JPH09502979A - 炎症性疾患の治療に用いられるｉｖ型ホスホジエステラーゼ阻害剤としての３‐（３，４‐ジオキシフェニル）‐ピロリジン - Google Patents

炎症性疾患の治療に用いられるｉｖ型ホスホジエステラーゼ阻害剤としての３‐（３，４‐ジオキシフェニル）‐ピロリジン

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Abstract

(57)【要約】 ＩＶ型ホスホジェステラーゼ（ＰＤＥ−ＩＶ）の機能を阻害するために有用である式（Ｉ）の新規ピロリジン化合物ならびにそれを製造する方法が開示される。炎症性疾患またはサイトカインレベルの増加を伴う他の疾患、ならびに中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患を治療するときの適用もまた、開示される。

Description

【発明の詳細な説明】 炎症性疾患の治療に用いられるＩＶ型ホスホジエステラーゼ阻害剤 としての３−（３，４−ジオキシフェニル）−ピロリジン 発明の分野 本発明は、ＩＶ型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ−ＩＶ）の機能を阻害するた めに有用である新規なピロリジン化合物ならびにそれらの製造方法および炎症性 疾患およびサイトカインレベルの増加を含む他の疾患およびに中枢神経系（ＣＮ Ｓ）の疾患の治療におけるそれらの適用に関する。 発明の背景 慢性炎症部位は多数のタイプの炎症性細胞、特にリンパ球系（Ｔリンパ球を包 含する）および骨髄性系（顆粒球、マクロファージおよび単球を包含する）の細 胞、存在および活性化により特徴づけられる。プロ炎症メディエーターは、サイ トカイン、例えば、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）およびインターロイキン−１（ＩＬ −１）を包含し、これらの活性化された細胞により産生される。従って、これら の細胞の活性化またはプロ炎症サイトカインのそれらの産生を抑制する因子は、 炎症性疾患およびサイトカインレベルの増加を含む他の疾患の治療的処置におい て有用であろう。 環状ＡＭＰは、広い範囲の細胞外刺激に対する細胞の生物学的応答を伝達する 第２メッセンジャーであることが示された。適当な作用物質が特定の細胞表面レ セプターに結合するとき、アデニレートシクラーゼは活性化されてＡＴＰをｃＡ ＭＰに変換する。ｃＡＭＰの作用は環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（Ｐ ＤＥ）により停止され、前記ＰＤＥは３’−ホスホジエステラーゼ結合を加水分 解して５’−ＡＭＰ、すなわち、不活性代謝物を形成する。簡単に述べると、 ＰＤＥの細胞内酵素のファミリーは細胞の中のｃＡＭＰレベルを調節する。従っ て、ＰＤＥ機能の阻害はｃＡＭＰの不活性代謝物５’−ＡＭＰへの変換を妨害し そして、結局、より高いｃＡＭＰレベルを維持するであろう(参照、Beavoおよび Houslay、Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases:Structure,Regulation and Dr ug Action、Wiley、Chichester、pgs3-14、1990)。 ヒト骨髄性およびリンパ球系細胞の中のｃＡＭＰレベルの増加は細胞の活性化 の抑制に関連する。ＩＶ型ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ−ＩＶ）はこ れらの細胞における優勢なＰＤＥアイソタイプであり、従ってｃＡＭＰ分解の主 要な機構である。現在、ＰＤＥ−ＩＶ機能の阻害はこれらの細胞におけるｃＡＭ Ｐの増加および細胞の活性化の抑制を引き起こすことが認識されている（概観に ついて、参照、Torphy、et al、Novel phosphodiesterase inhibitors for the the rapy of asthma,Drug News and Perspectives 6:203-214;Giembycz and Dent、Pr ospects for selective cyclic nucleotide phosphodiesterase inhibitors in the treatment of bronchial asthma、Clin Exp Allergy 22:337-344)。 特に、ＰＤＥ−ＩＶインヒビターはＴＮＦαの産生を阻害しそして単球による ＩＬ−１βの放出を部分的に阻害することが示された(参照、Semmler、et al、Th e specific type-IV phosphodiesterase inhibitor rolipram suppresses TNFα production by human mononuclear cells、Int J Immunopharmacol 15:409-413、 1993;Molnar-Kimber、et al、Differential regulation of TNF-α and IL-1β pr oduction from endotoxin stimulated human monocytes by phosphodiesterase inhibitors、Mediators of Inflammation 1:411-417、1992)。ＰＤＥ−ＩＶインヒ ビターは、また、ヒト多形核白血球からのスーパーオキシドラジカルの産生を阻 害する[参照、Verghese、el al、J Mol Cell Cardiol 12(Suppl.II)、sS.61;Nielso n、et al、Effects of selective phosphodiesterase inhibitors on the polymorphonuclear leukocyte respiratory burst、J Allergy Clin Immunol 86: 801-808、1990];ヒト好塩基球からの血管作用性アミンおよびプロスタノドの放 出を阻害する（参照、Peachell、et al.、Preliminary identification and role o f phosphodiesterase in human basophils、J Immunol 148:2503-2510(1992)；好 酸球におけるレスピラトリーバーストを阻害する（参照、Dent、et al、Inhibition of eosinophil cyclic nucleotide PDE activity and opsonized zymosan stim ulated respiratory burst by type IV-selective PDE inhibitors、Br J Pharma col 103:1339-1346、1991）；そしてヒトＴリンパ球の活性化を阻害する（参照、 Robicsek、et al、Multiple high-affinity cAMP-phosphodiesterases in human T -lymphocytes、Biochem Pharmacol．42:869-877、1991）。 炎症細胞の活性化および過剰のまたは非調節のサイトカイン（例えば、ＴＮＦ αおよびＩＬ−１β）の産生は、アレルギー性疾患、自己免疫疾患または炎症性 疾患、例えば、慢性関節リウマチ、骨関節炎、尿酸塩関節炎、脊椎炎、敗血症、 敗血症性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、グラム陽性敗血症、毒 素ショック症候群、ぜん息、慢性気管支炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結 膜炎、春季カタル、好酸球性肉芽腫、成人の呼吸窮迫症候群、慢性肺炎症性疾患 、珪肺症、肺サルコイドーシス、心筋、脳または四肢の再潅流損傷、線維症、嚢 胞性線維症、ケロイドの形成、瘢痕の形成、アテローム性動脈硬化症、移植拒絶 反応の疾患、例えば、移植片／宿主の拒絶反応および異系移植片の拒絶反応、慢 性顆粒腎炎、狼瘡、炎症性腸疾患、例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎およ び炎症性皮膚疾患、例えば、アトピー性皮膚炎、乾癬またはじんま疹に関係づけ られる。サイトカインレベルの増加により特徴づけられる他の症状は、悪液質、 感染または悪性に対して二次的な悪液質または後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ ）に対して二次的悪液質、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、ＡＩＤＡ、感染によ る熱および筋肉痛、脳性マラリア、オステオポローシスおよび骨吸収性疾患、ケ ロ イドの形成、瘢痕組織の形成または発熱を包含する。 特に、ＴＮＦαはヒト後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に関する種々の役割 に関係づけられた。ＡＩＤＳはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）によるＴリンパ 球の感染から生ずるが、ＨＩＶは、また、骨髄系細胞に感染しそして前記細胞の 中で維持される。ＴＮＦはＴリンパ球および単球細胞におけるＨＩＶ感染を増加 する方向に調節することが示された（参照、Poli、et al、Tumor necrosis factor alpha functions in an autocrine manner in the induction of human immunod eficiency virus expression、Proc Natl Acad Sci 87:782-785、1990）。 ＴＮＦαのいくつかの特性、例えば、コラゲナーゼの刺激、ｉｎ ｖｉｖｏ血 管形成の刺激、骨吸収の刺激および腫瘍細胞の内皮への付着を増加する能力は、 宿主における癌の発生および転移性の広がりにおけるＴＮＦについての役割と一 致する。最近、ＴＮＦαは腫瘍細胞の増殖および転移の促進に関係づけられた（ 参照、Orosz、et al、Enhancement of experimental metastasis by tumor necros is factor、J Exp Med 177:1391-1398、1993)。 従って、ＰＤＥ−ＩＶを選択的に阻害する化合物はアレルギー性もしくは炎症 性の疾患またはサイトカイン、例えば、ＴＮＦ、の過度のまたは非調節の産生に 関連する他の疾患の治療において有用であろう。さらに、ＰＤＥ−ＩＶインヒビ ターはｃＡＭＰレベルの増加または特定の標的組織におけるＰＤＥ−ＩＶ機能に 関連する疾患の治療に有用であろう。例えば、ＰＤＥ−ＩＶインヒビターは尿崩 症(Kdney Int.37:362、1990;Kidney Int.35:494、1989)および中枢神経系の疾患、 例えば、抑うつおよび多梗塞性痴呆(参照、Eckman、et al、Curr.Ther.Res.43.291 、1988;Nicholson、Psychopharmacology 101:147、1990)の治療において使用でき るであろう。ＰＤＥ−ＩＶインヒビターの使用を包含する他の応用は、ぜん息の 治療のための気管支平滑筋細胞への直接作用による気管支拡張活性の変調に関す る。 図面の簡単な説明 第１図は、ｈＰＤＥ−ＭおよびｈＰＤＥ−ＲのＤＮＡ配列分析を記載する。 第２図は、ＰＤＥ−ＩＶ 大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）発現構築物の位置特異的変 異およびアセンブリーを記載する。 第３図は、ＰＤＥ−ＩＶ バキュロウイルス発現構築物の位置特異的変異およ びアセンブリーを記載する。 発明の詳細な説明 本発明は、下記式（Ｉ）により表される化合物の属を含んでなる： （式中、 Ｒ1はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、架橋ポリシクロアルキル、 アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはアリールオキ シアルキルであり、 Ｒ2はＨ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、−ＣＯ−ア ルキル、−ＣＯ−シクロアルキル、−ＣＯ−アリール、−ＣＯＯ−アルキル、− ＣＯＯ−シクロアルキル、−ＣＯＯ−アリール、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2−Ｏ−アルキ ル、−ＣＨＯ、−ＣＮ、−ＮＯ2またはＳＯ2Ｒ10であり、 Ｒ3は−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ−ハロアルキル、−ＣＯ−シクロアルキル、 −ＣＯＯ−アルキル、−ＣＯＯ−シクロアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−アリー ル、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、−ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2Ｏ−アルキル、−ＣＨＯ、−ＣＮ、− ＮＯ2、−ＮＲ8ＣＯＲ9、−ＮＲ8ＳＯ2Ｒ10または−ＳＯ2Ｒ10であり、 Ｒ4はＨ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＣＯ−アルキル、− ＣＯ−ハロアルキル、−ＣＯ−シクロアルキル、−ＣＯＯ−アルキル、−ＣＯＯ −シクロアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−アリール、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、−ＣＮ、 −ＣＨＯまたはＳＯ2Ｒ10であり、 Ｒ5は−ＣＮまたは−Ｃ（Ｘ）−Ｒ11またはＳＯ2Ｒ10であり、 Ｒ6およびＲ7はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルか ら独立して選択されるか、またはＲ6およびＲ7は一緒になって４〜７員の複素環 式または炭素環式環を形成し、 Ｒ8はＨ、アルキルまたはシクロアルキルであり、 Ｒ9はアルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アラルコキシまた は−ＮＲ6Ｒ7であり、 Ｒ10はアルキル、シクロアルキル、トリフルオロメチル、アリール、アラルキ ルまたは−ＮＲ6Ｒ7であり、 Ｒ11はＨ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル 、ヘテロアリール、Ｃ1-6アルコキシ、アラルコキシ、アリールオキシまたは− ＮＲ6Ｒ7であり、 Ｒ12はＣ1-3アルキル、シクロプロピルまたはＣ1-3ハロアルキルであり、そし て ＸはＯまたはＳである） 本明細書おいて使用するとき、用語「アルキル」は、単独または組み合わせで 、Ｃ1−Ｃ7の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基を包含するものと定義さ れる。用語「低級アルキル」はＣ1−Ｃ4として本明細書において定義される。ア ルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、 ｎ−ヘキシルなどを包含する。用語「ハロアルキル」は１または２以上のハロゲ ンで置換された低級アルキルとして本明細書において定義される。用語「シクロ アルキル」は、Ｃ3−Ｃ7からの環状炭化水素基を包含すると本明細書において定 義される。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブ チル、およびシクロペンチルを包含する。 用語「アルコキシ」は、単独または組み合わせで、酸素原子を通して親分子の サブユニットに結合した、前に定義したアルキル基を包含すると本明細書におい て定義される。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イ ソプロポキシ、イソブトキシ、ｎ−ブトキシなどを包含する。 用語「アリール」は、単独または組み合わせで、例えば、１または２以上の、 特に１〜３つのハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、 ニトロ、アミノ、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニルおよびア ルキルスルホニルから選択される置換基で置換されていてもよい、単環式または 多環式の基、好ましくは単環式または２環式の基、すなわち、フェニルまたはナ フチルとして本明細書において定義される。アリール基の例は、フェニル、２− クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−メチルフェニ ル、４−メトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−ニトロフェ ニルなどを包含する。 用語「アラルキル」は、その水素原子の１つが本明細書において定義されたフ ェニル基、アリールまたはヘテロアリール基、または１または２以上の、例えば 、ハロゲン、アルキル、アルコキシなどから選択される置換基を有するフェニル 基により置換された、前に定義したアルキルとして本明細書において定義される 。 用語「アラルコキシ」は、単独または組み合わせで、酸素原子を通して親分子 のサブユニットに結合した、前に定義したアラルキル基を包含すると本明細書に おいて定義される。アラルコキシ基の例は、フェニルメトキシ、フェニルエトキ シ、フェニルプロポキシなどを包含する。 用語「ヘテロアリール」は、単独または組み合わせで、融合ベンゼン環を有す ることができそして、例えば、１または２以上の、特に１〜３つのハロゲン、ア ルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アシルアミ ノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニルおよびアルキルスルホニルから選択さ れる置換基で置換されていてもよい、５員または６員の複素環式芳香族基として 本明細書において定義される。 用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含すると本明細書 において定義される。 用語「ヘテロアルキル」は、用語「アラルキル」と同様に定義されるが、アリ ール基はヘテロアリール基で置換されている。 用語「架橋ポリシクロアルキル」は、本明細書において記載するとき、６〜１ ２炭素原子の架橋ポリシクロアルキル（例えば、架橋ビシクロアルキル、例えば 、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシク ロ［３．２．１］オクチル）を包含することを意図する。 立体中心が式（Ｉ）の化合物の中に存在することを当業者は認識するであろう 。従って、本発明は式（Ｉ）のすべての可能な立体異性体および幾何異性体を包 含し、そしてラセミ体化合物ばかりでなく、光学的に活性な異性体を同様に包含 する。特に、式（Ｉ）の化合物のピロリジン環の位置３および４の双方はキラル であることが理解されるであろう。従って、式（Ｉ）の化合物はシス形およびト ランス形で存在し、そしてこれらの各々は形態は２つの鏡像異性体を含んでなる ことができる。従って、式（Ｉ）の各化合物はジアステレオマーの１つとして存 在することができる。さらに、式（Ｉ）はピロリジン環の位置３および４におけ る４置換基の相対的または絶対的立体配置を示さないことが理解されるであろう 。 式（Ｉ）の化合物を単一の鏡像異性体として望むとき、それは最終生成物の分 割によるか、または異性体的に純粋な出発物質または任意の適当な中間体からの 立体特異的合成により得ることができる。最終生成物、中間体または出発物質の 分割は、任意の適当なこの分野において知られている方法により実施することが できる。参照、例えば、Stereochemistry of Carbon Compounds、E.L.Eliel著(Mcg raw Hill、1962)およびTables of Resolving Agents、S.H.Wilen著。さらに、式（ Ｉ）の化合物の互変異性体が可能である場合、本発明は化合物のすべての互変異 性体の形態を包含することを意図する。 式（Ｉ）の化合物の１つの好ましいサブクラスにおいて、 Ｒ1はアルキル、シクロアルキル、アラルキルまたはアリールオキシアリール であり、 Ｒ2は水素であり、 Ｒ3は−ＣＯ−アルキル、−ＣＯＯ−アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−アリー ル、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＲ8ＣＯＲ9または−ＮＲ8ＳＯ2Ｒ1 0 であり、 Ｒ4は水素、アルキルまたは−ＣＯ−アルキルであり、 Ｒ5はＣＮまたはＣ（Ｘ）Ｒ11であり、そして Ｒ12はＣ1-3アルキルである。 式（Ｉ）の化合物の１つの他の好ましいサブクラスにおいて、 Ｒ1はシクロアルキル、特にシクロペンチルであり、 Ｒ2は水素であり、 Ｒ3はＣＯアルキル、ＣＯ2ＨまたはＣＯ2アルキル、特にＣＯＣＨ3であり、 Ｒ4は水素または、特にアルキル、例えば、メチルであり、 Ｒ5はＣＯ2アルキル、特にＣＯ2ＣＨ3であり、そして Ｒ12はＣ1-3アルキル、特にメチルである。 Ｒ1がシクロペンチルである上記のように定義した化合物が特に好ましい。 式（Ｉ）のいくつかの特定の化合物を下に列挙し、それらの合成は後述する実 施例に従い実施した。 シス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−１−（１，１ −ジメチルエトキシカルボニル）−４−（メトキシカルボニル）ピロリジン； トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−１−（１ １−ジメチルエトキシカルボニル）−４−（メトキシカルボニル）ピロリジン； トランス−３−メトキシカルボニル−１−（１，１−ジメチルエトキシカルボ ニル）−４−［３−（３−フェノキシプロポキシ）−４−メトキシフェニル］ピ ロリジン； トランス−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（１，１−ジメチルエ トキシカルボニル）−４−（メトキシカルボニル）ピロリジン； トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−１−（１ ，１−ジメチルエトキシカルボニル）−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン； トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−４−ヒド ロキシメチル−１−（メトキシカルボニル）ピロリジン； トランス−１−アミノカルボニル−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキ シフェニル）−４−（メトキシカルボニル）ピロリジン； シス−１−アミノカルボニル−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフ ェニル）−４−（メトキシカルボニル）ピロリジン； トランス−１−メトキシカルボニル−３−メトキシカルボニル−４−（３−フ ェニルメトキシ−４−メトキシフェニル）ピロリジン； ３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−１−メトキシカルボ ニル−４−メチル−４−（メチルカルボニル）ピロリジン； トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−４−（１ ，１−ジメチルエトキシカルボニル）−１−（メトキシカルボニル）ピロリジン ； ３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−４−（１，１−ジメ チルエトキシカルボニル）−１−メトキシカルボニル−４−メチルピロリジン； トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−４−エチ ルカルボニル−１−（メトキシカルボニル）ピロリジン； トランス−１−メトキシカルボニル−３−ニトロ−４−［３−（３−フェノキ シプロポキシ）−４−メトキシフェニル］ピロリジン； トランス−３−シアノ−４−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル ）−１−（メトキシカルボニル）ピロリジン； トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−１−メトキ シカルボニル−４−ニトロピロリジン； トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−１−メト キシカルボニル−４−（メチルカルボニル）ピロリジン； トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−１−メト キシカルボニル−４−（フェニルカルボニル）ピロリジン； トランス−１−メトキシカルボニル−３−メトキシカルボニル−４−［３−（ ３−フェノキシプロポキシ）−４−メトキシフェニル］ピロリジン； ３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−４−エトキシカルボ ニル−１−メトキシカルボニル−４−メチルピロリジン； ３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−４−メトキシカルボ ニル−１−メトキシカルボニル−４−メチルピロリジン； トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−１−メト キシカルボニル−４−（メチルカルボニル）ピロリジン； トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−４−メト キシカルボニル−１−（メチルカルボニル）ピロリジン； トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−１−エチ ルカルボニル−４−（メトキシカルボニル）ピロリジン； トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−１−（１ −イミダゾリルカルボニル）−４−（メトキシカルボニル）ピロリジン； トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−１−ホル ミル−４−（メトキシカルボニル）ピロリジン； トランス−１−ホルミル−３−メトキシカルボニル−４−［３−（３−フェノ キシプロポキシ）−４−メトキシカルボニル］ピロリジン； トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−１−メト キシカルボニル−４−（１−メチルエトキシカルボニル）ピロリジン； トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−４−エト キシカルボニル−１−（メトキシカルボニル）ピロリジン； トランス−３−カルボキシ−４−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェ ニル）−１−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピロリジン； トランス−３−カルボキシ−４−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェ ニル）−１−（メトキシカルボニル）ピロリジン； トランス−３−カルボキシ−４−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェ ニル）−１−（フェニルメトキシカルボニル）ピロリジン； トランス−３−カルボキシ−４−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェ ニル）−１−（１−メチルエトキシカルボニル）ピロリジン； トランス−３−カルボキシ−１−（メトキシカルボニル）−４−［３−（３− フェノキシプロポキシ）−４−メトキシフェニル］ピロリジン； トランス−３−カルボキシ−４−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェ ニル）−１−ホルミルピロリジン； トランス−１−アミノカルボニル−３−カルボキシ−４−（３−シクロペント キシ−４−メトキシフェニル）ピロリジン； トランス−３−アミノカルボニル−４−（３−シクロペントキシ−４−メトキ シフェニル）−１−（メトキシカルボニル）ピロリジン； トランス−３−アミノカルボニル−４−（３−シクロペントキシ−４−メトキ シフェニル）−１−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピロリジン； トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−１−（１ ，１−ジメチルエトキシカルボニル）−４−［（Ｎ−フェニルメチル）アミノカ ルボニル］ピロリジン； トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−４−Ｎ− （１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−１−（１，１−ジメチルエトキシカ ルボニル）ピロリジン； トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−４−Ｎ− （１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−１−（メトキシカルボニル）ピロリ ジン； トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−４−Ｎ− （１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−１−（フェニルメトキシカルボニル ）ピロリジン； トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−４−Ｎ− ［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−Ｎ−メチル］−１−（フェニルメ トキシカルボニル）ピロリジン； トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−４−Ｎ− （メチルスルホニル）−１−（フェニルメトキシカルボニル）ピロリジン； トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−１−（フ ェニルメトキシカルボニル）−４−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）ピロ リジン； トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−４−Ｎ− （フェニルスルホニル）−１−（フェニルメトキシカルボニル）ピロリジン； トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシ）フェニル）−１−メ トキシカルボニル−４−Ｎ−（メトキシカルボニル）ピロリジン； トランス−１−アミノカルボニル−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキ シフェニル）−４−Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピロリジン； トランス−１−アミノカルボニル−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキ シフェニル）−４−（メトキシカルボニル）ピロリジン； トランス−１−シアノ−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル ）−４−（メトキシカルボニル）ピロリジン； トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−４−メト キシカルボニル−１−（フェニルメトキシカルボニル）ピロリジン； トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−４−メト キシカルボニル−１−（メチルエトキシカルボニル）ピロリジン； ５３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−１−（１，１−ジ メチルエトキシカルボニル）−４−メトキシカルボニル-４−メチルピロリジン ； トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−１−メト キシカルボニル−４−（メトキシメチル）ピロリジン； ３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−４−メチル−４−メ チルカルボニル−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン： ３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシ フェニルカルボニル）−４−メチル−４−（メチルカルボニル）ピロリジン； １−（４−クロロフェニルカルボニル）−３−（３−シクロペントキシ−４− メトキシフェニル）−４−メチル−４−（メチルカルボニル）ピロリジン； ３−３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−１−（２−フリルカル ボニル）−４−メチル−４−（メチルカルボニル）ピロリジン； ３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−１−（４−ヨードフ ェニルカルボニル）−４−メチル−４−（メチルカルボニル）ピロリジン； ３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−１−エトキシカルボ ニル−４−メチル−４−（メチルカルボニル）ピロリジン； ３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−１−（１，１−ジメ チルエトキシカルボニル）−４−メチル−４−（メチルカルボニル）ピロリジン ； ３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−１−ホルミル−４− メチル−４−（メチルカルボニル）ピロリジン； ３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−４−メチル−４−メ チルカルボニル−１−（メチルスルホニル）ピロリジン； ３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−１−（１−イミダゾ リルカルボニル）−４−メチル−４−（メチルカルボニル）ピロリジン； １−アミノカルボニル−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル ）−４−メチル−４−（メチルカルボニル）ピロリジン； ３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−１−エチルカルボニ ル−４−メチル−４−（メチルカルボニル）ピロリジン。 一般に、式（Ｉ）の化合物は下記の合成の概要に従い製造することができる。 下記のすべての概要において、必要である場合化学の一般原理に従い保護基を使 用することは当業者によく理解されるであろう。これらの保護基は合成の最終工 程において塩基性、酸性、または加水素分解の条件下に除去され、これらの条件 は当業者にとって容易に明らかであろう。任意の化学的機能の適当な操作および 保護を使用することによって、詳しく本明細書に記載しない式（Ｉ）の化合物の 合成は、下に記載する概要に類似する方法ならびに実施例の節に記載する質量分 析により達成することができる。 式（Ｉ）を有する化合物の１つの製造方法は、ピロリジン環の合成にアゾメチ ンイリドシクロ付加反応を使用する。Ｎ−ベンジル−Ｎ−メトキシメチル−Ｎ− トリメチルシリルメチルアミン［padwaおよび共同研究者らにより記載される手 順(J.Org.Chem.1987、52、235)により製造された］を、Ａｃｈｉｗａおよび共同研 究者ら(Chem.Pharm.Bull.1985、33、2762)の手順に従い、適当な置換オレフィンと 反応させる。 このようなシクロ付加反応は、電子除去基を有するアリール置換オレフィンを 使用して進行する。オレフィンは、ホーナー−エモンス・アンド・ウィティヒ（ Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ ａｎｄ Ｗｉｔｔｉｇ）化学を包含する多数の利 用可能な方法のいずれによっても製造することができる。シクロ付加反応の好ま しい方法は、不活性溶媒（例えば、塩化メチレン、ジオキサン、テトラヒドロフ ラン、トルエン）の中で適当な酸、例えば、トリフルオロ酢酸、の影響下に、− ２０〜３０℃の温度範囲において実施する。また、シクロ付加はフッ化リチウム および超音波処理の影響下に実施することができる(Padwa、前掲)。例えば、シ クロ付加反応の１つの特定のアプローチを下に示す。 （Ｒ*およびＲ**はシクロ付加反応を促進するために使用できる官能基の例を表 示することのみを意図する。Ｒ*およびＲ**における他の官能基は許容され、そ して式（Ｉ）の化合物の合成を完結するためにＲ*およびＲ**の適当な操作を必 要とすることを有機合成の当業者は理解するであろう。） アゾメチンイリドシクロ付加から得られるピロリジンは、有機合成の当業者に 利用可能な方法により式（Ｉ）の化合物に変換することができる。ピロリジンの 還元的脱ベンジルは、室温において転移水素化（４％ＨＣＯ2Ｈ／ＭｅＯＨ；１ ０％Ｐｄ／Ｃ）により実施することができる。また、他の適当な脱ベンジル法（ １０％Ｐｄ／Ｃ、５０ｐｓｉＨ2、酢酸）を使用できる。次いで、遊離ピロリジ ンを適当な塩基およびアシル化剤の影響下にアシル化することができる。また、 適当な溶媒（例えば、ジクロロエタン、アセトニトリルなど）の中で３０〜１０ ０℃の温度において１−（フェニルメチル）ピロリジンをクロロホルメートと反 応させることによって、脱ベンジル／Ｎ−アシル化を１操作で実施することがで きる。これらの方法のいくつかの特定の例を下に示す。 Ｒ3がＣＯＯＨである式（Ｉ）の化合物は、対応するアルキルエステルの鹸化 により得ることができる。好ましい鹸化法は、０〜２３℃において水性エーテル 性溶媒系（例えば、１：１、１，４−ジオキサン：Ｈ2Ｏ）の中のアルカリ金属 の水酸化物（例えば、ＬｉＯＨ）を使用する。この化学の特定の例を下に示す。 Ｒ3がＣＨ2ＯＨである式（Ｉ）の化合物は、−１０〜３０℃の範囲の温度にお いてエーテル性溶媒（例えば、ＴＨＦ）の中の３−アルコキシカルボニル−４− アリール−１−（フェニルメチル）ピロリジンまたは３−アルコキシカルボニル −４−アリールピロリジンの水素化物（例えば、ＬｉＡｌＨ4）により得ること ができる。３−アリール−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジンは、有機合成の 当業者に知られている標準の手順（例えば、Ｓｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ 条件）に従い選択的にＮ−アシル化することができる。この化学の特定の例を下 に示す。 Ｒ3がＣＯＮＲ6Ｒ7である式（Ｉ）の化合物は、対応するカルボン酸から製造 することができる。カルボン酸を活性化剤、例えば、１，１’−カルボニルジイ ミダゾール（ＣＤＩ）、で塩素化溶媒（例えば、ＣＨ2Ｃｌ2）の中で処理し、次 いでアミンを添加すると、精製後、アミドが得られる。この化学の特定の例を下 に示す。 Ｒ5がＣＮである式（Ｉ）の化合物は、２つの方法の１つにより製造される。 遊離ピロリジンは、適当な溶媒（例えば、アセトニトリル）の中で塩基の存在下 に臭化シアン（ＢｒＣＮ）で処理してＮ−シアン化することができる。また、ア ゾメチンイリドシクロ付加から直接得られたＮ−フェニルメチルピロリジンを臭 化シアンで処理して、Ｎ−脱アルキルシアン化反応（フォン・ブラウン（ｖｏｎ Ｂｒａｕｎ）反応）を実施することができる。 ３−アミノ−１−アシルピロリジン誘導体（Ｒ3／Ｒ4がＮＲ8ＣＯＲ9／ＮＲ8 ＳＯ2Ｒ10である式（Ｉ））は、クルチウス転位を使用してカルボン酸から合成 した。好ましい条件は、塩化ジフェニルホスホリル（ＤＰＰＡ）をｔ−ブタノー ルの中で高温において使用する。生ずるｔ−ブチルカルバメートは式（Ｉ）の化 合物の出発物質である。酸性条件［例えば、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）］下に ｔ−ブチルカルバメートの溶媒分解的除去および引き続く生ずる第一アミンのア シル化により、式（Ｉ）の化合物が得られる。この化学の特定の例を下に示す。 以上の合成の概要に照らして、本発明は、一般に、式（ＩＩ） の化合物を、試薬Ｒ5−Ｙ（式中Ｙは適当な離脱基である）と反応させる、式（ Ｉ）の化合物の製造を含んでなることが理解されるであろう。 また、本発明は、一般に、式（Ｉ）の１つの化合物を式（Ｉ）の他の化合物に相 互に変換する方法を含んでなることが、さらに、理解されるであろう。 一般的手順 特記しない限り、すべての出発物質は商業的に入手可能であり、そしてそれ以 上精製しないで使用した。酸素感受性または湿気感受性の化合物を包含するすべ ての反応は、乾燥窒素雰囲気下に実施した。すべての反応物およびクロマトグラ フィーの画分は、２５０ｍｍのシリカゲルプレートの薄層クロマトグラフィーに より分析し、紫外線で可視化し、そしてＩ2で染色した。Ｍｅｒｃｋシリカゲル ６０（２３０〜４００メッシュ）を使用するフラッシュクロマトグラフィーを実 施した。 Ｖａｒｉａｎ（バリアン）ＶＸＺ−３００またはＶａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ（ バリアン・ユニティ）−３００器具を使用して、1Ｈ−ＮＭＲスペクトルをＣＤ Ｃｌ3の中で測定した。Ｊ値はヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）で報告する。化学シフトは 内部テトラメチルシランからダウンフィールドされたｐｐｍで表す。見掛けの多 重度は、ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｂ、 幅が広い；として表示する。すべての質量スペクトルは、エレクトロスプレーイ オン化（ＥＳＩ）、化学的イオン化（ＣＩ）、電子衝撃（ＥＩ）下に、または高 速原子衝突（ＦＡＢ）により、陽性イオンモードで取った。融点はトウマス−フ ーバー・カピラリー・メルティング・ポイント・アパラタス（Ｔｈｏｍａｓ− Ｈｏｏｖｅｒ Ｃａｐｉｌｌａｒｙ Ｍｅｌｔｉｎｇ Ｐｏｉｎｔ Ａｐｐａｒ ａｔｕｓ）で決定し、そして未補正である。元素分析はアルタンティク・マイク ロラブ（Ａｔｌａｎｔｉｃ Ｍｉｃｒｏｌａｂ）（ジョージア州ノルクロス）に より実施した。 下記の節において、式（Ｉ）の化合物の合成において使用できる中間体の製造 を記載する。 （Ａ） （Ｅ）−メチル−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニ ル）−プロプ−２−エン−オエート ３６ｍｌのＴＨＦの中のトリメチルホスホノアセテート（１３ｍＬ、８２ｍｍ ｏｌ）の溶液に、０℃において、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（８ ２ｍＬの１ＭのＴＨＦ溶液、８２ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を２０分間攪 拌し、次いで３０ｍＬのＴＨＦの中の３−シクロペントキシ−４−メトキシベン ズアルデヒド（１５ｇ、６８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下漏斗で滴下した。反応がＴ ＬＣ分析により完結したと判定されたとき、反応を酢酸エチル：ヘキサン（１： １）で希釈し、そして有機層をＨ2Ｏおよびブラインで洗浄した。有機層をＭｇ ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮すると、（Ｅ）−メチル−３−（ ３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−プロプ−２−エン−オエート が淡黄色固体状物として得られた（１７．２ｇ、９２％）。1Ｈ−ＮＭＲ（３０ ０ＭＨｚ）：δ３．７９（ｓ、３）、３．８６（ｓ、３）、６．２８（ｄ、１、 Ｊ＝１６）、７．５２（ｄ、１、Ｊ＝１６）。 下記の化合物を前述の一般手順に従い製造した。 （Ｂ） （Ｅ）−メチル−３−［３−（３−フェノキシプロポキシ）−４−メ トキシフェニル］−プロプ−２−エン−オエート：１００％；1Ｈ−ＮＭＲ（３ ００ＭＨｚ）：δ２．３３（ｑ、２、Ｊ＝６．１）、３．７９（ｓ、３）、３． ８７（ｓ、３）、４．１９（ｔ、２、Ｊ＝６．１）、４．２５（ｔ、２、Ｊ＝６ ．１）、６．２９（ｄ、１、Ｊ＝１６）、７．６１（ｄ、１、Ｊ＝１６）。 （Ｃ） （Ｅ）−１，１−ジメチルエチル−３−（３−シクロペントキシ−４ −メトキシフェニル）−プロプ−２−エン−オエート １５ｍＬのＴＨＦの中のｔ−ブチルジエチルホスホノアセテート（５．０ｇ、 １９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃において、リチウムビス（トリメチルシリル ）アミド（１９．８ｍＬの１ＭのＴＨＦ溶液、１９．８ｍｍｏｌ）を添加した。 こ の溶液を２０分間攪拌し、次いで１５ｍＬのＴＨＦの中の３−シクロペントキシ −４−メトキシベンズアルデヒド（３．６４ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴 下漏斗で滴下した。１時間後、反応はＴＬＣ分析により完結したと判定され、そ してエーテルで希釈した。有機層をＨ2Ｏおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で 乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮すると、油状物が得られた。シリカゲルの クロマトグラフィー（６：１：１、ヘキサン：酢酸エチル：ＣＨ2Ｃｌ2）により 油状物が得られ、これをさらにクロマトグラフィー（８：１：１、ヘキサン：酢 酸エチル：ＣＨ2Ｃｌ2）に付すと、（Ｅ）−１，１−ジメチルエチル-３−（３ −シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−プロプ−２−エン−オエート（ ５．０ｇ、９５％）が淡黄色油状物として得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨ ｚ）：δ１．５２（ｓ、９）、３．８６（ｓ、３）。分析、Ｃ19Ｈ26Ｏ4につい ての計算値：Ｃ、７１．６７；Ｈ、８．２３。実測値：Ｃ、７１．７０；Ｈ、８ ．２５。 （Ｄ） （Ｅ）−１，１−ジメチルエチル−３−（３−シクロペントキシ−４ −メトキシフェニル）−２−メチル−プロプ−２−エン−オエート ４０ｍＬのＴＨＦの中のｔ−ブチルジエチルホスホノアセテート（５．０ｇ、 １９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、−２３℃において、リチウムビス（トリメチルシ リル）アミド（１９．８ｍＬの１ＭのＴＨＦ溶液、１９．８ｍｍｏｌ）を添加し た。この溶液を１５分間攪拌し、次いでＣＨ3Ｉ（２．８ｇ、２１．８ｍｍｏｌ ）を添加した。２４時間後、反応をエーテルで希釈しそして順次に１ＭのＨ3Ｐ Ｏ4、Ｈ2Ｏ、およびブラインで洗浄した。この溶液をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過 し、そして減圧下に濃縮すると、油状物（５．４ｇ）が得られた。1Ｈ−ＮＭＲ 分析は、出発ホスホノアセテートとモノメチル化誘導体とのほぼ１：１混合物を 示し、これをそれ以上精製しないで使用した。 前述のホスホノアセテート混合物をＴＨＦ（２０ｍＬ）の中に溶解し、そして ０℃に冷却した。この溶液にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍの ＴＨＦ溶液の１９．８ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、ＴＨＦ （２０ｍＬ）の中の３−シクロペントキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（３ ．６４ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の溶液を次いで滴下漏斗により滴下した。反応が ＴＬＣ分析により完結したと判定されたとき、反応をエーテルで希釈した。有機 層をＨ2Ｏおよびブラインで洗浄し，ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下 に濃縮すると、油状物（６．５ｇ）が得られた。シリカゲルのクロマトグラフィ ー（１０：１、ヘキサン：酢酸エチル）により、（Ｅ）−１，１−ジメチルエチ ル−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチル−プロ プ−２−エン−オエートが油状物として得られた（７９７ｍｇ、１２％）。分析 、Ｃ20Ｈ28Ｏ4についての計算値：Ｃ、７２．２６；Ｈ、８．４９。実測値：Ｃ 、７２．３１；Ｈ、８．５６。 （Ｅ） （Ｅ）−エチル−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニ ル）−２−メチル−プロプ−２−エン−オエート ３０ｍＬのＴＨＦの中のトリエチル２−メチルホスホノアセテート（３．６ｇ 、１５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃において、リチウムビス（トリメチルシリル） アミド（１８ｍＬの１ＭのＴＨＦ溶液、１８ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を ３０分間攪拌し、次いで５ｍＬのＴＨＦの中の３−シクロペントキシ−４−メト キシベンズアルデヒド（２．７５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。４ 時間後、反応はＴＬＣ分析により完結したと判定され、そして酢酸エチル：ヘキ サン（１：１）で希釈した。有機層をＨ2Ｏおよびブラインで洗浄し，ＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー （４：１、ヘキサン：酢酸エチル）により、（Ｅ）−メチル−３−（３−シクロ ペントキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチル−プロプ−２−エン−オエー ト（２．７５ｇ、７２％）が放置すると固化する無色油状物として 得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）：δ１．３５（ｔ、３、Ｊ＝７．１） 、２．１４（ｓ、３）、３．８８（ｓ、３）、４．２７（ｑ、２、Ｊ＝７．３） 、７．６２（ｓ、１）。分析、Ｃ18Ｈ24Ｏ4についての計算値：Ｃ、７１．０３ ；Ｈ、７．９５。実測値：Ｃ、７０．８８；Ｈ、７．９９。 （Ｆ） （Ｅ）−メチル−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニ ル）−２−メチル−プロプ−２−エン−オエート ３ｍＬの１，４−ジオキサンの中の（Ｅ）−エチル−３−（３−シクロペント キシ−４−メトキシフェニル）−２−メチル−プロプ−２−エン−オエートの溶 液に、３ｍＬのＨ2Ｏの中のＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１５６ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）の 溶液を添加した。生ずる混合物を８０℃に２時間加熱し、そして４５℃に１６時 間加熱した。生ずる溶液をエーテルで希釈し、そして１ＭのＨ3ＰＯ4中に注いだ 。水性層を酢酸エチル（２×）で抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥 し、濾過し、そして減圧下に濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（９５ ：５、ＣＨ2Ｃｌ：メタノール）により、（Ｅ）−３−（３−シクロペントキシ −４−メトキシフェニル）−２−メチル−プロプ−２−エン酸が無色固体状物と して得られた（７００ｍｇ、７９％）。分析、Ｃ16Ｈ20Ｏ4についての計算値： Ｃ、６９．５５；Ｈ、７．２９。実測値：Ｃ、６９．３９；Ｈ、７．２９。 このようにして得られたカルボン酸（６１０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を１０ｍ Ｌのメタノールおよび３滴の濃Ｈ2ＳＯ4を添加した。生ずる溶液を２０時間加熱 還流し、室温に冷却し、そして飽和ＮａＨＣＯ3とＣＨ2Ｃｌ2との間に分配した 。水性層をＣＨ2Ｃｌ2（２×）で抽出し、そして一緒にした有機層をＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮すると、油状物が得られた。シリカゲル のクロマトグラフィー（４：１、ヘキサン：酢酸エチル）により、（Ｅ）−メチ ル−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチル−プロ プ−２−エン−オエートが無色固体状物として得られた（６１０ｍｇ、 ９６％）。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）：δ２．１５（ｄ、３、Ｊ＝１．２） 、３．８１（ｓ、３）、３．８８（ｓ、３）、７．６３（ｓ、１）。分析、Ｃ17 Ｈ22Ｏ4についての計算値：Ｃ、７０．３２；Ｈ、７．６４。実測値：Ｃ、７０ ．４４；Ｈ、７．７２。 （Ｇ） （Ｅ）−４−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−３ −メチル−ブト−３−エン−２−オン ＣＨ2Ｃｌ2（１６ｍＬ）の中の（Ｅ）−３−（３−シクロペントキシ−４−メ トキシフェニル）−２−メチル−プロプ−２−エン酸（２．２１ｇ、８．０ｍｍ ｏｌ）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（８．８ｍｍｏｌ、１． ４３ｇ）を添加した。生ずる溶液を１０分間攪拌し、そしてＮＨ（ＣＨ3）ＯＣ Ｈ3・ＨＣｌ（１２ｍｍｏｌ、１．１６ｇ）を添加した。この混合物を室温にお いて１６時間攪拌し、そしてトリエチルアミン（８００ｍｇ）を添加した。これ をさらに３０分間攪拌した。この溶液をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、そして順次に１Ｍ のＨ3ＰＯ4およびＨ2Ｏで洗浄した。有機層をＫ2ＣＯ3で乾燥し、濾過し、そし て蒸発させると、黄色油状物が得られた。シリカゲルのクロマトグラフィー（６ ：４：１、ヘキサン：酢酸エチル：ＣＨ2Ｃｌ2）により、Ｎ−メチル−Ｎ−メト キシアミドが淡黄色油状物として得られる（２．１ｇ、８２％）。分析、Ｃ18Ｈ25 ＮＯ4についての計算値：Ｃ、６７．６９；Ｈ、７．８９；Ｎ、４．３９。実 測値：Ｃ、６７．４８；Ｈ、７．９５；Ｎ、４．３５。 このようにして得られたアミド（１．０１ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（ ６ｍＬ）の中に溶解し、０℃に冷却し、そしてＣＨ3Ｌｉ（４．０ｍＬの１．４ Ｍのエーテル溶液）を滴下して処理した。この黄色溶液を１５分間攪拌し、エー テルで希釈し、そして順次に１ＭのＨ3ＰＯ4およびブラインで洗浄した。この溶 液をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮すると、（Ｅ）−４−（ ３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−ブト−３ −エン−２−オンが黄色油状物として得られた（８３２ｍｇ、９６％）。1Ｈ− ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）：δ２．０９（ｄ、３、Ｊ＝１．２）、２．４６（ｓ、 ３）、３．８９（ｓ、３）；７．４７（ｓ、１）。 （Ｈ） （Ｚ）−メチル−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニ ル）−プロプ−２−エンオエート ２００ｍＬの１８−クラウン−６（１７ｇ、６４ｍｍｏｌ）およびビス（２， ２，２−トリフルオロエチル）（メトキシカルボニルメチル）ホスホネート（４ ．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ ３１ｍＬの０．５ＭのＴＨＦ溶液、１５．５ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、 ５ｍＬのＴＨＦの中の３−シクロペントキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（ ２．８ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液を次いで滴下した。生ずる溶液を−７８℃にお いて３０分間攪拌し、そして飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチングした。この混合物を エーテルで希釈し、そして１ＭのＨ3ＰＯ4、Ｈ2Ｏおよびブラインで洗浄した。 有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮した。シリカゲルの クロマトグラフィー（３：１、ヘキサン：酢酸エチル）により、微量のＥ−異性 体を含有する（Ｚ）−メチル−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェ ニル）−プロプ−２−エンオエートが得られた（３．１ｇ、８７％）。1Ｈ−Ｎ ＭＲ（３００ＭＨｚ）：δ３．７４（ｓ、３）、３．８９（ｓ、３）、５．８２ （ｄ、１、Ｊ＝１３）。 （Ｉ） （Ｅ）−３−シクロペントキシ−４−メトキシシンナモニトリル ８０ｍＬのＴＨＦの中のＮａＨ（１．１ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）のスラリーに 、０℃において、２０ｍＬのＴＨＦの中のジエチルシアノメチルホスホネート（ ４．４２ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この混合物を３０分間攪拌 し、次いで２０ｍＬのＴＨＦの中の３−シクロペントキシ−４−メトキシベンズ アルデヒド（５．０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この混合物を ２時間攪拌し、次いでエーテルで希釈した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過 し、そして減圧下に濃縮すると、３−シクロペントキシ−４−メトキシシンナモ ニトリル（４．８ｇ、８７％）が黄色油状物として得られ、これをそれ以上精製 しないで使用した。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）：δ３．８９（ｓ、３）、５ ．６９（ｄ、１、Ｊ＝１６．６）。 （Ｊ） （Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ−３−（３−シクロペントキシ− ４−メトキシフェニル）−プロプ−２−エンアミド １５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2の中の３−シクロペントキシ−４−メトキシベンズアル デヒド（２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチル−Ｎ−メチル-２−（ トリフェニルホスホルアニリデン）アセトアミド（７．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を 添加した。生ずる溶液を室温において１２時間攪拌した。減圧下に濃縮し、次い でシリカゲルのクロマトグラフィー（６：４：１、ヘキサン：酢酸エチル：ＣＨ2 Ｃｌ2）により、（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ−３−（３−シクロペント キシ−４−メトキシフェニル）−プロプ−２−エンアミドが淡黄色油状物として 得られた（２．６g、８７％）。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）：δ３．３１（ｓ 、３）、３．７７（ｓ、３）、３．８８（ｓ、３）。 （Ｋ） （Ｅ）−４−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−ブ ト−３−エン−２−オン ０℃に冷却した２．５ｍＬのＴＨＦの中の（Ｅ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル −３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−プロプ−２−エンア ミド（３１８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ3Ｌｉ（１．５ｍＬの１ ．