JPH09501419A - ソマトスタチン誘導体およびそれらの放射標識物 - Google Patents

ソマトスタチン誘導体およびそれらの放射標識物

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JPH09501419A JP7505359A JP50535995A JPH09501419A JP H09501419 A JPH09501419 A JP H09501419A JP 7505359 A JP7505359 A JP 7505359A JP 50535995 A JP50535995 A JP 50535995A JP H09501419 A JPH09501419 A JP H09501419A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、治療剤およびペプチド、放射性診断剤およびペプチド、ならびに標識した放射性診断剤を製造する方法に関する。特に、本発明は、線状ペプチド誘導体およびソマトスタチンのアナログ、および放射性同位体で放射能標識したかかるペプチドの具体例、ならびに放射性標識の方法およびそのためのキット、および放射性診断剤および放射性治療剤目的のかかるペプチドの使用に関する。本発明は、特に、テクネチウム−９９ｍで放射性同位体標識した線状ペプチド誘導体およびソマトスタチンのアナログおよびシンチグラフィーイメージング剤としてのその使用に関する。また、本発明は、特に、放射性治療剤として用いるための、レニウム−１８６（186Ｒｅ）およびレニウム−１８８（188Ｒｅ）のごとき細胞毒性放射性同位体で放射性標識した線状ペプチド誘導体およびソマトスタチンのアナログに関する。かかるペプチドの製法、放射性同位体標識方法および哺乳動物体内で診断および治療でのかかるペプチドの使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 ソマトスタチン誘導体およびそれらの放射標識物 発明の背景 １．発明の分野 本発明は、治療剤およびペプチド、放射線治療剤およびペプチド、放射線診断 剤およびペプチド、ならびに、該標識放射線診断剤および放射線治療剤を製造す る方法に関する。特に、本発明は、ソマトスタチンの線状ペプチド誘導体および 類似体、ならびに、テクネチウム-９９ｍ（Ｔｃ-９９ｍ）などのガンマ線放射同 位元素で標識された該ペプチドの具体例、ならびに、哺乳動物の体内部位をイメ ージする該ペプチドを製造、放射標識および使用する方法およびキットに関する 。本発明はまた、レニウム-１８６（186Ｒｅ）やレニウム-１８８（188Ｒｅ）な どの細胞毒性を有する放射性同位元素で標識されたソマトスタチンの線状ペプチ ド誘導体および類似体、ならびに、哺乳動物の体内で治療的に該ペプチドを製造 、放射標識および使用する方法およびキットに関する。 ２．従来技術の説明 ソマトスタチンは、ヒトおよび他の哺乳動物の視床下部および膵臓によって内 因的に産生されるテトラデカペプチドである。このペプチドは以下の式を有する 。 (アミノ酸に関する１文字略号は、ジー・ズベイ(G．Zubay)、バイオケミストリ ー（Biochemistry）(第２版),1988年,(マクミラン・パブリシング（MacMillanPu blishing）：ニューヨーク）第33頁）に見い出すことができる)。このペプチド は、インビボで多種多様の生物学的影響を及ぼす。それは、中枢神経系、視床下 部、膵臓および胃腸管に対して、生理学的に作用することが知られている。 ソマトスタチンは、膵臓からのインスリンおよびグルカゴンの放出を阻害し、 視床下部からの成長ホルモン放出を阻害し、また、胃腺分泌を減少させる。かく して、ソマトスタチンは、ヒトおよび他の動物の両方における数多くの不快感お よび疾患を軽減するための臨床的および治療的な用途を有する。しかしながら、 天然ソマトスタチンは、ペプチダーゼによって急速に減成され、インビボでの半 減期が短いので、利用性が限られている。このため、従来の技術では、インビボ での安定性が改良されたソマトスタチン類似体が開発されてきた。 フレイジンガー（Freidinger）の米国特許第4,235,886号は、ヒトにおける数 多くの疾患の治療に有用な環状ヘキサペプチドソマトスタチン誘導体を開示して いる。 コイ（Coy）およびマーフィ（Murphy）の米国特許第4,485,101号は、合成ドデ カペプチドソマトスタチン類似体を開示している。 フレイジンガー（Freidinger）の米国特許第4,611,054号は、ヒトにおける数 多くの疾患の治療に有用な環状ヘキサペプチドソマトスタチン誘導体を開示して いる。 ナット（Nutt）の米国特許第4,612,366号は、ヒトにおける数多くの疾患の治 療に有用な環状ヘキサペプチドソマトスタチン誘導体を開示している。 コイ（Coy）らの米国特許第4,853,371号は、合成オクタペプチドソマトスタチ ン類似体を開示している。 コイ（Coy）およびマーフィ（Murphy）の米国特許第4,871,717号は、合成ヘプ タペプチドソマトスタチン類似体を開示している。 コイ（Coy）らの米国特許第4,904,642号は、合成オクタペプチドソマトスタチ ン類似体を開示している。 テイラー（Taylor）らの米国特許第5,073,541号は、小細胞肺癌を治療する方 法を開示している。 ブラディ（Brady）の欧州特許出願第83111747.8号は、数多くのヒト疾患の治 療に有用な二環式ヘキサペプチドソマトスタチン類似体を開示している。 バウアー（Bauer）らの欧州特許出願第85810617.2号は、数多くのヒト疾患の 治療に有用なソマトスタチン類似体を開示している。 エック（Eck）およびモーロウ（Moreau）の欧州特許出願第90302760.5号は、 治療用オクタペプチドソマトスタチン類似体を開示している。 コイ（Coy）およびマーフィ（Murphy）の欧州特許出願第90304551.6号は、線 状ソマトスタチン類似体を開示している。 コイ（Coy）およびマーフィ（Murphy）の国際特許出願第PCT/US90/07074号は 、治療用ソマトスタチン類似体を開示している。 シャリィ（Schally）らの欧州特許出願第911048445.2号は、治療用環状ペプチ ドを開示している。 ボウジェン（Bodgen）およびモーロウ（Moreau）の国際特許出願第PCT/US92/0 1027号は、増殖性皮膚疾患を治療するための組成物および方法を開示している。 ソマトスタチンは、中枢神経系、視床下部、膵臓および胃腸管を含む細胞の細 胞表面に表現された特異的な受容体に結合することによって、その影響を及ぼす 。これらの高親和性ソマトスタチン結合部位は、これらの組織から生じる大抵の 内分泌活性腫瘍の細胞表面に多く表現されることが見い出されている。ソマトス タチンに対する高親和性結合部位の表現は、これらの腫瘍細胞に関する指標であ り、ソマトスタチンとの特異的な結合を利用して、インビボで腫瘍細胞の位置を 確認し、かつ、同定することができる。 従来の技術では、チロシンアミノ酸（ＴｒｙまたはＹ）を含むように変性され たソマトスタチン類似体を放射標識する方法が知られている。 アルバート（Albert）らの英国特許出願第8927255.3号は、123Ｉで標識された オクトレオチドなどのソマトスタチン誘導体を用いた放射線イメージングを開示 している。 ベッカー（Bakker）ら、1990年，ジャーナル・オブ・ヌクレアー・メディスン （J．Nucl．Med.）31巻：1501-1509頁は、ソマトスタチン類似体の放射性ヨウ素 化およびインビボで腫瘍を検出する際におけるその有用性を記載している。 ベッカー（Bakker）ら、1991年，ジャーナル・オブ・ヌクレアー・メディスン （J．Nucl．Med.）32巻：1184-1189頁は、インビボでの放射線イメージング用と しての放射標識されたソマトスタチンの有用性を教示している。 ボマンジ（Bomanji）ら、1992年，ジャーナル・オブ・ヌクレアー・メディス ン（J．Nucl．Med.）33巻：1121-1124頁は、転移性癌様腫をイメージするための ヨウ素化された（Ｔｒｙ-３）オクトレオチドの使用を記載している。 あるいは、従来の技術では、放射性核種にキレート化する基を含むようにペプ チドを共有結合的に変性することによってソマトスタチンを放射標識する方法が 開示されている。 アルバート（Albert）らの英国特許出願第8927255.3号は、アミノ末端に結合 したキレート基を介して111Ｉｎで標識したオクトレオチドなどのソマトスタチ ン誘導体を用いた放射線イメージングを開示している。 アルバート（Albert）らの欧州特許出願第WO 91/01144号は、成長因子、ホル モン、インターフェロンおよびサイトカイニンに関連し、放射性核種キレート基 に共有結合した特異的認識ペプチドからなる放射標識ペプチドを用いた放射線イ メージングを開示している。 アルバート（Albert）らの欧州特許出願第92810381.1号は、アミノ末端に結合 したキレート剤を有するソマトスタチンペプチドを開示している。 ファグリア（Faglia）ら、1991年，ジャーナル・オブ・クリニカル・エンドク リノロジー・アンド・メタボリズム(J．Clin．Endocrinol．Metab.),73巻：850- 856頁は、患者のソマトスタチン受容体の検出を記載している。 クウェッケブーム（Kwekkeboom）ら、1991年，ジャーナル・オブ・ヌクレアー ・メディスン(J．Nucl．Med.)，32巻：981頁、要約#305は、ソマトスタチン類似 体を111Ｉｎで放射標識することに関する。 アルバート（Albert）ら、1991年，要約LM10，第１２回アメリカン・ペプチド ・シンポジウム(American Peptide Symposium)：1991年は、111Ｉｎ標識ジエチ レン-トリアミノ五酢酸誘導体化ソマトスタチン類似体の使用を記載している。 クレニング（Krenning）ら、1992年，ジャーナル・オブ・ヌクレアー・メディ スン(J．Nucl．Med.)，33巻：652-658頁は、(111Ｉｎ)（ＤＴＰＡ）オクトレオ チドを用いた臨床的シンチグラフィーを記載している。 これらの方法は、腫瘍細胞上における対ソマトスタチン高親和性結合部位の表 現に基づく放射線イメージングによって、インビボでの腫瘍細胞の検出を可能に するように容易に適応させることができる。ガンマ線を放射する放射性核種は、 ヒトまたは動物への注射後に、シンチグラフィーによって、容易に検出すること ができる。67Ｇａ、68Ｇａ、99mＴｃ(Ｔｃ-９９ｍ)、111Ｉｎ、123Ｉまたは125 Ｉを含む様々な放射性核種が放射線イメージングに有用であることは公知である 。放射性標識ペプチドを用いたイメージング方法の感度は、放射性ペプチドの特 異的結合が、目的の細胞、例えば腫瘍細胞に放射性シグナルを集中させるので、 当該分野で公知の他の技術に比べて非常に高い。これは、通常は小さく成長が緩 慢で、従来の方法では検出が困難な内分泌活性な胃腸腫瘍にとって特に重要であ る。テクネチウム-９９ｍ（Ｔｃ-９９ｍ）による標識化は、この同位元素の核お よび放射性に関する特性がそれを理想的なシンチグラフィーによるイメージング 剤にするので、有利である。Ｔｃ-９９ｍは〈単一フォトンエネルギーが１４０ ｋｅＶであり、放射性半減期が約６時間であり、99Ｍｏ-99mＴｃ発生装置から容 易に得ることができる。他の放射性核種は、有効な半減期が非常に長かったり( 例えば、111Ｉｎは半減期が６０〜７０時間である)、毒性を有する(例えば、125 Ｉ)。Ｔｃ-９９ｍは、理想的な放射標識試薬であるが、本発明以前の当該分野に おいて、広く用いられることはなかった(例えば、ランバーツ(Lamberts)、ジャ ーナル・オブ・ヌクレアー・メディスン(J．Nucl．Med.)，32巻：1189-1191頁（ 1991年）を参照)。 ソマトスタチンおよび放射標識ソマトスタチン類似体は、治療に用いることも できる。このような応用に対しては、スカンジウム-４７、銅-６７、ガリウム- ７２、イットリウム-９０、ヨウ素-１２５、ヨウ素-１３１、サマリウム-１５３ 、ガドリニウム-１５９、ジスプロジウム-１６５、ホルミウム-１６６、イッテ ルビウム-１７５、ルテチウム-１７７、レニウム-１８６、レニウム-１８８、ア スタチン-２１１およびビスマス-２１２などの細胞毒性を有する放射性同位元素 が有利である。レニウムの同位元素186Ｒｅおよび188Ｒｅは、特に有利である。 