JPH09501436A

JPH09501436A - Ｃ−２２環安定化ラパマイシン誘導体

Info

Publication number: JPH09501436A
Application number: JP7506598A
Authority: JP
Inventors: ネルソン，フランシス・クリスティ
Original assignee: アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション
Priority date: 1993-08-10
Filing date: 1994-08-10
Publication date: 1997-02-10
Also published as: RU2152946C1; BR9407236A; GR3026586T3; AU676086B2; ATE163420T1; DE69408678D1; UA45318C2; SG47977A1; ES2115255T3; KR100330799B1; EP0713490B1; NZ271822A; CA2169277A1; PL178625B1; US5387680A; CZ35896A3; DK0713490T3; HUT74675A; HU9600298D0; DE69408678T2

Abstract

(57)【要約】

Description

【発明の詳細な説明】Ｃ-２２環安定化ラパマイシン誘導体発明の背景本発明は、Ｃ-２２環安定化ラパマイシン誘導体またはその医薬上許容される塩に関する。これらは、免疫抑制を誘発したり、移植時の拒絶反応、宿主対移植片疾患、自己免疫疾患、炎症の疾患、充実性腫瘍、真菌感染症、成人Ｔ細胞白血病/リンパ腫および過増殖性の血管疾患を治療したりするのに有用である。ラパマイシンは、ストレプトマイセス・ハイグロスコピカス(Streptomyceshyg roscopicus )によって産生される大環状トリエン系の抗生物質であり、インビトロおよびインビボの両方において、抗真菌活性、特にカンジダ・アルビカンス(C andida albicans )に対する抗真菌活性を有することが見い出されている[シー・ヴェチーナ(C．Vezina)ら、ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス (J．Anti biot.)28,721(1975)；エス・エヌ・セーガル(S.N．Seghal)ら、ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス(J．Antibiot.)28,727(1975)；エイチ・エイ・ベイカー(H.A．Baker)ら、ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス(J．Antibiot.)31 ,539(1978)；米国特許第3,929,992号；および米国特許第3,993,749号]。ラパマイシンは、単独(米国特許第4,885,171号)またはピシバニルと組み合わせて(米国特許第4,401,653号)、抗腫瘍活性を有することが示されている。アール・マーテル(R．Martel)ら [カナディアン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー・アンド・ファーマコロジー(Can．J．Physiol．Pharmacol.)55,48(1977)]は、ラパマイシンが実験的なアレルギー性脳脊髄炎モデルや多発性硬化症のモデルにおいて；アジュバント性関節炎モデルや慢性関節リウマチのモデルにおいて有効であり、ＩｇＥ様抗体の形成を効果的に阻害したことを開示した。ラパマイシンの免疫抑制効果は、ファセブ (FASEB)3,3411(1989)に開示されている。シクロスポリンＡおよびＦＫ-５０６や、他の大環状分子もまた、免疫抑制薬として有効であり、それゆえ、移植組織片の拒絶反応を防止するのに有用であることが示されている[ファセブ(FASEB)3,3411(1989)；ファセブ(FASEB )3,5256(1989)；アール・ワイ・カルネ(R.Y．Calne)ら、ランセット(Lancet)118 3(1978)；および米国特許第5,100,899号]。また、ラパマイシンは、全身性紅斑性狼瘡 [米国特許第5,078,999号]、肺炎[ 米国特許第5,080,899号]、インスリン依存性真性糖尿病[第５回炎症研究学会国際会議，121(要旨),(1990)]、ならびに、血管損傷後における平滑筋細胞増殖および血管内膜の肥厚化[モリス，アール(Morris，R.)，ジャーナル・オブ・ハート・アンド・ラング・トランスプラント(J．Heart Lung Transplant)11(pt.2)： 197(1992)]を予防または治療するのに有用であることが示されている。ラパマイシンのモノ-およびジ-アシル化誘導体(２８位および４３位でエステル化されている)は、抗真菌薬として有用であることが示され(米国特許第4,316, 885号)、また、ラパマイシンの水溶性プロドラッグを製造するのに用いられている(米国特許第4,650,803号)。最近、ラパマイシンの番号付けの規約が変更されており；それゆえ、ケミカル・アブストラクツ(Chemical Abstracts)の命名法に従えば、上記エステルは、３１位および４２位におけるものとなる。米国特許第 5,118,678号は、免疫抑制薬、抗炎症薬、抗真菌薬および抗腫瘍薬として有用なラパマイシンのカルバメートを開示している。米国特許第5,100,883号は、ラパマイシンのフッ素化エステルを開示している。米国特許第5,118,677号は、ラパマイシンのアミドエステルを開示している。米国特許第5,130,307号は、ラパマイシンのアミノエステルを開示している。米国特許第5,117,203号は、ラパマイシンのスルホネートおよびスルファメートを開示している。米国特許第5,194,44 7号は、ラパマイシンのスルホニルカルバメートを開示している。発明の説明本発明は、インビボにおける免疫抑制活性および/または抗真菌活性および/または抗炎症活性を有し、および/または、胸腺細胞の増殖をインビトロで阻害するＣ-２２置換ラパマイシン誘導体に関する。これらの化合物は、それゆえ、カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)感染症、炎症の疾患および移植組織片の拒絶反応、ならびに、狼瘡、慢性関節リウマチ、真性糖尿病、多発性硬化症などを含む自己免疫疾患の治療に有用である。さらに詳しくは、本発明は、Ｃ-２２位における置換によって安定化されたラパマイシン誘導体およびそのすべての医薬上許容される塩に関する。このような誘導体は、以下の構造を有する：［式中、Ｒ¹は、Ｃ₁-Ｃ₆アルキル、Ｃ₂-Ｃ₇アシル、Ｃ₁-Ｃ₆アルキルチオ、Ｃ₇- Ｃ₁₆アリールアルキル、Ｃ₆-Ｃ₁₀アリールチオ、Ｃ₇-Ｃ₁₆アリールアルキルチオ、シアノ、Ｃ₁-Ｃ₆フルオロアルキル、または、所望により、ハロゲン、Ｃ₁-Ｃ₆ アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ₂-Ｃ₇アルカノイルもしくはシアノの１個またはそれ以上で置換されていてもよいＣ₆-Ｃ₁₀アリール；および、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、各々独立して、ａ）水素；または、ｂ）ＳｉＥｔ₃；または、ｃ） (式中、Ｒ⁵は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜４のアミノアルキル、炭素数７〜１０のアラルキル、-(ＣＨ₂)_dＣＯ₂Ｒ⁸、-(ＣＨ₂)_eＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰ 、炭素数２〜３のカルバミルアルキル、炭素数１〜４のヒドロキシアルキル、炭素数２〜４のグアニルアルキル、炭素数１〜４のメルカプトアルキル、炭素数２〜６のアルキルチオアルキル、インドリルメチル、ヒドロキシフェニルメチル、イミダゾイルメチル、または、所望により、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノもしくはカルボン酸から選択される置換基で一置換、二置換もしくは三置換されていてもよいフェニル；Ｒ⁶およびＲ⁹は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数７〜１０のアラルキル；Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ¹⁰は、各々独立して、炭素数１〜６のアルキル、炭素数７〜１０のアラルキル、フルオレニルメチル、または、所望により、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノもしくはカルボン酸から選択される置換基で一置換、二置換もしくは三置換されていてもよいフェニル；ａは０〜４；ｂは０〜４；ｃは１〜２；ｄは０〜４；ｅは０〜４；ここで、Ｒ⁵、Ｒ⁶、ａおよびｂは、ｃ＝２の場合、サブユニット：の各々において独立している)；または、ｄ）-ＣＯＮＨ(ＣＲ¹¹Ｒ¹²)_f-Ｘ (式中、Ｒ¹¹およびＲ¹²は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数７〜１０のアラルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、ハロゲンまたはトリフルオロメチル；Ｘは、水素、炭素数１〜６の低級アルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数７〜１０のアラルキル、ハロ、アルキル基１個あたりの炭素数１〜６のジアルキルアミノ、炭素数１〜６のチオアルキルまたはＹ；Ｙは、所望により、炭素数１〜６のアルキル、炭素数７〜１０のアラルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、アルキル基１個あたり炭素数１〜６のジアルキルアミノ、炭素数１〜６のアルキルチオ、ＳＯ₃Ｈ、ＰＯ₃ＨまたはＣＯ₂Ｈから選択される基で一置換、二置換もしくは三置換されていてもよいフェニル基；ｆ＝０〜５；ただし、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、全部が水素である訳ではなく、ｆ＝０の場合、Ｘは炭素数１〜６の低級アルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、炭素数７〜１０のアラルキルまたはＹ)；または、ｅ） (式中、Ｒ¹³、炭素数１〜１０のモノ-、ジ-、ポリ-もしくは過フッ素化アルキル基；ただし、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、全部が水素、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数７〜１０のアリールアルキルまたはアリール（ここで、アリール基は、所望により、炭素数１〜６のアルキル、炭素数７〜１０のアリールアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アルキル基１個あたり炭素数１〜６のジアルキルアミノ、炭素数１〜６のアルキルチオ、-ＳＯ₃Ｈ、-ＰＯ₃ＨまたはＣＯ₂Ｈから選択される基で一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい）である訳ではない)；または、ｆ） (式中、Ｘは、-(ＣＨ₂)_g-または-Ａｒ-；Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は、各々独立して、水素、炭素数１〜１２のアルキル、-(ＣＨ₂ )_b-Ａｒ、-(ＣＨ₂)_i-ＮＲ¹⁶Ｒ¹⁷または-(ＣＨ₂)_i-Ｎ＋Ｒ¹⁶Ｒ¹⁷Ｒ¹⁸Ｙ-；Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷は、各々独立して、水素、炭素数１〜１２のアルキルまたは-( ＣＨ₂)_h-Ａｒ；Ａｒは、から選択される所望により一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい基；ここで、所望により存在する置換基は、炭素数１〜６のアルキル、炭素数７〜１０のアラルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、炭素数２〜７のカルボアルコキシまたは炭素数１〜６のペルフルオロアルキルから選択される；Ｒ¹⁸は、炭素数１〜６のアルキル；Ｙは、ハライド、スルフェート、ホスフェートまたはｐ-トルエンスルホネートのアニオン；ｇ＝１〜６；ｈ＝１〜６；ｉ＝１〜６)；または、ｇ）-ＣＯＮＨＳＯ₂-Ａｒ (式中、Ａｒは、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、キノキサリル、チエニル、チオナフチル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾジオキシル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリルまたはベンゾジオキソリル；ここで、Ａｒ基は、所望により、炭素数１〜６のアルキル、炭素数７〜１０のアリールアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アルキル基１個あたり炭素数１〜６のジアルキルアミノ、炭素数１〜６のアルキルチオ、-ＳＯ₃Ｈ、- ＰＯ₃ＨまたはＣＯ₂Ｈから選択される基で一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい)；ただし、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、全部が水素である訳ではない；または、Ａｒ基が塩基性窒素を含んでいる場合、もしくは、Ａｒ基がアルキル基１個あたり炭素数１〜６のジアルキルアミノ、-ＳＯ₃Ｈ、-ＰＯ₃ＨまたはＣＯ₂Ｈで置換されている場合、その医薬上許容される塩である；ｈ）-ＳＯ₂Ｒ¹⁹ (式中、Ｒ¹⁹は、炭素数１〜６のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル；または、フェニルおよびナフチルからなる群から選択される芳香族部分、または、チオフェニルおよびキノリニルからなる群から選択される複素環部分、または、ＮＨＣＯ₂Ｒ²⁰（ここで、Ｒ²⁰は炭素数１〜６の低級アルキル）)；または、ｉ） (式中、Ｒ²¹およびＲ²²は、各々、水素もしくは炭素数１〜３のアルキルであるか、または、Ｒ²¹およびＲ²²は、それらが結合する窒素と共に、炭素数４〜５の飽和複素環を形成する；および、ｊ＝１〜３)；または、Ｒ²およびＲ³は、一緒になって、次式で示される二価の基を表す：ｊ） (式中、Ｒ²⁴は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数７〜１０のアリールアルキル、(ＣＨ₂)_pＮＲ²⁵Ｒ²⁶、炭素数１〜４のアミノアルキル、炭素数１〜４のヒドロキシアルキル、炭素数２〜４のグアニルアルキル、炭素数１〜４のメルカプトアルキル、炭素数２〜６のアルキルチオアルキル、インドールメチル、ヒドロキシフェニルメチル、イミダゾリルメチル、または、所望により、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノもしくはカルボン酸から選択される置換基で一置換、二置換もしくは三置換されていてもよいフェニル；Ｒ²⁵は、水素、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数７〜１０のアラルキル；Ｒ²³およびＲ²⁶は、各々独立して、水素、ホルミル、炭素数２〜７のアルカノイル、炭素数８〜１１のアリールアルカノイル、アリロイル(aryloyl)またはＣＯ₂Ｒ²⁷；Ｒ²⁷は、炭素数１〜６のアルキル、炭素数７〜１０のアリールアルキル、アリル、フルオレニルメチル、または、所望により、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノもしくはカルボン酸から選択される置換基で一置換、二置換もしくは三置換されていてもよいフェニル；ｋは０〜４；ｌは０〜４；ｍは０〜１；ｎは０〜４；ｏは０〜４；および、ｐは０〜４)］またはその医薬上許容される塩またはそのプロリン類似体またはそのプロリン類似体の医薬上許容される塩。Ｒ¹として上に掲げた置換基のうち、より好ましいのは、Ｃ₁-Ｃ₆低級アルキル基である。これらのうち、最も好ましいのは、メチルおよびエチル置換基である。上に掲げたＲ¹置換基が線状または分岐状のいずれであってもよく、付加的な置換基を有するものを包含しうることは、当業者の理解するところである。これらＲ¹基上の置換基は、ヒドロキシ、ケト、シアノおよびハロ基を包含しうるが、これらに限定されない。上の項目ｃ）に記載したアミノエステルの場合、好ましい化合物は、ａ＝０、ｂ＝０およびｃ＝１；ａ＝０、ｂ＝０およびｃ＝２；ｂ＝０およびＲ⁵が-(ＣＨ₂)_dＣＯ₂Ｒ⁷；ａ＝０、ｂ＝０およびＲ5が-(ＣＨ₂))_eＮＲ⁹ ＣＯ₂Ｒ¹⁰；ならびに、ａ＝０、ｂ＝０およびＲ⁵が水素であるものである。Ｒ¹ で表されるＣ₁-Ｃ₆フルオロアルキル化合物のうち、最も好ましいのは、トリフルオロメチルおよびトリフルオロエチル置換基である。この開示の目的上、「低級アルキル」は、単独または組み合わせて用いられる場合、炭素鎖に１〜６個の炭素原子を有する部分を意味する。用語「アシル」は、示される置換基（例えば、アセチルまたはプロピオニル）を意味する。ここでアリールアルキルまたはアリールオキシなどの基または基の一部として用いられる用語「アリール」によって、（ｉ）芳香族性を有し、フェニルおよびナフチルなどの炭素数６〜１０の基を包含する一価の炭素環基；および（ii）芳香族性を有し、５〜１０個の環原子と、酸素、窒素および硫黄から選択される１個またはそれ以上（例えば、２または３個）のヘテロ原子とを持つ複素環基を意味する。後者の例は、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリルおよびイミダゾリルである。これらの基は、所望により、１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい（これによって、所望による置換を意味する）。これらの置換基は、ハロゲン(例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ)、Ｃ₁-Ｃ₆アルキル、Ｃ₁-Ｃ₆アルコキシ、ハロ (Ｃ₁-Ｃ₆ )アルキル (例えば、ＣＦ₃、ＣＦ₃ＣＨ₂-)、もしくはハロ (Ｃ₁-Ｃ₆)アルコキシ (例えば、ＣＨＦ₂Ｏ、ＣＦ₃ＣＨ₂Ｏ-)、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＣＮ、Ｃ₁-Ｃ₆アルキルアミノ、ジ-(Ｃ₁-Ｃ₆)アルキルアミノ、カルボキシ、(Ｃ₁-Ｃ₆アルコキシ)カルボニル、アシル(例えば、(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)カルボニル、アリールカルボニル)、アシルアミノ(例えば、(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)ＣＯＮＨ)、アリール(例えば、フェニル)またはアミノ(Ｃ₁-Ｃ₆)アルキルなどの、薬化学で一般的に用いられているものでよい。用語「アリールアルキル」は、単一の原子価が側鎖に位置する炭素数約７〜約１６の芳香族置換基を意味する。このようなアリーリアルキル置換基の例は、ベンジル、トリル、ベンズエチル、フェネチルおよびスチリル基を包含する。用語「アルキルチオ」、「アリールチオ」および「アリールアルキルチオ」は、構造 :-ＳＲ［式中、Ｒは、各々、上記の「低級アルキル」、「アリール」および「アリールアルキル」基を意味する］を有する置換基を意味する。用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。アミノ基などの塩基性官能基を含むこれら化合物の医薬上許容される塩は、ナトリウム、カリウムなどの無機カチオン、および、酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、マロン酸、グルコン酸などの有機酸から形成すればよい。このようなアミノエステルは、上記の式１ａまたは１ｂ［ここで、Ｒ^2〜4の１つまたはそれ以上は水素］で示される化合物を、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの結合剤の存在下、一般的な構造：［式中、ＸはＯＨ］を有するアシル化剤でアシル化することによって調製することができる。これらのアミノエステルは、上記カルボン酸の混合無水物をアシル化種として用いて調製することもできる。あるいは、酸ハロゲン化物［ここで、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩであり得る］をアシル化種とすることができる。本発明の化合物を調製するために用いられるアシル化基は、市販品を利用するか、または、文献に開示されている方法によって調製することができる。上の項目ｄ）に開示したカルバミル化化合物のうち、好ましいメンバーは、Ｒ³ が水素であるもの；Ｒ²が水素であるもの；Ｒ⁴が水素であるもの；ｆが０、ＸがＹであるもの；Ｒ³が水素、ｆが０、ＸがＹであるもの；および、ｆが０、ＸがＹ、Ｙがフェニル、４-フルオロフェニル、２,４-ジフルオロフェニル、４- ニトロフェニルまたは４-メチルフェニルであるものである。これら化合物の一例として、本発明の３１-カルバミル化化合物は、ラパマイシンの４２-アルコールをtert-ブチルジメチルシリル基などの保護基で保護した後、一般的な構造：ＯＣＮ-Ｃ(Ｒ¹¹Ｒ¹²)_nＸを有するイソシアネートで３１位をカルバミル化することによって調製することができる。保護基を除去すると、３１-カルバミル化化合物が得られる。tert-ブチルジメチルシリル保護基の場合、脱保護化は穏やかな酸性条件下で達成することができる。３１位をカルバミル化し、４２位を脱保護化すれば、３１-アルコールと反応したものとは異なるイソシアネートと４２位で反応させ、３１位および４２位において異なるカルバメートを有する化合物を得ることができる。あるいは、上記のように調製された４２-カルバミル化化合物を異なるイソシアネートと反応させ、３１位および４２位において異なるカルバメートを有する化合物を得ることができる。これらのカルバミル化化合物を調製するのに用いられるイソシアネートは、市販品を利用するか、または、公表されている方法で調製することができる。これらのカルバミル化ラパマイシン化合物の医薬上許容される塩は、酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、マロン酸、グルコン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸および同様に公知の許容される酸などの有機酸および無機酸から誘導されるものである。上の項目ｅ）に記載したグループの好ましいフッ素化エステルは、Ｒ³が水素であるもの；Ｒ¹³が炭素数１〜６のモノ-、ジ-、ポリ-または過フッ素化アルキル基であるもの；および、Ｒ³が水素、Ｒ¹³が炭素数１〜６のモノ-、ジ-、ポリ- または過フッ素化アルキル基であるものである。項目ｃ）〜ｊ）の他のアシル化化合物がアリールまたはアリールアルキル部分を含む場合、このアリール部分は、所望により、炭素数１〜６のアルキル、炭素数７〜１０のアリールアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アルキル基１個あたり炭素数１〜６のジアルキルアミノ、炭素数１〜６のアルキルチオ、-ＳＯ₃Ｈ、-ＰＯ₃Ｈおよび-ＣＯ₂Ｈから選択される基で一置換、二置換または三置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、キノキサリル、チエニル、チオナフチル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾジオキシル、ベンゾオキソゾリル、ベンゾインオキサゾリルまたはベンゾジオキソリル基であることが好ましい。このアリール部分は、所望により、炭素数１〜６のアルキル、炭素数７〜１０のアリールアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アルキル基１個あたり炭素数１〜６のジアルキルアミノ、炭素数１〜６のアルキルチオ、-ＳＯ₃Ｈ、-ＰＯ₃Ｈおよび-ＣＯ₂Ｈから選択される基で一置換、二置換または三置換されていてもよいフェニル基であることがより好ましい。本発明のアシル化化合物は、ラパマイシンを、ＣＭＣ(１-シクロヘキシル-３- (２-モルホリノエチル)カルボジイミドメタ-パラ-トルエンスルホネート)などの結合剤の存在下、一般的な構造：［式中、ＸはＯＨ］を有するアシル化剤でアシル化することによって調製することができる。本発明の化合物は、上記のカルボン酸の無水物をアシル化種として用いることによって調製することもできる。さらに、酸ハロゲン化物［ここで、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩであり得る］をアシル化種とすることができる。