JPH09507251A

JPH09507251A - チアゾリン−アゼチジノンの製造方法

Info

Publication number: JPH09507251A
Application number: JP8512336A
Authority: JP
Inventors: カイネリ，ジアンフランコ; ウマーニ，ロンチ，アキレ; コンテント，ミケーレ; パヌンツィオ，マウロ; サンドリ，セルジオ; コル，マルコダ; ダラスタ，レオン
Original assignee: ビオキミカオポスソシエタペルアチオニ
Priority date: 1994-10-10
Filing date: 1995-10-09
Publication date: 1997-07-22
Also published as: AU3699895A; EP0734390A1; ITMI942056A1; IT1270639B; ITMI942056A0; WO1996011202A1; US5721360A

Abstract

(57)【要約】本発明は式（Ｉ）

Description

【発明の詳細な説明】チアゾリン−アゼチジノンの製造方法本発明は、以下に「チアゾリン−アゼチジノン」と呼ぶ、式（Ｉ）の（１Ｒ,５Ｒ）−３−ベンジル−４,７−ジアザ−２−チアビシクロ［３.２.０］ヘプト−３−エン−６−オンの製造方法に関する。式（Ｉ）のチアゾリン−アゼチジノンはＲ.Ｄ．ＣooperおよびＦ.Ｌ．ＪoseによりＪ．Ａm．Ｃhem．Ｓoc．９４，１０２１（１９２１）に既に記載されている。簡易で実施しやすい方法を用いて式（Ｉ）のチアゾリン−アゼチジノンを取得することは大きな成功を与える。その理由は、用途が広いため、この生成物は半合成セファロスポリンの製造の重要な中間体であるからである。今や、容易に入手し得る製品から出発して式（Ｉ）のチアゾリン−アゼチジノンを３工程あるいは２工程でも製造することができる方法が見出された。さらに詳しくは、出発物質として（３Ｓ,４Ｓ）−３−フェニルアセトアミド −４−アセトキシ−アゼチジン−２−オンを用いて、チアゾリン−アゼチジノンを得ることが可能であるが、これは１位置の窒素を保護し、アミドを相当するチオアミドに転換し、そして環化し、引き続き脱保護することにより可能となることが見出されている。さらに、１位置の保護とアミドのカルボニル基のチオカルボニル基への転換（ transformation）を一工程で連続して行ってもよく、その結果、式（Ｉ）の生成物の収率を顕著に増加させることができる。従って、本発明の一つの形態に従えば、本発明は式（Ｉ）のチアゾリン−アゼチジノンの製造方法であって、式（II）（式中、Ａcはアセチルを表す）の（３Ｓ,４Ｓ）−３−フェニルアセトアミド− ４−アセトキシ−アゼチジン−２−オンの１位置の窒素を保護し、ついでこのようにして得られた式（III）（式中、Ａcは上記定義の通りであり、ＲはＮ−保護基を表す）のＮ−保護生成物を無機スルフィドで処理して相当する式（ＩＶ）（式中、ＡcおよびＲは上記定義の通りである）のチオアミドを得、このようにして得られた化合物（ＩＶ）を有機塩基の存在下で環化し、そして式（Ｖ）（式中、Ｒは上記定義の通りである）のＮ−保護チアゾリン−アゼチジノンを脱保護することからなる。「Ｎ−保護基」という用語は、本発明においては、セファロスポリン化学において、第一または第二アミド基が副反応を起こさないようにするために現在使用されている任意の基を指す。「Ｎ−保護された」という用語は、生成物については、上記のアミド基がＮ−保護基で置換されている生成物に関する。Ｎ−保護基の特徴は、本発明に従えば、次のことを許容するものである： − 式（III）のアミドを転換して相当する式（ＩＶ）のチオアミドにすること、 − 式（ＩＶ）のチオアミドを環化して式（Ｖ）のＮ−保護されたチアゾリン− アゼチジノンにすること、 − 式（Ｖ）の化合物をＮ−脱保護して式（Ｉ）のチアゾリン−アゼチジノンを得ること、ただし、式（II），（III），（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物の他の修飾を誘起することがない。