タンパクを放射標識することへのキレート化剤の使用は、当該分野で公知であ り、Ｔｃ-９９ｍでペプチドを標識する方法は、同時係属中の米国特許出願第07/ 653,012号、第07/757,470号、第07/807,062号、第07/851,074号、第07/871,282 号、第07/886,752号、第07/893,981号、第07/955,466号、第07/977,628号、第08 /019,864号、第08/044,825号、第08/073,577号、第08/092,355号、第08/095,760 号、第08/098,206号、第08/210,822号、第08/236,402号、第08/241,625号、第08 /244,336号、第08/253,317号および第08/253,678号、ならびにＰＣＴ国際出願第 PCT/US92/00757号、第PCT/US92/10716号、第PCT/US93/02320号、第PCT/US93/036 87号、第PCT/US93/04794号、第PCT/US93/06029号、第PCT/US93/09387号、第PCT/ US94/01894号、第PCT/US94/05895号および第PCT/US94/06274号（これらは出典を 示すことによって明細書の一部とする）に開示されている。 フリッツバーグ（Fritzberg）の米国特許第4,444,690号は、２,３-ビス(メル カプトアセトアミド)プロパノエートに基づく一連のテクネチウム-キレート化剤 を記載している。 ガンソウ（Gansow）らの米国特許第4,472,509号は、Ｔｃ-９９ｍキレート結合 モノクローナル抗体を製造し精製する方法を教示している。 レノ（Reno）およびボッティーノ（Bottino）の欧州特許出願第87300426.1号 は、抗体をＴｃ-９９ｍで放射標識することを開示している。 パック（Pak）らの欧州特許出願第WO 88/07382号は、抗体をＴｃ-９９ｍで標 識する方法を開示している。 コックス（Cox）の国際特許出願第PCT/US92/04559号は、２個のシステイン残 基を含有する放射標識されたソマトスタチン誘導体を開示している。 ローデス(Rodes)、1974年，セミナーズ・イン・ヌクレアー・メディスン(Sem ．Nucl．Med.)，４巻：281-293頁は、テクネチウム-９９ｍによるヒト血清アル ブミンの標識化を教示している。 カウ（Khaw）ら、1982年，ジャーナル・オブ・ヌクレアー・メディスン(J.Nuc l．Med.)，23巻：1011-1019頁は、生物学的に活性な高分子をＴｃ-９９ｍで標識 化する方法を開示している。 バイルン（Byrne）およびトールマン（Tolman）（同上）は、Ｔｃ-９９ｍを生 体分子に結合させるための二官能性チオラクトンキレート化剤を開示している。 コックス（Cox）ら、1991年、要約、第７回放射線薬理学に関する国際シンポ ジウム、第16頁は、シンチグラフィーによるインビボでの内分泌系腫瘍の放射線 局在化におけるＴｃ-９９ｍ-、181Ｉ-および111Ｉｎ-標識ソマトスタチン類似体 の使用を開示している。 ソマトスタチン、ソマトスタチン誘導体、ソマトスタチン類似体を直接標識す る方法や、ソマトスタチン受容体に結合するペプチドであって、ジスルフィドを 形成する（もしくは、このジスルフィドはスルフヒドリル体に還元される）少な くとも２個のシステイン残基を含有するペプチドを直接標識する方法が、同時係 属中の米国特許出願第07/807,062号（現在では米国特許第5,225,180号（1993年 ７月６日付で発行）；これは出典を示すことによって明細書の一部とする）に開 示されている。 インビボで腫瘍をイメージするのに用いるためのＴｃ-９９ｍまたは他の検出 可能な放射性同位元素で放射標識した場合にはシンチグラフィー用試剤として、 また、レニウム-１８８などの細胞毒性を有する放射性同位元素で放射標識した 場合には放射線治療剤として、インビボでの安定性が増大した合成ソマトスタチ ン類似体を治療に用いる必要性が残っている。この必要性を特に満足する小さい 合成ソマトスタチン類似体は、本発明によって提供される。 発明の概要 本発明は、放射線治療への応用を含む治療用の、および、放射線診断への応用 、特にシンチグラフィーによるイメージングへの応用を含む診断用の線状ペプチ ドであるソマトスタチン類似体を提供する。当該分野で公知の天然ソマトスタチ ンおよびソマトスタチン類似体と異なり、本発明の線状ペプチドは、環状構造内 に束縛されない。本発明はまた、本発明の線状ペプチドソマトスタチン類似体（ ここで、該ペプチドは放射標識結合部分に共有結合している）からなる線状ペプ チド試薬を提供する。本発明は、シンチグラフィーによるイメージング剤、放射 線 診断剤および放射線治療剤であるような線状ペプチド、線状ペプチド試薬および 放射標識線状ペプチド試薬を提供する。本発明のシンチグラフィーによるイメー ジング剤は、放射性同位元素、好ましくはテクネチウム-９９ｍで放射標識され た線状ペプチド試薬からなる。本発明の放射線治療剤は、細胞毒性を有する放射 性同位元素、好ましくはレニウム-１８６またはレニウム-１８８で放射標識され た線状ペプチド試薬からなる。このような線状ペプチド、線状ペプチド試薬およ びそれらの放射標識された具体例を製造し使用する方法も提供される。 本発明はまた、ソマトスタチン類似体であり、ヨウ素-１２３、ヨウ素-１２５ またはヨウ素-１３１で標識された線状ペプチドからなるシンチグラフィーによ るイメージング剤を提供する。同様に、本発明は、治療剤として使用するために ヨウ素-1２５、ヨウ素-1３１またはアスタチン-２１１で放射標識された線状ソ マトスタチンペプチド類似体の別の具体例を提供する。 本発明によって提供されるソマトスタチン類似体は、以下の式： 式II X1-A1A2-B1B2B3B4-C1C2-X2 ［式中、Ｘ1は、式重量が１５００ダルトン以下である親水性部分；Ａ1、Ａ2お よびＣ1は、各々独立して、脂肪親和性のＤ-もしくはＬ-アミノ酸、Ｓ-アルキル 化システイン、ペニシラミン(Ｐｅｎ)、ホモシステイン（Ｈｃｙ）またはホモホ モシステイン（Ｈｈｃ；３-メルカプトプロピル）グリシン；Ｂ1は、Ｄ-もしく はＬ-ＰｈｅまたはＤ-もしくはＬ-ＴｙｒまたはＤ-もしくはＬ-２-ナフチルアラ ニン（Ｎａｌ）または２-アミノインダン-２-カルボン酸（Ａｉｎ）またはそれ らの置換誘導体；Ｂ2は、Ｄ-もしくはＬ-Ｔｒｐまたはそれらの置換誘導体；Ｂ3 は、Ｄ-もしくはＬ-Ｌｙｓまたはホモリジン(Ｈｌｙ)、４-アミノ-シクロヘキシ ルアラニン(Ａｃｈｘａ)、４-アミノメチルフェニルアラニン(Ａｍｆ)、Ｓ-(２- アミノエチル)システイン(Ａｅｃ)、Ｓ-(３-アミノプロピル)システイン(Ａｐｃ )、Ｏ-(２-アミノエチル)セリン(Ａｅｓ)、Ｏ-(３-アミノプロピル) セリン（Ａｐｓ）またはそれらの置換誘導体；Ｂ4は、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｖａｌ 、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、２-アミノ-イソブチル酸(Ａｉｂ)、２-アミノブチ ル酸(Ａｂｕ)、ノルバリン（Ｎｖａ）またはノルロイシン(Ｎｌｅ)；Ｃ2は、Ｄ- もしくはＬ-Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｉｌｅ、Ａｂｕ、Ｎｌｅ、Ｌｅ ｕ、Ｎｖａ、ＮａｌもしくはＡｉｂまたはそれらの置換誘導体；Ｘ2は、式重量 が１５００ダルトン以下の親水性部分］で示されるソマトスタチン受容体結合ペ プチドである。好ましい具体例では、Ｘ1は、アミノ酸、または、１０個以下の 残基からなるアミノ酸配列を有するペプチド、または、１０個もしくはそれ以下 の糖単位からなる単糖類もしくは少糖類、または、ポリ(Ｎ−カルボキシアルキ ル)アミンもしくはポリ-オキシアニオンからなる親水性部分である。別の好まし い具体例では、Ｘ2は、ポリ(Ｎ-カルボキシアルキル)アミンもしくはポリ-オキ シアニオン、または、アミノ酸、または、１０個以下の残基からなるアミノ酸配 列を有するペプチド(カルボキシル末端のアミノ酸のカルボキシル基がアルコー ルに還元されているペプチドを含む)、または、１０個もしくはそれ以下の糖単 位からなる単糖類もしくは少糖類からなる親水性部分である。別の好ましい具体 例では、Ｂ1はフェニルアラニンまたはチロシン、Ｂ2はトリプトファン、最も好 ましくはＤ-トリプトファン、Ｂ3はリジン、Ｂ4はスレオニンまたはバリンであ る。 本発明はまた、放射標識結合部分に共有結合した式IIで示される線状ペプチド からなる線状ペプチド試薬を提供する。式中、Ｘ1は、Ｈ、低級アルキルもしく は置換アルキル、アリールもしくは置換アリール、アルカノイルもしくは置換ア ルカノイル、アロイルもしくは置換アロイル、または、式重量が１５００ダルト ン以下の親水性部分；Ａ1、Ａ2およびＣ1は、各々独立して、脂肪親和性のＤ-も しくはＬ-アミノ酸、Ｓ-アルキル化システイン、ペニシルアミン(Ｐｅｎ)、ホモ システイン（Ｈｃｙ）またはホモホモシステイン（Ｈｈｃ；３−メルカプトプロ ピル）グリシン；Ｂ1は、Ｄ-もしくはＬ-ＰｈｅまたはＤ-もしくはＬ-Ｔｙｒま たはＤ-もしくはＬ-２-ナフチルアラニン（Ｎａｌ）または２-アミノインダン- ２-カルボン酸（Ａｉｎ）またはそれらの置換誘導体；Ｂ2は、Ｄ-もしくはＬ-Ｔ ｒｐまたはそれらの置換誘導体；Ｂ3は、Ｄ-もしくはＬ-Ｌｙｓまたはホモリ ジン(Ｈｌｙ)、４-アミノ-シクロヘキシルアラニン(Ａｃｈｘａ)、４-アミノメ チルフェニルアラニン(Ａｍｆ)、Ｓ-(２-アミノエチル)システイン(Ａｅｃ)、Ｓ -(３-アミノプロピル)システイン(Ａｐｃ)、Ｏ-(２-アミノエチル)セリン(Ａｅ ｓ)、Ｏ-(３-アミノプロピル)セリン（Ａｐｓ）またはそれらの置換誘導体；Ｂ4 は、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、２-アミノ-イソブチル 酸(Ａｉｂ)、２-アミノブチル酸(Ａｂｕ)、ノルバリン（Ｎｖａ）またはノルロ イシン(Ｎｌｅ)；Ｃ2は、Ｄ-もしくはＬ-Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｉ ｌｅ、Ａｂｕ、Ｎｌｅ、Ｌｅｕ、Ｎｖａ、ＮａｌもしくはＡｉｂまたはそれらの 置換誘導体；Ｘ2は、-ＣＯＯＲ9、-ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＣＯＯＲ9または-ＣＯＮ( Ｒ9)2(ここで、各Ｒ9は、独立して、Ｈ、低級の線状もしくは環状アルキルもし くはその置換誘導体であるか、または、式重量が約１５００ダルトン以下の親水 性部分で置換されている。好ましい具体例では、Ｘ1部分が親水性部分である場 合、その部分は、アミノ酸、または、１０個以下の残基からなるアミノ酸配列を 有するペプチド、または、１０個もしくはそれ以下の糖単位からなる単糖類もし くは少糖類、または、ポリ(Ｎ-カルボキシアルキル)アミンもしくはポリ-オキシ アニオンからなる。別の好ましい具体例では、Ｘ2が親水性部分である場合、そ の部分は、ポリ(Ｎ-カルボキシアルキル)アミンもしくはポリオキシアニオン、 または、アミノ酸、または、１０個以下の残基からなるアミノ酸配列を有するペ プチド(カルボキシル末端のアミノ酸のカルボキシル基がアルコールに還元され ているペプチドを含む)、または、１０個もしくはそれ以下の糖単位からなる単 糖類もしくは少糖類からなる。別の好ましい具体例では、Ｂ1はフェニルアラニ ンまたはチロシン、Ｂ2はトリプトファン、最も好ましくはＤ-トリプトファン、 Ｂ3はリジン、Ｂ4はスレオニンまたはバリンである。 本発明は、天然のソマトスタチンに比べてインビボでの安定性が増大した、こ こに記載の線状ソマトスタチンペプチド類似体であって、ヒトまたは他の哺乳動 物における疾患または他の病気を軽減するのに治療的に有用であるペプチドを提 供する。 本発明はまた、放射標識結合部位が放射性同位元素と安定な錯体を形成してい る本発明の線状ペプチド試薬からなるシンチグラフィーによるイメージング剤を 提供する。そのある具体例では、本発明の線状ソマトスタチンペプチド類似体試 薬がテクネチウム-９９ｍで放射標識されたシンチグラフィーによるイメージン グ剤が提供される。本発明のシンチグラフィーによるイメージング剤の他の具体 例では、放射性同位元素はインジウム-１１１またはガリウム-６８である。