に添加し、試験管を密封し逆 転させて混合した。約5分間静置した後、底部の水層をパスツールピペットで試 験管から抽出した。別の2mlアリコートのPBSを添加し、この操作を反復してすべ ての非結合DNAを洗い出した。この操作を全部で5回反復し、水層を分析のために 取って置いた。 次いで、微小球を2mlのPBSで希釈し、ガス充填微小球が視覚されなくなるまで 超音波を適用した。 超音波を適用した後、放出DNAを検出するためにDMSO中2×10-5Mの濃度のプロ ピオジウムヨージドダイマー（POPO-3ヨージド、モレキュラープローブズ社:Mol ecular Probe,Inc.、オージーン、オレゴン州）の14μmを各2mlの試料に添加し た。対照として、14μlのプロピオジウムヨージドをPBS単独のものとPBS中の0.0 25μg/ml DNAに添加した。 試料の蛍光をSpex Fluorog 2 Spectrophotometerで534nmの励起周波数を使用 して測定した。発光は以下の表Ｖに示すように558nmで記録した。各試料中の実 測されたDNAの相対量は、PBS中のプロピジウムヨージドダイマーよりなる対照PB S試料に基づく外挿によって決定した。 洗浄サイクルは非結合DNAを除去するのに役立った。上記の表Ｖに示すように 、5回の洗浄サイクルの後、ガス充填微小球はまだ約21％のプラスミドDNAを含有 した。 高エネルギー超音波に暴露されていないDNA含有ガス充填リポソームは内部に 大量のDNAを保持し、そのことはプロピジウムヨージドダイマーからの蛍光の顕 著な増加がないことによって示された。しかし、連続波超音波に暴露された後は 、プロピジウムヨージドからの蛍光は顕著に増加し、このことはガス充填微小球 からのDNAの高程度の放出が連続波超音波エネルギーが原因であることを示した 。従って、DNAは超音波が適用されるまで微小球に保持されていた。超音波を適 用されると、封入DNAは放出された。 実施例 ２ DOTMAのようなカチオン性脂質をDPPCと1:3モル比で混合した。混合物をクロロ フォルム中に溶解し、ロータリー濃縮器でクロロフォルムを除去した。乾燥材料 に水を添加し、混合物をExtruder Device（リペックス バイオメンブラン社、 バンクーバー、カナダ、ブリティッシュコロンビア州）を使用して2μmのフィル ターを通して押出した。1991年6月18日に出願された米国特許第717,084号明細書 (引用により全部、本明細書中に編入される)に記載の方法に従って陽電荷の発泡 性先駆物質充填リポソームを調製した。 得られた乾燥した陽電荷のガス-充填リポソームをPBS、食塩水または他の適切 な緩衝液（HEPESのような）を添加して再水和した。均質混合を確保するために 渦巻撹拌器を使用した。DNAを添加し、混合物を再び振盪した。DNAはカチオン性 ガス充填リポソームの表面に付着されるので、非付着DNAをフィルターもしくは 選択クロマトグラフィで除去することができる。カチオン性脂質が飽和する点ま で実質的にすべてのDNAは結合する。あるいは、押出し工程の前にDNAを添加する ことができ、 上記の操作が続く。 得られたDNA被覆リポソームを乾燥し、そしてガスを封入して、DNA含有ガス- 充填リポソームを作成した。得られたリポソームに連続波超音波を暴露し、その 破裂を超音波の反射能と吸収度によって試験した。 DNAがガス-充填微小球の内部または外側上のいずれに封入されていても、超音 波を使用して遺伝子物質を放出することができる。ガス-充填微小球の外側上へD NAが取り込まれるので、微小球内にガスを包含するスペースが増える。直径をさ らに効果的に大きくすると、微小球は一般的に遺伝物質を放出するために超音波 エネルギーを利用するのにさらに効果的なものになる。 DNAを結合するカチオン性脂質は、例えば超音波エネルギーがいったんリポソ ームの膜を破裂させると、疎水性基はDNAが細胞中に統合するのを助け、細胞膜 および核室（subcellular compartment）への通過を援助するので、利点を提供 すると考えられる。 上記のカチオン性脂質は、DNAの陰電荷を中性化する利点および両親媒性を有 する。これらのカチオン性脂質がリポソームから放出された場合、脂質は両親媒 性であり細胞膜は可溶性であるから、細胞ならびに核室への通過を促進する。 実施例 ３ 1:2モル比のDOTMAとDPPCを含むガス−充填リポソームを調製し、HLA（主要組 織適合性抗原）遺伝子、HLA-7をコードするDNAで被覆した。DNA被覆リポソーム を、軟質組織関与の転移性メラノーマを持つ患者に静脈注射する。HLA-B7 DNAが 腫瘍中に蓄積するように、連続波1.0メガヘルツ超音波エネルギーを軟質組織に 適用する。腫瘍細胞のいくつかはHL A-B7遺伝子によってトランスフェクトされ、その結果免疫反応がおこり、患者の Ｔ細胞を刺激して腫瘍を拒絶すると考えられる。 実施例 ４ ras癌遺伝子に対するアンチ−センスオリゴヌクレオチドはポリエチレングリ コール−ジパルミトイルホスファアチジルエタノールアミンから成るリポソーム 内に封入される。これらのリポソームを転移性結腸癌をもつ患者に静脈注射する 。連続波1.0メガヘルツ超音波エネルギーを転移部に適用する。 実施例 ５ 卵ホスファチジルコリンとDOTMA、N-[1-(2,3-ジオレオイルオキシ)プロピル]- N,N,N-トリメチルアンモニウムクロライドを使用して上記のようガス−充填微小 球を調製し、ジストロフィン遺伝子を持つYAC発現ベクターを結合させた。微小 球をデュシェーム筋肉ジストロフィー（またはBecker′s MD）をもつ患者に静脈 注射する。連続波1.0メガヘルツ超音波エネルギーを患者の筋肉組織に適用する と、筋肉の強度と質量が増加させることができる。 実施例 ６ DPPCと1:1モル組成で脂質を持ちアルゴンガスを封入する微小球のミセル形成 物内にYAC発現ベクター上のCFTR（膵嚢胞性繊維症膜内外伝導度調節因子）を封 入する。微小球を膵嚢胞性繊維症の患者に静脈注射し、超音波エネルギーを感染 組織（例えば、肺臓、膵臓など）に適用する。患者は肺臓中の粘液蓄積の減少を 示し、他の感染器官の作用を改善することができた。 実施例 ７ インターロイキン-2（IL-2）遺伝子をコードするDNAを含有するカチオン性微 小球を転移性腎臓癌の患者に注射する。患者の腹部中の癌の増殖を超音波で走査 する。微小球が腫瘍中に蓄積するにしたがって、腫瘍からの後方散乱および超音 波エコーのスペクトル同調サインは増加する。ガス充填微小球のスペクトル超音 波サインが腫瘍から消失する点まで、超音波出力、パルス持続時間およびパルス 反復は増加する。ハイドロホンで検出しながら注意深く出力を調節することによ って、空洞形成が調節される。この処置によって、腫瘍のいくつかはIL-2遺伝子 でトランスフェクションされる。次いで、Ｔ細胞リンパ球がサイトカインに応答 し、腫瘍に浸潤し破壊する。 実施例 ８ 腫瘍壊死因子（TNF）の遺伝子をコードするDNAを送達するカチオン性微小球を 転移性腎臓癌の患者に注射する。患者の腹部中の癌の増殖を超音波で走査する。 微小球が腫瘍中に蓄積するにしたがって、腫瘍からの後方散乱および超音波エコ ーのスペクトル同調サインは増加する。ガス充填微小球のスペクトル超音波サイ ンが腫瘍から消失する点まで、超音波出力、パルス持続時間およびパルス反復を 増加する。ハイドロホンで検出しながら注意深く出力を調節することによって、 空洞形成が調節される。この処置によって、腫瘍のいくつかはTNF遺伝子でトラ ンスフェクションされる。腫瘍はTNFを局所的に生産し始めることができ、塊状 凝固性壊死が生じる。 実施例 ９ ジパルミトイルホスホチジルコリンおよびDNAを結合するカチオン性脂質を含 む微小球を、抗腫瘍モノクローナル抗体のアルキル誘導体と共 に構築する。抗メラノーマ抗原モノクローナル抗体で被覆し、かつインターロイ キン-2を含有する微小球を転移性メラノーマ患者に静脈注射する。患者を診断用 超音波によって走査する。軟質組織内の腫瘍沈着物は反射性のガス−充填微小球 によって強調される。これらの結節が診断用超音波で検出されたとき、超音波の 出力を5ワットまで増加し、腫瘍を含有する転移性沈着物上に焦点を合わせる。 出力を送達しながら、腫瘍を超音波検査的に監視する。腫瘍に位置する微小球を 映す高周波数スペクトルサインのすべてが腫瘍の一定領域内で消えたとき、超音 波エネルギーを腫瘍の新しい区域上に焦点を合わせると、超音波検査のスペクト ルサインは微小球を示す。 実施例 １０ 3種の表面結合アンチセンスDNAをもつカチオン性ガス−充填リポソームを上記 の通り合成する。アンチセンスDNAはc-myc、c-myb、平滑筋成長因子および内皮 細胞成長因子をコードする遺伝子を標的にする。ガス−充填リポソームを血管形 成部位に動脈内投与する。5メガヘルツの連続波超音波を血管形成部位に適用す る。微小球の破裂の際のアンチセンスRNAの放出によって、内皮形成（endotheli alization）が改善され、血液凝塊の性向が減少する。 実施例 １１ ジパルミトイルホスホチジルコリン（1グラム）を薬物アドリアマイシンを含 有する10mlのリン酸緩衝食塩水中に懸濁し、懸濁液を約50℃に加熱し、丸底フラ スコ中で約30分間手動で渦巻撹拌する。熱源を取去り、懸濁液をさらに2時間渦 巻撹拌し、その間室温にまで冷却して、薬物含有リポソームを生成する。 このように調製したリポソームを第１４図に示したものと同様の装置の槽中に 入れ、約-10℃に冷却し、次いで高い負圧にかける。リポソームの温度を10℃に 上げる。高い吸引負圧を約48時間維持する。約48時間後、窒素ガスが4時間に亙 って徐々にチャンバー中に添加され、その後大気圧に戻される。得られた薬物含 有の吸引乾燥ガス封入リポソーム（このガス−充填リポソームは内部に実質的に 水が無い）を10ccのリン酸緩衝食塩水中に懸濁させ10分間ボルテックス処理し、 その後約4℃で約3か月間貯蔵する。 実施例 １２ 実施例 １１のリポソームを超音波検査的に試験するために、これらリポソー ムの250ml試料を300ccの非脱気リン酸緩衝食塩水中に懸濁する。Acoustic Imagi ng Model 5299スキャナー（アコースティック イメージング、フェニックス、 アリゾナ州）を使用し、7.5MHzのトランスデューサで種々の時間間隔でリポソー ムを生体外で走査し、システム試験ソフトウエアを使用してdB反射能を測定する 。リポソームの試験の前に、既知の音響インピーダンスをもつ疑似模型でシステ ムを標準化する。リポソームの良好な反射能が示される。 実施例 １３ ジパルミトイルホスホチジルコリン（1グラム）と凍結保護剤トレハロース（1 グラム）を薬物アドリアマイシン-Bを含有する10mlのリン酸緩衝食塩水中に懸濁 し、懸濁液を約50℃に加熱し、丸底フラスコ中で約30分間手動で渦巻撹拌する。 熱源を取去り、懸濁液をさらに2時間渦巻撹拌し、その間室温にまで冷却して、 薬物含有リポソームを生成する。 このように調製したリポソームを第１１図に示した操作に実質的に従っ て真空乾燥しガスを封入して、薬物含有の吸引乾燥ガス封入リポソーム（ガス充 填リポソームはその内部に実質的に水が無い）得た。リポソームを10ccのリン酸 緩衝食塩水中に懸濁させ10分間ボルテックス処理し、その後約4℃で約数週間貯 蔵する。使用の前、ガス-充填リポソームを、10μmのポリカーボネートフィルタ ー（ヌクレポア、コースター、プレサントン、カリフォルニア州）を通して、フ ィルターがハブに付いたシリンジを通した注入によって押出す。 実施例 １４ 実施例１３のリポソームを超音波的に試験するために、実施例１２の操作法に 実質的に従った。リポソームについて良好なdB反射能が示される。 実施例 １５ ジパルミトイルホスホチジルコリン（1グラム）を薬物シトシンアラビノシド を含有する10mlのリン酸緩衝食塩水中に懸濁し、懸濁液を約50℃に加熱し、丸底 フラスコ中で約30分間手動で渦巻撹拌する。加熱バレルのジャケット付き押出器 （Extruder Device（商標）、リペックスバイオメンブラン、バンクーバー、カ ナダ）で、押出しの前に通常の凍結−融解処理する場合としない場合の両方で懸 濁液の５回の押出しを行い、その間温度を約50℃に維持する。熱源を取去り、懸 濁液をさらに約2時間渦巻撹拌し、その間懸濁液は室温まで放冷して、リポソー ムを生成する。 このように調製したリポソームを吸引乾燥し、ガスを封入し、実施例１１に示 す操作法に実質的に従って、薬物含有の吸引乾燥ガス封入リポソーム（ガス充填 リポソームはその内部に実質的に水が無い）を得る。 リポソームを10mlのリン酸緩衝食塩水中の懸濁し、約4℃で数週間貯蔵する。 実施例 １６ 実施例１５のリポソームを超音波検査的に試験するために、実施例１２の操作 法に実質的に従った。リポソームについて良好なdB反射能が示される。 実施例 １７ 本発明の薬物含有リポソームの安定性を試験するために、実施例１１のリポソ ーム懸濁液を第１０図に示すシリンジ中の10ミクロンのポリカーボネートフィル ターに手動で通す。押出し処理の後、リポソームを実施例１２に記載のように超 音波検査的に研究する。驚くべきことに、押出し後、本発明のリポソームは実質 的にそのエコジェニシティを保持している。 実施例 １８ 実施例１１のリポソームを3から7.5mHzの範囲のトランスデューサ周波数を使 用して超音波により走査する。その結果から、高周波数の超音波では、エコジェ ニシティは急速に減衰し、そのことは相対的に高い共鳴振動数と高い振動数に伴 う高いエネルギーを反映することが示される。 実施例 １９ 癌の患者に静脈用薬物含有吸引乾燥ガス封入リポソーム（ガス充填−リポソー ムはその内部に実質的に水が無い）を投与する。リポソーム中に含有される薬物 はアドリアマイシンである。静脈注射で投与されたとき、腫瘍を超音波検査的に 走査し、自動化ソフトウエアプログラムを介して、リポソームの共鳴振動数を測 定する。超音波エネルギーをリポソ ームのピーク共鳴振動数で腫瘍中に焦点を合わせる。超音波エネルギー量は明ら かに組織の加熱を起こさせるには不十分（即ち、2度以上の温度変化はない）で あるが、このエネルギーはリポソームを破裂させ、腫瘍部位にアドリアマイシン を放出するには十分である。このように行って、薬物の局所送達がリポソームを 使用して超音波で達成される。 実施例 ２０ 重篤な局所真菌感染の患者に、薬物含有吸引乾燥ガス封入リポソーム（ガス充 填リポソームはその内部に実質的に水が無い）を静脈注射し、超音波を実施例１ ９に記載のものと実質的に同様の方法で使用して、薬物の局所送達を達成する。 リポソームが含有している薬物アンホテリシン-Bは感染部位に効果的に送達され る。 実施例 ２１ ガス充填リポソームを調製するために、50mgの1,2-ジパルミトイル−sn-グリ セロ-3-ホスホコリン(MW:734.5、粉末、Lot No.160pc-183)（アバンチ-ポラット リピッド、アラバスター、アリゾナ州）を秤量し、遠心分離管中で5.0mlの食 塩水（0.9％NaCl）またはリン酸緩衝食塩水（0.8％塩化ナトリウム、0.02％塩化 カリウム、0.115％二塩基性リン酸ナトリウムおよび0.02％一塩基性リン酸カリ ウム、pH7.4に調節）で水和した。ボルテックス撹拌器（サイエンティフィック インダストリー；Scientific Industries、ボヘミア、ニューヨーク州）で6.5 の機器設定値で水和懸濁液を10分間振盪した。全12ml容量の懸濁液が記録された 。食塩水は5.0mlから約4mlに減少した。 この新規方法によって製造されたガス-充填リポソームを光学顕微鏡によって 粒径の計測した。リポソームの最大の粒径は約50から約60μmの 範囲にあり、検出された最小の粒径は約8μmであるが分かる。平均の粒径は約15 から約20μmの範囲であった。 Swin-Lok Filter Holder（“NUCLEPORE”フィルトレーション プロダクツ、コ ースター社、ケンブリッジ、マサチューセッツ州）および20ccシリンジ（ベクトン デッキンソン社：Beccton Dickinson & Co.、ラザフォード、ニュージャージ ー州）使用して、ガス充填リポソームを10または12μmの“NUCLEPORE”膜を通し てフィルターした。膜は10または12μmの“NUCLEPORE”膜（ヌクレポア フィル トレーション プロダクツ、コースター社、ケンブリッジ、マサチューセッツ州 ）であった。10.0μmのフィルターをSwin-Lok Filter Holder中に入れ、キャッ プを堅く締めた。リポソーム溶液を振盪し、18ゲージの針を介して20ccのシリン ジに移した。約12mlのリポソーム溶液をシリンジ中に入れ、シリンジをSwin-Lok Filter Holder中にねじ込んだ。ガス-充填リポソーム小胞の大きいものが頂部 に上がるように、シリンジとフィルターホルダーアセンブリを逆転させる。シリ ンジを静かに押し上げて、ガス充填リポソームをこのように濾過した。 10.0μmのフィルターを通す押出しの後のガス充填リポソームの残存率（押出 し後に残るガス充填リポソーム量）は約83-92％であった。手動押出し前、泡の 容量は約12mlであり、水溶液の容量は約4mlであった。手動押出し後、泡の容量 は約10-11mlであり、水溶液の容量は約4mlであった。 押し出されたガス−充填リポソームの大きさの分布を測定するために、光学顕 微鏡を再度使用した。リポソームの最大の粒径は約25から約30μmであり、検出 されく最小の粒径は約5μmであることが測定された。平均 サイズは約8から約15μmの範囲であった。 濾過の後は、ガス充填リポソームの90％より多くが15μm以下であることが分 かった。 実施例 ２２ 50mgの1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン（MW:734.5、粉末） （アバンチ―プロット リピッド、アラバスター、アリゾナ州）を秤量し、遠心 分離管中に入れた。脂質を5.0mlの食塩溶液(0.9％NaCl)で水和した。脂質を6.5 の装置設定値で10分間ボルテックス処理した。ボルテックス処理後、全溶液を液 体窒素で凍結した。試料を凍結乾燥用の凍結乾燥機上に置いた。試料を凍結乾燥 機中で18時間保持した。乾燥脂質を凍結乾燥機から取り出し、5mlの食塩溶液中 で再水和し、6.5の設定値で10分間ボルテックス処理した。この溶液の少量をス ライド上にピペットで取り出し、溶液を顕微鏡で観察した。ガス−充填リポソー ムの粒径を測定した。リポソームの最大の粒径は約60μmであり、検出された最 小の粒径は約20μmであることが測定された。平均の粒径は約30から約40μmの範 囲であった。 実施例 ２３ 50mgの1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン（MW：734.5、粉末） （アバンチ−プロット リピッド、アラバスター、アリゾナ州）を秤量し、遠心 分離管中に入れた。約2フィートのラッテクスチューブ（内径0.25in.）を円錐遠 分管の周りにコイルの様に包む。ラテックスチューブを電気テープで遠沈管に繋 いだ。ラテックスチューブを恒温循環浴（VWR Scientific Model 1131）に連結 した。浴の温度を60℃に設定し、水の循環をチューブをと通って循環する高速に 設定した。温度計 を脂質溶液中に入れ、脂質の相転移温度以上である42℃と50℃の間にあることが 分かった。 脂質溶液を6.5のボルテックス撹拌機器の設定値で10分間ボルテックス処理し た。脂質（相転移温度＝41℃）の発泡が極度に少ないとガス充填リポソームが十 分には生成しないことが認められた。光学顕微鏡から、溶液中に大きな脂質粒子 があることが分かった。この温度で生成するガス充填リポソームの数は相転移温 度以下の温度で生成する数の3％未満であった。溶液を温度が室温（25℃）に平 衡するまで、溶液を15分間静置した。溶液を10分の持続時間の間ボルテックス処 理した。10分後、ガス充填リポソームが生成したことが認められた。 実施例 ２４ 50mgの1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン（MW:734.5、粉末） （アバンチ−プロット リピッド、アラバスター、アリゾナ州）を秤量し、遠心 分離管中に入れた。脂質を5.0mlの0.9％食塩溶液（0.9％NaCl）を加えて水和し た。脂質を6.5の装置設定値で10分間ボルテックス処理した。ボルテックス処理 後、全溶液を液体窒素で凍結した。全溶液を室温（25℃）の水浴中で解凍した。 冷凍と解凍を8回反復した。水和した懸濁液を6.5の装置設定値で10分間ボルテッ クス処理した。ガス-充填リポソームを実施例２１に記載のように検出した。 実施例 ２５ 各50mgのDPPCを有する2本の遠沈管を用意する。一本目には1モル％（〜0.2mg のDuponol C lot No.2832）のラウリル硫酸ナトリウム、乳化剤を添加し、他の 一本には10モル％（2.0mgのDuponol C lot No.2832）を加えた。5mlの0.9％NaCl を両遠沈管に添加した。両チューブを液体窒素で 凍結し、１６時間で凍結乾燥した。両試料を凍結乾燥機から出し、両チューブに 5mlの食塩水を添加した。両チューブを位置6.5で10分間ボルテックス処理した。 1モル％のラウリル硫酸ナトリウムでのガス充填リポソームの最大の粒径は約7 5μmであり、最小の粒径は約6μmであることが測定された。平均の粒径は約15か ら約40μmの範囲であった。10モル％のラウリル硫酸ナトリウムでのガス充填リ ポソームの最大の粒径は約90μmであり、最小の粒径は約6μmであることが測定 された。平均の粒径は約15から約30μmの範囲であった。 １モル％のラウリル硫酸ナトリウムでのガス充填リポソームを含有する溶液中 の泡の容量は15mlであり、水溶液の容量は約3-4mlであった。10モル％のラウリ ル硫酸ナトリウムでのガス充填リポソームを含有する溶液中の泡の容量は15mlで あり、水溶液の容量は約3-4mlであった。 実施例 ２６ この実施例によって、超音波処理を使用してガス充填リポソームを作成するこ とができるかどうかを測定した。50mgの1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホ スホコリン（アバンチ−プロット リピッド、アラバスター、アリゾナ州）を秤 量し、5mlの0.9％NaClで水和した。ボルテックス処理の代わりに、Heat Systems Sonicator Ultrasonic Processor XL（ヒート システムズ社、フラミングドー ル、ニューヨーク州）モデルXL 2020で水溶液を超音波処理した。20 KHzの周波 数をもつ超音波処理機をノブ上の位置4で連続波に設定した。マイクロチップを 使用して10分間超音波処理した。超音波処理の後、溶液を光学顕微鏡下で観察し た。ガス充填リポソームが製造されている証拠があった。 次に、超音波処理機のマイクロチップを取り除き、超音波処理機に備えてある エンドキャップに置換えた。他の溶液（5mlの食塩水当たり50mgの脂質）を調製 し、このチップで超音波処理した。10分後、溶液を光学顕微鏡下で観察した。こ こでもガス充填リポソームが製造されている証拠があった。 実施例 ２７ この実施例によって、低濃度限界の脂質がガス充填リポソームの生産を停止す るかどうかが決定された。10mgの1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコ リン（アバンチ−プロット リピッド、アラバスター、アリゾナ州）を10mlの食 塩溶液（0.9％重量:容量 NaCl）中に添加した。脂質／食塩溶液を位置6.5で10分 間ボルテックス処理した。溶液を粒径について顕微鏡下で観察した。リポソーム の最大の粒径は約30から45μmの範囲であり、検出された最小の粒径は約7μmで あることが測定された。平均の粒径は約30から約45μmの範囲であった。 ガス-充填リポソームは前のものより急激に破裂したから、より脆い物のよう であった。それ故、脂質の濃度はガス充填リポソームの生成と安定性の要因であ るようである。 実施例 ２８ 未濾過のガス充填リポソームを50mlのシリンジから引き出し、図１１と図１２ に示すような“NUCLEPORE”10μmフィルターと8μmフィルター（最小150μm離れ ている）のカスードを通過させた。あるいは、例えば、試料をを互いに直接隣接 している10μmフィルターと10μmフィルターのスタックを通過させることができ る。ガス−充填リポソームを流速が毎分2.0mlとなる圧力で通過させた。引続い て濾過したガス充填リポソームをガ ス充填微小球の収率について測定し、未濾過のものの容量の80-90％であった。 得られたガス充填リポソームを４つの異なった方法で計測してその粒径と分布 を決定した。粒径計測はParticle Sizing System Model 770 Optical Sizing Un it、ユニバーサル イメージング（Universal Imaging）によって製造された画 像処理ソフトウエアに接続したZeiss Axiplan光学顕微鏡、およびCoulter Count er（コールター エレクトロニックス社：Coulter Electronics Limited、ロー トンベッズ、英国）で行った。図１５と図１６に見られるように、ガス充填リポ ソームの粒径は8-10μmに分布して、未濾過ガス充填リポソームと比較して均一 であった。従って、濾過ガス充填リポソームはさらに均一の粒径を持っていると 理解することができる。 実施例 ２９ 250mgのDPPC（ジパルミトイルホスホチジルコリン）と10mlの0.9％NaClを50ml のFalcon遠沈管（ベクトン−デッキンソン、リンカンパーク、ニュージャージー 州）に添加し、周囲温度（約20℃）に維持した。懸濁液を窒素圧力下で1μm“NU LEPORE”（コースター、プレサントン、カリフォルニア州）ポリカーボネート膜 を通して押出した。得られた懸濁液の粒径をParticle Sizing Systems（サンタ バーバラ、カリフォルニア州）モデル 370 レーザ光線散乱サイザーで測定した 。平均外径において脂質粒子のすべては1μm以下であった。 さらに、同量のDPPC懸濁液をMicrofluidics（商標）（マイクロフルイデック ス社：Microfluidics Corporation，ニュートン、マサチューセッツ州）マイク ロフラッダイザーに18,000p.s.i.で5回通過させた。 濁りがうすくなった懸濁液の粒径をParticle Sizing Systems（サンタバーバラ 、カリフォルニア州）Sub Micron Particle Sizer モデル 370 レーザ光線散乱 サイザーで測定し、粒径は均一に1μm以下であった。マイクロフラッド化懸濁液 の粒径は6か月まで安定であることが分かった。 実施例 ３０ 100mgのDSPC（ジステアロイルホスファチジルコリン）と10mlのO.9％NaClを50 mlのFalcon遠沈管（ベクトン−デッキンソン、リンカンパーク、ニュージャージ ー州）に添加した。懸濁液を300-800p.s.i.の窒素圧力下で1μm“NULEPORE”（ コースター、プレサントン、カリフォルニア州）ポリカーボネート膜を通して押 出した。得られた懸濁液の粒径をParticle Sizing Systems（サンタバーバラ、 カリフォルニア州）Sub Micron Particle Sizer Model 370 レーザ光線散乱サイ ザーで測定した。粒子はすべて1μm以下の粒径であった。 