JPH09507673A - モノアミンオキシダーゼｂ阻害剤、その製法及び使用 - Google Patents

モノアミンオキシダーゼｂ阻害剤、その製法及び使用

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JPH09507673A JP7519383A JP51938395A JPH09507673A JP H09507673 A JPH09507673 A JP H09507673A JP 7519383 A JP7519383 A JP 7519383A JP 51938395 A JP51938395 A JP 51938395A JP H09507673 A JPH09507673 A JP H09507673A
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Abstract

(57)【要約】 式(I) 〔式中、R1=H、任意に置換されるベンジルオキシ基又はフェニルエトキシ基；p=0-3；R3=H、CN、OH、CCH基、C1-C3アルコキシ-カルボニル基又はC1-C3アルキル化シアノメチル基；R2=H又はC1-C3アルキル基：n=0又は1；n=0ならば、R4はC1-C3アルキル基又はC1-C3アルコキシ基であるが；n=1ならば、y=1及びR4はC1-C3アルキル基、C1-C3アルコキシ基又はフェニル基である〕の新規モノアミンオキシダーゼB阻害剤。本発明は該新規阻害剤の製造法及びその治療上の使用にも関している。

Description

【発明の詳細な説明】 モノアミンオキシダーゼB阻害剤、その製法及び使用 本発明の主題は、モノアミンオキシダーゼB阻害剤、その製法及び治療におけ るその使用である。 モノアミンオキシダーゼ（MAO）はミトコンドリアの外膜に主に存在し、哺乳 類で神経伝達物質として作用する多くのモノアミンの代謝に応答する酵素である 。 人体においてMAOsにより脱アミノ化される主要なモノアミンは、インドール系 ：トリプタミン及び5-ヒドロキシトリプタミン又はセロトニン、又は芳香族アミ ノ酸系：チラミン及びドーパミン、ノルアドレナリン及びアドレナリンのような カテコールアミンのどちらかに属している。 MAOの2つの主要な形態は、最近体内で同定されており：より著しくセロトニン 及びノルアドレナリンを変換すると考えられるA形態及びその好ましい基質がベ ンジルアミン及びフェニルエチルアミンであるB形態で、これらの形態はほぼ同 等の方法でドーパミン、チラミン及びトリプタミンを変換する。 幾つかの器官は2つの酵素のうち1つのみを発現するとみられるが、肝臓又は脳 のような他の組織では両形態が同時に存在している。 うつ病の生化学的機構でセレトニンやカテコールアミンのようなある種のモノ アミンが関与するとの仮説の下で、1957年からこ の病状の治療にMAO阻害剤を用いることが提案された。 これまでに、3世代のMAO阻害剤が連続して出現している： 1/いわゆる“混合型”及び“不可逆的”阻害剤： それらのうち主要なものは、フェネルジン（ネーデルジン（商標登録））及び イプロニアジド（マルシリド（商標登録））である。 これらの阻害剤に共通の構造はヒドラジン基である。 それらが“混合型”と呼ばれるのは、それらがMAOの両形態を阻害するためで ある。それらが“不可逆的”と呼ばれるのは、それらがこれらの酵素と共有結合 を形成し、その結果新たに合成された酵素が優勢になった時（15-21日）、つま り治療を止めて十分すぎてからしか該酵素の不可逆的な不活性を生じないからで ある。さらに、それらは血圧変異の原因になり、結果として望ましくない血圧疾 患：低血圧、定型的めまい、非定型的めまい、感情減退傾向及び失神傾向さえ引 き起こす。 2/“選択的”及び“不可逆的”阻害剤： この第２世代のMAOIsは、アリールヒドラジン、プロパルギル及びシクロプロ ピルアミン系である３系列の化合物を含む。 これらの化合物は、好ましくはMAOsのどちらかの形態に作用する。つまり、例 えばプロパルギル阻害剤のうちクロルギリン及びパルギリンはMAO Aを阻害する が、デプレニルはMAO Bに作用する。 しかしながら、パルギリン及びデプレニルのようなこれらの化合物の幾つかは MAOsを阻害するが、抗うつ薬の効力を欠いており、 L-ドーパとの組合わせでパーキンソン病の治療が必要であることを示しているこ とに注意すべきである。 さらに、これらの全ての化合物は、最初はMAOsに非共有的に結合し、次いでそ れらと不可逆的な共有結合の複合体を形成し、治療の停止後もその作用が持続す るため、その用い方が制限される。 つまり、例えばこの種のMAOIで治療された患者において、治療を止めて約3週 間後に一般的な無感覚症が予想される。 3/“選択的”及び“可逆的”阻害剤： これらの第3世代の阻害剤は以下のものを含む： MAO Aの選択的かつ可逆的な阻害剤であって、作用の持続期間が非常に短いハ ーマラ（harmala）の誘導体、ペガナム・ハーマラ（Peganum harmala）からのア ルカロド； MAO Aの選択的阻害剤であるフェニルアルキルアミン； MAO Aの選択的阻害剤であって、主として代表的なトロキサトン（ヒューモリ ル（商標登録））を有するオキサゾリジノンの誘導体。これらの化合物は、EP 0 ,424,243、EP 0,428,421、及びEP 0,511,031に記載されている。 これらの化合物の使用は、その迅速な可逆的活性（24時間未満）のために治療 において確実な進歩を示しているが、老人性痴呆症及びアルツハイマー病に関す る幾つかの生理病理学的研究は、B MAOIsの使用においてもっとも特徴的な利点 を示すようである。 実際、これらの病状におけるMAO B/MAO Aの比率の高い増加は、MAOsの有害な 活性の増加に伴って認められる。細胞加齢と関連し たドーパミンを産生する多数の神経細胞の減少は、この生理学的現象の一因にも なる。選択的かつ可逆的な製品によってMAO Bを阻害できることが、MAO Aのため に酵素の2形態間の比率を再平衡化し、したがって患者の状態を改善することを 可能にするはずである。 特許出願EP 0,348,257及びWO 91/08201は、4-(アリールメチルオキシ)フェニ ルジアゾール、特にテトラゾールで示される誘導体を提案しており、それらはMA O Bに対して選択的である抗MAO活性を示すと考えられる。しかしながら、この出 願で記載されている化合物に関しては、それらの活性の可逆性又は薬理学及び毒 物学的見地からの両方の減少について有用な情報はない。 出願人は、その結果際立った治療上の使用利便性を与えるMAO Bに対して選択 性及び可逆性の両方を奏するMAO Bの新規阻害剤を提供することを目的とする。 本発明の主題は、したがって以下の式(I)に対応する化合物のモノアミンオキ シダーゼB阻害活性を有する医薬品の製造のための使用である： 〔式中、R1は水素原子、フェニル環が任意に置換されているベンジルオキシ基又 はフェニルエトキシ基を示し； pは0から3の整数であり； R3は水素原子、CN基、水酸基、CCH基、(C1-C3アルコキシ)カルボニル基又はC1 -C3アルキル化シアノメチル基を示し； R2は、水素原子又はC1-C3アルキル基を示し； nは0又は1に等しく、その場合： n=0ならば、R4はC1-C3アルキル基又はC1-C3アルコキシ基を示し；一方 n=1ならば、y=1及びR4はC1-C3アルキル基、C1-C3アルコキシ基又はフェニル基 を示す；〕。 上記で定義した式(I)の化合物は、その種々の異性体を含む。 前述の本文及び以降の本文において“C1-C3アルキル”の表現は、1-3個の炭素 原子からなる炭化水素基、すなわちメチル、エチル、n-プロピル及び１-プロピ ルを示す；“C1-C3アルコキシ”の表現は式0-(C1-C3アルキル)に対応する；“(C1 -C3アルコキシ)カルボニル”の表現は、式COO-(C1-C3アルキル)を示し；用語ハ ロゲンは塩素、フッ素、臭素又はヨウ素を示す。 上記した式(I)の化合物は、選択的かつ可逆的にMAO Bを阻害するが、毒性作用 を欠いているため、モノアミンオキシダーゼB阻害活性を有する医薬品の製造に 特に有用である。 このため、それらは単独で又は任意に1以上の他の活性成分及び/又は医薬的に 融合なアジュバントと組合わせて用いられてもよい。 R1はそのフェニル環が任意に1以上のハロゲン原子及び/又は1 以上のNO2基及び/又は1以上のC1-C3アルキル基及び/又は1以上のC1-C3アルコキ シ基で置換されているベンジルオキシ基を示すのが好ましい。 式(I)の化合物のうち、幾つかのものは治療上適用可能であるとして既に記載 されている。しかしながら、これらはモノアミンオキシダーゼB阻害が全く求め られていない結核症の治療（Strumillo及びGrudzinski、Acta.Pol.Pharm.，1971 ，28，247-251）及び鼻咽頭ウイルス性症状の治療(US 3,867,425)に関したもの である。 本発明の主題は、したがって以下の特定の式の1つに対応する少なくとも1つの 活性成分を含む新規医薬品でもある： 〔式中、R1は水素原子、フェニル環が任意に置換されているベンジルオキシ基又 はフェニルエトキシ基を示し、但しR1は特定の式(I-e)においては水素原子とは 異なる； pは0から3の整数であり；及び R3はCN基、OH基、CCH基、（C1-C3アルコキシ）カルボニル基又はC1-C3アルキ ル化シアノメチル基を示す〕。 これらの医薬品は、例えばうつ病症候群のようなモノアミンオキシダーゼBの 阻害-症状の治療に特に適用が見い出されている。 本発明による医薬品のうち、活性成分として以下の表1にある特定の式(I-a)、 (I-b)、(I-c)、(I-d)及び(I-e)の化合物からなるものが特に好ましい： 本発明による医薬品の好ましい具体例では、活性成分として4-(ベンジルオキ シ)ベンズアルデヒドアセチル-(2-シアノエチル)ヒドラゾンを含む(化合物I-a2) 。 特定の式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)及び(I-e)に対応する化合物のうち、幾 つかのものは日焼け止め(US 3,419,659)又は尿素のアシル化から生じた生成物(N ovacek、Collect.Czech.Chem.Commun.,1967 32，1712-1718)のどちらかとして、 もしくは殺虫剤(Gadzhiev及びBudagov、Azerb.Khim．Zh.，1975，5，47-48)とし て既に記載されている。 本発明の主題は、それゆえ以下の特定の式に対応する新規化合物でもある： 〔式中、R1は水素原子、フェニル環が任意に置換されているベンジルオキシ基又 はフェニルエトキシ基を示し、但しR1は特定の式(I-e)においては水素原子とは 異なる； pは0から3の整数であり；及び R3はCN基、OH基、CCH基、（C1-C3アルコキシ）カルボニル基又はC1-C3アルキ ル化シアノメチル基を示す〕。 本発明の主題は、さらに上記で定義するような特定の式(I-d)の化合物の製造 法であり、 1)式： 〔式中、R1は水素原子、フェニル環が任意に置換されているベンジルオキシ基又 はフェニルエトキシ基を示す；〕 の芳香族アルデヒドと式：NH2-NH-(CH2)p-R3 〔ここで、pは0から3の整数であり； R3はCN基、OH基、CCH基、（C1-C3アルコキシ）カルボニル基又はC1-C3アルキ ル化シアノメチル基を示す〕 のヒドラジンとの縮合反応； 2)フェニルイソシアネートのような試薬による反応1)から誘導される生成物のア シル化反応からなる。 さらに、式(I)の化合物は全てこの方法により得ることができる。 つまり、例えば特定の式(I-a)及び(I-b)の化合物の製造には、 反応1) (芳香族アルデヒドとヒドラジンとの縮合反応)から誘導される生成物の アシル化を式：R4-CO-Cl(式中、R4はメチル基又はエトキシ基を示す)の試薬によ り行うが、特定の式(I-c)に対応する化合物の製造には、同じアシル化反応をメ チルイソシアネートにより行う。 本発明の主題は、特定の式(I-e)の化合物の製造方法でもあり、その方法は： 1)式 〔式中、R1はフェニル環が任意に置換されているベンジルオキシ基又はフェニル エトキシ基を示す〕； の芳香族アルデヒド及び： 式：NH2-NH-(CH2)p-R3 〔式中、pは0から3の整数であり； R3はCN基、OH基、CCH基、（C1-C3アルコキシ）カルボニル基又はC1-C3アルキ ル化シアノメチル基を示す〕； のヒドラジン又は式：NH2-NH-CO-CH3のヒドラジンのどちらかとの縮合反応； 2) 反応： アセチルクロライドのような試薬による反応1)から誘導される生成物のアシル 化； 又は式：Hal-(CH2)p-C≡Z 〔式中、pは0から3の整数であり；Halはハロゲン原子を示し； ZはCH基又は窒素原子を示す〕、 又は式：Br-(CH2)p-COO(C1-C3アルキル) 〔式中、pは0から3の整数である〕 の試薬により反応1)から誘導される生成物のアルキル化のどちらかからなる。 アルキル化反応はブロモアセトニトリル、4-ブロモブチロニトリル、プロパル ギルブロミド又は3-ブロモプロピオン酸メチルから選択される試薬で、無水ピリ ジン、無水酢酸エチル、無水ベンゼン又は酢酸から選択される1以上の溶媒の存 在下において行うのが有利である。 本発明の主題は、最終的にモノアミンアオキシダーゼBの阻害が望まれる症状 の治療方法であって、上記のように定義した式(I)の化合物の少なくとも1つの有 効量をヒト又は動物の宿主に投与することからなる。 前述の特徴に加えて、本発明はまた以下に続く、実施例によって表され、添付 図面を参照してなされる記載から明らかになるであろう他の特徴をも含んでいる ： 図1はミトコンドリア懸濁液のタンパク質濃度決定の測定系を示し； 図2はMAO A及びMAO Bに対する化合物(I-a2)の阻害活性を示し； 図3はMAO A及びMAO Bに対する化合物(I-a4)の阻害活性を示し； 図4はMAO Bに対する化合物(I-a2)の阻害活性の可逆性を柱状グラフの形で示し ている。 しかしながら、これらの実施例は本発明の主題の例証のためにのみ与えられる ものであり、いずれの方法においても限定されるものではない。 実施例：実施例１：化合物(I-a1)の製造 ：ベンズアルデヒド アセチル(2-シアノエチル) ヒドラゾン 1.1 ベンズアルデヒド(2-シアノエチル)ヒドラゾンの製造： ベンズアルデヒド(2-シアノエチル)ヒドラゾンをベンズアルデヒドと(2-シア ノエチル)ヒドラジンの以下の方法での縮合により製造する： (2-シアノエチル)ヒドラジン10-2モルをエタノール20ml中のベンジアルデヒド 10-2モル含有溶液に添加する。反応を30分間還流下に置く。