さら に他の具体例では、本発明のシンチグラフィーによるイメージング剤はヨウ素- １２３またはヨウ素-１２５で放射標識された線状ペプチドである。 本発明はまた、スカンジウム-４７、銅-６７、ガリウム-７２、イットリウム- ９０、ヨウ素-１２５、ヨウ素-１３１、サマリウム-１５３、ガドリニウム-１５ ９、ジスプロシウム-１６５、ホルミウム-１６６、イッテルビウム-１７５、ル テチウム-１７７、レニウム-１８６、レニウム-１８８、アスタチン-２１１およ びビスマス-２１２からなる群から選択される細胞毒性の放射性同位元素で標識 された本発明の線状ペプチド試薬である放射線治療剤を提供する。好ましい具体 例では、放射性同位元素はレニウム-１８６またはレニウム-１８８である。別の 好ましい具体例では、本発明の環状ペプチドはヨウ素-１２５、ヨウ素-１３１ま たはアスタチン-２１１で放射標識されている。 別の具体例では、本発明は、レニウムなどの非放射性金属と錯体を形成した本 発明の線状ソマトスタチン類似体ペプチド試薬からなる治療剤を提供する。かか る錯体が、直接的に、または、放射標識結合部分を介して、やはり放射標識され ているような組合せの具体例も本発明によって提供され、その範囲内にある。 本発明はまた、医薬上許容される担体中における本発明のソマトスタチン受容 体結合ペプチドからなる医薬組成物を提供する。 本発明はまた、動物、好ましくはヒトにおけるソマトスタチン関連の疾患を軽 減する方法を提供する。該方法は、治療有効量の本発明のソマトスタチン類似体 を動物に投与することからなる。好ましい具体例では、投与されるソマトスタチ ン類似体の量は、約０.１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。 本発明によって提供されるソマトスタチン類似体の利点は、ペプチドが、たと え線状ペプチドであっても、ソマトスタチン受容体に対する高い親和性を保持し ていることである。好ましい具体例では、分子内ジスルフィド結合を欠いている ので、本発明の線状ソマトスタチンペプチド類似体の有利な特徴は、それらの安 定性が分子内ジスルフィド結合の形成または持続に依存しないことである。次に 、本発明のペプチドの対ソマトスタチン受容体高親和性がジスルフィド結合など 不安定な分子内架橋の完全性の関数ではないので、この特徴は有利である。さら に、本発明のペプチド試薬は、共有結合した放射標識結合部分を介した放射標識 化を付した後でも、それらの対ソマトスタチン受容体高親和性を保持している。 対照的に、例えば、天然のソマトスタチンまたはジスルフィド結合を有するソマ トスタチン類似体に共有結合したＴｃ-９９ｍ結合部分へのＴｃ-９９ｍ結合は、 生物学的活性の喪失を伴うジスルフィドの減少をもたらすことになる。このよう な生物学的活性の喪失は、天然のソマトスタチンを用いる場合や、ジスルフィド 結合を有するソマトスタチン類似体に対して、インビボでも起こり得る。本発明 のソマトスタチン類似体は線状ペプチドとして活性であるので、本発明は同じよ うなインビボでの生物学的活性の喪失を受けない。 本発明の放射標識試剤を調製するために本発明により提供される試薬の第一の 態様は、各々、式： Ｃ(pgp)s-(aa)-Ｃ(pgp)s ［式中、(pgp)sはＨまたはチオール保護基、(aa)は任意のα-またはβ-アミノ酸 ］で示される放射標識結合部位に共有結合したソマトスタチン類似体であるペプ チドからなる試薬である。好ましい具体例では、該アミノ酸はグリシンである。 別の好ましい具体例では、該試剤はシンチグラフィーによるイメージング剤であ る。さらに別の好ましい具体例では、該試剤は放射線治療剤である。 第二の態様では、本発明は、シンチグラフィーによるイメージング剤または放 射線治療剤として用いるために放射標識することができる試薬を提供する。その 各々は、式： Ａ-ＣＺ(Ｂ)-{Ｃ(ＲaＲb)}n-Ｘ ［式中、Ａは、Ｈ、ＨＯＯＣ、Ｈ2ＮＯＣ、(アミノ酸もしくはペプチド)-ＮＨＯ Ｃ、(アミノ酸もしくはペプチド)-ＯＯＣまたはＲ''''；Ｂは、Ｈ、ＳＨまたは- ＮＨＲ'''、-Ｎ(Ｒ''')-(アミノ酸もしくはペプチド)またはＲ''''；Ｘは、ＳＨ または-ＮＨＲ'''、-Ｎ(Ｒ''')-(アミノ酸もしくはペプチド)またはＲ''''；Ｚ は、ＨまたはＲ''''；Ｒ'、Ｒ''、Ｒ'''およびＲ''''は、独立して、Ｈまたは直 鎖もしくは分岐鎖もしくは環状の低級アルキル；ｎは０、１または２；および、 （１）Ｂが-ＮＨＲ'''または-Ｎ(Ｒ''')-(アミノ酸もしくはペプチド)である場 合、ＸはＳＨ、ｎは１または２；（２）Ｘが-ＮＨＲ'''または-Ｎ(Ｒ''')-(アミ ノ酸もしくはペプチド)である場合、ＢはＳＨ、ｎは１または２；（３）ＢがＨ またはＲ''''である場合、ＡはＨＯＯＣ、Ｈ2ＮＯＣ、(アミノ酸もしくはペプチ ド)-ＮＨＯＣ、(アミノ酸もしくはペプチド)-ＯＯＣ、ＸはＳＨ、ｎは０または １；（４）ＡがＨまたはＲ''''である場合、ＢがＳＨであれば、Ｘは-ＮＨＲ''' または-Ｎ(Ｒ''')-(アミノ酸もしくはペプチド)であり、ＸがＳＨであれば、Ｂ は-ＮＨＲ'''または-Ｎ(Ｒ''')-(アミノ酸もしくはペプチド)；（５）ＸがＨま たはＲ''''である場合、ＡはＨＯＯＣ、Ｈ2ＮＯＣ、(アミノ酸もしくはペプチド )-ＮＨＯＣ、(アミノ酸もしくはペプチド)-ＯＯＣ、ＢはＳＨ；（６）Ｚがメチ ルである場合、Ｘはメチル、ＡはＨＯＯＣ、Ｈ2ＮＯＣ、(アミノ酸もしくはペプ チド)-ＮＨＯＣ、(アミノ酸もしくはペプチド)-ＯＯＣ、ＢはＳＨ、ｎは０；お よび（７）ＺがＳＨ、ＸがＳＨである場合、ｎは０ではない；および、チオール 部分は還元形である］で示される放射標識結合部位に共有結合したソマトスタチ ン類似体からなる。 この放射標識結合部分の好ましい具体例は、化学式： Ｒ1-ＣＯ-(アミノ酸)1-(アミノ酸)2-Ｚ ［式中、(アミノ酸)1および(アミノ酸)2は、各々独立して、チオール基を含有し ない任意の第一級α-またはβ-アミノ酸、Ｚはチオール含有部分であって、シス テイン、ホモシステイン、イソシステイン、ペニシルアミン、２-メルカプトエ チルアミンまたは３-メルカプトプロピルアミンであり、Ｒ1は低級(Ｃ1-Ｃ4)ア ルキル、アミノ酸、または、２〜１０個のアミノ酸からなるペプチド］（Ｚがシ ステイン、ホモシステイン、イソシステインまたはペニシルアミンである場合、 該部分のカルボニル基は、ヒドロキシル基、ＮＲ3Ｒ4基（ここで、Ｒ3およびＲ4 の各々は、独立して、Ｈまたは低級(Ｃ1-Ｃ4)アルキル、アミノ酸、または、２ 〜１０個のアミノ酸からなるペプチド）に結合している）；あるいは、 Ｙ-(アミノ酸)2-(アミノ酸)1-ＮＨＲ2 ［式中、Ｙはチオール含有部分であって、システイン、ホモシステイン、イソシ ステイン、ペニシルアミン、２-メルカプトアセテートまたは３-メプカプトプロ ピオネートであり、(アミノ酸)1および(アミノ酸)2は、各々独立して、チオール 基を含有しない任意の第一級α-またはβ-アミノ酸、Ｒ2はＨまたは低級(Ｃ1-Ｃ4 )アルキル、アミノ酸、または、２〜１０個のアミノ酸からなるペプチド］（Ｙ がシステイン、ホモシステイン、イソシステインまたはペニシルアミンである場 合、該部分のアミノ基は、-Ｈ、アミノ酸、または、２〜１０個のアミノ酸から なるペプチドに共有結合している）；あるいは、 または ［式中、ｎ、ｍおよびｐは、各々独立して、０または１の整数；各Ｒ’は、独立 して、Ｈ、低級アルキル、Ｃ2-Ｃ4ヒドロキシアルキル、またはＣ2-Ｃ4アルコキ シアルキル、各Ｒは、独立して、ＨまたはＲ''(ここで、Ｒ''は、チオール基を 含有しない置換または無置換の低級アルキルまたはフェニル)、ＲまたはＲ'の一 方はＬ(ここで、Ｌはソマトスタチン受容体結合ペプチドに共有結合した官能基) ］で示される。 本発明のこの態様の特定の具体例では、放射標識結合部分は、式： -(アミノ酸)1-(アミノ酸)2-{Ａ-ＣＺ(Ｂ)-{Ｃ(Ｒ1Ｒ2)}n-Ｘ}、 -{Ａ-ＣＺ(Ｂ)-{Ｃ(Ｒ1Ｒ2)}n-Ｘ}-(アミノ酸)1-(アミノ酸)2、 -(第一級α,ω-またはβ,ω-ジアミノ酸)-(アミノ酸)1-{Ａ-ＣＺ(Ｂ)-{Ｃ(Ｒ1 Ｒ2)}n-Ｘ}、または -{Ａ-ＣＺ(Ｂ)-{Ｃ(Ｒ1Ｒ2)}n-Ｘ}-(アミノ酸)1-(第一級α,ω-またはβ,ω- ジアミノ酸) ［式中、(アミノ酸)1および(アミノ酸)2は、各々独立して、チオール基を含有し ない任意の天然に存在する、修飾、置換または改変したα-またはβ-アミノ酸； Ａは、Ｈ、ＨＯＯＣ、Ｈ2ＮＯＣ、(アミノ酸もしくはペプチド)-ＮＨＯＣ、(ア ミノ酸もしくはペプチド)-ＯＯＣまたはＲ4；ＢはＨ、ＳＨまたは-ＮＨＲ3、-Ｎ (Ｒ3)-(アミノ酸もしくはペプチド)またはＲ4；ＺはＨまたはＲ4；ＸはＳＨまた は-ＮＨＲ3、-Ｎ(Ｒ3)-(アミノ酸もしくはペプチド)またはＲ4；Ｒ1、Ｒ2、 Ｒ3およびＲ4は、独立して、Ｈまたは直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状の低級ア ルキル；ｎは０、１または２のいずれかの整数；(ペプチド)は２〜約１０個のア ミノ酸からなるペプチド：および（１）Ｂが-ＮＨＲ3または-Ｎ(Ｒ3)-(アミノ酸 もしくはペプチド)である場合、ＸはＳＨ、ｎは１または２；（２）Ｘが-ＮＨＲ3 または-Ｎ(Ｒ3)-(アミノ酸もしくはペプチド)である場合、ＢはＳＨ、ｎは１ま たは２；（３）ＢがＨまたはＲ4である場合、ＡはＨＯＯＣ、Ｈ2ＮＯＣ、(アミ ノ酸もしくはペプチド)-ＮＨＯＣ、(アミノ酸もしくはペプチド)-ＯＯＣ、Ｘは ＳＨ、ｎは０または１；（４）ＡがＨまたはＲ4である場合、ＢがＳＨであれば 、Ｘは-ＮＨＲ3または-Ｎ(Ｒ3)-(アミノ酸もしくはペプチド)、ＸがＳＨであれ ば、Ｂは-ＮＨＲ3または-Ｎ(Ｒ3)-(アミノ酸もしくはペプチド)；（５）ＸがＨ またはＲ4である場合、ＡはＨＯＯＣ、Ｈ2ＮＯＣ、(アミノ酸もしくはペプチド) -ＮＨＯＣ、(アミノ酸もしくはペプチド)-ＯＯＣ、ＢはＳＨ；（６）Ｚがメチル である場合、Ｘはメチル、ＡはＨＯＯＣ、Ｈ2ＮＯＣ、(アミノ酸もしくはペプチ ド)-ＮＨＯＣ、(アミノ酸もしくはペプチド)-ＯＯＣ、ＢがＳＨ、ｎは０；およ び（７）ＺがＳＨ、ＸがＳＨである場合、ｎは０ではない；ここに、チオール基 は還元形である］で示される。 別の好ましい具体例には、式：-Ｇｌｙ-Ｇｌｙ-Ｃｙｓ-、Ｃｙｓ-Ｇｌｙ-Ｇｌ ｙ-、Ｇｌｙ-Ｇｌｙ-Ｃｙｓ-、-(ε-Ｌｙｓ)-Ｇｌｙ-Ｃｙｓ-、(δ-Ｏｒｎ)-Ｇ ｌｙ-Ｃｙｓ-、-(γ-Ｄａｂ)-Ｇｌｙ-Ｃｙｓ-および-(β-Ｄａｐ)-Ｇｌｙ-Ｃｙ ｓ-で示される放射標識結合部位が含まれる。(これらの式において、ε-Ｌｙｓ とは、典型的なα-アミノ基よりむしろε-アミノ基が、隣接するアミノ酸のカル ボキシル基に共有結合してペプチド結合を形成するリシン残基を表し；δ-Ｏｒ ｎとは、典型的なα-アミノ基よりむしろδ-アミノ基が、隣接するアミノ酸のカ ルボキシル基に共有結合してペプチド結合を形成するオルニチン残基を表し;γ- Ｄａｂとは、γ-アミノ基が、隣接するアミノ酸のカルボキシル基に共有結合し てペプチド結合を形成する２,４-ジアミノ酪酸残基を表し；β-Ｄａｐとは、β- アミノ酸が、隣接するアミノ酸のカルボキシル基に共有結合してペプチド結合を 形成する１,３-ジアミノプロピオン酸残基を表すことは理解される。) もう１つの具体例において、本発明は、式： （本発明の目的には、この構造を有する放射性同位体標識-結合性部位は、ピコ リン酸(Ｐica)をベースとする部位という） または ［式中、ＸはＨまたは保護基；(アミノ酸)はいずれかのアミノ酸であって、放射 性同位体標識-結合性部位は該ペプチドに共有結合している］(本発明の目的には 、この構造を有する放射性同位体標識-結合性部位は、ピコリルアミン(Ｐica)を ベースとする部位という) で示される放射性同位体-結合性部位に共有結合したソマトスタチン・アナログ よりなる、哺乳動物体内部位を放射線治療またはイメージするための、放射性同 位体で標識できるペプチド試薬が提供される。好ましい具体例において、該アミ ノ酸はグリシンであって、Ｘはアセトアミドメチル保護基である。 なおもう１つの本発明の具体例により、哺乳動物体内部位をイメージするか、 放射線治療剤として使用するための、放射性同位体で放射性同位体標識でき、各 々、ビスアミノ-ビスチオール放射性同位体標識-結合性部位である放射性同位体 標識-結合性部位に共有結合したソマトスタチン・アナログよりなるペプチド試 薬が提供される。