あるいは、イシカワ(Ishikawa)試薬(Ｎ,Ｎ-ジエチル-１,１,２,３,３,３-ヘキサフルオロプロピルアミン)などの試薬をアシル化試薬として用い、本発明の化合物を得ることができる。２７-、３１-および４２-位の各々においてアシル化された本発明の化合物は、反応時間、温度およびアシル化剤の量などの変数を増大させることにより、上記の方法によって調製することができる。一例として、本発明の３１-アシル化化合物は、ラパマイシンの２７-および４２-アルコールを、イミダゾールなどの塩基の存在下、tert-ブチルジメチルシリル基などの保護基で保護した後、３１位を上に示した一般的な構造を有するアシル化剤でアシル化することによって調製することができる。保護基を除去すると、３１-アシル化化合物が得られる。tert-ブチルジメチルシリル保護基の場合、脱保護化は、酢酸水溶液およびＴＨＦの混合物を用いるなどの穏やかな酸性条件下で達成することができる。３１位をアシル化し、４２位を脱保護化すれば、この４２位を所望のアシル化剤と反応させ、３１位および４２位において異なるアシル部分を有する化合物を得ることができる。同様に、上記のように調製された４２-アシル化化合物を異なる構造を有するアシル化剤と反応させ、３１位に異なるアシル基を配置させることができる。本発明の化合物を調製するのに用いられるアシル化剤は、市販品を利用するか、または、文献に開示されている方法で調製することができる。上の項目ｆ）に開示したもののうち、ラパマイシンの好ましいアミドエステルは、Ｘが-(ＣＨ₂)_g-であるもの；Ｘが-(ＣＨ₂)_g、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵が炭素数１〜６のアルキルであるもの；および、Ｘが-(ＣＨ₂)_g-、Ｒ₁₄が水素、Ｒ¹⁵がＡｒまたは-(ＣＨ₂)_h-Ａｒであるものである。これらの化合物の医薬上許容される塩は、Ｒ14またはＲ15が-(ＣＨ₂)_i-ＮＲ¹⁶ Ｒ¹⁷である場合に、または、Ａｒが所望により一置換または二置換されていてもよいピリダルまたはキノリル基である場合に、形成すればよい。これらの医薬上許容される塩は、酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、マロン酸、グルコン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸などの有機酸および無機酸から誘導される。ラパマイシンのアミドエステルの製造は、米国特許第5,118,677号（これは出典を示すことによって明細書の一部とする）に教示されている。上の項目ｇ）に記載したスルホニルカルバメートラパマイシン化合物の医薬上許容される塩は、ナトリウム、カリウムなどの無機カチオン；アルキル基１個あたり炭素数１〜６のモノ-、ジ-およびトリアルキルアミン、および、アルキル基１個あたり炭素数１〜６のモノ-、ジ-およびトリヒドロキシアルキルアミンなどの有機塩基；ならびに、酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、マロン酸、グルコン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸および同様に公知の許容される酸などの有機酸および無機酸から誘導されるものである。これらの化合物のうち、好ましいメンバーは、Ａｒが所望により一置換、二置換または三置換されていてもよいフェニルであるものである。Ａｒが炭素数７〜１０のアリールアルキルで置換されている場合、このアリールアルキル部分のアリール部分は、フェニル基であることが好ましい。２７位、３１位もしくは４２位のアルコール部位の１つにおいて、または、これらの位置のすべてにおいて、カルバミル化された本発明の化合物は、ラパマイシンを、中性条件下、または、ピリジンなどの塩基の存在下、一般的な構造：Ｏ＝Ｃ＝Ｎ-ＳＯ₂-Ａｒを有するイソシアネートと反応させることによって調製することができる。本発明のカルバミル化化合物は、反応させるべきではないアルコール基を、te rt-ブチルジメチルシリル基などの保護基で保護した後、非保護化部分を上記の一般的な構造を有するイソシアネートでカルバミル化することによって調製することができる。保護基を除去すると、所望のカルバミル化化合物が得られる。te rt-ブチルジメチルシリル保護基の場合、脱保護化は穏やかな酸性条件下で達成することができる。１または２つの位置をカルバミル化し、別の位置を脱保護化すれば、このときの非保護化部分を、最初のアルコールと反応させたものとは異なるイソシアネートと反応させ、問題の位置において異なるカルバメートを有する化合物を得ることができる。本発明の化合物を調製するのに用いられるイソシアネートは、市販品を利用するか、または、文献に開示されている方法によって調製することができる。マーチ(March)［アドバンスド・オーガニック・ケミストリー (Advanced Organic Ch emistry),第３版,391,452および479頁(1985)］は、アリールスルホニルイソシアネートを調製する一般的な方法を記載しているが、これらはアリールスルホニルイソシアネートが市販されていない場合に用いることができる。以下のスキームは、アリール部分から出発するひとつの方法を例示するものである。アリールスルホニルイソシアネートを調製する他の方法は、文献に公知である。上の項目ｈ）に示すような本発明のラパマイシン２７-、３１-および４２-スルホネートは、以下の一般的な反応式によって略述されるように、標準的な文献記載の手順によって調製することができる。アルコールとハロゲン化スルホニルとの間のスルホネート形成は、［ジェリー・マーチ(Jerry March)，アドバンスド・オーガニック・ケミストリー Advanced Organic Chemistry),第３版,1985年に出版,444頁］に記載されている。本発明に採用される特定の反応条件は、アイエルスト・ラボラトリーズ(Ayerst Laborato ries)のエス・ラキット(S．Rakhit)によって開発され、米国特許第4,316,885号( 1982年２月23日)に報告されている。本発明の２７-、３１-および４２-(Ｎ-カルボアルコキシ)スルファメートは、ラパマイシンとアルキル(カルボキシスルファモイル)トリエチルアンモニウムヒドロキシド内部塩 (バージェス(Burgess)塩；ジー・エム・アトキンス・ジュニアー(G.M．Atkins Jr.)およびイー・エム・バージェス(E.M．Burgess)，ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ(J．Am．Chem．Soc.),90, 4744,1968；イー・エム・バージェス(E.M．Burgess)，エイチ・アール・ペントン・ジュニアー(H.R．Penton Jr.)およびイー・エイ・テイラー E.A．Taylor), ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J．Org．Chem.),38,26,1978を参照)との反応によって調製することもできる。［中、Ｒ¹およびＲ²は上記と同意義］上の項目ｉ）のアミノアルキルエステル化合物は、２７位、３１位または４２位の残りを、例えば、トリエチルシリル基によって保護した状態で、所望の位置を、米国特許第4,650,803号（その開示内容は出典を示すことによって明細書の一部とする）に記載のような適当なアシル化剤でアシル化することによって調製することができる。上の項目ｉ）に示すような本発明のアミノジエステル含有化合物は、ラパマイシンを、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは水溶性カルボジイミドなどの結合剤の存在下、一般的な構造：［式中、Ｒ²³、Ｒ²⁴、ｋ、ｌ、ｍ、ｎおよびｏは上記と同意義、ＸはＯＨ］を有するアシル化剤でアシル化することによって調製することができる。本発明の化合物は、上記のカルボン酸の混合無水物または活性化エステル（例えば、ｐ-ニトロフェノール、ペンタクロロもしくはペンタフルオロフェノール、２,４,５- トリクロロフェノール、Ｎ-ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ-ヒドロキシフタルイミドまたは１-ヒドロキシ-１Ｈ-ベンゾトリアゾールなど）をアシル化種として用いて調製することもできる。あるいは、前記酸の酸ハロゲン化物［ここで、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＦ（Ｒ²³またはＲ²⁷＝ｔ-Ｂｕの場合を除く）であり得る］、アジドまたはイミダゾリド誘導体をアシル化種とすることができる。本発明の化合物を調製するのに用いられるアシル化基は、市販品を利用するか、または、文献に開示されている方法によって調製することができる。本発明の化合物を調製するのに用いられるアミノ酸は、ＲまたはＳ配置のいずれを有することもでき、本発明の化合物に変換されるとき、光学活性炭素は、その相対的な配置を保持する。ｍが１の場合、アシル化種は、典型的には、２個のアミノ酸を縮合させてジペプチドを形成し、これを標準的な化学方法論によって上記のアシル化種に変換することによって調製することができる。これらアミノジエステル化合物のうち、好ましいメンバーは、ｍが０であるもの；および、ｍが０、１が１〜２であるものである。本発明のより好ましいアミノジエステルの１つは、Ｃ-２２-メチル-４２-ジメチルグリシンラパマイシンである。この化合物の合成データは、実施例７として以下に与えられている。本発明のＣ-２２置換ラパマイシン誘導体が、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴の各々が水素であるか、または、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴の１または２個が水素であって、残りのものが上の項目ｂ）〜ｊ）に掲げた基であるものを包含しうることは、当業者の理解するところである。本発明は、Ｃ-２２置換ラパマイシンのうち、Ｒ²、Ｒ³ およびＲ⁴が上の項目ｂ）〜ｊ）として示す同じ項目から選択されないような誘導体を含めて、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴の各々が上の項目ａ）〜ｊ）から選択される基であるような化合物をも包含する。本発明がこのような化合物のすべでの医薬上許容される塩、類似体、ラセミ体および個々のエナンチオマーを包含することも理解されるところである。本発明のＣ-２２置換化合物は、まず、３１位および４２位のヒドロキンル部位を保護し、次いで、Ｃ-２２位における置換を完了することによって調製することができる。このような置換の一例を、以下のスキーム１のＣ-２２メチル化によって例示する。 α-メチル化合物の合成を例示するスキーム１では、まず、３１位および４２位のヒドロキシル基をトリエチルシリル（ＴＥＳ）保護基などの適当な保護基で保護する。次いで、ビス-ＴＥＳラパマイシンをリチウムジイソプロピルアミド（ＤＡ）で処理した後、トリフルオロメタンスルホン酸メチル（ＭｅＯＴｆ）でアルキル化する。このスキームによれば、アルキル化は、Ｃ-２２位において排他的に起こる。次いで、ＴＥＳ保護基は、ＨＦ・Ｐｙｒ錯体を用いた処理によって除去すればよい。次いで、３１位および４２位のヒドロキシル部位を上記のように置換すればよい。あるいは、Ｃ-２２置換のＴＥＳ-保護化物質をＬ-セレクトライドで還元し、Ｃ-２７-ヒドロキシ-Ｃ-２２-メチル保護化誘導体を得てもよい。３１位および４２位は、さらに、以前に記載したように官能化することができる。他のアルキル化は、類似の方法で実施することができる。以下のスキーム２は、ラパマイシンのＣ-２２エチル化を例示する。当業者は、本発明の誘導体が容易に調製することができることを理解するはずである。例えば、当業者は、Ｃ-４２-グリシン-Ｃ-２２-メチル-ラパマイシンなどのＣ-４２-アシル化誘導体を調製することができる。Ｃ-２７およびＣ-３１位は、同様に官能化することができる。さらに、ラパマイシンのプロリン類似体が公知であるので、以下のスキーム３に例示するように、対応するアルキル化プロリン類似体を調製することができる。［式中、置換されたメチル基は所望のアルキル基を例示する］Ｃ-２２アルキル化プロリン類似体のＣ-４２およびＣ-３１官能化誘導体を調製することもできる。同様に、スキーム１に示す方法のように、Ｃ-２７還元プロリン類似体を調製することができる。この位置は、上記のように官能化することもできる。当業者は、Ｃ-２２位におけるアルキル化が、文献に詳しく記載された方法によって実施できることを容易に理解する。このようなアルキル化は、以下のタイプのアルデヒド：または、以下のタイプの酸塩化物：または、以下のタイプのハロゲン化アルキル：［式中、Ｘは、塩素、臭素またはヨウ素を表す］を利用する方法を包含する。