さらに、同量のDPPC懸濁液をMicrofluidics（商標）（マイクロフルイデック ス社：Microfluidics Corporation，ニュートン、マサチューセッツ州）マイク ロフラッダイザーに18,000p.s.i.で5回通過させた。得られた懸濁液は濁りがう すくなってたが、粒径をSub Micron Particle Sizer Model 370レーザ光線散乱 サイザーで測定し，粒径は均一に1μm以下であることが分かった。 実施例 ３１ 実施例２９と実施例３０で示された夫々DPPCとDSPCの懸濁液（既に粒径が測定 された）をBarnstead Model C57835 オートクレーブ（バーンステッド／サーモ ライン：Barnstead/Thermolyne、ダバーク、アイオワ州）で10分間オートクレー ブ処理した。室温（約20℃）への平衡後、無 菌懸濁液をガス封入に使用した。 実施例 ３２ 0.9％NaCl中の25g/mlの1,2-ジパルミトイルホスホチジルコリンの溶液（既に1 μmフィルターを通して押出し、20分間オートクレーブ処理した）の10mlをFalco n5Oml遠沈管（ベクトン−デッキンソン、リンカンパークパーク、ニュージャー ジー州）に添加した。脂質懸濁液を室温（約20℃）に平衡させた後、液体をVWR Genie-2(120 V、0.5 amp、60 Hz.)（サイエンティフィックインダストリーズ社 、ボヘミア、ニューターク州）で10分間、またはガス−充填リポソームの全量が 少なくとも元の水性脂質溶液の容量の２倍もしくは３倍になる時までボルテック ス処理した。チューブの底の溶液は殆ど全体的に水性粒状脂質が無く、大量の泡 含有ガス−充填リポソームが生成した。従って、前オートクレーブ処理は脂質懸 濁液がガス充填リポソームを生成する能力に影響しない。オートクレーブ処理は リポソームの粒径を変化せず、脂質懸濁液がガス充填リポソームを生成する能力 を減少させない。 実施例３３ 0.9％NaCl中の25g/mlの1,2-ジパルミトイルホスホチジルコリンの溶液（既に1 μmフィルターを通して押出し、20分間オートクレーブ処理した）の10mlをFalco n50ml遠沈管（ベクトン−デッキンソン、リンカンパークパーク、ニュージャー ジー州）に添加した。脂質懸濁液を室温（約20℃）に平衡させた後、チューブを VWR Scientific Orbital Shaker（VWR サイエンティフィック、セリトス、カリ フォルニア州）上に直立して置き、300r.p.m.で30分間振盪した。その振盪器台 上での撹拌の結果、ガス充填リポソームが生産した。 実施例 ３４ 0.9％NaCl中の25g/mlの1,2-ジパルミトイルホスホチジルコリンの溶液（既に1 μmフィルターを通して押出し、20分間オートクレーブ処理した）の10mlをFalco n50ml遠沈管（ベクトン−デッキンソン、リンカンパークパーク、ニュージャー ジー州）に添加した。脂質懸濁液を室温（約20℃）に平衡した後、チューブを１ ガロンの空の家庭用ペンキ容器の内部に固定し、旋回運動を使用するペンキ機械 的混合機中に15分間入れた。激しく混合した後、遠沈管を取出し、ガス充填リポ ソームが生成したことを認めた。 実施例 ３５ 0.9％NaCl中の25g/mlの1,2-ジパルミトイルホスホチジルコリンの溶液（既に1 μmフィルターを通して押出し、20分間オートクレーブ処理した）の10mlをFalco n50ml遠沈管（ベクトン−デッキンソン、リンカンパークパーク、ニュージャー ジー州）に添加した。脂質懸濁液を室温（約20℃）に平衡させた後、チューブを 手で力強く振盪した。振盪を停止した時には、ガス充填リポソームが生成してい た。 実施例 ３６ 実施例３２の記載の通りDPPCからガス充填リポソームを製造した。得られた未 濾過のリポソームを50mlのシリンジ中に入れて、“NULEPORE”（コースター、プ レサントン、カリフォルニア州）10μmフィルターと最小150μm離れた8μmフィ ルターからなるカスケードフィルターシステムを通過させた。さらに、別の試料 では、10μmと8μmのスタックフィルターアセンブリ（2つのフィルターは互いに 隣接している）を使用した。ガス充填リポソームが2.0ml/minの速度で濾過する ような圧力でフィルタ ーを通過させた。濾過ガス充填リポソームの容量は未濾過の容量の80-90％であ った。 得られたガス充填リポソームの粒径をその粒度分布を決定するために４つの異 なった方法で測定した。粒度計測はParticle Sizing System（サンタバーバラ、 カリフォルニア州）Model 770 Optical Sizing Unit、画像処理ソフトウエア（ ユニバーサル イメージング、ウエストチャスター、ペンシルバニア州）に接続 されたZeiss（オーバーコッヘン、独国）Axiplan光学顕微鏡、およびCoulter Co unter（コールター エレクトロニックス社、ロートンベッズ、英国）で行った 。図１８に見られるように、ガス充填リポソームの粒径は8-10μmに分布して、 未濾過ガス充填リポソームと比較して均一であった。 本明細書に記載された以外の様々な改変は、当業者には本明細書の前述の記載 から自明のことである。この種の改変は添付の請求の範囲内にあるものとする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マツナガ， テリー アメリカ合衆国アリゾナ州85710トウーソ ン・サウスフロントロイヤル751 (72)発明者 ラマスワミ， バラダラジヤン アメリカ合衆国アリゾナ州85719トウーソ ン・イーストロジヤーロードナンバーアイ ―59 2000 (72)発明者 イエロウヘア， デイビツド アメリカ合衆国アリゾナ州85719トウーソ ン・ノースフアーストアベニユーナンバー 14 2040 (72)発明者 ウ， グアンリ アメリカ合衆国アリゾナ州85745トウーソ ン・ウエストエイデンストリート2602

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．ガス−充填微小球が治療化合物を含むガス−充填微小球を含んで成る標的治 療物質送達システム。 ２．微小球が約20℃より高い相転移温度を有する物質を含んで成る、請求の範囲 第１項記載の治療物質送達システム。 ３．微小球の外径が約100μm未満である、請求の範囲第１項記載の治療物質送達 システム。 ４．微小球の外径が約10μm未満である、請求の範囲第３項記載の治療物質送達 システム。 ５．微小球が脂質物質を含んで成る、請求の範囲第１項記載の治療物質送達シス テム。 ６．治療化合物が遺伝物質を含んで成る、請求の範囲第１項記載の治療物質送達 システム。 ７．遺伝物質がデオキシリボ核酸である、請求の範囲第６項記載の治療物質送達 システム。 ８．遺伝物質がリボ核酸である、請求の範囲第６項記載の治療物質送達システム 。 ９．アンチセンス リボ核酸またはアンチセンス デオキシリボ核酸を含んで成る 、請求の範囲第６項記載の治療物質送達システム。 １０．微小球がカチオン性脂質物質を含んで成る、請求の範囲第６項記載の治療 物質送達システム。 １１．カチオン性脂質がN-[1-(2,3-ジオレオイルオキシ)プロピル]-N,N,N-トリ メチルアンモニウム クロライドを含んで成る、請求の範囲第１０項記載の治療 物質送達システム。 １２．脂質がジステアロイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチ ジルコリンおよび卵ホスファチジルコリンから成る群から選択される、請求の範 囲第５項記載の治療物質送達システム。 １３．治療化合物が、ヒト主要組織適合性遺伝子、ジストロフィン、嚢胞性繊維 症 トランスメンブラン コンダクタンス レギュレーター、インターロイキン-2 および腫瘍壊死因子から成る群から選択される遺伝子の少なくとも一部をコード するデオキシリボ核酸を含んで成る、請求の範囲第７項記載の治療物質送達シス テム。 １４．治療化合物が、Rasをコードするデオキシリボヌクレオチドの少なくとも 一部に結合できるアンチセンスオリゴヌクレオチドを含んで成る請求の範囲第９ 項記載の治療物質送達システム。 １５．治療物質がモノクローナル抗体を含んで成る、請求の範囲第１項記載の治 療物質送達システム。 １６．モノクローナル抗体がメラノーマ抗原に結合できる、請求の範囲第１５項 記載の治療物質送達システム。 １７．微小球が、実質的に内部に液体を含まず、かつその中に治療化合物をカプ セル化しているガス−充填リポソームを含んで成る、請求の範囲第１項記載の治 療物質送達システム。 １８．微小球が、吸引乾燥ガス封入法により調製され、かつその中に治療化合物 をカプセル化しているガス−充填リポソームを含んで成る、請求の範囲第１項記 載の治療物質送達システム。 １９．微小球が、ゲル状振盪ガス封入法により調製されたガス−充填リポソーム を含んで成る、請求の範囲第１項記載の治療物質送達システム。 ２０．患者の部位への治療化合物を制御して送達する方法であって、 （ｉ）患者に治療化合物を含んで成るガス−充填微小球を投与し、 （ii）その部位に微小球が存在することを測定するために超音波を使用して微小 球を監視し、そして （iii）超音波を使用して微小球を破壊し、その部位に治療化合物を放出させる 、ことを含んで成る上記方法。 ２１．微小球が静脈注射される、請求の範囲第２０項記載の方法。 ２２．微小球がジパルミトイルホスファチジルコリンを含んで成る、請求の範囲 第２０項記載の方法。 ２３．微小球に空気、窒素、二酸化炭素、酸素、アルゴン、キセノン、ヘリウム およびネオンから成る群から選択されるガスが充填される、請求の範囲第２０項 記載の方法。 ２４．微小球に窒素ガスが充填されている、請求の範囲第２３項記載の方法。 ２５．上記リポソームが水性媒質中に懸濁されて保存される、請求の範囲第２０ 項記載の方法。 ２６．微小球が約2dBから約20dBの間の反射能を有する、請求の範囲第２０項記 載の方法。 ２７．微小球が、実質的に内部に液体を含まず、かつその中に治療化合物をカプ セル化しているガス−充填リポソームを含んで成る、請求の範囲第２０項記載の 方法。 ２８．微小球が、吸引乾燥ガス封入法により調製され、かつその中に治療化合物 をカプセル化したガス−充填リポソームを含んで成る、請求の範囲第２０項記載 の方法。 ２９．微小球が、ゲル状振盪ガス封入法により調製されたガス−充填リ ポソームを含んで成る、請求の範囲第２０項記載の方法。 ３０．ガス−充填リポソームを含んで成る標的治療物質送達システムの調製法で あって、該方法はガスの存在下で、脂質のゲル状態から液体結晶への相転移温度 未満の温度で、脂質および治療物質を含んで成る水溶液を振盪する工程を含んで 成る上記方法。 ３１．振盪工程がボルテックス処理を含んで成る請求の範囲第３０項記載の方法 。 ３２．さらに上記脂質溶液の濾過および滅菌工程を含んで成る、請求の範囲第３ ０項記載の方法。 ３３．さらにガス−充填リポソームを、選択した孔サイズの少なくとも１つのフ ィルターを通して押し出すことを含んで成る、請求の範囲第３０項記載の方法。 ３４．孔サイズが約10μm以下である、請求の範囲第３３項記載の方法。 ３５．さらに乾燥脂質を水和して、脂質を含んで成る水溶液を形成することを含 んで成る請求の範囲第３０項記載の方法。 ３６．ガス−充填リポソームを含んで成る標的治療物質送達システムの調製法で あって、該方法は；脂質のゲルから液体結晶への相転移温度未満の温度で脂質を 含んで成る水溶液を該ガスの存在下で振盪し、ガス−充填リポソームを形成し； そして該リポソームに治療化合物を加える工程を含んで成る上記方法。 ３７．振盪工程がボルテックス処理を含んで成る請求の範囲第３６項記載の方法 。 ３８．さらに上記脂質溶液の濾過および滅菌工程を含んで成る、請求の範囲第３ ６項記載の方法。 ３９．さらにリポソームを選択した孔サイズの少なくとも１つのフィルターを通 して押し出すことを含んで成る、請求の範囲第３６項記載の方法。 ４０．孔サイズが約10μm以下である請求の範囲第３９項記載の方法。 ４１．さらに乾燥脂質を水和して、脂質を含んで成る水溶液を形成することを含 んで成る、請求の範囲第３６項記載の方法。 ４２．ガス−充填リポソームを含んで成る標的治療物質送達システムの調製法で あって、該方法は脂質および治療物質を含んで成る水溶液を該ガスの存在下で振 盪し；そして生成したガス−充填リポソームを治療目的に分離する工程を含んで 成る上記方法。 ４３．ガス−充填リポソームを含んで成る標的治療物質送達システムの調製法で あって、該方法は；脂質のゲルから液体結晶への相転移温度未満の温度で脂質を 含んで成る水溶液を該ガスの存在下で振盪し、ガス−充填リポソームを形成し； 治療化合物を加え；そして生成したリポソームを治療目的のために分離する工程 を含んで成る上記方法。 ４４．治療物質含有ガス−充填リポソーム微小球の作成法であって、 （ａ）脂質および治療化合物を含んで成る水溶液を槽中に導入し、 （ｂ）該槽にガスを導入し、 （ｃ）該ガスの存在下で少なくとも該ガスの一部が該水溶液中に導入されるよう に該脂質水溶液を振盪し、ここで該振盪は該水溶液の上にガス−充填リポソーム 含有泡が生成するに十分な強さおよび期間で行われ、そして （ｄ）該ガス−充填リポソーム含有泡の少なくとも一部を該槽から抽出する、工 程を含んで成る上記方法。 ４５．さらに上記水溶液を冷却する工程を含んで成る、請求の範囲第４４項記載 の方法。 ４６．上記水溶液の冷却工程が、該水溶液を該水溶液中の脂質のゲルから液体結 晶への相転移温度未満に冷却することを含んで成る、請求の範囲第４５項記載の 方法。 ４７．さらに上記槽を加圧化する工程を含んで成る、請求の範囲第４４項記載の 方法。 ４８．さらに上記ガス−充填リポソームの大きさを分別する工程を含んで成る、 請求の範囲第４４項記載の方法。 ４９．上記ガス−充填リポソームの大きさの分別工程が、上記槽から抽出する該 ガス−充填リポソームの大きさを制御することを含んで成る、請求の範囲第４８ 項記載の方法。 ５０．上記槽から抽出する該ガス−充填リポソームの大きさが、該ガス−充填リ ポソームをフィルターを通して抽出することにより制御される、請求の範囲第４ ９項記載の方法。 ５１．上記槽から抽出する上記ガス−充填リポソームの大きさが、該ガス−充填 リポソームを抽出する該槽内の位置設定により制御される請求の範囲第４９項記 載の方法。 ５２．上記槽から抽出する上記ガス−充填リポソームの大きさが、該ガス−充填 リポソームを抽出する該槽内の位置調整により、該ガス−充填リポソームを該槽 から抽出する工程中に制御される、請求の範囲第５２項記載の方法。 ５３．上記ガス−充填リポソームの大きさを分別する工程が、抽出したガス−充 填リポソームをフィルターを通して押し出すことを含んで成る 請求の範囲第４８項記載の方法。 ５４．上記ガス−充填リポソームの大きさを分別する工程が、上記振盪の強度を 制御することを含んで成る、請求の範囲第４８項記載の方法。 ５５．さらに上記槽から抽出した上記ガス−充填リポソームをさらに化工するこ となくシリンジに流す工程を含んで成る、請求の範囲第４４項記載の方法。 ５６．上記水溶液の振盪工程が、少なくとも１分あたり約60回の振盪運動の頻度 で振盪する工程を含んで成る、請求の範囲第４４項記載の方法。 ５７．上記水溶液の振盪工程が、該水溶液をボルテックス処理する工程を含んで 成る、請求の範囲第４４項記載の方法。 ５８．上記水溶液の振盪工程が、上記槽を振盪する工程を含んで成る、請求の範 囲第４４項記載の方法。 ５９．上記水溶液の振盪工程が、約30分以内に上記ガス−充填-リポソーム-含有 泡を形成するに十分な強度で該水溶液を振盪することを含んで成る請求の範囲第 ４４項記載の方法。 ６０．上記水溶液の振盪工程が、上記ガス−充填-リポソーム-含有泡の検出に基 づき、該振盪期間を制御する工程を含んで成る、請求の範囲第４４項記載の方法 。 ６１．上記ガス−充填-リポソーム-含有泡の検出に基づき該振盪期間を制御する 工程が、予め定めた容量の該泡の存在が検出されるまで振盪することを含んで成 る請求の範囲第６０項記載の方法。 ６２．治療物質含有ガス−充填-リポソームを作成する装置であって、 ａ）槽、 ｂ）脂質および治療化合物を含んで成る水溶液を該槽に導入する手段、 ｃ）ガスを該槽に導入する手段、 および ｄ）槽中の該ガスを該水溶液中に封入し、それにより該槽内にガス−充填リポソ ームを含有する泡を生成する手段、 を含んで成る上記装置。 ６３．脂質水溶液を導入する上記手段が、上記槽に乾燥脂質を導入する手段、治 療物質を導入する手段、および水性媒質を導入する手段を含んで成る、請求の範 囲第６２項記載の装置。 ６４．上記ガスを上記水溶液中に封入する上記手段が、該水溶液を振盪する手段 を含んで成る、請求の範囲第６２項記載の装置。 ６５．上記水溶液を振盪する手段が、上記槽を振盪する手段を含んで成る、請求 の範囲第６４項記載の装置。 ６６．上記水溶液を振盪する手段が、該水溶液をボルテックス処理する手段を含 んで成る、請求の範囲第６４項記載の装置。 ６７．さらに上記水溶液を冷却する手段を含んで成る、請求の範囲第６２項記載 の装置。 ６８．さらに上記泡を上記槽から抽出する手段を含んで成る、請求の範囲第６２ 項記載の装置。 ６９．上記泡を上記槽から抽出する上記手段が、上記泡が上記槽から抽出される 垂直の位置を調整するための手段を含んで成る、請求の範囲第６８項記載の装置 。 ７０．抽出する上記ガス−充填リポソームをフィルターアッセンブリーに流す手 段をさらに含んで成る、請求の範囲第６８項記載の装置。 ７１．上記フィルターアッセンブリーが、予め定めた距離離れている第 １および第２フィルターを含んで成る、請求の範囲第７０項記載の装置。 ７２．さらに上記ガス−充填リポソームの大きさを分別する手段を含んで成る、 請求の範囲第６２項記載の装置。 ７３．さらに上記槽と流れが連絡しているフィルターを含んで成る、請求の範囲 第６２項記載の装置。 ７４．さらに上記槽を加圧化する手段を含んで成る、請求の範囲第６２項記載の 装置。 ７５．実質的にさらに操作することなく、生成した上記ガス−充填リポソームを 上記槽からシリンジに流す手段をさらに含んで成る、請求の範囲第６２項記載の 装置。 ７６．さらに上記槽を加圧化する工程を含んで成る請求の範囲第４６項記載の方 法。 ７７．上記水溶液の冷却手段が、該水溶液中の上記脂質のゲルから液体結晶相転 移温度未満に該水溶液を冷却する手段を含んで成る、請求の範囲第６７項記載の 方法。 ７８．さらに上記槽を加圧化する手段を含んで成る、請求の範囲第７７項記載の 方法。 ７９．脂質物質がジパルミトイルホスホチジルコリン、ジパルミトイルホスファ チジルエタノールアミンおよびホスファチジン酸から成る群から選択される少な くとも１つの脂質を含んで成り、そして上記リポソームがさらにポリエチレング リコールを含んで成る請求の範囲第５項記載の治療物質送達システム。 ８０．脂質物質が少なくとも１つジパルミトイルリピッドを含んで成る請求の範 囲第５項記載の治療物質送達システム。 ８１．上記治療物質が炭化水素、ペプチド、グリコペプチド、グリコリピットお よびレクチンから成る群から選択され、該治療物質が上記微小球の表面に取り込 まれる、請求の範囲第１項記載の治療物質送達システム。 ８２．上記槽がシリンジのバレルであり、該シリンジも少なくとも１つのフィル ターおよび針を含んで成り；上記抽出工程が、該バレルから該フィルターを通し て上記リポソームを押し出すことにより上記ガス−充填−リポソームの大きさを 分別することを含んで成る、請求の範囲第４４項記載の方法。 ８３．上記槽がシリンジのバレルを含んで成る、請求の範囲第４４項記載の方法 。 ８４．上記シリンジも少なくとも１つのフィルターおよび針を含んで成り；上記 抽出工程が、バレルから該フィルターを通して上記リポソームを押し出すことに より上記ガス−充填−リポソームの大きさを分別することを含んで成る、請求の 範囲第８３項記載の方法。 ８５．上記シリンジがバレル、少なくとも１つのフィルターおよび針を含んで成 り、これによって該フィルターが上記リポソームを該バレルに引き出すときに該 リポソームの大きさを分別する、該リポソームをシリンジ中に引き出すことを含 んで成る請求の範囲第５３項記載の方法。 ８６．該リポソームをシリンジのバレル中に押し出すことを含んで成り、上記シ リンジも少なくとも１つのフィルターおよび針を含んで成り、これによって該フ ィルターが上記リポソームを該バレルから押し出すときに該リポソームの大きさ を分別する、請求の範囲第４４項記載の方法。 ８７．上記抽出工程が、上記ガス−充填リポソーム含有泡をシリンジ中 に引き出し、該シリンジがバレル、少なくとも１つのフィルターおよび針を含ん で成り、これによって該リポソームの大きさを分別することを含んで成る、請求 の範囲第４４項記載の方法。 ８８．上記槽がシリンジのバレルであり、該シリンジも少なくとも１つのフィル ターおよび針を含んで成り、抽出手段が該フィルターを通して該バレルから該リ ポソームを押し出すことにより該ガス−充填−リポソームの大きさを分別する手 段を含んで成る、請求の範囲第６８項記載の装置。 ８９．上記槽がシリンジのバレルを含んで成る、請求の範囲第６８項記載の装置 。 ９０．上記シリンジも少なくとも１つのフィルターおよび針を含んで成り、上記 抽出手段が上記リポソームを上記バレルから該フィルターを通して押し出すこと により上記ガス−充填リポソームの大きさを分別する手段を含んで成る、請求の 範囲第８９項記載の装置。 ９１．上記槽がシリンジのバレルであり、該シリンジも少なくとも１つのフィル ターおよび針を含んで成り、これによって該フィルターは上記リポソームを該バ レルに引き出す際に該リポソームの大きさを分別する手段である請求の範囲第６ ２項記載の装置。 ９２．上記槽がシリンジのバレルであり、該シリンジも少なくとも１つのフィル ターおよび針を含んで成り、これによって該フィルターが上記リポソームを該バ レルから引き出す際に該リポソームの大きさを分別する手段である請求の範囲第 ６２項記載の装置。 ９３．上記抽出手段が、上記ガス−充填リポソーム−含有泡をシリンジ中に引き 出すための手段を含んで成り、該シリンジがバレル、少なくと も１つのフィルターおよび針を含んで成り、これによって該リポソームの大きさ を分別する、請求の範囲第６８項記載の装置。 ９４．バレル、フィルターアッセンブリーおよび針を有するシリンジ含んで成る 標的治療物質送達装置であって、該フィルターアッセンブリーが該バレルおよび 該針の間に取り付けられ、そして少なくとも１つのフィルターを含んで成り、該 バレルは、ガス−充填微小球が治療化合物を含んで成るガス−充填微小球を含ん で成る標的治療物質送達システムを含む、上記装置。 ９５．上記フィルターアッセンブリーが、針に面する側およびバレルに面する側 を有する第１フィルター、第２フィルター、第１フィルターの該針に面する側お よびバレルに面する側のそれぞれに第１および第２金属のメッシュディスク、該 第２金属メッシュディスクと該第２フィルターとの間のＯ−リングを含んで成る 段階的フィルターアッセンブリーであり、そして該第２フィルターは該第１フィ ルターのバレルに面する側から約150μm離れている、請求の範囲第９４項記載の 装置。 ９６．上記第１フィルターおよび第２フィルターが孔を有し、該第２フィルター は約10μmの孔サイズを、そして該第１フィルターは約8μmの孔サイズを有する 、請求の範囲第９５項記載の装置。 ９７．上記フィルターが孔を有し、該孔は約30nmから約20ミクロンの範囲の大き さを有する、請求の範囲第９４項記載の装置。 ９８．上記フィルターが孔を有し、該孔は約8μmの大きさを有する、請求の範囲 第９４項記載の装置。 ９９．上記第１フィルターおよび上記第２フィルターが孔を有し、そして該第２ フィルターは約10μmの孔サイズを、そして該第１フィルターは 約8μmの孔サイズを有する、第１フィルターおよび第２フィルターを有する請求 の範囲第９１項記載の装置。 １００．上記フィルターが孔を有し、該孔は約30nmから約20ミクロンの範囲の大 きさを有する、請求の範囲第９１項記載の装置。 １０１．上記フィルターが孔を有し、該孔は約8μmの大きさを有する、請求の範 囲第９１項記載の装置。 １０２．上記第１フィルターおよび上記第２フィルターが孔を有し、該第２フィ ルターは約10μmの孔サイズを、そして該第１フィルターは約8μmの孔サイズを 有する、第１フィルターおよび第２フィルターを有する、請求の範囲第９２項記 載の装置。 １０３．上記フィルターが孔を有し、該孔は約30nmから約20ミクロンの範囲の大 きさを有する、請求の範囲第９２項記載の装置。 １０４．上記フィルターが孔を有し、該孔は約8μmの大きさを有する、請求の範 囲第９２項記載の装置。 １０５．微小球が噴霧器を介して投与される、請求の範囲第２０項記載の方法。 １０６．微小球が肺を標的とする、請求の範囲第１０５項記載の方法。 １０７．上記治療物質がアンチセンスras/p53である、請求の範囲第１０６項記 載の方法。 １０８．大気圧よりも高い圧力で行われる、請求の範囲第３０項記載の方法。 １０９．大気圧よりも高い圧力で行われる、請求の範囲第３６項記載の方法。 １１０．大気圧よりも高い圧力で行われる、請求の範囲第４２項記載の 方法。 １１１．大気圧よりも高い圧力で行われる、請求の範囲第４６項記載の方法
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004532252A (ja) * 2001-05-31 2004-10-21 スカイファーマ インコーポレーテッド リポソームおよびミクロスフェア中のナノ懸濁物のカプセル化
WO2016163443A1 (ja) * 2015-04-08 2016-10-13 ＳｏｎｏＣｏｒｅ株式会社 バブル製造用容器
JP2017510662A (ja) * 2014-04-08 2017-04-13 アラダイム コーポレーション 非結核性抗酸菌に対する活性を有するリポソームシプロフロキサシン製剤

Families Citing this family (669)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5585112A (en) 1989-12-22 1996-12-17 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres
US5922304A (en) 1989-12-22 1999-07-13 Imarx Pharmaceutical Corp. Gaseous precursor filled microspheres as magnetic resonance imaging contrast agents
US6088613A (en) 1989-12-22 2000-07-11 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of magnetic resonance focused surgical and therapeutic ultrasound
US20020150539A1 (en) 1989-12-22 2002-10-17 Unger Evan C. Ultrasound imaging and treatment
US5733572A (en) * 1989-12-22 1998-03-31 Imarx Pharmaceutical Corp. Gas and gaseous precursor filled microspheres as topical and subcutaneous delivery vehicles
EP0732106A3 (en) * 1991-03-22 2003-04-09 Katsuro Tachibana Microbubbles containing booster for therapy of disease with ultrasound