本発明のこの具体例のビスアミノ-ビスチオール放射性同位体 標識-結合性部位は、式： ［式中、各Ｒは、独立して、Ｈ、ＣＨ3またはＣ2Ｈ5とすることかでき;各(ｐｇｐ)s は、独立して、チオール保護基またはＨとすることができ；ｍ、ｎおよびｐは 、独立して、２または３；Ａは線状または環状の低級アルキル、アリール、複素 環、それらの組合せまたは置換誘導体であって；Ｘはペプチド］；あるいは、 ［式中、各Ｒは、独立して、Ｈ、ＣＨ3またはＣ2Ｈ5；ｍ、ｎおよびｐは、独立 して、２または３；Ａは線状または環状の低級アルキル、アリール、複素環、そ れらの組合せまたは置換誘導体；ＶはＨまたはＣＯ-ペプチド：Ｒ'はＨまたはペ プチド；但し、ＶがＨである場合、Ｒ'はペプチドであって、Ｒ'がＨである場合 、Ｖはペプチドである］{本発明の目的には、これらの構造を有する放射性同位 体標識-結合性部位は「ＢＡＴ」部位という}を有する。 本発明は、in vitroでの化学合成によって本発明のペプチド試薬を製造する方 法を提供する。好ましい具体例において、ペプチドは固相ペプチド合成法によっ て合成される。 本発明は、放射性同位体標識-結合性部位に共有結合した本発明のソマトスタ チン受容体-結合性ペプチドよりなる放射性同位体標識ソマトスタチン受容体-結 合性剤を調製するための試薬を提供する。好ましい具体例において、試薬はＴｃ -９９ｍで放射能標識されている。もう１つの好ましい具体例において、該試薬 は186Ｒｅまたは188Ｒｅで放射能標識されている。 また、本発明は、本発明の線状ペプチド試薬と放射性同位体との錯体、ならび に本発明のペプチド試薬を放射性同位体標識する方法からなる。例えば、１つの 具体例において、本発明により提供されるシンチグラフィー・イメージング剤は 、還元剤の存在下にて、本発明のペプチド試薬とＴｃ-９９ｍとを反応させるこ とによって形成されたＴｃ-９９ｍ標識錯体よりなる。好ましい還元剤には、限 定するものではないが、ジチオン酸イオン、第一スズイオンおよび第一鉄イオン が包含される。本発明のかかるＴｃ-９９ｍ錯体は、本明細書中に記載するよう に、予め還元したＴｃ-９９ｍ錯体のリガンド交換によって、本発明のペプチド 試薬をＴｃ-９９ｍで標識することによっても形成される。 また、本発明は、本発明のペプチド試薬から放射性同位体標識線状ソマトスタ チン・アナログペプチドを調製するためのキットも提供する。本発明のペプチド 試薬を放射性同位体標識するキットは、所定量の本発明のペプチド試薬とそのペ プチドを放射性同位体標識するのに十分な量の還元剤とを含有するシールしたバ イアルよりなる。好ましい具体例において、放射性同位体標識ソマトスタチン・ アナログは、シンチグラフィー・イメージング剤である。また、好ましくは、本 発明のペプチド試薬はＴｃ-９９ｍで放射性同位体標識する。放射性治療剤を調 製するキットも提供され、ここに、好ましい放射性同位体はレニウム-１８６お よびレニウム-１８８である。 本発明は、本発明の放射性同位体標識ペプチド試薬を診断的および治療的に用 いる方法を提供する。本発明の１つの具体例において、in vivoにてガンマ・シ ンチグラフィー・イメージを得ることによって、哺乳動物体内部位をイメージす るためのＴｃ-９９ｍ標識ペプチド試薬であるシンチグラフィー・イメージング 剤を用いる方法が提供される。これらの方法は、有効診断量の本発明のＴｃ-９ ９ｍ標識ペプチド試薬を投与し、次いで哺乳動物体内部位に局在化したＴｃ-９ ９ｍ標識物により放射されるガンマ線を検出することよりなる。 また、本発明は、治療有効量の本発明の放射性同位体標識ソマトスタチン-結 合性ペプチド試薬を動物に投与することよりなる、動物、好ましくはヒトにおけ るソマトスタチン-関連病を緩和させる方法も提供する。好ましい具体例におい て、該試薬は、186Ｒｅまたは188Ｒｅで放射能標識されている。 本発明のペプチドおよびペプチド試薬はまた、多価連結部位を有していてもよ い。本発明の多価連結部位は、ソマトスタチン・アナログペプチドまたはＴｃ- ９９ｍ結合性部位と共有結合できる少なくとも２個の同一リンカー官能基からな る。好ましいリンカー官能基は第一級または第二級アミン、ヒドロキシル基、カ ルボン酸基またはチオール反応基である。好ましい具体例において、多価連結部 位はビス-スクシンイミジルメチルエーテル（ＢＳＭＥ）、４-(２,２-ジメチル アセチル)安息香酸(ＤＭＢＡ)、Ｎ-{２-(Ｎ',Ｎ'-ビス(２-スクシンイミドエチ ル)アミノエチル)}-Ｎ6,Ｎ9-ビス(２-メチル-２-メルカプト-プロピル)-６,９- ジアザノナンアミド（ＢＡＴ-ＢＳ）、トリス(スクシンイミジルエチル)アミン( ＴＳＥＡ)、ビス-スクシンイミドヘキサン(ＢＳＨ)、４-(Ｏ-ＣＨ2ＣＯ-Ｇly-Ｇ ly-Ｃysアミド)-２-メチルプロピオフェノン(ＥＴＡＣ)、トリス(アセトアミド エチル)アミン、ビス-アセトアミドメチルエーテル、ビス-アセトアミドエチル エーテル、α,ε-ビス-アセチルリジン、リジンおよび１,８-ビス-アセトアミド -３,６-ジオキサ-オクタンまたはその誘導体よりなる。 本発明の特に好ましい具体例は、ある好ましい具体例について以下に示すより 詳細な記載および請求の範囲から明らかになるであろう。 発明の詳細な記載 本発明は、放射線診断または放射線療法用途の放射性同位体標識剤を調製する ための線状ペプチド試薬を提供する。本発明は、ソマトスタチン・アナログであ って、それに環構造が含まれないソマトスタチン・アナログである線状ペプチド を提供する。そのため、このようなソマトスタチン・アナログは、天然のソマト スタチンと比較してin vivoにおける安定性が向上している。これらの線状ペプ チドは、それ自体がヒトを包含する動物における疾患および他の病気を緩和する ための治療薬である。 本発明はまた、放射性ヨード化または放射性アスタチン化できる線状ペプチド であって、それにより放射線療法および放射線診断の適用において有用である。 本発明が提供するこれらの線状ペプチドのもう一つ別の具体例は、本発明の線 状ペプチドが放射標識結合性一部位に共有結合する線状ペプチド試薬である。か かる線状ペプチド試薬は、放射線標識能を有しており、放射性診断薬または放射 性治療薬を提供する。本発明の放射線標識剤を用いる放射性診断用途の一例は、 シンチグラフィー・イメージング法であり、その方法にてソマトスタチン受容体 を有する腫瘍の位置および大きさを測定できる。 本発明の線状ペプチド試薬はまた、有利には、放射性治療の用途として、レニ ウム-１８６またはレニウム-１８８のような細胞毒性の放射性同位体で放射線標 識することができる。本発明の線状ペプチド試薬はまた、非放射性金属との錯体 を調製するのに有用であり、該錯体は治療的に有用である。 本発明は、本発明のソマトスタチン・アナログの使用法であり、動物、好まし くはヒトにおける疾患または他の病気を緩和する方法を提供する。これらの疾患 および病気は、糖尿病および糖尿病関連の網膜症、肝硬変および感染性肝炎、出 血性漬瘍および他の胃腸出血性潰瘍、膵臓炎、中枢神経系障害、内分泌腺障害、 アルツハイマー病、in vivoにおける成長ホルモンの不適当なレベルの生成に関 連する先端巨大症ならびに他の疾患および障害、および癌、特に増殖が成長ホル モン生成に依存するか影響を受ける癌を包含するが、これに限定されるものでは ない。本発明により提供されるソマトスタチン・アナログの投与量は、前記した または他の疾患の治療に慣用的に用いられる天然のソマトスタチンの投与量と同 量じであるか、またはin vivoにおける半減期が長いためにより少量の本発明の 化合物であってもよい。 シンチグラフィー・イメージング剤として有用な本発明の具体例において、Ｔ ｃ-９９ｍでの標識が本発明の有利な点である。とうのは、この同位元素の核お よび放射活性により理想的なシンチグラフィー・イメージング剤が得られるから である。この同位元素は約１４０ｋｅＶの単一の光子エネルギーを有し、放射能 半減期が約６時間であり、99Ｍｏ-99mＴｃジェネレーターから容易に入手可能で ある。他の放射性核種もまた、本明細書にて開示するように、本発明の実施にお いて用いることができる。 他方、本発明の放射線療法の具体例は、細胞毒性の放射性同位元素で標識化さ れるのが有利であり、スカンジウム-４７、銅-６７、ガリウム-７２、イットリ ウム-９０、ヨード-１２５、ヨード-１３１、サマリウム-１５３、ガドリニウム -１５９、ジスプロシウム-１６５、ホルミウム-１６６、イッテルビウム-１７５ 、ルテニウム-１７７、レニウム-１８６、レニウム-１８８、アスタチン-２１１ およびビスマス-２１２、好ましくは186Ｒｅまたは188Ｒｅを包含するが、これ に限定されない。かかる具体例は、動物、好ましくはヒトにおける、ソマトスタ チン関連疾患または他の病気（悪性または良性腫瘍からなる細胞の細胞表面上で のソマトスタチン受容体の発現を介してソマトスタチンまたはソマトスタチン・ アナログとの結合能を有する悪性または良性腫瘍の増殖により特徴付けられる他 の疾患を包含するが、これに限定されない）の治療にて有用である。 本発明によって提供されるチオール保護基｛（ｐｇｐ）s｝に共有結合するチ オールを含有するそのような基に共有結合する放射同位体標識-結合性部位およ び線状ペプチドにて、チオール保護基は同一または異なっていてもよく、以下に 示すが、これに限定されない： -ＣＨ2-アリール（アリールはフェニルあるいはアルキルまたはアルキルオ キシ置換フェニルである）； -ＣＨ-(アリール)2（アリールはフェニルあるいはアルキルまたはアルキル オキシ置換フェニルである）； -Ｃ-(アリール)3（アリールはフェニルあるいはアルキルまたはアルキルオ キシ置換フェニルである）； -ＣＨ2-(４-メトキシフェニル)； -ＣＨ-(４-ピリジル)(フェニル)2； -Ｃ(ＣＨ3)3； -９-フェニルフルオレニル； -ＣＨ2ＮＨＣＯＲ(Ｒは非置換あるいは置換アルキルまたはアリールである) ； -ＣＨ2ＮＨＣＯＯＲ(Ｒは非置換あるいは置換アルキルまたはアリールであ る)； -ＣＯＮＨＲ（Ｒは非置換あるいは置換アルキルまたはアリールである）； -ＣＨ2-Ｓ-ＣＨ2-フェニル。 好ましい保護基は、式：-ＣＨ2-ＮＨＣＯＲ（式中、Ｒは炭素数１〜８の低級 アルキル、フェニルまたは低級アルキルで置換されたフェニル、ヒドロキシル、 低級アルコキシ、カルボキシ、または低級アルコキシカルボニルを意味する） で示される基である。最も好ましい保護基はアセトアミドメチル基である。 本発明のソマトスタチン受容体結合線状ペプチドを含有する具体例は、各々、 一連のアミノ酸から構成される。本発明にて用いるアミノ酸なる語は、天然のも のなど、すべてのＬ-およびＤ-アミノ酸を包含することを意図する。本発明によ り提供されるソマトスタチン受容体結合ペプチドからなる試薬は、以下に示す、 本発明の具体例としてのペプチドからなるが、これに限定されない： 本明細書にて用いる場合、次のアミノ酸およびアミノ酸アナログは、以下の省 字により表されることを意図とする：Ａｃはアセチル基；ｍａはメルカプト酢酸 基；Ａｃａは６-アミノカプロン酸；Ｈｃｙはホモシステイン；Ｈｈｃはホモホ モシステイン(３-メルカプトプロピル)グリシン；Ｐｅｎはペニシルアミン；Ｍ ｏｂはスルフヒドリル保護基４-メトキシベンジル；Ａｃｍはスルフヒドリル保 護基アセトアミドメチル；Ａｉｂはアミノイソ酪酸；Ｎａｌは２-ナフチルアラ ニン；Ａｉｎは２-アミノ-インダン-２-カルボン酸；Ｈｌｙはホモリジン；Ａｃ ｈｘａは４-アミノシクロヘキシルアラニン；Ａｍｆは４-アミノメチルフェニル アラニン；ＡｅｃはＳ-（２-アミノエチル）システイン；ＡｐｃはＳ-（３-アミ ノプロピル）システイン；ＡｅｓはＯ-（２-アミノエチル）セリン；ＡｐｓはＯ -（３-アミノプロピル）セリン；Ａｂｕは２-アミノ酪酸；Ｎｖａはノルバリン ；Ａｃａは９-アミノカプロン酸；ＦDはＤ-フェニルアラニン；ＷDはＤ-トリプ トファン；ＹDはＤ-チロシン；ＣｐａはＬ-(４-クロロフェニル)アラニン；Ｔｈ ｐは４-アミノテトラヒドロチオピラン-４-カルボン酸；Ｄ-ＮａｌはＤ-２-ナフ チルアラニン；Ｄｐｇはジプロピルグリシン；Ａｂｕはα-アミノ酪酸；Ｔｒｃ はトリカルボアルキル酸；Ｈｃａはヘキサカルボキシ-シクロヘキサン；および Ｎｌｅはノルロイシンである。天然アミノ酸はすべて標準的な略字を用いて表す （ジー・ズベイ（Ｇ.Ｚubay）、バイオケミストリー（Ｂiochemistry） (第２版)、１９８８(マックミレン・パブリッシング(ＭacＭillen Ｐublishing) :ニューヨーク)ｐ３３参照のこと)。 