上述の要件に合致するＮ−保護基は、シリル基、置換ベンジル基またはアシル基であってもよいことが見出された。好適なＮ−保護基Ｒはトリアルキルシラン、例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、（Ｃ₂‐Ｃ₅）アルキルジメチルシリル、特にtert‐ブチルジメチルシリル基（ＴＢＤＭＳ）である。Ｎ−保護基の導入は、式（II）の（３Ｓ,４Ｓ）−４−アセトキシ−３−フェニルアセトアミド−アゼチジン−２−オンを式（ＶＩ）の化合物Ｒ−Ｘ（ＶＩ）（式中、Ｒは上記定義と同じであり、Ｘはハロゲン、好ましくは塩素、トリフルオロメタンスルフォニル基またはスルフォニル基である）で、任意的にイミダゾールの存在下、有機溶媒、好ましくはハロゲン化炭化水素、中で縮合剤の存在下で処理することにより起こる。好適な式（ＶＩ）の化合物はtert−ブチルジメチルクロロシランであり、ハロゲン化溶媒はジクロロメタンまたは１,１,１−トリクロロエタンであり、縮合剤は４−ジメチルアミノピリジンまたは４−ジメチルアミノピリジンとピリジンの１：１０モル比混合物である。このようにして、式（III）のＮ−保護された（３Ｓ,４Ｓ）−４−アセトキシ −３−フェニルアセトアミド−アゼチジン−２−オンが高収率で得られ、その単離は慣用技術に従って、例えば適当な溶媒を用いて抽出しそのような溶媒を蒸発させることにより行ってもよい。式（ＩＶ）のチオアミドの製造、すなわち、式（III）の化合物のフェニルアセトアミド基のカルボニルを相当するチオカルボニル基に転換することは、式（ III）のＮ−保護された（３Ｓ,４Ｓ）−４−アセトキシ−３−フェニルアセトアミド−アゼチジン−２−オンを無機スルフィド、例えば硫化水素、を用いて五塩化リンと縮合剤の存在下で処理することにより起きる。硫化水素と五塩化リンとの反応は有機溶媒中において−７０℃〜−４０℃の温度で起こり、そして水と氷の混合物に加えることによって停止させられる。好ましくは、（３Ｓ,４Ｓ）−４−アセトキシ−３−フェニルアセトアミド−１−ter t−ブチルジメチルシリル−アゼチジン−２−オン(III、Ｒ＝ＴＢＤＭＳ)から出発して、反応はハロゲン化溶媒、例えばジクロロメタンまたは１,１,１−トリクロロエタン中において、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリンの存在下−５５℃ 〜−４５℃の温度で起きる。このようにして、Ｎ−保護された（３Ｓ,４Ｓ）−４−アセトキシ−３−フェニルアセトアミド−アゼチジン−２−オンが得られる。このものは慣用技術に従って単離することができる。例えば、上述の（３Ｓ,４Ｓ）−４−アセトキシ− ３−フェニルエタンチオイルアミノ−１−tert−ブチルジメチルシリル−アゼチジン−２−オン（ＩＶ、Ｒ＝ＴＢＤＭＳ）は、反応混合物を炭酸水素ナトリウムのような塩基で中和すること、反応混合物を適当な溶媒、好ましくはジクロロメタンまたは１,１,１−トリクロロエタンのようなハロゲン化されたもの、で抽出すること、そしてこの溶媒を蒸発させることにより単離される。Ｎ−保護反応およびカルボニル基を相当するチオカルボニル基に転換する反応、すなわち、式（III）および式（ＩＶ）の化合物の製造、は一工程で行ってもよい。その場合でも、式（III）のＮ−保護された（３Ｓ,４Ｓ）−４−アセトキシ−３−フェニルアセトアミド−アゼチジン−２−オンを含有する反応混合物を硫化水素で処理するのはＮ−保護と同じ溶媒を使用して行われる。チオアミド（ＩＶ）を環化して式（Ｖ）の７位置がＮ−保護された（１Ｒ,５Ｒ）−３−ベンジル−４,７−ジアザ−２−チアビシクロ［３.