JPH09502994A - １７−（３−ピリジル）ステロイドの合成 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ピリジン環が５の位置で１−４個の炭素原子のアルキル基によって置換されているか又は置換されていない（３−ピリジル）置換ボランと３β−ヒドロキシ−１６，１７−エン−１７−ヨード又はブロモステロイドとをステロイド１当量あたり少なくとも１．０当量のボランの割合で、３β−ヒドロキシステロイド反応生成物に対する溶媒である有機液体中でパラジウム複合体の触媒による交差カップリング反応させ、所望により３β−ヒドロキシステロイド反応生成物を、ヒドロキシ基を低級アシルオキシ基に置換するために有効なエステル化剤でエステル化することを含む３β−ヒドロキシ−又はステロイドの３β（低級アシルオキシ）基が２−４個の炭素原子を有する３β−（低級アシルオキシ）１６，１７−エン−１７−（３−ピリジル）−置換ステロイドの調製方法であって、（ａ）ステロイド１当量あたり１．２当量以下のボランを反応させるか、又は（ｂ）アセトニトリル及びメタノールの混合物から交差カップリング反応の反応生成物を結晶化させることを含む方法。

Description

【発明の詳細な説明】 １７−（３−ピリジル）ステロイドの合成 発明の背景 １．発明の分野 本発明は、１６，１７−二重結合及び１７−（３−ピリジル）置換基を有する ステロイドの合成に関する。２．関連技術の記述 両者とも1993年 3月15日に出願され、それぞれ1993年10月 6日と14日に公開さ れた英国特許出願公開第2265624 号明細書（British Technology Group Limited ）と国際公開第93/20097号明細書（British Technology Group Limited，S.E.Ba rrie,M.Jarman及びG.A.Potter）において、本発明者らは、アンドロゲン依存性 疾病及びエストロゲン依存性疾病、特にそれぞれに対応する前立腺癌及び乳癌の 治療に有用な一群の化合物として１６，１７−エン−１７−（３−ピリジル）ス テロイドを記述した。これらの化合物のうち数種は、他の用途をもつ最終生成物 を調製するための合成における中間体として既に文献に記述されているが、それ 以外の化合物は新規であった。とりわけ、1993年 3月25−26日に英国、ケンブリ ッジ、ロビンソンカレッ ジで開催されたthe SmithKline Beecham Research Symposium及び1993年 3月28- 31 日に英国シェフィールドで開催されたthe British Association for Cancer Research meeting でポスターが展示された。ケンブリッジのポスターは以下の ような例示された１６，１７−エン−１７−（３−ピリジル）ステロイドの合成 を記述する。 上記分子は、ステロイドのエノールトリフラート（トリフルオロメチルスルホ ン酸エステル）と適切な３−ピリジル求核性カップリングパートナーとを可能性 のあるパラジウム触媒による交差カップリング（G.A.Potter及びR.McCague，J． Org Chem.55，6184- 6187(1990)）にかけることにより合成された。この合成は 、求核性活性化剤として炭酸ナトリウムを用い、水性ＴＨＦ中でジエチル（３− ピリジル）ボランを使用して達成された。この反応は顕著な効率で進行し、可能 性のあるトリフラートの加水分解又はエチルカップリングは起こらず、８０％の 単離収率で所望の化合物が得られた（スキーム１）。 トリフラート類は高価な出発物質であるので、別のルートが望ましい。更に、 ポスターの文字通りの内容にもかかわらず、３−オールを得るために、３−オー ルではなく保護基として３−アセテートを使用して反応を行わなくてはならない 。それから次に別の段階で３−アセテートを３−オールに加水分解する。