JPH08511789A - フェニルピロール誘導体およびドーパミンｄ３拮抗薬としてのそれらの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）： ［式中、Ｒ¹は、Ｃ_1-4アルキルを表し、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、各々独立して、水素または置換基を表すか；または、Ｒ¹およびＲ²は、一緒になって、連結鎖−（ＣＨ₂）_mＯ_p（ここで、ｍは、２〜４であり、ｐは、０または１である）を形成し、該鎖は、所望により１個または２個のＣ_1-4アルキル基によって置換されていてもよく；Ｙは、式（ａ）： （式中、Ｒ⁸およびＲ⁹は、独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、所望により置換されていてもよいアリールＣ_1-6アルキルまたは所望により置換されていてもよいヘテロアリールＣ_1-6アルキルを表し；Ｒ¹⁰は、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよいヘテロアリール基を表し；Ｚは、−（ＣＨ₂）_n（ここで、ｎは、２〜８を表す）または−（ＣＨ₂）_qＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ₂）_r（ここで、ｑおよびｒは、独立して、１〜３を表す）で示される基を表す］で示される化合物またはその塩。この化合物は、ドーパミンＤ₃レセプターの調節を必要とする症状の治療に有用であり、かくして、抗精神薬として有効である。

Description

【発明の詳細な説明】 フェニルピロール誘導体およびドーパミンＤ３拮抗薬としてのそれらの使用 本発明は、新規フェニルピロール誘導体、それらの製造方法、それらを含有す る医薬組成物、および治療における、特に抗精神薬としての、それらの使用に関 する。 欧州特許出願番号第２４１０５３号には、式： ［式中、Ａは、２,５−ピロリルまたは３,５−もしくは１,４−ピラゾリルなど の不飽和５員複素環であり；Ｘは、窒素または炭素原子であり；Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃ は、各々、水素またはアルキルであり；Ｒ₄は、アリール、ヘテロアリール、ア リールカルボニルまたはヘテロアリール−カルボニルであり；Ｒは、種々の置換 基から選択され、ｎは、０〜４である］ で示される化合物が開示されている。当該化合物は、抗精神薬特性を有する。 欧州特許出願第２５９９３０号には、式： ［式中、Ａは、２,５−ピロリル、１,４−ピラゾリルまたは２,５−フリルなど の不飽和５員複素環であり；Ｒは、水素、アルキルまたは所望により置換されて いてもよいフェニルであり；Ｒ¹は、アルキル、アルケニルであるか、またはフ ェ ニル基と環を形成し；Ｒ²は、水素、ヒドロキシまたはアルコキシであり；Ｒ³は 、種々の置換基から選択され、ｎは、０〜３である］ で示される化合物が開示されている。これらの化合物は、また、抗精神薬特性を 有することも開示されている。 本発明者らは、ドーパミン拮抗活性を示し、かくして、抗精神薬としての可能 性を有する２−フェニルピロールの新規なクラスを見いだした。 第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）： ［式中、 Ｒ¹は、Ｃ_1-4アルキルを表し、 Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル 、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルスルホニル 、トリフルオロメチルスルホニル；所望により置換されていてもよいアリールス ルホニル、所望により置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、所望に より置換されていてもよいアラルキルスルホニル、所望により置換されていても よいヘテロアラルキルスルホニル、ニトロ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ −アルキルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル 、ヒドロキシアルキル、Ｃ_1-4アルキルチオ、Ｃ_1-4アルカノイル、Ｃ_1-4アルコ キシカルボニル、または、−ＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷（ここで、Ｒ⁶およびＲ⁷は、各々独 立して、水素、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_1-4アルコキシＣ_1-4アルキルを表すか、 またはＮＲ⁶Ｒ⁷は、窒素原子に加えて酸素原子または硫黄原子を含有する３員〜 ８員の完全飽和複素環、５員〜８員の部分飽和複素環、または、５員〜８員の完 全飽和複素環を形成する）を表し； Ｒ¹およびＲ²は、一緒になって、連結鎖−（ＣＨ₂）_mＯ_p（ここで、ｍは、２ 〜 ４であり、ｐは、０または１である）を形成し；該鎖は、所望により１個または ２個のＣ_1-4アルキル基によって置換されていてもよく； Ｙは、式： （式中、 Ｒ⁸およびＲ⁹は、独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、所望により置換さ れていてもよいアリールＣ_1-6アルキルまたは所望により置換されていてもよい ヘテロアリールＣ_1-6アルキルを表し； Ｒ¹⁰は、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置 換されていてもよいヘテロアリール基を表し； Ｚは、−（ＣＨ₂）_n（ここで、ｎは、２〜８を表す）または −（ＣＨ₂）_qＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ₂）_r（ここで、ｑおよびｒは、独立して、 １〜３を表す） で示される基を表す］ で示される化合物およびその塩を提供するものである。 式（Ｉ）で示される化合物において、アルキル基またはアルキル部分は、直鎖 状であっても分枝鎖状であってもよい。使用されるアルキル基としては、メチル 、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、および、 イソプロピル、ｔ−ブチル、sec−ペンチルなどのその分枝鎖状異性体が挙げら れる。 