これらのアルデヒド、酸塩化物およびハロゲン化アルキルを示す式の各々において、Ｒは上記のＣ-２２に置換したＲ¹置換基の一部を表すことを意図する。Ｃ-２２位におけるアルキル化が、塩化スルホニル、ＲＳＣｌ（例えば、Ｒ＝低級アルキルまたはフェニル）、または、シアン化トシル（ＴｓＣＮ）を利用して実施できることも理解される。さらに、同様の方法で目的のチオアルキル化を達成することができることが理解される。一例は、ＴＥＳによるヒドロキシル基の保護化、ＬＤＡを用いた処理、および、ジメチルジスルフィドまたはフェニル -Ｓ-ブロミドを用いたチオアルキル化である。本発明の代表的な化合物の免疫抑制活性は、リンパ球の増殖（ＬＡＦ）を測定するインビトロでの標準的な薬理学的試験法によって、および、ピンチ皮膚移植片(pinch skin graft)の生存時間を評価するインビボでの標準的な薬理学的試験法によって評価された。コウマイトジェン comitogen)の誘発により胸腺細胞の増殖（ＬＡＦ）を行う方法を、代表的な化合物の免疫抑制効果のインビトロ測定法として用いた。簡単に説明すると、正常ＢＡＬＢ/ｃマウスの胸腺由来の細胞を、ＰＨＡおよびＩＬ-１と共に７２時間培養し、最後の６時間はトリチウム化チミジンでパルスした。細胞は、様々な濃度のラパマイシン、シクロスポリンＡ、または、試験化合物を用いて、あるいは、用いずに培養する。細胞を採取し、導入された放射活性を測定する。リンパ球増殖の阻害は、非薬剤処理の対照に対する１分間あたりのカウント数の変化率（％）で評価する。結果はＩＣ₅₀として表す。本発明の代表的な化合物は、雄ＢＡＬＢ/ｃレシピエントに移植された雄ＤＢＡ/２ドナー由来のピンチ皮膚移植片の生存時間を測定するように設計されたインビボ試験法によっても評価された。この方法は、ビリンガム・アール・イー ( Billingham R.E.)およびメダワォール・ピー・ビー(Medawar P.B.)、ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・バイオロジー(J．Exp．Biol.),28：385-402(1951 )を改作したものである。簡単に説明すると、ドナー由来のピンチ皮膚移植片をレシピエントの背中に同種異系移植片として移植し、同種同系移植片は同一領域で対照として用いる。これらのレシピエントを様々な濃度の試験対照であるシクロスポリンＡまたは試験化合物のいずれかで腹腔内処理する。処理していないレシピエントは拒絶反応の対照とする。移植片は毎日モニターし、移植片が乾くか、または、黒化した痂皮を形成するまで観察結果を記録する。これは拒絶反応日と見なす。薬剤処理グループにおける移植片の平均生存時間（日数±Ｓ．Ｄ.）を、対照グループと比較する。さらに、代表的な化合物の安定性を、０.１Ｍリン酸塩緩衝液（ｐＨ７.４、３７℃）中、ＨＰＬＣによって試験した。これらのＬＡＦ、皮膚移植片および安定性の試験の各々の結果を以下の表に示す：これらの標準的な薬理学的試験法の結果は、本発明の化合物のインビボおよびインビトロのいずれにおける免疫抑制活性をも示している。ＬＡＦ試験法の結果は、安定化されたラパマイシン誘導体がＴ細胞増殖の抑制を誘発することを示している。さらに、移植されたピンチ皮膚移植片が、典型的には、免疫抑制薬を用いなければ、６〜７日以内に拒絶反応を示すので、２２-メチルラパマイシンの使用によって示される増大した生存時間は、免疫抑制に関する本発明の有用性を示している。本発明の化合物は、ラパマイシンと構造的に類似しており、ラパマイシンと同様の活性プロフィールを有するので、それらはまた、抗腫瘍活性、抗真菌活性および抗増殖活性を有すると考えられる。本発明の化合物は、それ自体としては、心臓、腎臓、肝臓、骨髄および皮膚移植組織片などの移植時の拒絶反応；狼瘡、慢性関節リウマチ、真性糖尿病、重症筋無力症および多発性硬化症などの自己免疫疾患；乾癬、皮膚炎、湿疹、脂漏症、炎症性腸疾患および眼のブドウ膜炎などの炎症の疾患；充実性腫瘍；真菌感染症；ならびに、再発狭窄症などの過増殖性の血管疾患の治療に有用である。本発明は、それゆえ、免疫抑制を必要とする哺乳動物における免疫抑制を誘発する方法であって、このような哺乳動物に、ここで考察した化合物の１種またはそれ以上の免疫抑制量を投与することからなる方法をも提供する。０.１Ｍリン酸塩緩衝液による安定性試験の結果は、本発明の化合物がラパマイシンに比べて増大した安定性を有することを示している。上に示すように、２２-メチル-ラパマイシンおよび２２-メチル-２７-ヒドロキシ-ラパマイシンは、各々、半減期が３８および２１.８時間であることが見い出された。これらの結果は、同一条件下で測定されたラパマイシンの半減期１２〜１３時間と対照的である。本発明の化合物は、そのままで、あるいは、医薬用担体と共に処方し、それを必要とする哺乳動物に投与することができる。医薬用担体は、固形または液状のいずれでもよい。固形担体は、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、潤滑剤、圧縮補助剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用しうる一種またはそれ以上の物質を含有することができる；それはカプセル化材料とすることもできる。散剤の場合、担体は、細かく粉砕された固体であって、やはり細かく粉砕された活性成分と混合されている。錠剤の場合、活性成分は、必要な圧縮性を有する担体と適当な割合で混合され、所望の形状および寸法に成形される。散剤および錠剤は、好ましくは９９％までの活性成分を含有する。適当な固形担体は、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂を包含する。液状担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤および加圧組成物を調製するのに用いられる。活性成分は、医薬上許容される液状担体（例えば、水、有機溶媒、両方の混合物、または医薬上許容される油脂）中に溶解または懸濁させることができる。液状担体は、他の適当な医薬用添加物（例えば、可溶化剤、乳化剤、緩衝化剤、保存剤、甘味料、香味剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定化剤または浸透圧調節剤）を含有することができる。経口および非経口投与用の液状担体の適当な例は、水(上記の添加剤、例えば、セルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を部分的に含有する)、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリコールを含む）およびそれらの誘導体、ならびに油（例えば、分別ヤシ油および落花生油）を包含する。非経口投与の場合、担体は、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルなどの油状エステルとすることもできる。無菌の液状担体は、非経口投与用の無菌液状組成物に有用である。加圧組成物用の液状担体は、ハロゲン化炭化水素または他の医薬上許容される噴射剤とすることができる。無菌の液剤または懸濁剤である液状医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下への注射によって利用することができる。無菌液剤は、静脈内投与することもできる。本発明の化合物は、液状または固形のいずれの組成物形態でも、経口投与することができる。本発明の化合物は、例えば、従来の坐剤または軟膏の形態で直腸内に投与してもよい。鼻腔内または気管支内へ吸入または吹入による投与の場合、本発明の化合物は、水溶液または部分的水溶液に処方すればよく、次いで、エアロゾルの形態で利用することができる。本発明の化合物は、活性化合物と、この活性化合物に対して不活性であり、皮膚に対して毒性を有さず、しかも、皮膚を介して全身吸収用薬剤を血流中に送達するような担体とを含有する経皮貼付薬を用いて、経皮的に投与してもよい。このような担体は、クリーム剤や軟膏剤、パスタ剤、ゲル剤、ならびに密封用具などの数多くの形態をとりうる。クリーム剤や軟膏剤は、水中油型または油中水型のいずれかのタイプの粘稠液または半固形乳剤であればよい。活性成分を含有する鉱油または親水ワセリン中に分散させた吸収性粉末からなるパスタ剤も適当でありうる。例えば、必要に応じて担体と共に活性成分を含有する貯蔵部を覆う半透膜や、活性成分を含有するマトリックスのように、様々な密封用具を用いて、活性成分を血流中に放出させてもよい。他の密封用具は文献で知られている。さらに、本発明の化合物は、医薬上許容される賦形剤が、真菌感染した領域に投与すればよい活性成分を０.１〜５％、好ましくは２％の割合で含有するように処方することによって、液剤、クリーム剤またはローション剤として用いてもよい。用量に関する必要条件は、用いた特定の組成物、投与の経路、発現した症状の重篤度および治療中の特定の患者によって変化する。他のラパマイシン化合物について標準的な薬理学的試験法で得られた結果に基づいて、本発明の化合物を静脈内投与する場合の計画的な一日量は、０.００１〜２５ｍｇ/ｋｇ、好ましくは０.００５〜５ｍｇ/ｋｇ、より好ましくは０.０１〜０.５ｍｇ/ｋｇである。本発明の化合物を経口投与する場合の計画的な一日量は、０.００５〜７５ｍｇ/ｋｇ、好ましくは０.０１〜５０ｍｇ/ｋｇ、より好ましくは０.０５〜１０ｍｇ/ｋｇである。一般に、治療は、上記化合物の適量より少ない用量から開始する。その後、このような状況下で至適な効果に達するまで用量を増大させる；経口的、非経口的、鼻腔内、気管支内、経皮的または直腸内への投与に対する正確な用量は、治療を受ける個々の患者による経験に基づいて、投与する医師が決定する。一般的に、本発明の化合物は、通常、有害または有毒な副作用を起こすことなく、有効な効果を与える濃度で投与するのが最も望ましい。本発明の化合物が免疫抑制薬または抗炎症薬として用いられる場合、それらを１種またはそれ以上の他の免疫調節薬と組み合わせて投与することができることは期待される。このような他の抗拒絶反応化学療法薬は、アザチオプリン、コルチコステロイド(例えば、プレドニゾンおよびメチルプレドニゾロン)、シクロホスファミド、ラパマイシン、シクロスポリンＡ、ＦＫ-５０６、ＯＫＴ-３およびＡＴＧを包含するが、これらに限定されない。本発明の薬物の１種またはそれ以上を、免疫抑制を誘発したり、炎症の症状を治療したりするためのこのような他の薬物または薬剤と組み合わせることによって、これら薬剤の各々は、所望の効果を達成するのに、より少ない量しか必要としない。このような組合せ治療の基礎はステプコフスキー(Stepkowski)によって確立され、その結果によると、ラパマイシンとシクロスポリンＡを治療量以下の用量で組み合わせて用いたところ、心臓の同種異系移植片の生存時間が延長された。本発明は、本発明の化合物の調製方法をも提供する。これらの方法は、以下の１つからなる：（ｉ）式：［式中、Ｒ^2'およびＲ^3'は、各々、トリエチルシリル］で示される化合物またはそのプロリン類似体を、式：Ｒ^aＣＨＯまたはＲ^bＣＯhal またはＲ^c-hal またはＲ^dＳ-hal またはシアン化トシルまたはＲ^eＳ-ＳＲ^e［式中、Ｒ^aは炭素数１〜５のアルキル、アリールまたは炭素数１〜５のフルオロアルキル、Ｒ^bは炭素数１〜６のアルキル、Ｒ^cは炭素数１〜６のアルキル、炭素数７〜１６のアリールアルキルまたは炭素数１〜６のフルオロアルキル、Ｒ^dは炭素数１〜６のアルキル、アリールアルキルまたはアリール、Ｒ^eは炭素数１〜６のアルキル、アリールまたはアリールアルキル、および、halは塩素または臭素］で示されるアジル化剤で、Ｃ２２の位置においてアルキル化またはアシル化し、上記の式［ここで、Ｒ^2〜3はトリエチルシリル］で示される化合物を得て、必要なら、保護基の１つまたはそれ以上を除去すること；（ii）式：［式中、Ｒ^2'およびＲ^3'は上記と同意義］で示される化合物またはそのプロリン類似体を還元し、式Ｉａ［ここで、Ｒ²およびＲ³はトリエチルシリル、Ｒ⁴は水素］の化合物を得て、必要なら、保護基の１つまたはそれ以上を除去すること；または、（iii）上記の式［ここで、Ｒ^2〜3は上記と同意義；ただし、Ｒ^2〜3の少なくとも１つは水素］で示される化合物を、式：ＨＯＡ［ここで、Ａは、Ｒ^2〜4に対する上記の定義ｃ)、ｅ)、ｆ)、ｉ)またはｊ)の１つ］示される化合物またはその反応性誘導体でアシル化し、式ＩａまたはＩｂ［ここで、Ｒ^2〜4の１つまたはそれ以上は上記の意義ｃ)からｊ)を有する］で示される対応の化合物を得て、必要なら、存在するトリエチルシリル保護基を除去すること；または、（iv）上記の式［ここで、Ｒ^2〜4は上記と同意義；ただし、Ｒ^2〜4の少なくとも１つは水素］で示される化合物を、式：ＯＣＮ-ＳＯ₂ＡｒまたはＯＣＮ-(ＣＲ¹¹Ｒ¹²)_nＸで示される化合物でカルバミル化し、式ＩａまたはＩｂで示される対応の化合物を得て、必要なら、存在するトリエチルシリル基を除去すること；または、（ｖ）上記の式［ここで、Ｒ^2〜4は上記と同意義；ただし、Ｒ^2〜4の少なくとも１つは水素］で示される化合物を、式：Ｒ¹⁹ＳＯ₂halまたは(Ｒ¹⁹ＳＯ₂)₂ＯまたはＲ²⁰ＯＣＯＮＳＯ₂Ｎ⁺(アルキル)₃［式中、halは塩素または臭素などのハロゲン、アルキルはアルキル基(例えば、炭素数１〜６のアルキル)、Ｒ¹⁹およびＲ²⁰は上記と同意義］で示される化合物でスルホン化し、必要なら、存在するトリエチルシリル基を除去すること；または、（vi）上記の式で示される塩基性化合物をその医薬上許容される塩に変換すること、または、上記の式で示される塩基性化合物の医薬上許容される塩を塩基性化合物に変換すること。