２.０］ヘプト− ３−エン−６−オンを得るのは、式（ＩＶ）の生成物を有機塩基、好ましくはトリエチルアミンのような第三アミンを用いて、ベンゼンまたはトルエンのような不活性有機溶媒中で処理することにより行われる。この反応は７０℃〜１３０℃の温度で起こり、還流下で行うことができる。このようにして得られた式（Ｖ）の生成物は慣用技術に従って、例えば適当な溶媒で抽出することによって単離してもよい。最後に、７位置がＮ−保護された（１Ｒ,５Ｒ）−３−ベンジル−４,７−ジアザ−２−チアビシクロ［３.２.０］ヘプト−３−エン−６−オンを公知の方法に従って脱保護するが、これはＴ.Ｗ．Ｇreene and Ｐ.Ｇ.Ｍ．Ｗutsにより”Ｐro tective Ｇroups in Ｏrganic Ｓynthesis Ｗiley １９９１に記載されている通りである。好適な方法に従えば、Ｎ−保護基がシリル化基、特にtert−ブチルジメチルシリル基であるときは、式（ＩＶ）のチオアミドの環化は、７位置のアミンの脱保護と式（Ｉ）のチアゾリン−アゼチジノンの単離とを同時に伴う。式（Ｉ）のチアゾリン−アゼチジノンの単離は、例えば酢酸エチルで抽出しこの有機相を真空下で濃縮することによって行われる。このようにして得られた粗生成物を慣用技術に従って精製して、純粋な式（Ｉ）のチアゾリン−アゼチジノンを非常に高収率で得る。式（ＩＶ）のアゼチジノン窒素がＮ−保護されたチオアミドは新規生成物であり、本発明の他の形態を表す。好適な形態に従えば、本発明は式（Ｉ）のチアゾリン−アゼチジノンを３工程または２工程のみで、式（Ｖ）の化合物を単離することなく、tert−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）を保護基Ｒとして下記の反応工程式に従って製造する方法に関する。ここに、［］内の化合物は反応混合物から単離されない。そのような好適な手順は、（３Ｓ,４Ｓ）−４−アセトキシ−３−フェニルアセトアミド−アゼチジン−２−オン（II）を４−ジメチルアミノピリジンおよび任意的にピリジンの存在下でtert−ブチルジメチルクロロシランを用いて有機溶媒中で処理し、このようにして得られた（３Ｓ,４Ｓ）−４−アセトキシ−３− フェニルアセトアミド−１−tert−ブチルジメチルシリル−アゼチジン−２−オン（III）を単離し、そして無機スルフィドで処理して（３Ｓ,４Ｓ）−４−アセトキシ−３−フェニルエタンチオイルアミノ−１−tert−ブチルジメチルシリル −アゼチジン−２−オン（ＩＶ）を得て、この化合物を有機溶媒中で塩基を用いて７０℃〜１３０℃の温度で処理することを含む。この同じ好適な方法は２工程のみで行ってもよい。その場合は、（３Ｓ,４Ｓ）−４−アセトキシ−３−フェニルアセトアミド−アゼチジン−２−オン（II）をtert−ブチルジメチルクロロシランを用いて４−ジメチルアミノピリジンおよび任意的にピリジンの存在下で処理し、次いで反応混合物を無機スルフィドで処理し、（３Ｓ,４Ｓ）−４−アセトキシ−３−フェニルエタンチオイルアミノ− １−tert−ブチルジメチルシリル−アゼチジン−２−オン（ＩＶ）を単離し、そして最後にこの化合物を有機溶媒中で塩基を用いて７０℃〜１３０℃の温度で処理する。これらの操作は上に定義したように行われる。特に、無機スルフィドとして、硫化水素を五塩化リンの存在下低温（約−５０℃）で使用してもよく、縮合剤としてトリエチルアミンのような第三アミンを使用するのが好ましい。溶媒としては、ジクロロメタンまたは１,１,１−トリクロロエタンがtert−ブチルジメチルクロロシランとの反応に対して好適に使用され、トルエンが環化と同時に起きるＮ−保護とに対して好適に使用される。（３Ｓ,４Ｓ）−４−アセトキシ−３−フェニルエタンチオイルアミノ−１−t ert−ブチルジメチルシリル−アゼチジン−２−オン（ＩＶ、Ｒ＝ＴＢＤＭＳ）は式（ＩＶ）の生成物のなかで好適な化合物を表している。