上記特 許出願では概略的に以下のような別のルート（スキーム２）が提案されている。 ここでＸはステロイドのＡ、Ｂ及びＣ環残基を表し、Ｒは水素原子又は１−４ 個の炭素原子のアルキル基を表し、Ｒ¹⁴は水素原子、ハロゲン原子又は１−４個 の炭素原子のアルキル基を表し、Ｒ¹⁵置換基の各々は独立に水素原子又は１−４ 個の炭素原子のアルキルもしくはアルコキシ基、ヒドロキシ基又は２−５個の炭 素原子のアルキルカルボニルオキシ基、又は一緒になってオキソもしくはメチレ ン基を表し、又はＲ¹⁴とＲ¹⁵基の一つは一緒になって二重結合を表し、他のＲ¹⁵ 基は水素原子又は １−４個の炭素原子のアルキル基を表し、Ｒ¹⁶は水素原子、ハロゲン原子又は１ −４個の炭素原子のアルキル基を表し、Ｚ¹及びＺ²の各々は独立にヒドロキシ基 又は１−４個の炭素原子のアルコキシもしくはアルキル基、好ましくはエチル基 もしくはメトキシを表す。発明の概要 驚くべきことに、３β−アシルオキシ−１６，１７−エン−１７−（３−ピリ ジル）ステロイド、特に好ましい化合物である式（１） の３β−アセトキシ−１７−（３−ピリジル）アンドロスタ−５，１６−ジエン の調製において、ヨウ化ビニル中間体を介して、保護されていない３β−ヒドロ キシ基化合物を使用して反応が起こることが知見された。（ａ）交差カップリン グ反応に おいて使用する有機ホウ素化合物（ボラン）の割合をステロイド１当量あたり１ ．２当量以下に維持することにより、又は（ｂ）交差カップリング反応の反応生 成物をアセトニトリル及びメタノールの混合物から結晶化させることにより、副 生成物を減少させることができる。それ故、ヨウ化ビニル中間体を介するこの経 路は大規模合成にむいている。 本発明の原理は、３β−ヒドロキシ−又はステロイドの３β−（低級アシルオ キシ）基が２−４個の炭素原子を有する３β−（低級アシルオキシ）−１６，１ ７−エン−１７−（３−ピリジル）−置換ステロイドを調製する方法において、 ピリジン環が５の位置で１−４個の炭素原子のアルキル基によって置換されてい るか又は置換されていない（３−ピリジル）置換ボラン、特に式（２） （式中、Ｒは水素原子もしくは１−４個の炭素原子のアルキル基であり、Ｚ¹ 及びＺ²の各々は独立にヒドロキシ基又は１−３個の炭素原子のアルコキシもし くはアルキル基を表し、又はＺ¹及びＺ²は一緒になって２もしくは３個の炭素原 子のアルキレンジオキシ基を表す。） のボランと３β−ヒドロキシ−１６，１７−エン−１７−ヨード又はブロモステ ロイドとをステロイド１当量あたり少なくとも１．０当量のホウ素化合物の割合 で、３β−ヒドロキシステロイド反応生成物のための溶媒である有機液体中でパ ラジウム複合体の触媒による交差カップリング反応させ、所望により３β−ヒド ロキシ反応生成物を３β−アシルオキシエステルにエステル化することを含む方 法であり、前述の要件（ａ）又は（ｂ）を含むものである。好ましい実施態様の記述 好ましくは、１７−ヨード（“ヨウ化ビニル”）又は１７−ブロモ出発化合物 は、スキーム２に示される１４，１５及び／又は１６の位置に所望に応じた置換 のあるＤ環を有する。最も好ましくは、それは対応する１７−ケトンから、対応 するヒドラゾンを介して調製するのが便利である。好ましくは、ヨウ化 ビニル又は臭化ビニルは１４，１５及び１６位で置換されておらず、その場合そ れはデヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）から調製できる。ヒドラジン化 において、最も好ましくは硫酸ヒドラジンであるプロトン供与体の触媒量と共に ヒドラジン一水和物を使用するのが好ましい。 好ましくは、テトラアルキルグアニジンなどの強塩基の存在下、特に、安価で 容易に入手できるテトラメチルグアニジンの存在下でヒドラゾンをヨウ素でヨウ 素化又は臭素で臭素化する。 