４Ｍのエーテル溶液）を添加した。生ずる溶液を５分間攪拌し、エーテルで希 釈し、そして分液漏斗に移した。Ｈ2Ｏ、１ＭのＨ3ＰＯ4、およびブラインで洗 浄した後、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮した。シ リカゲルのクロマトグラフィー（３：１、ヘキサン：酢酸エチル）により、 （Ｅ）−４−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−ブト−３−エ ン−２−オンが白色固体状物として得られた（２３４ｍｇ、９０％）。1Ｈ−Ｎ ＭＲ（３００ＭＨｚ）：δ２．３８（ｓ、３）、３．８９（ｓ、３）、６．５９ （ｄ、１、Ｊ＝１６）、７．４６（ｄ、１、Ｊ＝１６）。 （Ｌ） （Ｅ）−５−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−ペ ント−４−エン−３−オン ０℃冷却した８．０ｍＬのＴＨＦの中の（Ｅ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル− ３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−プロプ−２−エンアミ ド（１．３３ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ3ＣＨ2ＭｇＢｒ（９ｍＬの １．０ＭのＴＨＦ溶液）を添加した。生ずる溶液を３０分間攪拌し、エーテルで 希釈し、そして分液漏斗に移した。Ｈ2Ｏ、１ＭのＨ3ＰＯ4、およびブラインで 洗浄した後、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮した。 シリカゲルのクロマトグラフィー（４：１、ヘキサン：酢酸エチル）により、（ Ｅ）−５−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−ペント−４−エ ン−３−オンが白色固体状物として得られた（４００ｍｇ、３４％）。1Ｈ−Ｎ ＭＲ（３００ＭＨｚ）：δ１．１７（ｔ、３、Ｊ＝７．６）、２．６９（ｑ、２ 、Ｊ＝７．３）、３．８９（ｓ、３）、６．５９（ｄ、１、Ｊ＝１６）、７．５ ０（ｄ、１、Ｊ＝１６）。分析、Ｃ17Ｈ22Ｏ3についての計算値：Ｃ、７４．４ ２；Ｈ、８．０８。実測値：Ｃ、７４．５２；Ｈ、８．１３。 （Ｍ） （Ｅ）−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−１ −フェニルプロプ−２−エンオン ０℃冷却した１０ｍＬのＴＨＦの中の（Ｅ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３ −（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−プロプ−２−エンアミド （１．２５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｈＬｉ（２．５ｍＬの１．８Ｍの エーテル／シクロヘキサン溶液）を添加した。生ずる溶液を０℃において１時間 攪拌し、その時さらに０．５ｍＬのＰｈＬｉを添加した。１０分後、この溶液を エーテルで希釈し、そして５ｍＬの１Ｎ ＨＣｌで処理した。Ｈ2Ｏおよびブラ インで洗浄した後、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮 した。シリカゲルのクロマトグラフィー（３：１、ヘキサン：酢酸エチル）によ り、（Ｅ）−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−１−フェ ニルプロプ−２−エンオンが黄色油状物として得られた（８０８ｍｇ、６２％） 。 （Ｎ） トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）− ４−メトキシカルボニル−１−（フェニルメチル）ピロリジン ０℃冷却した２０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2の中のＮ−メトキシメチル−Ｎ−（フェニ ルメチル）トリメチルシリルメチルアミン（２．８４ｇ、１２ｍｍｏｌ）および （Ｅ）−メチル３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）プロプ− ２−エンオエート（２．７６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、１ｍＬのトリフルオ ロ酢酸の１Ｍ溶液を添加した。攪拌を１２時間続け、そしてこの溶液をエーテル と飽和ＮａＨＣＯ3との間に分配した。層を分離し、そして水性層を酢酸エチル （２×）で抽出した。一緒にした有機層をＫ2ＣＯ3で乾燥し、濾過し、そして減 圧下に濃縮すると、淡黄色油状物が得られた。シリカゲルのクロマトグラフィー （３：１、ヘキサン：酢酸エチル）により、トランス−３−（３−シクロペント キシ−４−メトキシフェニル）−４−メトキシカルボニル−１−（フェニルメチ ル）ピロリジン（３．５ｇ、８６％）が無色油状物として得られた。1Ｈ−ＮＭ Ｒ（３００ＭＨｚ）：δ２．７４−３．０９（ｍ、５）、３．６７（ｓ、３）、 ３．８１（ｓ、３）、４．７５（ｍ、１）。 前述したような一般手順に従い、下記の化合物を製造した。 （Ｏ） シス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−４− メトキシカルボニル−１−（フェニルメチル）ピロリジン： ７７％；1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）：δ３．２（ｓ、３）、３．７５（ｓ、 ２）、３．８（ｓ、３）。 （Ｐ） トランス−３−メトキシカルボニル−４−［３−（３−フェノキシプ ロポキシ）−４−メトキシカルボニル］−１−（フェニルメチル）ピロリジン： ９８％；分析、Ｃ29Ｈ33ＮＯ5についての計算値：Ｃ、７３．２４；Ｈ、６．９ ９；Ｎ、２．９５。実測値：Ｃ、７３．１７；Ｈ、７．０２；Ｎ、２．９９。 （Ｑ） トランス−３−メトキシカルボニル−４−（３−フェニルメトキシ− ４−メトキシフェニル）−１−（フェニルメチル）ピロリジン： ４６％；1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）：δ２．６５−３．０６（ｍ、５）、３ ．６３（ｓ、３）、３．８５（ｓ、３）、５．１３（ｓ、２）。 （Ｒ） トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）− ４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−１−（フェニルメチル）ピロリ ジン： ８８％；分析、Ｃ28Ｈ37ＮＯ4についての計算値：Ｃ、７４．４７；Ｈ、８．２ ６；Ｎ、３．１０。実測値：Ｃ、７４．２９；Ｈ、８．３３；Ｎ、３．０６。 （Ｓ） ３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−４−（１， １−ジメチルエトキシカルボニル）−４−メチル−１−（フェニルメチル）ピロ リジン： ２４％；分析、Ｃ28Ｈ37ＮＯ4・５Ｈ2Ｏについての計算値：Ｃ、７３．３９；Ｈ 、８．４９；Ｎ、２．９５。実測値：Ｃ、７３．３６；Ｈ、８．３５；Ｎ、２． ９９。 （Ｔ） トランス−３−シアノ−４−（３−シクロペントキシ−４−メトキシ フェニル）−１−（フェニルメチル）ピロリジン： ８０％；1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）：δ２．７７−３．１８（ｍ、５）、 ３．７０（ｑ、２、Ｊ＝１３）、３．７０（ｑ、２、Ｊ＝１３）、３．８３（ｓ 、３）、６．８０−７．３７（ｍ、８）。 （Ｕ） トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−４ −ニトロ−１−（フェニルメチル）ピロリジン； ５６％；1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）：δ３．１１−３．３６（ｍ、３）、３ ．８２（ｓ、３）、４．７５（ｍ、１）、４．８８（ｍ、１）。 （Ｖ） ３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−４−エトキ シカルボニル−４−メチル−１−（フェニルメチル）ピロリジン： ８７％。 （Ｗ） ３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−４−メトキ シカルボニル−１−（フェニルメチル）ピロリジン： ９９％；分析、Ｃ26Ｈ33ＮＯ4についての計算値：Ｃ、７３．７３；Ｈ、７．８ ５；Ｎ、３．３１。実測値：Ｃ、７３．４６；Ｈ、７．９０；Ｎ、３．２８。 （Ｘ） ３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−３−メトキ シカルボニル−１−（フェニルメチル）ピロリジン ０℃冷却した１０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2の中のＮ−メトキシメチル−Ｎ−（フェニ ルメチル）トリメチルシリルメチルアミン（１．４２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）およ びメチル２−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）プロプ−２−エ ンオエート（１．３８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０．７ｍＬのトリフルオ ロ酢酸の１Ｍ溶液を添加した。攪拌を１２時間続け、そしてこの溶液をエーテル と飽和ＮａＨＣＯ3との間に分配した。層を分離し、そして水性層を酢酸エチル （２×）で抽出した。一緒にした有機層をＫ2ＣＯ3で乾燥し、濾過し、そして減 圧下に濃縮すると、淡黄色油状物が得られた。シリカゲルのクロマトグラフィー （３：１、ヘキサン：酢酸エチル）により、３−（３−シクロペントキシ−４− メトキシフェニル）−３−メトキシカルボニル−１−（フェニルメチル）ピ ロリジン（２．０ｇ、９９％）が無色油状物として得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（３ ００ＭＨｚ）：δ２．７５（ｄ、１、Ｊ＝９）、３．５４（ｄ、１、Ｊ＝９）、 ３．６７（ｓ、３）、３．６９（ｓ、２）、３．８１（ｓ、３）。分析、Ｃ25Ｈ31 ＮＯ4についての計算値：Ｃ、７３．３２；Ｈ、７．６３；Ｎ、３．４２。実 測値：Ｃ、７３．２５；Ｈ、７．６５；Ｎ、３．４０。 （Ｙ） トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）− ４−フェニルカルボニル−１−（フェニルメチル）ピロリジン ０℃冷却した６ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2の中のＮ−メトキシメチル−Ｎ−（フェニル メチル）トリメチルシリルメチルアミン（７１３ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）およ び（Ｅ）−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−１−フェニ ルプロプ−２−エンオン（８０８ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、１ｍＬの トリフルオロ酢酸の１Ｍ溶液を添加した。０℃において攪拌を１時間、そして室 温において２時間続けた。次いで、この溶液をエーテルと飽和ＮａＨＣＯ3との 間に分配した。層を分離し、そして水性層を酢酸エチル（２×）で抽出した。一 緒にした有機層をＫ2ＣＯ3で乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮すると、淡黄 色油状物が得られた。シリカゲルのクロマトグラフィー（３：１、ヘキサン：酢 酸エチル）により、トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェ ニル）−４−メトキシカルボニル−１−（フェニルメチル）ピロリジン（１．１ ０ｇ、９６％）が無色油状物として得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）： δ２．８１−３．２５（ｍ、４）、３．８１（ｓ、３）、３．９７（ｍ、１）、 ６．７３−７．８０（ｍ、１３）。 前述したような一般手順に従い、下記の化合物を製造した。 （Ｚ） トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）− ４−エトキシカルボニル−１−（フェニルメチル）ピロリジン： ９５％；分析、Ｃ26Ｈ33ＮＯ3についての計算値：Ｃ、７６．６３； Ｈ、８．１６；Ｎ、３．４４。実測値：Ｃ、７６．５８；Ｈ、８．１７；Ｎ、３ ．３９。 （ＡＡ） トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル） −４−メトキシカルボニル−１−（フェニルメチル）ピロリジン： ９５％；1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）：δ２．０８（ｓ、３）、２．７１−３ ．２０（ｍ、５）、３．６５（ｑ、２、Ｊ＝１３）、３．８２（ｓ、３）、６． ７６−７．３７（ｍ、８）。 （ＢＢ） トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル） −４−（メトキシカルボニル）ピロリジン トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−４−メト キシカルボニル−１−（フェニルメチル）ピロリジン（３．５ｇ、８．６ｍｍｏ ｌ）を、２０ｍＬの４％ＨＣＯ2Ｈ：メタノールの中に溶解した。室温において 攪拌しながら、１０％Ｐｄ／Ｃ（４５０ｍｇ）を少しずつ添加した。数時間後、 反応をメタノールで希釈した。セライトを通して濾過し、次いで減圧下に濃縮す ると、黄色油状残留物が生じた。この残留物をＣＨ2Ｃｌ2と飽和ＮａＨＣＯ3と の間に分配した。層を分離し、そして水性層を酢酸エチル（２×）で抽出した。 有機層を一緒にし、Ｋ2ＣＯ3で乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮すると、淡 い油状物が得られた。シリカゲルのクロマトグラフィー（８：１：１、ＣＨ2Ｃ ｌ2：酢酸エチル：メタノール）により、トランス−３−（３−シクロペントキ シ−４−メトキシフェニル）−４−（メトキシカルボニル）ピロリジンが無色油 状物として得られた（２．３ｇ、８４％）。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）：δ ２．８６−３．０４（ｍ、２）、３．２９−３．５２（ｍ、４）、３．６８（ｓ 、３）、３．８３（ｓ、３）。 前述したような一般手順に従い、下記の化合物を製造した。 （ＣＣ） トランス−３−メトキシカルボニル−４−［３−（３−フェノキシ プロポキシ）−４−メトキシカルボニル］ピロリジン： ８２％；1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）：δ２．３１（ｍ、１）、２．８９−３ ．０４（ｍ、２）、３．３１−３．５１（ｍ、４）、３．６７（ｓ、３）、３． ８３（ｓ、３）、６．８１−７．３１（ｍ、８）。 （ＤＤ） ３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−４−エト キシカルボニル−４−メチルピロリジン： ９２％；1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）：δ０．９２（ｓ、３）、２．８７（ｄ 、１、Ｊ＝１１．７）、３．５９（ｄ、１、Ｊ＝１１．７）、３．８３（ｓ、３ ）、４．２０（ｑ、２、Ｊ＝７．１）、６．７１−６．８２（ｍ、３）。 （ＥＥ） ３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−４−メト キシカルボニル−４−メチルピロリジン： ８０％；1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）：δ０．９３（ｓ、３）、２．８８（ｄ 、１、Ｊ＝１２）、３．６０（ｄ、１、Ｊ＝１２）、３．７５（ｓ、３）、３． ８３（ｓ、３）、６．７１−６．８２（ｍ、３）。 （ＦＦ） トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル） −４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン ７ｍＬのＴＨＦの中のトランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシ フェニル）−４−（メトキシカルボニル）ピロリジン（５００ｍｇ、１．５７ｍ ｍｏｌ）の溶液に、０℃において、ＬｉＡｌＨ4（６０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ ）を添加した。生ずる混合物を０℃において１５分間攪拌し、次いで室温におい て２０分間攪拌した。次いで、この混合物を順次にＨ2Ｏ（０．０６ｍＬ）、１ ５％ＮａＯＨ（０．０６ｍＬ）、およびＨ2Ｏ（０．１８ｍＬ）で処理した。生 ずる懸濁液を次いで１時間攪拌し、セライトを通して濾過し、そして減圧下に濃 縮すると、油状物が得られた。シリカゲルのクロマトグラフィー（１：１、ＣＨ Ｃｌ3：メタノール）により、トランス−３−（３−シクロペントキシ−４ −メトキシフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジンが淡黄色油状物と して得られた（３２９ｍｇ、７２％）。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）：δ２． ３５（ｍ、１）、２．９０−３．０８（ｍ、３）、３．３０−３．７６（ｍ、４ ）、３．８２（ｓ、３）。 （ＧＧ） トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル） −４−ヒドロキシメチル−１−（フェニルメチル）ピロリジン ２７ｍＬのＴＨＦの中のトランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキ シフェニル）−４−メトキシカルボニル−１−（フェニルメチル）ピロリジン（ ２．７ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃において、ＬｉＡｌＨ4（４．０ｍ ｍｏｌ、４ｍＬの１Ｍトルエン溶液）を添加した。２時間攪拌した後、反応混合 物を次いで順次にＨ2Ｏ（０．１５ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（０．１５ｍＬ）、 およびＨ2Ｏ（０．４６ｍＬ）で処理した。生ずる懸濁液をエーテルで希釈し、 １時間攪拌し、セライトを通して濾過し、そして減圧下に濃縮すると、油状物が 得られた。シリカゲルのクロマトグラフィー（勾配溶離：ＣＨ2Ｃｌ2次いで９： １、ＣＨ2Ｃｌ2：メタノール）により、トランス−３−（３−シクロペントキシ −４−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシメチル−１−（フェニルメチル）ピ ロリジン（２．０ｇ、８０％）が油状物として得られた。 実施例 実施例１シス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−１−（１，１− ジメチルエトキシカルボニル）−４−（メトキシカルボニル）ピロリジン （Ｒ1＝シクロペンチル；Ｒ2＝Ｈ；Ｒ3＝−ＣＯ2ＣＨ3；Ｒ4＝Ｈ：Ｒ5＝−ＣＯ2 Ｃ（ＣＨ3）3；Ｒ12＝メチル） シス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−４−メトキシ カルボニル−１−（フェニルメチル）ピロリジン（１．６６ｇ、４．１ｍｍｏｌ ） を、３０ｍＬの４％ＨＣＯ2Ｈ：メタノールの中に溶解した。室温において攪拌 しながら、１０％Ｐｄ／Ｃ（１６６ｍｇ）を少しずつ添加した。１２時間後、反 応をメタノールで希釈した。セライトを通して濾過し、次いで減圧下に濃縮する と、緑ががった油状残留物が生じ、これをトルエンから２回再び濃縮した。１５ ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2の中のこの残留物に０℃において、４−ジメチルアミノピリジ ン（６５０ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ）、次いでジ−ｔ−ブチル−ジカーボネート （１．０７ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を添加した。浴を除去し、そしてこの混合物 を室温において攪拌した。４５分後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、１Ｍの Ｈ3ＰＯ4で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮した。シ リカゲルのクロマトグラフィー（２：１、ヘキサン：酢酸エチル）により、シス −３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−１−（１，１−ジメ チルエトキシカルボニル）−４−（メトキシカルボニル）ピロリジンが無色油状 物として得られた（１．１ｇ、６４％）、ｍ．ｐ．８５−８７℃。1Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ）：δ１．５０（ｓ、９）、３．４４（ｓ、３）、３．８２（ｓ 、３）、４．７２（ｂｓ、１）。分析、Ｃ23Ｈ33ＮＯ6についての計算値：Ｃ、 ６５．８５；Ｈ、７．９３；Ｎ、３．３４。実測値：Ｃ、６５．９３；Ｈ、７． ９５；Ｎ、３．３２。 実施例１において前述した一般手順に従い、下記の化合物を製造した。 実施例２トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−１−（１， １−ジメチルエトキシカルボニル）−４−（メトキシカルボニル）ピロリジン （Ｒ1＝シクロペンチル；Ｒ2＝Ｈ；Ｒ3＝−ＣＯ2ＣＨ3；Ｒ4＝Ｈ：Ｒ5＝−ＣＯ2 Ｃ（ＣＨ3）3；Ｒ12＝メチル） ３８％；1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）：δ１．４８（ｓ、９）、３．６４（ｓ 、３）、３．８３（ｓ、３）、４．７６（ｂｓ、１）。分析、Ｃ23Ｈ33ＮＯ6に つ いての計算値：Ｃ、６５．８５；Ｈ、７．９３；Ｎ、３．３４。実測値：Ｃ、６ ５．７３；Ｈ、７．９３；Ｎ、３．２９。 実施例３トランス−３−メトキシカルボニル−１−（１，１−ジメチルエトキシカルボニ ル）−４−［３−（３−フェノキシプロポキシ）−４−メトキシフェニル］ピロ リジン （Ｒ1＝フェノキシプロピル；Ｒ2＝Ｈ；Ｒ3＝−ＣＯ2ＣＨ3；Ｒ4＝Ｈ：Ｒ5＝− ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3；Ｒ12＝メチル） ４２％；分析、Ｃ27Ｈ35ＮＯ7についての計算値：Ｃ、６６．７９；Ｈ、７．２ ７；Ｎ、２．８９。実測値：Ｃ、６６．６３；Ｈ、７．３３；Ｎ、２．８０。 実施例４トランス−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（１，１−ジメチルエト キシカルボニル）−４−（メトキシカルボニル）ピロリジン （Ｒ1＝メチル；Ｒ2＝Ｈ；Ｒ3＝−ＣＯ2ＣＨ3；Ｒ4＝Ｈ：Ｒ5＝−ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3 ）3；Ｒ12＝メチル） ７１％；分析、Ｃ19Ｈ27ＮＯ6についての計算値：Ｃ、６２．４５；Ｈ、７．４ ５；Ｎ、３．８３。実測値：Ｃ、６２．２４；Ｈ、７．４８；Ｎ、３．８１。 実施例５３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−１−（１，１−ジメチ ルエトキシカルボニル）−３−（メトキシカルボニル）ピロリジン （Ｒ1＝シクロペンチル；Ｒ2＝−ＣＯ2ＣＨ3；Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝Ｈ：Ｒ5＝−ＣＯ2 Ｃ（ＣＨ3）3；Ｒ12＝メチル） ３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−３−メトキシカルボ ニル−１−（フェニルメチル）ピロリジン（１．６ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を、４ ０ｍＬの４％ＨＣＯ2Ｈ：メタノールの中に溶解した。室温において攪拌しなが ら、１０％Ｐｄ／Ｃ（１６０ｍｇ）を少しずつ添加した。１２時間後、反応をメ タノールで希釈した。セライトを通して濾過し、次いで減圧下に濃縮すると、緑 ががった油状残留物が生じ、これをトルエンから２回再び濃縮した。１０ｍＬの ＣＨ2Ｃｌ2の中のこの残留物に０℃において、４−ジメチルアミノピリジン（６ ２０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、次いでジ−ｔ−ブチル−ジカーボネート（１．０ ２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を添加した。浴を除去し、そしてこの混合物を室温にお いて攪拌した。３時間後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、１ＭのＨ3ＰＯ4で 洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮した。シリカゲルの クロマトグラフィー（５：１、ヘキサン：酢酸エチル）により、３−（３−シク ロペントキシ−４−メトキシフェニル）−１−（１，１−ジメチルエトキシカル ボニル）−３−（メトキシカルボニル）ピロリジンが無色油状物として得られた （１．２ｇ、７０％）。分析、Ｃ23Ｈ33ＮＯ6についての計算値：Ｃ、６５．８ ５；Ｈ、７．９３；Ｎ、３．３４。実測値：Ｃ、６５．６６；Ｈ、８．０１；Ｎ 、３．２６。 実施例６トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−１−（１， １−ジメチルエトキシカルボニル）−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン （Ｒ1＝シクロペンチル；Ｒ2＝Ｈ；Ｒ3＝ＣＨ2ＯＨ；Ｒ4＝Ｈ：Ｒ5＝−ＣＯ2Ｃ （ＣＨ3）3；Ｒ12＝メチル） トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−４−ヒド ロキシメチル−１−（フェニルメチル）ピロリジン（２００ｍｇ、０．５３ｍｍ ｏｌ）を、５ｍＬの４％ＨＣＯ2Ｈ：メタノールの中に溶解した。室温において 攪拌しながら、１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を少しずつ添加した。４時間後、反 応をメタノールで希釈した。セライトを通して濾過し、次いで減圧下に濃縮する と、油状残留物が生じた。２ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2の中に溶解したこの残留物に０℃ において、４−ジメチルアミノピリジン（６４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、次いで ジ−ｔ−ブチル−ジカーボネート（１２６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した 。浴を除去し、そしてこの混合物を室温において１５時間攪拌した。次いで、反 応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、１ＭのＨ3ＰＯ4で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し 、濾過し、そして減圧下に濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（１：１ 、ヘキサン：酢酸エチル）により、３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシ フェニル）−１−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−４−（ヒドロキシ メチル）ピロリジンが無色油状物として得られた（１３０ｍｇ、６３％）。分析 、Ｃ22Ｈ33ＮＯ5についての計算値：Ｃ、６７．４９；Ｈ、８．４９；Ｎ、３． ５８。実測値：Ｃ、６７．２３；Ｈ、８．５８；Ｎ、３．４９。 実施例７トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−４−ヒドロ キシメチル−１−（メトキシカルボニル）ピロリジン （Ｒ1＝シクロペンチル；Ｒ2＝Ｈ；Ｒ3＝ＣＨ2ＯＨ；Ｒ4＝Ｈ：Ｒ5＝−ＣＯ2Ｃ Ｈ3；Ｒ12＝メチル） ４ｍＬの１：１酢酸エチル：飽和水性ＮａＨＣＯ3の中の３−（３−シクロペ ントキシ−４−メトキシフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン（３ ２８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の激しく攪拌した混合物に、メチルクロロホルメ ート（１３８ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＬＣ分析が反応の完結を 示したとき、混合物を酢酸エチルで希釈し、そして層を分離した。有機層をＫ2 ＣＯ3で乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮すると、トランス−３−（３−シ クロペントキシ−４−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシメチル−１−（メト キシカルボニル）ピロリジンが無色油粘性油状物として得られた（２７３ ｍｇ、６９％）。分析、Ｃ19Ｈ27ＮＯ5・０．５Ｈ2Ｏについての計算値：Ｃ、６ ３．６７；Ｈ、７．８７；Ｎ、３．９１。実測値：Ｃ、６３．３０；Ｈ、７．７ ５；Ｎ、３．９２。 実施例８トランス−１−アミノカルボニル−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシ フェニル）−４−（メトキシカルボニル）ピロリジン （Ｒ1＝シクロペンチル；Ｒ2＝Ｈ；Ｒ3＝−ＣＯ2ＣＨ3；Ｒ4＝Ｈ：Ｒ5＝−ＣＯ ＮＨ2；Ｒ12＝メチル） ２ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2の中のトランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メト キシフェニル）−１−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−４−（メトキ シカルボニル）ピロリジン（４１９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にお いて、２．３ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加した。この溶液を室温において１２ 時間攪拌し、そして油状物に濃縮した。この油状物を２ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2の中に 溶解し、そして４−ジメチルアミノピリジン３６６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添 加した。この溶液に０℃においてトリメチルシリルイソシアネート（１．１５ｇ 、１０．０ｍｍｏｌ）を添加し、そして生ずる混合物を６０時間攪拌した。ＣＨ2 Ｃｌ2で希釈した後、反応混合物１ＭのＨ3ＰＯ4およびブラインで洗浄した。有 機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮した。シリカゲルのク ロマトグラフィー（９：１、ＣＨ2Ｃｌ2：酢酸エチル）により、泡状物が得られ た。ジイソプロピルエーテルで結晶化させると、トランス−１−アミノカルボニ ル−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−４−（メトキシカ ルボニル）ピロリジンが白色固体状物として得られた（２４３ｍｇ、６７％）、 ｍ．ｐ．１２７−１２９℃。分析、Ｃ19Ｈ26Ｎ2Ｏ5についての計算値：Ｃ、６２ ．９７；Ｈ、７．２３；Ｎ、７．７３。実測値：Ｃ、６３．０７；Ｈ、７．２０ ；Ｎ、７．７６。 実施例８において前述した一般手順に従い、下記の化合物を製造した。 実施例９シス−１−アミノカルボニル−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェ ニル）−４−（メトキシカルボニル）ピロリジン （Ｒ1＝シクロペンチル；Ｒ2＝Ｈ；Ｒ3＝−ＣＯ2ＣＨ3；Ｒ4＝Ｈ：Ｒ5＝−ＣＯ ＮＨ2；Ｒ12＝メチル） ８１％；ｍ．ｐ．１３３−３５℃。分析、Ｃ19Ｈ26Ｎ2Ｏ5についての計算値：Ｃ 、６２．９７；Ｈ、７．２３；Ｎ、７．７３。実測値：Ｃ、６２．８２；Ｈ、７ ．２７；Ｎ、７．７１。 実施例１０１−アミノカルボニル−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル） −３−（メトキシカルボニル）ピロリジン （Ｒ1＝シクロペンチル；Ｒ2＝−ＣＯ2ＣＨ3；Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝Ｈ：Ｒ5＝−ＣＯ ＮＨ2；Ｒ12＝メチル） ９５％；1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）：δ２．９４（ｍ、１）、３．３８−３ ．５９（ｍ、２）、３．６７（ｓ、３）、３．８４（ｓ、３）、６．８３（ｓ、 ３）。分析、Ｃ19Ｈ26Ｎ2Ｏ5についての計算値：Ｃ、６２．９７；Ｈ、７．２３ ；Ｎ、７．７３。実測値：Ｃ、６２．８７；Ｈ、７．２７；Ｎ、７．６６。 実施例１１トランス−１−メトキシカルボニル−３−メトキシカルボニル−４−（３−フェ ニルメトキシ−４−メトキシフェニル）ピロリジン （Ｒ1＝−ＣＨ2−（フェニル）；Ｒ2＝Ｈ；Ｒ3＝−ＣＯ2ＣＨ3；Ｒ4＝Ｈ；Ｒ5＝ −ＣＯ2ＣＨ3；Ｒ12＝メチル） １４ｍＬのＣＨ3ＣＮの中の３−メトキシカルボニル−４−［３−（３−フェ ニルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−１−（フェニルメチル）ピロリジン （３．０ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルクロロホルメート（１．３１ ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を添加した。生ずる溶液を加熱還流した。１．５時間後 、追加の６５０ｍｇのメチルクロロホルメートを添加した。４時間後、この溶液 を濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（２：１、ヘキサン：酢酸エチル ）により、トランス−１−メトキシカルボニル−３−メトキシカルボニル−４− （３−フェニルメトキシ−４−メトキシフェニル）ピロリジンが曇った無色油状 物として得られた（２．６１ｇ、９４％）。分析、Ｃ22Ｈ25ＮＯ6についての計 算値：Ｃ、６６．１５；Ｈ、６．３１；Ｎ、３．５１。実測値：Ｃ、６５．９２ ；Ｈ、６．３８；Ｎ、３．４１。 実施例１２トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−１−メトキ シカルボニル−４−メチル−４−（メチルカルボニル）ピロリジン （Ｒ1＝シクロペンチル；Ｒ2＝Ｈ；Ｒ3＝−ＣＯＣＨ3；Ｒ4＝−ＣＨ3：Ｒ5＝− ＣＯ2ＣＨ3；Ｒ12＝メチル） ＣＨ2Ｃｌ2（１６ｍＬ）の中の（Ｅ）−３−（３−シクロペントキシ−４−メ トキシフェニル）−２−メチループロプ−２−エン酸（２．２１ｇ、８．０ｍｍ ｏｌ）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（８．８ｍｍｏｌ、１． ４３ｇ）を添加した。生ずる溶液を１０分間攪拌し、そしてＮＨ（ＣＨ3）ＯＣ Ｈ3・ＨＣｌ（１２ｍｍｏｌ、１．１６ｇ）を添加した。この混合物を室温にお いて１６時間攪拌し、そしてトリエチルアミン（８００ｍｇ）を添加した。これ をさらに３０分間攪拌した。この溶液をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、そして順次に１Ｍ のＨ3ＰＯ4およびＨ2Ｏで洗浄した。有機層をＫ2ＣＯ3で乾燥し、濾過し、そし て蒸発させると、黄色油状物が得られた。シリカゲルのクロマトグラフィー（６ ：４：１、ヘキサン：酢酸エチル：ＣＨ2Ｃｌ2）により、Ｎ−メチ ル−Ｎ−メトキシアミドが淡黄色油状物として得られた（２．１ｇ、８２％）。 分析、Ｃ18Ｈ25ＮＯ4についての計算値：Ｃ、６７．６９；Ｈ、７．８９；Ｎ 、４．３９。実測値：Ｃ、６７．４８；Ｈ、７．９５；Ｎ、４．３５。 このようにして得られたアミド（１．０１ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（ ６ｍＬ）の中に溶解し、０℃に冷却し、そしてＣＨ3Ｌｉ（４．０ｍＬの１．４ Ｍのエーテル溶液）の滴下で処理した。黄色溶液を１５分間攪拌し、エーテルで 希釈し、そして順次に１ＭのＨ3ＰＯ4およびブラインで洗浄した。この溶液をＭ ｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮すると、（Ｅ）−４−（３−シ クロペントキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−ブト−３−エン−２− オンが黄色油状物として得られた（８３２ｍｇ、９６％）。 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）：δ２．０９（ｄ、３、Ｊ＝１．２）、２．４ ６（ｓ、３）、３．８９（ｓ、３）、７．４７（ｓ、１）。 ０℃冷却した６ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2の中のＮ−メトキシメチル−Ｎ−（フェニル メチル）トリメチルシリルメチルアミン（１．４４ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）およ び（Ｅ）−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチル −ブト−３−エン−２−オン（８３２ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、０． ６ｍＬのトリフルオロ酢酸の１Ｍ溶液を添加した。室温において攪拌を２日間続 け、その間に０．７ｇのＮ−メトキシメチル−Ｎ−（フェニルメチル）トリメチ ルシリルメチルアミンを添加した。この溶液を還流させ、そしてその温度に４時 間維持した。この溶液を室温に冷却し、そしてエーテルと飽和ＮａＨＣＯ3との 間に分配した。層を分離し、そして水性層を酢酸エチル（２×）で抽出した。一 緒にした有機層をＫ2ＣＯ3で乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮すると、淡黄 色油状物が得られた。シリカゲルのクロマトグラフィー（９５：５、ジクロロメ タン：エーテル）により、（±）−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシ フェニル）−４−メチル−４−メチルカルボニル−１−（フェニルメチル）ピ ロリジン（７１４ｍｇ、５８％）が無色油状物として得られた。 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）：ｄ０．８３（ｓ、３）、１．５７−１．９６ （ｍ、８）、２．２４（ｓ、３）、２．４２（ｓ、３）、２．４２（ｄ、１、Ｊ ＝９．８）、２．８１−３．０９（ｍ、２）、３．１４（ｄ、１、Ｊ＝９．６） 、３．５９−３．８５（ｍ、３）、３．８２（ｓ、３）、４．７３−４．７６（ ｍ、１）、６．７１−６．８２（ｍ、３）、６．８８（ｓ、１）、７．２４−７ ．４０（ｍ、５）。 ３ｍＬのＣＨ3ＣＮの中の（±）−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキ シフェニル）−４−メチル−４−メチルカルボニル−１−（フェニルメチル）ピ ロリジン（３１６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルクロロホルメート （３７０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を添加した。生ずる溶液を８０℃に２時間加熱 し、次いで５０℃にさらに１４時間維持した。次いで、この溶液を室温に冷却し 、そして減圧下に濃縮すると、黄色油状物が得られた。シリカゲルのクロマトグ ラフィー（２：１、ヘキサン：酢酸エチル）により、（±）−３−（３−シクロ ペントキシ−４−メトキシフェニル）−４−メチル−４−メチルカルボニル−１ −（メトキシカルボニル）ピロリジンが無色油状物として得られ、これは放置す ると固化した（１８７ｍｇ、６４％）。 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ロタマーの混合物、特性表示的ピークのみ）： ｄ１．０２および１．０３（ｓ、３）、２．１５および２．１７（ｓ、３）、３ ．２９および３．３８（ｄ、１、Ｊ＝１１．０）、３．７５（ｓ、３）、３．８ ４（ｓ、３）、４．７３（ｂｓ、１）、６．６７−６．８２（ｍ、３）。分析、 Ｃ21Ｈ29ＮＯ5についての計算値：Ｃ、６７．１８；Ｈ、７．７９；Ｎ、３．７ ３。実測値：Ｃ、６７．００；Ｈ、７．７８；Ｎ、３．６６。 実施例１１において前述した一般手順に従い、下記の化合物を製造した。 実施例１３トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−４−（１， １−ジメチルエトキシカルボニル）−１−（メトキシカルボニル）ピロリジン ： （Ｒ1＝シクロペンチル；Ｒ2＝Ｈ；Ｒ3＝−ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3；Ｒ4＝Ｈ：Ｒ5＝ −ＣＯ2ＣＨ3；Ｒ12＝メチル） ８０％；分析、Ｃ23Ｈ33ＮＯ6についての計算値：Ｃ、６５．８５；Ｈ、７．９ ３；Ｎ、３．３４。実測値：Ｃ、６５．７３；Ｈ、８．０３；Ｎ、３．２７。 実施例１４３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−４−（１，１−ジメチ ルエトキシカルボニル）−１−メトキシカルボニル−４−メチルピロリジン ： （Ｒ1＝シクロペンチル；Ｒ2＝Ｈ；Ｒ3＝−ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3；Ｒ4＝−ＣＨ3： Ｒ5＝−ＣＯ2ＣＨ3；Ｒ12＝メチル） ７９％；分析、Ｃ24Ｈ35ＮＯ6・０．５Ｈ2Ｏについての計算値：Ｃ、６５．１４ ；Ｈ、８．２０；Ｎ、３．１７。実測値：Ｃ、６５．１１；Ｈ、８．００；Ｎ、 ３．１３。 実施例１５トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−４−エトキ シカルボニル−１−（メトキシカルボニル）ピロリジン ： （Ｒ1＝シクロペンチル；Ｒ2＝Ｈ；Ｒ3＝−ＣＯＣＨ2ＣＨ3；Ｒ4＝Ｈ；Ｒ5＝− ＣＯ2ＣＨ3；Ｒ12＝メチル） ６７％；分析、Ｃ21Ｈ29ＮＯ5についての計算値：Ｃ、６７．１８；Ｈ、７．７ ９；Ｎ、３．７３。実測値：Ｃ、６７．１４；Ｈ、７．８６；Ｎ、３．７３。 実施例１６トランス−１−メトキシカルボニル−３−ニトロ−４−［３−（３−フェノキシ プロポキシ）−４−メトキシカルボニル］ピロリジン ： ２６％；分析、Ｃ22Ｈ26Ｎ2Ｏ7についての計算値：Ｃ、６１．３９；Ｈ、６．０ ９；Ｎ、６．５１。実測値：Ｃ、６１．２３；Ｈ、６．１６；Ｎ、６．４３。 （Ｒ1＝フェノキシプロピル；Ｒ2＝Ｈ；Ｒ3＝−ＮＯ2；Ｒ4＝Ｈ；Ｒ5＝−ＣＯ2 ＣＨ3；Ｒ12＝メチル） 実施例１７トランス−３−シアノ−４−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル） −１−（メトキシカルボニル）ピロリジン （Ｒ1＝シクロペンチル；Ｒ2＝Ｈ；Ｒ3＝−ＣＮ；Ｒ4＝Ｈ；Ｒ5＝−ＣＯ2ＣＨ3 ；Ｒ12＝メチル） 厚い壁のガラス製密閉可能な管内の２ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2の中の３−シアノ−４ −（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−１−（フェニルメチル） ピロリジン（３００ｍg、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルクロロホルメー ト（３００ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を添加した。この管を密閉し、そして生ず る溶液を８０℃に１２時間加熱した。室温に冷却した後、この溶液を濃縮した。 シリカゲルのクロマトグラフィー（２：１、ヘキサン：酢酸エチル）により、ト ランス−３−シアノ−４−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）− １−（メトキシカルボニル）ピロリジンが白色固体状物として得られた（２３３ ｍｇ、８５％）。分析、Ｃ19Ｈ24Ｎ2Ｏ4についての計算値：Ｃ、６６．２６；Ｈ 、７．０２；Ｎ）８．１３。実測値：Ｃ、６６．１４；Ｈ、７．０６；Ｎ、８． １０。 実施例１７において前述した一般手順に従い、下記の化合物を製造した。 実施例１８トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−１−メトキ シカルボニル−４−ニトロピロリジン ： （Ｒ1＝シクロペンチル；Ｒ2＝Ｈ；Ｒ3＝−ＮＯ2；Ｒ4＝Ｈ：Ｒ5＝−ＣＯ2ＣＨ3 ；Ｒ12＝メチル）1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）：δ３．７６（ｓ、３）、３．８２（ｓ、３）、 ４．７３（ｍ、１）。分析、Ｃ18Ｈ24Ｎ2Ｏ6についての計算値：Ｃ、５９．３３ ；Ｈ、６．６８；Ｎ、７．６９。実測値：Ｃ、５９．２８；Ｈ、６．６６；Ｎ、 ７．６２。 実施例１９トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−１−メトキ シカルボニル−４−（メチルカルボニル）ピロリジン （Ｒ1＝シクロペンチル；Ｒ2＝Ｈ；Ｒ3＝−ＣＯＣＨ3；Ｒ4＝Ｈ：Ｒ5＝−ＣＯ2 ＣＨ3；Ｒ12＝メチル） 厚い壁のガラス製密閉可能な管内の３．５ｍＬのジクロロメタンの中のトラン ス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−４−メトキシカル ボニル−１−（フェニルメチル）ピロリジン（７０３ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ） の溶液に、メチルクロロホルメート（３３６ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を添加し た。この管を密閉し、そして生ずる溶液を８０℃に８時間加熱した。室温に冷却 した後、この溶液を濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（６：３：１、 ヘキサン：酢酸エチル：ＣＨ2Ｃｌ2）により、トランス−３−（３−シクロペン トキシ−４−メトキシフェニル）−１−メトキシカルボニル−４−（メチルカル ボニル）ピロリジンが粘性油状物として得られた（３５０ｍｇ、５４％）。分析 、Ｃ20Ｈ27ＮＯ5についての計算値：Ｃ、６６．４６；Ｈ、７．５３；Ｎ、３． ８８。実測値：Ｃ、６６．２４；Ｈ、７．６０；Ｎ、３．７９。 実施例１９において前述した一般手順に従い、下記の化合物を製造した。 実施例２０トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−１−メトキ シカルボニル−４−（フェニルカルボニル）ピロリジン ： （Ｒ1＝シクロペンチル；Ｒ2＝Ｈ；Ｒ3＝フェニルカルボニル；Ｒ4＝Ｈ：Ｒ5＝ −ＣＯ2ＣＨ3；Ｒ12＝メチル） ５９％；分析、Ｃ25Ｈ29ＮＯ5についての計算値：Ｃ、７０．９０；Ｈ、６．９ ０；Ｎ、３．３１。実測値：Ｃ、７０．７２；Ｈ、６．９５；Ｎ、３．２５。 実施例２１トランス−１−メトキシカルボニル−３−メトキシカルボニル−４−［３−（３ −フェノキシプロポキシ）−４−メトキシフェニル］ピロリジン （Ｒ1＝フェノキシプロピル；Ｒ2＝Ｈ；Ｒ3＝−ＣＯ2ＣＨ3；Ｒ4＝Ｈ；Ｒ5＝− ＣＯ2ＣＨ3；Ｒ12＝メチル） ５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2の中の３−メトキシカルボニル−４−［３−（３−フェノ キシプロポキシ）−４−メトキシカルボニル］ピロリジン（７２０ｍｇ、１．８ ７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃において、ＤＭＡＰ（２７５ｍｇ、２．２５ｍｍｏ ｌ）を添加し、次いでメチルクロロホルメート（２１３ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ ）を添加した。この溶液を２時間攪拌し、エーテルで希釈し、そして１ＭのＨ3 ＰＯ4で洗浄した。水性層をエーテル（２×）および酢酸エチル（１×）で抽出 した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮し た。シリカゲルのクロマトグラフィー（４：２：１、ヘキサン：酢酸エチル：Ｃ Ｈ2Ｃｌ2）により、トランス−１−メトキシカルボニル−３−メトキシカルボニ ル−４−［３−（３−フェノキシプロポキシ）−４−メトキシカルボニル］ピロ リジンが無色油状物として得られた（６４４ｍｇ、７７％）。分析、 Ｃ24Ｈ29ＮＯ7についての計算値：Ｃ、６４．９９；Ｈ、６．５９；Ｎ、３．１ ６。実測値：Ｃ、６４．８５；Ｈ、６．５７；Ｎ、３．１５。 実施例２１において前述した一般手順に従い、下記の化合物を製造した。 実施例２２３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−４−エトキシカルボニ ル−１−メトキシカルボニル−４−メチルピロリジン ： （Ｒ1＝シクロペンチル；Ｒ2＝Ｈ；Ｒ3＝−ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3；Ｒ4＝−ＣＨ3：Ｒ5 ＝−ＣＯ2ＣＨ3；Ｒ12＝メチル） ８５％；分析、Ｃ22Ｈ31ＮＯ6についての計算値：Ｃ、６５．１７；Ｈ、７．７ １；Ｎ、３．４５。実測値：Ｃ、６５．１９；Ｈ、７．７１；Ｎ、３．３５。 実施例２３３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−１−メトキシカルボニ ル−４−メトキシカルボニル−４−メチルピロリジン ： （Ｒ1＝シクロペンチル；Ｒ2＝Ｈ；Ｒ3＝−ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3；Ｒ4＝−ＣＨ3：Ｒ5 ＝−ＣＯ2ＣＨ3；Ｒ12＝メチル） ７５％；分析、Ｃ21Ｈ29ＮＯ6についての計算値：Ｃ、６４．４３；Ｈ、７．４ ７；Ｎ、３．５８。実測値：Ｃ、６３．６４；Ｈ、７．４８；Ｎ、３．５４。 実施例２４トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−１−メトキ シカルボニル-４−（メトキシカルボニル）ピロリジン ： （Ｒ1＝シクロペンチル；Ｒ2＝Ｈ；Ｒ3＝−ＣＯ2ＣＨ3；Ｒ4＝Ｈ；Ｒ5＝−ＣＯ2 ＣＨ3；Ｒ12＝メチル） ９６％；1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）：δ３．６５（ｓ、３）、３．７３（ｓ 、 ３）、３．８２（ｓ、３）。 実施例２５トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−４−メトキ シカルボニル−１−（メチルカルボニル）ピロリジン （Ｒ1＝シクロペンチル；Ｒ2＝Ｈ；Ｒ3＝−ＣＯ2ＣＨ3；Ｒ4＝Ｈ；Ｒ5＝−ＣＯ ＣＨ3；Ｒ12＝メチル） ５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2の中のトランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メト キシフェニル）−４−（メトキシカルボニル）ピロリジン（６０５ｍｇ、１．８ ９ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（３４７ｍｇ、２．８４ｍ ｍｏｌ）を添加し、次いで１ｍＬの無水酢酸を添加した。１２時間後、反応をＣ Ｈ2Ｃｌ2で希釈し、そして１ＭのＨ3ＰＯ4で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾 燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（２ ：１、ヘキサン：酢酸エチル）により、トランス−３−（３−シクロペントキシ −４−メトキシフェニル）−４−メトキシカルボニル−１−（メチルカルボニル ）ピロリジンが粘性油状物として得られた（３７０ｍｇ、５４％）。1Ｈ−ＮＭ Ｒ（３００ＭＨｚ）分析は、アミドロタマーの１：１混合物を示す（δ２．０７ および２．０９一重項）。分析、Ｃ20Ｈ27ＮＯ5についての計算値：Ｃ、６６． ４６；Ｈ、７．５３；Ｎ、３．８８。実測値：Ｃ、６６．１９；Ｈ、７．５８； Ｎ、３．８２。 実施例２６トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−１−エトキ シカルボニル−４−（メトキシカルボニル）ピロリジン （Ｒ1＝シクロペンチル；Ｒ2＝Ｈ；Ｒ3＝−ＣＯ2ＣＨ3；Ｒ4＝Ｈ；Ｒ5＝−ＣＯ ＣＨ2ＣＨ3；Ｒ12＝メチル） ３ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2の中のトランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メ トキシフェニル）−４−（メトキシカルボニル）ピロリジン（３００ｍｇ、０． ９４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃において、４−ジメチルアミノピリジン（１４９ ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで無水プロピオン酸（１３５ｍｇ、１ ．０３ｍｍｏｌ）を添加した。５時間後、反応をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、そして１ ＭのＨ3ＰＯ4で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下 に濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（１：１、ヘキサン：酢酸エチル ）により、トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）− １−エトキシカルボニル−４−（メトキシカルボニル）ピロリジンが粘性油状物 として得られた（１９７ｍｇ、５６％）。分析、Ｃ21Ｈ29ＮＯ5・０．２５Ｈ2Ｏ についての計算値：Ｃ、６６．３８；Ｈ、７．８３；Ｎ、３．６９。実測値：Ｃ 、６６．４８；Ｈ、７．８７；Ｎ、３．６５。 実施例２７トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−１−（１− イミダゾリルカルボニル）−４−（メトキシカルボニル）ピロリジン （Ｒ1＝シクロペンチル；Ｒ2＝Ｈ；Ｒ3＝−ＣＯ2ＣＨ3；Ｒ4＝Ｈ；Ｒ5＝イミダ ゾリルカルボニル；Ｒ12＝メチル） ０℃に冷却した３ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2の中のトランス−３−（３−シクロペント キシ−４−メトキシフェニル）−４−（メトキシカルボニル）ピロリジン（４０ ０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ ２２３ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応をＣＨ2Ｃｌ2で希 釈し、そしてＨ2Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減 圧下に濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（９：１、ＣＨ2Ｃｌ2：メタ ノール）により、トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニ ル）−１−イミダゾリルカルボニル−４−（メトキシカルボニル）ピロリジンが 白色固体状物として得られた（５０４ｍｇ、９７％）。分析、 Ｃ22Ｈ27Ｎ3Ｏ5についての計算値：Ｃ、６３．９１；Ｈ、６．５８；Ｎ、１０． １６。実測値：Ｃ、６３．１１；Ｈ、６．６０；Ｎ、１０．０９。 実施例２８トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−１−ホルミ ル−４−（メトキシカルボニル）ピロリジン （Ｒ1＝シクロペンチル；Ｒ2＝Ｈ；Ｒ3＝−ＣＯ2ＣＨ3；Ｒ4＝Ｈ；Ｒ5＝−ＣＨ Ｏ；Ｒ12＝メチル） ５ｍＬのエチルホルメートの中のトランス−３−（３−シクロペントキシ−４ −メトキシフェニル）−４−（メトキシカルボニル）ピロリジンの溶液を３時間 加熱還流した。反応をエーテルで希釈し、そして濃縮した。残留物をエーテルの 中に溶解し、そして１ＭのＨ3ＰＯ4で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、 濾過し、そして減圧下に濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（２：１、 酢酸エチル：ヘキサン）により、トランス−３−（３−シクロペントキシ−４− メトキシフェニル）−１−ホルミル−４−（メトキシカルボニル）ピロリジンが 無色油状物として得られた（５６７ｍｇ、８４％）。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨ ｚ）：δ３．１１−３．２１（１、ｍ）、３．６５（ｓ、３）、３．８２（ｓ、 ３）、６．７３−６．８２（ｍ、３）、８．２６（ｓ、１）。 実施例２８において前述した一般手順に従い、下記の化合物を製造した。 実施例２９トランス−１−ホルミル−３−メトキシカルボニル−４−［３−（３−フェノキ シプロポキシ）−４−（メトキシカルボニル）ピロリジン ： （Ｒ1＝フェノキシプロピル；Ｒ2＝Ｈ；Ｒ3＝−ＣＯ2ＣＨ3；Ｒ4＝Ｈ；Ｒ5＝− ＣＨＯ；Ｒ12＝メチル） 分析、Ｃ23Ｈ27ＮＯ6についての計算値：Ｃ、６６．８１；Ｈ、６．５８；Ｎ、 ３．３９。実測値：Ｃ、６６．７２；Ｈ、６．５９；Ｎ、３．４１。 実施例３０トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−１−メトキ シカルボニル−４−（１−メチルエトキシカルボニル）ピロリジン （Ｒ1＝シクロペンチル；Ｒ2＝Ｈ；Ｒ3＝−ＣＯ2ＣＨ（ＣＨ3）2；Ｒ4＝Ｈ；Ｒ5 ＝−ＣＯ2ＣＨ3；Ｒ12＝メチル） ３ｍＬの２−プロパノールの中のトランス−３−カルボキシ−４−［（３−シ クロペントキシ−４−メトキシ）フェニル］−１−（メトキシカルボニル）ピロ リジン（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、２滴の濃Ｈ2ＳＯ4を添加し 、そしてこの溶液を３６時間加熱還流した。この溶液を室温に冷却し、ＣＨ2Ｃ ｌ2で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し 、濾過し、そして減圧下に濃縮すると、黄色油状物が得られた。シリカゲルのク ロマトグラフィー（３：１、ヘキサン：酢酸エチル）により、トランス−３−（ ３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−１−メトキシカルボニル−４ −（１−メチルエトキシカルボニル）ピロリジンが粘性淡黄色油状物として得ら れた（１２６ｍｇ、５６％）。分析、Ｃ22Ｈ31ＮＯ6についての計算値：Ｃ、６ ５．１７；Ｈ、７．７１；Ｎ、３．４５。実測値：Ｃ、６４．８９；Ｈ、７．７ ３；Ｎ、３．３８。 実施例３１トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−４−エトキ シカルボニル−１−（メトキシカルボニル）ピロリジン （Ｒ1＝シクロペンチル；Ｒ2＝Ｈ；Ｒ3＝−ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3；Ｒ4＝Ｈ；Ｒ5＝− ＣＯ2ＣＨ3；Ｒ12＝メチル） ５ｍＬのエタノールの中のトランス−３−カルボキシ−４−［（３−シクロペ ントキシ−４−メトキシ）フェニル］−１−（メトキシカルボニル）ピロリジン （３００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、２滴の濃Ｈ2ＳＯ4を添加し、そ してこの溶液を３時間加熱還流した。この溶液を室温に冷却し、そして減圧下に 濃縮した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2の中に溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し た。