方法ｉ）については、アルキル化（チオアルキル化を含む）またはアシル化を強塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド(ＬＤＡ)）の存在下で実施するのが好都合である。アシル化剤が式：Ｒ^aＣＨＯで示される場合、式Ｉｃの生成物は、１位がヒドロキシで置換された炭素数１〜６のアルキルまたはフルオロアルキルを表すＲ¹を有する。方法ii）については、生成物は、１位がケトで置換された炭素数１〜６のアルキル置換基を有する。方法iii）の生成物は、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアリールアルキルまたはフルオロアルキルで同様に置換されている。方法iv）およびｖ）の生成物は、炭素数１〜６のアルキル置換基、アリールアルキルまたはアリール［ここで、１位は「Ｓ」である］を有する。以下の合成法は、本発明の化合物の調製に有用な製造方法を例示するために与えられる。これらの実施例は、全く単なる例示にすぎず、本発明の範囲を限定するものではない。実施例１Ｃ-２２-メチル-ビス-ＴＥＳ-ラパマイシンビス-ＴＥＳラパマイシン（０.５０ｇ、０.４８３ミリモル）をＴＨＦ（４.４ｍＬ、０.１Ｍ）に溶解し、−７８℃に冷却した。この溶液を１０分間撹拌した。この溶液にＬＤＡ・ＴＨＦ錯体（シクロヘキサン中に１.５Ｍ、０.７３ｍＬ、１.１ミリモル）を滴下し、４５分間撹拌した。反応物にトリフルオロメタンスルホン酸メチル（０.１８ｇ、１.１ミリモル）を添加し、−７８℃で１.５時間撹拌した。反応物を−７８℃にてＮａＨＣＯ₃（５ｍＬ）でクエンチした。次いで、反応物を室温に加温した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、減圧下で濃縮し、黄色の発泡体を得た。残渣を、ヘキサン-酢酸エチル（９：１次いで４：１）を溶離液として用いるクロマトグラフィーに付し、２２-メチル化ビス-ＴＥＳラパマイシン(０.１３８ｇ、収率２７％)を白色の発泡体として得た。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０. ５０(comp ｍ，９Ｈ)，０.７１(ｍ，１Ｈ)，０.８２-１.５９(comp ｍ，３８Ｈ) ，１.６５(ｓ，３Ｈ)，１.６９(ｓ，３Ｈ)，１.７８(ｍ，２Ｈ)，１８１(ｓ，３Ｈ)，１.８５-１.９５(comp ｍ，４Ｈ)，２.０５(ｍ，２Ｈ)，２.３２(ｍ，３Ｈ )，２.３６(ｓ，１Ｈ)，２.３９(ｓ，１Ｈ)，２.６１(ｍ，２Ｈ)，２.８９(ｍ，１Ｈ)，３.１４(ｓ，ｍに重畳，１Ｈ)，３.１４(ｍ，１Ｈ)，３２８(ｓ，３Ｈ) ，３.３８(ｍ，１Ｈ)，３.４０(ｓ，ｍに重畳，３Ｈ)，３.４０(ｍ，２Ｈ)，３. ５１(ｍ，１Ｈ)，３.５３(ｍ，１Ｈ)，３.６７(ｄｄ，Ｊ＝５.７１，９.４７Ｈｚ，１Ｈ)，３.７９(ｄ，Ｊ＝５.５７Ｈｚ，１Ｈ)，３.８２ (ｍ，１Ｈ)，４.１７(ｄ，Ｊ＝５.３５Ｈｚ，１Ｈ)，４.８４(ｍ，１Ｈ)，５. １５(ｄ，Ｊ＝１０.２Ｈｚ，１Ｈ)，５.４２(ｄｄ，Ｊ＝９.０１，１４.２Ｈｚ，１Ｈ)，６.０８(ｄ，Ｊ＝１０.９Ｈｚ，１Ｈ)，６.２０(ｍ，１Ｈ)，６.２３( ｍ，１Ｈ)，６.４２(ｄｄ，Ｊ＝１１.０１，１４.０１Ｈｚ，１Ｈ)；高分解能マススペクトル（負イオンＦＡＢ）ｍ/ｚ１１５５.７[(Ｍ-Ｈ)；Ｃ₆₄Ｈ₁₀₈ＮＯ₁₃ Ｓｉ₂としての計算値：１１５５.７]。実施例２Ｃ-２２-メチル-ラパマイシンＣ-２２-メチル-ビス-ＴＥＳ-ラパマイシン(０.４８９ｇ、０.４２ミリモル) をＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解し、数個の４Åモレキュラーシーブを入れたナルジーン(nalgene)試験管に移した。別のナルジーン試験管中で、ＨＦ/ピリジン錯体（１ｍＬ）を０℃の乾燥ピリジン（１ｍＬ）に添加した。０℃の基質に、１.８ｍＬの上記溶液を添加した。反応物を０℃で１５分間保持し、次いで室温に加温し、２時間撹拌した。次いで、反応物を０℃に冷却し、ＮａＨＣＯ₃で徐々にクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、次いで０.１ＮＨＣｌ、ＮａＨＣＯ₃および食塩水で洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、減圧下でエバポレートした。この混合物を、２.５％次いで５％のＭｅＯＨ/ＣＨ₂Ｃｌ₂を溶離液として用いるクロマトグラフィーに付し、Ｃ-２２-メチル-ラパマイジン（０. ３６ｇ、収率９３％）を得た。ＩＲ(ＫＢｒ)３４４０(ｓ)，２９４０(ｓ)，１７２５(ｓ)，１６５０(ｍ)，１４５５(ｗ)，１３８０(ｗ)，１２４０(ｗ)，１１９５(ｗ)，１０９０(ｓ)，９９５(ｍ)，９１５(ｗ)，７３５(ｗ)；¹ＨＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ０.６７(ｍ，１Ｈ)，０.９０(ｄ，Ｊ＝６.３８Ｈｚ，３Ｈ)，０.９２(ｄ，Ｊ＝６.３２Ｈｚ，３Ｈ)，１.０１(ｄ，Ｊ＝６.５６Ｈｚ，３Ｈ)，１.０５(ｄ，Ｊ＝７.２４Ｈｚ，３Ｈ)，１.０７(ｄ，Ｊ＝６.９５Ｈｚ，３Ｈ)，１.１１-１.４８(comp ｍ，１５Ｈ)，１.６３(ｓ，３Ｈ)，１.６５( ｓ，３Ｈ)，１.７５(ｓ，３Ｈ)１.５８-２.０６(comp ｍ，１０Ｈ)，２.６３(ｓ，１Ｈ)，２.６５(ｍ，３Ｈ)，３.００(ｍ，２Ｈ)，３.１４(ｓ，３Ｈ)，３.３４(ｍ，１Ｈ)，３.３６(ｓ，３Ｈ)，３.３８(ｓ，３Ｈ)，３.５０(ｍ，２Ｈ)，３.６３(ｍ，１Ｈ)，３.７６(ｍ，３Ｈ)，４.２１(ｄ，Ｊ＝４.４７Ｈｚ，１Ｈ) ，４.５２(ｓ，１Ｈ)，５.０４(ｍ，１Ｈ)，５.４３(ｍ，２Ｈ)，６.０５(ｄ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，１Ｈ)，６.１３ (ｍ，１Ｈ)，６.２５ (ｍ，１Ｈ)，６.４１( ｍ，１Ｈ)；高分解能マススペクトル (負イオンＦＡＢ)ｍ/ｚ９２７[(Ｍ-Ｈ)；Ｃ₅₂Ｈ₈₀ＮＯ₁₃としての計算値：９２７]。実施例３Ｃ-２２-メチル-Ｃ-２７−ヒドロキシ-ビス-ＴＥＳ-ラパマイシンＣ-２２-メチル-ビス-ＴＥＳ-ラパマイシン（０.２７ｇ、０.２３ミリモル）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。Ｌ-セレクトライド（ＴＨＦ中に１.０Ｍ、０.１７ｍＬ）を迅速に添加した。反応物を３０分間撹拌し、次いで、さらに０.５当量のＬ-セレクトライド（０.０５ｍＬ）を添加した。反応物を２時間にわたって徐々に室温に加温した。この混合物をＨ₂Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、減圧下でエバポレートした。この混合物を、２０％次いで４０％のＥｔＯＡｃ/ヘキサンを溶離液として用いるクロマトグラフィーに付した。この物質をＨＰＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン、２１ｍｍシリカカラム）でさらに精製し、Ｃ-２２-メチル-Ｃ-２７-ヒドロキシ-ビス-ＴＥＳ-ラパマイシン（０.０８ｇ、収率３０％）を得た。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０.０-０.３(comp ｍ，１８Ｈ)，０.４０(ｍ，１Ｈ)，０.８９-０.９４(comp ｍ，３６Ｈ)，１.５５(ｓ，３Ｈ)，１.６２(ｓ，３Ｈ)，１.１０-２.１０(comp ｍ，１３Ｈ)，１.９３-２.０２(comp ｍ，６Ｈ)，２.６５(ｍ，３Ｈ)，２.８８(ｍ，１Ｈ)，３.１２(ｓ，３Ｈ)，３.２４(ｍ，１Ｈ)，３.２６(ｓ，ｍに重畳，３Ｈ)，３.２６(ｍ，１Ｈ)，３.４０(ｓ，ｍに重畳，３Ｈ)，３.４０(ｍ，１Ｈ)，３.５１(ｍ，１Ｈ)，３.５３(ｍ，２Ｈ)，３.６３(ほぼｔ，Ｊ＝７.１６Ｈｚ，１Ｈ)，３.７７(ｄ，Ｊ＝５ .１９Ｈｚ，１Ｈ)，４.１７(ｄ，Ｊ＝０.６２Ｈｚ，１Ｈ)，４.８２(ｍ，２Ｈ) ，５.３７(ｍ，１Ｈ)，５.４８(ｍ，１Ｈ)，５.９８ (ほぼｔ，Ｊ＝０.６２Ｈｚ，１Ｈ)，６.１５(ｍ，２Ｈ)，６.３８(ｍ，１Ｈ)；高分解能マススペクトル（負イオンＦＡＢ）ｍ/ｚ１１５７[(Ｍ-Ｈ)；Ｃ₆₄Ｈ₁₁₀ＮＯ₁₃Ｓｉ₂としての計算値：１１５７]。実施例４Ｃ-２２-メチル-Ｃ-２７-ヒドロキシ-ラパマイシン還元されたメチル化ビス-ＴＥＳラパマイシン（０.０５５ｇ、０.０４７ミリモル）をＴＨＦ（０.５ｍＬ）に溶解し、数個の４Åモレキュラーシーブを入れたナルジーン(nalgene)試験管に移した。別のナルジーン試験管中で、ＨＦ/ピリジン錯体（１ｍＬ）を０℃の乾燥ピリジン（１ｍＬ）に添加した。０℃の基質に、１.０ｍＬの上記溶液を添加した。反応物を０℃で１５分間撹拌し、次いで、室温で２時間撹拌した。次いで、反応物を０℃に冷却し、ＮａＨＣＯ₃で徐々にクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、０.１ＮＨＣｌ、ＮａＨＣＯ₃ および食塩水で洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、減圧下でエバポレートした。この混合物を、フラッシュシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、２.５％次いで５％のＭｅＯＨ/ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離し、Ｃ-２２-メチル-Ｃ-２７ -ヒドロキシ-ラパマイシン（０.０１６ｇ、収率３６％）を得た。ＩＲ(ＫＢｒ) ３４４０(ｓ)，２９２０(ｓ)，１７２０(ｓ)，１６４５(ｍ)，１４５５(ｍ)，１３７５(ｗ)，１２３５(ｗ)，１１９０(ｗ)，１０８５(ｓ)，９９５(ｍ)，９１５ (ｗ)，７３５(ｗ)；¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０.７７(ｍ，１Ｈ)，０.８７(ｄ，Ｊ＝６.６４Ｈｚ，３Ｈ)，０.９０(ｄ，Ｊ＝６.８５Ｈｚ，３Ｈ)，０.９３(ｄ，Ｊ＝６.６４Ｈｚ，３Ｈ)，０.９７(ｄ，Ｊ＝６.６４Ｈｚ，３Ｈ)，１.０２(ｄ，Ｊ＝６.４２３Ｈｚ，３Ｈ)，１.０４(ｍ，１Ｈ)，１.１８-１ .４２(comp ｍ，１５Ｈ)，１.６１(ｓ，３Ｈ)，１.６３(ｓ，３Ｈ)１.６５(ｓ，３Ｈ)，１.５３-２.０６(comp ｍ，１０Ｈ)，２.２８(ｍ，２Ｈ)，２.６５(ｍ，２Ｈ)，２.９２(ｍ，２Ｈ)，３.１０(ｍ，１Ｈ)，３.１３(ｓ，３Ｈ)，３.３２( ｓ，３Ｈ)，３.３６(ｍ，２Ｈ)，３.３８(ｓ，３Ｈ)，３.５１(ｍ，２Ｈ)，３. ６１(ほぼｔ，Ｊ＝７.３７Ｈｚ，１Ｈ)，３.７８(ｄ，Ｊ＝５.１９Ｈｚ，１Ｈ) ，３.８７(ｍ，１Ｈ)，４.２９(ｍ，１Ｈ)，４.３０(ｓ，１Ｈ)，４.８１(ｍ，１Ｈ)，５.４０(ｍ，２Ｈ)，６.００(ｄ，Ｊ＝１０.２Ｈｚ，１Ｈ) ６.０９(ｍ，１Ｈ)，６.２２(ｄｄ，Ｊ＝１０.４，１４.７Ｈｚ，１Ｈ)，６.３７(ｄｄ，Ｊ＝１１.０，１４.７３Ｈｚ，１Ｈ)；高分解能マススペクトル（負イオンＦＡＢ）ｍ/ｚ９２９[(Ｍ-Ｈ)；Ｃ₅₂Ｈ₈₂ＮＯ₁₃としての計算値：９２９]。実施例５ビス-ＴＥＳ-ラパマイシン（２.０ｇ、１.７５ミリモル）をＴＨＦ（１７.６ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。この溶液にＬＤＡ・ＴＨＦ錯体（シクロヘキサン中に１.５Ｍ、２.９ｍＬ、４.３８ミリモル）を滴下し、４５分間撹拌した。反応物にトリフルオロメタンスルホン酸エチル（０.７８ｇ、４.３８ミリモル）を添加し、−７８℃で２時間撹拌した。反応物を−７８℃にて飽和ＮａＨＣＯ₃（５ｍＬ）でクエンチし、室温に加温した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、減圧下でエバポレートし、黄色の発泡体を得た。