交差カップリング反応で、好ましくはホウ素化合物はジエチルボラン又はジメ トキシボランである（Ｚ¹＝Ｚ²＝Ｅｔ又はＯＭｅ）。ボランには他に、ホウ素原 子が環状エーテル環の一部、例えばＺ¹及びＺ²＝１，２−エチレンジオキシ又は １，３−プロピレンジオキシであるものが含まれる。本発明の実施態様（ａ）で 、加えるボランの割合は、ステロイド１当量あたり、ホウ素は少なくとも１．０ 当量であるが１．２当量以下である。好ましくは約１．１当量であるが、実施態 様（ｂ）では、ステロイドに対するホウ素化合物の割合は少なくとも１．２：１ ないし１．５：１のより多い割合が好ましい。より多い割合では、より良い収率 で生成物が得られるが、より多くの夾雑物 質であるボラン、ホスフィン及び／又はパラジウム化合物を生じる。しかし、実 施態様（ｂ）では、これらはアセトニトリル溶媒で取り除かれる。どちらの実施 態様でも、パラジウム化合物はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ ム（０）などのパラジウム（０）ホスフィン複合体、又はパラジウム（０）ホス フィン種に還元できる化合物、特に塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジ ウム（II）である。パラジウムの対応するレドックス還元による金属状態への酸 化の可能性を最小とするために、反応容器は不活性ガス、特にアルゴン又は窒素 で置換されているのが好ましい。 交差カップリング反応は、一つは水相で他相は有機相である二相で実施するの が好ましい。有機相は、３β−ヒドロキシステロイド反応生成物のための有機溶 媒、特にテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を含む。ジオキサンなどの他の環状エー テルもＴＨＦの代わりに使用できる。炭酸ナトリウムなどの求核性の活性化剤を 使用するのが好ましい。この場合、求核性の活性化剤は通常水相に存在させる。 反応後、反応生成物中に生成される夾雑物質である有機ホウ素のための溶媒で あり、先の有機溶媒（例えばＴＨＦ）と混和 できるが、水とは混和できないもう一つの有機溶媒を最初に加えて、無機塩を取 り除くことができる。その後、有機相、例えばＴＨＦ−ジエチルエーテルと水（ 水相）を分離できる。この分離後、種々の仕上げの手順を行うことができる。特 に実施態様（ａ）に適した一つの手順では、ＴＨＦ及びジエチルエーテルを例え ば混合物として蒸発させて取り除く。残った反応生成物を、ジエチルエーテルで あり得る第３の溶媒で洗い、好ましくは室温以下に冷却し、最も好ましくは１０ ℃以下に冷却する。第３の有機溶媒は、３β−ヒドロキシステロイド反応生成物 の溶解度が小さいものであり、重要なことだが少なくとも１種の有機ホウ素化合 物（及び夾雑している少なくとも１種のホスフィン及びパラジウム化合物）を取 り除くものである。ジエチルエーテルが好ましい。 実施態様（ｂ）で使用される別の仕上げの手順には、アセトニトリル／メタノ ールからの結晶化が含まれる。アセトニトリルは、溶液中にホウ素化合物とパラ ジウム化合物を保つ好ましい結晶化溶媒であり、それ故メタノールに対し過剰に 使用する。例えば容量比で少なくとも５：１の過剰で、好ましくは約８：１で使 用する。 ３β−アシルオキシ（アルキルカルボニルオキシ）化合物（そのアセトキシ化 合物が好ましい）を調製するために、アセチル、プロピオニル、ブチリルの塩化 物又は無水物などの標準的なアシル化（アシル−エステル化）剤を段階（ｄ）で 使用できる。段階（ｄ）の最終生成物は、エタノール／水、次にヘキサンから結 晶化されるよりもヘキサンから直接結晶化され得る。仕上げの手順は逆相クロマ トグラフィー、即ち比較的脂溶性の固相を使用することが好ましい。この手順で は、主たる副生成物であるビス−ステロイド化合物は選択的に固相に保持され、 所望の生成物からうまく分離して溶出され得る。 