US5205290A (en) 1991-04-05 1993-04-27 Unger Evan C Low density microspheres and their use as contrast agents for computed tomography
US6090925A (en) 1993-03-09 2000-07-18 Epic Therapeutics, Inc. Macromolecular microparticles and methods of production and use
US5981719A (en) 1993-03-09 1999-11-09 Epic Therapeutics, Inc. Macromolecular microparticles and methods of production and use
WO1995003843A1 (en) * 1993-07-30 1995-02-09 The Regents Of The University Of California Endocardial infusion catheter
US5814599A (en) * 1995-08-04 1998-09-29 Massachusetts Insitiute Of Technology Transdermal delivery of encapsulated drugs
US7083572B2 (en) 1993-11-30 2006-08-01 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Therapeutic delivery systems
US5651981A (en) * 1994-03-29 1997-07-29 Northwestern University Cationic phospholipids for transfection
US5540909A (en) * 1994-09-28 1996-07-30 Alliance Pharmaceutical Corp. Harmonic ultrasound imaging with microbubbles
US6743779B1 (en) * 1994-11-29 2004-06-01 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for delivering compounds into a cell
US6040295A (en) 1995-01-13 2000-03-21 Genemedicine, Inc. Formulated nucleic acid compositions and methods of administering the same for gene therapy
GB2313310B (en) * 1995-01-19 1999-03-17 Cate Folkert Jan Ten Local delivery and monitoring of drugs
USRE38971E1 (en) 1995-01-31 2006-02-07 Kabushiki Kaisha Toshiba Ultrasound diagnostic apparatus and method
US6104670A (en) * 1995-03-02 2000-08-15 Acuson Corporation Ultrasonic harmonic imaging system and method
US5608690A (en) * 1995-03-02 1997-03-04 Acuson Corporation Transmit beamformer with frequency dependent focus
US6009046A (en) * 1995-03-02 1999-12-28 Acuson Corporation Ultrasonic harmonic imaging system and method
US6005827A (en) 1995-03-02 1999-12-21 Acuson Corporation Ultrasonic harmonic imaging system and method
US6027448A (en) * 1995-03-02 2000-02-22 Acuson Corporation Ultrasonic transducer and method for harmonic imaging
US6176842B1 (en) 1995-03-08 2001-01-23 Ekos Corporation Ultrasound assembly for use with light activated drugs
US6210356B1 (en) 1998-08-05 2001-04-03 Ekos Corporation Ultrasound assembly for use with a catheter
US5843930A (en) * 1995-06-06 1998-12-01 Bayer Corporation Method of treating otitis with ciprofloxacin-hydrocortisone suspension
US5558092A (en) 1995-06-06 1996-09-24 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods and apparatus for performing diagnostic and therapeutic ultrasound simultaneously
US6420549B1 (en) 1995-06-06 2002-07-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide analogs having modified dimers
US6139819A (en) 1995-06-07 2000-10-31 Imarx Pharmaceutical Corp. Targeted contrast agents for diagnostic and therapeutic use
US5897851A (en) * 1995-06-07 1999-04-27 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Nucleation and activation of a liquid-in-liquid emulsion for use in ultrasound imaging
US6033645A (en) * 1996-06-19 2000-03-07 Unger; Evan C. Methods for diagnostic imaging by regulating the administration rate of a contrast agent
US6231834B1 (en) 1995-06-07 2001-05-15 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for ultrasound imaging involving the use of a contrast agent and multiple images and processing of same
US6521211B1 (en) 1995-06-07 2003-02-18 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Methods of imaging and treatment with targeted compositions
DE69608122T3 (de) 1995-11-09 2011-06-16 Microbiological Research Authority Camr, Salisbury Mikroverkapselte dna zur impfung und gentherapie
US6270795B1 (en) 1995-11-09 2001-08-07 Microbiological Research Authority Method of making microencapsulated DNA for vaccination and gene therapy
AU1983397A (en) * 1996-02-29 1997-09-16 Acuson Corporation Multiple ultrasound image registration system, method and transducer
WO1999013943A1 (en) * 1996-03-05 1999-03-25 Ekos Corporation Ultrasound assembly for use with light activated drugs
US6245747B1 (en) * 1996-03-12 2001-06-12 The Board Of Regents Of The University Of Nebraska Targeted site specific antisense oligodeoxynucleotide delivery method
EP0914094A4 (en) 1996-03-28 2000-03-01 Univ Illinois MATERIALS AND METHOD FOR PRODUCING IMPROVED LIPOSOMAL AGENTS
WO1997040679A1 (en) 1996-05-01 1997-11-06 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for delivering compounds into a cell
DE69734060T2 (de) 1996-05-24 2006-06-29 Angiotech Pharmaceuticals, Inc., Vancouver Zubereitungen und verfahren zur behandlung oder prävention von krankheiten der körperpassagewege
US9096636B2 (en) 1996-06-06 2015-08-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Chimeric oligomeric compounds and their use in gene modulation
US7812149B2 (en) 1996-06-06 2010-10-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2′-Fluoro substituted oligomeric compounds and compositions for use in gene modulations
US5898031A (en) 1996-06-06 1999-04-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligoribonucleotides for cleaving RNA
US6414139B1 (en) 1996-09-03 2002-07-02 Imarx Therapeutics, Inc. Silicon amphiphilic compounds and the use thereof
US5846517A (en) 1996-09-11 1998-12-08 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for diagnostic imaging using a renal contrast agent and a vasodilator
AU733495B2 (en) 1996-10-28 2001-05-17 Nycomed Imaging As Improvements in or relating to diagnostic/therapeutic agents
US6331289B1 (en) 1996-10-28 2001-12-18 Nycomed Imaging As Targeted diagnostic/therapeutic agents having more than one different vectors
WO1998018498A2 (en) * 1996-10-28 1998-05-07 Marsden, John, Christopher Improvements in or relating to diagnostic/therapeutic agents
US6261537B1 (en) 1996-10-28 2001-07-17 Nycomed Imaging As Diagnostic/therapeutic agents having microbubbles coupled to one or more vectors
US7229413B2 (en) * 1996-11-06 2007-06-12 Angiotech Biocoatings Corp. Echogenic coatings with overcoat
US6106473A (en) * 1996-11-06 2000-08-22 Sts Biopolymers, Inc. Echogenic coatings
US5783567A (en) * 1997-01-22 1998-07-21 Pangaea Pharmaceuticals, Inc. Microparticles for delivery of nucleic acid
GB2321853A (en) 1997-02-08 1998-08-12 Intravascular Res Ltd Ultrasound Emitting Stent
US6120751A (en) 1997-03-21 2000-09-19 Imarx Pharmaceutical Corp. Charged lipids and uses for the same
US6537246B1 (en) 1997-06-18 2003-03-25 Imarx Therapeutics, Inc. Oxygen delivery agents and uses for the same
US6090800A (en) 1997-05-06 2000-07-18 Imarx Pharmaceutical Corp. Lipid soluble steroid prodrugs
US6110120A (en) * 1997-04-11 2000-08-29 Acuson Corporation Gated ultrasound imaging apparatus and method
EP0979071B1 (en) * 1997-04-30 2007-11-07 Point Biomedical Corporation Microparticles useful as ultrasonic contrast agents and for delivery of drugs into the bloodstream
US6676626B1 (en) 1998-05-01 2004-01-13 Ekos Corporation Ultrasound assembly with increased efficacy
US6582392B1 (en) 1998-05-01 2003-06-24 Ekos Corporation Ultrasound assembly for use with a catheter
US5962015A (en) * 1997-05-02 1999-10-05 Kobo Products S.A.R.L. Stabilized liposomes
US7452551B1 (en) 2000-10-30 2008-11-18 Imarx Therapeutics, Inc. Targeted compositions for diagnostic and therapeutic use
US6416740B1 (en) * 1997-05-13 2002-07-09 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Acoustically active drug delivery systems
US7048716B1 (en) 1997-05-15 2006-05-23 Stanford University MR-compatible devices
US6272370B1 (en) 1998-08-07 2001-08-07 The Regents Of University Of Minnesota MR-visible medical device for neurological interventions using nonlinear magnetic stereotaxis and a method imaging
US6061587A (en) * 1997-05-15 2000-05-09 Regents Of The University Of Minnesota Method and apparatus for use with MR imaging
US6026316A (en) * 1997-05-15 2000-02-15 Regents Of The University Of Minnesota Method and apparatus for use with MR imaging
US6217886B1 (en) 1997-07-14 2001-04-17 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Materials and methods for making improved micelle compositions
US5833614A (en) * 1997-07-15 1998-11-10 Acuson Corporation Ultrasonic imaging method and apparatus for generating pulse width modulated waveforms with reduced harmonic response
US5913823A (en) * 1997-07-15 1999-06-22 Acuson Corporation Ultrasound imaging method and system for transmit signal generation for an ultrasonic imaging system capable of harmonic imaging
US6193659B1 (en) 1997-07-15 2001-02-27 Acuson Corporation Medical ultrasonic diagnostic imaging method and apparatus
JPH1147581A (ja) * 1997-07-30 1999-02-23 Takasago Internatl Corp 徐放性カプセル及びその製造方法
US6023977A (en) 1997-08-01 2000-02-15 Acuson Corporation Ultrasonic imaging aberration correction system and method
US6312379B1 (en) * 1997-08-15 2001-11-06 Acuson Corporation Ultrasonic harmonic imaging system and method using waveform pre-distortion
US5944666A (en) * 1997-08-21 1999-08-31 Acuson Corporation Ultrasonic method for imaging blood flow including disruption or activation of contrast agent
US5928151A (en) * 1997-08-22 1999-07-27 Acuson Corporation Ultrasonic system and method for harmonic imaging in three dimensions
US6548047B1 (en) 1997-09-15 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Thermal preactivation of gaseous precursor filled compositions
US7052678B2 (en) 1997-09-15 2006-05-30 Massachusetts Institute Of Technology Particles for inhalation having sustained release properties
CA2304096C (en) * 1997-09-18 2003-09-09 Pacira Pharmaceuticals, Inc. Sustained-release liposomal anesthetic compositions
US20050003008A1 (en) * 1997-09-23 2005-01-06 Natalya Rapoport Method of in vivo drug targeting to solid tumors via acoustically triggered drug delivery in polymeric micelles
US20020017295A1 (en) * 2000-07-07 2002-02-14 Weers Jeffry G. Phospholipid-based powders for inhalation
US6565885B1 (en) 1997-09-29 2003-05-20 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Methods of spray drying pharmaceutical compositions
US6433040B1 (en) 1997-09-29 2002-08-13 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stabilized bioactive preparations and methods of use
US20060165606A1 (en) 1997-09-29 2006-07-27 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents
US6309623B1 (en) 1997-09-29 2001-10-30 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stabilized preparations for use in metered dose inhalers
US6946117B1 (en) 1997-09-29 2005-09-20 Nektar Therapeutics Stabilized preparations for use in nebulizers
US6050943A (en) 1997-10-14 2000-04-18 Guided Therapy Systems, Inc. Imaging, therapy, and temperature monitoring ultrasonic system
US6623430B1 (en) 1997-10-14 2003-09-23 Guided Therapy Systems, Inc. Method and apparatus for safety delivering medicants to a region of tissue using imaging, therapy and temperature monitoring ultrasonic system
AU1114699A (en) * 1997-10-24 1999-05-17 Children's Medical Center Corporation Methods for promoting cell transfection (in vivo)
AU752802C (en) 1997-11-14 2006-04-13 Pacira Pharmaceuticals, Inc. Production of multivesicular liposomes
US6123923A (en) 1997-12-18 2000-09-26 Imarx Pharmaceutical Corp. Optoacoustic contrast agents and methods for their use
US6575956B1 (en) * 1997-12-31 2003-06-10 Pharmasonics, Inc. Methods and apparatus for uniform transcutaneous therapeutic ultrasound
US7157098B1 (en) * 1998-01-06 2007-01-02 Roman Perez-Soler Gene therapy of tumors using non-viral delivery system
US20010003580A1 (en) 1998-01-14 2001-06-14 Poh K. Hui Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing the lipid blend
US5869090A (en) * 1998-01-20 1999-02-09 Rosenbaum; Jerry Transdermal delivery of dehydroepiandrosterone
WO1999039697A1 (en) * 1998-02-06 1999-08-12 Point Biomedical Corporation Method for ultrasound triggered drug delivery
US6896659B2 (en) * 1998-02-06 2005-05-24 Point Biomedical Corporation Method for ultrasound triggered drug delivery using hollow microbubbles with controlled fragility
JP4772958B2 (ja) * 1998-02-09 2011-09-14 ブラッコ・リサーチ・ソシエテ・アノニム 生物学的に活性な媒質の標的に向けた送達
AP1261A (en) 1998-02-24 2004-03-19 Sisters Of Providence In Oregon Composition containing an OX-40 receptor binding agent or a nucleic acid encoding the same and methods for enhancing antigen-specific immune response.
KR19990075621A (ko) * 1998-03-23 1999-10-15 임성주 경사 평판형 배양조
US6979456B1 (en) 1998-04-01 2005-12-27 Jagotec Ag Anticancer compositions
GB9808599D0 (en) * 1998-04-22 1998-06-24 Nycomed Imaging As Improvements in or realting to contrast agents
GB9809084D0 (en) * 1998-04-28 1998-06-24 Nycomed Imaging As Improvements in or relating to diagnostic/therapeutic agents
US6548048B1 (en) 1998-04-28 2003-04-15 Amersham Health As Lipopeptide stabilized microbubbles as diagnostic/therapeutic agents
GB9810236D0 (en) 1998-05-13 1998-07-08 Microbiological Res Authority Improvements relating to encapsulation of bioactive agents
AU3969099A (en) * 1998-05-13 1999-11-29 Light Sciences Limited Partnership Controlled activation of targeted radionuclides
US6406719B1 (en) 1998-05-13 2002-06-18 Microbiological Research Authority Encapsulation of bioactive agents
US6463317B1 (en) 1998-05-19 2002-10-08 Regents Of The University Of Minnesota Device and method for the endovascular treatment of aneurysms
WO1999060167A1 (en) 1998-05-21 1999-11-25 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for topical delivery of oligonucleotides
US5957852A (en) * 1998-06-02 1999-09-28 Acuson Corporation Ultrasonic harmonic imaging system and method
US6548302B1 (en) 1998-06-18 2003-04-15 Johns Hopkins University School Of Medicine Polymers for delivery of nucleic acids
US20030078227A1 (en) * 1998-07-02 2003-04-24 Greenleaf James F. Site-directed transfection with ultrasound and cavitation nuclei
IL140899A0 (en) 1998-07-17 2002-02-10 Skyepharma Inc Lipid/polymer containing pharmaceutical compositions and processes for the preparation thereof
US6153225A (en) * 1998-08-13 2000-11-28 Elan Pharma International Limited Injectable formulations of nanoparticulate naproxen
DE69912441T2 (de) 1998-08-19 2004-08-19 Skyepharma Canada Inc., Verdun Injizierbare wässerige propofoldispersionen
US6956021B1 (en) 1998-08-25 2005-10-18 Advanced Inhalation Research, Inc. Stable spray-dried protein formulations
KR100648025B1 (ko) * 1998-09-11 2006-11-23 알자 코포레이션 트랜스펙션용 응축 플라스미드-리포좀 복합체
JP2002525268A (ja) 1998-09-16 2002-08-13 オンコファーマシューティカル， インコーポレイテッド ゴルジ装置妨害剤の注射可能な処方物での腫瘍学的腫瘍の処置
US6325788B1 (en) 1998-09-16 2001-12-04 Mckay Douglas William Treatment of wound or joint for relief of pain and promotion of healing
US6135976A (en) * 1998-09-25 2000-10-24 Ekos Corporation Method, device and kit for performing gene therapy
US6077709A (en) 1998-09-29 2000-06-20 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of Survivin expression
MXPA00006196A (es) * 1998-10-23 2003-07-21 Idea Ag Metodo para desarrollar, evaluar y utilizar asociaciones de macromoleculas y agregados complejos para obtener mejores tasas de asociacion/desasociacion controlable y carga efectiva.
US6309355B1 (en) 1998-12-22 2001-10-30 The Regents Of The University Of Michigan Method and assembly for performing ultrasound surgery using cavitation
US6903077B1 (en) * 1999-01-04 2005-06-07 University Of Vermont And State Agricultural College Methods and products for delivering nucleic acids
US20050061335A1 (en) * 1999-01-07 2005-03-24 Morris Topaz Irrigation solution for use in ultrasound energy assisted surgery
ATE262891T1 (de) * 1999-01-07 2004-04-15 Moris Topaz Biokompatible injektierbare wässerige lösung zur verwendung bei ultraschallenergieunterstützter chirurgie
CA2360938C (en) * 1999-02-02 2008-01-08 Warren Oliver Haggard Controlled release composite
DE19906832C2 (de) * 1999-02-18 2003-06-26 Dlw Ag Kontinuierliches Verfahren zur Herstellung eines vernetzten Bindemittels auf Basis ungesättigter Fettsäuren und/oder Fettsäureester, das Bindemittel sowie seine Verwendung
DE19913699A1 (de) 1999-03-26 2000-09-28 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydroprolinen und 3,4-Dehydropiperidinen
US7098192B2 (en) 1999-04-08 2006-08-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide modulation of STAT3 expression
WO2001012071A1 (en) * 1999-08-13 2001-02-22 Point Biomedical Corporation Microparticles useful as ultrasonic contrast agents and for lymphatic system
US6235914B1 (en) * 1999-08-24 2001-05-22 Goldschmidt Chemical Company Amine and quaternary ammonium compounds made from ketones and aldehydes, and compositions containing them
US6749835B1 (en) 1999-08-25 2004-06-15 Advanced Inhalation Research, Inc. Formulation for spray-drying large porous particles
US7678364B2 (en) 1999-08-25 2010-03-16 Alkermes, Inc. Particles for inhalation having sustained release properties
AU775373B2 (en) 1999-10-01 2004-07-29 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
AU7743200A (en) * 1999-10-06 2001-05-10 Imarx Therapeutics, Inc. Improved methods for delivering bioactive agents
US20030229331A1 (en) * 1999-11-05 2003-12-11 Pharmasonics, Inc. Methods and apparatus for uniform transcutaneous therapeutic ultrasound
EP1250155B1 (en) 1999-12-22 2008-04-16 The Scripps Research Institute Angiogenesis and vascular permeability modulators and inhibitors
US20020055479A1 (en) 2000-01-18 2002-05-09 Cowsert Lex M. Antisense modulation of PTP1B expression
US6261840B1 (en) 2000-01-18 2001-07-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of PTP1B expression
EP1263325B1 (en) * 2000-03-06 2009-07-01 Boston Scientific Limited Embolic agents visible under ultrasound
US6428477B1 (en) 2000-03-10 2002-08-06 Koninklijke Philips Electronics, N.V. Delivery of theraputic ultrasound by two dimensional ultrasound array
DE10015907B4 (de) * 2000-03-30 2006-09-28 Alf Lamprecht Verwendung multipartikulärer und multivesikulärer Zubereitungen für die Behandlung von entzündetem Gewebe
AU2001253336A1 (en) 2000-04-10 2001-10-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Method 0f administration of paclitaxel-plasma protein formulation
DE60122304T2 (de) * 2000-04-12 2007-08-09 Liplasome Pharma A/S Auf lipiden basierendes system zur zielgerichteten verabreichung diagnostischer wirkstoffe
CA2307278A1 (en) * 2000-04-28 2001-10-28 University Of British Columbia Use of n-heterocyclic substituted salicylic acids for inhibition of cellular uptake of cystine
PL366025A1 (pl) * 2000-05-03 2005-01-24 Munich Biotech Ag Kationowe środki diagnostyczne, obrazujące i terapeutyczne, zasocjowane z uaktywnionymi miejscami wnaczyniach
EP1280456A2 (en) 2000-05-08 2003-02-05 Image-Guided Neurologics, Inc. Drug deliver catheter device with active electrode
US7871598B1 (en) 2000-05-10 2011-01-18 Novartis Ag Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use
PT1280520E (pt) 2000-05-10 2014-12-16 Novartis Ag Pós à base de fosfolípidos para administração de fármacos
US8404217B2 (en) 2000-05-10 2013-03-26 Novartis Ag Formulation for pulmonary administration of antifungal agents, and associated methods of manufacture and use
US6680172B1 (en) 2000-05-16 2004-01-20 Regents Of The University Of Michigan Treatments and markers for cancers of the central nervous system
US6902734B2 (en) 2000-08-07 2005-06-07 Centocor, Inc. Anti-IL-12 antibodies and compositions thereof
UA81743C2 (uk) 2000-08-07 2008-02-11 Центокор, Инк. МОНОКЛОНАЛЬНЕ АНТИТІЛО ЛЮДИНИ, ЩО СПЕЦИФІЧНО ЗВ'ЯЗУЄТЬСЯ З ФАКТОРОМ НЕКРОЗУ ПУХЛИН АЛЬФА (ФНПα), ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ, ЩО ЙОГО МІСТИТЬ, ТА СПОСІБ ЛІКУВАННЯ РЕВМАТОЇДНОГО АРТРИТУ
US7288390B2 (en) 2000-08-07 2007-10-30 Centocor, Inc. Anti-dual integrin antibodies, compositions, methods and uses
US7241270B2 (en) * 2000-08-24 2007-07-10 Timi 3 Systems Inc. Systems and methods for monitoring and enabling use of a medical instrument
US20040073115A1 (en) * 2000-08-24 2004-04-15 Timi 3 Systems, Inc. Systems and methods for applying ultrasound energy to increase tissue perfusion and/or vasodilation without substantial deep heating of tissue
US20020072691A1 (en) * 2000-08-24 2002-06-13 Timi 3 Systems, Inc. Systems and methods for applying ultrasonic energy to the thoracic cavity
US20030069526A1 (en) * 2000-08-24 2003-04-10 Timi 3 Systems, Inc. Applicators that house and support ultrasound transducers for transcutaneous delivery of ultrasound energy
WO2002015768A2 (en) * 2000-08-24 2002-02-28 Timi 3 Systems, Inc. Systems and method for applying ultrasonic energy
US20020049395A1 (en) * 2000-08-24 2002-04-25 Timi 3 Systems for applying ultrasound energy to the thoracic cavity
US7220232B2 (en) * 2000-08-24 2007-05-22 Timi 3 Systems, Inc. Method for delivering ultrasonic energy
US20020082529A1 (en) * 2000-08-24 2002-06-27 Timi 3 Systems, Inc. Systems and methods for applying pulsed ultrasonic energy
US7335169B2 (en) * 2000-08-24 2008-02-26 Timi 3 Systems, Inc. Systems and methods for delivering ultrasound energy at an output power level that remains essentially constant despite variations in transducer impedance
AU2001296558A1 (en) 2000-10-03 2002-04-15 Oncopharmaceutical, Inc. Inhibitors of angiogenesis and tumor growth for local and systemic administration
JP4554883B2 (ja) * 2000-10-04 2010-09-29 協和発酵キリン株式会社 脂質膜による微粒子の被覆方法
US20030133972A1 (en) * 2000-10-11 2003-07-17 Targesome, Inc. Targeted multivalent macromolecules
US6481442B1 (en) 2000-11-28 2002-11-19 Lorillard Licensing Company, Llc Smoking article including a filter for selectively removing carbonyls
AU2002220121A1 (en) * 2000-11-28 2002-06-11 Lorillard Licensing Company, Llc A smoking article including a selective carbon monoxide pump
US7481790B2 (en) * 2000-12-27 2009-01-27 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Vessel enlargement by arteriogenic factor delivery
US6544543B1 (en) 2000-12-27 2003-04-08 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Periodic constriction of vessels to treat ischemic tissue
US7914453B2 (en) 2000-12-28 2011-03-29 Ardent Sound, Inc. Visual imaging system for ultrasonic probe
IN188924B (ja) * 2001-03-01 2002-11-23 Bharat Serums & Vaccines Ltd
US7294511B2 (en) * 2001-03-22 2007-11-13 Chromos Molecular Systems, Inc. Methods for delivering nucleic acid molecules into cells and assessment thereof
US6962071B2 (en) * 2001-04-06 2005-11-08 Bracco Research S.A. Method for improved measurement of local physical parameters in a fluid-filled cavity
DE10119522A1 (de) * 2001-04-20 2002-12-05 Innovacell Biotechnologie Gmbh Herstellung und Anwendung einer Suspensionszusammensetzung mit einem Ultraschall-Kontrastmittel
US7585493B2 (en) 2001-05-24 2009-09-08 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Thin-film drug delivery article and method of use
US20030051728A1 (en) 2001-06-05 2003-03-20 Lloyd Peter M. Method and device for delivering a physiologically active compound
US7645442B2 (en) 2001-05-24 2010-01-12 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Rapid-heating drug delivery article and method of use
US7090830B2 (en) 2001-05-24 2006-08-15 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Drug condensation aerosols and kits
US20070122353A1 (en) 2001-05-24 2007-05-31 Hale Ron L Drug condensation aerosols and kits
US7458374B2 (en) 2002-05-13 2008-12-02 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Method and apparatus for vaporizing a compound
PT2000545E (pt) 2001-06-20 2011-12-21 Genentech Inc Composições e métodos para o diagnóstico e tratamento do tumor pulmonar
US7803915B2 (en) 2001-06-20 2010-09-28 Genentech, Inc. Antibody compositions for the diagnosis and treatment of tumor
EP2221376B1 (en) 2001-06-21 2012-11-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of superoxide dismutase 1, soluble expression
US20050123593A1 (en) * 2001-06-25 2005-06-09 Jonathan Thompson Liposomal encapsulation of glycosaminoglycans for the treatment of arthritic joints
AU2002320348B2 (en) * 2001-07-10 2007-07-19 Sonogene, Llc Enhancement of transfection of DNA into the liver
US6964950B2 (en) 2001-07-25 2005-11-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of C-reactive protein expression
US7425545B2 (en) 2001-07-25 2008-09-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of C-reactive protein expression
US20030096772A1 (en) 2001-07-30 2003-05-22 Crooke Rosanne M. Antisense modulation of acyl CoA cholesterol acyltransferase-2 expression
US7407943B2 (en) 2001-08-01 2008-08-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of apolipoprotein B expression
US7227014B2 (en) 2001-08-07 2007-06-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of apolipoprotein (a) expression
US20030032935A1 (en) * 2001-08-10 2003-02-13 Scimed Life Systems, Inc. Packages facilitating convenient mixing and delivery of liquids
US20030044354A1 (en) * 2001-08-16 2003-03-06 Carpenter Alan P. Gas microsphere liposome composites for ultrasound imaging and ultrasound stimulated drug release
CA2456988A1 (en) * 2001-08-16 2003-02-27 Alan P. Carpenter, Jr. Gas microsphere liposome composites
US7087212B2 (en) * 2001-08-17 2006-08-08 Mallinckrodt, Inc Multicomponent assemblies having enhanced binding properties for diagnosis and therapy
DE10141650C1 (de) 2001-08-24 2002-11-28 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales Therapeutisches System mit Fentanyl bzw. verwandten Substanzen
US8409024B2 (en) 2001-09-12 2013-04-02 Pillar Vision, Inc. Trajectory detection and feedback system for golf
DE60238143D1 (de) 2001-09-18 2010-12-09 Genentech Inc Zusammensetzungen und verfahren für die diagnose von tumoren
US6750019B2 (en) 2001-10-09 2004-06-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of insulin-like growth factor binding protein 5 expression
NZ585001A (en) 2001-10-09 2011-08-26 Isis Pharmaceuticals Inc Antisense modulation of insulin-like growth factor binding protein 5 expression
US20030157030A1 (en) 2001-11-02 2003-08-21 Insert Therapeutics, Inc. Methods and compositions for therapeutic use of rna interference
US20030109824A1 (en) * 2001-11-07 2003-06-12 Microvena Corporation Distal protection device with local drug delivery to maintain patency
PT2308888T (pt) 2001-11-14 2017-05-03 Janssen Biotech Inc Anticorpos anti-il-6, composições, métodos e utilizações
US20030129250A1 (en) * 2001-11-20 2003-07-10 Advanced Inhalation Research Inc. Particulate compositions for improving solubility of poorly soluble agents
AU2002352836B2 (en) 2001-11-20 2005-09-29 Alkermes, Inc. Improved particulate compositions for pulmonary delivery
US7220239B2 (en) 2001-12-03 2007-05-22 Ekos Corporation Catheter with multiple ultrasound radiating members
US6965025B2 (en) 2001-12-10 2005-11-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of connective tissue growth factor expression
PT1458360E (pt) 2001-12-19 2011-07-13 Novartis Ag Derivados de indole como agonistas do recetor s1p1
WO2003053420A1 (en) * 2001-12-20 2003-07-03 Pharmacia Corporation Multiple-pulse extended release formulations of clindamycin
AU2002367318B2 (en) 2002-01-02 2007-07-12 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
WO2004069153A2 (en) * 2003-01-27 2004-08-19 Medrad, Inc. Apparatus, system and method for generating bubbles on demand
WO2003066066A1 (en) * 2002-02-01 2003-08-14 Vanderbilt University Targeted drug delivery methods
US20030180712A1 (en) 2002-03-20 2003-09-25 Biostratum Ab Inhibition of the beta3 subunit of L-type Ca2+ channels
US7131997B2 (en) 2002-03-29 2006-11-07 Scimed Life Systems, Inc. Tissue treatment
US20040082521A1 (en) * 2002-03-29 2004-04-29 Azaya Therapeutics Inc. Novel formulations of digitalis glycosides for treating cell-proliferative and other diseases
US20030198664A1 (en) * 2002-03-29 2003-10-23 Sullivan Sean Michael Lipid mediated screening of drug candidates for identification of active compounds
US7094369B2 (en) * 2002-03-29 2006-08-22 Scimed Life Systems, Inc. Processes for manufacturing polymeric microspheres
US7462366B2 (en) 2002-03-29 2008-12-09 Boston Scientific Scimed, Inc. Drug delivery particle
US8226629B1 (en) 2002-04-01 2012-07-24 Ekos Corporation Ultrasonic catheter power control
US7053134B2 (en) 2002-04-04 2006-05-30 Scimed Life Systems, Inc. Forming a chemically cross-linked particle of a desired shape and diameter
DE10214983A1 (de) * 2002-04-04 2004-04-08 TransMIT Gesellschaft für Technologietransfer mbH Vernebelbare Liposomen und ihre Verwendung zur pulmonalen Applikation von Wirkstoffen
JP2005536190A (ja) 2002-04-16 2005-12-02 ジェネンテック・インコーポレーテッド 腫瘍の診断と治療のための組成物と方法
US20040126400A1 (en) * 2002-05-03 2004-07-01 Iversen Patrick L. Delivery of therapeutic compounds via microparticles or microbubbles
US20030215394A1 (en) 2002-05-17 2003-11-20 Short Robert E. Microparticles having a matrix interior useful for ultrasound triggered delivery of drugs into the bloodstream
US6919068B2 (en) * 2002-05-17 2005-07-19 Point Biomedical Corporation Method of preparing gas-filled polymer matrix microparticles useful for echographic imaging
US7199107B2 (en) 2002-05-23 2007-04-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of kinesin-like 1 expression
WO2003105917A2 (en) 2002-06-12 2003-12-24 Scimed Life Systems, Inc. Bulking agents
US20040005359A1 (en) * 2002-06-27 2004-01-08 Cheng Xiu Xiu Controlled release oral dosage form
CA2490409A1 (en) 2002-06-28 2004-01-08 Centocor, Inc. Mammalian ch1 deleted mimetibodies, compositions, methods and uses
AU2009210402A1 (en) * 2002-07-24 2009-09-10 Timi 3 Systems, Inc. Systems and methods for monitoring and enabling use of a medical instrument
US7229423B2 (en) * 2003-02-05 2007-06-12 Timi 3 System, Inc Systems and methods for applying audible acoustic energy to increase tissue perfusion and/or vasodilation
US7842377B2 (en) 2003-08-08 2010-11-30 Boston Scientific Scimed, Inc. Porous polymeric particle comprising polyvinyl alcohol and having interior to surface porosity-gradient
US20040076582A1 (en) * 2002-08-30 2004-04-22 Dimatteo Kristian Agent delivery particle
US7449236B2 (en) 2002-08-09 2008-11-11 Boston Scientific Scimed, Inc. Porous polymeric particle comprising polyvinyl alcohol and having interior to surface porosity-gradient
US8012454B2 (en) 2002-08-30 2011-09-06 Boston Scientific Scimed, Inc. Embolization
BR0314236A (pt) 2002-09-13 2005-08-09 Replicor Inc Formulação de oligonucleotìdeo, composição farmacêutica, kit, composto antiviral, preparação de oligonucleotìdeo e métodos para seleção de um oligonucleotìdeo antiviral para uso como um agente antiviral, para profilaxia ou tratamento de uma infecção viral em um paciente, para tratamento profilático de câncer causado por oncovìrus, para identificação de um composto que altera a ligação de um oligonucleotìdeo a pelo menos um componente viral, para purificação da ligação de oligonucleotìdeos a pelo menos um componente viral e para enriquecimento de oligonucleotìdeos a partir de um agrupamento de oligonucleotìdeos
US7229976B2 (en) 2002-09-26 2007-06-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of forkhead box O1A expression
US20040105881A1 (en) * 2002-10-11 2004-06-03 Gregor Cevc Aggregates with increased deformability, comprising at least three amphipats, for improved transport through semi-permeable barriers and for the non-invasive drug application in vivo, especially through the skin
US6921371B2 (en) 2002-10-14 2005-07-26 Ekos Corporation Ultrasound radiating members for catheter
US7588825B2 (en) 2002-10-23 2009-09-15 Boston Scientific Scimed, Inc. Embolic compositions
US7883490B2 (en) 2002-10-23 2011-02-08 Boston Scientific Scimed, Inc. Mixing and delivery of therapeutic compositions
CA2504720C (en) 2002-11-05 2013-12-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Chimeric oligomeric compounds and their use in gene modulation
AU2003291755A1 (en) 2002-11-05 2004-06-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomers comprising modified bases for binding cytosine and uracil or thymine and their use
SI1569695T1 (sl) 2002-11-13 2013-08-30 Genzyme Corporation Protismiselna modulacija ekspresije apolipoproteina B
EP2336318B1 (en) 2002-11-13 2013-04-24 Genzyme Corporation Antisense modulation of apolipoprotein b expression
US7651689B2 (en) * 2002-11-15 2010-01-26 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Methods of applying ionization radiation for therapy of infections
US7144999B2 (en) 2002-11-23 2006-12-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of hypoxia-inducible factor 1 alpha expression
US20040105818A1 (en) 2002-11-26 2004-06-03 Alexza Molecular Delivery Corporation Diuretic aerosols and methods of making and using them
US7913688B2 (en) 2002-11-27 2011-03-29 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Inhalation device for producing a drug aerosol
US6866856B2 (en) * 2002-12-31 2005-03-15 Avon Products, Inc. Compositions and delivery methods for the treatment of wrinkles, fine lines and hyperhidrosis
WO2004060447A2 (en) * 2002-12-31 2004-07-22 Ultra-Sonic Technologies, L.L.C. Transdermal delivery using encapsulated agent activated by ultrasound and/or heat
US7060303B2 (en) * 2002-12-31 2006-06-13 Avon Products, Inc. Use of purslane to treat facial wrinkles
DE602004029010D1 (de) 2003-02-04 2010-10-21 Bracco Suisse Sa Ultraschall kontrastmittel und verfahren zur erstellung
US20080208084A1 (en) * 2003-02-05 2008-08-28 Timi 3 Systems, Inc. Systems and methods for applying ultrasound energy to increase tissue perfusion and/or vasodilation without substantial deep heating of tissue
NZ541637A (en) 2003-02-11 2008-07-31 Antisense Therapeutics Pty Ltd Modulation of insulin like growth factor I receptor
US7803781B2 (en) 2003-02-28 2010-09-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of growth hormone receptor expression and insulin-like growth factor expression
MX343796B (es) * 2003-03-13 2016-11-23 M Burgess Cheryl Metodos para administrar un material en un paciente para realce dermico.