反応の終りに、混合 物を冷却する。溶媒を蒸発させた後、得られた生成物は非常に不安定な油状物の 形である。粗反応収率は81％である。 (2-シアノエチル)ヒドラジンは、ミハエル反応（Ｈoffman Ｖ.及びＪacobi Ｂ .,Ｃhemical Ａbstracts,Ｖol.28,p5473,1934）、すな わち過剰のヒドラジンをエタノール中のアクリロニトリル1モルに作用させて得 ることができる。 1.2 ベンズアルデヒド(2-シアノエチル)ヒドラゾンのアセチルクロライドでの アシル化： アセチルクロライドの0.78g（10-2モル）を、無水酢酸エチル20ml中にベンズ アノレデヒド(2-シアノエチル)ヒドラゾン10-2モル及び無水ピリジン0.79g（10- 2 モル）を含有する溶液に冷時撹拌しながら滴加する。 混合物をゆっくり還流温度に加熱し、２時間撹拌し、次いで温時ろ過する。ろ 液を冷却後、生成物を結晶化させる。それをろ過する。その追加量をろ液を蒸発 させて得る。反応の終りに得られる生成物を10mlの水で洗浄し、次いで乾燥、エ タノールから再結晶させる。生成物は109℃に等しい融点を有する。反応収率は5 4％である。実施例２：化合物(I-a2)の製造 ：4-（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド アセ チル(2-シアノエチル)ヒドラゾン 2.1 4-(ベンジルオキシ)ベンズアルデヒド(2-シアノエチル)ヒドラゾンの製造 ： 4-(ベンジルオキシ)ベンズアルデヒド(2-シアノエチル)ヒドラゾンを4-(ベン ジルオキシ)ベンズアルデヒドと(2-シアノエチル)ヒドラジンの以下の方法での 縮合により製造する： (2-シアノエチル)ヒドラジン10-2モルをエタノール20ml中の4-(ベンジルオキ シ)ベンズアルデヒド10-2モル含有溶液に添加 する。反応を30分間還流下に置く。反応の終りに、生成物を沈殿させる。ろ過後 、それを回収し、エタノールから２度再結晶させる。反応収率は86％である。 2.2 4-(ベンジルオキシ)ベンズアルデヒド(2-シアノエチル)ヒドラゾンのアセ チルクロライドでのアシル化： このアシル化反応は、上記実施例1の1.2に記載と同一の方法で行う。但し、一 方は無水酢酸エチル20ml中の4-(ベンジルオキシ)ベンズアルデヒド(2-シアノエ チル)ヒドラゾン10-2モル及び無水ピリジン0.79g(10-2モル)を含有溶液、他方は アセチルクロライド0.78g(10-2モル)を用いて開始する。これにより化合物(I-a2 )を50％の収率で得ることができる。それは融点150℃を有している。実施例３：化合物(I-a3)の製造 ：ベンズアルデヒド アセチル(2-ヒドロキシエ チル)ヒドラゾン 3.1 ベンズアルデヒド(2-ヒドロキシエチル)ヒドラゾンの製造： ベンズアルデヒド(2-ヒドロキシエチル)ヒドラゾンをベンズアルデヒドと(2- ヒドロキシエチル)ヒドラジンの以下の方法での縮合により製造する： (2-ヒドロキシエチル)ヒドラジン10-2モルをエタノール20ml中のベンズアルデ ヒド10-2モル含有溶液に添加する。反応を30分間還流下に置く。次いで、混合物 を冷却する。溶媒を蒸発で除去する。得られる生成物は、非常に不安定な油状物 である。粗反 応収率は97％である。 (2.ヒドロキシエチル)ヒドラジンは、アルドリッヒ(ＡＬＤＲＩＣＨ)により購 入した製品である。 3.2 ベンズアルデヒド(2-ヒドロキシエチル)ヒドラゾンのアセチルクロライド でのアシル化： アセチルクロライド0.78g(10-2モル)を無水酢酸エチル20ml中のベンズアルデ ヒド(2-ヒドロキシエチル)ヒドラゾン10-2モル及び無水ピリジン0.79g(10-2モル )を含有する溶液に冷時撹拌しながら滴加する。 反応混合物を0℃に放置し、2時間撹拌後、ろ過する。反応の終りに得られる生 成物を10mlの水で洗浄し、次いで乾燥させ、エタノールから再結晶させる。反応 収率は34％である。生成物は110℃の融点を有している。実施例４：化合物(I-a4)の製造 ：4-(ベンジルオキシ)ベンズアルデヒド アセチ ル(2-ヒドロキシエチル)ヒドラゾン 4.1 (4-ベンジルオキシ)ベンズアルデヒド(2-ヒドロキシエチル)ヒドラゾンの 製造： 4-(ベンジルオキシ)ベンズアルデヒド(2-ヒドロキシエチル)ヒドラゾンを、例 えばエタノール20ml中の(4-ベンジルオキシ)ベンズアルデヒド10-2モルを(2-ヒ ドロキシエチル)ヒドラジン10-2モルと反応させることによって4-(ベンジルオキ シ)ベンズアルデヒドと(2-ヒドロキシエチル)ヒドラジンとの縮合により得る。 反応を30分間還流下に置き、反応の終りに混合物を冷却し、得られ るヒドラゾンを沈殿させる。ろ過後、それを回収し、エタノールから2度再結晶 させる。それは91℃の融点を有している。反応収率は79％である。 4.2 4-(ベンジルオキシ)ベンズアルデヒド(2-ヒドロキシエチル)ヒドラゾンの アセチルクロライドでのアシル化： 上記実施例3の3.2に記載と同一の方法で行う。但し、一方は無水酢酸エチル20 0ml中の4-(ベンジルオキシ)ベンズアルデヒド(2-ヒドロキシエチル)ヒドラゾン1 0-2モル及び無水ピリジン0.79g(10-2モル)を含有する溶液、他方はアセチルクロ ライド0.78g(10-2モル)を用いて開始する。 これにより化合物(I-a4)を38％の収率で得ることができる。それは131℃の融 点を有している。実施例５：化合物(I-a2.6)の製造 ：4-［（2-クロロベンジル）オキシ］ベンズア ルデヒド アセチル(2-シアノエチル)ヒドラゾン 化合物(I-a2.6)を以下の方法そのままで行うアルキル化反応で得る： 2-(シアノエチル)ヒドラジン0.43g(5.1×10-3モル)を無水ベンゼン20ml中の4- ［（2-クロロベンジル）オキシ］ベンズアルデヒド５×10-3モルの溶液に撹拌し ながら室温で添加する。反応混合物を還流温度に加熱し、反応中に生成した水を 共沸蒸留で除去する。次いで溶液を10℃に調整し、無水ピリジン0.40g(5.1×10- 3 モル)及びアセチルクロライド0.39g(5.1×10-3モル)を連続的に加える。混合物 を30分間室温で撹拌する。次いでベンゼンを真空 蒸発により除去する。得られる残留物はジクロロメタン100mlに溶解させ、生じ た有機相を水で３回洗浄する。次いでそれを硫酸マグネシウムで乾燥、次いで蒸 発させる。残留物をエタノールから結晶化させる。それは142℃の融点を有して いる。反応収率は51％である。実施例６：化合物(I-a2.5)の製造 ：4-［（2,4-ジクロロベンジル）オキシ］ベン ズアルデヒド アセチル（2-シアノエチル）ヒドラゾン 化合物(I-a2.5)は、実施例5に記載と同一の方法により、4-［（2,4-ジクロロ ベンジル）オキシ］ベンズアルデヒド及び2-（シアノエチル）ヒドラジンから製 造する。 化合物(I-a2.5)は137℃の融点を有している。反応収率は38％である。実施例７：化合物(I-a6)の製造 ：4-(2-フェニルエトキシ)ベンズアルデヒド ア セチル（2-シアノエチル）ヒドラゾン 化合物(I-a6)は、実施例5に記載と同一の方法により、4-(2-フェニルエトキシ )ベンズアルデヒド及び2-(シアノエチル)ヒドラジンから製造する。それは129℃ の融点を有している。反応収率は55％である。