本発明を以下の実施例で説明する。実施例１では、３β−ヒドロキシ生成物が 実施態様（ａ）でクロマトグラフィー処理なしで生成される。実施例２で、３β −ヒドロキシ生成物を単離しないが、段階（ｄ）で不純物は副生成物の１６，１ ７−ビス（ステロイド）と同定された。逆相クロマトグラフィーでこれを取り除 くことができるが、副生成物が同定されたので、当業者はクロマトグラフィーの 必要性なくして、それを取り除く方法を見出だすことがより簡単にできる。更に 、前述したように示唆した有機ホウ素：ステロイドのより高い比で、この不純物 を産生する副反応が減少すると考えられる。 実施例１ この実施例は実施態様（ａ）を説明する。（ａ）デヒドロエピアンドロステロン−１７−ヒドラゾン エタノール（５００ｍｌ）中のデヒドロエピアンドロステロン（２８．８ｇ， ０．１ｍｏｌ）の撹拌溶液にヒドラジン一水和物（１９．５ｍｌ，０．４ｍｏｌ ）、次に水（２ｍｌ）中の硫酸ヒドラジン（６５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の溶液 を加えた。３日間撹拌した後、混合物を水（３リットル）に注ぎ、白色の結晶状 の固体として生成物を沈殿させた。生成物をシンター上の濾過で集め、冷水（２ ×５０ｍｌ）で、次にＥｔ₂Ｏ（５０ｍｌ）で洗浄した。それから、生成物を真 空下、最初にシリカゲル上で、最後にＰ₂Ｏ₅上で乾燥し、白色の結晶状固体とし て標記化合物を得た（２９．６ｇ，９８％）。注 １）Schwederら、p.202,化合物No.2の方法（トリエチルアミンを使用）によ り、濾過するのが困難である非常に細かい結晶状の生成物を得た。 ２）Schwederら、p.203,化合物No.4の方法（酢酸ナトリウム緩衝液を使用） の方法で、試行実験で僅かに低い収率（９６％）であったが、上述した変法で、 濾過しやすい生成物を優れ た収率（９８％）で得た。（ｂ）１７−ヨード−アンドロスタ−５， １６−ジエン−３β−オール 氷／水浴で０℃に冷却したＴＨＦ（２Ｌ）中のヨウ素（５３．３ｇ，０．２１ ｍｏｌ）溶液に１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（６３ｍｌ，５７．６ ｇ，０．５０モル）を加えた。 それから、ＴＨＦ（７５０ｍｌ）中のデヒドロエピアンドロステロン−１７− ヒドラゾン（３０．２５ｇ，０．１０モル）を約２時間かけて、反応温度を０℃ に保ちながら移入用の針を使用して上述のヨウ素溶液にゆっくりと加えた。ヒド ラゾン溶液を全て加えた後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。それから、残っ た油を油浴で４時間熱し、冷却し、Ｅｔ₂Ｏに溶解させた。Ｅｔ₂Ｏ溶液を水相が 酸性になるまで１ＭのＨＣｌで洗浄し、０．５ＭのＮａＯＨ、次に１ＭのＮａ₂ Ｓ₂Ｏ₃、最後に水で洗浄した。Ｅｔ₂Ｏ相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮 し、粗生成物を得た。Ｅｔ₂Ｏ／ヘキサン（３：２）からの再結晶化により標記 化合物をオフホワイトの結晶として得た（３５．８ｇ，９０％）。（ｃ）１７−（３−ピリジル）アンドロスタ−５，１６−ジエン−３β−オール Aldrich Chemical Co.Ltd.から入手したジエチル（３−ピリジル）ボラン（３ ．２３ｇ，２２ｍｍｏｌ）を、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム （II）（１４０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１２０ｍｌ）中の１７− ヨード−アンドロスタ−５，１６−ジエン−３β−オール（７．