US20040185108A1 (en) * 2003-03-18 2004-09-23 Short Robert E. Method of preparing gas-filled polymer matrix microparticles useful for delivering drug
US20040185559A1 (en) 2003-03-21 2004-09-23 Isis Pharmaceuticals Inc. Modulation of diacylglycerol acyltransferase 1 expression
US7598227B2 (en) 2003-04-16 2009-10-06 Isis Pharmaceuticals Inc. Modulation of apolipoprotein C-III expression
CA2522184A1 (en) * 2003-04-17 2004-11-04 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Desmoglein 4 is a novel gene involved in hair growth
US7399853B2 (en) 2003-04-28 2008-07-15 Isis Pharmaceuticals Modulation of glucagon receptor expression
CN101052726A (zh) 2003-05-09 2007-10-10 森托科尔公司 IL－23p40特异性免疫球蛋白衍生蛋白、组合物、方法和用途
AU2004238076A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-25 Novosom Ag Injectable liposomal depots for delivering active ingredients
US20040234916A1 (en) 2003-05-21 2004-11-25 Alexza Molecular Delivery Corporation Optically ignited or electrically ignited self-contained heating unit and drug-supply unit employing same
US20040247624A1 (en) * 2003-06-05 2004-12-09 Unger Evan Charles Methods of making pharmaceutical formulations for the delivery of drugs having low aqueous solubility
US7683036B2 (en) 2003-07-31 2010-03-23 Regulus Therapeutics Inc. Oligomeric compounds and compositions for use in modulation of small non-coding RNAs
US7825235B2 (en) 2003-08-18 2010-11-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of diacylglycerol acyltransferase 2 expression
US7358226B2 (en) * 2003-08-27 2008-04-15 The Regents Of The University Of California Ultrasonic concentration of drug delivery capsules
US7976823B2 (en) 2003-08-29 2011-07-12 Boston Scientific Scimed, Inc. Ferromagnetic particles and methods
US8870796B2 (en) 2003-09-04 2014-10-28 Ahof Biophysical Systems Inc. Vibration method for clearing acute arterial thrombotic occlusions in the emergency treatment of heart attack and stroke
EP2256201A3 (en) 2003-09-18 2012-07-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of eIF4E expression
US7906125B2 (en) * 2003-09-18 2011-03-15 Boston Scientific Scimed, Inc. Solid or semi-solid therapeutic formulations
UA89481C2 (uk) 2003-09-30 2010-02-10 Центокор, Инк. Еритропоетинові міметичні шарнірно-серцевинні міметитіла людини, композиції, способи та застосування
US20050074506A1 (en) * 2003-10-02 2005-04-07 Brainsgate Ltd. Targeted release of nitric oxide in the CNS circulation for modulating the BBB and treating disorders
CA2541438C (en) 2003-10-10 2013-11-26 Meditech Research Limited The modulation of hyaluronan synthesis and degradation in the treatment of disease
WO2005040163A1 (en) * 2003-10-28 2005-05-06 Dr. Reddy's Laboratories Ltd Heterocyclic compounds that block the effects of advanced glycation end products (age)
US20050191653A1 (en) 2003-11-03 2005-09-01 Freier Susan M. Modulation of SGLT2 expression
US7901770B2 (en) 2003-11-04 2011-03-08 Boston Scientific Scimed, Inc. Embolic compositions
DK2295073T3 (da) 2003-11-17 2014-07-28 Genentech Inc Antistof mod cd22 til behandling af tumor af hæmatopoietisk oprindelse
US7504385B2 (en) * 2003-12-17 2009-03-17 Avon Products, Inc. si-RNA-mediated gene silencing technology to inhibit tyrosinase and reduce pigmentation
CA2547024C (en) 2003-12-22 2013-12-17 Bracco Research Sa Gas-filled microvesicle assembly for contrast imaging
US20060058708A1 (en) * 2003-12-24 2006-03-16 Gill Heart Method and apparatus for ultrasonically increasing the transportation of therapeutic substances through tissue
TWI293317B (en) * 2003-12-31 2008-02-11 Ind Tech Res Inst Method for preparing polymer microspheres by aqueous phase-aqueous phase emulsion process
CN100475275C (zh) * 2004-01-05 2009-04-08 董永华 肿瘤血管栓塞剂及其储存和释放装置
EP1711606A2 (en) 2004-01-20 2006-10-18 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of glucocorticoid receptor expression
KR101395370B1 (ko) 2004-01-22 2014-05-14 유니버시티 오브 마이애미 국소용 코-엔자임 큐10 제형 및 그의 사용 방법
US7468431B2 (en) 2004-01-22 2008-12-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of eIF4E-BP2 expression
US7341569B2 (en) * 2004-01-30 2008-03-11 Ekos Corporation Treatment of vascular occlusions using ultrasonic energy and microbubbles
JP2007522861A (ja) * 2004-02-20 2007-08-16 コーニンクレッカ フィリップス エレクトロニクス エヌ ヴィ Ｃｔスキャン中の薬剤投与
US7736671B2 (en) 2004-03-02 2010-06-15 Boston Scientific Scimed, Inc. Embolization
US8569474B2 (en) 2004-03-09 2013-10-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Double stranded constructs comprising one or more short strands hybridized to a longer strand
US8790919B2 (en) 2004-03-15 2014-07-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for optimizing cleavage of RNA by RNase H
WO2005097207A2 (en) * 2004-03-26 2005-10-20 Curis, Inc. Rna interference modulators of hedgehog signaling and uses thereof
US8173176B2 (en) 2004-03-30 2012-05-08 Boston Scientific Scimed, Inc. Embolization
US20070135338A1 (en) * 2004-03-31 2007-06-14 Karyn O'neil Human GLP-1 mimetibodies, compositions, methods and uses
US20050244869A1 (en) 2004-04-05 2005-11-03 Brown-Driver Vickie L Modulation of transthyretin expression
US7345093B2 (en) * 2004-04-27 2008-03-18 Formatech, Inc. Methods of enhancing solubility of compounds
US7659310B2 (en) * 2004-04-27 2010-02-09 Formatech, Inc. Methods of enhancing solubility of agents
US8235909B2 (en) 2004-05-12 2012-08-07 Guided Therapy Systems, L.L.C. Method and system for controlled scanning, imaging and/or therapy
US7311861B2 (en) 2004-06-01 2007-12-25 Boston Scientific Scimed, Inc. Embolization
US7540286B2 (en) 2004-06-03 2009-06-02 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Multiple dose condensation aerosol devices and methods of forming condensation aerosols
US8394947B2 (en) 2004-06-03 2013-03-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Positionally modified siRNA constructs
CN101389273B (zh) * 2004-08-05 2012-09-05 贝勒研究院 基因或药物递送系统
EP1781360A1 (en) 2004-08-12 2007-05-09 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Aerosol drug delivery device incorporating percussively activated heat packages
WO2006020742A2 (en) 2004-08-13 2006-02-23 Setagon, Inc. Medical devices having nanoporous layers and methods for making the same
JP4837663B2 (ja) 2004-08-18 2011-12-14 ブラッコ・シュイス・ソシエテ・アノニム 造影画像化のためのガス充填微小胞組成物
US7393662B2 (en) * 2004-09-03 2008-07-01 Centocor, Inc. Human EPO mimetic hinge core mimetibodies, compositions, methods and uses
US7884086B2 (en) 2004-09-08 2011-02-08 Isis Pharmaceuticals, Inc. Conjugates for use in hepatocyte free uptake assays
EP1799266A2 (en) * 2004-09-13 2007-06-27 Bharat Serums & Vaccines Ltd. Stable emulsion compositions for intravenous administration having antimicrobial preservative efficacy
US9011336B2 (en) 2004-09-16 2015-04-21 Guided Therapy Systems, Llc Method and system for combined energy therapy profile
US7393325B2 (en) 2004-09-16 2008-07-01 Guided Therapy Systems, L.L.C. Method and system for ultrasound treatment with a multi-directional transducer
US7824348B2 (en) 2004-09-16 2010-11-02 Guided Therapy Systems, L.L.C. System and method for variable depth ultrasound treatment
US10864385B2 (en) 2004-09-24 2020-12-15 Guided Therapy Systems, Llc Rejuvenating skin by heating tissue for cosmetic treatment of the face and body
US8535228B2 (en) 2004-10-06 2013-09-17 Guided Therapy Systems, Llc Method and system for noninvasive face lifts and deep tissue tightening
US8444562B2 (en) 2004-10-06 2013-05-21 Guided Therapy Systems, Llc System and method for treating muscle, tendon, ligament and cartilage tissue
EP1799825B1 (en) 2004-10-05 2011-06-29 The California Institute of Technology Aptamer regulated nucleic acids and uses thereof
US20060111744A1 (en) 2004-10-13 2006-05-25 Guided Therapy Systems, L.L.C. Method and system for treatment of sweat glands
KR20240113495A (ko) 2004-10-06 2024-07-22 가이디드 테라피 시스템스, 엘.엘.씨. 초음파 치료 시스템
US8133180B2 (en) 2004-10-06 2012-03-13 Guided Therapy Systems, L.L.C. Method and system for treating cellulite
US7758524B2 (en) 2004-10-06 2010-07-20 Guided Therapy Systems, L.L.C. Method and system for ultra-high frequency ultrasound treatment
US9827449B2 (en) 2004-10-06 2017-11-28 Guided Therapy Systems, L.L.C. Systems for treating skin laxity
US8690778B2 (en) 2004-10-06 2014-04-08 Guided Therapy Systems, Llc Energy-based tissue tightening
US9694212B2 (en) 2004-10-06 2017-07-04 Guided Therapy Systems, Llc Method and system for ultrasound treatment of skin
US11883688B2 (en) 2004-10-06 2024-01-30 Guided Therapy Systems, Llc Energy based fat reduction
US11235179B2 (en) 2004-10-06 2022-02-01 Guided Therapy Systems, Llc Energy based skin gland treatment
EP2279699B1 (en) 2004-10-06 2019-07-24 Guided Therapy Systems, L.L.C. Method for non-invasive cosmetic enhancement of cellulite
US11207548B2 (en) 2004-10-07 2021-12-28 Guided Therapy Systems, L.L.C. Ultrasound probe for treating skin laxity
US11724133B2 (en) 2004-10-07 2023-08-15 Guided Therapy Systems, Llc Ultrasound probe for treatment of skin
US20060099247A1 (en) * 2004-11-10 2006-05-11 Byrd-Walsh, Llc. Liquid, gas and/or vapor phase delivery systems
CA2584475A1 (en) * 2004-11-12 2006-05-18 Idea Ag Extended surface aggregates in the treatment of skin conditions
US8425550B2 (en) 2004-12-01 2013-04-23 Boston Scientific Scimed, Inc. Embolic coils
US7410658B2 (en) * 2004-12-22 2008-08-12 Avon Products, Inc. Use of Alisma orientale in cosmetics and compositions thereof
US7514092B2 (en) * 2004-12-22 2009-04-07 Avon Products, Inc. Compositions and methods of their use for improving the condition and appearance of skin
US8221766B2 (en) * 2004-12-22 2012-07-17 Avon Products, Inc. Use of plant extracts to prevent and/or reduce the signs of subjective discomfort and/or irritation in the topical application of cosmetic products
US7618662B2 (en) 2004-12-22 2009-11-17 Avon Products, Inc Use of natural plant extracts in cosmetic compositions
US7351745B2 (en) 2004-12-22 2008-04-01 Avon Products, Inc Compositions and methods of their use for improving the condition and appearance of skin
US20060141021A1 (en) * 2004-12-29 2006-06-29 Industrial Technology Research Polymeric microspheres and method for preparing the same
EP1855694B1 (en) 2005-02-09 2020-12-02 Sarepta Therapeutics, Inc. Antisense composition for treating muscle atrophy
US7727555B2 (en) 2005-03-02 2010-06-01 Boston Scientific Scimed, Inc. Particles
US7858183B2 (en) 2005-03-02 2010-12-28 Boston Scientific Scimed, Inc. Particles
ZA200707490B (en) 2005-03-10 2008-12-31 Genentech Inc Methods and compositions for modulatiing vascular integrity
JP2008537551A (ja) 2005-03-31 2008-09-18 カランド ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド リボヌクレオチドレダクターゼサブユニット２の阻害剤およびその使用
JP2008536562A (ja) * 2005-04-12 2008-09-11 イコス コーポレイション 空洞形成推進面が設けられた超音波カテーテル
EP1875327A2 (en) 2005-04-25 2008-01-09 Guided Therapy Systems, L.L.C. Method and system for enhancing computer peripheral saftey
US7963287B2 (en) 2005-04-28 2011-06-21 Boston Scientific Scimed, Inc. Tissue-treatment methods
JO3058B1 (ar) 2005-04-29 2017-03-15 Applied Molecular Evolution Inc الاجسام المضادة لمضادات -اي ال-6,تركيباتها طرقها واستعمالاتها
AU2006249874A1 (en) * 2005-05-23 2006-11-30 University Of Utah Research Foundation Echogenic microbubbles and microemulsions for ultrasound-enhanced nanoparticle-mediated delivery of agents
US20090221902A1 (en) * 2005-06-02 2009-09-03 Cancercure Technology As Ultrasound Treatment Center
US9463426B2 (en) 2005-06-24 2016-10-11 Boston Scientific Scimed, Inc. Methods and systems for coating particles
US8435558B1 (en) 2005-06-28 2013-05-07 University Of South Florida Ultrasound enhancement of drug release across non-ionic surfactant membranes
US7981442B2 (en) * 2005-06-28 2011-07-19 University Of South Florida Ultrasound enhancement of drug release across non-ionic surfactant membranes
SI2452694T1 (sl) 2005-06-30 2019-05-31 Janssen Biotech, Inc. Protitelesa proti-IL-23, sestavki in postopki uporabe
LT3311805T (lt) * 2005-08-31 2020-04-27 Abraxis Bioscience, Llc Kompozicijos, apimančios silpnai vandenyje tirpius farmacinius agentus ir priešmikrobinius agentus
EP3527202A1 (en) * 2005-08-31 2019-08-21 Abraxis BioScience, LLC Compositions and methods for preparation of poorly water soluble drugs with increased stability
EP1937252B1 (en) 2005-09-19 2017-10-25 Neuronascent, Inc. Compositions for stimulating neurogenesis and inhibiting neuronal degeneration
US10219815B2 (en) 2005-09-22 2019-03-05 The Regents Of The University Of Michigan Histotripsy for thrombolysis
US8057408B2 (en) 2005-09-22 2011-11-15 The Regents Of The University Of Michigan Pulsed cavitational ultrasound therapy
US8007509B2 (en) 2005-10-12 2011-08-30 Boston Scientific Scimed, Inc. Coil assemblies, components and methods
US8273071B2 (en) 2006-01-18 2012-09-25 The Invention Science Fund I, Llc Remote controller for substance delivery system
US8992511B2 (en) * 2005-11-09 2015-03-31 The Invention Science Fund I, Llc Acoustically controlled substance delivery device
US9067047B2 (en) * 2005-11-09 2015-06-30 The Invention Science Fund I, Llc Injectable controlled release fluid delivery system
US20070106277A1 (en) * 2005-11-09 2007-05-10 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Remote controller for substance delivery system
US9474712B2 (en) * 2005-11-09 2016-10-25 Gearbox, Llc In situ reaction device
US8936590B2 (en) * 2005-11-09 2015-01-20 The Invention Science Fund I, Llc Acoustically controlled reaction device
US20070106271A1 (en) 2005-11-09 2007-05-10 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Remote control of substance delivery system
US8083710B2 (en) * 2006-03-09 2011-12-27 The Invention Science Fund I, Llc Acoustically controlled substance delivery device
US8273075B2 (en) * 2005-12-13 2012-09-25 The Invention Science Fund I, Llc Osmotic pump with remotely controlled osmotic flow rate
CA2630602A1 (en) 2005-11-21 2007-05-31 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of eif4e-bp2 expression
CA2631704A1 (en) 2005-12-05 2007-06-14 Nitto Denko Corporation Polyglutamate-amino acid conjugates and methods
EP3067047B1 (en) 2005-12-08 2022-04-20 Insmed Incorporated Lipid-based compositions of antiinfectives for treating pulmonary infections
US8152839B2 (en) 2005-12-19 2012-04-10 Boston Scientific Scimed, Inc. Embolic coils
US8101197B2 (en) 2005-12-19 2012-01-24 Stryker Corporation Forming coils
US7501179B2 (en) 2005-12-21 2009-03-10 Boston Scientific Scimed, Inc. Block copolymer particles
US7947368B2 (en) 2005-12-21 2011-05-24 Boston Scientific Scimed, Inc. Block copolymer particles
HUE034269T2 (en) 2005-12-29 2018-02-28 Janssen Biotech Inc Human anti-IL-23 antibodies, preparations, methods and applications
WO2007087418A2 (en) * 2006-01-24 2007-08-02 Imarx Therapeutics, Inc. Composition and method for neuromuscular blockade
EP1991677A2 (en) 2006-01-26 2008-11-19 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and their uses directed to huntingtin
US20080140057A1 (en) * 2006-03-09 2008-06-12 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of State Of The Delaware Injectable controlled release fluid delivery system
US20100034819A1 (en) * 2006-03-31 2010-02-11 Centocor Inc. Human epo mimetic hinge core mimetibodies, compositions, methods and uses for preventing or treating glucose intolerance related conditions on renal disease associated anemia
AU2007243946B2 (en) 2006-04-05 2012-11-29 Curis, Inc. Method for using BOC/CDO to modulate hedgehog signaling
EP2015846A2 (en) 2006-04-24 2009-01-21 Ekos Corporation Ultrasound therapy system
CN101437943A (zh) 2006-05-03 2009-05-20 波罗的科技发展有限公司 牢固结合的碱基-修饰的寡核苷酸和人工核酸酶组合的反义药剂
US7998128B2 (en) 2006-05-15 2011-08-16 Therataxis, LLC. Active delivery and flow redirection: novel devices and method of delivery of materials to patients
US20100030102A1 (en) * 2006-05-15 2010-02-04 David Poston Active Delivery and Flow Redirections: Novel Devices and Method of Delivery of Materials to Patients
US8198253B2 (en) 2006-07-19 2012-06-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and their uses directed to HBXIP
US9566454B2 (en) 2006-09-18 2017-02-14 Guided Therapy Systems, Llc Method and sysem for non-ablative acne treatment and prevention
US8414927B2 (en) 2006-11-03 2013-04-09 Boston Scientific Scimed, Inc. Cross-linked polymer particles
US8158595B2 (en) 2006-11-09 2012-04-17 California Institute Of Technology Modular aptamer-regulated ribozymes
US20080124777A1 (en) * 2006-11-29 2008-05-29 Canon U.S. Life Sciences, Inc. Method for releasing genetic material from solid phase
AR064623A1 (es) * 2006-12-21 2009-04-15 Centocor Inc Uso de agonistas del receptor de glp -1 de accion prolongada para mejorar la sensibilidad a la insulina y los perfiles lipidicos
US7642062B2 (en) 2006-12-29 2010-01-05 Avon Products Inc. Compositions and methods of their use for improving the condition and appearance of skin
US10182833B2 (en) 2007-01-08 2019-01-22 Ekos Corporation Power parameters for ultrasonic catheter
WO2008086807A2 (en) * 2007-01-19 2008-07-24 Exiqon A/S Mediated cellular delivery of lna oligonucleotides
US20080181852A1 (en) * 2007-01-29 2008-07-31 Nitto Denko Corporation Multi-functional Drug Carriers
EP2114981B1 (en) 2007-01-29 2013-05-08 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulating protein expression
WO2009045469A2 (en) 2007-10-02 2009-04-09 Amgen Inc. Increasing erythropoietin using nucleic acids hybridizable to micro-rna and precursors thereof
AU2008218199B2 (en) 2007-02-22 2013-10-31 Genentech, Inc. Methods for detecting inflammatory bowel disease
US20100104623A1 (en) * 2007-02-28 2010-04-29 National University Corporation Hokkaido University Kyoto University And Shionogi & Co Ltd Agent for enhancing the resistance of liposome against biological component, and liposome modified with the agent
WO2008112661A2 (en) 2007-03-09 2008-09-18 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Heating unit for use in a drug delivery device
MX337408B (es) 2007-03-22 2016-03-03 Berg Llc Formulaciones topicas que tienen biodisponibilidad aumentada.