実施例８：化合物(I-a7)の製造 ：4-(ベンジルオキシ)ベンズアルデヒド アセチ ル（2-シアノプロピル）ヒドラゾン 2-(シアノプロピル)ヒドラジン0.64g(5.1×10-3モル)を無水ベンゼン20ml中の 4-(ベンジルオキシ)ベンズアルデヒド5×10-3モ ル溶液に室温で撹拌しながら加える。反応混合物を還流温度に加熱し、反応中に 生成した水を共沸蒸留により除去する。次いで溶液を10℃に調整し、無水ピリジ ン0.40g(5.1×10-3モル)及びアセチルクロライド0.39g(5.1×10-3モル)を連続的 に加える。混合物を30分間室温で撹拌する。ベンゼンを次いで真空蒸発により除 去する。得られる残留物をジクロロメタン100mlに溶解させ、生じる有機相を水 で３回洗浄する。次いでそれを硫酸マグネシウムで乾燥、次いで蒸発させる。残 留物はエタノールから再結晶させる。それは106℃の融点を有している。反応収 率は42％である。実施例９：化合物(I-a5)の製造 ：4-(ベンジルオキシ)ベンズアルデヒド アセチ ル（2-メトキシカルボニルエチル)ヒドラゾン 9.1 4-(ベンジルオキシ)ベンズアルデヒド アセチルヒドラゾンの製造： エタノール20ml中のアセチルヒドラジン(0.74g)10-2モルの溶液をエタノール2 0ml中の4-(ベンジルオキシ)ベンズアルデヒド(2.12g)10-2モルに添加する。反応 混合物を還流温度に90分間加熱し、その終りに溶液をゆっくり0℃に調整する。 得られる生成物を沈殿させる。それをろ過し、除液し、エタノールから再結晶さ せる。融点：170℃。反応収率：76％。 9.2 4-(ベンジルオキシ)ベンズアルデヒド アセチルヒドラゾンのアルキル化 ： 無水ＤＭＦ5ml中の4-(ベンジルオキシ)ベンズアルデヒド アセチルヒドラゾ ン(1.34g)の5×10-3モル溶液を無水ＤＭＦ10ml中の 水素化ナトリウム(0.12g)の5×10-3モル懸濁液に添加する。反応混合物を30分間 80℃の湯浴中でゆっくり加熱する。冷却後、ＤＭＦ 5ml中に3-ブロモプロピオン 酸メチル0.85g(5.1×10-3モル)を含有する溶液を混合物にゆっくり加える。これ を室温で1時間撹拌し、次いで氷冷した水100mlに注ぐ。生成物は沈殿する。30分 間静置後、それをろ過し、除液に付し、その終りに溶離剤として酢酸エチル及び ジクロロメタン(1/9)の混合物を用いるマシェリー-ナジェル(ＭＡＣＨＥＲＥＹ- ＮＡＧＥＬ)シリカゲル60(0.04-0.063ml)でクロマトグラフィーにかける。得ら れる油状物を沈殿させる。化合物(I-a5)をゆっくりエーテルから再結晶させる。 その融点は170℃である。反応収率は11％である。実施例10：化合物(I-a8)の製造 ：4-(ベンジルオキシ)ベンズアルデヒド アセチ ル(シアノメチル)ヒドラゾン 化合物(I-a8)は、上記実施例9の9.1で製造した4-(ベンジルオキシ)ベンズアル デヒド アセチルヒドラゾンのブロモアセトニトリルでのアルキル化反応により 得られる。 ブロモアセトニトリルでのアルキル化は以下の方法により行う：無水ＤＭＦ5m l中の4-(ベンジルオキシ)ベンズアルデヒド アセチルヒドラゾン(1.34g)の5×10-3 モル溶液を無水ＤＭＦ10ml中の水素化ナトリウム(0.12g)の5×10-3モル懸濁液 に添加する。反応混合物を30分間ゆっくり80℃の湯浴中で加熱する。冷却後、Ｄ ＭＦ5ml中に3-ブロモアセトニトリル0.61g(5.1×10-3モル)を含有する溶液をゆ っくり混合物に加える。これを室温で1時間撹拌 し、次いで氷冷した水100mlに注ぐ。生成物を沈殿させる。30分間静置後、それ をろ過し、除液し、次いでエタノールから再結晶させる。化合物(I-a8)は136℃ の融点である。反応収率は59％である。実施例11：化合物(I-a9)の製造 ：4-(ベンジルオキシ)ベンズアルデヒド アセチ ル(3-シアノプロピル)ヒドラゾン 化合物(I-a9)は、上記実施例9の9.1に記載のように製造した4-(ベンジルオキ シ)ベンズアルデヒド アセチルヒドラゾンの4-ブロモブチロニトリルでのアル キル化反応により得られる。 アルキル化反応は、ＤＭＦ5ml中に4-ブロモブチロニトリル0.75g(5.1×10-3モ ル)を含有する溶液を用いて、上記実施例10に記載と同一の方法により行う。そ れは75％の収率である。得られる化合物(I-a9)は103℃の融点である。実施例12：化合物(I-a10)の製造 ：4-(ベンジルオキシ)ベンズアルデヒド アセ チルプロパルギルヒドラゾン この化合物は実施例9の9.1に記載のように製造した4-(ベンジルオキシ)ベンズ アルデヒド アセチルヒドラゾンのプロパルギル ブロミドでのアルキル化反応 により得られる。 アルキル化反応は、ＤＭＦ5ml中にプロパルギルブロミド0.60g(5.1×10-3モル )を含有する溶液を用いて、54％の収率で上記実施例10に記載と同一の方法によ り行う。化合物(I-a10)は120℃の融点である。実施例13：化合物(I-b1)の製造 ：ベンズアルデヒド(2-シアノエチ ル)(エトキシカルボニル)ヒドラゾン 13.1 ベンズアルデヒド(2-シアノエチル)ヒドラゾンの製造： ベンズアルデヒド(2-シアノエチル)ヒドラゾンは、実施例1の1.1に記載と同一 の方法を用いて製造する。 13.2 ベンズアルデヒド(2-シアノエチル)ヒドラゾンのクロロホルメートエチル でのアシル化 無水酢酸エチル5ml中のクロロホルメートエチル1.08g(10-2モル)の溶液を無水 酢酸エチル20ml中のベンズアルデヒド(2-シアノエチル)ヒドラゾン10-2モル及び 無水ピリジン0.79g(10-2モル)含有溶液に冷時撹拌しながら滴加する。反応混合 物をゆっくり還流温度に加熱し、2時間撹拌し、次いで温時ろ過する。 ろ液を冷却後、生成物を結晶化させる。それをろ過する。生成物の追加量は、 ろ液の蒸発により得ることができる。生成物を水10mlで洗浄し、次いで乾燥、酢 酸エチル及び石油エーテルの混合物から再結晶させる。それは91℃の融点である 。反応収率は48％である。実施例14：化合物(I-b2)の製造 ：4-(ベンジルオキシ)ベンズアルデヒド(2-シア ノエチル)(エトキシカルボニル)-ヒドラゾン 14.1 4-(ベンジルオキシ)ベンズアルデヒド(2-シアノエチル)-ヒドラゾンの製 造： 4-(ベンジルオキシ)ベンズアルデヒド(2-シアノエチル)-ヒドラゾンを上記実 施例2の2.1に記載と同一の方法により得る。 14.2 4-(ベンジルオキシ)ベンズアルデヒド(2-シアノエチル)- ヒドラゾンのエチルクロロホルメートでのアシル化： 上記実施例13の13.2に記載と同一の方法で行う。但し、一方は無水酢酸エチル 20ml中の4-(ベンジルオキシ)ベンズアルデヒド(2-シアノエチル)ヒドラゾン10-2 モル及び無水ピリジン0.79g(10-2モル)を含有する溶液、他方は無水酢酸エチル5 ml中のエチルクロロホルメート1.08g(10-2モル)を含有する溶液を用いて開始す る。 得られる生成物はエタノールから再結晶させる。反応収率は71％である。生成 物は100℃に等しい融点を有している。実施例15：化合物(I-b3)の製造 ：ベンズアルデヒド(2-ヒドロキシエチル)(エト キシカルボニル)ヒドラゾン この化合物は、実施例3の3.1により製造したベンズアルデヒド(2-ヒドロキシ エチル)ヒドラゾンのエチルクロロホルメートでのアシル化反応により得られる 。 