９６ｇ，２０ｍ ｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。それから炭酸ナトリウムの水溶液（２Ｍ，５０ｍ ｌ）を加え、８０℃の油浴で４８時間、混合物を撹拌しながら熱し、冷却した。 混合物をＥｔ₂Ｏと水に分配し、有機相を分離し、乾燥し（Ｎａ₂ＣＯ₃）、Ｅ ｔ₂Ｏから蒸発によって２度濃縮し、ＴＨＦ（Ｅｔ₂Ｏと共に）を除いた。それか ら残った固体をＥｔ₂Ｏ（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｅｔ₂Ｏ溶液をデカントで捨て 、残った白色の固体をトルエンから再結晶させた（３．９４ｇ，５６％）。注 １）ヨウ化ビニルはかなり遅く反応することが知見されたので、ビニルトリ フラートを使用するときよりも、反応完了のためにより長い時間を必要とする（ ４８時間対１時間）。 ２）以前の出願の場合（ビニルトリフラートのために）よりも小過剰量のボ ランが、生成物を単離するのに役立っことが知見された。 ３）仕上げの手順により生成物はクロマトグラフィーなしで単離することが でき、規模を向上させることができる。（ｄ）３β−アセトキシ−１７−（３−ピリジル）アンドロスタ−５，１６−ジ エン 塩化アセチル（１．０ｍｌ，１４ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（２．３ｍ ｌ，１６ｍｍｏｌ）及びジメチルアミノピリジン（０．０１２ｇ，０．１ｍｍｏ ｌ）を含む乾燥ジエチルエーテル（１５０ｍｌ）中の微粉末状の１７−（３−ピ リジル）アンドロスタ−５，１６−ジエン−３β−オール（３．５０ｇ，１０ｍ ｍｏｌ）の撹拌懸濁液に加えた。それから混合物を１２時間、外界の温度で撹拌 した。その間に、塩化トリエチルアンモニウムの厚い白色の沈殿が形成された。 その後、混合物を濾過し、濾液を濃縮し、粗生成物を得、これを最初にエタノー ル／水（１：１）から再結晶化させ、最終的にヘキサンから再結晶化させて標記 化合物を得た（３．３０ｇ，８４％）。 実施例２ （ａ）デヒドロエピアンドロステロン−１７−ヒドラゾン デヒドロエピアンドロステロン（２８８ｇ，１．０ｍｏｌ）とエタノール（５ ．０Ｌ）を、マグネチックスターラーの撹拌子を備えた１０Ｌの丸底フラスコに 充填した。その撹拌溶液に、ヒドラジン一水和物（１９５ｍｌ，４．０ｍｏｌ） を加え、次に水（２０ｍｌ）中の硫酸ヒドラジン（０．６５ｇ，０．００５ｍｏ ｌ）の溶液を加えた（注：硫酸ヒドラジンは、約４０℃でこの容量の水に溶解す る）。室温で５日間撹拌した後、水（４．５Ｌ）を加え、混合物を水（１０Ｌ） に注ぎ、白色の結晶状の沈殿を沈殿させた。生成物をシンター上の濾過により集 め、冷水（２×５００ｍｌ）で洗浄し、それからＥｔ₂Ｏ（２×５００ｍｌ）で 洗浄した。それから生成物を最初にシリカゲル上で、最終的にＰ₂Ｏ₂上で真空下 で乾燥させ、白色の結晶状の固体として標記化合物を得た。融点２０４−２０６ ℃（２８４．８ｇ，９４％）。（ｂ）１７−ヨード−アンドロスタ−５，１６−ジエン−３β−オール ヨウ素（１５６．１ｇ，０．６１５ｍｏｌ）、ＴＨＦ （４．０Ｌ，ＧＰＲグレード）、Ｅｔ₂Ｏ（２．０Ｌ，ＢＤＨ特別に乾燥したグ レード）を、マグネチックスターラーの撹拌子を備えた１０Ｌの丸底フラスコに 充填した。その撹拌溶液を氷／水浴で０℃に冷却し、１，１，３，３−テトラメ チルグアニジン（１８８ｍｌ，１７３ｇ，１．５０ｍｏｌ）を加えた。それから ＴＨＦ（２．２５Ｌ）中の段階（ａ）からのデヒドロエピアンドロステロン−１ ７−ヒドラゾン（９０．７４ｇ，０．３０ｍｏｌ）の溶液を、反応温度を０℃に 保ちながら約２時間でカニュールを通して上記のヨウ素溶液にゆっくりと加えた （注：ヒドラゾンをヨウ素溶液に加えるときにＮ₂が放出される）。全てのヒド ラゾン溶液を加えた後、混合物を更に１時間撹拌し、沈殿物を沈殿させた（注： 反応中、ヨウ化テトラメチルグアニジウムの沈殿が生成する）。