本発明の方法で出発物質として使用される（３Ｓ,４Ｓ）−４−アセトキシ− ３−フェニルアセトアミド−アゼチジン−２−オン（II）は容易に入手できる生成物であり、Ａndreoi et al．によりＴetrahedron，４７，９０６１(１９９１) に記載されているように、（３Ｓ,４Ｓ）−４−アセトキシ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−アゼチジン−２−オンから得ることができる。以下の実施例は本発明を説明するものであるが、本発明を限定しない。調製（３Ｓ,４Ｓ）−４−アセトキシ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−アゼチジン−２−オン０.５５ｇ（２ミリモル）をアニソール２mlに溶解した溶液に無水塩化アルミニウム０.４０ｇ（３ミリモル）を２０℃で添加し、その際、反応をＴＬＣ（溶出液：酢酸エチル／メタノール＝９５／５v/v）により調節する。反応が終了したら、混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して粗（３Ｓ, ４Ｓ）−４−アセトキシ−３−アミノ−アゼチジン−２−オンからなる残滓０. ２６０ｇを得る。この残滓を酢酸エチル３０mlに取り、得られた溶液にトリエチルアミン０.３１ｇ（３ミリモル）と、後にフェニルアセチルクロライド０.６９５ｇ（４.５ミリモル）とを添加する。この混合物を６時間２０〜２５℃で撹拌し、次いで真空下で濃縮して残滓を得、これを酢酸エチルに取りシリカゲルカラム（溶出液：酢酸エチル）で精製する。このようにして、（３Ｓ,４Ｓ）−４− アセトキシ−３−フェニルアセトアミド−アゼチジン−２−オン（II）０.１６５ｇを得る。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、ｐｐｍ）：２.１（ｓ，３Ｈ）；３.６（ｓ，２Ｈ）；４.７（ｄ，１Ｈ）；５.８（ｓ，１Ｈ）；６.５３（ｄ，１Ｈ）；７.１３（ｓ，１Ｈ）；７.３２（ｍ，５Ｈ）。実施例１（a）（３Ｓ,４Ｓ）−４−アセトキシ−３−フェニルアセトアミド−アゼチジン−２−オン１.５ｇをジクロロメタン１００mlに溶解した溶液に、室温で不活性雰囲気下、４−ジメチルアミノピリジン０.０６９ｇ（０.５６ミリモル）とピリジン０.５mlとを添加する。この混合物に、無水ジクロロメタン１０mlに溶解したtert−ブチルジメチルクロロシラン０.９０７ｇ（６ミリモル）を徐々に添加する。この混合物を約２４時間撹拌下に放置し、次いでpＨ７.５の燐酸塩バッファを添加する。有機相をジクロロメタンで抽出し、このジクロロメタン相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下で濃縮する。このようにしてほぼ純粋な（３Ｓ,４Ｓ）−４−アセトキシ−３−フェニルアセトアミド−１−tert−ブチルジメチルシリル−アゼチジン−２−オン（III、Ｒ＝ＴＢＤＭＳ）を定量的収率で得る。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、ｐｐｍ）：０.２５（ｄ，６Ｈ）；１.０（ｓ，９Ｈ）；２.１（ｓ，３Ｈ）；３.６（ｓ，２Ｈ）；４.４（ｄ，１Ｈ）；６.１（ｓ，１Ｈ）；６.２（ｓ，１Ｈ）；７.３（ｍ，５Ｈ）。（b）工程（a）で得られた化合物０.３７６ｇ（１ミリモル）をジクロロメタン８mlに溶解したものに、−５０℃で、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン０.３５ml（２ .５ミリモル）と五塩化リン０.２２９ｇ（１.１ミリモル）を添加する。温度を −５０℃で３時間一定に保ち、次いで硫化水素を吹き込む。次いで、温度を０℃ とし、再び硫化水素を４５分間吹き込む。