式（Ｉ）で示される化合物に存在するハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素ま たはヨウ素原子であってもよい。 式（Ｉ）で示される化合物における置換基Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁸、Ｒ⁹およ びＲ¹⁰のいずれにも存在する代表的なアリール基またはアリール部分としては、 フェ ニル、ナフチルおよびテトラヒドロナフチルが挙げられる。ヘテロアリール基の 好適な例としては、フリル、チエニル、ピリル、オキサゾリル、チアゾリル、イ ミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピリ ミジルおよびピラジルなどの、１個以上の酸素、硫黄または窒素原子を含有する ５および６員複素環が挙げられる。アリールおよびヘテロアリール基についての 好適な置換基としては、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4ア ルコキシＣ_1-4アルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ アルキル、Ｃ_1-4アルカノイルおよびＣ_1-4アルコキシカルボニルが挙げられる。 原子を有する。代表的な複素環基としては、ピロリジニル、ピペリジニル、アザ シクロヘプチルおよびアザシクロオクチルが挙げられる。疑いを解消するために 、アザシクロヘプチルおよびアザシクロオクチル環は、各々、ヘキサヒドロアザ ピニルおよびオクタヒドロアゾシニルと称されることもある。 Ｒ¹およびＲ²が一緒になって基−（ＣＨ₂）_mＯ_p［ここで、ｐは、１である］ を形成する場合、Ｒ²位置でフェニル環に酸素原子が結合されるのが適切である ： （ＣＨ₂）_m部分が２つのＣ_1-4アルキル基によって置換されている場合、これら は、好ましくは、同一炭素原子上で置換される、例えば、gem−ジメチル置換基 である。 基−ＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷において、ＮＲ⁶Ｒ⁷が２〜８員の完全飽和複素環を形成す る場合、これは、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはア ザシクロヘプチル環であってよい。５〜８員の部分飽和複素環の例としては、１ ,２,３,６−テトラヒドロピリジニルが挙げられ、窒素原子に加えて酸素原子ま たは硫黄原子を含有する５〜８員の完全飽和複素環の例としては、モルホリニル またはチオモルホリニルが挙げられる。 式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ¹は、好ましくは、メチルまたはエチ ルを表す。 好ましくは、Ｒ²〜Ｒ⁵のうち少なくとも１つは、水素であり、他の置換基は、 ハロゲン、Ｃ_1-2アルキル、Ｃ_1-2アルコキシ、Ｃ_1-4アルキルスルホニル、フェ ニルスルホニル、ベンジルスルホニルおよび−ＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷［ここで、Ｒ⁶およ びＲ⁷は、Ｃ_1-4アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルもしくはiso −プロピル）またはＣ_1-2アルコキシＣ_1-2アルキル（例えば、メトキシエチル） を表すか、または、ＮＲ⁶Ｒ⁷は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、 アザシクロヘプチル、１,２,３,６−テトラヒドロピリジニル、４−モルホリニ ルまたは４−チオモルホリニルから選択される］から選択される。 特に、Ｒ²〜Ｒ⁵のうちの１つ、例えば、Ｒ⁴は、Ｃ_1-4アルキルスルホニル、フ ェニルスルホニル、ベンジルスルホニルまたは基−ＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷を表し、Ｒ²〜 Ｒ⁵のうちの残りの置換基は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-2アルキルおよびＣ_1-2アル コキシから選択される。かくして、例えば、Ｒ²は、水素、ハロゲン、例えば、 臭素、メチルまたはメトキシであり、Ｒ³およびＲ⁵は、水素である。 Ｒ⁸は、好ましくは、水素を表す。 Ｒ⁹は、好ましくは、水素またはメチルを表す。 Ｒ¹⁰は、好ましくは、所望により置換されていてもよいフェニルを表す。基Ｒ¹⁰ についての好ましい置換基としては、ハロゲン（例えば、フッ素）Ｃ_1-4アル キル（例えば、メチル）およびＣ_1-4アルコキシ（例えば、メトキシ）が挙げら れる。 Ｚは、−（ＣＨ₂）_n［ここで、ｎは、３、４または５である］または −（ＣＨ₂）_qＣＨ−ＣＨ（ＣＨ₂）_r［ここで、ｑとｒの合計は、２または３であ る］を表す。 好ましくは、式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ¹⁰によって置換された基Ｙにお ける炭素原子についてＲ配座のものである。 医薬用として式（Ｉ）で示される塩が生理学的に許容されると思われる。好適 な生理学的に許容される塩は、当業者に明白であり、例えば、塩酸、臭化水素酸 、硫酸、硝酸またはリン酸などの無機酸；およびコハク酸、マレイン酸、酢酸、 フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスル ホン酸またはナフタレンスルホン酸などの有機酸で形成された酸付加塩が挙げら れる。他の生理学的に許容されない塩、例えば、シュウ酸塩は、式（Ｉ）で示さ れる化合物の単離において使用され、これも本発明の範囲内に含まれる。式（Ｉ ）で示される化合物の溶媒和物および水和物も本発明の範囲内に含まれる。 式（Ｉ）で示される化合物は、１種類以上の不斉中心を含有し、したがって、 光学異性体（鏡像異性体）の形で存在するであろう。本発明は、全てのかかる鏡 像異性体およびラセミ混合物を含む混合物をその範囲内に含む。さらに、式（Ｉ ）で示される化合物の全ての可能なジアステレオ異性体形（個々のジアステレオ マーおよびその混合物）は、本発明の範囲内に含まれる。 