それから混合物 を濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで油が得られるまで濃縮した。 段階（ａ）からのデヒドロエピアンドロステロン−１７−ヒドラゾン合計２７ ２．２２ｇ（０．９０ｍｏｌ）を使用して、合計３回この反応を行った。３回の 別々の反応からの濃縮残渣を一緒にし、油浴で４時間熱し、それから冷却した（ 注：この 反応により１７，１７−ジョード副生成物は１７−ヨウ化ビニル生成物に転換す る）。それから、この油をＥｔ₂Ｏ（５Ｌ）に溶解し、濾過し、更に追加のＥｔ₂ Ｏ（４Ｌ）で希釈した。 水相が酸性になるまでＨＣｌ水溶液（１Ｍ，３×５００ｍｌ）でＥｔ₂Ｏを洗 浄し（注：水相が酸性のままであるとき、エーテル溶液の色は茶から黄に変わる ）、それから最終的に水（５００ｍｌ）で洗浄した。Ｅｔ₂Ｏ相を分離し、乾燥 させ（ＭｇＳＯ₄）、容量３Ｌにまで濃縮し、それから生成物を結晶化させた。 黄色の結晶をシンター上の濾過で集め、ヘキサン（３×５００ｍｌ）で洗浄し、 真空下で乾燥させた（３３５．４ｇ，９４％）。エタノール−水（５：１）から の再結晶化で、生成物を白色の結晶として得た（２９７．３ｇ，８３％）。融点 １７５−１７６℃、文献の融点１７３−１７４℃。（ｃ）１７−（３−ピリジル）アンドロスタ−５，１６−ジエン−３β−オール 段階（ｂ）からのステロイドの１７−ヨード生成物（９８．０ｇ，０．２４６ ｍｏｌ）を、マグネチックスターラーの撹拌子を備えた２Ｌの丸底フラスコに充 填し、これをＴＨＦ（１．１Ｌ）に溶解させた。フラスコをアルゴンで充填 し、触媒である塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（１．７ ３ｇ，０．００２５ｍｏｌ）を加え、次にジエチル（３−ピリジル）ボラン（４ ３．３５ｇ，０．２９５ｍｏｌ）を加えた。そのオレンジ色のＴＨＦ溶液に、炭 酸ナトリウム水溶液（２Ｍ；５００ｍｌ）を加えた。フラスコに還流コンデンサ ーを取り付け、装置を再びアルゴンで充填した。それから混合物を、４日間スタ ーラー／加熱マントル（Electrothermal MA）上で撹拌しながら還流（約８０℃ ）下で加熱し（注：反応が完了すると、有機相の色はオレンジ色から暗オレンジ 色／茶色に黒ずむ）、その後冷却した。この反応を、段階（ｂ）からの合計２９ ４．０ｇ（０．７４ｍｏｌ）のステロイドの１７−ヨード生成物を使用して、合 計３回行った。 反応混合物を一緒にし、Ｅｔ₂Ｏ（５Ｌ）を加えた。有機相を分離し、水（２ Ｌ）で洗浄し、第１回目の結晶を析出させ、シンター上の濾過で結晶を集めた。 濾液を濃縮し、残渣をＥｔ₂Ｏに再溶解し、第２回目の結晶を得た。上記の仕上 げの水相と洗浄液を水蒸気浴上で熱トルエン（２Ｌ）で抽出し、トルエン抽出物 を濃縮して更に生成物を得た。上記手順からの粗生成物を一緒にし、それからそ れを最小容量の熱メタノールに 溶解し、“セライト”（登録商標）のプラグを通して濾過し、等容量のアセトニ トリルをメタノール溶液に加えた。それからアセトニトリル／メタノール溶液を ロータリーエバポレーターで初めの半分の容量に濃縮し、溶液から結晶化させた 。得られた白色の結晶をシンター上の濾過で集め、アセトニトリルで洗浄し、一 定の重量になるまで真空下で乾燥した（１９１．１ｇ，７４％）。融点２０２− ２１２℃。トルエン−メタノール（５０：１）から第２の再結晶化を行い、生成 物を白色の結晶として得た（１４６．８ｇ，５７％）。融点２１４−２１８℃、 文献の融点２２８−２２９℃。（ｄ）３β−アセトキシ−１７−（３−ピリジル）アンドロスタ−５，１６−ジ エン 以下の反応を、マグネチックスターラーの撹拌子を備えた５００ｍｌの丸底フ ラスコ内で行った。乾燥ピリジン（２００ｍｌ）中の段階（ｃ）で得たステロイ ド生成物（２６．５ｇ，０．