本発明の目的のために、天然アミノ酸を親油性（アラニン、イソロイシン、ロ イシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、プロリン、トリプトファン およびバリンならびにシステインのＳ-アルキル化誘導体）、親水性（アスパラ ギン、グルタミン、スレオニン、セリン）、酸性（グルタミン酸およびアスパラ ギン酸）、塩基性（アルギニン、ヒスチジンおよびリジン）として特徴付けられ る。Ｔ(CH2OH)は、アミノ酸のカルボキシル基を第一級アルコールに還元し、ノ イゲバウアー（Ｎeugebauer）らの操作（１９９０，ペプチド：プロシーディン グス・オブ・ザ・イレブンス・アメリカン・ペプチド・シンポジウム、１０２０-２ １頁）を用いてペプチドに組み入れたスレオニノール残基を表す。ε-Ｋはリジ ン残基の側鎖上にあるε-アミノ基を介する共有結合を表すものである。δ-Ｏｒ ｎは、典型的なα-アミノ基よりもδ-アミノ基が隣接するアミノ酸のカルボニル 基に共有結合し、ペプチド結合を形成するオルニチン残基を表す。γ-Ｄａｂは 、γ-アミノ基が隣接するアミノ酸のカルボキシル基に共有結合し、ペプチド結 合を形成する２,４-ジアミノ酪酸残基を表す。β-Ｄａｐは、β-アミノ基が隣接 するアミノ酸のカルボキシル基に共有結合し、ペプチド結合を形成する１,３-ジ アミノプロピオン酸残基を表す。Ｐｉｃはピコリノイル(ピリジン-２-カルボニル );Ｐｉｃａはピコリルアミン（２-（アミノメチル）ピリジン）；（ＢＡＴ）は Ｎ6,Ｎ9-ビス（２-メルカプト-２-メチル-プロピル）-６,９-ジアザノナン酸； Ｋ.（ＢＡＴ）およびＬys.（ＢＡＴ）はアミノ酸側鎖上のε-アミノ基で(ＢＡＴ )にアシル化された、アミノ酸リジンを表し；（ＢＡＭ）はＮ1,Ｎ4-ビス（２-メ ルカプト-２-メチルプロピル）-１,４,１０-トリアザデカン；Ｅ.（ＢＡＭ）お よびＧlu.（ＢＡＭ）はグルタミン酸の側鎖カルボン酸基と（ＢＡＭ）誘導の第 一級アミノ基の間にγ-アミド結合を有するアミノ酸グルタミン酸を表し；(ＢＡ Ｔ-ＢＭ)はＮ-{２-(Ｎ',Ｎ'-ビス(２-マレイミドエチル)アミノエチル}-Ｎ9-（ ｔ-ブトキシカルボニル）-Ｎ6,Ｎ9-ビス（２-メチル-２-トリフェニルメチルチ オプロピル）-６,９-ジアザノナンアミド；（ＢＡＴ-ＢＭ）はＮ-{２- （Ｎ',Ｎ'-ビス（２-スクシンイミドエチル）アミノエチル）-Ｎ6,Ｎ9-ビス（２ -メルカプト-２-メチルプロピル）-６,９-ジアザノナンアミド；（ＢＭＭＥ）は ビス-マレイミドメチルエーテル；（ＢＳＭＥ）はビス-スクシンイミドメチルエ ーテル；および（ＤＴＰＡ）はジエチレントリアミン五酢酸である。 本発明の目的のために、「ポリ（Ｎ-カルボキシアルキル）アミン」なる語は 、ニトリロ三酢酸、イミノ二酢酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）および ジエチレン五酢酸（ＤＴＰＡ）で示される一連の化合物を記載するものである。 本発明の目的のために、「ポリオキシアニオン」なる語は、サルフェート、ホ スフェート、スルホネート、ホスホネートなどの化合物を包含することを意図と する。 本発明の線状ソマトスタチン・アナログペプチドは、in vitroにて化学的に合 成できる。本発明のペプチドは、一般に、有利には、ペプチド合成装置で調製で きる。本発明のペプチドは、当該分野における当業者に周知の技法を用い、in v itroにおける化学合成の間に、放射性伺位体標識-結合性部位をペプチドに共有 結合させて合成できる。共有結合の特定部位を決定できるため、このような合成 の間に放射性同位体標識-結合性部位に連結したかかるペプチドが有利である。 本発明の放射性同位体標識-結合性部位は、ペプチド合成の間に標的の線状ソ マトスタチン・アナログペプチドに導入してもよい。ピコリン酸((Ｐic-)；)か らなる具体例(例えば、Ｐic-Ｇly-Ｃys(保護基)-)では、放射性同位体標識結合 性部位を、合成にて最終（すなわち、アミノ末端）残基として合成できる。加え て、ピコリン酸含有の放射性同位体標識部位を、リジンのε-アミノ基に共有結 合させ、例えば、αＮ(Ｆmoc)-Ｌys-εＮ｛Ｐic-Ｇly-Ｃys（保護基）｝を得て もよく、それをペプチド鎖のいずれか適当な位置で組み入れてもよい。この配列 により標的とするソマトスタチン・アナログペプチドに組み入れる簡単な方法が 得られるため、該配列が特に都合がよい。 同様に、ペプチド合成の間に、ペプチド鎖のカルボキシル末端で配列（-Ｃys （保護基）-Ｇly-）を組み入れることにより、ピコリルアミン（Ｐica）含有の 放射性同位体標識-結合部位（-Ｃys（保護基）-Ｇly-Ｐica）を調製できる。樹 脂からペプチドを切断した後、ペプチドのカルボキシル末端を活性化し、ピコリ ルアミンにカップリングする。この合成経路では、反応性側鎖官能基が遮断（保 護）されたままであり、ピコリルアミンの結合の間中、反応しないことが必要で ある。 本発明はまた、ソマトスタチン・アナログであって、Ｔｃ-９９ｍで標識され ていてもよいビスアミンビスチオール（ＢＡＴ）キレーターを組み入れる合成小 ペプチドを提供する。 本発明は、本発明のキレート部位を前記したアミノ酸のアミノ酸側鎖Ｂ1、Ｂ2 、Ｂ3またはＢ4からなる官能基に共有結合させないことを除いて、ＢＡＴキレー ターをペプチドのいずれか適当な官能基に共有結合させることによって、実質的 にペプチドのいずれかの位置に組み入れたものを提供する。 放射能テクネチウムと本発明の試薬との錯体を形成するにおいて、テクネチウ ム錯体、好ましくは、Ｔｃ-９９ｍ過テクネチウム酸の塩を、還元剤の存在下、 試薬と反応させる。好ましい還元剤はジチオン酸、スズおよび鉄イオン；最も好 ましい還元剤は、塩化スズである。このような錯体の調製手段は、都合よくは、 標識される所定量の試薬と、該試薬をＴｃ-９９ｍで標識するのに十分な量の還 元剤を含有する密封したバイアルからなるキット形にて提供される。また、該錯 体は、本発明の試薬を、テクネチウムと移動リガンドとして公知の別の化合物の 予め形成されたラービル錯体と反応させることにより形成してもよい。この方法 はリガンド交換法として知られており、当業者にとって周知である。このラービ ル錯体は、例えば、タートレート、シトレート、グルコネートまたはマンニトー ルのようなそのような移動リガンドを用いて形成してもよい。Ｔｃ-９９ｍ過テ クネテウム酸塩のうち、本発明で有用なものは、ナトリウム塩のようなアルカリ 金属塩あるいはアンモニウム塩または低級アルキルアンモニウム塩を包含する。 本発明の好ましい具体例において、テクネチウム標識ペプチドを調製するため のキットを提供する。適量のペプチド試薬を、該ペプチドをＴｃ-９９ｍで標識 するのに十分な量の塩化スズのような還元剤を含有するバイアル中に入れる。さ らに、前記した（例えば、タートレート、シトレート、グルコネートまたはマン ニトールのような）適量の移動リガンドを含めることができる。該キットにまた 、例えば、医薬上許容される塩のような従来の医薬付加物を入れ、浸透圧を調整 してもよく、緩衝液、保存料他を入れてもよい。該キットの成分は、液状、凍結 または乾燥形であってもよい。好ましい具体例において、キット成分を凍結乾燥 形にて供給する。 本発明に係るテクネチウム-９９ｍ標識イメージング剤は、適量のＴｃ-９９ｍ またはＴｃ-９９ｍ錯体を、以下、実施例２に記載する条件下、バイアルおよび 反応物に加えることで調製してもよい。 本発明により提供される放射能-標識シンチグラフィー・イメージング剤は、 適量の放射能を有して得られる。Ｔｃ-９９ｍ放射能錯体の形成において、一般 に、放射能を約０.０１ミリキュリー（ｍＣｉ）ないし１００ｍＣｉ／ｍＬの濃 度で含有する溶液中にて形成するのが好ましい。 本発明により提供されるをイメージング剤は、これらの器官の障害および腫瘍 を診断するために腎臓のごとき器官を可視化するのに使用することができ、特に 、胃腸の腫瘍、ミエローマ、小胞肺癌腫および他のＡＰＵＤｏｍａｓ、延髄甲状 腺癌腫ならびに下垂体腫瘍のごとき内分泌性腫瘍、髄膜炎ならびに星状細胞腫の ごとき脳腫瘍、および前立腺、胸部、結腸ならびに卵巣の腫瘍もイメージできる 。本発明によれば、Ｔｃ-９９ｍ標識ペプチド試薬を単一の注射可能な単位用量 として投与する。本発明により提供されるＴｃ-９９ｍ標識ペプチド試薬を、生 理食塩水媒体のごとき静脈注射用のいずれの慣用的な媒体または血漿媒体に入れ て静脈投与を行ってもよい。一般には、投与される単位用量は、約０.０１ｍＣ ｉないし約１００ｍＣｉ、好ましくは１ｍＣｉないし２０ｍＣｉの放射能を有す る。単位用量として注射される溶液は約０.０１ｍＬないし約１０ｍＬである。 静脈投与後、数分間でin vivoでのイメージが起こりうる。しかしながら、所望 ならば、放射標識ペプチドを患者に注射した後数時間またはそれ以上でイメージ を起こすこともできる。たいていの場合、１時間の約１／１０以内に、十分な量 の投与量がイメージすべき領域に蓄積し、シンチフォトを撮ることが可能となる であろう。本発明に関して、診断目的のための慣用的なシンチグラフィー・イメ ージ 法を用いることができる。 本発明のソマトスタチン受容体結合性線状ペプチドおよび線状ペプチド試薬の 非放射能金属錯体を臨床的に用い、ある種の腫瘍、特に、ソマトスタチン受容体 を発現する腫瘍の後退を促進してもよい。さらに、本発明の線状ソマトスタチン ・アナログペプチドを用いて、ＡＰＵＤｏｍａｓのごときある種の癌をしばしば 伴うホルモンの過剰分泌を減少させることもできる。治療薬として使用される本 発明のペプチドを、いずれかの許容される医薬担体中、約０.１ないし約４９ｍ ｇ/ｋｇ体重/日の用量範囲にて、静脈内、筋肉内もしくは経口を包含するいずれ か適当な経路によって投与してもよい。 本発明はさらに、前記のようなある種の腫瘍の放射線療法に使用してもよいレ ニウム-１８６またはレニウム-１８８のごとき細胞毒性放射性同位体で標識した ペプチドを提供する。この目的のために、約１０ｍＣｉないし約２００ｍＣｉの 量の放射性同位体を、いずれか適当な臨床的経路を介して、好ましくは静脈内注 射により投与してもよい。 これらの化合物の製造および標識方法を、以下の実施例においてさらに詳しく 説明する。これらの実施例は、前記方法のある種の態様および有利な結果を説明 するものであり、例示であって、何ら限定的なものはない。 実施例１ 固相ペプチド合成 アプライド・バイオシステムズ・モデル４３１Ａペプチド・シンセサイザー（ Applied Biosystems Model 431A Peptide Synthesizer）を使用し、９−フルオ レニルメチルオキシカルボニル（Fmoc）アミノ末端保護を使用し、ジシクロヘキ シルカルボジイミド／ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは２−（１Ｈ−ペンゾ トリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフル オロホスファート／ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＢＴＵ／ＨＯＢＴ）でカ ップリングし、カルボキシル末端酸にp−ヒドロキシメチルフェノキシ−メチル ポリスチレン（ＨＭＰ）樹脂を、またはカルボキシル末端アミドにリンク（Rink ）アミド樹脂を使用して、０.２５ミリモル（mmole）のスケールで固相ペ プチド合成（ＳＰＰＳ）を行った。 適切ならば、以下のアミノ酸誘導体を合成した。Ｌ−ホモシステインラクトン のアルカリ加水分解によりホモシステインを調製した。該アミノ酸のカルボキシ ル基が一級アルコールに還元されているスレオニノール残基を、適切ならばノイ ゲバオアー（Neugebauer）ら（1990，Peptides: Poceedings of the 11th Ameri can Peptide Symposium，pp.1020-21）の方法を用いて本発明のペプチドに導入 することができる。ＴＦＡ中トリフェニルメタノールでトリチル化し、次いでア サートン（Atherton）ら（1989,Solid Phase Peptide Synthesis，IRL Press: O xford）により記載されている通りFmocを誘導することにより、適当なアミノ酸 からFmoc.Hcy(Trt)およびFmoc.Pen(Trt)を調製した。