この混合物を、１０％次いで２０％の酢酸エチル/ヘキサンを溶離液として用いるクロマトグラフィーに付した。この物質をＨＰＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン、４１ｍｍシリカカラム上）でさらに精製し、Ｃ-２２-エチル-ビス-ＴＥＳ-ラパマイシン（０.２５ｇ、収率１３％）を得た。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０.０-０.６４(comp ｍ，１８Ｈ)，０.７３(ｍ，１Ｈ)，０.８５-１.５０(comp ｍ，４６Ｈ)，１.５４-１.７８(comp ｍ，３Ｈ )，１.６７(ｓ，３Ｈ)，１.８０(ｓ，３Ｈ)，１.８５-２.０５(comp ｍ，４Ｈ) ，２.３２(ｍ，３Ｈ)，２.３７(ｓ，１Ｈ)，２.４１(ｓ，１Ｈ)，２.５６(ｍ，２Ｈ)，２.８９(ｍ，１Ｈ)，３.１４(ｍ，１Ｈ)，３.１５(ｓ，３Ｈ)，３.２６( ｓ，３Ｈ)，３.４０(ｓ，３Ｈ)，３.４２ (ｍ，１Ｈ)，３.４８(ｓ，１Ｈ)，３. ５０(ｓ，１Ｈ)，３.７４(ｍ，１Ｈ)，３.８９(ｍ，１Ｈ)，４.１４(ｍ，１Ｈ)，４.８８(ｍ，２Ｈ)，５.１６(ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ) ，５.４０(ｄｄ，Ｊ＝９.２８，１４.２１Ｈｚ，１Ｈ)，６.０５(ｄ，Ｊ＝１１. １Ｈｚ，１Ｈ)，６.１６(ｍ，１Ｈ)，６.２５(ｍ，１Ｈ)，６.４３(ｄｄ，Ｊ＝１１.１，１３.９Ｈｚ，１Ｈ)；¹³ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ３. ７４，４.３７，４.５０，４.７６，６.３１，６.４２，６.５０，８.３３，９. ９８，１２.７９，１３.１８，１３.８３，１４.８０，１５.２５，１５.４９，１６.３９，２０.７１，２１.８１，２６.２６，２６.７１，２９.８３，３０. ６１，３１.３１，３１.３７，３３.００，３３.９４，３４.６４，３５.９９，３９.２３，３９.４７，３９.７５，４１.３４，４１.７５，４２.５２，４６. ０６，４８.３７，４９.２２，５５.５６，５６.４１，５７.７８，６０.４０，６４.０２，６６.７６，７３.６２，７５.５３，７５.５６，７８.８５，８３. ３７，８３.９９，８４.１６，８５.６０，９８.７７，１２６.５４，１２６.９４，１２８.６３，１３０.８７，１３２.６１，１３６.５０，１３７.１４，１３９.５５，１６７.７０，１７１.５６，１７２.０１，２０７.９９，２１１.３８；高分解能マススペクトル（負イオンＦＡＢ）ｍ/ｚ１１６９.７[(Ｍ-Ｈ)；Ｃ₆₄ Ｈ₁₁₁ＮＯ₁₃Ｓｉ₂としての計算値：１１６９.７]。実施例６Ｃ-２２-エチル-ラパマイシンＣ２２-エチル-ビス-ＴＥＳ-ラパマイシン（０.２５ｇ、０.２１ミリモル）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、数個の４Åモレキュラーシーブを入れたナルジーン (nalgene)試験管に移した。別のナルジーン試験管中で、ＨＦ/ピリジン錯体（１ｍＬ）を０℃の乾燥ピリジン（１ｍＬ）に添加した。０℃の基質に、１.８ｍＬの上記溶液を添加した。反応物を０℃で１５分間撹拌し、次いで、室温で２時間撹拌した。次いで、反応物を０℃に冷却し、ＮａＨＣＯ₃で徐々にクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、０.１ＮＨＣｌ、ＮａＨＣＯ₃および食塩水で洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、減圧下でエバポレートした。この混合物を、２.５％次いで５％のＭｅＯＨ/ＣＨ₂Ｃｌ₂を溶離液として用いるクロマトグラフィーに付し、Ｃ-２２-エチル-ラパマイシン（０.１３ｇ、収率６４％）を得た。ＩＲ(ＫＢｒ)３４４０(ｓ)，２９４０(ｓ)，１７２５(ｓ)，１６５０(ｍ)，１４６０(ｗ)，１３８０(ｗ)，１２３５(ｗ)，１１９０(ｗ)，１０９０ (ｓ)，９９５(ｍ)，９１５(ｗ)，７３５(ｗ)；¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０.６８(ｍ，１Ｈ)，０.８７-１.０６(comp ｍ，１５Ｈ)，１.０６-１ .４５(comp ｍ，１５Ｈ)，１.５７(ｍ，３Ｈ)，１.６６(ｓ，３Ｈ)，１.７５(ｓ，３Ｈ)，１.９０-２.０８(comp ｍ，１０Ｈ)，２.３１(ｍ，３Ｈ)，２.６４(ｍ，３Ｈ)，２.８９(ｓ，１Ｈ)，２.９０(ｍ，２Ｈ)，３.１３(ｓ，３Ｈ)，３.３３(ｍ，１Ｈ)，３.３８(ｓ，３Ｈ)，３.４７(ｍ，２Ｈ)，３.６６(ほぼｔ，Ｊ＝７.２４Ｈｚ，１Ｈ)，３.８２(ｄ，Ｊ＝５.４７Ｈｚ，１Ｈ)，３.９５(ｍ，１Ｈ )，４.２１(ｄ，Ｊ＝５.５４Ｈｚ，１Ｈ)，４.４３(ｓ，１Ｈ)，５.０９(ｍ，１Ｈ)，５.３７(ｄ，Ｊ＝９.６２Ｈｚ，１Ｈ)，５.４２(ｄ，Ｊ＝９.４９Ｈｚ，１Ｈ)，６.０５(ｄ，Ｊ＝１０.９３Ｈｚ，１Ｈ)，６.１３(ｄｄ，Ｊ＝１０.５，１４.８Ｈｚ，１Ｈ)，６.２４(ｍ，１Ｈ)，６.３９(ｍ，１Ｈ)；¹³ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８.５３，１０.１９，１３.４４，１３.９８，１５. ６６，１５.９１，１５.９６，１６.５３，２１.８３，２１.９７，２６.４７，２６.９３，２９.７４，３０.７９，３１.２３，３１.４４，３２.７９，３３. ２７，３４.１０，３４.５９，３５.９７，３９.１２，３９.８９，４０.０４，４０.６６，４１.３６，４２.７６，４６.２０，５５.８５，５６.５８，５８. ９４，６４.１７，６７.４１，７３.９７，７４.９７，７４.９６，７６.８１，８３.３７，８４.４２，８５.１６，９８.８２，１２６.８４，１２７.０３，１２８.６６，１３０.７８，１３２.８２，１３５.６１，１３６.９９，１３９.６６，１６７.４０，１７２.０３，１９４.０５，２０７.８８，２１３.９９；高性能マススペクトル（負イオンＦＡＢ）ｍ/ｚ９４１[(Ｍ-Ｈ)；Ｃ₅₃Ｈ₈₂ＮＯ₁₃としての計算値：９４１] 。実施例７Ｃ-２２-メチル-４２-ジメチルグリシンラパマイシンの合成ａ）２２-メチル化ビス-ＴＥＳのモノ脱保護化メチル化ビス-ＴＥＳラパマイシン（０.４２ｇ、０.３６ミリモル）をＨＯＡｃ：ＴＨＦ：Ｈ₂Ｏの３：１：１溶液に溶解した。ＴＬＣによれば、反応は１０分間で完了し、反応物をＮａＨＣＯ₃でクエンチし、１０分間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートした。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、２.５％ＭｅＯＨ/ ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離し、モノ-ＴＥＳメチル化ラパマイシン（０.３７ｇ、収率９９％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０.４７(ｍ，６Ｈ)，０ .６８(ｍ，１Ｈ)，０.７９-１.０(comp ｍ，３０Ｈ)，１.０１-１.８３(comp ｍ，１３Ｈ)，１６０(ｓ，３Ｈ)，１.６３(ｓ，３Ｈ)，１.７５(ｓ，３Ｈ)，１.９２(ｍ，２Ｈ)，２.１０(ｍ，３Ｈ)，２.３１(ｍ，２Ｈ)，２.６５(ｍ，２Ｈ)，２.９１(ｍ，１Ｈ)，３.１６(ｓ，３Ｈ)，３.２１(ｍ，２Ｈ)，３.２９(ｓ，３Ｈ)，３.３６(ｓ，３Ｈ)，３.５３(ｍ，２Ｈ)，３.６４(ｍ，１Ｈ)，３.７８ ( ｍ，１Ｈ)，３.８１ (ｍ，１Ｈ)，４.１４(ｄ，１Ｈ)，４.７５(ｓ，１Ｈ)，４. ８５(ｍ，１Ｈ)，５.１３(ｍ，１Ｈ)，５.４(ｍ,１Ｈ)，６.０７(ｍ，１Ｈ)，６ .２(ｍ，２Ｈ)，６.４(ｍ，１Ｈ)。ｂ）２２-メチル化モノ-ＴＥＳのアセチル化メチル化モノ-ＴＥＳラパマイシン（０.３６ｇ、０.３５ミリモル）を塩化メチレン（８ｍＬ）に溶解した。ジメチルグリセリン(３当量、０.１１ｇ)、(３- ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド塩酸塩(４当量、０.２７ｇ) 、およびスパチュラチップのＤＭＡＰを反応物に連続して添加し、次いで、一晩撹拌した。次いで、反応物を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄した。水層を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機物を再び水で１回洗浄し、次いで、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下でエバポレートした。この混合物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、１％次いで２.５％のＭｅＯＨ/ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、４２-グリシネートモノ-ＴＥＳラパマイシン(０.１２ｇ、収率３０％)を得た。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０.７３-１.０６(comp ｍ，３０Ｈ)，１.１８-１.８１(comp ｍ，２３Ｈ)，１.６２(ｓ，３Ｈ)，１.６７(ｓ，３Ｈ)，１.８２(ｓ，３Ｈ)，１.８７-２.１(comp ｍ，４Ｈ)，２.４１(ｓ，６Ｈ) ，２.６３(ｍ，２Ｈ)，３１６(ｍ，２Ｈ)，３.２９(ｓ，２Ｈ)，３.３５(ｓ，３Ｈ)，３.３６(ｓ，２Ｈ)，３.２１-３.３７(comp ｍ，２Ｈ)，３.５３(ｍ，２Ｈ )，３.６８(ほぼｔ，Ｊ＝７.４１Ｈｚ，１Ｈ)，３.８９(ｍ，２Ｈ)，４.１８(ｄ，Ｊ＝４.１Ｈｚ，１Ｈ)，４.７４(ｍ，１Ｈ)，４.８０(ｓ，１Ｈ)，４.９２(ｍ，１Ｈ)，５.２０(ｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，１Ｈ)，５.４０(ｄｄ，Ｊ＝７.０，７ .１Ｈｚ，１Ｈ)，６.０９(ｄ，Ｊ＝１０.７Ｈｚ，１Ｈ)，６.２２(ｍ，２Ｈ)，６.４２(ｄｄ，Ｊ＝７.１，７.２Ｈｚ，１Ｈ)；高性能マススペクトル（負イオンＦＡＢ）ｍ/ｚ１１２６.５[(Ｍ−・)；Ｃ₆₂Ｈ₁ ₀₂ ＮＯ₁₄Ｓｉとしての計算値：１１２６.５]。ｃ）４２-グリシネートモノ-ＴＥＳの脱保護化４２-グリシネートモノ-ＴＥＳラパマイシン（０.１１ｇ、０.１ミリモル）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、数個の４Åモレキュラーシーブを入れたナルジーン (nalgene)試験管に移した。別のナルジーン試験管中で、１ｍｌのＨＦ/ピリジン錯体を０℃の乾燥ピリジン１ｍｌに添加した。この溶液１ｍｌを０℃の基質を含む試験管に添加した。反応物を１５分間撹拌し、次いで、氷浴を取り除き、反応物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応物を０℃に冷却し、ＮａＨＣＯ₃で徐々にクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、０.１ＮＨＣｌ、ＮａＨＣＯ₃および食塩水で連続的に洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、減圧下でエバポレートした。この混合物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、２.５％次いで５％のＭｅＯＨ/ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離し、Ｃ-２２-メチル-４２- グリシネートラパマイシン（０.０４３ｇ、収率４４％）を得た。ＩＲ(ＫＢｒ) ３４４０(ｓ)，２９４０(ｓ)，１７３０(ｓ)，１６５０(ｍ)，１４６０(ｍ)，１３７５(ｗ)，１２９０(ｗ)，１２４０(ｗ)，１１９０(ｗ)，１１３５(ｗ)，１１００(ｍ)，９９０(ｗ)，７３０(ｗ)；¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ０.８４(ｄｄ，Ｊ＝１２.１，１２.２Ｈｚ，１Ｈ)，０.８９(ｄ，Ｊ＝５.２６Ｈｚ，３Ｈ)，０.９１(ｄ，Ｊ＝５.３２Ｈｚ，３Ｈ)，１.００(ｄ，Ｊ＝６.５６Ｈｚ，３Ｈ)，１.０５(ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，３Ｈ)，１. ０７(ｄ，Ｊ＝１.７３Ｈｚ，３Ｈ)，０.８７-１.４５(comp ｍ，１５Ｈ)，１.４６-２.０８(comp ｍ，１０Ｈ)，１.６１(ｓ，３Ｈ)，１.