１０４ｍｏｌ）の懸濁液に、無水酢酸（７５ｍｌ） を加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。ピリジンと過剰の無水酢酸を、最初 は７０℃の水浴で、最終的に８０℃の水浴で３０分間、ロータリーエバポレータ ーで除いた。得られた油をＥｔ₂Ｏ （５００ｍｌ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（２×２００ｍｌ）で洗浄し 、乾燥させ（Ｎａ₂ＣＯ₃）、油が得られるまで濃縮し、放置しておくと結晶が得 られた。この段階での¹Ｈ−ＮＭＲ分光分析によると、生成物は、段階（ｃ）の カップリング反応からの副生成物起源の夾雑物質である１６，１７′−ビ（ステ ロイド）、即ち３β−アセトキシ−１６−（３′−β−アセトキシアンドロスタ −５′，１６′−ジエン−１７′−イル）−１７−（３−ピリジル）アンドロス タ−５，１６−ジエンを約５％含んでいた。 それ故、更に生成物を、シリカを固定相（Merck 15111 ）とする直径９ｃｍの カラムで、ジクロロメタンで溶出する分取フラシュクロマトグラフィーで精製し た。分離は不完全であったけれども、最初に副生成物が溶出し、次に所望の生成 物が溶出した。副生成物のかなりの量を含む画分を一緒にし、更にクロマトグラ フィーによる精製を行った。 段階（ｃ）のステロイド生成物の合計１４６ｇ（０．４１８ｍｏｌ）を使用し て、合計４回、上述の反応及び精製方法を行った。 クロマトグラフィー精製からの、生成物を含むジクロロメタ ン画分を濃縮し、ヘキサンから再結晶化させ、白色の結晶を得た。それを一定の 重量になるまで真空下で乾燥した。得られた生成物の合計量は１３６．０ｇ（８ ３％）であった。 最小の副生成物を含むジクロロメタン画分を一緒にし、続いてヘキサンからの 再結晶化により標記化合物を融点１４２−１４４℃の白色結晶として得た。分析 によるとこの物質（“Ａ”）は副生成物であるビス（ステロイド）を６．８％ｗ ／ｗ含んでいた。 副生成物であるビス（ステロイド）（２５ｇ）を２１．８％ｗ／ｗ含む、生成 物の２回目の白色結晶（“Ｂ”）を得た。１回目と２回目の生成物を逆相クロマ トグラフィーを使用して精製した。カラムに“LiChroprep”（登録商標）（RP-8 reverse-phase Ｃ₈ packing，Art.No.9324，Merck，Darmstadt,Germany から 入手）を充填した。クロマトグラフィーの経過を２５３ｎｍのＵＶ検出で、ＨＰ ＬＣによる純度チェックと共に追跡した。 生成物“Ａ”（１０．１７ｇ）を２００ｍｌの熱アセトニトリルと４０ｍｌの 熱メタノールに溶解し、冷却した後、約５００ｇの充填剤を含む１０ｃｍの直径 のカラムに濾液を流し た。溶離液は５％の０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液／９５％（ｖ／ｖ）アセ トニトリルであった。７．５１ｇの生成物を画分４−１０から回収した。画分（ ５００ｍｌ）４−１１は幾分かの不純物を含む生成物を含んでいたが、副生成物 であるビス−ステロイドは含んでいなかった。溶離液を２．５％酢酸／９５．５ ％（ｖ／ｖ）アセトニトリルに変え、それから５％酢酸／９５％（ｖ／ｖ）アセ トニトリルに変えた。画分１６と１７に見られるピンク色は副生成物であるビス −ステロイドの存在を示した。画分１８は無色であった。カラムを再使用のため に１００％アセトニトリルで洗浄できる。 生成物を最初に１００％のアセトニトリルに溶解し、濾液を１００ｇの固相を 充填した２ｃｍのカラムに流したということを除いて同様の方法で、生成物“Ｂ ”（１ｇ）を分離した。酢酸アンモニウム水溶液／アセトニトリルを溶離剤とし て、生成物が非常に良く分離された。 この実施例で、普通のカラムに加えて逆相カラムを使用したが、普通のカラム では副生成物であるビス−ステロイドを分離することがほとんどできないことが 明白で、将来調製において普通のカラムを使用しないことを考えている。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＣＡ，ＪＰ，ＮＺ (72)発明者 ハードキヤストル，イアン・ロバート イギリス国、サリー・エス・エム・１・ ４・アール・ダブリユ、サツトン、リーデ イング・ロード・25