CN101674852A (zh) * 2007-04-10 2010-03-17 日东电工株式会社 多功能聚谷氨酸盐药物载体
US9119783B2 (en) 2007-05-07 2015-09-01 Insmed Incorporated Method of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations
EP2152351B1 (en) 2007-05-07 2016-09-21 Guided Therapy Systems, L.L.C. Methods and systems for modulating medicants using acoustic energy
US8764687B2 (en) 2007-05-07 2014-07-01 Guided Therapy Systems, Llc Methods and systems for coupling and focusing acoustic energy using a coupler member
US20150174388A1 (en) 2007-05-07 2015-06-25 Guided Therapy Systems, Llc Methods and Systems for Ultrasound Assisted Delivery of a Medicant to Tissue
JP2010528122A (ja) * 2007-05-09 2010-08-19 日東電工株式会社 白金薬剤と結合されたポリマー
CA2683590A1 (en) * 2007-05-09 2008-11-20 Nitto Denko Corporation Compositions that include a hydrophobic compound and a polyamino acid conjugate
PL2170340T3 (pl) 2007-06-21 2016-06-30 Neuronascent Inc Sposoby i kompozycje stymulacji neurogenezy i hamowania degeneracji neuronów z wykorzystaniem izotiazolopirymidonów
ES2471118T3 (es) 2007-06-22 2014-06-25 Ekos Corporation Método y aparato para el tratamiento de hemorragias intracraneales
US20090082217A1 (en) * 2007-07-16 2009-03-26 California Institute Of Technology Selection of nucleic acid-based sensor domains within nucleic acid switch platform
US20120165387A1 (en) 2007-08-28 2012-06-28 Smolke Christina D General composition framework for ligand-controlled RNA regulatory systems
US8367815B2 (en) * 2007-08-28 2013-02-05 California Institute Of Technology Modular polynucleotides for ligand-controlled regulatory systems
US8865667B2 (en) * 2007-09-12 2014-10-21 California Institute Of Technology Higher-order cellular information processing devices
CN101970012A (zh) 2007-09-14 2011-02-09 日东电工株式会社 药物载体
FR2921259B1 (fr) * 2007-09-26 2015-02-13 Lvmh Rech Utilisation cosmetique du phosphate de tocopherol comme agent anti-vieillissement de la peau
US9895158B2 (en) 2007-10-26 2018-02-20 University Of Virginia Patent Foundation Method and apparatus for accelerated disintegration of blood clot
US8622911B2 (en) 2007-10-26 2014-01-07 University Of Virginia Patent Foundation System for treatment and imaging using ultrasonic energy and microbubbles and related method thereof
US9029524B2 (en) * 2007-12-10 2015-05-12 California Institute Of Technology Signal activated RNA interference
WO2009079415A1 (en) * 2007-12-14 2009-06-25 Ekos Corporation Ultrasound pulse shaping
USPP21537P3 (en) * 2008-02-26 2010-11-30 Bodegas Y Vinedos Nicolas Catena Sa Grapevine named ‘Catena Malbec Clone 14’
WO2009111271A1 (en) * 2008-03-06 2009-09-11 Nitto Denko Corporation Polymer paclitaxel conjugates and methods for treating cancer
AU2009232355A1 (en) 2008-04-04 2009-10-08 Calando Pharmaceuticals, Inc. Compositions and use of EPAS1 inhibitors
MX2010011032A (es) 2008-04-11 2011-03-01 Cytotech Labs Llc Star Metodos y uso de induccion de apoptosis en celulas cancerigenas.
KR102087909B1 (ko) 2008-06-06 2020-03-12 얼테라, 인크 코스메틱 치료 시스템
US12102473B2 (en) 2008-06-06 2024-10-01 Ulthera, Inc. Systems for ultrasound treatment
GB0811856D0 (en) * 2008-06-27 2008-07-30 Ucl Business Plc Magnetic microbubbles, methods of preparing them and their uses
US8815818B2 (en) 2008-07-18 2014-08-26 Rxi Pharmaceuticals Corporation Phagocytic cell delivery of RNAI
KR20160116056A (ko) 2008-08-14 2016-10-06 테바 파마슈티컬즈 오스트레일리아 피티와이 엘티디 항-ｉｌ-12/ｉｌ-23 항체
NZ601660A (en) 2008-08-25 2014-05-30 Excaliard Pharmaceuticals Inc Antisense oligonucleotides directed against connective tissue growth factor and uses thereof
US9446227B2 (en) 2008-09-12 2016-09-20 Sonescence, Inc. Ultrasonic dispersion of compositions in tissue
US20100069827A1 (en) * 2008-09-12 2010-03-18 Barry Neil Silberg Pre-Surgical Prophylactic Administration of Antibiotics and Therapeutic Agents
EP2342340A1 (en) 2008-09-22 2011-07-13 Rxi Pharmaceuticals Corporation Rna interference in skin indications
ES2705714T3 (es) 2008-10-31 2019-03-26 Janssen Biotech Inc Métodos y usos de dominio de Fibronectina tipo III basado en estructuras de composiciones
US20110294870A1 (en) 2008-12-04 2011-12-01 Opko Curna, Llc Treatment of tumor suppressor gene related diseases by inhibition of natural antisense transcript to the gene
ES2629630T3 (es) 2008-12-04 2017-08-11 Curna, Inc. Tratamiento de enfermedades relacionadas con eritropoyetina (EPO) mediante inhibición del transcrito antisentido natural a EPO
US20110237649A1 (en) 2008-12-04 2011-09-29 Opko Curna, Llc Treatment of sirtuin 1 (sirt1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to sirtuin 1
JP2012513837A (ja) 2008-12-24 2012-06-21 ガイデッド セラピー システムズ， エルエルシー 脂肪減少および／またはセルライト処置のための方法およびシステム
WO2010078536A1 (en) 2009-01-05 2010-07-08 Rxi Pharmaceuticals Corporation Inhibition of pcsk9 through rnai
BRPI1008532B1 (pt) 2009-02-12 2021-12-14 Janssen Biotech, Inc Arcabouço de proteína isolada, método para construção de uma biblioteca de arcabouço de proteína isolada, molécula de ácido nucleico isolada, vetor de ácido nucleico isolado, célula hospedeira de bactéria ou fungo, composição, dispositivo médico e artigo de manufatura para uso farmacêutico ou de diagnóstico em seres humanos
ES2762610T3 (es) 2009-02-12 2020-05-25 Curna Inc Tratamiento de enfermedades relacionadas con el factor neurotrófico derivado de cerebro (BDNF) por inhibición de transcrito antisentido natural para BDNF
CN102439149B (zh) 2009-02-12 2018-01-02 库尔纳公司 通过抑制针对胶质细胞衍生神经营养因子(gdnf)的天然反义转录物来治疗gdnf相关的疾病
US8329882B2 (en) 2009-02-18 2012-12-11 California Institute Of Technology Genetic control of mammalian cells with synthetic RNA regulatory systems
WO2010102058A2 (en) 2009-03-04 2010-09-10 Curna, Inc. Treatment of sirtuin 1 (sirt1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to sirt 1
CN102482677B (zh) 2009-03-16 2017-10-17 库尔纳公司 通过抑制nrf2的天然反义转录物治疗核因子(红细胞衍生2)‑样2(nrf2)相关疾病
WO2010107740A2 (en) 2009-03-17 2010-09-23 Curna, Inc. Treatment of delta-like 1 homolog (dlk1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to dlk1
US9145555B2 (en) 2009-04-02 2015-09-29 California Institute Of Technology Integrated—ligand-responsive microRNAs
US20100268191A1 (en) * 2009-04-21 2010-10-21 Medtronic Vascular, Inc. Drug Delivery Catheter using Frangible Microcapsules and Delivery Method
EP3248618A1 (en) 2009-04-22 2017-11-29 Massachusetts Institute Of Technology Innate immune suppression enables repeated delivery of long rna molecules
EP2424987B1 (en) 2009-05-01 2017-11-15 CuRNA, Inc. Treatment of hemoglobin (hbf/hbg) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to hbf/hbg
ES2609655T3 (es) 2009-05-06 2017-04-21 Curna, Inc. Tratamiento de enfermedades relacionadas con tristetraprolina (TTP) mediante inhibición de transcrito antisentido natural para TTP
CN103223177B (zh) 2009-05-06 2016-08-10 库尔纳公司 通过针对脂质转运和代谢基因的天然反义转录物的抑制治疗脂质转运和代谢基因相关疾病
CN102481271A (zh) 2009-05-11 2012-05-30 博格生物系统有限责任公司 利用表观代谢转变剂、多维细胞内分子或环境影响剂治疗代谢障碍的方法
DK2432881T3 (en) 2009-05-18 2018-02-26 Curna Inc TREATMENT OF REPROGRAMMING FACTOR-RELATED DISEASES BY INHIBITING NATURAL ANTISENSE TRANSCRIPTS TO A REPROGRAMMING FACTOR
CA2762987A1 (en) 2009-05-22 2010-11-25 Joseph Collard Treatment of transcription factor e3 (tfe3) and insulin receptor substrate 2 (irs2) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to tfe3
KR101704988B1 (ko) 2009-05-28 2017-02-08 큐알엔에이, 인크. 항바이러스 유전자에 대한 천연 안티센스 전사체의 억제에 의한 항바이러스 유전자 관련된 질환의 치료
PL2434886T3 (pl) 2009-05-29 2020-05-18 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Kompozycje do wstrzykiwania melfalanu zawierające pochodną cyklodekstryny i sposoby ich wytwarzania i stosowania
US11020363B2 (en) 2009-05-29 2021-06-01 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Injectable nitrogen mustard compositions comprising a cyclodextrin derivative and methods of making and using the same
WO2010148050A2 (en) 2009-06-16 2010-12-23 Curna, Inc. Treatment of collagen gene related diseases by inhibition of natural antisense transcript to a collagen gene
US8951981B2 (en) 2009-06-16 2015-02-10 Curna, Inc. Treatment of paraoxonase 1 (PON1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to PON1
WO2010151671A2 (en) 2009-06-24 2010-12-29 Curna, Inc. Treatment of tumor necrosis factor receptor 2 (tnfr2) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to tnfr2
EP2446037B1 (en) 2009-06-26 2016-04-20 CuRNA, Inc. Treatment of down syndrome gene related diseases by inhibition of natural antisense transcript to a down syndrome gene
DE102009031274A1 (de) 2009-06-30 2011-01-13 Justus-Liebig-Universität Giessen Liposomen zur pulmonalen Applikation
CN102762731B (zh) 2009-08-05 2018-06-22 库尔纳公司 通过抑制针对胰岛素基因(ins)的天然反义转录物来治疗胰岛素基因(ins)相关的疾病
WO2011022411A2 (en) 2009-08-17 2011-02-24 Histosonics, Inc. Disposable acoustic coupling medium container
CA2771172C (en) 2009-08-25 2021-11-30 Opko Curna, Llc Treatment of 'iq motif containing gtpase activating protein' (iqgap) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to iqgap
US9943708B2 (en) 2009-08-26 2018-04-17 Histosonics, Inc. Automated control of micromanipulator arm for histotripsy prostate therapy while imaging via ultrasound transducers in real time
US9901753B2 (en) 2009-08-26 2018-02-27 The Regents Of The University Of Michigan Ultrasound lithotripsy and histotripsy for using controlled bubble cloud cavitation in fractionating urinary stones
CA2772715C (en) 2009-09-02 2019-03-26 Genentech, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
US8539813B2 (en) 2009-09-22 2013-09-24 The Regents Of The University Of Michigan Gel phantoms for testing cavitational ultrasound (histotripsy) transducers
US20110070294A1 (en) * 2009-09-23 2011-03-24 Javeri Indu Methods for the Administration of Drugs Using Liposomes
CA2781527C (en) * 2009-09-23 2017-10-24 Indu Javeri Methods for the preparation of liposomes
US10143652B2 (en) 2009-09-23 2018-12-04 Curirx Inc. Methods for the preparation of liposomes
AU2010306940A1 (en) 2009-10-12 2012-06-07 Smith, Larry Methods and compositions for modulating gene expression using oligonucleotide based drugs administered in vivo or in vitro
JP5819308B2 (ja) 2009-10-22 2015-11-24 ジェネンテック， インコーポレイテッド マクロファージ刺激タンパク質のヘプシン活性化を調節するための方法及び組成物
US20120244169A1 (en) 2009-11-06 2012-09-27 Fibrogen, Inc. Treatment for Radiation-Induced Disorders
US8715186B2 (en) 2009-11-24 2014-05-06 Guided Therapy Systems, Llc Methods and systems for generating thermal bubbles for improved ultrasound imaging and therapy
PH12012500982A1 (en) 2009-11-30 2019-07-10 Genentech Inc Antibodies for treating and diagnosing tumors expressing slc34a2 (tat211=seqid2)
US8901129B2 (en) 2009-12-11 2014-12-02 Genecode As Methods of facilitating neural cell survival using GDNF family ligand (GFL) mimetics or RET signaling pathway activators
JP6025567B2 (ja) 2009-12-16 2016-11-16 カッパーアールエヌエー，インコーポレイテッド 膜結合転写因子ペプチダーゼ、部位１（ｍｂｔｐｓ１）に対する天然アンチセンス転写物の阻害によるｍｂｔｐｓ１関連性疾患の治療
RU2619185C2 (ru) 2009-12-23 2017-05-12 Курна, Инк. Лечение заболеваний, связанных с разобщающим белком 2 (ucp2), путем ингибирования природного антисмыслового транскрипта к ucp2
CN102869776B (zh) 2009-12-23 2017-06-23 库尔纳公司 通过抑制肝细胞生长因子(hgf)的天然反义转录物而治疗hgf相关疾病
EP2519633B1 (en) 2009-12-29 2017-10-25 CuRNA, Inc. Treatment of nuclear respiratory factor 1 (nrf1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to nrf1
ES2585829T3 (es) 2009-12-29 2016-10-10 Curna, Inc. Tratamiento de las enfermedades relacionadas con la proteína tumoral 63 (p63) por inhibición de transcripción antisentido natural a p63
CA2785832A1 (en) 2010-01-04 2011-07-07 Curna, Inc. Treatment of interferon regulatory factor 8 (irf8) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to irf8
KR101853509B1 (ko) 2010-01-06 2018-04-30 큐알엔에이, 인크. 췌장 발달 유전자에 대한 천연 안티센스 전사체의 억제에 의한 췌장 발달 유전자와 관련된 질환의 치료
JP6027893B2 (ja) 2010-01-11 2016-11-16 カッパーアールエヌエー，インコーポレイテッド 性ホルモン結合グロブリン（ｓｈｂｇ）に対する天然アンチセンス転写物の阻害による性ホルモン結合グロブリン（ｓｈｂｇ）関連疾患の治療
EP2525808A2 (en) 2010-01-19 2012-11-28 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Osteocalcin as a treatment for male reproductive disorders
WO2011091160A1 (en) * 2010-01-20 2011-07-28 Henry Wu Custom-formulated phospholipid microbubbles and methods and uses thereof
EP2529015B1 (en) 2010-01-25 2017-11-15 CuRNA, Inc. Treatment of rnase h1 related diseases by inhibition of natural antisense transcript to rnase h1
TWI438009B (zh) * 2010-02-19 2014-05-21 Teikoku Pharma Usa Inc 紫杉烷前－乳劑調配物及其製造與使用之方法
CN102844435B (zh) 2010-02-22 2017-05-10 库尔纳公司 通过抑制吡咯啉‑5‑羧酸还原酶1(pycr1)的天然反义转录物而治疗pycr1相关疾病
MA34057B1 (fr) 2010-02-23 2013-03-05 Genentech Inc Compositions et methodes pour le diagnostic et le traitement d'une tumeur
SG10202010355PA (en) * 2010-03-12 2020-11-27 Berg Llc Intravenous formulations of coenzyme q10 (coq10) and methods of use thereof
WO2011127337A2 (en) 2010-04-09 2011-10-13 Opko Curna Llc Treatment of fibroblast growth factor 21 (fgf21) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to fgf21
PL2563920T3 (pl) 2010-04-29 2017-08-31 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulacja ekspresji transtyretyny
WO2011139387A1 (en) 2010-05-03 2011-11-10 Opko Curna, Llc Treatment of sirtuin (sirt) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to a sirtuin (sirt)
SG185027A1 (en) 2010-05-03 2012-11-29 Genentech Inc Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
US10842770B2 (en) 2010-05-03 2020-11-24 Teikoku Pharma Usa, Inc. Non-aqueous taxane pro-emulsion formulations and methods of making and using the same
CN103429739B (zh) 2010-05-12 2018-11-13 哥伦比亚大学纽约管理委员会 制备产生和分泌胰岛素的肠内分泌细胞的方法
TWI531370B (zh) 2010-05-14 2016-05-01 可娜公司 藉由抑制ｐａｒ４天然反股轉錄本治療ｐａｒ４相關疾病
US8895528B2 (en) 2010-05-26 2014-11-25 Curna, Inc. Treatment of atonal homolog 1 (ATOH1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to ATOH1
EP3323830B1 (en) 2010-06-19 2023-08-23 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Anti-gd2 antibodies
WO2012002950A1 (en) 2010-06-30 2012-01-05 Avon Products, Inc. Use of tiliacora triandra in cosmetics and compositions thereof
JP5998131B2 (ja) 2010-07-14 2016-09-28 カッパーアールエヌエー，インコーポレイテッド Ｄｉｓｃｓｌａｒｇｅｈｏｍｏｌｏｇ（ｄｌｇ）ｄｌｇ１への天然アンチセンス転写物の阻害によるｄｌｇ関連疾患の治療
US9504446B2 (en) 2010-08-02 2016-11-29 Guided Therapy Systems, Llc Systems and methods for coupling an ultrasound source to tissue
EP2600783A4 (en) 2010-08-02 2017-05-17 Guided Therapy Systems, L.L.C. Systems and methods for ultrasound treatment
DK2625197T3 (en) 2010-10-05 2016-10-03 Genentech Inc Smoothened MUTANT AND METHODS OF USING THE SAME
CN103210086B (zh) 2010-10-06 2017-06-09 库尔纳公司 通过抑制唾液酸酶4(neu4)的天然反义转录物而治疗neu4相关疾病
KR101865433B1 (ko) 2010-10-22 2018-07-13 큐알엔에이, 인크. 알파-l 이두로니다아제 (idua)에 대한 자연 안티센스 전사체의 저해에 의한 idua 관련된 질환의 치료
KR101913232B1 (ko) 2010-10-27 2018-10-30 큐알엔에이, 인크. 인터페론-관련된 발달성 조절물질 1 (ifrd1)에 대한 자연 안티센스 전사체의 저해에 의한 ifrd1 관련된 질환의 치료
US20140134181A1 (en) 2010-11-05 2014-05-15 Kenneth E. Lipson Treatment Method For Lung Remodeling Diseases
US8857438B2 (en) 2010-11-08 2014-10-14 Ulthera, Inc. Devices and methods for acoustic shielding
WO2012071238A2 (en) 2010-11-23 2012-05-31 Opko Curna Llc Treatment of nanog related diseases by inhibition of natural antisense transcript to nanog
PT2670411T (pt) 2011-02-02 2019-06-18 Excaliard Pharmaceuticals Inc Compostos anti sentido visando um fator de crescimento do tecido conetivo (ctfg) para utilização num método de tratamento de queloides ou cicatrizes hipertróficas
WO2012109495A1 (en) 2011-02-09 2012-08-16 Metabolic Solutions Development Company, Llc Cellular targets of thiazolidinediones
CA2832324C (en) 2011-04-04 2022-03-15 Berg Llc Methods of treating central nervous system tumors
CN103547588B (zh) 2011-04-13 2016-06-29 Isis制药公司 Ptp1b表达的反义调节
GB201106803D0 (en) * 2011-04-21 2011-06-01 Univ Ulster Sonodynamic therapy
KR102043422B1 (ko) 2011-06-09 2019-11-11 큐알엔에이, 인크. 프라탁신 (fxn)에 대한 자연 안티센스 전사체의 저해에 의한 프라탁신 (fxn) 관련된 질환의 치료
JP6043347B2 (ja) 2011-06-16 2016-12-14 アイオーニス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッドＩｏｎｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． 線維芽細胞増殖因子受容体４の発現のアンチセンス調節
EP2720680B1 (en) 2011-06-17 2020-02-12 Berg LLC Inhalable pharmaceutical compositions
WO2013009785A2 (en) 2011-07-10 2013-01-17 Guided Therapy Systems, Llc. Systems and methods for improving an outside appearance of skin using ultrasound as an energy source
KR20190080967A (ko) 2011-07-11 2019-07-08 가이디드 테라피 시스템스, 엘.엘.씨. 조직에 초음파원을 연결하는 시스템 및 방법
US9144694B2 (en) 2011-08-10 2015-09-29 The Regents Of The University Of Michigan Lesion generation through bone using histotripsy therapy without aberration correction
WO2013043817A1 (en) 2011-09-20 2013-03-28 Isis Phamaceuticals, Inc. Antisense modulation of gcgr expression
US20130085139A1 (en) 2011-10-04 2013-04-04 Royal Holloway And Bedford New College Oligomers
AU2012328680A1 (en) 2011-10-25 2014-05-01 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of GCCR expression
US9849087B2 (en) 2011-11-08 2017-12-26 The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Methods and compositions for X-ray induced release from pH sensitive liposomes
HK1210211A1 (en) 2012-03-15 2016-04-15 科纳公司 Treatment of brain derived neurotrophic factor (bdnf) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to bdnf
US9049783B2 (en) 2012-04-13 2015-06-02 Histosonics, Inc. Systems and methods for obtaining large creepage isolation on printed circuit boards
US9263663B2 (en) 2012-04-13 2016-02-16 Ardent Sound, Inc. Method of making thick film transducer arrays
US9636133B2 (en) 2012-04-30 2017-05-02 The Regents Of The University Of Michigan Method of manufacturing an ultrasound system
WO2014041179A1 (en) 2012-09-17 2014-03-20 Chemedest Ltd. Treatment of peripheral neuropathy using gfr(alpha)3 type receptor agonists
US9510802B2 (en) 2012-09-21 2016-12-06 Guided Therapy Systems, Llc Reflective ultrasound technology for dermatological treatments
JO3685B1 (ar) 2012-10-01 2020-08-27 Teikoku Pharma Usa Inc صيغ التشتيت الجسيمي للتاكسين غير المائي وطرق استخدامها
EP2903688A4 (en) 2012-10-05 2016-06-15 Univ Michigan BLADE-INDUCED COLOR DOPPLER FEEDBACK DURING A HISTOTRIPSIA
US10124066B2 (en) 2012-11-29 2018-11-13 Insmed Incorporated Stabilized vancomycin formulations
CN204017181U (zh) 2013-03-08 2014-12-17 奥赛拉公司 美学成像与处理系统、多焦点处理系统和执行美容过程的系统
WO2014163896A1 (en) 2013-03-12 2014-10-09 Avon Products, Inc A topical lightening composition and methods of use thereof
US9408796B2 (en) 2013-03-13 2016-08-09 Avon Products, Inc Cosmetic compositions for improving the appearance of skin
US9101745B2 (en) 2013-03-14 2015-08-11 Sonogene Llc Sonochemical induction of ABCA1 expression and compositions therefor
RU2680267C2 (ru) 2013-03-15 2019-02-19 Мемориал Слоан Кеттеринг Кэнсер Сентер Высокоаффинные антитела к gd2
WO2014152497A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Osteocalcin as a treatment for cognitive disorders
US10561862B2 (en) 2013-03-15 2020-02-18 Guided Therapy Systems, Llc Ultrasound treatment device and methods of use
NZ713868A (en) 2013-04-08 2021-12-24 Berg Llc Treatment of cancer using coenzyme q10 combination therapies
JP6869720B2 (ja) 2013-06-13 2021-05-12 アンチセンス セラピューティクス リミテッド 併用療法
EP4166194A1 (en) 2013-07-03 2023-04-19 Histosonics, Inc. Histotripsy excitation sequences optimized for bubble cloud formation using shock scattering
US11432900B2 (en) 2013-07-03 2022-09-06 Histosonics, Inc. Articulating arm limiter for cavitational ultrasound therapy system
US10780298B2 (en) 2013-08-22 2020-09-22 The Regents Of The University Of Michigan Histotripsy using very short monopolar ultrasound pulses
KR102370843B1 (ko) 2013-09-04 2022-03-04 버그 엘엘씨 코엔자임 q10의 연속주입에 의한 암치료 방법
US11236338B2 (en) 2013-09-05 2022-02-01 Sarepta Therapeutics, Inc. Antisense-induced exon2 inclusion in acid alpha-glucosidase
EP3047023B1 (en) 2013-09-19 2019-09-04 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Compositions and methods for inhibiting jc virus (jcv)
WO2015054662A1 (en) 2013-10-10 2015-04-16 Eastern Virginia Medical School 4-((2-hydroxy-3-methoxybenzyl)amino) benzenesulfonamide derivatives as 12-lipoxygenase inhibitors
WO2015116902A1 (en) 2014-01-31 2015-08-06 Genentech, Inc. G-protein coupled receptors in hedgehog signaling
ES2694857T3 (es) 2014-02-04 2018-12-27 Genentech, Inc. Smoothened mutante y métodos de uso de la misma
SG11201608691YA (en) 2014-04-18 2016-11-29 Ulthera Inc Band transducer ultrasound therapy
US10918840B2 (en) 2014-05-06 2021-02-16 Hydra Vascular Llc Drug device electroporation system
WO2015171918A2 (en) 2014-05-07 2015-11-12 Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Compositions and uses for treatment thereof
LT3466432T (lt) 2014-05-15 2020-12-28 Insmed Incorporated Būdai, skirti plaučių netuberkuliozinėms mikobakterinėms infekcijoms gydyti
US9956388B2 (en) 2014-06-04 2018-05-01 Sonescence, Inc. Systems and methods for therapeutic agent delivery
US10487314B2 (en) 2014-06-26 2019-11-26 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Inhibition of serotonin expression in gut enteroendocrine cells results in conversion to insulin-positive cells
WO2018140026A1 (en) 2017-01-27 2018-08-02 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Bispecific her2 and cd3 binding molecules
WO2016033424A1 (en) 2014-08-29 2016-03-03 Genzyme Corporation Methods for the prevention and treatment of major adverse cardiovascular events using compounds that modulate apolipoprotein b
US9592186B2 (en) 2014-09-30 2017-03-14 Avon Products, Inc. Topical compositions and methods for skin lightening
WO2016069740A1 (en) * 2014-10-29 2016-05-06 The Regents Of The University Of California Bioactive delivery vehicles
JP7175608B2 (ja) 2014-11-19 2022-11-21 ザ トラスティーズ オブ コロンビア ユニバーシティ イン ザ シティ オブ ニューヨーク 加齢に伴うフレイルのための治療としてのオステオカルシン
RU2709778C2 (ru) 2014-12-23 2019-12-20 Эйвон Продактс, Инк. Пептиды и их применение в уходе за кожей
EP4154915A1 (en) 2014-12-31 2023-03-29 Lantheus Medical Imaging, Inc. Lipid-encapsulated gas microsphere compositions and related methods