本発明の特別な化合物としては、以下の化合物が挙げられる： ２−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−（１−（２−（ Ｒ，Ｓ）−フェニルピペリジニル）−メチル）−１Ｈ−ピロール、 ２−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−（１−（２−（ Ｒ,Ｓ）−フェニルピロリジニル）−メチル）−１Ｈ−ピロール、 ２−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−（１−（２−（ Ｒ,Ｓ）−フェニルアザシクロヘプチル）−メチル）−１Ｈ−ピロール、 ２−（３,５−ジブロモ−２−メトキシフェニル）−５−（１−（２−（Ｒ,Ｓ ）−フェニルアザシクロヘプチル）−メチル）−１Ｈ−ピロール、 ２−（２−メトキシ−５−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスルホニルフェニル）−５ −［１−（２−（Ｒ,Ｓ）−フェニルアザシクロヘプチル）メチル］−１Ｈ−ピ ロール、 ２−（３−ブロモ−５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−（ １−（２−（Ｒ,Ｓ）−フェニルアザシクロヘプチル）メチル）−１Ｈ−ピロー ル、 ２−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−（１−（２−（ Ｒ）−フェニルアザシクロヘプチル）メチル）−１Ｈ−ピロール、 ２−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−（１−（２−（ Ｓ）−フェニルアザシクロヘプチル）メチル）−１Ｈ−ピロール、 ２−（３−ブロモ−５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−（ １−（２−（Ｒ,Ｓ）−フェニルアザシクロヘプチル）メチル）−１Ｈ−ピロー ル、 ２−（３−ブロモ−５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−（ １−（２−（Ｒ）−フェニルアザシクロヘプチル）メチル−１Ｈ−ピロール、 ２−（３−ブロモ−５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−（ １−（２−（Ｓ）−フェニルアザシクロヘプチル）メチル−１Ｈ−ピロール、 ２−（２−メトキシ−５−ジメチルアミノスルホニルフェニル）−５−［１− （２−（Ｒ,Ｓ）−（４−フルオロフェニル）アザシクロヘプチル）メチル］− １Ｈ−ピロール、 ２−（３−ブロモ−５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−［ １−（２−（Ｒ,Ｓ）−（４−フルオロフェニル）アザシクロヘプチル）メチル ］−１Ｈ−ピロール、 ２−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−［１−（２−（ Ｒ,Ｓ）−（４−メチルフェニル）アザシクロヘプチル）メチル］−１Ｈ−ピロ ール、 ２−（３−ブロモ−５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−［ １−（２−（Ｒ,Ｓ）−（４−メトキシフェニル）アザシクロヘプチル）メチル ］−１Ｈ−ピロール、 ２−（５−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノスルホニル−２−メトキシフェニル）−５ −［１−（２−（Ｒ,Ｓ）−フェニルアザシクロヘプチル）メチル］−１Ｈ−ピ ロール、 ２−（２−メトキシ−５−ピロリジニルスルホニルフェニル）−５−［１−（ ２−（Ｒ,Ｓ）−フェニルアザシクロヘプチル）メチル］−１Ｈ−ピロール、 ２−（２−メトキシ−５−ピペリジニルスルホニルフェニル）−５−［１−（ ２−（Ｒ,Ｓ）−フェニルアザシクロヘプチル）メチル］−１Ｈ−ピロール、 ２−（２−メトキシ−５−（４−モルホリニル）スルホニルフェニル）−５− ［１ −（２−（Ｒ,Ｓ）−フェニルアザシクロヘプチル）メチル］−１Ｈ−ピロール 、 ２−（２−メトキシ−５−（４−モルホリニル）スルホニルフェニル）−５− （１−（２−（Ｒ）−フェニルアザシクロヘプチル）メチル）−１Ｈ−ピロール 、 ２−（２−メトキシ−５−（４−モルホリニル）スルホニルフェニル−５−（ １−（２−（Ｓ）−フェニルアザシクロヘプチル）メチル）−１Ｈ−ピロール、 ２−（２−メトキシ−５−Ｎ,Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノスルホニルフェニ ル）−５−［１−（２−（Ｒ,Ｓ）−フェニルアザシクロヘプチル）メチル］− １Ｈ−ピロール、 ２−（２−メトキシ−５−Ｎ,Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノスルホニルフェニ ル）−５−（１−（２−（Ｒ）−フェニルアザシクロヘプチル）メチル）−１Ｈ −ピロール、 ２−（２−メトキシ−５−Ｎ,Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノスルホニルフェニ ル）−５−（１−（２−（Ｓ）−フェニルアザシクロヘプチル）メチル）−１Ｈ −ピロール、 ２−（２−メトキシ−５−（４−チオモルホリニル）スルホニルフェニル）− ５−［１−（２−（Ｒ,Ｓ）−フェニルアザシクロヘプチル）メチル］−１Ｈ− ピロール、 ２−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−（１−（２−（ Ｒ）−フェニルピペリジニル）メチル）−１Ｈ−ピロール、 ２−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−（１−（２−（ Ｓ）−フェニルピペリジニル）メチル）−１Ｈ−ピロール、 （−）−２−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−（１− （２−（ＲまたはＳ）−フェニルピロリジニル）メチル）−１Ｈ−ピロール、 （＋）−２−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−（１− （２−（ＲまたはＳ）−フェニルピロリジニル）メチル）−１Ｈ−ピロール、 ２−［５−（アゼチジニルスルホニル）−２−メトキシフェニル］−５−［１ −（２−（Ｒ,Ｓ）−フェニルアザシクロヘプチル）メチル］−１Ｈ−ピロール 、 ２−［５−（ビス−（２−メトキシエチル））アミノスルホニル−２−メトキ シフェニル］−５−（１−（２−（Ｒ,Ｓ）−フェニルアザシクロヘプチル）メ チル）−１Ｈ−ピロール、 ２−｛５−［（Ｎ−エチル−Ｎ−２−メトキシエチル）アミノスルホニル］− ２− メトキシフェニル）｝−５−［１−（２−（Ｒ,Ｓ）−フェニルアザシクロヘプ チル）メチル］−１Ｈ−ピロール、 ２−（５−ベンジルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−［１−（２− （Ｒ,Ｓ）−フェニルアザシクロヘプチル）メチル］−１Ｈ−ピロール、 ２−（５−イソプロピルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−［１−（ ２−（Ｒ,Ｓ）−フェニルアザシクロヘプチル）メチル］−１Ｈ−ピロール、 ２−（２−メトキシ−５−フェニルスルホニルフェニル）−５−［１−（２− （Ｒ,Ｓ）−フェニルアザシクロヘプチル）メチル］−１Ｈ−ピロール、 ２−［５−（３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−スルホニル）−２−メ トキシフェニル］−５−［１−（２−（Ｒ,Ｓ）−フェニルアザシクロヘプチル ）メチル］−１Ｈ−ピロール、 およびその塩。 本発明は、 （ａ）式（II）： ［式中、Ｒ¹〜Ｒ⁵は、前記定義と同じである］ で示される化合物および式（III）： ［式中、Ｒ¹⁰およびＺは、前記定義と同じである］ で示されるアミンとのマンニッヒ反応を行い、 （ｂ）式（II）で示される化合物および式（IV）： ［式中、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰およびＺは、前記定義と同じである］ で示されるアミドとのフィルスマイヤー反応を行い、次いで、該中間生成物を、 例えば、ホウ水素化ナトリウムまたはシアノホウ水素化ナトリウムで還元し、 （ｃ）式（Ｖ）： で示される化合物を式（III）で示されるアミンで還元アミノ化して、Ｒ⁸および Ｒ⁹が共に水素を表す式（Ｉ）で示される化合物を製造し、 所望により、次いで、式（Ｉ）で示される塩を形成することからなる式（Ｉ） で示される化合物の製造方法を提供するものでもある。 工程（ａ）のマンニッヒ反応は、慣用の方法で行われてよい。かくして、例え ば、まず、式（III）で示される環状アミンをホルムアルデヒドと反応させ、次 いで、該生成物を式（III）で示される化合物と反応させる。該反応は、好まし くは、極性溶媒中、例えば、エタノールなどのアルコール中で行われる。有機酸 または無機酸、例えは、酢酸を触媒として使用してもよい。 工程（ｂ）のフィルスマイヤー反応もまた、慣用の方法で行われてよい。かく して、例えば、まず、式（IV）で示されるアミドを酸塩化リン（ＰＯＣｌ₃）で 処理 し、次いで、得られた生成物を式（II）で示される化合物と、好都合にはジクロ ロエタンまたはジクロロメタンなどの溶媒中で反応させる。次いで、この反応の 生成物を例えばホウ水素化ナトリウムまたはシアノホウ水素化ナトリウムで還元 する。該還元は、好適な溶媒中、例えば、ジクロロエタン、ジクロロメタン、メ タノール、エタノール、水またはその混合物中で行われる。 工程（ｃ）の還元アミノ化は、一般に、ホウ水素化ナトリウムまたはシアノホ ウ水素化ナトリウムなどの還元剤を使用し、塩化チタン（IV）などのルイス酸の 存在下で行われる。化合物（Ｖ）のアミンとの反応は、好都合には、ジクロロメ タンまたはジクロロエタンなどの溶媒中で行われる。 式（II）で示される化合物は、式（VI）： ［式中、Ｒ¹〜Ｒ⁵は、前記定義と同じである］ で示されるジカルボニル化合物の環化によって製造される。 該反応は、エタノールなどの溶媒中、酢酸アンモニウムなどのアンモニウム塩 を使用して行われる［例えば、シー・ジー・クルーズ（C.G.Kruse）ら、ヘテロ サイクルズ（Heterocycles）、第２６巻、３１４１、１９８７］。 式（VI）で示される化合物は、それ自体、適切な置換ハロゲン化ベンゾイルを ２−（２−ハロエチル）−１,３−ジオキソランのメタロ誘導体または２−（２ −ハロエチル）−１,３−ジオキサンと反応させ、次いで、酸性加水分解するこ とによって製造される。 式（III）で示される化合物は、市販されているものであっても、または、標 準的な方法によって製造されてもよい。 式（IV）で示される化合物は、ギ酸中、式（III）で示されるアミンを無水酢 酸と反 応させることによって製造される。 式（Ｖ）で示される化合物は、ジクロロエタンなどの溶媒中、ジメチルホルム アミドを、酸塩化リンおよび式（II）で示される化合物と反応した生成物と反応 させるフィルスマイヤー反応を行い、次いで、酸性加水分解することによって製 造される。 式（Ｉ）で示される化合物を鏡像異性体の混合物として得る場合、これらは、 分割剤の存在下での結晶化、または、例えばキラルＨＰＬＣカラムを使用するク ロマトグラフィーなどの慣用の方法によって分離する。 別法としては、式（Ｉ）で示される化合物は、合成において、例えば、工程（ ａ）または（ｃ）において直接、または工程（ｂ）における使用のためのアミド の製造において、キラルアミンを使用することによって単一の鏡像異性体として 製造される。式（III）、（IV）または（Ｖ）で示されるキラルアミンは、（Ｓ ）−（＋）−α−メトキシフェニル酢酸などのキラル助剤（chiral auxiliary） に結合することによって適切なアミンの鏡像異性体混合物を分割し、得られたジ アステレオ異性体をクロマトグラフィーによって分離するによって製造される。 助剤部分を除去して、所望のキラルアミンを得る。かくして、例えば、（Ｓ）− （＋）−α−メトキシフェニルアセチル部分は、塩基性条件下、例えば、テトラ ヒドロフランまたはヘキサンなどの溶媒中、メチルリチウムを使用して、切断さ れる。 式（Ｉ）で示される化合物は、ドーパミンレセプター、特に、Ｄ₃レセプター に対する親和性を示すことが判明し、精神病的状態などのかかるレセプターの調 節を必要とする疾病状態の治療において有用であると予想される。現在利用可能 な抗精神薬（神経弛緩薬）の治療効果は、一般に、Ｄ₂レセプターの遮断を介し て働くと思われている；しかしながら、このメカニズムは、多くの神経弛緩薬に 関連する望ましくない錐体外路副作用（ｅｐｓ）の原因であるとも思われる。理 論によって束縛されることを望まずに、最近特徴付けられたドーパミンＤ₃レセ プターの遮断は、有意なｅｐｓなしで有益な抗精神病活性を生じると思われてき た［ソコロフ（Sokoloff）ら、ネイチャー（Nature）、１９９０；３４７：１４ ６−１５１；およびシュヴァルツ（Schwartz）ら、クリニカル・ニューロファ ーマコロジー（Clinical Neuropharmacology）、第１６巻、第４号、２９５−３ １４、１９９３を参照］。