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮すると、黄色油 状物が得られた。シリカゲルのクロマトグラフィー（２：１、ヘキサン：酢酸エ チル）により、トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル ）−４−エトキシカルボニル−１−（メトキシカルボニル）ピロリジンが淡黄色 油状物として得られた（２００ｍｇ、６２％）。分析、Ｃ21Ｈ29ＮＯ6について の計算値：Ｃ、６４．４３；Ｈ、７．４７；Ｎ、３．５８。実測値：Ｃ、６４． ３７；Ｈ、７．５１；Ｎ、３．５２。 実施例３２トランス−３−カルボキシ−４−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニ ル）−１−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピロリジン （Ｒ1＝シクロペンチル；Ｒ2＝Ｈ；Ｒ3＝−ＣＯＯＨ；Ｒ4＝Ｈ；Ｒ5＝−ＣＯ2Ｃ （ＣＨ3）3；Ｒ12＝メチル） ２ｍＬの１，４−ジオキサンの中のトランス−３−（３−シクロペントキシ− ４−メトキシフェニル）−１−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−４− （メトキシカルボニル）ピロリジン（６８０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の溶液に 、０℃において、５ｍＬのＨ2Ｏの中に溶解したＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（８２ｍｇ、１ ．９６ｍｍｏｌ）を添加した。０℃において１時間攪拌し、その間に生ずる溶液 をエーテルで希釈し、そして１ＭのＨ3ＰＯ4の中に注いだ。水性層をエーテル（ ３×）で抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧 下に濃縮すると、トランス−３−カルボキシ−４−（３−シクロペントキシ−４ −メトキシフェニル）１−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピロリジン が得られ、これは高真空下に無色発状固体状物に固化した（６４０ｍｇ、９４％ ）。分析、Ｃ22Ｈ31ＮＯ6についての計算値：Ｃ、６５．１７；Ｈ、 ７．７１；Ｎ、３．４５。実測値：Ｃ、６５．１１；Ｈ、７．８７；Ｎ、３．２ ８。 実施例３２において前述した-般手順に従い、下記の化合物を製造した。 実施例３３トランス−３−カルボキシ−４−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニ ル）−１−（メトキシカルボニル）ピロリジン ： （Ｒ1＝シクロペンチル；Ｒ2＝Ｈ；Ｒ3＝−ＣＯＯＨ；Ｒ4＝Ｈ；Ｒ5＝−ＣＯ2Ｃ Ｈ3；Ｒ12＝メチル） ８３％；1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）：δ３．１３（ｍ、１）、３．７２（ｓ 、３）、３．８２（ｓ、３）、６．７６−６．８３（ｍ、３）。 実施例３４トランス−３−カルボキシ−４−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニ ル）−１−（フェニルメトキシカルボニル）ピロリジン ： （Ｒ1＝シクロペンチル；Ｒ2＝Ｈ；Ｒ3＝−ＣＯＯＨ；Ｒ4＝Ｈ；Ｒ5＝−ＣＯ2Ｃ Ｈ2−フェニル；Ｒ12＝メチル） ９１％；分析、Ｃ25Ｈ29ＮＯ6についての計算値：Ｃ、６８．３２；Ｈ、６．６ ５；Ｎ、３．１９。実測値：Ｃ、６８．０４；Ｈ、６．７９；Ｎ、３．０１。 実施例３５トランス−３−カルボキシ−４−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニ ル）−１−（１−メチルエトキシカルボニル）ピロリジン ： （Ｒ1＝シクロペンチル；Ｒ2＝Ｈ；Ｒ3＝−ＣＯＯＨ；Ｒ4＝Ｈ；Ｒ5＝−ＣＯ2Ｃ Ｈ（ＣＨ3）2；Ｒ12＝メチル） ８０％；1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）：δ１．２６（ｂｓ、６）、３．８２（ ｓ、３）、４．９４（ｍ、１）、６．７３−６．８３（ｍ、３）。 実施例３６トランス−３−カルボキシ−１−メトキシカルボニル−４−［３−（３−フェノ キシプロポキシ）−４−メトキシカルボニル］ピロリジン ： （Ｒ1＝フェノキシプロピル；Ｒ2＝Ｈ；Ｒ3＝−ＣＯＯＨ；Ｒ4＝Ｈ；Ｒ5＝−Ｃ Ｏ2ＣＨ3；Ｒ12＝メチル） ８９％；分析、Ｃ23Ｈ27ＮＯ7・０．２５Ｈ2Ｏについての計算値：Ｃ、６３．６ ６；Ｈ、６．３９；Ｎ、３．２３、実測値：Ｃ、６３．７７；Ｈ、６．６５；Ｎ 、３．２１。 実施例３７トランス−３−カルボキシ−４−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニ ル）−１−ホルミルピロリジン ： （Ｒ1＝シクロペンチル；Ｒ2＝Ｈ；Ｒ3＝−ＣＯＯＨ；Ｒ4＝Ｈ；Ｒ5＝−ＣＨＯ ；Ｒ12＝メチル） 分析、Ｃ18Ｈ23ＮＯ5についての計算値：Ｃ、６４．８５；Ｈ、６．９５；Ｎ、 ４．２０。実測値：Ｃ、６４．７６；Ｈ、６．９３；Ｎ、４．０９。 実施例３８トランス−１−アミノカルボニル−３−カルボキシ−４−（３−シクロペントキ シ−４−メトキシフェニル）ピロリジン ： （Ｒ1＝シクロペンチル；Ｒ2＝Ｈ；Ｒ3＝−ＣＯＯＨ；Ｒ4＝Ｈ；Ｒ5＝−ＣＯＮ Ｈ2：Ｒ12＝メチル） ６８％；ｍ．ｐ．１９９−２０９℃。 実施例３９トランス−３−アミノカルボニル−４−（３−シクロペントキシ−４−メトキシ フェニル）−１−（メトキシカルボニル）ピロリジン （Ｒ1＝シクロペンチル；Ｒ2＝Ｈ；Ｒ3＝−ＣＯＮＨ2；Ｒ4＝Ｈ；Ｒ5＝− ＣＯ2ＣＨ3：Ｒ12＝メチル） １１ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2の中のトランス−３−カルボキシ−４−（３−シクロペ ントキシ−４−メトキシフェニル）−１−（メトキシカルボニル）ピロリジン（ １．５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃において、１，１’−カルボニルジ イミダゾール（７３６ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。冷却浴を除 去し、そしてこの溶液を室温において２０分間攪拌した。アンモニアを攪拌溶液 の上に４分間通し、そしてさらに１５分間攪拌した。この溶液をＣＨ2Ｃｌ2で希 釈し、そして１ＭのＨ3ＰＯ4の中に注いだ。水性層をＣＨ2Ｃｌ2（２×）で抽出 し、そして一緒にした有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し 、そして減圧下に濃縮すると、淡黄色泡状物が得られた。シリカゲルのクロマト グラフィー（８：１：１、ＣＨ2Ｃｌ2：酢酸エチル：メタノール）により、トラ ンス−３−アミノカルボニル−４−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェ ニル）−１−（メトキシカルボニル）ピロリジンが白色固体状物として得られた （１．１ｇ、７６％）、ｍ．ｐ．１３０−３２℃。分析、Ｃ19Ｈ26Ｎ2Ｏ5につい ての計算値：Ｃ、６２．９７；Ｈ、７．２３；Ｎ、７．７３。実測値：Ｃ、６３ ．０３；Ｈ、７．２８；Ｎ、７．６５。 実施例４０トランス−３−アミノカルボニル−４−（３−シクロペントキシ−４−メトキシ フェニル）−１−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピロリジン （Ｒ1＝シクロペンチル；Ｒ2＝Ｈ；Ｒ3＝−ＣＯＮＨ2；Ｒ4＝Ｈ；Ｒ5＝−ＣＯ2 Ｃ（ＣＨ3）3；Ｒ12＝メチル） ４ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2の中のトランス−３−カルボキシ−４−［（３−シクロペ ントキシ−４−メトキシ）フェニル］−１−（１，１−ジメチルエトキシカルボ ニル）ピロリジン（４００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃において、 １，１’−カルボニルジイミダゾール（１５４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し た。この溶液を２０分間攪拌した。次いで、アンモニアを攪拌溶液の上に４分間 通し、そしてさらに３０分間攪拌した。この溶液をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、そして １ＭのＨ3ＰＯ4の中に注いだ。水性層をＣＨ2Ｃｌ2（２×）で抽出し、そして一 緒にした有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧 下に濃縮すると、淡黄色泡状物が得られた。シリカゲルのクロマトグラフィー（ ９：１、ＣＨ2Ｃｌ2：メタノール）により、トランス−３−アミノカルボニル− ４−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−１−（１，１−ジメチ ルエトキシカルボニル）ピロリジンが粘着性白色固体状物として得られた（２７ ５ｍｇ、７４％）。分析、Ｃ22Ｈ32Ｎ2Ｏ5についての計算値：Ｃ、６５．３３； Ｈ、７．９７；Ｎ、６．９３。実測値：Ｃ、６５．０７；Ｈ、８．０７；Ｎ、６ ．８５。 実施例４１トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−１−（１， １−ジメチルエトキシカルボニル）−４−［（Ｎ−フェニルメチル）アミノカル ボニル］ピロリジン （Ｒ1＝シクロペンチル；Ｒ2＝Ｈ；Ｒ3＝−ＣＯＮＨＣＨ2−（フェニル）；Ｒ4 ＝Ｈ；Ｒ5＝−ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3；Ｒ12＝メチル） ２ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2の中のトランス−３−カルボキシ−４−（３−シクロペン トキシ−４−メトキシフェニル）−１−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル ）ピロリジン（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃において、１， １’−カルボニルジイミダゾール（１２０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した 。冷却浴を除去し、そしてこの溶液を室温において３０分間攪拌した。ベンジル アミン（１５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして１時間攪拌した。この 溶液をエーテルで希釈し、そして１ＭのＨ3ＰＯ4の中に注いだ。水性層をＣＨ2 Ｃｌ2（２×）で抽出し、そして一緒にした有機層をブラインで洗浄し、 ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮すると、淡黄色泡状物が得ら れた。シリカゲルのクロマトグラフィー（１：１、ヘキサン：酢酸エチル）によ り、トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−１−（ １，１−ジメチルエトキシカルボニル）−４−［（Ｎ−フェニルメチル）アミノ カルボニル］ピロリジンが粘着性白色固体状物として得られた（２７５ｍｇ、７ ４％）。分析、Ｃ29Ｈ38Ｎ2Ｏ5についての計算値：Ｃ、７０．４２；Ｈ、７．７ ４；Ｎ、５．６６。実測値：Ｃ、７０．４２；Ｈ、７．８０；Ｎ、５．６７。 実施例４２トランス−３−［（３−シクロペントキシ−４−メトキシ）フェニル］−４−Ｎ −（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−１−（１，１−ジメチルエトキシ カルボニル）ピロリジン （Ｒ1＝シクロペンチル；Ｒ2＝Ｈ；Ｒ3＝−ＮＨＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3；Ｒ4＝Ｈ； Ｒ5＝−ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3；Ｒ12＝メチル） １０ｍＬのｔ−ブタノールの中のトランス−３−カルボキシ−４−（３−シク ロペントキシ−４−メトキシフェニル）−１−（１，１−ジメチルエトキシカル ボニル）ピロリジン（１．００ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２ ７４ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、およびジフェニルホスホリルアジド（７４４ｍ ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃に１２時間加熱した。生ずる溶液を濃縮 し、そして残留物をエーテルと１ＭのＨ3ＰＯ4との間に分配した。有機層を２Ｎ ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧 下に濃縮すると、無色泡状物が得られた。シリカゲルのクロマトグラフィー（５ ：２、ヘキサン：酢酸エチル）により、トランス−３−［（３−シクロペントキ シ−４−メトキシ）フェニル］−４−Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシカルボニ ル）−１−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピロリジンが白 色固体状物として得られた（６５８ｍｇ、５６％）：ｍ．ｐ．６５−６９℃。分 析、Ｃ26Ｈ40Ｎ2Ｏ6についての計算値：Ｃ、６５．５２；Ｈ、８．４６；Ｎ、５ ．８８。実測値：Ｃ、６５．３４；Ｈ、８．４３；Ｎ、５．９８。 実施例４２において前述した一般手順に従い、下記の化合物を製造した。 実施例４３トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−４−Ｎ−（ １，１−ジメチルエトキシカルボニル）−１−（メトキシカルボニル）ピロリジ ン ： （Ｒ1＝シクロペンチル;Ｒ2＝Ｈ；Ｒ3＝−ＮＨＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3；Ｒ4＝Ｈ；Ｒ5 ＝−ＣＯ2ＣＨ3；Ｒ12＝メチル） ３５％；分析、Ｃ23Ｈ34Ｎ2Ｏ6についての計算値：Ｃ、６３．５８；Ｈ、７．８ ９；Ｎ、６．４５。実測値：Ｃ、６３．３５；Ｈ、７．９１；Ｎ、６．４０。 実施例４４トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−４−Ｎ−（ １，１−ジメチルエトキシカルボニル）−１−（フェニルメトキシカルボニル） ピロリジン ： （Ｒ1＝シクロペンチル；Ｒ2＝Ｈ；Ｒ3＝−ＮＨＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3；Ｒ4＝Ｈ； Ｒ5＝−ＣＯ2ＣＨ2−フェニル；Ｒ12＝メチル） ４１％；分析、Ｃ29Ｈ38Ｎ2Ｏ6についての計算値：Ｃ、６８．２１；Ｈ、７．５ ０；Ｎ、５．４９。実測値：Ｃ、６７．９６；Ｈ、７．４４；Ｎ、５．６３。 実施例４５トランス−３−［（３−シクロペントキシ−４−メトキシ）フェニル］４−［Ｎ −（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−Ｎ−メチル］−１−（フェニルメ トキシカルボニル）ピロリジン （Ｒ1＝シクロペンチル；Ｒ2＝Ｈ；Ｒ3＝−Ｎ（ＣＨ3）ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3；Ｒ4 ＝Ｈ；Ｒ5＝−ＣＯ2ＣＨ2−フェニル；Ｒ12＝メチル） ３ｍＬのＤＭＦの中のトランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシ フェニル）−４−Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−１−（フェニ ルメトキシカルボニル）ピロリジン（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に 、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．４３ｍＬ、０．４３ｍｍｏ ｌ）を添加した。５分後、ヨウ化メチル（１１１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添 加した。ＴＬＣ分析が反応の完結を示すまで、反応混合物を攪拌した。反応をエ ーテルで希釈し、そして１ＭのＨ3ＰＯ4およびブラインで洗浄した。有機層をＭ ｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮した。シリカゲルのクロマトグ ラフィー（２：１、ヘキサン：酢酸エチル）を２回実施すると、トランス−３− ［（３−シクロペントキシ−４−メトキシ）フェニル］４−［Ｎ−（１，１−ジ メチルエトキシカルボニル）−Ｎ−メチル］−１−（フェニルメトキシカルボニ ル）ピロリジンが白色固体状物として得られた（１１０ｍｇ、５４％）、ｍ．ｐ ．４４−４７℃。分析、Ｃ30Ｈ40Ｎ2Ｏ6についての計算値：Ｃ、６８．６８；Ｈ 、７．６８；Ｎ、５．３４。実測値：Ｃ、６８．５５；Ｈ、７．６９；Ｎ、５． ３５。 実施例４６トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−４−Ｎ−（ メチルスルホニル）−１−（フェニルメトキシカルボニル）ピロリジン （Ｒ1＝シクロペンチル；Ｒ2＝Ｈ；Ｒ3＝−ＮＨＳＯ2ＣＨ3；Ｒ4＝Ｈ；Ｒ5＝− ＣＯ2ＣＨ2−フェニル；Ｒ12＝メチル） ０．５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2の中のトランス−３−（３−シクロペントキシ−４− メトキシフェニル）−４−Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−１ −（フェニルメトキシカルボニル）ピロリジン（１３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ ）の溶液に、０．５ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加した。反応がＴＬＣ分析によ り完結したと判定されたとき、反応をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、そして２Ｎ ＮａＯ Ｈで処理した。有機層をＫ2ＣＯ3で乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮すると 、油状物が得られた。この油状物を１ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2の中に溶解し、そしてト リエチルアミン（１０３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）で処理し、次いでメタンスル ホニルクロライド（４０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を１２ 時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、１ＭのＨ3ＰＯ4で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥 し、濾過し、そして減圧下に濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（９： １、ＣＨ2Ｃｌ2：酢酸エチル）により、トランス−３−（３−シクロペントキシ −４−メトキシフェニル）−４−Ｎ−（メチルスルホニル）−１−（フェニルメ トキシカルボニル）ピロリジンが泡状白色固体状物として得られた（９８ｍｇ、 ７９％）。分析、Ｃ25Ｈ32Ｎ2Ｏ6Ｓについての計算値：Ｃ、６１．４６；Ｈ、６ ．６０；Ｎ、５．７３。実測値：Ｃ、６１．５６；Ｈ、６．６８；Ｎ、５．７８ 。 実施例４７トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−１−（フェ ニルメトキシカルボニル）−４−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）ピロリ ジン （Ｒ1＝シクロペンチル；Ｒ2＝Ｈ；Ｒ3＝−ＮＨＳＯ2ＣＦ3；Ｒ4＝Ｈ；Ｒ5＝− ＣＯ2ＣＨ2−フェニル；Ｒ12＝メチル） ０．５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2の中のトランス−３−［（３−シクロペントキシ−４ −メトキシ）フェニル］−４−［Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル） −１−（フェニルメトキシカルボニル）ピロリジン（２０１ｍｇ、０．３９ｍｍ ｏｌ）の溶液に、０℃において、１．５ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加した。反 応がＴＬＣ分析により完結したと判定されたとき、反応をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、 そして２Ｎ ＮａＯＨで処理した。有機層をＫ2ＣＯ3で乾燥し、濾過し、そして 減圧下に濃縮すると、油状物が得られた。この油状物を１．５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2 の中に溶解し、そしてトリエチルアミン（１５９ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）で処 理し、次いで無水トリフルオロメタンスルホン酸（１３４ｍｇ、０．４７ｍｍｏ ｌ）で処理した。この溶液を４時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、順次に１Ｍの Ｈ3ＰＯ4、飽和ＮａＨＣＯ3、およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾 過し、そして減圧下に濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（３：１：１ 、ヘキサン：ＣＨ2Ｃｌ2：酢酸エチル）により、トランス−３−（３−シクロペ ントキシ−４−メトキシフェニル）−１−（フェニルメトキシカルボニル）−４ −Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）ピロリジンが泡状白色固体状物として 得られた（７５ｍｇ、３５％）。分析、Ｃ25Ｈ29Ｆ3Ｎ2Ｏ6Ｓについての計算値 ：Ｃ、５５．３４；Ｈ、５．３９；Ｎ、５．１６。実測値：Ｃ、５５．３１；Ｈ 、５．７１；Ｎ、４．７４。 実施例４８トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−４−Ｎ−（ フェニルスルホニル）−１−（フェニルメトキシカルボニル）ピロリジン （Ｒ1＝シクロペンチル；Ｒ2＝Ｈ；Ｒ3＝−ＮＨＳＯ2−フェニル；Ｒ4＝Ｈ；Ｒ5 ＝−ＣＯ2ＣＨ2−フェニル；Ｒ12＝メチル） ０．５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2の中のトランス−３−（３−シクロペントキシ−４− メトキシフェニル）−４−Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−１− （フェニルメトキシカルボニル）ピロリジン（１３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ） の溶液に、０．５ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加した。反応がＴＬＣ分析により 完結したと判定されたとき、反応をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、そして２Ｎ ＮａＯＨ で処理した。有機層をＫ2ＣＯ3で乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮する と、油状物が得られた。この油状物を１ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2の中に溶解し、そして トリエチルアミン（１０３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）で処理し、次いでフェニル スルホニルクロライド（５４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を １２時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、１ＭのＨ3ＰＯ4で洗浄し、ＭｇＳＯ4で 乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ ９：１、ＣＨ2Ｃｌ2：酢酸エチル）により、トランス−３−（３−シクロペント キシ−４−メトキシフェニル）−４−Ｎ−（メチルスルホニル）−１−（フェニ ルメトキシカルボニル）ピロリジンが泡状白色固体状物として得られた（１２１ ｍｇ、８６％）。分析、Ｃ30Ｈ34Ｎ2Ｏ6Ｓについての計算値：Ｃ、６５．４３； Ｈ、６．２２；Ｎ、５．０９。実測値：Ｃ、６５．５７；Ｈ、６．３０；Ｎ、５ ．０４。 実施例４９トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−１−メトキ シカルボニル−４−Ｎ−（メトキシカルボニル）ピロリジン （Ｒ1＝シクロペンチル；Ｒ2＝Ｈ；Ｒ3＝−ＮＨＣＯ2ＣＨ3；Ｒ4＝Ｈ；Ｒ5＝− ＣＯ2ＣＨ3；Ｒ12＝メチル） ０．５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2の中のトランス−３−（３−シクロペントキシ−４− メトキシフェニル）−４−Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−１− （１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピロリジン（２００ｍｇ、０．４２ｍ ｍｏｌ）の溶液に、１．５ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加した。反応がＴＬＣ分 析により完結したと判定されたとき、反応をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、そして２Ｎ ＮａＯＨで処理した。有機層をＫ2ＣＯ3で乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮 すると、油状物が得られた。この油状物を３ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2の中に溶解し、０ ℃に冷却し、そしてＤＭＡＰ（１１２ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）で処理し、次い でメチルクロロホルメート（２１７ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）で処理 した。この溶液を２時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、１ＭのＨ3ＰＯ4で洗浄し 、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮した。シリカゲルのクロマ トグラフィー（９：１、ＣＨ2Ｃｌ2：酢酸エチル）により、トランス−３−（３ −シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−１−メトキシカルボニル−４− Ｎ−（メトキシカルボニル）ピロリジンが泡状白色固体状物として得られた（１ ００ｍｇ）。分析、Ｃ20Ｈ28Ｎ2Ｏ6・０．２５Ｈ2Ｏについての計算値：Ｃ、６ ０．５２；Ｈ、７．２４；Ｎ、７．０６、実測値：Ｃ、６０．３７；Ｈ、７．２ ８；Ｎ、６．９７。 実施例５０トランス−１−アミノカルボニル−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシ フェニル）−４−Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピロリジン （Ｒ1＝シクロペンチル；Ｒ2＝Ｈ；Ｒ3＝−ＮＨＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3；Ｒ4＝Ｈ； Ｒ5＝−ＣＯＮＨ2；Ｒ12＝メチル） ３ｍＬの４％ＨＣＯ2Ｈ：メタノールの中のトランス−３−（３−シクロペン トキシ−４−メトキシフェニル）−４−Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシカルボ ニル）−１−（フェニルメトキシカルボニル）ピロリジン（１１６ｍｇ、０．２ ３ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（１３ｍｇ）を添加した。次いでＨ2ガ スのバルーンを取り付け、そして反応懸濁液を室温においてＨ2の雰囲気下に攪 拌した。ＴＬＣ分析により反応が完結したと判定されたとき、反応をメタノール で希釈し、そしてセライトのプラグを通して濾過した。減圧下に濃縮すると、灰 色固体状物が得られ、これをＣＨ2Ｃｌ2と飽和ＮａＨＣＯ3との間に分配した。 有機層をＫ2ＣＯ3で乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮した。生ずる生成物を １ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2の中に溶解し、そして０℃においてＤＭＡＰ（８５ｍｇ）お よびトリメチルシリルイソシアネート（２８０ｍｇ）で処理した。この溶液を７ ２時間攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、順次に１ＭのＨ3ＰＯ4、 飽和ＮａＨＣＯ3、およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾 過し、そして減圧下に濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（９：１、Ｃ Ｈ2Ｃｌ2：メタノール）により、トランス−１−アミノカルボニル−３−（３− シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−４−Ｎ−（１，１−ジメチルエト キシカルボニル）ピロリジンが白色固体状物として得られた（５７ｍｇ、６０％ ）。分析、Ｃ22Ｈ33Ｎ3Ｏ5についての計算値：Ｃ、６２．９９；Ｈ、７．９３； Ｎ、１０．０２。