６５(ｓ，３Ｈ)，１.７５(ｓ，３Ｈ)，２.３５(ｓ，６Ｈ)，２.６５(ｍ，２Ｈ)，２.９５(ｓ，１Ｈ)，３.１４(ｓ，３Ｈ)，３.１５(ｍ，１Ｈ)，３.１７(ｓ，２Ｈ)，３.３２(ｍ，１Ｈ)，３.３４(ｓ，３Ｈ)，３.３６(ｓ，３Ｈ)，３.３７(ｍ，１Ｈ)，３.５０(ｍ，２Ｈ)，３.６４(ほぼｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ)，３.７９(ｍ，２Ｈ)，４.２２(ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ)，４.４６(ｓ，１Ｈ)，４.５９(ｍ，１Ｈ)，５.０４ (ｍ，１Ｈ)，５.４１(ｄ，Ｊ＝９.９２Ｈｚ，１Ｈ)，５.４４(ｄｄ，Ｊ＝４. ２，７.１Ｈｚ，１Ｈ)，６.０５(ｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，１Ｈ)，６.１３(ｄｄ，Ｊ＝１０.４，１２.６Ｈｚ，１Ｈ)，６.２６(ｄｄ，Ｊ＝１２.６，１２.７Ｈｚ，１Ｈ)，６.３８(ｄｄ，Ｊ＝７.２，７.３Ｈｚ，１Ｈ)；¹³ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１０.１５，１３.３１，１４.０２，１５.７２，１６.０１，１６.０８，１７.１７，１９.６７，２１.８１，２２.５０，２６.９６，２９.７７，３０.９１，３１.１０，３２.８８，３２.９６，３３.７１，３３.７７，３５.８０，３６.２８，３８.８４，３９.６６，３９.９８，４０.６４，４１.３２，４２.４４，４５.２１，４６.２５，５５.９３，５７.２１，５９.０９，６０.８５，６７.３２，７５.１４，７６.３３，７６.６９，７７.００，７７.２１，７７.３２，８０.７９，８３.６８，８５.４３，９８.６６，１２６. ８５，１２８.９３，１３０,５９，１３３.０３，１３５.７５，１３６.４９，１３９.９４，１６７.８６，１７０.１９，１７２.３６，１９４.８４，２０７. ９７，２１４.３９；高性能マススペクトル（負イオンＦＡＢ）ｍ/ｚ１０１２. ６[(Ｍ−・)；Ｃ₆₂Ｈ₁₀₂ＮＯ₁₄Ｓｉとしての計算値：１０１２.６]。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．式：［式中、Ｒ¹は、Ｃ₁-Ｃ₆アルキル、Ｃ₂-Ｃ₇アシル、Ｃ₁-Ｃ₆アルキルチオ、Ｃ₇- Ｃ₁₆アリールアルキル、Ｃ₆-Ｃ₁₀アリールチオ、Ｃ₇-Ｃ₁₆アリールアルキルチオ、シアノ、Ｃ₁-Ｃ₆フルオロアルキル、または、所望により、ハロゲン、Ｃ₁-Ｃ₆ アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ₂-Ｃ₇アルカノイルもしくはシアノの１個またはそれ以上で置換されていてもよいＣ₆-Ｃ₁₀アリール；および、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、各々独立して、ａ）水素；または、ｂ）ＳｉＥｔ₃；または、ｃ） (式中、Ｒ⁵は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜４のアミノアルキル、炭素数７〜１０のアラルキル、-(ＣＨ₂)_dＣＯ₂Ｒ⁸、-(ＣＨ₂)_eＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰ 、炭素数２〜３のカルバミルアルキル、炭素数１〜４のヒドロキシアルキル、炭素数２〜４のグアニルアルキル、炭素数１〜４のメルカプトアルキル、炭素数２〜６のアルキルチオアルキル、インドリルメチル、ヒドロキシフェニルメチル、イミダゾイルメチル、または、所望により、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノもしくはカルボン酸から選択される置換基で一置換、二置換もしくは三置換されていてもよいフェニル；Ｒ⁶およびＲ⁹は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数７〜１０のアラルキル；Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ¹⁰は、各々独立して、炭素数１〜６のアルキル、炭素数７〜１０のアラルキル、フルオレニルメチル、または、所望により、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノもしくはカルボン酸から選択される置換基で一置換、二置換もしくは三置換されていてもよいフェニル；ａは０〜４；ｂは０〜４；ｃは１〜２；ｄは０〜４；ｅは０〜４；ここで、Ｒ⁵、Ｒ⁶、ａおよびｂは、ｃ＝２の場合、サブユニット：の各々において独立している)；または、ｄ）-ＣＯＮＨ(ＣＲ¹¹Ｒ¹²)_f-Ｘ (式中、Ｒ¹¹およびＲ¹²は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数７〜１０のアラルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、ハロゲンまたはトリフルオロメチル；Ｘは、水素、炭素数１〜６の低級アルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数７〜１０のアラルキル、ハロ、アルキル基１個あたりの炭素数１〜６のジアルキルアミノ、炭素数１〜６のチオアルキルまたはＹ；Ｙは、所望により、炭素数１〜６のアルキル、炭素数７〜１０のアラルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、アルキル基１個あたり炭素数１〜６のジアルキルアミノ、炭素数１〜６のアルキルチオ、ＳＯ₃Ｈ、ＰＯ₃ＨまたはＣＯ₂Ｈから選択される基で一置換、二置換もしくは三置換されていてもよいフェニル基；ｆ＝０〜５；ただし、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、全部が水素である訳ではなく、ｆ＝０の場合、Ｘは炭素数１〜６の低級アルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、炭素数７〜１０のアラルキルまたはＹ)；または、ｅ） (式中、Ｒ¹³、炭素数１〜１０のモノ-、ジ-、ポリ-もしくは過フッ素化アルキル基；ただし、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、全部が水素、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数７〜１０のアリールアルキルまたはアリール（ここで、アリール基は、所望により、炭素数１〜６のアルキル、炭素数７〜１０のアリールアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アルキル基１個あたり炭素数１〜６のジアルキルアミノ、炭素数１〜６のアルキルチオ、-ＳＯ₃Ｈ、-ＰＯ₃ＨまたはＣＯ₂Ｈから選択される基で一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい）である訳ではない)；または、ｆ） (式中、Ｘは、-(ＣＨ₂)_g-または-Ａｒ-；Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は、各々独立して、水素、炭素数１〜１２のアルキル、-(ＣＨ₂ )_h-Ａｒ、-(ＣＨ₂)_i-ＮＲ¹⁶Ｒ¹⁷または-(ＣＨ₂)_i-Ｎ＋Ｒ¹⁶Ｒ¹⁷Ｒ¹⁸Ｙ-；Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷は、各々独立して、水素、炭素数１〜１２のアルキルまたは-( ＣＨ₂)_h-Ａｒ；Ａｒは、から選択される所望により一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい基；ここで、所望により存在する置換基は、炭素数１〜６のアルキル、炭素数７〜１０のアラルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、炭素数２〜７のカルボアルコキシまたは炭素数１〜６のペルフルオロアルキルから選択される；Ｒ¹⁸は、炭素数１〜６のアルキル；Ｙは、ハライド、スルフェート、ホスフェートまたはｐ-トルエンスルホネートのアニオン；ｇ＝１〜６；ｈ＝１〜６；ｉ＝１〜６)；または、ｇ）-ＣＯＮＨＳＯ₂-Ａｒ (式中、Ａｒは、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、キノキサリル、チエニル、チオナフチル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾジオキシル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリルまたはベンゾジオキソリル；ここで、Ａｒ基は、所望により、炭素数１〜６のアルキル、炭素数７〜１０のアリールアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アルキル基１個あたり炭素数１〜６のジアルキルアミノ、炭素数１〜６のアルキルチオ、-ＳＯ₃Ｈ、- ＰＯ₃ＨまたはＣＯ₂Ｈから選択される基で一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい)；ただし、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、全部が水素である訳ではない；または、Ａｒ基が塩基性窒素を含んでいる場合、もしくは、Ａｒ基がアルキル基１個あたり炭素数１〜６のジアルキルアミノ、-ＳＯ₃Ｈ、-ＰＯ₃ＨまたはＣＯ₂Ｈで置換されている場合、その医薬上許容される塩である；ｈ）-ＳＯ₂Ｒ¹⁹ (式中、Ｒ¹⁹は、炭素数１〜６のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル；または、フェニルおよびナフチルからなる群から選択される芳香族部分、または、チオフェニルおよびキノリニルからなる群から選択される複素環部分、または、ＮＨＣＯ₂Ｒ²⁰（ここで、Ｒ²⁰は炭素数１〜６の低級アルキル）)；または、ｉ） (式中、Ｒ²¹およびＲ²²は、各々、水素もしくは炭素数１〜３のアルキルであるか、または、Ｒ²¹およびＲ²²は、それらが結合する窒素と共に、炭素数４〜５の飽和複素環を形成する；および、ｊ＝１〜３)；または、Ｒ²およびＲ³は、一緒になって、次式で示される二価の基を表す：ｊ） (式中、Ｒ²⁴は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数７〜１０のアリールアルキル、(ＣＨ₂)_pＮＲ²⁵Ｒ²⁶、炭素数１〜４のアミノアルキル、炭素数１〜４のヒドロキシアルキル、炭素数２〜４のグアニルアルキル、炭素数１〜４のメルカプトアルキル、炭素数２〜６のアルキルチオアルキル、インドールメチル、ヒドロキシフェニルメチル、イミダゾリルメチル、または、所望により、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノもしくはカルボン酸から選択される置換基で一置換、二置換もしくは三置換されていてもよいフェニル；Ｒ²⁵は、水素、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数７〜１０のアラルキル；Ｒ²³およびＲ²⁶は、各々独立して、水素、ホルミル、炭素数２〜７のアルカノイル、炭素数８〜１１のアリールアルカノイル、アリロイルまたはＣＯ₂Ｒ²⁷；Ｒ²⁷は、炭素数１〜６のアルキル、炭素数７〜１０のアリールアルキル、アリル、フルオレニルメチル、または、所望により、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノもしくはカルボン酸から選択される置換基で一置換、二置換もしくは三置換されていてもよいフェニル；ｋは０〜４；１は０〜４；ｍは０〜１；ｎは０〜４；ｏは０〜４；および、ｐは０〜４)］で示される化合物またはその医薬上許容される塩またはそのプロリン類似体またはそのプロリン類似体の医薬上許容される塩。２．Ｃ-２２-メチル-４２-ジメチルグリシンラパマイシンである請求項１記載の化合物。３．