したがって、本発明の好ましい化合物は、ドーパミン Ｄ₂レセプターよりも高いドーパミンＤ₃に対する親和性を有するものである（か かる親和性は、例えば、クローン化されたドーパミンレセプターを使用して、標 準的な方法を使用して、測定することができる）。該化合物は、好都合には、Ｄ₃ レセプターの選択的モジュレーターとして使用される。特に、式（Ｉ）で示さ れる化合物は、ドーパミンＤ₃レセプター拮抗薬であり、そのままで、精神分裂 病、分裂−情動病、精神病的鬱病および躁病の治療における抗精神病薬として有 用である。ドーパミンＤ₃レセプターの調節によって処置される別の症状として は、パーキンソン病、神経弛緩薬誘発性パーキンソン症候群および向遅発性ジス キネジー；鬱病；および薬物（例えば、コカイン）依存症が挙げられる。 したがって、さらなる態様では、本発明は、治療を必要とする患者に、式（Ｉ ）で示される化合物またはその生理学的に許容される塩の有効量を投与すること を特徴とする、ドーパミンＤ₃レセプターの調節を必要とする症状、例えば、精 神分裂病などの精神病の治療方法を提供するものである。 本発明は、また、ドーパミンＤ₃レセプターの調節を必要とする症状、例えば 、精神分裂病などの精神病の治療薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物ま たはその生理学的に許容される塩の使用を提供するものである。 医薬における使用について、本発明化合物は、通常、標準的な医薬組成物とし て投与される。したがって、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）で示さ れる化合物またはその生理学的に許容される塩および生理学的に許容される担体 からなる医薬組成物を提供するものでもある。 式（Ｉ）で示される化合物は、慣用の方法によって、例えば、経口、非経口、 口腔内、舌下、鼻、直腸、または経皮投与によって投与され、したがって、該医 薬組成物は、適切であった。 経口投与の場合に活性である式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの生理学 的に許容される塩は、液体または固体、例えば、シロップ剤、懸濁液剤または乳 剤、錠剤、カプセル剤およびロゼンジ剤として製剤化され得る。 液体製剤は、一般に、好適な液体担体、例えば、水、エタノールまたはグリセ リンなどの水性溶液またはポリエチレングリコールまたは油などの非水性溶液中 の、当該化合物または生理学的に許容される塩の懸濁液または溶液からなる。該 製剤は、懸濁化剤、保存剤、フレーバーリング剤または着色剤を含有していても よい。 錠剤の剤型の組成物は、固体製剤を製造するために慣用的に使用される好適な 医薬担体を使用して調製することができる。かかる担体の例としては、ステアリ ン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、シュークロースおよびセルロースが 挙げられる。 カプセル剤の剤型の組成物は、慣用の被包方法を使用して調製することができ る。例えば、標準的な担体を使用して活性成分を含有するペレットを調製し、次 いで、ゼラチン硬カプセル中に充填することができる；別法としては、好適な医 薬担体、例えば、水性ガム、セルロース、シリケートまたは油を使用して分散液 剤または懸濁液剤を調製し、次いで、該分散剤または懸濁液剤をゼラチン軟カプ セル中に充填することができる。 典型的な非経口組成物は、無菌水性担体または非経口的に許容される油、例え ば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油また はゴマ油中の当該化合物または生理学的に許容される塩の溶液剤または懸濁液剤 からなる。別法としては、該溶液を凍結乾燥させ、次いで、投与の直前に適切な 溶媒で再構成することができる。 鼻投与用組成物は、好都合には、エーロゾル剤、滴剤、ゲルおよび粉末剤とし て製剤化される。エーロゾル製剤は、典型的には、生理学的に許容される水性ま たは非水性溶媒中の活性物質の溶液または微細懸濁液からなり、通常、霧化装置 と共に使用されるためのカートリッジまたはリフィル（refill）の形態を取り得 る密閉容器中で無菌形態で１回量または多数回投与量で提供される。別法として は、該密閉容器は、１回投与鼻吸入器、または、容器の内容物が消耗された後に 廃棄される計量バルブを装着したエーロゾルディスペンサーなどのユニタリーデ ィスペンシング装置であってもよい。投与形態がエーロゾルディスペンサーから な る場合、圧縮空気などの圧縮ガスまたはフルオロクロロヒドロカーボンなどの有 機噴霧剤である噴霧剤を含有する。エーロゾル投与形態は、ポンプ式アトマイザ ーの形態を取り得る。 口腔内または舌下投与に適している組成物としては、錠剤、ロゼンジ剤、およ び錠剤（pastille）が挙げられ、ここで、活性成分は、シュガーおよびアラビア ガム、トラガカント、またはゼラチンおよびグリセリンなどの担体を用いて製剤 化される。 直腸投与用組成物は、好都合には、ココアバターなどの慣用の坐剤基剤を含有 する坐剤の形態である。 経皮投与に適している組成物としては、軟膏剤、ゲル剤およびパッチ剤が挙げ られる。 好ましくは、当該組成物は、錠剤、カプセル剤またはアンプル剤などの単位投 与形態である。 経口投与のための各投与単位は、好ましくは、遊離塩基として計算して式（Ｉ ）で示される化合物またはその生理学的に許容される塩１〜２５０mgを含有する （非経口投与のためには、好ましくは、０.１〜２５mgを含有する）。 本発明の生理学的に許容される化合物は、通常、例えば、遊離塩基として計算 して式（Ｉ）で示される化合物またはその生理学的に許容される塩１mg〜５００ mg、好ましくは、１０mg〜４００mg、例えば、１０〜２５０mgの経口投与量、ま たは、０.１mg〜１００mg、好ましくは、０.１mg〜５０mg、例えば、１〜２５mg の静脈内、皮下もしくは筋肉内投与量の日用量方針（成人患者について）で投与 され、該化合物は、１日１〜４回投与される。好適には、当該化合物は、連続治 療期間、例えは、１週間以上、投与される。 制限するものではない以下の実施例によって本発明をさらに説明する。 ディスクリプション１ ２−（Ｒ,Ｓ）−フェニルアザシクロヘプタン アルゴン下、１−アザ−２−メトキシ−１−シクロヘプタン（５０.