このアシル化は以下の方法で行う： 無水酢酸エチル5ml中のエチルクロロホルメート1.08g(10-2モル)を無水酢酸エ チル20ml中のベンズアルデヒド(2-ヒドロキシエチル)-ヒドラゾン10-2モル及び 無水ピリジン0.79g(10-2モル)を含有する溶液に冷時撹拌しながら滴加する。反 応混合物を2時間撹拌しながら0℃に置き、次いでろ過する。得られる生成物を水 10mlで洗浄し、次いで乾燥、酢酸エチル及び石油エーテルの混合物から再結晶さ せる。それは69.5℃の融点を有している。反応収率は62％である。実施例16：化合物(I-b4)の製造 ：4-(ベンジルオキシ)ベンズアルデヒド(2-ヒド ロキシエチル)(エトキシカルボニル)ヒドラゾン この化合物は上記実施例4の4.1により製造される4-(ベンジルオキシ)ベンズア ルデヒド(2-ヒドロキシエチル)ヒドラゾンのエチルクロロホルメートでのアシル 化反応により得られる。 アシル化反応は、エタノールから得られる生成物の再結晶を除いては上記実施 例15に記載と同一の方法により行われる。このアシル化反応の収率は71％である 。生成物は118℃に等しい融点を有している。実施例17：化合物(I-c1)の製造 ：ベンズアルデヒド(2-シアノエチル)(N-メチル カルバモイル)ヒドラゾン 17.1 ベンズアルデヒド(2-シアノエチル)ヒドラゾンの製造： ベンズアルデヒド(2-シアノエチル)ヒドラゾンは、上記実施例1の1.1に記載の 方法により得られる。 17.2 ベンズアルデヒド(2-シアノエチル)ヒドラゾンのイソシアン酸メチルでの アシル化： メチルイソシアネート0.57g(10-2モル)を無水ベンゼン30ml中のベンズアルデ ヒド(2-シアノエチル)ヒドラゾンの10-2モル溶液に25℃で添加する。混合物を次 いで沸騰温度に加熱し、30分間還流下に置く。冷却で、アシル化化合物を結晶化 させる。それをろ過し、除液し、次いでベンゼン及びシクロヘキサンの混合物か ら再結晶させる。その融点は145℃である。反応収率は48％である。実施例18：化合物(I-c2)、(I-c3)及び(I-c4)の製造： 化合物(I-c2)、(I-c3)及び(I-c4)は、それぞれ4-(ベンジルオキシ)ベンズアル デヒド(2-シアノエチル)ヒドラゾン、ベンズアルデヒド(2-ヒドロキシエチル)ヒ ドラゾン及び4-(ベンジルオキシ)ベンズアルデヒド(2-ヒドロキシエチル)ヒドラ ゾンのメチルイソシアネートでのアシル化反応により得られる。 芳香族アルデヒドの(2-シアノエチル)ヒドラゾン及び(2-ヒドロキシエチル)ヒ ドラゾンは、実施例2の2.1、実施例3の3.1及び実施例4の4.1により製造される。 これらの芳香族アルデヒドのヒドラゾンのメチルイソシアネートでのアシル化 反応は、エタノールから得られる化合物(I-c4)の再結晶を除いては上記実施例17 の17.2に記載と同一の方法により行われる。 このアシル化の収率はそれぞれ： 化合物(I-c2)［4-(ベンジルオキシ)ベンズアルデヒド(2-シアノエチル)(Ｎ-メ チルカルバモイル)ヒドラゾン］は41％、その融点は152℃であり、 化合物(I-c3)［ベンズアルデヒド(2-ヒドロキシエチル)(Ｎ-メチルカルバモイ ル)ヒドラゾン］は35％、その融点は141.5℃であり、 化合物(I-c4)［4-(ベンジルオキシ)ベンズアルデヒド(2-ヒドロキシエチル)( Ｎ-メチルカルバモイル)ヒドラゾン］は42％、その融点は196℃である。実施例19：化合物(I-d1)及び(I-d2)の製造 ： 化合物(I-d1)及び(I-d2)は、以下の方法をそのまま行うアシル化反応で製造す る：(2-シアノエチル)ヒドラジン0.8g(10-2モル)を無水ベンゼン30ml中のベンズ アルデヒド(化合物(I-d1)の製造用)又は4-(ベンジルオキシ)ベンズアルデヒド( 化合物(I-d2)の製造用)の1g(10-2モル)溶液に添加する。反応混合物をアルデヒ ドが消失するまで沸騰温度に加熱し、その存在を薄層クロマトグラフィーで検出 する。次いで水を共沸蒸留で除去する。溶液を次いで25℃に冷却する。フェニル イソシアネート1.3g(1.1×10-2モル)を次いで添加する。混合物を５分間沸騰温 度で加熱する。白色生成物が生じる。それをろ過し、次いでベンゼン5mlで洗浄 する。生成物の再結晶をブタノール中で行う。 反応収率は： 化合物(I-d1)［ベンズアルデヒド(2-シアノエチル)(Ｎ-フェニルカルバモイル )ヒドラゾン］は定量的、その融点は125℃であり、 化合物(I-d2)［4-(ベンジルオキシ)ベンズアルデヒド(2-シアノエチル)(Ｎ-フ ェニルカルバモイル)ヒドラゾン］は51％に等しく、その融点は194℃である。実施例20：化合物(I-e1)の製造 ：4-(ベンジルオキシ)アセトフェノン アセチル (2-シアノエチル)ヒドラゾン 2-(シアノエチル)ヒドラジンの4.4×10-3モル(0.37g)を酢酸数滴存在下で、無 水ベンゼン20ml中の4-(ベンジルオキシ)アセトフェノンの0.99g(4.4×10-3モル) を含有する溶液に撹拌しながら室温で添加する。反応混合物を還流温度に加熱し 、反応中に生成し た水を共沸蒸留により除去する。溶液を次いで10℃に調整し、無水ピリジン(0.3 4g)の4.4×10-3モル及びアセチルクロライド(0.34g)の4.4×10-3モルを連続的に 添加する。混合物を30分間室温で撹拌する。ベンゼンを次いで真空蒸発により除 去する。得られる残留物をジクロロメタン100mlに溶解させ、生じる有機相を水 で３回洗浄する。それを次いで硫酸マグネシウムで乾燥、次いで蒸発させる。残 留物をエタノールから再結晶させる。それは77℃の融点を有する。反応収率は15 ％である。実施例21：薬理学的研究 ： 21.1 活性及び選択性 式(I)の化合物を、それらのラット脳のＭＡＯ Ａ、ＭＡＯ Ｂに対する阻害活 性及びこれらの酵素に対するそれらの選択性を決定するために試験管内で試験し た。 Ａ/実験方法：a)ミトコンドリア懸濁液の製造 ： 脳組織の採取 体重150及び200グラムの間のウイスター(Ｗhistar)ラットを断頭で殺す。小脳 を除いた脳を採取し、重量を測定し、新鮮な組織1グラムにつき緩衝液10mlの割 合で、0.32Ｍショ糖及び10ｍＭ Ｔris緩衝液を0℃、pＨ7.4でウルトラチュラッ クス(最大速度5秒、連続5回)を用いて均質化する。 ミトコンドリア懸濁液の製造 上記で得られるホモジネートを冷却遠心機(+4℃)で1000gで5分 間遠心分離する。上清を回収し、同条件下で別に遠心分離に付し、血管の残留物 、核及び大きなミエリン断片の除去を完全にする。20分間20,000gでの上清の最 終的な遠心分離により、ミトコンドリアの豊富なペレットを得ることができる。 ペレットを新鮮な組織1グラムにつき緩衝液4mlの割合で、100ｍＭ(モノ-及び 二カリウム)リン酸緩衝液、pＨ7.4中で採取する。 このように得られる酵素調製物を1チューブにつき0.5mlの溶液の割合でチュー ブに分画し、-80℃で保存する。数ヵ月の継続した保存により、いかなる活性の 損失も生じない。b)モノアミンオキシダーゼ(ＭＡＯ)活性の検定 試験管内でのＭＡＯ酵素活性の測定原理 セロトニン(5ＨＴ)及びβ-フェニルエチルアミン(β-ＰＥＡ)は、それぞれＭ ＡＯ Ａ及びＭＡＯ Ｂに特定の基質を構成するものであり、各活性の測定に用い られる。