Ｎ,Ｎ−ビス−Ｂoc−グル タミン酸−α−メチルエステルをボラン−ＴＨＦで還元し、次いでメシル化し、 トリチル−メルカプチドと反応させ、ついで酢酸中BF3OEtでBoc基を除去し、つ いで上記のとおりFmocを誘導することにより、Fmoc.ホモホモシステイン(Trt)を 調製した。フェニルアラニン（水およびＴＦＡの溶液中／ＮaＢrで飽和されてい る）を亜硝酸ナトリウムで処理し、ついで蒸留して純粋な生成物を回収すること により、ＰhＣＨ2ＣＨＢrＣＯＯＨを調製した。 適切ならば、ＳＰＰＳの間にカップリングされる最後の残基として適当な２− ハロ酸を使用するか、あるいは、樹脂に結合しているＮ−末端遊離アミノ酸ペプ チドを２−ハロ酸／ジイソプロピルカルボジイミド／Ｎ−ヒドロキシスクシンイ ミド／ＮＭＰまたは２−ハロ酸無水物／ジイソプロピルエチルアミン／ＮＭＰの いずれかで処理することにより、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチルおよ び２−ブロモ−３−フェニルプロピオニル基を導入した。 適切ならば、所望により０.５〜１.０mＭのＥＤＴＡ、アセトニトリルまたは ＴＨＦを含有していてもよいリン酸塩または炭酸水素塩緩衝液または希水酸化ア ンモニウム（pＨ８.０）中の０.１〜１.０mg／mL溶液を１〜４８時間撹拌し、つ いで所望により酢酸で酸性化し、凍結乾燥し、ＨＰＬＣ精製することにより、Ｈ ＰＬＣで精製された２−ハロアシル化ペプチドを環化した。 適切ならば、まず該ペプチドカルボキラートをＤＭＦ、ＮＭＰまたは塩化メチ レン中のジイソプロピルカルボジイミド／Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドまたは ＨＢＴＵ／ＨＯＢtの混合物で活性化し、ついでジイソプロピルエチルアミンの 存在下にカップリングすることにより、（ＢＡＭ）（Ｎ1,Ｎ4−ビス（２−メル カプト−２−メチルプロピル）−１,４,１０−トリアザデカン）を該ペプチドに コンジュゲートさせた。カップリング後、該コンジュゲートを上記のとおり脱保 護した。 適切ならば、（ＢＡＴ）（Ｎ6,Ｎ9−ビス（２−メルカプト−２−メチルプロ ピル）−６,９−ジアザノナン酸）を、ペプチド合成中に、(Nα(Fmoc)-Nε(N-Bo c)-S，S'-ビストリチル-BAT)リシン（出典明示により本明細書の一部とする共有 され同時継続している米国特許出願番号０８／ の実施例２に記載のとおり Nα(Fmoc)-リシンおよびNε(N-Boc)-S,S'-ビストリチル-BATから調製）としてペ プチド中に取り込ませ、完全ペプチドを合成樹脂から切り離した後、脱保護した 。 適切ならば、単一のチオール含有ペプチド（Ｎ−メチルモルホリンまたはＮ− エチル−モルホリンでpＨ７に緩衝化されたＤＭＦ、または所望により０.５mＭ ＥＤＴＡまたはＤＭＦまたはＴＨＦまたはアセトニトリルを含有していてもよい ５０mＭリン酸ナトリウム緩衝液（pＨ７〜８）中５〜５０mg／mＬ）を、アセト ニトリルに前もって溶解された０.５モル当量のＢＭＭＥ（ビス−マレイミドメ チルエーテル）と室温で約１〜１８時間反応させることにより、ＢＳＭＥ付加体 を調製した。該溶液を濃縮し、生成物をＨＰＬＣで精製した。 適切ならば、単一のチオール含有ペプチド（Ｎ−メチルモルホリンまたはＮ− エチルモルホリンでpＨ７に緩衝化されたＤＭＦ中１０〜１００mg／mＬペプチド または所望により０.５mＭ ＥＤＴＡまたはＤＭＦまたはＴＨＦまたはアセトニ トリルを含有していてもよい５０mＭリン酸ナトリウム（pＨ７〜８）５〜５０mg ／mＬペプチドの濃度）を、室温で約１〜１８時間、１モル当量のトリエタノー ルアミンと共にあるいはそれなしに、アセトニトリルまたはＤＭＦに前もって溶 解した０.３３モル当量のＴＭＥＡ（トリス（２−マレイミドエチル）アミン） と反応させることにより、ＴＳＥＡ付加体を調製した。付加体を含有するかかる 反応混合物を濃縮し、ついで該付加体をＨＰＬＣを用いて精製した。 適切ならば、単一のチオール含有ペプチド（Ｎ−メチルモルホリンまたはＮ− エチルモルホリンでpＨ７に緩衝化されたＤＭＦ中、または所望により０.５mＭ ＥＤＴＡまたはＤＭＦまたはＴＨＦまたはアセトニトリルを含有していてもよい ５０mＭリン酸ナトリウム（pＨ７〜８）中２〜５０mg／mＬペプチドの濃度）を 、室温で約１〜１８時間、アセトニトリルまたはＴＨＦに前もって溶解した０. ５モル当量のＢＡＴ-ＢＭ（N-(2-(N',N'-ビス(2-マレイミドエチル)アミノエチ ル))-N9-(t-ブトキシカルボニル)-N6,N9-ビス(2-メチル-2-トリフェニルメチル チオプロピル)-6,9-ジアザノナンアミド）と反応させることにより、ＢＡＴ−Ｂ Ｓ（N-(2-(N',N'-ビス(2-スクシンイミドエチル)アミノエチル))-N6,N9-ビス(2- メチル-2-メルカプトプロピル)-6,9-ジアザノナンアミド）付加体を調製した。 ついで、該溶液を蒸発乾固し、１０mＬ ＴＦＡおよび０.２mＬトリエチルシラン で１時間処理することにより(ＢＡＴ−ＢＳ)−ペプチドコンジュゲートを脱保護 した。該溶液を濃縮し、該生成物付加体をエーテルで沈殿させ、ついでＨＰＬＣ で精製した。 適切ならば、バッカー（Bakker）らの方法（ここに出典明示により本明細書の １部とする1991,Life Sci.49:1583-1591）を用いて、該（ＤＴＰＡ）部を導入す ることができる。 トリフルオロ酢酸またはトリフルオロ酢酸および塩化メチレンの溶液であって 所望により水、チオアニソール、エタンジチオールおよびトリエチルシランを含 有していてもよい溶液（１００：５：５：２．５：２の割合で調製）を用いて、 室温で０.５〜３時間、樹脂結合生成物を常法により切断した。ウォーターズ・ デルタ・パック（Waters Delta Pack）Ｃ１８カラムを使用し、アセトニトリル で修飾された水中の０.１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を用いて勾配溶出を行 う、分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により粗ペプチドを精製した 。溶出画分からアセトニトリルを蒸発させ、ついで凍結乾燥した。各生成物の同 一性は、高速原子衝撃質量分析（FABMS）またはエレクトロスプレー(electrospr ay)質量分析（ESMS）により確認した。 ここに提供されるとおりに合成されたソマトスタチンアナログおよびFABMSに より同定されたかかる合成の生成物を以下の表Ｉに示す。 実施例２ 放射能標識の一般的方法 実施例２のとおりに調製された0.mgのペプチドを０.１mＬの水または５０／５ ０エタノール／水またはリン酸塩緩衝溶液または５０mＭリン酸カリウム緩衝液 （ｐＨ＝５，６または７.４）に溶解した。グルコスカン（Glucoscan）バイアル （E.I.DuPont de Nemours，Inc.）を、２００mCi以下を含有する１.０mＬのＴc −９９mナトリウムペルテクネタートで再構成することによりＴc-９９mグルセプ タートを調製し、室温で１５分間放置した。ついで、２５μＬのＴc-９９mグル セプタートを該ペプチドに加え、室温または１００℃で約１５〜３０分間、反応 を進行させ、ついで０.２μmフィルターで濾過した。 該Ｔc-９９m標識ペプチドの純度は、以下の条件を用いるＨＰＬＣにより決定 した。ウォーターズ・デルタ・パック（Waters Delta Pack）ＲＰ−１８、５μ 、４.６mm×２２０mm分析カラムに各放射能標識ペプチドを載せ、１mL／minに等 しい溶媒流速で該ペプチドを溶出した。１００％溶媒Ａ（0.1% CF3COOH/H2O）で 始め、１００％溶媒Ｂ90（0.1% CF3COOH/90％ CH3CN/H2O）で終了する勾配溶出 を１０〜２０分かけて行った。 積算記録機に接続した直列放射能検出器を用いて、放射性成分を検出した。Ｔ c-９９mグルセプタートおよびＴc-９９mナトリウムペルテクネタートは、これら の条件下では１分〜４分の間に溶出するが、以下の表Ｉに示すとおり、Ｔc-９９ m標識ペプチドはずっと後に溶出した。 ＊以下の標識条件を適当なペプチドと共に用いた： １．ペプチドを５０mＭリン酸カリウム緩衝液（pＨ７.４）に溶解し、室温で標 識する。 ２．ペプチドを水に溶解し、室温で標識する。 ３．ペプチドを水に溶解し、１００℃で標識する。 ４．ペプチドを５０％エタノール／水に溶解し、１００℃で標識する。 ５．ペプチドを１０％ヒドロキシプロピルシクロデキストリンに溶解し、室温で 標識する。 ６．ペプチドを５０％エタノール／水に溶解し、室温で標識する。 ７．ペプチドを、pＨ９に調整された水に溶解し、１００℃で標識する。 ８．ペプチドを、pＨ６.５に調整された水に溶解し、１００℃で標識する。 ** ＨＰＬＣ法 一般： 溶媒Ａ＝0.1% CF3COOH/H2O 溶媒Ｂ90＝0.1% CF3COOH/90％ CH3CN/H2O 溶媒流速＝１mL／min カラム：ａ．バイダック（Vydak）カラム＝バイダック２１８ＴＰ５４ＲＰ− １８、安全カラムのついた５μ×２２０mm×４.６mm分析カラム ｂ．ウォーターズカラム１＝ウォーターズ・デルタ・パックＣ１８、 ５μm、３９×１５０mm 方法１：バイダックカラム １０分で１００％Ａ〜１００％Ｂ90 方法２：ウォーターズカラム ２０分で１００％Ａ〜１００％Ｂ90 方法３：ウォーターズカラム １０分で１００％Ａ〜１００％Ｂ90 アミノ酸の１文字略語は、ジー・ズベイ（G.Zubay）、バイオケミストリー（B iochemistry）(2nd.ed.),1988(MacMillen Publishing: New York)p.33に記載さ れている。Ac=アセチル; Acm=アセトアミドメチル; ma=メルカプト酢酸; Aca=6- アミノカプロン酸; Hly=ホモリシン; Apc=L-(S-(3-アミノプロピル)システイン; FD=D-フェニルアラニン; WD=D-トリプトファン; YD=D-チロシン; Cpa=L-(4-ク ロロフェニル)アラニン; D-Nal=D-2-ナフチルアラニン; Nle=ノルロイシン; Hcy =ホモシステイン; Hhc=ホモホモシステイン; Pen=ペニシラミン; Aib=アミノイ ソ酪酸; Nal=2-ナフチルアラニン; D-Nal=D-2-ナフチルアラニン; Ain=2-アミノ インダン-2-カルボン酸; Achxa=4-アミノ-シクロヘキシルアラニン; Amf=4-アミ ノメチル-フェニルアラニン; Aec=S-(2-アミノエチル)システイン; Apc=S-(3-ア ミノプロピル)システイン; Aes=O-(2-アミノエチル)セリン; Aps=O-(3-アミノプ ロピル)セリン; Abu=2-アミノ酪酸; Trc=トリカルボアリル酸; Hca=ヘキサカル ボキシシクロヘキサン; Nva=ノルバリン; T(CH3OH)=スレオニノール(そのカルボ ン酸部位が一級アルコールに還元されている);ε-K=ペプチド結合がリシン側鎖 上にα-アミノ基でなくε-アミノ基を含むペプチド中のリシン残基;δ-Orn=典型 的なα-アミノ基ではなくδ-アミノ基が、隣接アミノ酸のカルボキシル基に共有 結合してペプチド結合を形成しているオルニチン残基;γ-Dab=γ-アミノ基が隣 接アミノ酸のカルボキシル基に共有結合してペプチド結合を形成している2,4-ジ アミノ酪酸残基; β-Dap=β-アミノ基が隣接アミノ酸のカルボキシル基に共有結 合してペプチド結合を形成している1,3-ジアミノプロピオン酸残基; Pic=ピコリ ノイル(ピリジン-2-カルボニル); Pica=ピコリルアミン(2-(アミノメチル)ピリ ジン); BAT=N6,N9-ビス(2-メルカプト-2-メチルプロピル)-6,9-ジアザノナン酸; BAT酸(保護)=N9-(t-ブトキシカルボニル)-N6,N9ニビス(2-メチル-2-トリフェニ ルメチルチオプロピル)-6,9-ジアザノナン酸; BAM=N1,N4-ビス(2-メルカプト-2- メチルプロピル)-1,4,10-トリアザデカン; BAM(保護)=N1-(t-ブトキシカルボニ ル)-N1,N4-ビス(2-メチル-2-トリフェニルメチルチオプロピル)-1,4,10-トリア ザデカン; (BAT-BM)=N-(2-(N',N'-ビス(2-マレイミドエチル)アミノエチル)-N9- (t-ブトキシカルボニル)-N6,N9-ビス(2-メチル-2-トリフェニルメチルチオプロ ピル)-6, 9-ジアザノナンアミド; (BAT-BS)=N-(2-(N',N'-ビス(2-スクシンイミドエチル) アミノエチル)-N6,N9-ビス(2-メルカプト-2-メチルプロピル)-6,9-ジアザノナン アミド; (BMME)=ビス-マレイミドメチルエーテル; (BSME)=ビス-スクシンイミド メチルエーテル; (DTPA)=ジエチレントリアミンペンタ酢酸。