US10076479B1 (en) 2018-05-08 2018-09-18 Avon Products, Inc. Methods for treating skin
PL3265053T3 (pl) 2015-03-05 2020-03-31 Avon Products, Inc. Sposoby leczenia skóry
SG11201707538XA (en) 2015-03-17 2017-10-30 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Anti-muc16 antibodies and uses thereof
MA41795A (fr) 2015-03-18 2018-01-23 Sarepta Therapeutics Inc Exclusion d'un exon induite par des composés antisens dans la myostatine
WO2016168993A1 (en) 2015-04-22 2016-10-27 Innolife Co., Ltd. Methods of tissue repair and regeneration
MA50829A (fr) 2015-06-01 2018-04-11 Sarepta Therapeutics Inc Exclusion d'exon induite pat technologie antisens dans le collagène de type vii
EP3307388B1 (en) 2015-06-10 2022-06-22 Ekos Corporation Ultrasound catheter
US10258781B2 (en) * 2015-06-23 2019-04-16 Advanced Csf Therapies, Llc Methods and system for ultrasonic targeted drug delivery in cystic fluids, such as the cerebrospinal fluid, using buoyancy specific drug carriers
EP4230262A3 (en) 2015-06-24 2023-11-22 The Regents Of The University Of Michigan Histotripsy therapy systems for the treatment of brain tissue
WO2017058881A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Use of pentoxifylline with immune checkpoint-blockade therapies for the treatment of melanoma
EP3858993A1 (en) 2015-10-09 2021-08-04 Sarepta Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating duchenne muscular dystrophy and related disorders
WO2017075074A1 (en) * 2015-10-26 2017-05-04 The Procter & Gamble Company Microcapsules and compositions providing controlled release of actives
EP3370734B1 (en) 2015-11-05 2023-01-04 Children's Hospital Los Angeles Antisense oligo for use in treating acute myeloid leukemia
WO2017087576A1 (en) 2015-11-16 2017-05-26 Berg Llc Methods of treatment of temozolomide-resistant glioma using coenzyme q10
JP7412079B2 (ja) 2015-12-23 2024-01-12 レプルカ プロプライアタリー リミティド 核酸オリゴマーとその用途
CA3007665A1 (en) 2016-01-18 2017-07-27 Ulthera, Inc. Compact ultrasound device having annular ultrasound array peripherally electrically connected to flexible printed circuit board and method of assembly thereof
WO2017184529A1 (en) 2016-04-18 2017-10-26 Sarepta Therapeutics, Inc. Antisense oligomers and methods of using the same for treating diseases associated with the acid alpha-glucosidase gene
KR20180133527A (ko) 2016-05-04 2018-12-14 랜티우스 메디컬 이메징, 인크. 초음파 조영제의 제조 방법 및 장치
US9789210B1 (en) 2016-07-06 2017-10-17 Lantheus Medical Imaging, Inc. Methods for making ultrasound contrast agents
RU2019104074A (ru) 2016-07-15 2020-08-18 Посейда Терапьютикс, Инк. Химерные рецепторы антигенов и способы их применения
WO2018014039A1 (en) 2016-07-15 2018-01-18 Poseida Therapeutics, Inc. Chimeric antigen receptors (cars) specific for muc1 and methods for their use
IL264440B (en) 2016-08-16 2022-07-01 Ulthera Inc Systems and methods for cosmetic treatment of the skin using ultrasound
WO2018140121A1 (en) 2017-01-30 2018-08-02 Janssen Biotech, Inc. Anti-tnf antibodies, compositions, and methods for the treatment of active psoriatic arthritis
MX2019009377A (es) 2017-02-07 2019-12-11 Janssen Biotech Inc Anticuerpos anti-tnf, composiciones y metodos para el tratamiento de la espondilitis anquilosante activa.
US12544344B2 (en) 2017-04-19 2026-02-10 Phio Pharmaceuticals Corp. Topical delivery of nucleic acid compounds
US10994025B2 (en) 2017-05-12 2021-05-04 Massachusetts Institute Of Technology Argonaute protein-double stranded RNA complexes and uses related thereto
US11999953B2 (en) 2017-09-13 2024-06-04 The Children's Medical Center Corporation Compositions and methods for treating transposon associated diseases
US11555189B2 (en) 2017-10-18 2023-01-17 Sarepta Therapeutics, Inc. Antisense oligomer compounds
US12415844B2 (en) 2017-12-20 2025-09-16 Poseida Therapeutics, Inc. BCMA specific VCAR compositions and methods for use
TW202529848A (zh) 2018-01-26 2025-08-01 美商奧賽拉公司 用於多個維度中的同時多聚焦超音治療的系統和方法
AU2019215202B2 (en) 2018-02-01 2025-11-13 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Antibodies to Galectin-3 and methods of use thereof
US12214118B2 (en) 2018-02-02 2025-02-04 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Electrical condensation aerosol device
WO2019164836A1 (en) 2018-02-20 2019-08-29 Ulthera, Inc. Systems and methods for combined cosmetic treatment of cellulite with ultrasound
EP3773505B1 (en) 2018-03-30 2026-04-29 Insmed Incorporated Methods for continuous manufacture of liposomal drug products
JP7522038B2 (ja) 2018-04-06 2024-07-24 ザ チルドレンズ メディカル センター コーポレーション 体細胞リプログラミングおよびインプリンティングのモジュレートのための組成物および方法
JP7449275B2 (ja) 2018-05-02 2024-03-13 インスメッド インコーポレイテッド リポソーム薬物製剤の製造方法
US20190345245A1 (en) 2018-05-11 2019-11-14 Janssen Biotech, Inc. Methods of Treating Crohn's Disease with Anti-IL23 Specific Antibody
CN113286552B (zh) 2018-11-28 2025-05-02 希斯托索尼克斯公司 组织摧毁术系统及方法
JP2022513577A (ja) 2018-11-30 2022-02-09 ウルセラ インコーポレイテッド 超音波処置の効能を増強させるためのシステムおよび方法
CA3124103A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Poseida Therapeutics, Inc. Nanotransposon compositions and methods of use
CN113286576B (zh) 2019-01-04 2024-05-14 雅芳产品公司 Gdf-11片段的氧化衍生物
JP7689074B2 (ja) 2019-01-15 2025-06-05 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 若年性特発性関節炎の治療のための抗ｔｎｆ抗体、組成物、及び方法
WO2020152544A1 (en) 2019-01-23 2020-07-30 Janssen Biotech, Inc. Anti-tnf antibody compositions for use in methods for the treatment of psoriatic arthritis
EA202192505A1 (ru) 2019-03-14 2022-03-29 Янссен Байотек, Инк. Способы получения композиций антитела к фно
KR20210141998A (ko) 2019-03-14 2021-11-23 얀센 바이오테크 인코포레이티드 항-tnf 항체 조성물의 제조 방법
WO2020183269A1 (en) 2019-03-14 2020-09-17 Janssen Biotech, Inc. Manufacturing methods for producing anti-tnf antibody compositions
JP7805788B2 (ja) 2019-05-23 2026-01-26 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド Ｉｌ－２３及びｔｎｆアルファに対する抗体の併用療法による炎症性腸疾患の治療方法
MX2021014882A (es) 2019-06-03 2022-03-25 Janssen Biotech Inc Anticuerpos anti-tnf, composiciones y métodos para el tratamiento de la espondilitis anquilosante activa.
JP2022536279A (ja) 2019-06-03 2022-08-15 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 乾癬性関節炎を治療するための抗ｔｎｆ抗体組成物及び方法
CA3137928A1 (en) 2019-07-15 2021-01-21 Ulthera, Inc. Systems and methods for measuring elasticity with imaging of ultrasound multi-focus shearwaves in multiple dimensions
WO2021028752A1 (en) 2019-08-15 2021-02-18 Janssen Biotech, Inc. Anti-tfn antibodies for treating type i diabetes
US20220372105A1 (en) 2019-09-05 2022-11-24 Poseida Therapeutics, Inc. Allogeneic cell compositions and methods of use
AU2020407235A1 (en) 2019-12-20 2022-07-07 Poseida Therapeutics, Inc. Anti-MUC1 compositions and methods of use
WO2021155026A1 (en) 2020-01-28 2021-08-05 The Regents Of The University Of Michigan Systems and methods for histotripsy immunosensitization
AU2021230361A1 (en) 2020-03-04 2022-09-08 Poseida Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the treatment of Metabolic Liver Disorders
WO2021183795A1 (en) 2020-03-11 2021-09-16 Poseida Therapeutics, Inc. Chimeric stimulatory receptors and methods of use in t cell activation and differentiation
WO2021211628A1 (en) 2020-04-14 2021-10-21 Poseida Therapeutics, Inc. Compositions and methods for use in the treatment of cancer
WO2021214588A1 (en) 2020-04-21 2021-10-28 Janssen Biotech, Inc. Anti-tnf alpha agent for treating coronavirus infections
WO2021214587A1 (en) 2020-04-21 2021-10-28 Janssen Biotech, Inc. Anti-tnf alpha agent for treating viral infections
IL298389A (en) 2020-05-21 2023-01-01 Janssen Biotech Inc Method of treating inflammatory bowel disease with a combination therapy of antibodies to il-23 and tnf alpha
JP2023530477A (ja) 2020-06-18 2023-07-18 ヒストソニックス，インコーポレーテッド 組織破砕音響／患者結合システムおよび方法
EP4204084A4 (en) 2020-08-27 2024-10-09 The Regents Of The University Of Michigan ULTRASONIC TRANSDUCER WITH TRANSMIT-RECEIVE CAPABILITY FOR HISTOTRIPSY
US11357727B1 (en) 2021-01-22 2022-06-14 Pacira Pharmaceuticals, Inc. Manufacturing of bupivacaine multivesicular liposomes
US12151024B2 (en) 2021-01-22 2024-11-26 Pacira Pharmaceuticals, Inc. Manufacturing of bupivacaine multivesicular liposomes
US11278494B1 (en) 2021-01-22 2022-03-22 Pacira Pharmaceuticals, Inc. Manufacturing of bupivacaine multivesicular liposomes
US11033495B1 (en) 2021-01-22 2021-06-15 Pacira Pharmaceuticals, Inc. Manufacturing of bupivacaine multivesicular liposomes
EP4298205A1 (en) 2021-02-23 2024-01-03 Poseida Therapeutics, Inc. Genetically modified induced pluripotent stem cells and methods of use thereof
WO2022187671A1 (en) 2021-03-04 2022-09-09 Poseida Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the treatment of hemophilia
JP2024516168A (ja) 2021-04-22 2024-04-12 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド がんを治療するための組成物および方法
IL308943A (en) 2021-06-07 2024-01-01 Univ Michigan Regents All-inclusive ultrasound systems and methods that include histotripsy
EP4351718A4 (en) 2021-06-07 2025-03-26 The Regents of The University of Michigan MINIMALLY INVASIVE HISTOTRIPSY METHODS AND SYSTEMS
US12534524B2 (en) 2021-07-09 2026-01-27 Janssen Biotech, Inc. Manufacturing methods for producing anti-TNF antibody compositions
EP4367136A1 (en) 2021-07-09 2024-05-15 Janssen Biotech, Inc. Manufacturing methods for producing anti-tnf antibody compositions
WO2023056368A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Cyclic peptides as non-hormonal male contraceptive agents and methods of use thereof
EP4413141A1 (en) 2021-10-04 2024-08-14 Poseida Therapeutics, Inc. Transposon compositions and methods of use thereof
CA3234642A1 (en) 2021-10-04 2023-04-13 Poseida Therapeutics, Inc. Transposases and uses thereof
EP4415713A4 (en) 2021-10-14 2025-08-06 Pacira Pharmaceuticals Inc MULTIVESICULAR LIPOSOME FORMULATIONS OF BUPIVACAINE AND THEIR USES
EP4482967A1 (en) 2022-02-23 2025-01-01 Poseida Therapeutics, Inc. Genetically modified cells and methods of use thereof
NL2035417B9 (en) 2022-07-19 2024-10-09 Coty Inc Cosmetic composition
EP4568990A1 (en) 2022-08-11 2025-06-18 Poseida Therapeutics, Inc. Chimeric cd8-alpha co-receptor compositions and methods of use
AU2023366591A1 (en) 2022-10-28 2025-04-24 Histosonics, Inc. Histotripsy systems and methods
KR20250155027A (ko) 2023-02-21 2025-10-29 포세이다 테라퓨틱스, 인크. Aav piggybac 트랜스포존 폴리뉴클레오티드 조성물 및 이의 사용 방법
KR20250166122A (ko) 2023-02-21 2025-11-27 포세이다 테라퓨틱스, 인크. 게놈 편집을 위한 조성물 및 방법
EP4669746A1 (en) 2023-02-21 2025-12-31 Poseida Therapeutics, Inc. COMPOSITIONS AND GENOMIC EDITING PROCESSES
KR20250167670A (ko) 2023-04-05 2025-12-01 포세이다 테라퓨틱스, 인크. 초극소 역위 말단 반복(itr) 서열 및 그의 용도
EP4689090A1 (en) 2023-04-05 2026-02-11 Poseida Therapeutics, Inc. Transposase polynucleotides and uses thereof
AU2024252899A1 (en) 2023-04-05 2025-11-13 Poseida Therapeutics, Inc. Transposases and uses thereof
KR20250167671A (ko) 2023-04-05 2025-12-01 포세이다 테라퓨틱스, 인크. 키메라 트랜스포사제 및 그의 용도
WO2024221001A2 (en) 2023-04-20 2024-10-24 Histosonics, Inc. Histotripsy systems and associated methods including user interfaces and workflows for treatment planning and therapy
NL2035921B1 (en) 2023-05-05 2025-01-27 Coty Inc Cosmetic composition
EP4704803A1 (en) 2023-05-05 2026-03-11 Coty Inc. Compositions and methods comprising a lotus flower extract blend and/or constituents thereof for treating skin
IL324386A (en) 2023-05-10 2026-01-01 Poseida Therapeutics Inc Transposases and uses thereof
WO2025064507A1 (en) 2023-09-19 2025-03-27 Poseida Therapeutics, Inc. Compositions and methods for integration of viral vectors
WO2025137552A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Coty Inc. Cosmetic compositions comprising a lotus flower extract blend and method for reducing facial sweat
US12280149B1 (en) 2024-05-20 2025-04-22 Pacira Pharmaceuticals, Inc. Manufacturing of bupivacaine multivesicular liposomes
US12251472B1 (en) 2024-05-20 2025-03-18 Pacira Pharmaceuticals, Inc. Manufacturing of bupivacaine multivesicular liposomes
US12156940B1 (en) 2024-05-20 2024-12-03 Pacira Pharmaceuticals, Inc. Manufacturing of bupivacaine multivesicular liposomes
WO2026064550A1 (en) 2024-09-19 2026-03-26 Poseida Therapeutics, Inc. Transposases and uses thereof

Family Cites Families (186)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US499604A (en) * 1893-06-13 Combined car-door and conductor s observatory
US3015128A (en) * 1960-08-18 1962-01-02 Southwest Res Inst Encapsulating apparatus
NL302030A (ja) 1962-12-21 1900-01-01
BE661981A (ja) * 1964-04-03
US3594326A (en) * 1964-12-03 1971-07-20 Ncr Co Method of making microscopic capsules
US3968203A (en) * 1965-10-01 1976-07-06 Jerome G. Spitzer Aerosol astringent composition
US3488714A (en) * 1966-09-19 1970-01-06 Dow Chemical Co Formed laminate structure and method of preparation
US3615972A (en) * 1967-04-28 1971-10-26 Dow Chemical Co Expansible thermoplastic polymer particles containing volatile fluid foaming agent and method of foaming the same
US3532500A (en) * 1967-07-25 1970-10-06 Eastman Kodak Co Light sensitive vesicular composition comprising an azido-s-triazine compound
US3479811A (en) * 1967-11-29 1969-11-25 Dow Chemical Co Yarn and method of making the same
US3732172A (en) * 1968-02-28 1973-05-08 Ncr Co Process for making minute capsules and prefabricated system useful therein
US3650831A (en) * 1969-03-10 1972-03-21 Armour Dial Inc Method of cleaning surfaces
US4027007A (en) * 1970-12-09 1977-05-31 Colgate-Palmolive Company Antiperspirants formulated with borax
US3873564A (en) * 1971-03-03 1975-03-25 Synvar Ass 2-Imidazolinyl-3-oxide-1-oxypropionic acid
US4108806A (en) * 1971-12-06 1978-08-22 The Dow Chemical Company Thermoplastic expandable microsphere process and product
US4179546A (en) * 1972-08-28 1979-12-18 The Dow Chemical Company Method for expanding microspheres and expandable composition
US3960583A (en) * 1974-05-02 1976-06-01 Philadelphia Quartz Company Method of preparing modified hollow, largely spherical particles by spray drying
CH588887A5 (ja) * 1974-07-19 1977-06-15 Battelle Memorial Institute
US3945956A (en) * 1975-06-23 1976-03-23 The Dow Chemical Company Polymerization of styrene acrylonitrile expandable microspheres
US4138383A (en) * 1975-11-24 1979-02-06 California Institute Of Technology Preparation of small bio-compatible microspheres
US4162282A (en) * 1976-04-22 1979-07-24 Coulter Electronics, Inc. Method for producing uniform particles
US4049388A (en) * 1976-07-12 1977-09-20 Arvin Industries, Inc. Center air manifold for catalytic converter
GB1599881A (en) * 1977-02-02 1981-10-07 Millington A R Preparation for diagnostic radiology
CH621479A5 (ja) * 1977-08-05 1981-02-13 Battelle Memorial Institute
CH624011A5 (ja) * 1977-08-05 1981-07-15 Battelle Memorial Institute
US4187433A (en) * 1977-08-05 1980-02-05 Automation Industries, Inc. High density fuel storage rack
US4192859A (en) * 1978-09-29 1980-03-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Contrast media containing liposomes as carriers
US4310506A (en) * 1979-02-22 1982-01-12 California Institute Of Technology Means of preparation and applications of liposomes containing high concentrations of entrapped ionic species
US4276885A (en) * 1979-05-04 1981-07-07 Rasor Associates, Inc Ultrasonic image enhancement
US4265251A (en) * 1979-06-28 1981-05-05 Rasor Associates, Inc. Method of determining pressure within liquid containing vessel
US4310505A (en) * 1979-11-08 1982-01-12 California Institute Of Technology Lipid vesicles bearing carbohydrate surfaces as lymphatic directed vehicles for therapeutic and diagnostic substances
US4342826A (en) * 1980-02-04 1982-08-03 Collaborative Research, Inc. Immunoassay products and methods
US4421562A (en) * 1980-04-13 1983-12-20 Pq Corporation Manufacturing process for hollow microspheres
US4344929A (en) * 1980-04-25 1982-08-17 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
US4315514A (en) * 1980-05-08 1982-02-16 William Drewes Method and apparatus for selective cell destruction
US4331654A (en) * 1980-06-13 1982-05-25 Eli Lilly And Company Magnetically-localizable, biodegradable lipid microspheres
CA1170569A (en) * 1980-11-17 1984-07-10 Julia S. Rasor Microbubble precursors and methods for their production and use
US4681119A (en) * 1980-11-17 1987-07-21 Schering Aktiengesellschaft Method of production and use of microbubble precursors
US4657756A (en) * 1980-11-17 1987-04-14 Schering Aktiengesellschaft Microbubble precursors and apparatus for their production and use
US4442843A (en) * 1980-11-17 1984-04-17 Schering, Ag Microbubble precursors and methods for their production and use
US4420442A (en) * 1981-04-13 1983-12-13 Pq Corporation Manufacturing process for hollow microspheres
US4533254A (en) * 1981-04-17 1985-08-06 Biotechnology Development Corporation Apparatus for forming emulsions
EP0068961A3 (fr) * 1981-06-26 1983-02-02 Thomson-Csf Dispositif d'échauffement localisé de tissus biologiques
US4426330A (en) * 1981-07-20 1984-01-17 Lipid Specialties, Inc. Synthetic phospholipid compounds
US4534899A (en) * 1981-07-20 1985-08-13 Lipid Specialties, Inc. Synthetic phospholipid compounds
US4569836A (en) * 1981-08-27 1986-02-11 Gordon Robert T Cancer treatment by intracellular hyperthermia
EP0088773B1 (en) * 1981-09-23 1987-09-09 M.B. Fillers Pty. Ltd. Hollow, bilayered silicate microspheres
DE3141641A1 (de) * 1981-10-16 1983-04-28 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Ultraschall-kontrastmittel und dessen herstellung
US4540629A (en) * 1982-04-08 1985-09-10 Pq Corporation Hollow microspheres with organosilicon-silicate walls
FR2534487B1 (fr) * 1982-10-15 1988-06-10 Dior Christian Parfums Procede d'homogeneisation de dispersions de phases lamellaires lipidiques hydratees, et suspensions obtenues par ce procede
EP0111386B1 (en) * 1982-10-26 1987-11-19 University Of Aberdeen Ultrasound hyperthermia unit
US4603044A (en) * 1983-01-06 1986-07-29 Technology Unlimited, Inc. Hepatocyte Directed Vesicle delivery system
US4731239A (en) * 1983-01-10 1988-03-15 Gordon Robert T Method for enhancing NMR imaging; and diagnostic use
US4718433A (en) * 1983-01-27 1988-01-12 Feinstein Steven B Contrast agents for ultrasonic imaging
US4572203A (en) * 1983-01-27 1986-02-25 Feinstein Steven B Contact agents for ultrasonic imaging
US4775522A (en) * 1983-03-04 1988-10-04 Children's Hospital Research Foundation, A Division Of Children's Hospital Medical Center NMR compositions for indirectly detecting a dissolved gas in an animal
US4981692A (en) * 1983-03-24 1991-01-01 The Liposome Company, Inc. Therapeutic treatment by intramammary infusion
US5141738A (en) * 1983-04-15 1992-08-25 Schering Aktiengesellschaft Ultrasonic contrast medium comprising gas bubbles and solid lipophilic surfactant-containing microparticles and use thereof
US4900540A (en) * 1983-06-20 1990-02-13 Trustees Of The University Of Massachusetts Lipisomes containing gas for ultrasound detection
US4544545A (en) * 1983-06-20 1985-10-01 Trustees University Of Massachusetts Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting
US4519024A (en) * 1983-09-02 1985-05-21 At&T Bell Laboratories Two-terminal transistor rectifier circuit arrangement
US4615879A (en) * 1983-11-14 1986-10-07 Vanderbilt University Particulate NMR contrast agents for gastrointestinal application
FR2563725B1 (fr) * 1984-05-03 1988-07-15 Dory Jacques Appareil d'examen et de localisation de tumeurs par ultrasons muni d'un dispositif de traitement localise par hyperthermie
JPH0753661B2 (ja) * 1984-03-08 1995-06-07 フアレス フアーマスーチカル リサーチ エヌブイ プロ―リポソーム組成物及びリポソームの水性分散物を作る方法
GB8407557D0 (en) * 1984-03-23 1984-05-02 Hayward J A Polymeric lipsomes
US4728575A (en) * 1984-04-27 1988-03-01 Vestar, Inc. Contrast agents for NMR imaging
CA1264668A (en) * 1984-06-20 1990-01-23 Pieter R. Cullis Extrusion techniques for producing liposomes
US5008050A (en) * 1984-06-20 1991-04-16 The Liposome Company, Inc. Extrusion technique for producing unilamellar vesicles
US4620546A (en) * 1984-06-30 1986-11-04 Kabushiki Kaisha Toshiba Ultrasound hyperthermia apparatus
US4880635B1 (en) * 1984-08-08 1996-07-02 Liposome Company Dehydrated liposomes
US4789501A (en) * 1984-11-19 1988-12-06 The Curators Of The University Of Missouri Glass microspheres
US4921706A (en) * 1984-11-20 1990-05-01 Massachusetts Institute Of Technology Unilamellar lipid vesicles and method for their formation
US4830858A (en) * 1985-02-11 1989-05-16 E. R. Squibb & Sons, Inc. Spray-drying method for preparing liposomes and products produced thereby
US4689986A (en) * 1985-03-13 1987-09-01 The University Of Michigan Variable frequency gas-bubble-manipulating apparatus and method
US5186922A (en) 1985-03-15 1993-02-16 See/Shell Biotechnology, Inc. Use of biodegradable microspheres labeled with imaging energy constrast materials
JPS63500175A (ja) * 1985-05-22 1988-01-21 リポソ−ム　テクノロジ−，インコ−ポレイテツド リポソ−ム吸入法および吸入システム
EP0216730B1 (en) * 1985-08-12 1991-01-23 Battelle Memorial Institute Porous spherical glass filtrating beads and method for the manufacturing thereof
US4684479A (en) * 1985-08-14 1987-08-04 Arrigo Joseph S D Surfactant mixtures, stable gas-in-liquid emulsions, and methods for the production of such emulsions from said mixtures
US4938947A (en) * 1985-11-01 1990-07-03 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Aerosol composition for in vivo imaging
US4865836A (en) * 1986-01-14 1989-09-12 Fluoromed Pharmaceutical, Inc. Brominated perfluorocarbon emulsions for internal animal use for contrast enhancement and oxygen transport
US4987154A (en) * 1986-01-14 1991-01-22 Alliance Pharmaceutical Corp. Biocompatible, stable and concentrated fluorocarbon emulsions for contrast enhancement and oxygen transport in internal animal use
US4927623A (en) * 1986-01-14 1990-05-22 Alliance Pharmaceutical Corp. Dissolution of gas in a fluorocarbon liquid
DE3785054T2 (de) * 1986-01-24 1993-07-08 Childrens Hosp Medical Center Stabile emulsionen von stark fluorierten, organischen verbindungen.