９g）のベ ンゼン（６００ml）中溶液に臭化フェニルマグネシウム（エーテル中３Ｍ溶液３ ００ml）を添加し、該混合物を還流させながら４時間加熱した。該反応混合物を 冷却し（氷／水）、ＬiＡlＨ₄（１６.９g）を滴下した。次いで、該混合物を還 流させながら５時間加熱し、室温に冷却し、破砕氷上に注いだ。得られたスラリ ーを１０％水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、キーゼルグールを介して濾過 し、次いで、エーテルで洗浄した。層を分離し、さらに水性フラクションをエー テルで抽出した。合わせたエーテル層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空下で 蒸発乾固させて、橙−金色液体を得、これを蒸留して（０.５mmＨg）、無色の液 体として標記化合物を得た（４６.４３g、６６％）、沸点８２〜９０℃。¹Ｈ Ｎ ＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：１.５０−２.０９（８Ｈ,幅広 ｍ）、２.７５−２.９５（ １Ｈ,ｍ）、３.０６−３.２４（１Ｈ,ｍ）、３.６５−３.８１（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝ ４,１０Ｈz）、および７.１３−７.４５（５Ｈ,ｍ）。 ディスクリプション１の一般的な方法に従って、以下の化合物を製造した： ２−（Ｒ,Ｓ）−（４−フルオロフェニル）アザシクロヘプタン ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：１.６２−１.９８（８Ｈ,ｍ）、２.７９−２.８ ９（１Ｈ,ｍ）、３.０８−３.１７（１Ｈ,ｍ）、３.７１−３.８０（１Ｈ,ｍ） 、６.９５−７.０２（２Ｈ,ｍ）、および７.２６−７.３３（２Ｈ,ｍ）。 ２−（Ｒ,Ｓ）−（４−メチルフェニル）アザシクロヘプタン ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：１.５０−２.０（８Ｈ,ｍ）、２.３２（３Ｈ,ｓ ）、２.７８−２.８７（１Ｈ,ｍ）、３.０９−３.１７（１Ｈ,ｍ）、３.７１（ １Ｈ,ｍ）、７.１２（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈz）、および７.２４（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈ z）。 ２−（Ｒ,Ｓ）−（４−メトキシフェニル）アザシクロヘプタン ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：１.６１−１.９７（８Ｈ,ｍ）、２.７８−２.８ ７（１Ｈ,ｍ）、３.０９−３.１６（１Ｈ,ｍ）、３.６７−３.７２（１Ｈ,ｍ） 、３.７９（３Ｈ,ｓ）、６.８４（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈz）、および７.２６（２Ｈ, ｄ,Ｊ＝９Ｈz）。 ディスクリプション（２ａ）および（２ｂ） Ｎ−［（Ｓ）−α−メトキシフェニルアセチル］−２−（Ｒ）−フェニルアザ シクロヘプタン（Ｄ２ａ）およびＮ−［（Ｓ）−α−メトキシフェニルアセチル ）−２−（Ｓ）−フェニルアザシクロヘプタン（Ｄ２ｂ） 室温で、アルゴン下、（Ｓ）−（＋）−α−メトキシフェニル酢酸（３.６５g 、２２mmol）のジクロロメタン（３５ml）およびジメチルホルムアミド（１滴） 中溶液に塩化オキサリル（２.８ml、３３mmol）を滴下した。２時間後、揮発成 分を真空除去し、残留物をジクロロメタン（９０ml）に溶解させた。該溶液を、 ２−（Ｒ,Ｓ）−フェニルアザシクロヘプタン（３.８８g、２２mmol）のジクロ ロメタン（９０ml）および５％ＮaＯＨ水溶液（１９０ml）中溶液に、強く機械 撹拌しつつ、室温で添加した。０.２５時間後、層を分離し、有機層を水で洗浄 し、乾燥させ、真空蒸発させて、無色の油状物を得た。２０〜３０％酢酸エチル ／ペンタンで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付して、２種類の ジアステレオ異性体として標記化合物を得た［合計収率８８％］。 早くに溶出する異性体（Ｄ２ａ）（３.１８g、４５％） ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）２種類の配座異性体として存在する；δ：０.８０− １.０６（幅広 ｍ）および１.１４−１.４７（幅広 ｍ）（共に１Ｈ）、１.５５ −１.９０（６Ｈ,幅広 ｍ）、２.１７−２.４０（１Ｈ,幅広 ｍ）、２.８０−２ .９７（１Ｈ,幅広 ｍ）、３.１４（ｓ）および３.４７（ｓ）（共に３Ｈ）、３. ９０−４.０５（幅広 ｄ,Ｊ＝１３Ｈz）および４.２９−４.４５（幅広 ｄ,Ｊ＝ １３Ｈz）（共に１Ｈ）、４.９８（ｓ）および５.０８（ｓ）（共に１Ｈ）、５. １２（ｑ,Ｊ＝５Ｈz）および５.４２（ｑ,Ｊ＝５Ｈz）（共に１Ｈ）、および７. ０２−７.４８（１０Ｈ,ｍ）。 遅くに溶出する異性体（Ｄ２ｂ）（３.０４g、４３％） ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）２種類の配座異性体として存在する；δ：０.５４− ０.７９（幅広 ｍ）および１.１０−１.４５（幅広 ｍ）（共に１Ｈ）、１.５０ −１.９８（６Ｈ,幅広 ｍ）、２.１３−２.４９（幅広 ｍ）および２.７６−３. １０（幅広 ｍ）（共に２Ｈ）、３.１８（ｓ）および３.４０（ｓ）（共に３Ｈ ）、３.７８（幅広 ｄ,Ｊ＝１６Ｈz）および４.５８（幅広 ｄ,Ｊ＝１６Ｈz）（ 共に１Ｈ）、４.６４（ｓ）およひ５.０３（ｓ）（共に１Ｈ）、４.７２（ｑ,Ｊ ＝５Ｈz）および５.６４（ｑ,Ｊ＝５Ｈz）（共に１Ｈ）、ならびに６.９４−７. ５０（１０Ｈ,ｍ）。 ディスクリプション３ ２−（Ｒ）−フェニルアザシクロヘプタン 室温で、アルゴン下、早くに溶出したアミドジアステレオ異性体（Ｄ２ａ）（ ３.１８g、９.８mmol）の乾燥テトラヒドロフラン（３２ml）中溶液にメチルリ チウム（２５.４ml、エーテル中１.５Ｍ溶液４当量）を添加した。４０分後、該 反応を炭酸カリウム飽和水溶液で塩基性化し、エーテル中に抽出した。エーテル フラクションを５Ｎ塩酸水溶液中に抽出し、再塩基性化し、エーテル中に抽出し た。乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空下で蒸発乾固させて、黄色油状物として 粗製生成物を得、これを、キーゼルグールを使用して蒸留して、無色の油状物と して標記化合物を得た（０.６７g、３９％）、沸点１００℃（０.３mmＨg）、［ α］²⁰ _D＋３５°（ｃ,０.８９％、ＭeＯＨ）、溶離液としてヘキサン／エタノー ルを使用するキラルセル（Chiralcel）ＯＪカラム上でのＨＰＬＣによるｅｅ＞ ９２.６％。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：１.５４−２.０４（８Ｈ,幅広 ｍ）、２.７８− ２.９６（１Ｈ,ｍ）、３.０７−３.２３（１Ｈ,ｍ）、３.６８−３.８４（１Ｈ, ｍ）、および７.１８−７.４７（５Ｈ,ｍ）。 反対の鏡像異性体（ディスクリプション４の生成物）との比較によって、立体 化学を同定した。 ディスクリプション４ ２−（Ｓ）−フェニルアザシクロヘプタン ディスクリプション３と同様の方法を使用して、遅くに溶出したジアステレオ 異性体（Ｄ２ｂ）（３.０４g、９.４mmol）から収率３３％で標記化合物を得た 。［α］²⁰ _D−３０.８°（ｃ,０.９％、ＭeＯＨ）、溶離液としてヘキサン／エ タノールを使用してキラルセルＯＪカラム上でのＨＰＬＣによるｅｅ＞９８.８ ％。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：１.４９−２.１０（８Ｈ,幅広 ｍ）、２.７６− ２.９７（１Ｈ,ｍ）、３.０５−３.２３（１Ｈ,ｍ）、３.６８−３.８４（１Ｈ, ｍ）、およひ７.１２−７.５０（５Ｈ,ｍ）。 臭化水素酸塩の単結晶Ｘ線構造測定法によって立体化学を確認した。 実施例２ａ、２ｂ、３および４の一般的な方法に従って、以下の化合物を製造 した： Ｎ−［（Ｓ）−α−メトキシフェニルアセチル］−２−（Ｒ）−フェニルピペ リジンおよびＮ−［（Ｓ）−α−メトキシフェニルアセチル］−２−（Ｓ）−フ ェニルピペリジン 早くに溶出する異性体（６.２５g；３１％） ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：１.２２−１.９１（５Ｈ,幅広 ｍ）、２.１５− ２.４８（１Ｈ,幅広 ｍ）、２.５６−２.７９（１Ｈ，幅広 ｔ,Ｊ＝１３Ｈz）、 ３.５５（３Ｈ,幅広 ｓ）、３.７３−４.００（１Ｈ,幅広 ｍ）、５.１８（１Ｈ ,ｓ）、５.８２−６.１１（１Ｈ,幅広 ｍ）、および７.０５−７.６２（１０Ｈ, ｍ）。 遅くに溶出する異性体（６.０g、２９％） ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）２種類の配座異性体として存在する；δ：１.２１− １.６３（４Ｈ,幅広 ｍ）、１.７１−１.９４（幅広 ｍ）および２.０９−２.２ ２（幅広 ｍ）（共に１Ｈ）、２.２８−２.４５（幅広 ｍ）および２.５１−２. ８５（幅広 ｍ）（共に２Ｈ）、３.４４（ｓ）および３.５６（ｓ）（共に３Ｈ ）、３.９０（ｄ,Ｊ＝１２Ｈz）および４.６３（ｄ,Ｊ＝１２Ｈz）（共に１Ｈ） 、４.９５（ｓ）および５.１８（ｓ）（共に１Ｈ）、５.１８（幅広 ｓ）および ６.０１（幅広 ｓ）（共に１Ｈ）、ならびに７.０２−７.５７（１０Ｈ,ｍ）。 ２−（Ｒ）−フェニルピペリジン 早くに溶出したアミド異性体から製造された。［α］²⁰ _D＋２６.３０°（ｃ０ .９％、メタノール）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：１.３８−１.９０（６Ｈ,幅広 ｍ）、２.６６− ２.８１（１Ｈ,ｄｔ,Ｊ＝１２,３Ｈz）、３.０６−３.２１（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１２ Ｈz）、３.４６−３.５８（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１２.３Ｈz）、および７.１０−７. ３８（５Ｈ,ｍ）。 臭化水素酸塩の単結晶Ｘ線構造測定法によって立体化学を確認した。 ２−（Ｓ）−フェニルピペリジン 遅くに溶出したアミド異性体から製造した。［α］²⁰ _D−２４°（メタノール 中ｃ０.９％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：１.３３−１.９０（６Ｈ,幅広 ｍ）、２.６３− ２. ８０（１Ｈ,ｄｔ,Ｊ＝１２.３Ｈz）、３.０３−３.２０（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１２Ｈz ）、３.４４−３.５８（１Ｈ,ｄｔ,Ｊ＝１０.２Ｈz）、および７.０９−７.３８ （５Ｈ,ｍ）。 反対の鏡像異性体（前記）との比較によって立体化学を確認した。 Ｎ−［（Ｓ）−α−メトキシフェニルアセチル］−２−（Ｒ）−フェニルピロ リジンおよびＮ−［（Ｓ）−α−メトキシフェニルアセチル）−２−（Ｓ）−フ ェニルピロリジン 早くに溶出する異性体（５.１９g、４３％） ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）２種類の配座異性体として存在する；δ：１.７０− １.８８（３Ｈ,幅広 ｍ）、２.０７−２.３７（１Ｈ,幅広 ｍ）、３.１４（ｓ） および３.４５（ｓ）（共に３Ｈ）、３.６０（幅広,ｔ,Ｊ＝７Ｈz）および３.７ ７（幅広 ｔ,Ｊ＝７Ｈz）（共に２Ｈ）、４.６９（ｓ）および４.９７（ｓ）（ 共に１Ｈ）、５.１８−５.３０（１Ｈ,ｍ）、およひ６.７２−７.５２（１０Ｈ, ｍ）。 遅くに溶出する異性体（４.１７g、３５％） ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）２種類の配座異性体として存在する：δ：１.６８− １.９０（３Ｈ,幅広 ｍ）、２.０７−２.２５（１Ｈ,ｍ）、３.０５（ｓ）およ び３.４３（ｓ）（共に３Ｈ）、３.５０−３.９８（２Ｈ,ｍ）、４.４３（ｓ） および４.９１（ｓ）（共に１Ｈ）、４.７４（幅広 ｄ,Ｊ＝８Ｈz）および５.２ ５（幅広 ｄ,Ｊ＝８Ｈz）（共に１Ｈ）、および７.１−７.４６（１０Ｈ,ｍ）。 （＋）−２−フェニルピロリジン 早くに溶出するアミド異性体から製造した。［α］²⁰ _D＋３８.２°（メタノー ル中ｃ１.０％）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：１.５４−２.０（３Ｈ,ｍ）、２ .０８−２.