これらの分子はその側鎖を14炭素で標識され、ＭＡＯsにより、酸化的 脱アミノ化によりそれぞれ5-ヒドロキシインドールアセトアルデヒド及びβ-フ ェニルアセトアルデヒドに以下の式にしたがって変換される： ミトコンドリアを2つの放射活性基質の1つの存在下でインキュベートする。一 定時間後、酵素反応をミトコンドリアタンパク質 の沈殿により停止する。次いで放射活性生成物を有機溶媒の混合物とともに抽出 する。ＭＡＯ活性を次いで反応生成物の放射活性を測定することより決定する。 検定方法 標準的な検定は、最終量200μlに対し以下を用いて行う： 100mＭのリン酸一及びリン酸二カリウム緩衝液、pＨ7.4、90μl、 ミトコンドリア懸濁液50ml、 コントロールの場合に試験される生成物の希釈に対応するＨ2Ｏ/ＤＭＳＯ混合 物20μl又は選択された濃度で試験される阻害剤溶液20μl、 0.05μＣＩに等しい放射活性を有する放射活性基質40μl。 検定に必要な反応は、37℃に定温した湯浴中での30分間の酵素(ＭＡＯ Ａ又は ＭＡＯ Ｂ)と試験される阻害剤とのプレインキュベーション後、又はプレインキ ュベーションなしのどちらかで行う。いかなる場合でも、反応は14炭素-標識5- ＨＴ(放射活性濃度= 1.25μＣＩ/ml)の10-2モル溶液又は14炭素-標識β-ＰＥＡ( 放射活性濃度= 1.25μＣＩ/ml)の5×10-2モル溶液の40μlを加えて開始する。 反応混合物のインキュベーションは、5-ＨＴには60分間及びβ-ＰＥＡには10 分間維持し、その終りに冷4Ｎ塩酸200mlを加えてタンパク質を沈殿させ、5秒間 混合により得られる混合物をすぐに撹拌することにより反応を停止する。 反応生成物の抽出は、トルエン及び酢酸エチル(1/1)の混合物1mlを添加し、そ の後30秒間混合で撹拌し、5分間3000回転/分で遠心分離して行う。上清500μlを 採取し、その収率が94％であるラックベータ(Ｒack Ｂeta)1290により、0.4％ジ フェニルオキサゾール含有トルエン2ml中で測定する。 反応ブランクは、標準試験と同じ方法でその処置を行うことであるが、その基 質はミトコンドリアタンパク質の沈殿後に加える。 検定用の速度論的条件 酵素反応は以下の条件下で試験される： 酵素濃度が基質のそれよりも実質的に少なく、 反応の最初の相のみを測定する。 これら2つの条件は反応の定常期での酵素速度論的方法の構成を成している。 酵素の残留活性は、以下の式により決定される： ミトコンドリア懸濁液のタンパク質濃度の決定 ピアース ケミカル社(ＰＩＥＲＣＥ ＣＨＥＭＩＣＡＬ Ｃo.)のタンパク質検 定試薬キットを補助に用いて行う。 550nmの波長で示す光学濃度は、生物学的サンプルのタンパク質濃度に比例し ている。 ミトコンドリア懸濁液のタンパク質濃度は、ミトコンドリア懸濁緩衝液で希釈 した牛血清アルブミン用の測定系と比較して決定 する。 図1は、この測定系をy-軸に550nmで測定される光学濃度(ＯＤ550nm)、x-軸にm g/mlで表した牛血清アルブミン(ＢＳＡ)濃度で示している。 ミトコンドリア懸濁液は、1/15の希釈で0.238に等しい光学濃度を、1/30の希 釈で0.124に等しい光学濃度を有している。タンパク質濃度は、それゆえ6mg/ml である。それを希釈で0.6mg/mlの作用濃度に調整する。 Ｂ/結果： ＭＡＯ Ａ及びＭＡＯ Ｂに対して試験される阻害剤のＩＣ50値は、これらの酵 素の50％阻害を得られる阻害剤濃度を示すものであるが、様々な阻害剤濃度に対 するＭＡＯsの残留活性割合の曲線から図表により決定する。 図2及び3は、化合物(I-a2)及び(I-a4)それぞれとともに得られるＭＡＯ Ａ及 びＭＡＯ Ｂの残留活性割合の曲線を、一方は酵素と化合物のプレインキュベー ションなしで(wp)、他方は酵素と阻害剤のプレインキュベーション後(ap)で、実 施例によって示している。残留酵素活性の割合はy-軸で、阻害剤濃度の底10での 対数はx-軸で表している。 表2は式(I)の様々な化合物のＭＡＯ Ａに対する、及びＭＡＯ Ｂに対するモル /リットルで表したＩＣ50値を示しており、その値を一方は酵素と化合物のプレ インキュベーションなしで、他方は酵素と阻害剤のプレインキュベーションで得 る。 21.2 ＭＡＯ Ｂsに対する阻害活性の可逆性 式(I)の化合物の阻害活性の可逆性は、モノアミンオキシダーゼＢ残留活性の 割合を比較して決定し、その割合を37℃で30分間前もってインキュベーションに 付した酵素と阻害剤の混合物の洗浄前後に得る。 Ａ/原理： リン酸緩衝液中の溶液における酵素及び阻害剤を37℃で30分間インキュベート する。このインキュベーションの終りに、溶液の一部を以下に記載する活性の試 験に付し、それにより酵素+阻害剤溶液の洗浄前の酵素活性の割合を決定する。 溶液の残りはリン酸緩衝液で10倍に希釈し、次いで冷却遠心機で27,000gで20分 間遠心分離する。上清を除去する。ペレットは除去した上清の量に対応するリン 酸緩衝液量で採取する。上記と同じ条件下で遠心分離を行う。上清を除去する。 ペレットは除去した上清の量に等しいリン酸緩衝液量で再び採取する。遠心分離 を再び行い、ペレットを活性試験に必要なリン酸緩衝液の最少量で採取し、酵素 +阻害剤溶液の洗浄後の酵素活性の割合を定義する。 ＭＡＯ Ｂの不可逆的阻害剤であるデプレニルは、参照生成物として利用する 。 コントロールは阻害剤の代わりに1％ＤＭＳＯ(ジメチルスルホ キシド)を用いて調製する。 Ｂ/活性試験： 各試験を以下を用いて行う： リン酸緩衝液中にＭＡＯ Ｂ及び阻害剤又はＤＭＳＯを含む溶液160μl、 14炭素-標識β・フェニルエチルアミン(放射活性=0.25μＣi)の5μＭ溶液40μl 。 反応をβ-フェニルエチルアミン40μlを添加して開始する。反応時間は1分で ある。反応を4Ｎ塩酸200μlを添加して停止させ、次いで酢酸エチル及びトルエ ン(1/1)の混合物1mlを加えて放射活性生成物を抽出する。チューブを冷却遠心機 で3000回転/分で５分間遠心分離する。シンチラント2mlをチューブ中の上清500 μlに直接加える。測定を120秒にわたって行う。 Ｃ/結果： 表3は、酵素+阻害剤混合物の洗浄前後の化合物(I-a2)及びデプレニルに対して ４回の検定から得られる残留ＭＡＯ活性の低い割合を示している。 図4は、3つの柱状グラフの形で時間に関連した酵素活性の損失のみならず表3 の結果を示している。残留酵素活性の割合はy-軸で示している。 最初の柱状グラフは、混合物の洗浄前のコントロール(Ｃ)、デプレニル(Ｄ)及 び化合物(I-a2)で得られる残留ＭＡＯ活性の低い割合にそれぞれ対応する。第2 の柱状グラフは、混合物の洗浄後のコントロール(Ｃ)、デプレニル(Ｄ)及び化合 物(I-a2)で得られる残留ＭＡＯ活性の低い割合にそれぞれ対応する。第3の柱状 グラフは、コントロール及び試験される阻害剤に対する時間に関連した酵素活性 の損失を示している。 21.3 毒性 式(I)の化合物の細胞毒性の評価は2つの異なる試験の対象であった： 付着細胞におけるＭＴＴ試験(3-［4,5-ジメチルチアゾール-2-イル］-2,5-ジ フェニルテトラゾリウム ブロミド)、 懸濁液中の細胞における試験。 Ａ/付着細胞におけるＭＴＴ試験： 上皮細胞、ヒーラーオハイオ(Ｈela Ｏhio)が用いられる。この細胞系はヒト の子宮癌に由来する。細胞は10％の胎性牛血清が補われたＥＭＥＭ培地で培養す る。 