実測値：Ｃ、６２．８１；Ｈ、７．９５；Ｎ、９．９７。 実施例５１トランス−１−アミノカルボニル−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシ フェニル）−４−（メトキシカルボニル）ピロリジン （Ｒ1＝シクロペンチル；Ｒ2＝Ｈ；Ｒ3＝−ＣＯ2ＣＨ3；Ｒ4＝Ｈ；Ｒ5＝−ＣＳ ＮＨ2；Ｒ12＝メチル） ２ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2の中のトランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メト キシフェニル）−４−（メトキシカルボニル）ピロリジン（２５０ｍｇ、０．７ ８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃において、ＤＭＡＰ（２８６ｍｇ、２．３４ｍｍｏ ｌ）を添加し、次いでトリメチルシリルイソシアネート（１．０９ｍＬ、７．８ ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を７２時間攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、そし て１ＭのＨ3ＰＯ4で洗浄した。水性層をＣＨ2Ｃｌ2（２×）で抽出した。一緒に した有機層をＫ2ＣＯ3で乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮すると、無色油状 物が得られた。シリカゲルのクロマトグラフィー（９：１、ＣＨ2Ｃｌ2：メタノ ール）および引き続くシリカゲルのクロマトグラフィー（１：１、ヘキサン：酢 酸エチル）により、トランス−１−アミノカルボニル−３−（３−シクロペント キシ−４−メトキシフェニル）−４−（メトキシカルボニル）ピロリジンが泡状 白色固体状物として得られた（２１５ｍｇ、７３％）。 分析、Ｃ19Ｈ26Ｎ2Ｏ4Ｓについての計算値：Ｃ、６０．２９；Ｈ、６．９２；Ｎ 、７．４０。実測値：Ｃ、６０．３１；Ｈ、６．９５；Ｎ、７．３４。 実施例５２トランス−１−シアノ−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル） −４−（メトキシカルボニル）ピロリジン （Ｒ1＝シクロペンチル；Ｒ2＝Ｈ；Ｒ3＝−ＣＯ2ＣＨ3；Ｒ4＝Ｈ；Ｒ5＝−ＣＮ ；Ｒ12＝メチル） ５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2の中のトランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メト キシフェニル）−４−（メトキシカルボニル）ピロリジン（３００ｇｍ、０．９ ４ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１９５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃に おいて、臭化シアン（１２０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を ２４時間攪拌し、Ｈ2Ｏおよび酢酸エチルで希釈し、そしてブラインで洗浄した 。一緒にした有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮すると 、油状物が得られた。シリカゲルのクロマトグラフィー（３：１、ヘキサン：酢 酸エチル）により、トランス−１−シアノ−３−（３−シクロペントキシ−４− メトキシフェニル）−４−（メトキシカルボニル）ピロリジンが白色固体状物と して得られた（１６６ｍｇ、５１％）、ｍ．ｐ．７８−８０℃。分析、Ｃ19Ｈ24 Ｎ2Ｏ4についての計算値：Ｃ、６６．２６；Ｈ、７．０２；Ｎ、８．１３。実測 値：Ｃ、６６．３０；Ｈ、７．０４；Ｎ、８．１５。 実施例５３トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−４−メトキ シカルボニル−１−（フェニルメトキシカルボニル）ピロリジン （Ｒ1＝シクロペンチル；Ｒ2＝Ｈ；Ｒ3＝−ＣＯ2ＣＨ3；Ｒ4＝Ｈ；Ｒ5＝−ＣＯ2 ＣＨ2−フェニル；Ｒ12＝メチル） トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−４−メト キシカルボニル−（３．１ｇ）７．５ｍｍｏｌ）を４％ＨＣＯ2Ｈ：メタノール の中に溶解した。室温において攪拌しながら、１０％Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）を 少しずつ添加した。１６時間後、反応をメタノールで希釈した。セライトを通し て濾過し、次いで減圧下に濃縮すると、黄色油状残留物が生じた。この残留物を ＣＨ2Ｃｌ2の中に溶解し、そしてＤＭＡＰ（１．１９ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）お よびベンジルクロロホルメート（１．５ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を添加した。生ず る溶液を室温において攪拌した。ＴＬＣ分析により反応が完結したと判定された とき、混合物をＣＨ2Ｃｌ2と１ＭのＨ3ＰＯ4との間に分配した。層を分離し、そ して水性層をＣＨ2Ｃｌ2（２×）で抽出した。有機層を一緒にし、ＭｇＳＯ4で 乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮すると、薄色の油状物が得られた。シリカ ゲルのクロマトグラフィー（３：２、ヘキサン：酢酸エチル）により、トランス −３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−４−メトキシカルボ ニル−１−（フェニルメトキシカルボニル）ピロリジンが白色固体状物として得 られた（１．３４ｇ、４０％）、ｍ．ｐ．８５℃。分析、Ｃ26Ｈ31ＮＯ6につい ての計算値：Ｃ、６８．８６；Ｈ、６．８９；Ｎ、３．０９、実測値：Ｃ、６８ ．８１；Ｈ、６．９４；Ｎ、２．９９。 実施例５４トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−４−メトキ シカルボニル−１−（メチルエトキシカルボニル）ピロリジン （Ｒ1＝シクロペンチル；Ｒ2＝Ｈ；Ｒ3＝−ＣＯ2ＣＨ3；Ｒ4＝Ｈ；Ｒ5＝−ＣＯ2 ＣＨ（ＣＨ3）2；Ｒ12＝メチル） ４ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2の中のトランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メト キシフェニル）−４−（メトキシカルボニル）ピロリジン（５００ｍｇ、１．５ ７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃において、４−ジメチルアミノピリジン（２５０ｍ ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を添加し、次いでイソプロピルクロロホルメ ート（１．７ｍＬの１Ｍトルエン溶液）を添加した。１６時間後、反応をＣＨ2 Ｃｌ2で希釈し、そして１ＭのＨ3ＰＯ4で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し 、濾過し、そして減圧下に濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（２：１ 、ヘキサン：酢酸エチル）により、トランス−３−（３−シクロペントキシ−４ −メトキシフェニル）−４−メトキシカルボニル−１−（メチルエトキシカルボ ニル）ピロリジンが白色固体状物として得られた（２８０ｍｇ、４４％）。分析 、Ｃ22Ｈ29ＮＯ6についての計算値：Ｃ、６５．１７；Ｈ、７．７１；Ｎ、３． ４５。実測値：Ｃ、６５．１６；Ｈ、７．６９；Ｎ、３．４３。 実施例５５３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−１−（１，１−ジメチ ルエトキシカルボニル）−４−メトキシカルボニル−４−メチルピロリジン （Ｒ1＝シクロペンチル；Ｒ2＝Ｈ；Ｒ3＝−ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3；Ｒ4＝ＣＨ3；Ｒ5 ＝−ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3；Ｒ12＝メチル） １．５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2の中のトランス−３−（３−シクロペントキシ−４− メトキシフェニル）−４−メトキシカルボニル−４−メチルピロリジン（３１７ ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃において、４−ジメチルアミノピリジ ン（１４５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加し、次いでジ−ｔ−ブチル−ジカー ボネート（２５９ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加した。１２時間後、反応をエ ーテルで希釈し、そして１ＭのＨ3ＰＯ4で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥 し、濾過し、そして減圧下に濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（５： ２、ヘキサン：酢酸エチル）により、トランス−３−（３−シクロペントキシ− ４−メトキシフェニル）−１−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−４− エトキシカルボニル−４−メチルピロリジンが粘性油状物として得られた（３５ ８ｍｇ、８７％）。分析、Ｃ25Ｈ37ＮＯ6についての計算値：Ｃ、 ６７．０９；Ｈ、８．３３；Ｎ、３．１３。実測値：Ｃ、６６．９５；Ｈ、８． ３６；Ｎ、３．０６。 実施例５６トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−１−メトキ シカルボニル−４−（メトキシメチル）ピロリジン （Ｒ1＝シクロペンチル；Ｒ2＝Ｈ；Ｒ3＝−ＣＨ2ＯＣＨ3；Ｒ4＝Ｈ；Ｒ5＝−Ｃ Ｏ2ＣＨ3；Ｒ12＝メチル） １．５ｍＬのＴＨＦの中のトランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メト キシフェニル）−４−ヒドロキシメチル−１−（メトキシカルボニル）ピロリジ ン（２５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（３．６０ｍｍｏｌ、 ０．２２ｍＬ）の溶液に、水素化ナトリウム（８６．４ｍｇの６０％油性分散液 、２．１６ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、追加の０．２２ｍＬのヨウ化メチ ルおよび５８ｍｇの水素化ナトリウムを添加した。１５分後、発泡が止むまで、 Ｈ2Ｏを添加した。この混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、そして水で洗浄した。水 性層をＣＨ2Ｃｌ2（２×）で抽出した。有機層をＫ2ＣＯ3で乾燥し、濾過し、そ して減圧下に濃縮すると、油状物が得られた。シリカゲルのクロマトグラフィー （２：１、酢酸エチル：ヘキサン）により、トランス−３−（３−シクロペント キシ−４−メトキシフェニル）−１−メトキシカルボニル−４−（メトキシメチ ル）ピロリジンが無色油状物として得られた（２３４ｍｇ、８９％）。1Ｈ−Ｎ ＭＲ（３００ＭＨｚ）：δ３．２９（ｓ、３）、３．７２（ｓ、３）、３．８３ （ｓ、３）。 実施例５７３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−４−メチル−４−メチ ルカルボニル−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン （Ｒ1＝シクロペンチル；Ｒ2＝Ｈ；Ｒ3＝−ＣＯＣＨ3；Ｒ4＝−ＣＨ3； Ｒ5＝−ＣＯ−Ｃ6Ｈ5；Ｒ12＝メチル） ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍｌ）の中の３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェ ニル）−４−メチル−４−（メチルカルボニル）ピロリジン（３５０ｍｇ、１． １ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（１７ ５ｍｇ、１−４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで塩化ベンゾイル（１７０ｍｇ、１． ２ｍｍｏｌ）を滴下した。生ずる混合物を室温において１６時間攪拌し、次いで ＣＨ2Ｃｌ2で希釈した。この溶液を順次に１ＭのＨ3ＰＯ4およびブラインで洗浄 し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮すると、濃厚油状物が得 られた。シリカゲルのクロマトグラフィー（１：１、ヘキサン：酢酸エチル）に より、３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−４−メチル−４ −メチルカルボニル−１−（フェニルカルボニル）ピロリジンが白色固体状物と して得られた（３６１ｍｇ、７８％）。分析、Ｃ26Ｈ31ＮＯ4についての計算値 ：Ｃ、７４．０８；Ｈ、７．４１；Ｎ、３．３２。実測値：Ｃ、７４．０８；Ｈ 、７．４３；Ｎ、３．２８。 実施例５７において前述した一般手順に従い、下記の化合物を製造した。 実施例５８３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシフ ェニルカルボニル）−４−メチル−４−（メチルカルボニル）ピロリジン （Ｒ1＝シクロペンチル；Ｒ2＝Ｈ：Ｒ3＝−ＣＯＣＨ3；Ｒ4＝−ＣＨ3；Ｒ5＝− ＣＯ−（４−ＣＨ3ＯＣ6Ｈ4）；Ｒ12＝メチル） 分析、Ｃ27Ｈ33ＮＯ5についての計算値：Ｃ、７１．８２；Ｈ、７．３７；Ｎ、 ３．１０。実測値：Ｃ、７１．６２；Ｈ、７．４１；Ｎ、３．０５。 実施例５９ １−（４−クロロフェニルカルボニル）−３−（３−シクロペントキシ−４−メ トキシフェニル）−４−メチル−４−（メチルカルボニル）ピロリジン （Ｒ1＝シクロペンチル；Ｒ2＝Ｈ；Ｒ3＝−ＣＯＣＨ3；Ｒ4＝−ＣＨ3；Ｒ5＝− ＣＯ−（４−ＣｌＣ6Ｈ）4；Ｒ12＝メチル） 分析、Ｃ26Ｈ30ＣｌＮＯ4についての計算値：Ｃ、６８．４９；Ｈ、６．６３； Ｎ、３．０７。実測値：Ｃ、６８．２０；Ｈ、６．５９；Ｎ、３．０２。 実施例６０３−３−シクロペントキシ−メトキシフェニル）−１−（２−フリルカルボニル ）−４−メチル−４−（メチルカルボニル）ピロリジン （Ｒ1＝シクロペンチル；Ｒ2＝Ｈ；Ｒ3＝−ＣＯＣＨ3；Ｒ4＝−ＣＨ3；Ｒ5=−Ｃ Ｏ−（２−フリル）；Ｒ12＝メチル） 分析、Ｃ24Ｈ29ＮＯ5についての計算値：Ｃ、７０．０５；Ｈ、７．１０；Ｎ、 ３．４０ 実測値：Ｃ、６９．８３；Ｈ、７．０８；Ｎ、３．３８。 実施例６１３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−１−（４−ヨードフェ ニルカルボニル）−４−メチル−４−（メチルカルボニル）ピロリジン （Ｒ1＝シクロペンチル；Ｒ2＝Ｈ；Ｒ3＝−ＣＯＣＨ3；Ｒ4＝−ＣＨ3；Ｒ5＝− ＣＯ−（４−ＩＣ6Ｈ4）；Ｒ12＝メチル） 実施例６２３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−１−エトキシカルボニ ル−４−メチル−４−（メチルカルボニル）ピロリジン （Ｒ1＝シクロペンチル；Ｒ2＝Ｈ；Ｒ3＝−ＣＯＣＨ3；Ｒ4＝−ＣＨ3；Ｒ5＝− ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ3；Ｒ12＝メチル） ３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−４−メチル−４−（ メチルカルボニル）ピロリジン（３５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および４−ジメ チルアミノピリジン（１７５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）の溶液 に、エチルクロロホルメート（１３１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を滴下した。こ の混合物を室温において１６時間攪拌し、次いでＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、そして１ ＭのＨ3ＰＯ4およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し 、そして減圧下に濃縮すると、黄色油状物が得られた。シリカゲルのクロマトグ ラフィー（２：１、酢酸エチル：ヘキサン）により、３−（３−シクロペントキ シ−４−メトキシフェニル）−１−エトキシカルボニル−４−メチル−４−（メ チルカルボニル）ピロリジンが無色油状物として得られた（２９１ｍｇ、６８％ ）。分析、Ｃ22Ｈ31ＮＯ5についての計算値：Ｃ、６７．８４；Ｈ、８．０２； Ｎ、３．５９。実測値：Ｃ、６７．６８；Ｈ、８．０４；Ｎ、３．５７。 実施例５５において前述した一般手順に従い、下記の化合物を製造した。 実施例６３３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−１−（１，１−ジメチ ルエトキシカルボニル）−４−メチル−４−（メチルカルボニル）ピロリジン （Ｒ1＝シクロペンチル；Ｒ2＝Ｈ；Ｒ3＝−ＣＯＣＨ3；Ｒ4＝−ＣＨ3；Ｒ5＝− ＣＯ−Ｃ（ＣＨ3）3；Ｒ12＝メチル） 分析、Ｃ24Ｈ35ＮＯ5についての計算値：Ｃ、６９．０４；Ｈ、８．４５；Ｎ、 ３．３６。実測値：Ｃ、６９．１２；Ｈ、８．４８；Ｎ、３．４０。 実施例２８において前述した一般手順に従い、下記の化合物を製造した。 実施例６４３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−１−ホルミル−４−メ チル−４−（メチルカルボニル）ピロリジン （Ｒ1＝シクロペンチル；Ｒ2＝Ｈ；Ｒ3＝−ＣＯＣＨ3；Ｒ4＝−ＣＨ3；Ｒ5＝− ＣＨＯ；Ｒ12＝メチル） 分析、Ｃ20Ｈ27ＮＯ4についての計算値：Ｃ、６９．５４；Ｈ、７．８８；Ｎ、 ４．０６。実測値：Ｃ、６９．４３；Ｈ、７．９２；Ｎ、３．９８。 実施例６５ ３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−４−メチル−４−メチ ルカルボニル−１−（メチルスルホニル）ピロリジン （Ｒ1＝シクロペンチル；Ｒ2＝Ｈ；Ｒ3＝−ＣＯＣＨ3；Ｒ4＝−ＣＨ3；Ｒ5＝− ＳＯ2ＣＨ3；Ｒ12＝メチル） ＣＨ2Ｃｌ2（４．０ｍｌ）の中の３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシ フェニル）−４−メチル−４−（メチルカルボニル）ピロリジン（４９７ｍｇ、 １．５７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５８ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、お よび４−ジメチルアミノピリジン（１９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の冷却した（ ０℃）の溶液に、メチルスルホニルクロライド（１８９ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ ）を滴下した。添加後、さらに３ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2を添加した。この混合物を３ ０分間攪拌し、次いでＣＨ2Ｃｌ2と１ＭのＨ3ＰＯ4との間に分配した。有機層を ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮すると、 黄色油状物が得られ、これは放置すると固化した。メタノールで粉砕すると、３ −（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−４−メチル−４−メチル カルボニル−１−（メチルスルホニル）ピロリジンが黄褐色固体状物として得ら れた（５９０ｍｇ、９５％）。分析、Ｃ20Ｈ29ＮＯ5Ｓについての計算値：Ｃ、 ６０．７４；Ｈ、７．３９；Ｎ、３．５４。実測値：Ｃ、６０．５４；Ｈ、７． ４８；Ｎ、３．５０。 実施例２７において前述した一般手順に従い、下記の化合物を製造した。 実施例６６３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−１−（１−イミダゾリ ルカルボニル）−４−メチル−４−（メチルカルボニル）ピロリジン （Ｒ1＝シクロペンチル；Ｒ2＝Ｈ；Ｒ3＝−ＣＯＣＨ3；Ｒ4＝−ＣＨ3；Ｒ5＝− ＣＯ2−（−イミダゾリル）；Ｒ12＝メチル） 分析、Ｃ23Ｈ29Ｎ3Ｏ4についての計算値：Ｃ、６７．１３；Ｈ、７．１０；Ｎ、 １０．２１。実測値：Ｃ、６６．８５；Ｈ、７．１５；Ｎ、１０．１４。 実施例６７１−アミノカルボニル−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル） −４−メチル−４−（メチルカルボニル）ピロリジン （Ｒ1＝シクロペンチル；Ｒ2＝Ｈ；Ｒ3＝−ＣＯＣＨ3；Ｒ4＝−ＣＨ3；Ｒ5＝− ＣＯＮＨ2；Ｒ12＝メチル） ＣＨ2Ｃｌ2（３．２ｍｌ）の中の３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシ フェニル）−４−メチル−４−（メチルカルボニル）ピロリジン（５００ｍｇ、 １．６ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（５８６ｍｇ、４．８ｍｍ ｏｌ）の冷却した（０℃）の溶液に、トリメチルシリルイソシアネート（３．３ ｍｌ、１６ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、曇った混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈 し、そして１ＭのＨ3ＰＯ4とブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し 、濾過し、そして減圧下に濃縮すると、泡状固体状物が得られた。シリカゲルの クロマトグラフィー（１５：１、ＣＨ2Ｃｌ2：メタノール）により、１−アミノ カルボニル−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−４−メチ ル−４−（メチルカルボニル）ピロリジンが泡状白色固体状物として得られた（ ４００ｍｇ、６９％）。 実施例２６において前述した一般手順に従い、下記の化合物を製造した。 実施例６８３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−１−エトキシカルボニ ル−４−メチル-４−（メチルカルボニル）ピロリジン （Ｒ1＝シクロペンチル；Ｒ2＝Ｈ；Ｒ3＝−ＣＯＣＨ3；Ｒ4＝−ＣＨ3；Ｒ5＝− ＣＯＣＨ2ＣＨ3；Ｒ12＝メチル） 分析、Ｃ22Ｈ31ＮＯ4についての計算値：Ｃ、７０．７５；Ｈ、８．３７；Ｎ、 ３．７５。実測値：Ｃ、７０．８６；Ｈ、８．４１；Ｎ、３．８０。 酸性部分を含有する式（Ｉ）の化合物は、適当なカチオンと薬学上許容される 塩を形成することができる。適当な薬学上許容されるカチオンは、アルカリ金属 （例えば、ナトリウムまたはカリウム）およびアルカリ土類金属（例えば、カル シウムまたはマグネシウム）のカチオンを包含する。以上の事柄に照らして、本 明細書において現れる本発明の化合物に関する言及は、式（Ｉ）の化合物ならび にその溶媒和物の双方を包含する。 前述したように、本発明の化合物は哺乳動物におけるＰＤＥ−ＩＶ活性を阻害 するために有用である。例えば、ＰＤＥ−ＩＶインヒビターは種々のアレルギー 性疾患、自己免疫疾患および炎症性疾患の治療において有用である。炎症は組織 の損傷または破壊により引き出される局在化保護反応であり、損傷性因子と注射 組織の双方を破壊、希薄化または隔離（分離）する働きをする（参照、Dorland's Medical Dictionary)。用語「炎症性疾患」は、本明細書において使用するとき 、過剰のまたは非調節の応答が過度の炎症の症状、宿主組織の損傷または組織機 能喪失に導く疾患を意味することを意図する。さらに、用語「自己免疫疾患」は 、本明細書において使用するとき、組織の損傷が成体成分に対する液性または細 胞仲介性応答に関連する１群の疾患を意味することを意図する（同上）。用語「 アレルギー性疾患」は、アレルギー（生体と生化学的に相互作用して、その物質 と免疫学的に反応する生体能力を変化させる特定の物質に対して暴露したとき生 ずる、免疫系の過敏症状態）から生ずる症状、組織損傷または機能喪失を意味す ることを意図する（同上）。用語「関節疾患」は、種々の病因論に帰属される関 節の炎症性病変により特徴づけられる大きい群の疾患を意味することを意図する 。用語「皮膚炎」は、種々の病因論に帰属される皮膚の炎症により特徴づけられ る大きい群の疾患を意味することを意図する（同上）。用語「移植拒絶反応」は 、本明細書において記載するとき、移植組織［器官および細胞（例えば、骨髄） を 包含する］に対して向けられそして移植組織および取り囲む組織の機能喪失、疼 痛、腫脹、白血球増多症および血小板減少症により特徴づけられる免疫反応を意 味することを意図する（同上）。 本発明は、また、哺乳動物におけるｃＡＭＰレベルを変調する方法ならびにサ イトカインレベルの増加により特徴づけられる疾患を治療する方法を提供する。 用語「サイトカイン」は、本明細書において記載するとき、他の細胞の機能に 影響を与え、そして免疫または炎症の応答における細胞間の相互作用を変調する 分子である任意の分泌されたポリペプチドを意味することを意図する。サイトカ インは、それらを産生する細胞に無関係にモノカインおよびリンフォカインを包 含するが、これらに限定されない。例えば、モノカインは一般に単球によって産 生および分泌されると言われるが、多数の他の細胞、例えば、ナチュラルキラー 細胞、線維芽細胞、好塩基球、好中球、内皮細胞、脳星状膠細胞、骨髄間質細胞 、表皮ケラチノサイト、およびＢリンパ球、はモノカインを産生する。リンフォ カインは一般にリンパ球細胞により産生されると言われる。本発明のサイトカイ ンの例は、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ− ６）、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）および腫瘍壊死因子ベータ（ＴＮ Ｆβ）を包含するが、これらに限定されない。 さらに、本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる哺 乳動物におけるＴＮＦレベルを減少する方法を提供する。用語「ＴＮＦレベルを 減少する」は、本明細書において記載するとき、下記のいずれかを意味すること を意図する： ａ）単球またはマクロファージを包含するが、これらに限定されない、すべて の細胞によりＴＮＦのｉｎ ｖｉｖｏ解放を阻害することによって、哺乳動物に おける過度のｉｎ ｖｉｖｏＴＮＦレベルを正常のレベルまたは正常のレベルよ り低く減少すること；または ｂ）哺乳動物における過度のｉｎ ｖｉｖｏＴＮＦレベルを、翻訳または転写 レベルで、正常のレベルまたは正常のレベルより低く、下方への調節を誘発する こと；または ｃ）翻訳後の事象としてＴＮＦの直接合成の阻害により、下方への調節を誘発 すること。 そのうえ、本発明の化合物は炎症性細胞活性化を抑制するとき有用である。用 語「炎症性細胞活性化」は、本明細書において記載するとき、増殖性細胞の応答 の刺激因子（サイトカイン、抗原または自己抗体を包含するが、これらに限定さ れない）による誘発、可溶性メディエーター（サイトカイン、酸素ラジカル、プ ロスタノイド、または血管作用性アミンを包含するが、これらに限定されない） の産生、または炎症性細胞（単球、マクロファージ、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、 顆粒球、多形核白血球、マスト細胞、好塩基球、好酸球および内皮細胞を包含す るが、これらに限定されない）における新しいまたは増加した数のメディエータ ー（主要な組織適合性抗原または細胞付着分子を包含するが、これらに限定され ない）の細胞表面の発現を意味することを意図する。これらの細胞におけるこれ らの表現型の活性化または組み合わせは炎症状態の開始、永続化または増悪に寄 与することがあることを当業者は理解するであろう。 さらに、本発明の化合物は、気道の平滑筋の弛緩（参照、GiebyczおよびBarnes 、Biochem.Pharmac 42:663、1991）、気管支拡張（参照、Heaslip et al、J.Phar macol exp Ther 257 74 1、1991）および気管支収縮の予防（参照、Small、et al 、Eur J Pharmacol 192:417、1991;GiebyczおよびBarnes、Biochem Pharmacol 42: 663、1991）。 本発明の化合物が治療において有用である疾患のいくつかの例は、関節の疾患 、例えば、慢性関節リウマチ、骨関節炎、尿酸塩関節炎および脊椎炎を包含する 。他のこのような疾患の例は、敗血症、敗血症性ショック、内毒素ショック、グ ラ ム陰性敗血症、グラム陽性敗血症、毒素ショック症候群、ゼン息、慢性気管支炎 、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季カタル、好酸球性肉芽腫、成人 の呼吸窮迫症候群、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、心筋、脳 または四肢の再潅流損傷、嚢胞性線維症を包含する線維症、ケロイドの形成、瘢 痕の形成、アテローム性動脈硬化症、自己免疫疾患、例えば、エリテマトーデス および移植拒絶反応の疾患（例えば、移植片／宿主の拒絶反応および異系移植片 の拒絶反応）、慢性顆粒腎炎、炎症性腸疾患、例えば、クローン病および潰瘍性 大腸炎および炎症性皮膚疾患、例えば、アトピー性皮膚炎、乾癬またはじんま疹 を包含する。 このような疾患または関係する症状の他の例は、発熱、悪液質、感染または悪 性に対して二次的な悪液質または後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に対して二 次的な悪液質、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、ＡＩＤＳ、脳性マラリア、オス テオポローシスおよび骨吸収性疾患、ケロイドの形成、瘢痕組織の形成および感 染による熱および筋肉痛を包含する。