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）ピリジン環が５の位置で１−４個の炭素原子のアルキル基によって置換さ れているか又は置換されていない（３−ピリジル）置換ボランと３β−ヒドロキ シ−１６，１７−エン−１７−ヨード又はブロモステロイドとをステロイド１当 量あたり少なくとも１．０当量のボランの割合で、３β−ヒドロキシステロイド 反応生成物に対する溶媒である有機液体中でパラジウム複合体の触媒による交差 カップリング反応させ、３β（低級アシルオキシ）エステルを調製するときには ３β−ヒドロキシステロイド反応生成物をヒドロキシ基を低級アシルオキシ基に 置換するために有効なエステル化剤と反応させることを含む３β−ヒドロキシ− 又はステロイドの３β（低級アシルオキシ）基が２−４個の炭素原子を有する３ β−（低級アシルオキシ）−１６，１７−エン−１７−（３−ピリジル）−置換 ステロイドの調製方法であって、（ａ）ステロイド１当量あたり１．２当量以下 のボランを反応させるか、又は（ｂ）交差カップリング反応の反応生成物をアセ トニトリル及びメタノールの混合物から結晶化させることを含むことを特徴とす る方法。 （２）単離するとしないとに係わらず、３β−ヒドロキシステロイド反応生成物 をアセチル−エステル化剤と反応させ、対応する３β−アセトキシ−１６，１７ −エン−１７−（３−ピリジル）ステロイドを得ることを特徴とする請求項１に 記載の方法。 （３）出発ステロイドが次の部分式のＤ環を有することを特徴とする請求項１又 は２に記載の方法。 （式中、ＨａｌはＩ又はＢｒであり、ＸはステロイドのＡ、Ｂ及びＣ環残基を表 し、Ｒ¹⁴は水素原子、ハロゲン原子又は１−４個の炭素原子のアルキル基を表し 、Ｒ¹⁵置換基の各々は独立に水素原子又は１−４個の炭素原子のアルキルもしく はアルコキシ基、ヒドロキシ基又は２−５個の炭素原子のアルキルカルボニルオ キシ基、又は一緒になってオキソもしくはメチレン基を表し、又はＲ¹⁴とＲ¹⁵基 の一つが一緒になって二重結合を表 し、他のＲ¹⁵基は水素原子又は１−４個の炭素原子のアルキル基を表し、Ｒ¹⁶は 水素原子、ハロゲン原子又は１−４個の炭素原子のアルキル基を表す。） （４）出発ステロイドが３β−ヒドロキシアンドロスト−５−エン−１７−オン であることを特徴とする請求項３に記載の方法。 （５）（３−ピリジル）−置換ボランが次の構造式を有することを特徴とする請 求項１ないし４のいずれかに記載の方法。 （式中、Ｒは水素原子又は１−４個の炭素原子のアルキル基を表し、Ｚ¹及びＺ² の各々は独立にヒドロキシ基又は１−３個の炭素原子のアルコキシもしくはアル キル基、又は一緒になって２又は３個の炭素原子のアルキレンジオキシ基を表す 。） （６）交差カップリング反応を、１相が水性であり、他相が前記有機液体を含む ２相中で行うことを特徴とする請求項１ない し５のいずれかに記載の方法。 （７）請求項１の要件（ｂ）を用い、アセトニトリル対メタノールの容量比が少 なくとも５：１であることを特徴とする請求項１ないし６のいずれかに記載の方 法。 （８）請求項１の要件（ｂ）を用い、ステロイド１当量あたりのボランの割合が １．２：１ないし１．５：１であることを特徴とする請求項１ないし７のいずれ かに記載の方法。 （９）エステルを調製し、エステル化後、反応生成物を逆相クロマトグラフィー にかけることを特徴とする請求項１ないし８のいずれかに記載の方法。