免疫抑制を誘発する方法であって、免疫抑制量の式：［式中、Ｒ¹は、Ｃ₁-Ｃ₆アルキル、Ｃ₂-Ｃ₇アシル、Ｃ₁-Ｃ₆アルキルチオ、Ｃ₇- Ｃ₁₆アリールアルキル、Ｃ₆-Ｃ₁₀アリールチオ、Ｃ₇-Ｃ₁₆アリールアルキルチオ、シアノ、Ｃ₁-Ｃ₆フルオロアルキル、または、所望により、ハロゲン、Ｃ₁-Ｃ₆ アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ₂-Ｃ₇アルカノイルもしくはシアノの１個またはそれ以上で置換されていてもよいＣ₆-Ｃ₁₀アリール；および、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、各々独立して、ａ）水素；または、ｂ）ＳｉＥｔ₃；または、ｃ） (式中、Ｒ⁵は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜４のアミノアルキル、炭素数７〜１０のアラルキル、-(ＣＨ₂)₄ＣＯ₂Ｒ⁸、-(ＣＨ₂)_eＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰ 、炭素数２〜３のカルバミルアルキル、炭素数１〜４のヒドロキシアルキル、炭素数２〜４のグアニルアルキル、炭素数１〜４のメルカプトアルキル、炭素数２〜６のアルキルチオアルキル、インドリルメチル、ヒドロキシフェニルメチル、イミダゾイルメチル、または、所望により、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノもしくはカルボン酸から選択される置換基で一置換、二置換もしくは三置換されていてもよいフェニル；Ｒ⁶およびＲ⁹は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数７〜１０のアラルキル；Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ¹⁰は、各々独立して、炭素数１〜６のアルキル、炭素数７〜１０のアラルキル、フルオレニルメチル、または、所望により、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノもしくはカルボン酸から選択される置換基で一置換、二置換もしくは三置換されていてもよいフェニル；ａは０〜４；ｂは０〜４；ｃは１〜２；ｄは０〜４；ｅは０〜４；ここで、Ｒ⁵、Ｒ⁶、ａおよびｂは、ｃ＝２の場合、サブユニット：の各々において独立している)；または、ｄ）-ＣＯＮＨ(ＣＲ¹¹Ｒ¹²)_f-Ｘ (式中、Ｒ¹¹およびＲ¹²は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数７〜１０のアラルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、ハロゲンまたはトリフルオロメチル；Ｘは、水素、炭素数１〜６の低級アルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数７〜１０のアラルキル、ハロ、アルキル基１個あたりの炭素数１〜６のジアルキルアミノ、炭素数１〜６のチオアルキルまたはＹ；Ｙは、所望により、炭素数１〜６のアルキル、炭素数７〜１０のアラルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、アルキル基１個あたり炭素数１〜６のシアルキルアミノ、炭素数１〜６のアルキルチオ、ＳＯ₃Ｈ、ＰＯ₃ＨまたはＣＯ₂Ｈから選択される基で一置換、二置換もしくは三置換されていてもよいフェニル基；ｆ＝０〜５；ただし、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、全部が水素である訳ではなく、ｆ＝０の場合、Ｘは炭素数１〜６の低級アルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、炭素数７〜１０のアラルキルまたはＹ)；または、ｅ） (式中、Ｒ¹³、炭素数１〜１０のモノ-、ジ-、ポリ-もしくは過フッ素化アルキル基；ただし、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、全部が水素、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数７〜１０のアリールアルキルまたはアリール（ここで、アリール基は、所望により、炭素数１〜６のアルキル、炭素数７〜１０のアリールアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アルキル基１個あたり炭素数１〜６のジアルキルアミノ、炭素数１〜６のアルキルチオ、-ＳＯ₃Ｈ、-ＰＯ₃ＨまたはＣＯ₂Ｈから選択される基で一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい）である訳ではない)；または、ｆ） (式中、Ｘは、-(ＣＨ₂)_g-または-Ａｒ-；Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は、各々独立して、水素、炭素数１〜１２のアルキル、-(ＣＨ₂ )_h-Ａｒ、-(ＣＨ₂)_i-ＮＲ¹⁶Ｒ¹⁷または-(ＣＨ₂)_i-Ｎ＋Ｒ¹⁶Ｒ¹⁷Ｒ¹⁸Ｙ-；Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷は、各々独立して、水素、炭素数１〜１２のアルキルまたは -(ＣＨ₂)_h-Ａｒ；Ａｒは、から選択される所望により一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい基；ここで、所望により存在する置換基は、炭素数１〜６のアルキル、炭素数７〜１０のアラルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、炭素数２〜７のカルボアルコキシまたは炭素数１〜６のペルフルオロアルキルから選択される；Ｒ¹⁸は、炭素数１〜６のアルキル；Ｙは、ハライド、スルフェート、ホスフェートまたはｐ−トルエンスルホネートのアニオン；ｇ＝１〜６；ｈ＝１〜６；ｉ＝１〜６)；または、ｇ）-ＣＯＮＨＳＯ₂-Ａｒ (式中、Ａｒは、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、キノキサリル、チエニル、チオナフチル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾジオキシル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリルまたはベンゾジオキソリル；ここで、Ａｒ基は、所望により、炭素数１〜６のアルキル、炭素数７〜１０のアリールアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アルキル基１個あたり炭素数１〜６のジアルキルアミノ、炭素数１〜６のアルキルチオ、-ＳＯ₃Ｈ、- ＰＯ₃ＨまたはＣＯ₂Ｈから選択される基で一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい)；ただし、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、全部が水素である訳ではない；または、Ａｒ基が塩基性窒素を含んでいる場合、もしくは、Ａｒ基がアルキル基１個あたり炭素数１〜６のジアルキルアミノ、-ＳＯ₃Ｈ、-ＰＯ₃ＨまたはＣＯ₂Ｈで置換されている場合、その医薬上許容される塩である；ｈ）-ＳＯ₂Ｒ¹⁹ (式中、Ｒ¹⁹は、炭素数１〜６のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル；または、フェニルおよびナフチルからなる群から選択される芳香族部分、または、チオフェニルおよびキノリニルからなる群から選択される複素環部分、または、ＮＨＣＯ₂Ｒ²⁰（ここで、Ｒ²⁰は炭素数１〜６の低級アルキル）)；または、ｉ） (式中、Ｒ²¹およびＲ²²は、各々、水素もしくは炭素数１〜３のアルキルであるか、または、Ｒ²¹およびＲ²²は、それらが結合する窒素と共に、炭素数４〜５の飽和複素環を形成する；および、ｊ＝１〜３)；または、Ｒ²およびＲ³は、一緒になって、次式で示される二価の基を表す：ｊ） (式中、Ｒ²⁴は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数７〜１０のアリールアルキル、(ＣＨ₂)_pＮＲ²⁵Ｒ²⁶、炭素数１〜４のアミノアルキル、炭素数１〜４のヒドロキシアルキル、炭素数２〜４のグアニルアルキル、炭素数１〜４のメルカプトアルキル、炭素数２〜６のアルキルチオアルキル、インドールメチル、ヒドロキシフェニルメチル、イミダゾリルメチル、または、所望により、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノもしくはカルボン酸から選択される置換基で一置換、二置換もしくは三置換されていてもよいフェニル；Ｒ²⁵は、水素、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数７〜１０のアラルキル；Ｒ²³およびＲ²⁶は、各々独立して、水素、ホルミル、炭素数２〜７のアルカノイル、炭素数８〜１１のアリールアルカノイル、アリロイルまたはＣＯ₂Ｒ²⁷；Ｒ²⁷は、炭素数１〜６のアルキル、炭素数７〜１０のアリールアルキル、アリル、フルオレニルメチル、または、所望により、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノもしくはカルボン酸から選択される置換基で一置換、二置換もしくは三置換されていてもよいフェニル；ｋは０〜４；ｌは０〜４；ｍは０〜１；ｎは０〜４；ｏは０〜４；および、ｐは０〜４)］で示される化合物またはその医薬上許容される塩またはそのプロリン類似体またはそのプロリン類似体の医薬上許容される塩を投与することからなる方法。４．誘発された免疫抑制が、移植時の拒絶反応または宿主対移植片疾患を予防または治療するために用いられる請求項３記載の方法。５．誘発された免疫抑制が、自己免疫疾患、炎症の疾患または過増殖性の血管疾患を治療するために用いられる請求項３記載の方法。６．前記化合物がＣ-２２-メチル-４２-ジメチルグリシンラパマイシンである請求項３記載の方法。７．式：［式中、Ｒ¹は、Ｒ¹は、Ｃ₁-Ｃ₆アルキル、Ｃ₂-Ｃ₇アシル、Ｃ₁-Ｃ₆アルキルチオ、Ｃ₇-Ｃ₁₆アリールアルキル、Ｃ₆-Ｃ₁₀アリールチオ、Ｃ₇-Ｃ₁₆アリールアルキルチオ、シアノ、Ｃ₁-Ｃ₆フルオロアルキル、または、所望により、ハロゲン、Ｃ₁-Ｃ₆アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ₂-Ｃ₇アルカノイルもしくはシアノの１個またはそれ以上で置換されていてもよいＣ₆-Ｃ₁₀アリール；および、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、各々独立して、水素またはＳｉＥｔ₃］で示される化合物またはその医薬上許容される塩またはそのプロリン類似体またはそのプロリン類似体の医薬上許容される塩。８．Ｃ-２２-メチル-ラパマイシンまたはその医薬上許容される塩である請求項７記載の化合物。９．Ｃ-２２-エチル-ラパマイシンまたはその医薬上許容される塩である請求項７記載の化合物。１０．Ｃ-２２-メチル-Ｃ-２７-ヒドロキシ-ラパマイシンまたはその医薬上許容される塩である請求項７記載の化合物。１１．Ｃ-２２-エチル-Ｃ-２７-ヒドロキシ-ラパマイシンまたはその医薬上許容される塩である請求項７記載の化合物。１２．免疫抑制を誘発する方法であって、免疫抑制量の式：［式中、Ｒ¹は、Ｃ₁-Ｃ₆アルキル、Ｃ₂-Ｃ₇アシル、Ｃ₁-Ｃ₆アルキルチオ、Ｃ₇- Ｃ₁₆アリールアルキル、Ｃ₆-Ｃ₁₀アリールチオ、Ｃ₇-Ｃ₁₆アリールアルキルチオ、シアノ、Ｃ₁-Ｃ₆フルオロアルキル、または、所望により、ハロゲン、Ｃ₁-Ｃ₆ アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ₂-Ｃ₇アルカノイルもしくはシアノの１個またはそれ以上で置換されていてもよいＣ₆-Ｃ₁₀アリール；および、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、各々独立して、水素またはＳｉＥｔ₃］で示される化合物またはその医薬上許容される塩またはそのプロリン類似体またはそのプロリン類似体の医薬上許容される塩を投与することからなる方法。１３．Ｃ-２２-メチル-ラパマイシンまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の方法。１４．Ｃ-２２-エチル-ラパマイシンまたはその医薬上許容される塩である請求項１２記載の方法。１５．Ｃ-２２-メチル-Ｃ-２７-ヒドロキシ-ラパマイシンまたはその医薬上許容される塩である請求項１２記載の方法。１６．Ｃ-２２-エチル-Ｃ-２７-ヒドロキシ-ラパマイシンまたはその医薬上許容される塩である請求項１２記載の方法。１７．誘発された免疫抑制が、移植時の拒絶反応または宿主対移植片疾患を予防または治療するために用いられる請求項１２記載の方法。１８．誘発された免疫抑制が、自己免疫疾患、炎症の疾患または過増殖性の血管疾患を治療するために用いられる請求項１２記載の方法。