さらに、本発明の化合物は尿崩症および中 枢神経系の疾患、例えば、抑うつおよび多梗塞性痴呆の治療において有用である 。 治療に対する本明細書における言及は確立された疾患または症候群の予防なら びに治療に拡張することを当業者は理解するであろう。さらに、治療における使 用に要求される本発明の化合物は、治療される症状の特質および患者の年令およ び症状とともに変化しそして究極的には主治医および獣医の判断によるであろう ことが理解されるであろう。しかしながら、一般に、成人の治療に使用される投 与量は典型的には０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であろ う。所望の投与量は好適には単一の投与量でまたは適当な間隔で投与される分割 投与量として、例えば、２、３、４回またはそれ以上の細分投与量／日として提 供することができる。 本発明の化合物は好適には単位投与形態、例えば、１０〜１５００ｍｇ、好適 には２０〜１０００ｍｇ、最も好適には５０〜７００ｍｇの活性成分／単位投与 形態を含有する単位投与形態で投与される。 本発明の化合物をそのまま投与することは療法における使用において可能であ るが、活性成分を医薬配合物として提供することが好ましい。 従って、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩または誘 導体、ならびに１種または２種以上の薬学上許容される担体および、必要に応じ て、他の治療および／または予防の成分、を含んでなる医薬配合物を提供する。 １種または２種以上の担体は、処方物の他の成分と適合性であるが、その受容体 に対して有害でないという意味において「許容され」なくてはならない。 医薬配合物は、経口、経直腸、経鼻、局所（経頬または舌下を包含する）、経 膣または非経口（筋肉内、皮下的または静脈内を包含する）投与または吸入また は通気による投与に適当な形態を包含する。処方物は、適当ならば、好適には個 々の投与単位で提供することができ、そして薬学分野において知られている方法 により調製することができる。すべての方法は、活性化合物を液状担体または微 細な固体状担体または双方と関連させ、次いで、必要に応じて、生成物を所望の 処方物に造形にする工程を包含する。 経口投与に適当な医薬配合物は好適には個々の単位、例えば、カプセル剤、カ シェ剤または錠剤として提供され、各々は前もって決定した量の活性成分を粉末 としてまたは顆粒の形態でまたは溶液、懸濁液または乳濁液として含有する。活 性成分は、また、ボーラス、舐剤またはパスタとして提供することができる。経 口投与のための錠剤およびカプセル剤は慣用の賦形剤、例えば、結合剤、充填剤 、滑剤、崩壊剤または湿潤剤を含有する。錠剤はこの分野において知られている 方法によりコーティングすることができる。経口液状製剤は、例えば、水性また は油性の懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ剤またはエリキシル剤、の形態である ことができるか、または使用前に水または他の適当なビヒクルで構成するための 乾 燥生成物として提供することができる。このような液状製剤は慣用の添加剤、例 えば、懸濁剤、乳化剤、非水性ビヒクル（これは食用油を含むことができる）ま たは保存剤を含有することができる。 本発明による化合物は非経口投与（例えば、注射、例えば、ボーラス注射また は連続的注入による）のために処方することができ、そしてアンプル剤、前充填 注射器、小さい体積の注入または保存剤を添加した多投与用容器の中の単位投与 形態で提供することができる。組成物は、油性または水性のビヒクルの中の懸濁 液、溶液または乳濁液のような形態を取ることができ、そして処方剤、例えば、 懸濁剤、安定剤および／または分散剤を含有することができる。また、活性成分 は、滅菌の固体状物の無菌的分離によるか、または溶液からの凍結乾燥により得 られた、使用前に適当なビヒクル、例えば、無菌の発熱物質を含まない水で構成 する粉末状であることができる。 表皮への局所投与のために、本発明による組成物は、軟膏、クリームまたはロ ーションとして、または経皮パッチとして処方することができる。軟膏およびク リームは、例えば、水性または油性の基剤を使用して、適当な増粘剤および／ま たはゲル化剤を添加して処方することができる。ローションは水性または油性の 基剤を使用して処方することができ、そして１種または２種以上の乳化剤、安定 剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤または着色剤を含有することができる。 口の中の局所投与に適当な処方物の例は、香味剤添加の基剤、通常スクロース およびアカシアゴムまたはトラガカント、の中の活性成分を含んでなるトローチ 剤；不活性基剤、例えば、ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびア カシアゴムの中の活性成分を含んでなるトローチ；および適当な液状担体の中の 活性成分を含んでなる含嗽剤を包含する。 経直腸投与に適当な医薬配合物の例は、担体が固体状であり、最も好ましくは 単位投与坐剤として提供される、形態を包含する。適当な担体は、カカオバター およびこの分野において普通に使用される他の物質を包含し、そして坐剤は好適 には活性化合物と軟化または溶融した１種または２種以上の担体と混合し、次い で冷却しそして型内で造形することによって形成することができる。 経膣投与に適当な処方物の例は、活性成分に加えて適当であることがこの分野 において知られているのような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム 、ゲル、パスタ、泡沫剤またはスプレーとして提供することができる。 吸入または通気による投与に適当な処方物の例において、組成物は溶液または 懸濁液の形態でまたは乾燥散剤として投与することができる。 溶液および懸濁液は、一般に、水性であり、例えば、水単独（例えば、無菌ま たは発熱物質を含まない水）または水および生理学上許容される補助溶媒（例え ば、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、例えば、Ｐ ＥＧ４００）から調製されるであろう。 このような溶液または懸濁液は、さらに、他の賦形剤、例えば、保存剤（例え ば、塩化ベンザルコニウム）、可溶化剤／界面活性剤、例えば、ポリソルベート （例えば、ツイーン８０、スパン８０、塩化ベンザルコニウム）、緩衝剤、等張 調節剤（例えば、塩化ナトリウム）、吸収増強剤および粘度増強剤を含有するこ とができる。坐剤は、さらに、懸濁剤（例えば、微結晶質セルロース、カルボキ シメチルセルロースナトリウム）を含有することができる。 吸入による投与は、また、化合物が適当な噴射剤、例えば、クロロフルオロカ ーボン（ＣＦＣ）、で加圧されたパックの中に入れられたエーロゾル処方物によ り達成することができる。このような噴射剤は、例えば、ジクロロジフルオロメ タン、トリクロロフルオロメタンまたは、ジクロロテトラフルオロエタン、１， １，１，２−テトラフルオロエタン（Ｐ１３４ａ）、１，１，１，２，３，３， ３−へプタフルオロプロパン（Ｐ２２７）、二酸化炭素または他の適当なガスを 包含する。エーロゾルは、好適にはまた、界面活性剤、例えば、レシチンを含有 することができる。薬物の投与量は計量弁を準備することによってコントロール できる。 また、化合物は乾燥粉末、例えば、適当な粉末状基剤、例えば、ラクトース、 澱粉、澱粉誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビ ニルピロリドン（ＰＶＰ）の中の化合物の粉末状混合物、の形態で提供すること ができる。好都合には、粉状担体は鼻の中でゲルを形成するであろう。粉末状組 成物は単位投与形態、例えば、ゼラチン、のカプセルまたはカートリッジまたは ブリスターパック、で提供することができ、これから粉末を吸入器により投与す ることができる。 本発明の処方物は、指示された疾患の治療のための標準の方法、例えば、経口 的、非経口的、舌下的、経皮的、経直腸的、吸入によりまたは経頬的投与、で投 与することができる。経頬投与のために、組成物は慣用法で処方された錠剤また はトローチ剤の形態を取ることができる。例えば、経口投与のための錠剤および カプセル剤は慣用の賦形剤、例えば、結合剤（例えば、シロップ剤、アカシアゴ ム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、澱粉の粘質物またはポリビニルピ ロリドン）、充填剤（例えば、ラクトース、糖、微結晶質セルロース、トウモロ コシ澱粉、リン酸カルシウムまたはソルビトール）、滑剤（例えば、ステアリン 酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ ）、崩壊剤（例えば、ジャガイモ澱粉またはナトリウム澱粉グリコレート）また は湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、を含有することができる。錠剤は この分野においてよく知られている方法に従いコーティングすることができる。 式（Ｉ）の化合物の生物学的活性を下記のプロトコールに従い評価し、下記の 適当なデータが得られた。 実験 ヒト組み換えＰＤＥ−ＩＶのクローニングおよび発現 インヒビターをスクリーニングするために大量の環状ＡＭＰ特異的ＩＶ型ホス ホジエステラーゼ（ＰＤＥ−ＩＶ）タンパク質を得るために、骨髄球系列の細胞 からのヒトＰＤＥ−ＩＶ（ｈＰＤＥ−ＩＶ）のクローニングおよび発現を実施し た。前のＰＤＥ活性のデータはジブチリル環状ＡＭＰ（ｄｂｃＡＭＰ）がＨＬ− ６０細胞を分化したことを示した(ATCC、CCL240;Verghese、M.未発表の結果)。従 って、ｄｂｃＡＭＰ処理したＨＬ６０ｍＲＮＡから構築されたｃＤＮＡライブラ リーをスクリーニングしてＰＤＥ−ＩＶクローンを単離した。 ラムダｇｔ１０ジブチリルｃＡＭＰ刺激ＨＬ−６０ｃＤＮＡライブラリー(R.S nyderman博士、Duke University Medical Center、から入手した)を、まずポリメ ラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）技術(参照¨PCR Protocols、A guide to Methods and APPlication¨Innis、M.A.et al.編、Academic Press,Inc.(1990)によりＰＤＥ− ＩＶプライマーを使用してスクリーニングして、部分的ｈＰＤＥ−ＩＶ配列を得 た。３組のセンスおよびアンチセンスのプライマーをラットからのＰＤＥ−ＩＶ の保存された領域に対して作った(Colicelli、J.、et al.、PNAS 86:3599(1989)、Sw innen、J.V.、et al.PNAS 86:5325(1989))。プライマーを種々の組み合わせで使用 して１組のＰＣＲ断片を増幅し、そしてライブラリーがＰＤＥ−ＩＶインサート を含有することを示した。生ずるＰＣＲ断片をサブクローニングしそして配列決 定し(Sanger、F.、et al.、PNAS 74:5463(1977)そしてラットからのｋＰＤＥ−ＩＶ 配列との広範な相同性を含有することが発見された。ＰＣＲ断片からの配列と１ ００％の相同性を有することが発見されたプライマーの組からのプライマーの２ つを使用して、ｃＤＮＡライブラリーをスクリーニングした。 ＨＬ−６０ｃＤＮＡライブラリーの慣用のハイブリダイゼーションスクリーニ ング（¨Molecular Cloning:A Laboratory Manual ¨Vol.2、Sambrook、J.et al. 編、Cold Spring Harbor Laboratory Press(1989)）により、２つのｃＤＮＡクロ ーン、すなわち、ｈＰＤＥ−ＲおよびPＤＥ−Ｍを得た。ｈＰＤＥ−Ｍおよびｈ ＰＤＥ−ＲのｃＤＮＡインサートをＭ１３ｍｐ１８ａの中にサブクローニングし (Messing J.、Methods of Enzymology、101:20(1983)) そして配列決定した。配列 の分析は、両方の５’および３’末端に分岐配列をもつｈＰＤＥ−ＭとｈＰＤＥ −Ｒとの間の完全な相同性の領域を示した（第１図参照）。これらのｃＤＮＡは 、また、ラットＰＤＥ−ＩＶとの広範な相同性の領域を有した。両方のクローン ｈＰＤＥ−ＲおよびｈＰＤＥ−Ｍからのすべての配列情報を分析すると、ほぼ５ ５ｋＤのタンパク質をコードする１４６２塩基のオープンリーディングフレーム が同定された。 特に、第１図は、ｈＰＤＥ−ＭおよびｈＰＤＥ−Ｒと同定された、ラムダｇｔ １０ｃＤＮＡライブラリーからのＥｃｏＲＩｃＤＮＡインサートを記載する。こ れらをＭ１３の中にサブクローニングして、構築物Ｍ１３ｍｐ１８ａＰＤＥ−Ｍ およびＭ１３ｍｐ１８ａＰＤＥ−Ｒを生じさせ、そして配列決定した。配列分析 において、両方の５’および３’末端に分岐配列をもつｈＰＤＥ−ＭとｈＰＤＥ −Ｒとの間の完全な相同性の領域（ハッチングのボックス）が見出された。クロ ーンｈＰＤＥ−Ｒはコーディング領域において内部的に開始し、ＰＤＥ−Ｍ（白 抜きボックス）から分岐し、停止コドン（ＴＡＡ）を含有し、そして３’非翻訳 領域で終わった。クローンＰＤＥ−Ｍはイントロンで開始し、内部のイントロン （ループ）、ならびにＰＤＥ−Ｒから分岐しそして潜在的イントロン（肉太ボッ クスおよびバー）である３’領域を含有した。ＰＤＥ−Ｍは、また、１続きのコ ーディング配列（碁盤縞ボックス）を含有した。すべての３つのリーディングフ レームで停止コドンを有するインフレームのメチオニンコドン（ＡＴＧ）は、こ のメチオニンに対して５’に位置した。 大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）の中でこのＰＤＥ−ＩＶを発現するために、ｈＰＤＥ −ＭおよびhＰＤＥ−Ｒを位置特異的突然変異誘発により修飾して、ｈＰＤＥ− Ｍの５’領域からの配列をｈＰＤＥ−Ｒの３’領域に結合した。制限断片をｐＥ Ｔべクターの発現系(Novagen Inc．から入手した) の中に結合し、これはコーデ ィング領域をバクテリオファージＴ７プロモーターの制御下に配置する。生ずる クローンｐｌＰ５９５、および中間体を、突然変異誘発およびアセンブリーの間 の配列分析により特性決定した。プラスミドｐｌＰ５９５は高いレベルのほぼ５ ５ｋＤのタンパク質（ここにおいてＧＲＩ−ＰＤＥ−ＩＶと表示する）を生じ、 これを精製し、配列決定しそして特性決定して、それは活性ＰＤＥ−ＩＶである ことが評価された。 特に、第２図は位置特異的突然変異誘発によりｈＰＤＥ−ＭおよびｈＰＤＥ− Ｒを修飾して制限部位を付加してｈＰＤＥ−ＩＶをアセンブリングすることによ って、ｈＰＤＥ−ＩＶを発生させた方法を図解する。ＮｄｅＩ部位を開始コドン （ＡＴＧ４４１）に付加しそしてＥｃｏＲＶ部位を内部のイントロンに対して５ ’からｂｐ６０５に付加することによって、ｈＰＤＥ−Ｍを修飾した（第１図参 照）。ＥｃｏＲＶ部位をｂｐ６０３に付加しそして停止コドン（ＴＧＡ１８９０ ）の３’において、位置１９００ｂｐの停止コドンに対して３’に直接ＢａｍＨ Ｉ部位を付加することによって、ｈＰＤＥ−Ｒを修飾した。ＥｃｏＲＶ部位は翻 訳されたペプチドの中のアミノ酸を変更しないで導入できるので、それをこの位 置で選択した。ｈＰＤＥ−ＭからのＮｄｅＩ−ＥｃｏＲＶ断片およびｈＰＤＥ− ＲからのＥｃｏＲＶ−ＢａｍＨＩ断片を精製し、そしてＮｄｅＩおよびＢａｍＨ Ｉで消化したｐＥＴベクタープラスミドｐＥＴ１１ｂの中に結合して、ｈＰＤＥ −ＩＶの機能的発現構築物ｐ１Ｐ５９５を生成した。この構築物を使用して大腸 菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）の中でｈＰＤＥ−ＩＶを発現した。追加の制限部位ＥｃｏＲ Ｉ、ＳｓｔＩ、ＰｓｔＩ、ＮｃｏＩ、およびＨｉｎｄＩＩＩを含める。ｐＥＴ１ １ｂについてのＡｍｐ耐性遺伝子（Ａｍｐ）、ＬａｃＩ遺伝子（ＬａｃＩ）、複 製起 点（ｏｒｉ）およびＴ７転写ユニット（Ｔ７ｐｒｏおよびプラスミド上の点描矢 印）が、また、示されている。 ＧＲＩ−ＰＤＥ−ＩＶタンパク質を、また、バキュロウイルス発現系の中に配 置した。位置特異的突然変異誘発を使用して、バキュロウイルスの発現のために 使用したベクターｐＪＰ１０Ｚ(Vialard、J.、Journal of Virology 64:37)の中で ｐｌＰ５９５におけるのと同様な構築物を作った（第３図参照）。このベクター は、構築的に高いレベルの発現の多面体プロモーターの制御下に、コーディング 領域を配置する。生ずるクローンｐｌＰ５９６、および中間体を、また、突然変 異誘発およびアセンブリーの間の配列分析により特性決定した。ｐｌＰ５９６構 築物と野生型ウイルスとの共トランスフェクション後に、組換えバキュロウイル スが得られた。この組換えウイルスを使用して、ＳＦ９昆虫細胞の中で大量のこ のタンパク質を発現させた。 特に、第３図は第２図におけるように位置特異的突然変異誘発によりｈＰＤＥ −ＭおよびｈＰＤＥ−Ｒを修飾してバキュロウイルスの発現のためのｈＰＤＥ− ＩＶをアセンブリングすることによって、ｈＰＤＥ−ＩＶを発生させた方法を図 解する。ＮｈｅＩ部位を開始コドンに付加しそしてＥｃｏＲＶ部位を内部のイン トロンに対して５’からｂｐ６０５に付加することによって、ｈＰＤＥ−Ｍを修 飾した。ＥｃｏＲＶ部位をｂｐ６０３に付加しそしてＮｈｅＩ部位を停止コドン に対して３’直接付加することによって、ｈＰＤＥ−Ｒを修飾した。ｈＰＤＥ− ＭからのＮｈｅＩ−ＥｃｏＲＶ断片およびｈＰＤＥ−ＲからのＥｃｏＲＶ−Ｎｈ ｅＩ断片を、ＮｈｅＩで消化したバキュロウイルスのベクタープラスミドの中に 結合して、ｈＰＤＥ−ＩＣの構築物ｐｌＰ５９６を生成した。この構築物を使用 してＳＦ９昆虫細胞を野生型バキュロウイルスと一緒に共トランスフェクション して、発現ヒト組換えＰＤＥ−ＩＶ（ｈｒＰＤＥ−ＩＶ）のための組換えウイル スを発生させた。追加の制限部位ＥｃｏＲＩ、ＳｓｔＩ、ＰｓｔＩ、 ＮｃｏＩ、およびＨｉｎｄＩＩＩを含める。ｐＪＰ１０ＺについてのＡｍｐ耐性 遺伝子（ＡＭＰ）、Ｐ１０プロモーターおよびＬａｃＺ遺伝子（Ｐ１０プロモー ター、ＬａｃＺ）、複製起点（ｏｒｉ）および多面体転写ユニット（多面体プロ モーターおよびプラスミド上の点描矢印）が、また、示されている。 ｈｒＰＤＥ−ＩＶ活性のアッセイおよびｈｒＰＤＥ−ＩＶ阻害のアッセイ 下記のアッセイを使用して、本発明の化合物がｈｒＰＤＥ ＩＶを阻害する能 力を評価した。Ｋｏｎｏが記載する連結酵素のプロトコールの変更バージョンを 使用して、バキュロウイルス発現hｒＰＤＥ−ＩＶをアッセイした。参照、Kono、 T.(1984)、Methods in Diabetes Research、Vol.I(Larner、J.、およびPehl、S. L.編）、pp.83-91、John Wiley & Sons、New York。このアッセイにおいて、ｈ ｒＰＤＥ−ＩＶ活性は存在するｈｒＰＤＥ−ＩＶ活性の量に比例して［3 Ｈ］ｃ ＡＭＰを［3 Ｈ］ＡＭＰに変換する。次いで、［3 Ｈ］ＡＭＰは過剰の５’−ヌ クレオチダーゼにより［3 Ｈ］アデノシンに完全に変換される。従って、遊離し た［3 Ｈ］アデノシンの量はｈｒＰＤＥ−ＩＶ活性に直接比例する。［14Ｃ］ア デノシンを内部対照として使用する。このアッセイは下記の成分を含有する５０ μｌの反応混合物の中で３０℃において実施する：１ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ ｐＨ７．５）、１ｍＭのＭｇＣｌ2、０．１ｍＭのＥＤＴＡ、０．３３μｇ／μ ｌのＢＳＡ、０．５μｇの５’−ヌクレオチダーゼ、０．１μＭの3 Ｈ−ｃＡＭ Ｐ，１μＭの14Ｃ−Ａｄ、ｈｒＰＤＥ ＩＶ原溶液、および所望濃度の被験化合 物。５０％のセファデックス（Ｓｅｐｈａｄｅｘ）Ａ−２５および５ｍＭのＣＡ ＰＳ（ｐＨ１０）を含有する２００μｌのスラリーを使用して、ＰＤＥ ＩＶの 反応を停止させた。［3 Ｈ］アデノシンと［14Ｃ］アデノシンとの混合物をスラ リーからバッチ式に溶離し、そして放射能の量を決定し、そしてｈｒＰＤＥ−Ｉ Ｖ活性を計算する。 ０〜１００μＭの範囲にわたる被験化合物濃度の関数として、ｃＡＭＰの加水 分解の抑制を測定することによって、実施例に記載する化合物のＫｉを決定した 。前述のアッセイにおいて試験した化合物のＫｉは、約１００ｐＭ〜約２０μＭ の範囲であった。 ｈｒＰＤＥ−ＩＶへの結合についてのアッセイ Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ、ｅｔ ａｌ(参照、Schneider、et al、Eur J Pharmacol 127:105、1986)が記載するプロトコールの変更したバージョンを使用して、ｈ ｒＰＤＥ−ＩVへの［3 Ｈ］ロリプラム（ｒｏｌｉｐｒａｍ）の結合をアッセイ した。ｈｒＰＤＥ ＩＶを下記の成分（ｍＭ）を含有する１．０ｍＬの体積にお いて［3 Ｈ］ロリプラム（ｅ−９Ｍ最終）および被験化合物（ｅ−１１〜ｅ−４ Ｍ）とインキュベートする：ＮａＣｌ（１００）、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（２５）、 ＭｇＣｌ2（１０）、ＣａＣｌ2（１）ジチオスレイトール（１）およびＢＳＡ（ ０．２５％）ｐＨ７．４。反応の停止：脳ホモジネート−室温において６０分後 、反応混合物をポリエチレンイミン処理した（０．３％、＞３時間）ガラス繊維 のフィルター上に濾過する;組換えＰＤＥ ＩＶ−氷上で６０分後、激しく攪拌 しながらヒドロキシアパタイトを添加して（最終ＨＡＰは２．５％ｗ／ｖである ）リガンド／レセプター複合体を吸着した後、前述したようにガラス繊維のフィ ルター上に濾過する。液体シンチレーション計数により放射能を定量する。ロリ プラムの結合に対する被験化合物の競合についてのＩＣ50値を濃度／応答曲線か ら推定し、そしてチェング・プルソフ（Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ）補正を使 用してＫｉ値に変換する。前述のアッセイにおいて試験した化合物のＫｉは、約 １ｎＭ〜約２０μＭの範囲であった。 ＬＰＳ誘導ＴＮＦα生産の阻害のアッセイ 誘発されたマウス腹膜マクロファージにおけるＴＮＦα分泌を減少する化合物 の能力を評価するために、下記のプロトコールを使用した。ヒトまたはマウスの 単球とｃＡＭＰ増加剤、例えば、プロスタグランジンＥ2（ＰＧＥ2）、フォル スコリンまたはｄｂｃＡｍｐ、はＴＮＦαのリポ多糖（ＬＰＳ）誘導分泌を阻害 することを前の研究を証明したことを当業者は理解するであろう。（参照、Scal es、W.E.、S.W.Chensuc、I.OttemessおよびS.L.Kunkel、1989、Regulation of monok ine gene expression:Prostaglandin E2 suppresses tumor necrosis factor bu t not interleukin-la or b-mRNA and cell-associated bioactivity、J.Leukoc ytc Biology 45:416-421。）。(参照、また、Renz、H.、J-H.Gong、A.Schmidt、M .Nain and Diethard Gemsa、1988、Release of tumor necrosis factor-a from ma crophages.Enhancement and suppression are dose-depndently regulated by p rostaglandin E2 and cyclic nucleotides、J.Immunol.1412388-2393)。従って、 予備実験を実施して、ロリプラム、すなわち、ＩＶ型特異的ホスホジエステラー ゼインヒビターが、ネズミマクロファージからのＬＰＳ誘導ＴＮＦα分泌を阻害 することを証明した。(参照、Noel、L.S.、M.Verghese、K.M.Connolly、L.J.Sekutお よびS.A.Stimpson、1992、Type IV-specific phosphodiesterase(PDE) inhibitors suppress murine TNFα expression in vitro and in vivo--(abstract)--6th International Conference,1nflammation Research Assotiation)。ネズミ誘発 腹膜マクロファージからのＴＮＦα分泌を、ｃＡＭＰを発生させる、および／ま たは細胞内でホスホジエステラーゼを阻害する化合物の能力についての読出しと して使用した。 マウス（雌のＣ３Ｈマウス、１５〜２０ｇの体重）の腹腔内に、２ｍｌの５ｍ Ｍの過ヨウ素酸ナトリウム溶液を注射した。５日後、アミンをＣＯ2下に殺し、 そして細胞を次のようにして回収した。１０ｍｌの冷リン酸塩緩衝生理食塩水（ ＰＢＳ）を腹膜腔の中に注射し、腹をマッサージし、そして流体を回収した。細 胞を５ｍＭのＥＤＴＡを含有する冷ＰＢＳで２回洗浄し、１１００×ｇで７分間 遠心し、そして温ＲＰＭＩ培地（ＧＩＢＣＯ ＲＰＭＩ培地、２５ｍＭのＨＥＰ ＥＳ、Ｌ−グルタミン、１％のＨｙｃｌｏｎｅ胎仔ウシ血清、ペニシリンおよ びストレプトマイシンを含有する）の中に５×１０5細胞／ｍｌの濃度で再懸濁 させた。１ｍｌの細胞を２４ウェルの組織培養プレートの各ウェルの中に入れた 。細胞を３７℃において７％のＣＯ2下に２〜２．５時間インキュベートした。 ＥＤＴＡを含有しない温ＰＢＳでウェルをおだやかに２回洗浄した。残りの付着 性細胞はほぼ９５％のマクロファージである。化合物をジメチルスルホキシド（ ＤＭＳＯ）の中に１０ｍＭの濃度に溶解した。次いで、これらの原溶液をＲＰＭ Ｉ培地の中に希釈した。化合物をＬＰＳ添加の前にほぼ１０分にウェルに添加し た（調製しそしてＬＰＳを添加するために必要な時間）。培地の中に同様に希釈 したＤＭＳＯを陰性の対照として使用した。細胞を３７℃、７％ＣＯ2において １６時間培養した。インキュベーション後、ＴＮＦαの測定のために０．７ｍｌ の上澄みをポリプロピレン管に取り出した。商業的に入手可能な酵素結合イムノ アッセイ（ＥＬＩＳＡ）（Ｇｅｎｚｙｍｅ）を使用して、上澄み液の中のＴＮＦ αタンパク質を測定した。 哺乳動物における血清ＴＮＦαレベルの阻害のアッセイ 哺乳動物における血清ＴＮＦαレベルを減少する化合物の能力を評価するため に、下記のプロトコールを使用した。ｃＡＭＰ、例えば、ＰＧＥ３、フォルスコ リンおよびｄｂｃＡＭＰを増加できる因子とＬＰＳ活性化ヒト単球はＴＮＦαの 分泌を阻害することを前の研究は証明したことを当業者は理解するであろう。ま た、ｃＡＭＰを増加するロリプラムのようなＰＤＥ−ＩＶインヒビターは、血清 ＴＮＦαを同様によく阻害することが発見された。ロリプラムは、また、ＬＰＳ 活性化マウスマクロファージからのＴＮＦαの分泌を阻害することが発見された 。従って、化合物を投与しそしてＬＰＳ注射マウスにおけるＴＮＦαレベルの減 少を測定することによって、ＰＤＥ−ＩＶ減少化合物のｉｎ ｖｉｖｏ効能は示 された。体重２０〜２５ｇの雌のＣ３Ｈマウスを一夜断食させ、そしてＬＰＳ注 射の３０分前に適当なベヒクルの中の被験化合物を経口投与した。次いで、５μ ｇ のＬＰＳをマウスに腹腔内注射した。ＬＰＳ注射後正確に９０分後、マウスの心 臓から採血した。血液を４℃において一夜凝固させた。試料をマイクロフージの 中で１０分間遠心し、そして血清を取り出し、そして分析まで−２０℃において 貯蔵した。引き続いて、商業的に入手可能なＥＬＩＳＡキット（Ｇｅｎｚｙｍｅ ）をその中に同封されているプロトコール従い使用して、ＴＮＦαの血清レベル を測定した。化合物により引き起こされる血清ＴＮＦαレベルの阻害百分率を、 ベヒクル単独を与えられる対照マウスにおける血清ＴＮＦαレベルに関して決定 した。 ラットにおける実験的関節炎の抑制アッセイ ペプチドグリカン−多糖（ＰＧ−ＰＳ）誘導単関節炎モデルの再活性化を使用 して、ラットにおける実験的関節炎を抑制する化合物の能力を決定した(参照、S timpson、S.A.、およびJ.H.Schwab、1989、Chronic remittent erosive arthritis induced by bacterial peptidoglycan-polysaccaride structures、as referenc ed in Pharmacological Methods in the Control of Inflammation、J.Changおよ びA.S.Lewis、編、Alan R.Liss,Inc.、New York、pp.381-394)。下記のプロトコール を使用した。ＰＧ−ＰＳをグループＡの連鎖球菌細胞壁から洗浄剤を使用する徹 底的抽出により精製し、超音波処理しそして分画遠心分離により分画した。１０ ０，０００×ｇにおいて沈降するが、１０，０００×ｇにおいて沈降しないＰＧ −ＰＳ断片を使用した。（ＰＧ−ＰＳ １００Ｐ画分）。メチルペントースにつ いての標準比色アッセイにより、ＰＧ−ＰＳ １００Ｐのラムノース含量を決定 した(参照、DischeおよびShettles、J Biol Chem 175:590、1948)。 すべてのＰＧ−ＰＳ投与量はラムノース当量に基づく。雌のＬｅｗｉｓラット（ 約１５０ｇ）を右の足関節部において２．５μｇのＰＧ−ＰＳ １００Ｐの関節 内注射により活性化した。これは急性炎症反応を引き起こし、この反応は２４時 間以内にピークに達しそして徐々に弱くなり、足関節部の軽症の慢性的炎症が 残る。２週後（第０日）、ラットに１５０μｇのＰＧ−ＰＳ １００Ｐを静脈内 注射する。これは活性化足関節部における関節炎の再活性化を誘導し、これは４ ８〜７２時間で重症度のピークに到達する。関節炎のこの再活性化は、ＰＧ−Ｐ Ｓの静脈内注射後４８時間の直前の足関節の腫脹の増加を決定することによって 定量される。適当なベヒクル（通常メチルセルロースまたは綿実油）の中の化合 物を、ＰＧ−ＰＳの静脈内注射に関して−１、６、２４および３０時間に経口投 与する。関節の腫脹を４８時間に測定し、そして化合物により引き起こされる抑 制％をベヒクル単独で治療した対照関節炎ラットに関して決定する。 下記は本発明の化合物の適当な処方物の実施例である。用語「活性成分」は、 本発明による化合物を表すために使用する。 錠剤 これらは通常の方法、例えば、湿式造粒または直接圧縮により調製できる。 Ａ． 直接圧縮 ｍｇ／錠剤 活性成分 ２．０ 微結晶質セルロースＵＳＰ １９６．５ ステアリン酸マグネシウムＢＰ １．５ 圧縮重量 ２００．０ 活性成分を適当な篩を通して篩がけし、賦形剤と配合し、そして直径７ｍｍの パンチを使用して圧縮する。 他の強さの錠剤は、活性成分／微結晶質セルロースの比または圧縮重量を変更 しそして適当なパンチを使用することによって製造できる。 Ｂ． 湿式造粒 ｍｇ／錠剤 活性成分 ２．０ ラクトースＢＰ １５１．５ 澱粉ＢＰ ３０．０ 前ゲル化トウモロコシ澱粉ＢＰ １５．０ ステアリン酸マグネシウムＢＰ １．５ 圧縮重量 ２００．０ 活性成分を適当な篩を通して篩がけし、そしてラクトース、澱粉および前ゲル 化トウモロコシ澱粉と配合する。適当な体積の精製水を添加し、そして粉末を造 粒する。乾燥後、顆粒を篩がけし、そしてステアリン酸マグネシウムと配合する 。次いで、直径７ｍｍのパンチを使用して顆粒を圧縮する。 