氷と炭酸水素ナトリウムを添加し、混合物をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮する。この残滓をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル＝６/４ v/v）により精製して（３Ｓ,４Ｓ）−４−アセトキシ−３−フェニルエタンチオイルアミノ−１−t ert−ブチルジメチルシリル−アゼチジン−２−オン（ＩＶ、Ｒ＝ＴＢＤＭＳ）を得る。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、ｐｐｍ）：０.２５（ｄ，６Ｈ）；０.９８（ｓ，９Ｈ）；２.１４（ｓ，３Ｈ）；４.１（ｓ，２Ｈ）；５.１（ｄ，１Ｈ）；６.２（ｓ，１Ｈ）；７.３（ｍ，５Ｈ）；８.０（ｄ，１Ｈ）。（c）工程（b）で得られたシリル化チオアミド０.１６ｇ（０．４ミリモル）をトルエン１０mlに溶解した溶液にトリエチルアミン０.１ml（０．４ミリモル）を添加する。反応混合物を１時間還流し、次いで温度を室温にし、この混合物を一夜強く撹拌する。水を添加した後、混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮する。この反応から得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル＝１／１ v/v）により精製する。収率：式（Ｉ）化合物98％。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、ｐｐｍ）：３.９（ｑ，２Ｈ）；５.４５（ｄ，１Ｈ）；６.０（ｄｄ，１Ｈ）；６.６９（ｂｒｏａｄｓ，１Ｈ）；７.３（ｍ，５Ｈ）。実施例２（a）（３Ｓ,４Ｓ）−４−アセトキシ−３−フェニルアセトアミド−アゼチジン−２−オン５.２４ｇ（２０ミリモル）を無水ジクロロメタン６０mlに溶解した溶液に、室温で不活性雰囲気下、４−ジメチルアミノピリジン４.９ｇ（４０ミリモル）とtert−ブチルジメチルクロロシラン４.５ｇ（３０ミリモル）とを添加する。この混合物を−５０℃で約１６時間強く撹拌した後、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン６.２５ml（５０ミリモル）と五塩化リン４.５８ｇ（２２ミリモル）とを添加する。反応混合物を−５０℃で３時間撹拌し、硫化水素を約３０分間吹き込む。温度を約２０℃とし、次いで反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で処理する。この混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下で濃縮する。このチオアミドをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル＝６/４ v/v）により精製する。このようにして、純粋な（３Ｓ,４Ｓ）−４−アセトキシ−３−フェニルエタンチオイルアミノ−１−tert−ブチルジメチルシリル−アゼチジン−２−オンを得る。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、ｐｐｍ）：０.２５（ｄ，６Ｈ）；０.９８（ｓ，９Ｈ）；２.１４（ｓ，３Ｈ）；４.１（ｓ，２Ｈ）；５.１（ｄ，１Ｈ）；６.２（ｓ，１Ｈ）；７.３（ｍ，５Ｈ）；８.０（ｄ，１Ｈ）。（b）工程（a）で得られたシリル化チオアミドから出発して実施例１（c）に記載のように操作することにより、チアゾリン−アゼチジノン（Ｉ）を全収率７０％で得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者コンテント，ミケーレイタリアイ−40126 ボローニャヴィアマラグッチ１／６ (72)発明者パヌンツィオ，マウロイタリアイ−40126 ボローニャヴィアアルタベッラ 19 (72)発明者サンドリ，セルジオイタリアイ−47100 フォーリヴィアピストッチ 13 (72)発明者ダコル，マルコイタリアイ−40139 ボローニャヴィアエミーリアレバンテ 170 (72)発明者ダラスタ，レオンイタリアイ−27100 パヴィアヴィアーレダミアーノキエーザ 26