本発明による化合物は75％ＤＭＳＯにおいて10-4及び10-8モル間の濃度で試験 される。 96ウエルのプレートで、1ウエルにつき培養培地100μl中の3× 104個のヒーラー細胞を沈着させる。プレートを37℃の温度で18時間、5％ＣＯ2 を有する湿った大気中で培養する。細胞をこのようにその支持体に付着させる。 試験される化合物の溶液は、10-4及び10-8モル間の濃度で又は生長コントロール を得るために意図したＤＭＳＯ75％溶液とともにウエルに添加する。 24時間培養後、5％ＣＯ2を有する湿った大気中で細胞をＰＢＳで洗浄する。Ｐ ＢＳ中のＭＴＴ5mg/ml含有溶液10μlを次いで各ウエルに培地100μlとともに加 える。プレートを5％ＣＯ2を有する湿った大気中で37℃で4時間培養する。ＭＴ Ｔは、生細胞において不溶性の紫色の化合物に代謝される。培養の終りに、ウエ ルを懸濁液中のＭＴＴを除去するためにＰＢＳで洗浄する。ウエルに加えたＤＭ ＳＯI00μlにより、細胞の溶解及び着色生成物の可溶化が生じる。プレートを15 分間撹拌し、培地及び紫色の生成物の懸濁液を均質化する。ウエルにおける代謝 生成物の濃度は、550nmの波長でフォトメトリーより得られるが、生細胞数は得 られる光学濃度の関数である。生存能力の率はつまり以下のように計算される： ＯＤtはＤＭＳＯで処置した細胞に対して得られる光学濃度であり、ＯＤは 本発明による化合物で処理した細胞に対する光学濃度である。 Ｂ/懸濁液中の細胞に行われた試験 ダウジ(Ｄaudi)細胞が用いられる。この細胞系は、ヒトのバー キット(Ｂurkitt)リンバ腫に由来する。細胞は10％の胎性牛血清が補われたＲＰ ＭＩ培地で培養する。 本発明による化合物は75％ＤＭＳＯにおいて10-4及び10-8モル間の濃度で用い られる。 24-ウエルのプレートの各ウエルに1mlにつき2×105個の細胞を含有する細胞懸 濁液100μlが注入される。各ウエルは10-4及び10-8モル間の濃度で又は75％ＤＭ ＳＯ(生長コントロール)で、試験される化合物を収容する。 プレートを37℃で24時間、5％ＣＯ2を有する湿った大気中で培養する。培地の 均質化後、懸濁液100mlをウエルから採取し、ＰＢＳ中0.04％でトリパンプルー1 00mlと混合する。トリパンプルーは死細胞中で拡散するが、生細胞では拡散しな い。 生細胞（屈折性）及び死細胞（青色）をマラセー(Ｍalassez)細胞で測定する 。生細胞画分(Ｌf)は全細胞数に対する生細胞数の割合に等しい。生存能力の率 は以下に等しい： ＬftはＤＭＳＯで処置した細胞の生画分であり、Ｌfは本発明による化合物で 処理した細胞の生画分である。 Ｃ/結果： 表4は式(I)の化合物で行った細胞毒試験の結果を示している。2つの値が試験 の各タイブに維持された： 細胞の50％を死滅させる化合物の濃度に対応する致死量(50ＬＤ50) はモル/リットルで示した。 生存細胞全てに対する化合物(ＭＣ100)の最大濃度はモル/リットルで示した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ベルナール，シュザンヌ フランス エフ−75007 パリ，アベニュ ドゥ ラ ブルドネ，31 (72)発明者 ミルサン，ルネ フランス エフ−93600 オルネ−ス−ボ ワ，ルート ドゥ ボンディ，76 (72)発明者 パイア，カトリーヌ フランス エフ−78400 シャトゥ，アベ ニュ ドゥ マレシャル−フォシュ，56

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 式(I)： 〔式中： R1は水素原子、フェニル環が任意に置換されているベンジルオキシ基又はフェ ニルエトキシ基を示し； pは0から3の整数であり； R3は水素原子、CN基、水酸基、CCH基、(C1-C3アルコキシ)カルボニル基又はC1 -C3アルキル化シアノメチル基を示し； R2は、水素原子又はC1-C3アルキル基を示し； nは0又は1に等しく、その場合： n=0ならば、R4はC1-C3アルキル基又はC1-C3アルコキシ基を示し；一方 n=1ならば、y=1及びR4はC1-C3アルキル基、C1-C3アルコキシ基又はフェニル基 を示す；〕 の化合物のモノアミンオキシダーゼB阻害活性を有する医薬品の製造のための 使用。 ２．R1がそのフェニル環が1以上のハロゲン原子及び/又は1以上のNO2基及び/又 は1以上のC1-C3アルキル基及び/又は1以上のC1-C3アルコキシ基で任意に置換さ れるベンジルオキシ基を示す請求の 範囲1項に記載の化合物の使用。 ３．その化合物が以下の化合物： 4-(ベンジルオキシ)ベンズアルデヒド アセチル(2-シアノエチル)ヒドラゾン( I-a2)、 4-［(4-メチルベンジル)オキシ］ベンズアルデヒド アセチル(2-シアノエチル )ヒドラゾン(I-a2.1)、 4-［(4-ニトロベンジル)オキシ］ベンズアルデヒド アセチル(2-シアノエチル )ヒドラゾン(I-a2.2)、 4-［(4-クロロベンジル)オキシ］ベンズアルデヒド アセチル(2-シアノエチル )ヒドラゾン(I-a2.3)、 4-［(4-メトキシベンジル)オキシ］ベンズアルデヒド アセチル(2-シアノエチ ル)ヒドラゾン(I-a2.4)、 4-［(2,4-ジクロロベンジル)オキシ］ベンズアルデヒド アセチル(2-シアノエ チル)ヒドラゾン(I-a2.5)、 4-［(2-クロロベンジル)オキシ］ベンズアルデヒド アセチル(2-シアノエチル )ヒドラゾン(I-a2.6)、 4-（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド アセチル(2-ヒドロキシエチル)ヒド ラゾン(I-a4)、 4-（ベンジルオキシ）ベンズアルデド アセチル(2-メトキシカルボニルエチル )ヒドラゾン(I-a5)、 4-（2-フェニルエトキシ）ベンズアルデヒド アセチル(2-シアノエチル)ヒド ラゾン(I-a6)、 4-（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド アセチル(2-シアノプ ロピル）ヒドラゾン(I-a7)、 4-（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド アセチル(シアノメチル)ヒドラゾン( I-a8)、 4-（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド アセチル(3-シアノプロピル)ヒドラ ゾン(I-a9)、 4-（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド アセチルプロパルギルヒドラゾン(I- a10)、 4-（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド(2-シアノエチル)(エトキシカルボニ ル）ヒドラゾン(I-b2)、 4-（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（2-ヒドロキシエチル）（エトキシカ ルボニル）ヒドラゾン(I-b4)、 ベンズアルデヒド(2-シアノエチル)(N-メチルカルバモイル)ヒドラゾン(I-c1) 、 4-（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド(2-シアノエチル)(N-メチルカルバモ イル)ヒドラゾン(I-c2)、 ベンズアルデヒド(2-シアノエチル)(N-フェニルカルバモイル)ヒドラゾン(I-d 1)、 4-（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド(2-シアノエチル)(N-フェニルカルバ モイル)ヒドラゾン(I-d2)、及び 4-（ベンジルオキシ）アセトフェノンアセチル(2-シアノエチル)ヒドラゾン(I -e1)、 から選択される請求の範囲1項又は2項に記載の化合物の使用。 ４．以下の特定の式： 〔式中： R1はフェニル環が任意に置換されているベンジルオキシ基又はフェニルエトキ シ基を示し、但しR1は特定の式(I-e)においては水素原子とは異なる； pは0から3の整数であり；及び R3はCN基、水酸基、CCH基、(C1-C3アルコキシ)カルボニル基又はC1-C3アルキ ル化シアノメチル基を示す〕 の1つに対応する活性成分を少なくとも1つ含む医薬品。 ５．R1がそのフェニル環が1以上のハロゲン原子及び/又は1以上のNO2基及び/又 は1以上のC1-C3アルキル基及び/又は1以上のC 1 -C3アルコキシ基で任意に置換さ れるベンジルオキシ基を示す特許請求の範囲4項に記載の医薬品。 ６．活性成分が以下の化合物： 4-（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド アセチル(2-シアノエチル)ヒドラゾ ン(I-a2)、 4-［(4-メチルベンジル)オキシ］ベンズアルデヒド アセチル(2-シアノエチル )ヒドラゾン(I-a2.1)、 4-［(4-ニトロベンジル)オキシ］ベンズアルデヒド アセチル(2-シアノエチル )ヒドラゾン(I-a2.2)、 4-［(4-クロロベンジル)オキシ］ベンズアルデヒド アセチル(2-シアノエチル )ヒドラゾン(I-a2.3)、 4-［(4-メトキシベンジル)オキシ］ベンズアルデヒド アセチル(2-シアノエチ ル)ヒドラゾン(I-a2.4)、 4-［(2,4-ジクロロベンジル)オキシ］ベンズアルデヒド アセチル(2-シアノエ チル)ヒドラゾン(I-a2.5)、 4-［(2-クロロベンジル)オキシ］ベンズアルデヒド アセチル(2-シアノエチル )ヒドラゾン(I-a2.6)、 4-（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド アセチル(2-ヒドロキシエチル)ヒド ラゾン(I-a4)、 4-（ベンジルオキシ）ベンズアルデド アセチル(2-メトキシカルボニルエチル )ヒドラゾン(I-a5)、 4-（2-フェニルエトキシ）ベンズアルデヒド アセチル(2-シアノエチル)ヒド ラゾン(I-a6)、 4-（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド アセチル(2-シアノブロピル）ヒドラ ゾン(I-a7)、 4-（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド アセチル(シアノメチル)ヒドラゾン( I-a8)、 4-（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド アセチル(3-シアノプロピル)ヒドラ ゾン(I-a9)、 4-（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド アセチルプロパルギルヒドラゾン(I- a10)、 4-（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド(2-シアノエチル)(エトキシカルボニ ル)ヒドラゾン(I-b2)、 4-（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（2-ヒドロキシエチル）（エトキシカ ルボニル）ヒドラゾン(I-b4)、 ベンズアルデヒド(2-シアノエチル)(N-メチルカルバモイル)ヒドラゾン(I-c1) 、 4-（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド(2-シアノエチル)(N-メチルカルバモ イル)ヒドラゾン(I-c2)、 ベンズアルデヒド(2-シアノエチル)(N-フェニルカルバモイル) ヒドラゾン(I-d1)、 4-（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド(2-シアノエチル)(N-フェニルカルバ モイル)ヒドラゾン(I-d2)、及び 4-（ベンジルオキシ）アセトフェノンアセチル(2-シアノエチル)ヒドラゾン(I -e1)、から選択される請求の範囲4項に記載の医薬品。 ７．活性成分が4-（ベンジルオキシ）-ベンズアルデヒド アセチル(2-シアノエ チル)ヒドラゾン(I-a2)である請求の範囲6項に記載の医薬品。 ８．特定の式： 〔式中： R1は水素原子、フェニル環が任意に置換されているベンジルオキシ基又はフェ ニルエトキシ基を示し、但しR1は特定の式(I-e)において水素原子とは異なる； pは0から3の整数であり；及び R3はCN基、OH基、CCH基、(C1-C3アルコキシ)カルボニル基又はC1-C3アルキル 化シアノメチル基を示す〕 の１つに対応する化合物。 ９．以下の化合物： ベンズアルデヒド(2-シアノエチル)(N-フェニルカルバモイル)ヒドラゾン(I-d 1)、 4-（ベンジオキシ）ベンズアルデヒド(2-シアノエチル)(N-フェニルカルバモ イル)ヒドラゾン(I-d2)、及び 4-（ベンジルオキシ）アセトフェノンアセチル(2-シアノエチル)ヒドラゾン(I -e1)、 から選択される請求の範囲8項に記載の化合物。 10． 請求の範囲8項又は9項に記載の特定の式(I-d)の化合物の製造法であって 、 1)式： 〔式中、R1は水素原子、フェニル環が任意に置換されているベンジルオキシ基又 はフェニルエトキシ基を示す；〕 の芳香族アルデヒドと式： NH2-NH-(CH2)p-R3 〔式中、pは0から3の整数であり； R3はCN基、OH基、CCH基、（C1-C3アルコキシ）カルボニル基又はC1-C3アルキ ル化シアノメチル基を示す〕 のヒドラジンとの縮合反応； 2)フェニルイソシアネートのような試薬による反応1)から誘導される生成物のア シル化反応からなる方法。 11． 請求の範囲8項又は9項に記載の特定の式(I-e)の化合物の製造法であって、 1)式 〔式中：R1はフェニル環が任意に置換されているベンジルオキシ基又はフェニル エトキシ基を示す〕； の芳香族アルデヒドと： 式：NH2-NH-(CH2)p-R3 〔式中：pは0から3の整数であり； R3はCN基、OH基、CCH基、（C1-C3アルコキシ）カルボニル基又はC1-C3アルキ ル化シアノメチル基を示す〕 のヒドラジン又は式：NH2-NH-CO -CH3のヒドラジンのどちらかとの縮合反応； 2) 反応： 酸クロライドのような試薬による反応1)から誘導される生成物のアシル化； もしくは式：Hal-(CH2)p-C≡Z 〔式中、pは0から3の整数であり； Halはハロゲン原子を示し； ZはCH基又は窒素原子を示す〕、 又は式：Br-(CH2)p-COO(C1-C3アルキル） 〔式中、pは0から3の整数である〕 の試薬により反応1)から誘導される生成物のアルキル化のどちらかからなる方法 。
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