他の強さの錠剤は、活性成分／ラクトースの比または圧縮重量を変更しそして 適当なパンチを使用することによって製造できる。 Ｃ． 経頬投与のために ｍｇ／錠剤 活性成分 ２．０ ラクトースＢＰ ９４．８ スクロースＢＰ ８６．７ ヒドロキシプロピルメチルセルロース １５．０ ステアリン酸マグネシウムＢＰ １．５ 圧縮重量 ２００．０ 活性成分を適当な篩を通して篩がけし、そしてラクトース、スクロースおよび ヒドロキシプロピルメチルセルロースと配合する。適当な体積の精製水を添加し 、そして粉末を造粒する。乾燥後、顆粒を篩がけし、そしてステアリン酸マグネ シウムと配合する。次いで、適当なパンチを使用して顆粒を圧縮する。 標準技術により、錠剤を薄層形成物質、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセ ルロースで薄層コーティングすることができる。また、錠剤を糖コーティングす ることができる。 カプセル剤 ｍｇ／カプセル剤 活性成分 ２．０ 澱粉１５００＊ ９７．０ ステアリン酸マグネシウムＢＰ １．０ 充填重量 １００．０ ＊直接圧縮用澱粉の１形態。 活性成分を篩がけし、そして賦形剤と配合する。この混合物を大きさＮｏ．２ の硬質ゼラチンカプセルの中に適当な機械により充填する。他の投与量は充填重 量を変更しそして、必要に応じて、適当なカプセル大きさに変化させることによ って調製できる。 シロップ剤 これはスクロースまたはスクロース不含の提供である。 Ａ．スクロースシロップ剤 ｍｇ／５ｍｌ投与量 活性成分 ２．０ スクロースＢＰ ２７５０．０ グリセリンＢＰ ５００．０ 緩衝剤） 香味剤） 必要に応じて 着色剤） 保存剤） 精製水ＢＰ ５．０ｍｌとする量 活性成分、緩衝剤、香味剤、着色剤および保存剤を水の一部分の中に溶解し、 そしてグリセリンを添加する。水の残部を加熱してスクロースを溶解し、次いで 冷却する。２つの溶液を一緒にし、体積を調節し、そして混合する。生ずるシロ ップを濾過により清澄化する。 Ｂ．スクロース不含 ｍｇ／５ｍｌ投与量 活性成分 ２．０ｍｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２２．５ｍｇ ＵＳＰ（粘度型４０００） 緩衝剤） 香味剤） 着色剤） 必要に応じて 保存剤） 甘味剤） 精製水ＢＰ ５．０ｍｌとする量 ヒドロキシプロピルメチルセルロースを熱水の中に分散し、冷却し、次いで活 性成分および処方物の他の成分を含有する水溶液と混合する。生ずる溶液を体積 で調節しそして混合する。生ずるシロップを濾過により清澄化する。 計量投与量の加圧エーロゾル 活性成分を流体エネルギーミルの中で微細粒度範囲に微小化する。１０〜１５ ℃の温度において、オレイン酸をトリクロロフルオロメタンと混合し、そして高 剪断ミキサーで微小化薬物をこの溶液の中に混合する。この懸濁液をアルミニウ ムのエーロゾルカンの中に計量して入れ、そして８５ｍｇの懸濁液を送出す適当 な計量弁をカンに締結し、そしてジクロロジフルオロメタンを弁を通してカンの 中に圧力で充填する。 オレイン酸ＢＰ、または適当な界面活性剤、例えば、Ｓｐａｎ８５（ソルビタ ントリオレエート）を、また、含めることができる。 活性成分を、使用する場合オレイン酸または界面活性剤と一緒に、エタノール の中に溶解する。このアルコール溶液を適当なエーロゾルカンの中に計量して入 れ、次いでジクロロテトラフルオロエタンを入れる。適当な計量弁を容器上に締 結し、そしてジクロロジフルオロメタンを弁を通してカンの中に圧力で充填する 。 静脈内投与の注射液 ｍｇ／ｍｌ 活性成分 ０．５ｍｇ 塩化ナトリウムＢＰ 必要に応じて 注射用水ＢＰ １．０ｍｌとする量 塩化ナトリウムを溶液に添加して張度を調節しそして、酸またはアルカリを使 用して、ｐＨを最適な安定性のｐＨに調節しおよび／または活性成分の溶解を促 進することができる。また、適当な緩衝液塩を使用できる。 溶液を調製し、清澄化し、そして適当な大きさのアンプルの中に充填し、ガラ ス熔融により密閉する。許容されるサイクルの１つを使用してオートクレーブの 中で加熱することによって、注射液を滅菌する。また、溶液を濾過滅菌し、そし て無菌条件下に無菌のアンプルの中に充填することができる。溶液を窒素または 他の適当な気体の不活性雰囲気下にパックすることができる。 吸入カートリッジ ｍｇ／カートリッジ 活性成分、微小化 ０．２００ ラクトースＢＰ ２５．０ 活性成分を流体エネルギーミルの中で微細粒度範囲に微小化した後、高エネル ギーミキサーの中で通常の錠剤等級のラクトースと配合する。粉末状配合物を適 当なカプセル化装置によりＮｏ．３の硬質ゼラチンカプセルの中に充填する。カ ートリッジの内容物を粉末吸入器、例えば、グラスコ・ロタヘイラー（Ｇｌａｘ ｏ Ｒｏｔａｈａｌｅｒ）、を使用して投与する。 坐剤 活性成分 ２・０ｍｇ Ｗｉｔｅｐｓｏｌ Ｈ１５＊ １．０ｇ ＊Ａｄｅｐｓ Ｓｏｌｉｄｕｓ Ｐｈ．Ｅｕｒ．の専売等級。 溶融したＷｉｔｅｐｓｏｌの中の活性成分の懸濁液を調製しそして、適当な装 置を使用して、１ｇの大きさの坐剤用型の中に充填する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 207/10 9159−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 207/10 207/14 9159−4Ｃ 207/14 403/06 ２０７ 9159−4Ｃ 403/06 ２０７ 405/06 ２０７ 9159−4Ｃ 405/06 ２０７ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，Ｎ Ｌ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 スタフォード，ジェフリー アラン アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ファイ ブ、ムーア、ドライブ（番地なし） グラ クソ、インコーポレーテッド内

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 式（Ｉ）の化合物。 （式中、 Ｒ1はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、架橋ポリシクロアルキル、 アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはアリールオキ シアルキルであり、 Ｒ2はＨ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、−ＣＯ−ア ルキル、−ＣＯ−シクロアルキル、−ＣＯ−アリール、−ＣＯＯ−アルキル、− ＣＯＯ−シクロアルキル、−ＣＯＯ−アリール、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2−Ｏ−アルキ ル、−ＣＨＯ、−ＣＮ、−ＮＯ2またはＳＯ2Ｒ10であり、 Ｒ3は−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ−ハロアルキル、−ＣＯ−シクロアルキル、 −ＣＯＯ−アルキル、−ＣＯＯ−シクロアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−アリー ル、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、−ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2Ｏ−アルキル、−ＣＨＯ、−ＣＮ、− ＮＯ2、−ＮＲ8ＣＯＲ9、−ＮＲ8ＳＯ2Ｒ10または−ＳＯ2Ｒ1Oであり、 Ｒ4はＨ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＣＯ−アルキル、− ＣＯ−ハロアルキル、−ＣＯ−シクロアルキル、−ＣＯＯ−アルキル、−ＣＯＯ −シクロアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−アリール、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、 −ＣＮ、−ＣＨＯまたはＳＯ2Ｒ10であり、 Ｒ5は−ＣＮまたは−Ｃ（Ｘ）−Ｒ11またはＳＯ2Ｒ10であり、 Ｒ6およびＲ7はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルか ら独立して選択されるか、またはＲ6およびＲ7は一緒になって４〜７員の複素環 式または炭素環式環を形成し、 Ｒ8はＨ、アルキルまたはシクロアルキルであり、 Ｒ9はアルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アラルコキシまた は−ＮＲ6Ｒ7であり、 Ｒ10はアルキル、シクロアルキル、トリフルオロメチル、アリール、アラルキ ルまたは−ＮＲ6Ｒ7であり、 Ｒ11はＨ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル 、ヘテロアリール、Ｃ1-6アルコキシ、アラルコキシ、アリールオキシまたは− ＮＲ6Ｒ7であり、 Ｒ12はＣ1-3アルキル、シクロプロピルまたはＣ1-3ハロアルキルであり、そし て ＸはＯまたはＳである） ２． Ｒ12がメチルである、請求項１に記載の化合物。 ３． Ｒ5が−Ｃ（Ｘ）−Ｒ11であり、そしてＸがＯである、請求項２に記載 の化合物。 ４． Ｒ1がさらにアルキル、シクロアルキル、架橋ポリシクロアルキル、ア リール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはアリールオキシアルキルから選択 される、請求項３に記載の化合物。 ５． Ｒ1がさらにアルキル、シクロアルキル、架橋ポリシクロアルキル、ア ラルキル、ヘテロアラルキルまたはアリールオキシアルキルから選択される、請 求項４に記載の化合物。 ６． Ｒ1がさらにアルキル、シクロアルキル、架橋ポリシクロアルキル、ア ラルキルまたはアリールオキシアルキルから選択される、請求項５に記載の化合 物。 ７． Ｒ1がさらにアルキル、シクロアルキル、アラルキルまたはアリールオ キシアルキルから選択される、請求項５に記載の化合物。 ８． Ｒ2がさらにＨ、アルキル、シクロアルキル、−ＣＯ−アルキル、−Ｃ Ｏ−シクロアルキル、−ＣＯ−アリール、−ＣＯＯ−アルキル、−ＣＯＯ−シク ロアルキル、−ＣＯＯ−アリール、−ＣＮまたはＳＯ2Ｒ10から選択される、請 求項３に記載の化合物。 ９． Ｒ4がさらにＨ、アルキル、シクロアルキル、−ＣＯ−アルキル、−Ｃ Ｏ−シクロアルキル、−ＣＯＯ−アルキル、−ＣＯＯ−シクロアルキル、−ＣＯ ＯＨ、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、−ＣＮまたはＳＯ2Ｒ10から選択され、ただしＲ2が−Ｃ ＯＯ−アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−アルキルまたは−ＣＯ−アリールである とき、Ｒ4はＨである、請求項３に記載の化合物。 １０． Ｒ9がさらにアルキル、シクロアルキル、アルコキシまたはアラルコ キシから選択される、請求項３に記載の化合物。 １１． Ｒ1がアルキル、シクロアルキル、アラルキルまたはアリールオキシ アリールであり、 Ｒ2が水素であり、 Ｒ3が−ＣＯ−アルキル、−ＣＯＯ−アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−アリー ル、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＲ8ＣＯＲ9または−ＮＲ8ＳＯ2Ｒ1 0 であり、 Ｒ4が水素、アルキルまたは−ＣＯ−アルキルであり、 Ｒ5がＣＮまたはＣ（Ｘ）Ｒ11であり、そして Ｒ12がＣ1-3アルキルである、 請求項１に記載の化合物。 １２． Ｒ1がシクロアルキルであり、 Ｒ2が水素であり、 Ｒ3がＣＯアルキル、ＣＯ2ＨまたはＣＯ2アルキルであり、 Ｒ4が水素またはメチルであり、 Ｒ5がＣＯ2アルキルであり、そして Ｒ12がＣ1-3アルキルである、 請求項１に記載の化合物。 １３． Ｒ1がさらにアルキル、シクロアルキル、アラルキルまたはアリール オキシアルキルであり、 Ｒ2がさらにＨ、−ＣＯＯ−アルキル、−ＣＯＯ−シクロアルキルまたはＳＯ2 Ｒ10であり、 Ｒ4がさらにＨ、アルキル、シクロアルキルまたはＳＯ2Ｒ1Oであり、 Ｒ5が−Ｃ（Ｘ）−Ｒ11であり、 Ｒ6およびＲ7がさらにＨまたはアルキルから独立して選択され、 Ｒ8がＨ、アルキルまたはシクロアルキルであり、 Ｒ9がアルキルであり、そして Ｒ10がさらにアルキル、トリフルオロメチルまたはアリールから選択され、 Ｒ11がさらにＨ、アルキル、ヘテロアリール、Ｃ1-6アルコキシ、アラルコキ シまたは−ＮＲ6Ｒ7から選択され、 Ｒ12がメチルであり、そして ＸがＯである、 請求項１に記載の化合物。 １４． 化合物が下記の１つから選択される、請求項１に記載の化合物。 シス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−１−（１，１ −ジメチルエトキシカルボニル）−４−（メトキシカルボニル）ピロリジン； トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−１−（１ ，１−ジメチルエトキシカルボニル）−４−（メトキシカルボニル）ピロリジン ； トランス−３−メトキシカルボニル−１−（１，１−ジメチルエトキシカルボ ニル）−４−［３−（３−フェノキシプロポキシ）−４−メトキシフェニル］ピ ロリジン； トランス−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（１，１−ジメチルエ トキシカルボニル）−４−（メトキシカルボニル）ピロリジン； トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−１−（１ ，１−ジメチルエトキシカルボニル）−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン； トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−４−ヒド ロキシメチル−１−（メトキシカルボニル）ピロリジン； トランス−１−アミノカルボニル−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキ シフェニル）−４−（メトキシカルボニル）ピロリジン； シス−１−アミノカルボニル−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフ ェニル）−４−（メトキシカルボニル）ピロリジン； トランス−１−メトキシカルボニル−３−メトキシカルボニル−４−（３−フ ェニルメトキシ−４−メトキシフェニル）ピロリジン； ３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−１−メトキシカルボ ニル−４−メチル−４−（メチルカルボニル）ピロリジン； トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−４−（１ ，１−ジメチルエトキシカルボニル）−１−（メトキシカルボニル）ピロリジン ； ３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−４−（１，１−ジメ チルエトキシカルボニル）−１−メトキシカルボニル−４−メチルピロリジン； トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−４−エチ ルカルボニル−１−（メトキシカルボニル）ピロリジン； トランス−１−メトキシカルボニル−３−ニトロ−４−［３−（３−フェノキ シプロポキシ）−４−メトキシフェニル］ピロリジン； トランス−３−シアノ−４−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル −１−（メトキシカルボニル）ピロリジン； トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−１−メトキ シカルボニル−４−ニトロピロリジン； トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−１−メト キシカルボニル−４−（メチルカルボニル）ピロリジン； トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−１−メト キシカルボニル−４−（フェニルカルボニル）ピロリジン； トランス−１−メトキシカルボニル−３−メトキシカルボニル−４−［３−（ ３−フェノキシプロポキシ）−４−メトキシフェニル］ピロリジン； ３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−４−エトキシカルボ ニル−１−メトキシカルボニル−４−メチルピロリジン； ３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−４−メトキシカルボ ニル−１−メトキシカルボニル−４−メチルピロリジン； トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−１−メト キシカルボニル−４−（メチルカルボニル）ピロリジン； トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−４−メト キシカルボニル−１−（メチルカルボニル）ピロリジン； トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−１−エチ ルカルボニル−４−（メトキシカルボニル）ピロリジン； トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−１−（１ −イミダゾリルカルボニル）−４−（メトキシカルボニル）ピロリジン； トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−１−ホル ミル−４−（メトキシカルボニル）ピロリジン； トランス−１−ホルミル−３−メトキシカルボニル−４−［３−（３−フェノ キシプロポキシ）−４−メトキシカルボニル］ピロリジン； トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−１−メト キシカルボニル−４−（１−メチルエトキシカルボニル）ピロリジン； トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−４−エト キシカルボニル−１−（メトキシカルボニル）ピロリジン； トランス−３−カルボキシ−４−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェ ニル）−１−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピロリジン； トランス−３−カルボキシ−４−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェ ニル）−１−（メトキシカルボニル）ピロリジン； トランス−３−カルボキシ−４−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェ ニル）−１−（フェニルメトキシカルボニル）ピロリジン； トランス−３−カルボキシ−４−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェ ニル）−１−（１−メチルエトキシカルボニル）ピロリジン； 卜ランス−３−カルボキシ−１−（メトキシカルボニル）−４−［３−（３− フェノキシプロポキシ）−４−メトキシフェニル］ピロリジン； トランス−３−カルボキシ−４−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェ ニル）−１−ホルミルピロリジン； トランス−１−アミノカルボニル−３−カルボキシ−４−（３−シクロペント キシ−４−メトキシフェニル）ピロリジン； トランス−３−アミノカルボニル−４−（３−シクロペントキシ−４−メトキ シフェニル）−１−（メトキシカルボニル）ピロリジン； トランス−３−アミノカルボニル−４−（３−シクロペントキシ−４−メトキ シフェニル）−１−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピロリジン； トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−１−（１ ，１−ジメチルエトキシカルボニル）−４−［（Ｎ−フェニルメチル）アミノカ ルボニル］ピロリジン； トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−４−Ｎ− （１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−１−（１，１−ジメチルエトキシカ ルボニル）ピロリジン； トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−４−Ｎ− （１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−１−（メトキシカルボニル）ピロリ ジン； トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−４−Ｎ− （１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−１−（フェニルメトキシカルボニル ）ピロリジン； トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−４−Ｎ− ［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−Ｎ−メチル］−１−（フェニルメ トキシカルボニル）ピロリジン； トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−４−Ｎ− （メチルスルホニル）−１−（フェニルメトキシカルボニル）ピロリジン； トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−１−（フ ェニルメトキシカルボニル）−４−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）ピロ リジン； トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−４−Ｎ− （フェニルスルホニル）−１−（フェニルメトキシカルボニル）ピロリジン； トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシ）フェニル）−１−メ トキシカルボニル−４−Ｎ−（メトキシカルボニル）ピロリジン； トランス−１−アミノカルボニル−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキ シフェニル）−４−Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピロリジン； トランス−１−アミノカルボニル−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキ シフェニル）−４−（メトキシカルボニル）ピロリジン； トランス−１−シアノ−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル ）−４−（メトキシカルボニル）ピロリジン； トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−４−メト キシカルボニル−１−（フェニルメトキシカルボニル）ピロリジン； トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−４−メト キシカルボニル−１−（メチルエトキシカルボニル）ピロリジン； ３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−１−（１，１−ジメ チルエトキシカルボニル）−４−メトキシカルボニル−４−メチルピロリジン； および トランス−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−１−メト キシカルボニル−４−（メトキシメチル）ピロリジン； ３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−４−メチル−４−メ チルカルボニル−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン； ３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシ フェニルカルボニル）−４−メチル−４−（メチルカルボニル）ピロリジン； １−（４−クロロフェニルカルボニル）−３−（３−シクロペントキシ−４− メトキシフェニル）−４−メチル−４−（メチルカルボニル）ピロリジン； ３−３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−１−（２−フリルカル ボニル）−４−メチル−４−（メチルカルボニル）ピロリジン； ３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−１−（４−ヨードフ ェニルカルボニル）−４−メチル−４−（メチルカルボニル）ピロリジン； ３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−１−エトキシカルボ ニル−４−メチル−４−（メチルカルボニル）ピロリジン； ３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−１−（１，１−ジメ チルエトキシカルボニル）−４−メチル−４−（メチルカルボニル）ピロリジン ； ３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−１−ホルミル−４− メチル−４−（メチルカルボニル）ピロリジン； ３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−４−メチル−４−メ チルカルボニル−１−（メチルスルホニル）ピロリジン； ３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−１−（１−イミダゾ リルカルボニル）−４−メチル−４−（メチルカルボニル）ピロリジン； １−アミノカルボニル−３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル ）−４−メチル−４−（メチルカルボニル）ピロリジン； ３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−１−エチルカルボニ ル−４−メチル−４−（メチルカルボニル）ピロリジン。 １５． 有効量の請求項１に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含んで なる、哺乳動物を炎症性疾患について治療する方法。 １６． 有効量の請求項１に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含んで なる、骨関節炎および慢性関節リウマチを包含する関節疾患について哺乳動物を 治療する方法。 １７． 有効量の請求項１に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含んで なる、敗血症、敗血症性ショックおよびグラム陰性またはグラム陽性の敗血症ま たは毒素のショック症候群について哺乳動物を治療する方法。 １８． 有効量の請求項１に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含んで なる、成人の呼吸窮迫症候群、慢性肺炎症性疾患、ぜん息、珪肺症または肺サル コイドーシスについて哺乳動物を治療する方法。 １９． 哺乳動物をぜん息について選択的に治療することをさらに含んでなる 、請求項１８に記載の方法。 ２０． 有効量の請求項１に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含んで なる、エリテマトーデス、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎および移植 拒絶反応を包含する自己免疫疾患について哺乳動物を治療する方法。 ２１． 有効量の請求項１に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含んで なる、サイトカインレベルの増加により特徴づけられる疾患について哺乳動物を 治療する方法。 ２２． 有効量の請求項１に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含んで なる、尿崩症について哺乳動物を治療する方法。 ２３． 有効量の請求項１に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含んで なる、オステオポローシスについて哺乳動物を治療する方法。 ２４． 有効量の請求項１に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含んで なる、癌について哺乳動物を治療する方法。 ２５． 有効量の請求項１に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含んで なる、ＡＩＤＳおよびＡＲＣについて哺乳動物を治療する方法。 ２６． 有効量の請求項１に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含んで なる、哺乳動物における炎症性細胞活性化を抑制する方法。 ２７． 有効量の請求項１に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含んで なる、哺乳動物におけるＴＮＦレベルを減少する方法。 ２８． 有効量の請求項１に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含んで なる、哺乳動物におけるホスホエステラーゼＩＶ型の機能を阻害する方法。 ２９． 有効量の請求項１に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含んで なる、哺乳動物におけるｃＡＭＰレベルを調節する方法。 ３０． 請求項１に記載の化合物と、薬学上許容される担体とを含んでなる医 薬組成物。 ３１． （Ａ）式（ＩＩ）： の化合物を、試薬Ｒ5−Ｙ（式中Ｙは適当な離脱基である）と反応させるか、ま たは （Ｂ）式（Ｉ）の１つの化合物を式（Ｉ）の他の化合物に相互に変換する、こ とを含んでなる請求項１に記載の化合物を製造する方法。
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