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）のチアゾリン−アゼチジノンの製造方法であって、 a）式（II）（式中、Ａcはアセチル基を表す）の（３Ｓ,４Ｓ）−４−アセトキシ−３−フェニルアセトアミド−アゼチジン−２−オンを式（ＶＩ）Ｒ−Ｘ（ＶＩ）（式中、Ｒはシリル基、置換ベンジル基またはアシル基を表し、そしてＸはハロゲン原子、トリフルオロメタンスルフォニル基またはスルフォニル基を表す）の化合物で、任意的にイミダゾールの存在下に、処理して相当する式（III）（式中、ＡcおよびＲは上記定義の通りである）のＮ−保護された化合物を得、 b）式（III）の化合物を無機スルフィドで処理して相当する式（ＩＶ）（式中、ＡcおよびＲは上記定義の通りである）のチオアミドを得、 c）このようにして得られた化合物（ＩＶ）を有機塩基の存在下で環化して式（Ｖ）（式中、Ｒは上記定義の通りである）のＮ−保護されたチアゾリン−アゼチジノンを得、そして d）化合物（Ｖ）からＲ基を除去して所望の化合物（Ｉ）を得ることを特徴とするチアゾリン−アゼチジノンの製造方法。２．前記式（ＶＩ）の化合物ＲＸがtert−ブチルジメチルクロロシランであることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。３．前記Ｎ−保護の反応がジクロロメタンまたは１,１,１−トリクロロエタン中で行われることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。４．（３Ｓ,４Ｓ）−４−アセトキシ−３−フェニルアセトアミド−アゼチジン −２−オンを、tert−ブチルジメチルクロロシランを用いて４−ジメチルアミノピリジンの存在下有機溶媒中で処理し、（３Ｓ,４Ｓ）−４−アセトキシ−３− フェニルアセトアミド−１−tert−ブチルジメチルシリル−アゼチジン−２−オン（III）を単離することを特徴とする請求項１に記載の製造方法。５．tert−ブチルジメチルクロロシランを用いるＮ−保護の反応がモル比１：１０の４−ジメチルアミノピリジンとピリジンの存在下で行われることを特徴とする請求項４に記載の製造方法。６．化合物（ＩＶ）を無機スルフィドを用いて処理して（３Ｓ,４Ｓ）−４−アセトキシ−３−フェニルエタンチオイルアミノ−１−tert−ブチルジメチルシリル−アゼチジン−２−オン（Ｖ）を得、この化合物を塩基を用いて有機溶媒中７０℃〜１３０℃の温度で処理することを特徴とする請求項４に記載の製造方法。７．無機スルフィドを用いた前記処理が、前記化合物（III）を単離することなく、これを含有する反応混合物中で行われることを特徴とする請求項１または４に記載の製造方法。８．前記Ｒ基を除去するための処理が、化合物（Ｖ）を単離することなく、これを含有する反応混合物に行われることを特徴とする請求項１または６に記載の製造方法。９．前記環化のために第三アミンを使用することを特徴とする請求項１または８に記載の製造方法。１０．前記第三アミンがトリエチルアミンであることを特徴とする請求項９に記載の製造方法。１１．式（ＩＶ）（式中、Ａcはアセチルを表し、ＲはＮ−保護基を表す）のチオアミド。１２．前記Ｎ−保護基がシリル基、置換ベンジル基またはアシル基であることを特徴とする請求項１１に記載の式（ＩＶ）のチオアミド。１３．（３Ｓ,４Ｓ）−４−アセトキシ−３−フェニルエタンチオイルアミノ− １−tert−ブチルジメチルシリル−アゼチジン−２−オン。