US4737323A (en) * 1986-02-13 1988-04-12 Liposome Technology, Inc. Liposome extrusion method
JPH0751496B2 (ja) * 1986-04-02 1995-06-05 武田薬品工業株式会社 リポソ−ムの製造法
DE3614657A1 (de) 1986-04-30 1987-11-05 Dornier Medizintechnik Pharmaka enthaltende lipidvesikel, verfahren zu ihrer herstellung und einbringung in den koerper eines lebewesens und freisetzung der in den lipidvesikeln enthaltende pharmaka
IL79559A0 (en) * 1986-07-29 1986-10-31 Univ Ramot Contrast agents for nmr medical imaging
FR2602774B1 (fr) * 1986-07-29 1990-10-19 Atta Nouvelles molecules amphiphiles polyhydroxylees et perfluoroalkylees ayant des proprietes tensioactives
US4728578A (en) * 1986-08-13 1988-03-01 The Lubrizol Corporation Compositions containing basic metal salts and/or non-Newtonian colloidal disperse systems and vinyl aromatic containing polymers
US4776991A (en) * 1986-08-29 1988-10-11 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Scaled-up production of liposome-encapsulated hemoglobin
JPS6360943A (ja) * 1986-09-01 1988-03-17 Green Cross Corp:The 超音波診断造影剤
US4781871A (en) * 1986-09-18 1988-11-01 Liposome Technology, Inc. High-concentration liposome processing method
ZW11287A1 (en) * 1986-11-04 1989-01-25 Aeci Ltd Process for the production of an explosive
DE3637926C1 (de) * 1986-11-05 1987-11-26 Schering Ag Ultraschall-Manometrieverfahren in einer Fluessigkeit mittels Mikroblaeschen
US5049388A (en) * 1986-11-06 1991-09-17 Research Development Foundation Small particle aerosol liposome and liposome-drug combinations for medical use
US4863717A (en) * 1986-11-10 1989-09-05 The State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of The University Of Oregon Methods for circumventing the problem of free radial reduction associated with the use of stable nitroxide free radicals as contrast agents for magnetic reasonance imaging
FR2607498B1 (fr) * 1986-12-01 1991-04-05 Oreal Nouveaux salicylates lipophiles d'ammoniums quaternaires, leur utilisation en cosmetique et en dermopharmacie
US4933121A (en) * 1986-12-10 1990-06-12 Ciba Corning Diagnostics Corp. Process for forming liposomes
DK175531B1 (da) * 1986-12-15 2004-11-22 Nexstar Pharmaceuticals Inc Leveringsvehikel med amphiphil-associeret aktiv bestanddel
CA1321048C (en) * 1987-03-05 1993-08-10 Robert W. J. Lencki Microspheres and method of producing same
US5000960A (en) * 1987-03-13 1991-03-19 Micro-Pak, Inc. Protein coupling to lipid vesicles
US5219538A (en) * 1987-03-13 1993-06-15 Micro-Pak, Inc. Gas and oxygen carrying lipid vesicles
CH672733A5 (ja) * 1987-05-22 1989-12-29 Bracco Ind Chimica Spa
US5354549A (en) 1987-07-24 1994-10-11 Nycomed Imaging As Iodinated esters
US4839702A (en) * 1987-11-20 1989-06-13 Bell Communications Research, Inc. Semiconductor device based on charge emission from a quantum well
IE61591B1 (en) * 1987-12-29 1994-11-16 Molecular Biosystems Inc Concentrated stabilized microbubble-type ultrasonic imaging agent and method of production
US4844882A (en) * 1987-12-29 1989-07-04 Molecular Biosystems, Inc. Concentrated stabilized microbubble-type ultrasonic imaging agent
US5425366A (en) 1988-02-05 1995-06-20 Schering Aktiengesellschaft Ultrasonic contrast agents for color Doppler imaging
US4898734A (en) * 1988-02-29 1990-02-06 Massachusetts Institute Of Technology Polymer composite for controlled release or membrane formation
DE3812816A1 (de) * 1988-04-16 1989-11-02 Lawaczeck Ruediger Dipl Phys P Verfahren zur solubilisierung von liposomen und/oder biologischer membranen sowie deren verwendung
US5171755A (en) 1988-04-29 1992-12-15 Hemagen/Pfc Emulsions of highly fluorinated organic compounds
US4893624A (en) * 1988-06-21 1990-01-16 Massachusetts Institute Of Technology Diffuse focus ultrasound hyperthermia system
US4993415A (en) * 1988-08-19 1991-02-19 Alliance Pharmaceutical Corp. Magnetic resonance imaging with perfluorocarbon hydrides
DE3828905A1 (de) 1988-08-23 1990-03-15 Schering Ag Mittel bestehend aus cavitate oder clathrate bildenden wirt/gast-komplexen als kontrastmittel
US5045304A (en) * 1988-08-31 1991-09-03 Wayne State University Contras agent having an imaging agent coupled to viable granulocytes for use in magnetic resonance imaging of abscess and a method of preparing and using same
US5410516A (en) 1988-09-01 1995-04-25 Schering Aktiengesellschaft Ultrasonic processes and circuits for performing them
US4957656A (en) * 1988-09-14 1990-09-18 Molecular Biosystems, Inc. Continuous sonication method for preparing protein encapsulated microbubbles
IL91664A (en) * 1988-09-28 1993-05-13 Yissum Res Dev Co Ammonium transmembrane gradient system for efficient loading of liposomes with amphipathic drugs and their controlled release
FR2637182B1 (fr) * 1988-10-03 1992-11-06 Lvmh Rech Compositions a base de phases lamellaires lipidiques hydratees ou de liposomes contenant un ecdysteroide, de preference l'ecdysterone, ou l'un de ses derives; et compositions cosmetiques, pharmaceutiques, notamment dermatologiques, de sericulture ou phytosanitaires l'incorporant
DE68912139T2 (de) * 1988-11-09 1994-04-28 Colin Tilcock Liposomale radiologische kontrastmittel.
US5114703A (en) * 1989-05-30 1992-05-19 Alliance Pharmaceutical Corp. Percutaneous lymphography using particulate fluorocarbon emulsions
EP0478686B1 (en) 1989-06-22 1993-08-11 Applications Et Transferts De Technologies Avancees Atta Fluorine and phosphorous-containing amphiphilic molecules with surfactant properties
FR2649335B1 (fr) * 1989-07-05 1991-09-20 Texinfine Sa Procede et dispositif de production directe de liposomes
US5019370A (en) * 1989-07-10 1991-05-28 University Of Kentucky Research Foundation Biodegradable, low biological toxicity radiographic contrast medium and method of x-ray imaging
US5194266A (en) * 1989-08-08 1993-03-16 Liposome Technology, Inc. Amphotericin B/cholesterol sulfate composition and method
US5013556A (en) * 1989-10-20 1991-05-07 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
US5620689A (en) 1989-10-20 1997-04-15 Sequus Pharmaceuuticals, Inc. Liposomes for treatment of B-cell and T-cell disorders
US5334381A (en) 1989-12-22 1994-08-02 Unger Evan C Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same
US5123414A (en) * 1989-12-22 1992-06-23 Unger Evan C Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same
US5209720A (en) * 1989-12-22 1993-05-11 Unger Evan C Methods for providing localized therapeutic heat to biological tissues and fluids using gas filled liposomes
US5088499A (en) * 1989-12-22 1992-02-18 Unger Evan C Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same
US5542935A (en) 1989-12-22 1996-08-06 Imarx Pharmaceutical Corp. Therapeutic delivery systems related applications
US5469854A (en) 1989-12-22 1995-11-28 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods of preparing gas-filled liposomes
US5352435A (en) 1989-12-22 1994-10-04 Unger Evan C Ionophore containing liposomes for ultrasound imaging
US5149319A (en) * 1990-09-11 1992-09-22 Unger Evan C Methods for providing localized therapeutic heat to biological tissues and fluids
US5230882A (en) 1989-12-22 1993-07-27 Unger Evan C Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same
US5228446A (en) 1989-12-22 1993-07-20 Unger Evan C Gas filled liposomes and their use as ultrasonic contrast agents
US5585112A (en) 1989-12-22 1996-12-17 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres
US5305757A (en) 1989-12-22 1994-04-26 Unger Evan C Gas filled liposomes and their use as ultrasonic contrast agents
DE4004430A1 (de) 1990-02-09 1991-08-14 Schering Ag Aus polyaldehyden aufgebaute kontrastmittel
US5445813A (en) 1992-11-02 1995-08-29 Bracco International B.V. Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography
IN172208B (ja) 1990-04-02 1993-05-01 Sint Sa
US5556610A (en) 1992-01-24 1996-09-17 Bracco Research S.A. Gas mixtures useful as ultrasound contrast media, contrast agents containing the media and method
US5578292A (en) 1991-11-20 1996-11-26 Bracco International B.V. Long-lasting aqueous dispersions or suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles and methods for the preparation thereof
US5358702A (en) 1990-04-10 1994-10-25 Unger Evan C Methoxylated gel particle contrast media for improved diagnostic imaging
US5078994A (en) * 1990-04-12 1992-01-07 Eastman Kodak Company Microgel drug delivery system
JPH03297475A (ja) * 1990-04-16 1991-12-27 Ken Ishihara 共振音波により薬物の放出を制御する方法
US5205287A (en) 1990-04-26 1993-04-27 Hoechst Aktiengesellschaft Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents
US5190982A (en) 1990-04-26 1993-03-02 Hoechst Aktiengesellschaft Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents
AU636481B2 (en) * 1990-05-18 1993-04-29 Bracco International B.V. Polymeric gas or air filled microballoons usable as suspensions in liquid carriers for ultrasonic echography
US5315997A (en) 1990-06-19 1994-05-31 Molecular Biosystems, Inc. Method of magnetic resonance imaging using diamagnetic contrast
US5215680A (en) * 1990-07-10 1993-06-01 Cavitation-Control Technology, Inc. Method for the production of medical-grade lipid-coated microbubbles, paramagnetic labeling of such microbubbles and therapeutic uses of microbubbles
CA2068334C (en) * 1990-10-05 1996-09-03 Bracco International B.V. Method for the preparation of stable suspensions of hollow gas-filled microspheres suitable for ultrasonic echography
US5487390A (en) 1990-10-05 1996-01-30 Massachusetts Institute Of Technology Gas-filled polymeric microbubbles for ultrasound imaging
IS1685B (is) * 1990-12-11 1998-02-24 Bracco International B.V. Aðferð við að búa til fitukúlur (liposomes) sem eru gæddar auknum hæfileika til að draga í sig og halda í sér aðskotaefnum
US5144703A (en) * 1991-03-04 1992-09-08 Maire Laura M Bathtub liner
EP0732106A3 (en) 1991-03-22 2003-04-09 Katsuro Tachibana Microbubbles containing booster for therapy of disease with ultrasound
GB9106686D0 (en) 1991-03-28 1991-05-15 Hafslund Nycomed As Improvements in or relating to contrast agents
GB9106673D0 (en) * 1991-03-28 1991-05-15 Hafslund Nycomed As Improvements in or relating to contrast agents
US5205290A (en) 1991-04-05 1993-04-27 Unger Evan C Low density microspheres and their use as contrast agents for computed tomography
US5496535A (en) 1991-04-12 1996-03-05 Alliance Pharmaceutical Corp. Fluorocarbon contrast media for use with MRI and radiographic imaging
US5147631A (en) * 1991-04-30 1992-09-15 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Porous inorganic ultrasound contrast agents
DE69233119T2 (de) * 1991-06-18 2004-05-13 Imarx Pharmaceutical Corp., Tucson Neue liposomale arzneimittelfreisetzungssysteme
KR100191303B1 (ko) 1991-09-17 1999-06-15 씨. 큐웨이 스티븐 기체상의 초음파 조영제 및 초음파 조영제로서 사용하기 위한 기체를 선택하는 방법
US5409688A (en) 1991-09-17 1995-04-25 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Gaseous ultrasound contrast media
MX9205298A (es) 1991-09-17 1993-05-01 Steven Carl Quay Medios gaseosos de contraste de ultrasonido y metodo para seleccionar gases para usarse como medios de contraste de ultrasonido
WO1993006869A1 (en) * 1991-10-04 1993-04-15 Mallinckrodt Medical, Inc. Gaseous ultrasound contrast agents
US5196183A (en) 1991-12-04 1993-03-23 Sterling Winthrop Inc. Contrast agents for ultrasound imaging
GB9200391D0 (en) * 1992-01-09 1992-02-26 Nycomed As Improvements in or relating to contrast agents
IL104084A (en) 1992-01-24 1996-09-12 Bracco Int Bv Long-lasting aqueous suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles their preparation and contrast agents consisting of them
US5470582A (en) 1992-02-07 1995-11-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Controlled delivery of pharmaceuticals from preformed porous polymeric microparticles
WO1993020802A1 (en) * 1992-04-09 1993-10-28 Northwestern University Acoustically reflective liposomes and methods to make and use the same
US5558855A (en) 1993-01-25 1996-09-24 Sonus Pharmaceuticals Phase shift colloids as ultrasound contrast agents
CA2154590C (en) 1993-01-25 2001-06-12 Steven C. Quay Phase shift colloids as ultrasound contrast agents
US5362478A (en) 1993-03-26 1994-11-08 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Magnetic resonance imaging with fluorocarbons encapsulated in a cross-linked polymeric shell
NZ262679A (en) 1993-02-22 1997-08-22 Vivorx Pharmaceuticals Inc Compositions for in vivo delivery of pharmaceutical agents where the agents are contained in a polymeric shell
US5716597A (en) 1993-06-04 1998-02-10 Molecular Biosystems, Inc. Emulsions as contrast agents and method of use
PL312387A1 (en) 1993-07-02 1996-04-15 Molecular Biosystems Inc Proteinous microbeads of encapsulated non-dissolving gas and method of making them and their application as ultrasonic visualisation medium
DK0711179T3 (da) 1993-07-30 2005-02-14 Imcor Pharmaceutical Co Stabiliserede sammensætninger med mikrobobler til ultralyd
US5433204A (en) 1993-11-16 1995-07-18 Camilla Olson Method of assessing placentation
US5502094A (en) 1994-05-20 1996-03-26 Minnesota Mining And Manufacturing Company Physiologically acceptable emulsions containing perfluorocarbon ether hydrides and methods for use
US5562893A (en) 1994-08-02 1996-10-08 Molecular Biosystems, Inc. Gas-filled microspheres with fluorine-containing shells
US5540909A (en) 1994-09-28 1996-07-30 Alliance Pharmaceutical Corp. Harmonic ultrasound imaging with microbubbles
US5560364A (en) 1995-05-12 1996-10-01 The Board Of Regents Of The University Of Nebraska Suspended ultra-sound induced microbubble cavitation imaging
US5558092A (en) 1995-06-06 1996-09-24 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods and apparatus for performing diagnostic and therapeutic ultrasound simultaneously
US5606973A (en) 1995-06-07 1997-03-04 Molecular Biosystems, Inc. Liquid core microdroplets for ultrasound imaging

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004532252A (ja) * 2001-05-31 2004-10-21 スカイファーマ インコーポレーテッド リポソームおよびミクロスフェア中のナノ懸濁物のカプセル化
JP2017510662A (ja) * 2014-04-08 2017-04-13 アラダイム コーポレーション 非結核性抗酸菌に対する活性を有するリポソームシプロフロキサシン製剤
WO2016163443A1 (ja) * 2015-04-08 2016-10-13 ＳｏｎｏＣｏｒｅ株式会社 バブル製造用容器
JP6076555B1 (ja) * 2015-04-08 2017-02-08 ＳｏｎｏＣｏｒｅ株式会社 バブル製造用容器
CN107847879A (zh) * 2015-04-08 2018-03-27 ＳｏｎｏＣｏｒｅ株式会社 气泡制造用容器
US10959960B2 (en) 2015-04-08 2021-03-30 Sonocore, Inc. Bubble manufacturing container
US11786478B2 (en) 2015-04-08 2023-10-17 Sonocore, Inc. Bubble manufacturing container

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