RCY(%)=放射化学的 収率(ＨＰＬＣによって測定した)。 本発明のペプチド試薬のそれぞれを、コットン（Cotton）ら（1966，Inorg，C hem．5:9-16）により記載されているとおりに調製された、ジメチルホルムアミ ドまたはアセトニトリル／水中の約１モル当量のテトラブチルアンモニウムオキ ソテトラ−ブロモレナート（＋５）に同時溶解し、０.５〜５日間撹拌すること により、非放射性レニウム複合体を調製した。Ｔc-９９m標識ペプチドについて 上記したのと同様にして、該レニウム複合体を逆相ＨＰＬＣにより単離し、FABM SまたはESMSで特徴づけした。 例えばＲe−１８６またはＲe−１８８を用いる放射性レニウム複合体を、Ｔc- ９９m標識と同じ方法を用い、あるいば該ペプチドおよびペルレナートの溶液に 還元剤を加えることにより、あるいは所望によりクエン酸塩のような配位子転移 剤を用い、該反応液を室温〜１００℃の温度で５〜６０分間インキュベートする ことにより、適当なペルレナート塩から調製した。 実施例３（125I-Tyr11）ソマトスタチン−１４のＡＲ４２Ｊラット膵臓腫瘍細胞膜への結 合の阻害 本発明のソマトスタチンアナログの、放射能標識ソマトスタチンアナログがソ マトスタチン受容体含有細胞膜へ結合するのを阻害する能力を検定することによ り、本発明の種々のソマトスタチンアナログがソマトスタチン受容体にインビト ロで結合する能力を実証した。ソマトスタチン受容体を発現する該ラット膵臓腫 瘍細胞系ＡＲ４２Ｊを、Ｔ−フラスコ中３７℃で、湿らせた５％ＣＯ2雰囲気中 、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）および８mＭグルタミンで補足したダルベッコ 最小必須培地（ＤＭＥＭ）中で培養した。収穫された細胞を冷５０mＭトリス− ＨＣl緩衝液(pＨ７.４)中でホモジナイズし、ついで該ホモジネートを４℃、３ ９,０００gで１０分間遠心分離した。ペレットを緩衝液で１回洗浄し、ついで１ 0mＭトリス−ＨＣｌ（pＨ７.４）の氷冷溶液に再懸濁した。この細胞膜調製物の 同じアリコートを、(125I-Tyr11)ソマトスタチン−１４（比活性２０００Ｃｉ／ mmolで、最終濃度０.５nＭおよび７５０,０００cpm／mＬ、アマシャム(Amersham )、Arlington Heights,IL）および１％ウシ血清アルブミン(ＢＳＡ)、５mＭ Ｍg Ｃl2、トラシオール(Trasyol)(２００,０００国際単位）、バシトラシン（０.０ ２mg／mＬ）およびフェニルメチルスルホニルフルオリド（０.０２mg／mＬ）を 含有する５０mＭ HEPES（pＨ７.４）溶液中の最終濃度が１０-11Ｍ〜１０-6Ｍで あるペプチドと、３０で２５分間インキュベートした。濾過マニホルドを用い、 この混合物をポリエチレンイミン洗浄ＧＣ/Ｆフィルター（ワットマン(Whatman) 、Maidstone,England）を介して濾過し、フィルター上に残った残渣を５mＬの冷 HEPES緩衝液で３回洗浄した。ついで、該フィルターおよびフィルター洗浄のサ ンプルをガンマカウンターで計数した。非特異的結合を評価するために、２００ nＭにて非標識ソマトスタチン−１４の存在下で該検定を行った。該データのヒ ルプロットを含むデータ分析から阻害定数を得た（バイルンド（Bylund）および ヤマムラ（Yamamura），"Methods of receptor binding"，Methods in Neurotra nsmitter Receptor Analysis，ヤマムラら編、Raven Press：New York、1990を 参照されたし）。 以下の表にこれらの結果を示す。該データは、本発明のペプチドがソマトスタ チン受容体に対して高い結合親和性を有することを示す。 上記開示は本発明のある特定の具体例を強調するものであり、これと等価なす べての変形および変更は、添付請求の範囲に記載の本発明の精神および範囲内に 含まれるものと理解されるべきである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ // Ｃ０７Ｍ 5:00 7431−4Ｃ Ａ６１Ｋ 49/02 Ｃ 8415−4Ｃ 43/00

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式： Ｘ1−Ａ1Ａ2−Ｂ1Ｂ2Ｂ3Ｂ4−Ｃ1Ｃ2−Ｘ2 ［式中、Ｘ1およびＸ2は各々独立して親水性基； Ａ1、Ａ2およびＣ1は各々独立して、新油性のＤ−もしくはＬ−アミノ酸、ま たはＳ−アルキル化システイン、ペニシラミン、ホモシステインまたはホモホモ システイン； Ｂ1はＤ−もしくはＬ−Ｐｈｅ、またはＤ−もしくはＬ−Ｔｙｒ、またはＤ− もしくはＬ−Ｎａｌ、またはＡｉｎまたはそれらの置換誘導体； Ｂ2はＤ−もしくはＬ−Ｔｒｐまたはそれらの置換誘導体； Ｂ3はＤ−もしくはＬ−Ｌｙｓ、またはＨｌｙ、Ａｃｈｘａ、Ａｍｆ、Ａｅｃ 、Ａｐｃ、Ａｅｓ、Ａｐｓまたはそれらの置換誘導体； Ｂ4はＤ−もしくはＬ−Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｉｌｅ、Ａｂｕ、 Ｎｌｅ、Ｌｅｕ、Ｎｖａ、ＮａｌまたはＡｉｂまたはそれらの置換誘導体を意味 する］ を有するソマトスタチン受容体結合性ペプチド試薬である組成物。 ２．Ｘ1がアミノ酸または１０個以下の残基のアミノ酸配列を有するペプチド 、あるいは単糖または１０個もしくはそれ未満の糖単位よりなるオリゴ糖、ある いはポリ（Ｎ−カルボキシアルキル）アミン、またはポリオキシアニオンであっ て、Ｘ2がポリ（Ｎ−カルボキシアルキル）アミンまたはポリオキシアニオン、 あるいはアミノ酸または１０個残基以下のアミノ酸配列を有するペプチド（カル ボキシル末端アミノ酸のカルボキシル基がアルコールまで還元されたペプチドを 含む）、あるいは単糖または１０個もしくはそれ未満の糖単位よりなるオリゴ糖 である請求項１記載のペプチド。 ３．Ｂ1がフェニルアラニンまたはチロシン、Ｂ2がＤ−トリプトファン、Ｂ3 がリシンであって、Ｂ4がスレオニンまたはバリンである請求項１記載のソマト スタチン受容体性結合性ペプチド。 ４．さらに、多数のソマトスタチン受容体結合性ペプチドに共有結合して、多 量体多価ソマトスタチン受容体結合剤を形成する多価連結性部位よりなり、ここ に、該多量体多価ソマトスタチン受容体結合剤の分子量は約２０,０００ダルト ン未満である請求項１記載の組成物。 ５．該多価連結性部位がビス−スクシンイミジルメチルエーテル、４−（２, ２−ジメチルアセチル）安息香酸、Ｎ−（２−（Ｎ',Ｎ'−ビス（２−スクシン イミドエチル）アミノエチル）｝−Ｎ6,Ｎ9−ビス（２−メチル−２−メルカプ トプロピル）−６,９−ジアザノナンアミド、トリス（スクシンイミジルエチル ）アミン、トリス（２−クロロアセトアミドエチル）アミン、１,２−ビス−（ ２−（クロロアセトアミド）エトキシ）エタン、トリス（アセトアミドエチル） アミン、ビス−アセトアミドメチルエーテル、ビス−アセトアミドエチルエーテ ル、α,ε−ビス−アセチルリシン、リシンまたは１,８−ビス−アセトアミド− ３,６−ジオキサ−オクタン、またはそれらの誘導体である請求項４記載の試薬 。 ６．該ソマトスタチン受容体結合性ペプチドがin vitroで化学的に合成された 請求項１記載の組成物。 ７．該ソマトスタチン受容体結合性ペプチドが固相ペプチド合成法によって合 成された請求項１８記載の組成物。 ８．請求項１記載のソマトスタチン受容体結合性ペプチドの治療上有効量を動 物に投与することを特徴とする動物においてソマトスタチン関連病を軽減する方 法。 ９．該動物がヒトである請求項８記載の方法。 １０．式： Ｘ1−Ａ1Ａ2−Ｂ1Ｂ2Ｂ3Ｂ4−Ｃ1Ｃ2−Ｘ2 ［式中、Ｘ1はＨ、低級アルキルもしくは置換アルキル、アリールもしくは置換 アリール、アルカノイルもしくは置換アルカノイル、アロイルもしくは置換アロ イル、または親水性基； Ａ1、Ａ2およびＣ1は各々独立して新油性のＤ−もしくはＬ−アミノ酸、また はＳ−アルキル化システイン、ペニシラミン、ホモシステインまたはホモホモシ ステイン； Ｂ1はＤ−もしくはＬ−Ｐｈｅ、またはＤ−もしくはＬ−Ｔｙｒ、またはＤ− もしくはＬ−Ｎａｌ、またはＡｉｎあるいはそれらの置換誘導体； Ｂ2はＤ−もしくはＬ−Ｔｒｐまたはそれらの置換誘導体； Ｂ3はＤ−もしくはＬ−Ｌｙｓ、またはＨｌｙ、Ａｃｈｘａ、Ａｍｆ、Ａｅｃ 、Ａｐｃ、Ａｅｓ、Ａｐｓまたはそれらの置換誘導体； Ｂ4はＤ−もしくはＬ−Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｉｌｅ、Ａｂｕ、 Ｎｌｅ、Ｌｅｕ、Ｎｖａ、ＮａｌまたはＡｉｂまたはそれらの置換誘導体； Ｘ2は−ＣＯＯＲ9、−ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＣＯＯＲ9、または−ＣＯＮ（Ｒ9）2 、ここに、各Ｒ9は独立してＨ、低級の線状もしくは環状のアルキルまたはそれ らの置換誘導体もしくは親水性基で置換されている； ここに、該ソマトスタチン受容体結合性部位は放射性同位体標識結合性部位に 共有結合しており、該放射性同位体標識結合性部位はペプチドの部位Ｂ1、Ｂ2、 Ｂ3またはＢ4に共有結合していない］ を有するソマトスタチン受容体結合性ペプチド試薬である組成物。 １１．Ｘ1がアミノ酸または１０個以下の残基のアミノ酸配列を有するペプチ ド、あるいは単糖または１０個もしくはそれ未満の糖単位よりなるオリゴ糖、あ るいはポリ（Ｎ−カルボキシアルキル）アミン、またはポリオキシアニオンであ って、Ｘ2がポリ（Ｎ−カルボキシアルキル）アミンまたはポリオキシアニオン 、あるいはアミノ酸または１０個以下の残基のアミノ酸配列を有するペプチド、 あるいは単糖または１０個もしくはそれ未満の糖単位よりなるオリゴ糖である請 求項１０記載の試薬。 １２．Ｂ1がフェニルアラニンまたはチロシン、Ｂ2がＤ−トリプトファン、Ｂ3 がリシンであって、Ｂ4がスレオニンまたはバリンである請求項１０記載のソマ トスタチン受容体結合性ペプチド。 １３．さらに、多数のソマトスタチン受容体結合性ペプチドに共有結合し、か つ多数の放射性同位体標識結合性部位に共有結合して多量体多価ソマトスタチン 受容体結合剤を形成する多価連結性部位よりなり、ここに、該多量体多価ソマト スタチン受容体結合剤の分子量は約２０,０００ダルトン未満である請求項１０ 記載の試薬。 １４．該多価連結性部位がビス−スクシンイミジルメチルエーテル、４−（２ ,２−ジメチルアセチル）安息香酸、Ｎ−（２−（Ｎ',Ｎ'−ビス（２−スクシン イミドエチル）アミノエチル））−Ｎ6,Ｎ9−ビス（２−メチル−２−メルカプ トプロピル）−６,９−ジアザノナンアミド、トリス（スクシンイミジルエチル ）アミン、トリス（２−クロロアセトアミドエチル）アミン、１,２−ビス−（ ２−（クロロアセトアミド）エトキシ）エタン、トリス（アセトキシアミドエチ ル）アミン、ビス−アセトアミドメチルエーテル、ビス−アセトアミドエチルエ ーテル、α,ε−ビス−アセチルリシン、リシンまたは１,８−ビス−アセトアミ ド−３,６−ジオキサ−オクタン、またはそれらの誘導体である請求項１３記載 の試薬。 １５．テクネチウム−９９ｍで放射能標識した請求項１０記載の試薬よりなる シンチグラフィーイメージング剤。 １６．インジウム−１１１、ガリウム−６７またはガリウム−６８で放射能標 識した請求項１０記載の試薬よりなるシンチグラフィーイメージング剤。 １７．ヨウ素−１２３またはヨウ素−１２５で放射能標識した請求項１記載の ソマトスタチン受容体結合性ペプチドよりなるシンチグラフィーイメージング剤 。 １８．スカンジウム−４７、銅−６７、ガリウム−７２、イットリウム−９０ 、サマリウム−１５３、ガドリニウム−１５９、ジスプロシウム−１６５、ホロ ミウム−１６６、イッテリビウム−１７５、ルテチウム−１７７、レニウム−１ ８６、レニウム−１８８およびビスマス−２１２よりなる群から選択される細胞 毒性放射性同位体で放射能標識した請求項１０記載の試薬よりなる放射性治療剤 。 １９．ヨウ素−１２５、ヨウ素−１３１またはアスタチン−１３１で放射性同 位体標識した請求項１記載のソマトスタチン受容体結合性ペプチドよりなる放射 性治療剤。 ２０．還元剤の存在下で請求項１０記載の試薬をテクネチウム−９９ｍと反応 させることによって形成された錯体。 ２１．該還元剤がジチオン酸イオン、第一スズイオンおよび第一鉄イオンより なる群から選択される請求項２０記載の錯体。 ２２．予め還元されたテクネチウム−９９ｍ錯体のリガンド交換によって請求 項１０記載の試薬をテクネチウム−９９ｍで標識することによって形成された錯 体。 ２３．請求項１０記載の試薬および第１スズイオンよりなる組成物。 ２４．所定量の請求項１０記載の試薬および該試薬をテクネチウム−９９ｍで 標識するのに十分な量の還元剤を含有するシールされたバイアルからなる放射性 医薬製剤を調製するためのキット。 ２５．還元剤の存在下で試薬をテクネチウム−９９ｍと反応させることを特徴 とする請求項１０記載の試薬を標識する方法。 ２６．該還元剤がジチオン酸イオン、第一スズイオンおよび第一鉄イオンより なる群から選択される請求項２５記載の方法。 ２７．請求項１５記載の試薬の診断有効量を投与し、次いで哺乳動物体内の部 位に局所化したテクネチウム−９９ｍを検出することを特徴とする哺乳動物体内 の部位をイメージングする方法。 ２８．該ソマトスタチン受容体結合性ペプチドがin vitroで化学的に合成され た請求項１０記載の試薬。 ２９．該ソマトスタチン受容体結合性ペプチドが固相ペプチド合成の間に合成 された請求項２８記載の試薬。 ３０．該放射性同位体標識結合性部位がin vitro化学合成の間にソマトスタチ ン受容体結合性ペプチドに共有結合された請求項２８記載の試薬。 ３１．該放射性同位体標識結合性部位が固相ペプチド合成の間にソマトスタチ ン受容体結合性ペプチドに共有結合された請求項２８記載の試薬。 ３２．請求項１０記載のソマトスタチン受容体結合性ペプチドおよびそれに共 有結合した放射性同位体標識結合性部位よりなり、該放射性同位体標識結合性部 位が式： Ｃ（ｐｇｐ）s−（ａａ）−Ｃ（ｐｇｐ）s ［式中、（ｐｇｐ）sはＨまたはチオール保護基であって（ａａ）はいずれかの αもしくはβ−アミノ酸］、または Ａ−ＣＺ（Ｂ）−｛Ｃ（Ｒ'Ｒ"）｝n−Ｘ ［式中、ＡはＨ、ＨＯＯＣ、Ｈ2ＮＯＣ、（アミノ酸またはペプチド）−ＮＨＯ Ｃ、（アミノ酸またはペプチド）−ＯＯＣまたはＲ""； ＢはＨ、ＳＨ、−ＮＨＲ'"、−Ｎ（Ｒ'"）−（アミノ酸またはペプチド）、ま たはＲ""； ＸはＨ、ＳＨ、−ＮＨＲ'"、−Ｎ（Ｒ'"）−（アミノ酸またはペプチド）また はＲ""； ＺはＨまたはＲ""； Ｒ'、Ｒ"、Ｒ'"およびＲ""は独立してＨまたは低級の直鎖状もしくは分岐鎖状 または環状のアルキル； ｎは０、１または２； ここに、 Ｂが−ＮＨＲ'"または−Ｎ（Ｒ'"）−（アミノ酸またはペプチド）である場合 、ＸはＳＨであってｎは１または２； Ｘが−ＮＨＲ'"または−Ｎ（Ｒ'"）−（アミノ酸またはペプチド）である場合 、ＢはＳＨであってｎは１または２； ＢがＨまたはＲ""である場合、ＡはＨＯＯＣ、Ｈ2ＮＯＣ、（アミノ酸または ペプチド）−ＮＨＯＣまたは（アミノ酸またはペプチド）−ＯＯＣで、ＸはＳＨ であってｎはＯまたは１； ＡがＨまたはＲ""である場合、ＢがＳＨであれば、Ｘは−ＮＨＲ'"または−Ｎ （Ｒ'"）−（アミノ酸またはペプチド）であって、ＸがＳＨであれば、Ｂは−Ｎ ＨＲ'"または−Ｎ（Ｒ'"）−（アミノ酸またはペプチド）； ＸがＨまたはＲ""である場合、ＡはＨＯＯＣ、Ｈ2ＮＯＣ、（アミノ酸または ペプチド）−ＮＨＣＯまたは（アミノ酸またはペプチド）−Ｏ ＯＣであってＢはＳＨ； Ｚがメチルである場合、Ｘはメチル、ＡはＨＯＯＣ、Ｈ2ＮＯＣ、（アミノ酸 またはペプチド）−ＮＨＯＣ、または（アミノ酸またはペプチド）−ＯＯＣ、Ｂ はＳＨであってｎは０； ＢがＳＨであってＸがＳＨである場合、ｎは０でない］、または または ［式中、Ｘ＝Ｈまたは保護基； （アミノ酸）＝いずれかのアミノ酸］、または ［式中、各Ｒは独立してＨ、ＣＨ3またはＣ2Ｈ5； 各（ｐｇｐ）sは独立してチオール保護基またはＨ； ｍ、ｎおよびｐは独立して２または３； Ａ＝直鎖状または環状の低級アルキル、アリール、複素環、それらの組合せま たは置換誘導体］、 または ［式中、各Ｒは独立してＨ、ＣＨ3またはＣ2Ｈ5； ｍ、ｎおよびｐは独立して２または３； Ａ＝直鎖状または環状の低級アルキル、アリール、複素環、それらの組合せま たはその置換誘導体； Ｖ＝Ｈまたは−ＣＯ−ペプチド； Ｒ'＝Ｈまたはペプチド； ここに、Ｖ＝Ｈである場合、Ｒ'＝ペプチドであって、Ｒ'＝Ｈである場合、Ｖ ＝−ＣＯ−ペプチド； ここに、各Ｒは独立してＨ、１ないし６個の炭素原子を有する低級アルキル、 フェニル、または低級アルキルもしくは低級アルコキシで置換されたフェニル、 および、ここに、各ｎは独立して１または２］ を有する哺乳動物体内の部位をイメージングするためのシンチグラフィーイメー ジング剤を製造するための試薬。 ３３．式： Ｃ（ｐｇｐ）s−（ａａ）−Ｃ（ｐｇｐ）s を有する放射性同位体標識結合性部位のシステインが式： −ＣＨ2−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ ［式中、Ｒは１ないし６個の炭素原子を有する低級アルキル、２−,３−,４−ピ リジル、フェニル、または低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボ キシ、または低級アルコキシカルボニルで置換されてフェニルを意味する］ を有する保護基である請求項３２記載の試薬。 ３４．該放射性同位体標識結合性部位Ｃ(ｐｇｐ)s−(ａａ)−Ｃ（ｐｇｐ）sが 式： を有する請求項３２記載の試薬。 ３５．テクネチウム−９９ｍで放射性同位体標識した請求項３２記載の試薬で あるシンチグラフィーイメージング剤。 ３６．還元剤の存在下で請求項３２記載の試薬をテクネチウム−９９ｍと反応 させることによって形成された錯体。 ３７．該還元剤がジチオン酸イオン、第一スズイオンおよび第一鉄イオンより なる群から選択される請求項３６記載の錯体。 ３８．予め還元されたテクネチウム−９９ｍ錯体のリガンド交換によって請求 項３２記載の試薬をテクネチウム−９９ｍで標識することによって形成された錯 体。 ３９．請求項３２記載の試薬および第一スズイオンよりなる組成物。 ４０．所定量の請求項３２記載の試薬および該試薬をテクネチウム−９９ｍで 標識するのに十分な量の還元剤を含有するシールしたバイアルよりなる放射性医 薬製剤を調製するためのキット。 ４１．還元剤の存在下で試薬をテクネチウム−９９ｍと反応させることを特徴 とする請求項３２記載の試薬の標識方法。 ４２．該還元剤がジチオン酸イオン、第一スズイオンおよび第一鉄イオンより なる群から選択される請求項４１記載の方法。 ４３．哺乳動物体内の部位をイメージングするための医薬を調製するための請 求項３５記載の試薬の使用。 ４４．該ソマトスタチン受容体結合性ペプチドがin vitroで化学的に合成され た請求項３２記載の試薬。 ４５．該ソマトスタチン受容体結合性ペプチドが固相ペプチド合成法によって 合成された請求項４４記載の試薬。 ４６．放射性同位体標識結合性部位がin votro化学合成の間にソマトスタチン 受容体結合性ペプチドに共有結合された請求項４４記載の試薬。 ４７．該放射性同位体標識結合性部位が固相ペプチド合成の間にソマトスタチ ン受容体結合性ペプチドに共有結合された請求項４６記載の試薬。 ４８．該試薬が、さらに、多数のソマトスタチン受容体結合性ペプチドに共有 結合し、かつ多数の放射性同位体標識結合性部位に共有結合して、多量体多価ソ マチスタチン受容体結合剤を調製するための試薬形成する多価連結性部位よりな り、ここに、該多量体多価ソマトスタチン受容体結合性試薬の分子量が約２０, ０００ダルトン未満である請求項３２記載の試薬。 ４９．該多価連結性部位がビス−スクシンイミジルメチルエーテル、４−（２ ,２−ジメチルアセチル）安息香酸、Ｎ−（２−（Ｎ',Ｎ'−ビス（２−スクシン イミドエチル）アミノエチル））−Ｎ6,Ｎ9−ビス（２−メチル−２−メルカプ トプロピル）−６,９−ジアザノナンアミド、トリス（スクシンイミジルエチル ）アミン、トリス（２−クロロアセトアミドエチル）アミン、１,２−ビス−（ ２−（クロロアセトアミド）エトキシ）エタン、トリス（アセトアミドエテル） アミン、ビス−アセトアミドメチルエーテル、ビスニアセトアミドエチルエーテ ル、α,ε−ビス−アセチルリシン、リシンまたは１,８−ビス−アセトアミド− ３,６−ジオキサ−オクタン、またはそれらの誘導体である請求項４８記載の試 薬。 ５０．該放射性同位体標識結合性部位がテクネチウム−９９ｍとで中性錯体を 形成する請求項１０記載の試薬。 ５１．テクネチウム−９９ｍで放射能標識した請求項１０記載の試薬。 ５２．インジウム−１１１、ガリウム−６７またはガリウム−６８で放射能標 識された請求項１０記載の試薬。 ５３．ヨウ素−１２３で放射能標識した請求項１記載の試薬。 ５４．スカンジウム−４７、銅−６７、ガリウム−７２、イットリウム−９０ 、ヨウ素−１２５、ヨウ素−１３１、サマリウム−１５３、ガドリニウム−１５ ９、ジスプロシウム−１６５、ホロニウム−１６６、イッテルビウム−１７５、 ルテチウム−１７７、レニウム−１８６、レニウム−１８８、アスタチン−２１ １およびビスマス−２１２よりなる群から選択される放射性同位体で放射能標識 された請求項１０記載の試薬。 ５５．ヨウ素−１２５、ヨウ素−１３１またはアスタチン−２１１で放射能標 識された請求項１記載の試薬。 ５６．式： を有する試薬よりなる群から選択されるソマトスタチン受容体結合性ペプチド試 薬からなる組成物。 ５７．ガリウム−６８、テクネチウム−９９ｍ、インジウム−１１１およびヨ ウ素−１２３よりなる群から選択される請求項５６記載の組成物。 ５８．スカンジウム−４７、銅−６７、ガリウム−７２、イットリウム−９０ 、ヨウ素−１２５、ヨウ素−１３１、サマリウム−１５３、ガドリニウム−１５ ９、 ジスプロシウム−１６５、ホロニウム−１６６、イッテルビウム−１７５、ルテ チウム−１７７、レニウム−１８６、レニウム−１８８、ピスマス−２１２およ びアスタチン−２１１よりなる群から選択される放射性同位体で放射能標識した 請求項５６記載の組成物。 ５９．動物においてソマトスタチン関連病を軽減するための医薬を調製するた めの請求項１記載の組成物の使用であって、該医薬が治療上有効量の請求項１記 載の組成物よりなる該使用。 ６０．該動物がヒトである請求項５９記載の使用。 ６１．組成物の該治療上有効量が約０.１ないし約４９ｍｇ／ｋｇ体重／日で ある請求項５９記載の使用。 ６２．動物においてソマトスタチン関連病を軽減するための医薬を調製するた めの請求項１８記載の組成物の使用であって、該医薬が治療上有効量の請求項１ ８記載の組成物よりなる該使用。 ６３．該動物がヒトである請求項６２記載の使用。 ６４．組成物の該治療上有効量が約１０ないし約２００ｍＣｉである請求項６ ２記載の使用。 ６５．医薬上許容される担体中の請求項１０記載の放射能標識した試薬よりな る医薬組成物。 ６６．医薬上許容される担体中の請求項１記載のソマトスタチン受容体結合性 ペプチドよりなる医薬組成物。 ６７．請求項１０記載の試薬を非放射性金属と反応させることによって形成さ れた錯体からなる組成物。 ６８．該非放射性金属がレニウムである請求項６７記載の錯体。 ６９．請求項１５記載の試薬を非放射性金属と反応させることによって形成さ れた錯体からなる組成物。 ７０．請求項１５記載のシンチグラフィーイメージング剤を非放射性金属と反 応させることによって形成された錯体からなる組成物。 ７１．請求項１６記載のシンチグラフィーイメージング剤を非放射性金属と反 応させることによって形成された錯体からなる組成物。 ７２．請求項１７記載のシンチグラフィーイメージング剤を非放射性金属と反 応させることによって形成された錯体からなる組成物。 ７３．請求項１８記載のシンチグラフィーイメージング剤を非放射性金属と反 応させることによって形成された錯体からなる組成物。 ７４．請求項１９記載のシンチグラフィーイメージング剤を非放射性金属と反 応させることによって形成された錯体からなる組成物。 ７５．哺乳動物体内の部位をイメージングするための医薬を調製するための請 求項１０記載の試薬の使用であって、該医薬が検出可能な放射性同位体で放射能 標識した請求項１０記載の試薬の診断有効量である該使用。
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