２７（１Ｈ,ｍ）、２.９−３.０８（１Ｈ,ｍ）、３.１２−３.２８（ １Ｈ,ｍ）、４.１０（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝８Ｈz）、および７.１２−７.４２（５Ｈ,ｍ ）。 （−）−２−フェニルピロリジン 遅くに溶出するアミド異性体から製造した。［α］²⁰ _D−２４.９°（メタノー ル中ｃ０.９％）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：１.５３−１.９３（３Ｈ,ｍ）、 ２.００−２.２０（１Ｈ,ｍ）、２.８４−３.０２（１Ｈ,ｍ）、３.０８−３.２ ２（１Ｈ, ｍ）、４.０３（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈz）、および７.０８−７.４０（５Ｈ,ｍ）。 ディスクリプション５ Ｎ−ホルミル−２−（Ｒ,Ｓ）−フェニルアザシクロヘプタン ９８〜１００％ギ酸（３０ml）および無水酢酸（１００ml）の混合物に２−（ Ｒ,Ｓ）−フェニルアザシクロヘプタン（１０g、５７.１mmol）を添加し、該混 合物を７０℃に２時間加温した。次いで、該反応混合物を冷却し、真空下で蒸発 乾固させ、残留物をエーテルと炭酸カリウム飽和水溶液とに分配させた。エーテ ル層を分離し、真空下て蒸発乾固させて、Ｅ／Ｚ異性体の混合物として標記化合 物（１１.２４g；９７％）を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）２種類の配座異性体として存在する；δ１.２−２.１ （７Ｈ,ｍ）、２.３−２.６（１Ｈ,ｍ）、２.８（ｔ,Ｊ＝１２Ｈz）および３.３ （ｔ,Ｊ＝１２Ｈz）（共に１Ｈ）、３.６５（幅広 ｄ,Ｊ＝１２Ｈz）および４. ２４（幅広 ｄ,Ｊ＝１２Ｈz）（共に１Ｈ）、４.６７（ｑ,Ｊ＝７Ｈz）および５ .３（ｑ,Ｊ＝７Ｈz）（共に１Ｈ）、７.１３−７.４５（５Ｈ,ｍ）、８.１５（ ｓ）および８.３（ｓ）（共に１Ｈ）。 ディスクリプション５の一般的な方法に従って以下の化合物を製造した： Ｎ−ホルミル−２−（Ｒ）−フェニルアザシクロヘプタン ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）２種類の配座異性体として存在する；δ：１.１９− ２.０９（７Ｈ,ｍ）、２.３９（ｍ）および２.５７（ｍ）（共に１Ｈ）、２.８ １（ｔ,Ｊ＝１３Ｈz）および３.３４（ｔ,Ｊ＝１３Ｈz）（共に１Ｈ）、３.６８ （幅広 ｄ,Ｊ＝１３Ｈz）および４.２４（幅広 ｄ,Ｊ＝１３Ｈz）（共に１Ｈ） 、４.６８（ｑ,Ｊ＝７Ｈz）および５.３１（ｑ,Ｊ＝７Ｈz）（共に１Ｈ）、７. １３−７.５０（５Ｈ,ｍ）、８.１５（ｓ）および８.２９（ｓ）（共に１Ｈ）。 Ｎ−ホルミル−２−（Ｓ）−フェニルアザシクロヘプタン ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）２種類の配座異性体として存在する；δ：１.２６− ２.１２（７Ｈ,ｍ）、２.３６（ｍ）および２.５７（ｍ）（共に１Ｈ）、２.８ １（ｄｔ,Ｊ＝１３,１Ｈz）および３.３４（ｄｔ,Ｊ＝１３,１Ｈz）（共に１Ｈ ）、３.７０（幅広 ｄ,Ｊ＝１３Ｈz）および４.２５（幅広 ｄ,Ｊ＝１３Ｈz）（ 共に１Ｈ）、４.６９ （ｑ,Ｊ＝５Ｈz）および５.３２（ｑ,Ｊ＝５Ｈz）（共に１Ｈ）、７.１３−７. ４５（５Ｈ,ｍ）、８.１６（ｓ）および８.２９（ｓ）（共に１Ｈ）。 Ｎ−ホルミル−２−（Ｒ,Ｓ）−（４−フルオロフェニル）アザシクロヘプタ ン ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：１.２７−１.５４（２Ｈ,ｍ）、１.６２−１.９ ５（５Ｈ,ｍ）、２.２７−２.３８（ｍ）および２.４７−２.５９（ｍ）（共に １Ｈ）、２.７２−２.８３（ｍ）および３.２５−３.３５（ｍ）（共に１Ｈ）、 ３.６４−３.７６（ｍ）および４.１９−４.２４（ｍ）（共に１Ｈ）、４.６２ −４.６９（ｍ）および５.２３−５.３０（ｍ）（共に１Ｈ）、６.９５−７.１ ０（２Ｈ,ｍ）、７.１３−７.３３（２Ｈ,ｍ）、ならびに８.１４（ｓ）および ８.２６（ｓ）（共に１Ｈ）。 ディスクリプション６ ２−メトキシ−５−（Ｎ,Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノスルホニル）安息香酸 １０℃に冷却した、ジ−ｎ−プロピルアミン（２５ml）の水（２００ml）中溶 液に５−クロロスルホニル−２−メトキシ安息香酸［ダブリュ・リーベナウ（W. Liebenow）ら、ドイツ特許公開第２，７２１，６４３号（ケミカル・アブストラ クツ（Chem.Abs.）９０、１０３６７３ｊ）の開示に従って製造した］（１５g、 ０.０６mol）を滴下した。該溶液を１時間撹拌し、次いで、５Ｎ塩酸で酸性化し た。得られた生成物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、酢酸エチル／ヘキサンから再 結晶して、無色の微結晶として標記化合物（９g；５０％）を得た。融点１０５ ℃（測定値：Ｃ,５２.９３；Ｈ,６.４５；Ｎ,４.４９。Ｃ₁₄Ｈ₂₁ＮＯ₅Ｓの理論 値：Ｃ,５３.３２；Ｈ,６.７１；Ｎ,４.４４％）。 ディスクリプション６の一般的な方法に従って、以下の化合物を製造した： ５−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）−２−メトキシ安息香酸、融点１ ３８−１４０℃； ５−（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノスルホニル）−２−メトキシ安息香酸、融点１ １２−３℃； ２−メトキシ−５−（１−ピロリジニルスルホニル）安息香酸、融点１４５− １４６℃（酢酸エチル）； ２−メトキシ−５−（１−ピペリジニルスルホニル）安息香酸、融点１５６− １５８℃； ２−メトキシ−５−（４−モルホリニルスルホニル）安息香酸、融点１８１− １８３℃； ２−メトキシ−５−（４−チオモルホリニルスルホニル）安息香酸、融点１８ ２−１８５℃； ５−（１−アゼチジニルスルホニル）−２−メトキシ安息香酸、融点１７５− １７６℃； ５−［（ビス−（２−メトキシエチル）アミノスルホニル］−２−メトキシ安 息香酸、 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：３.３（６Ｈ,ｓ）、３.４５（４Ｈ,t,Ｊ＝５.４ Ｈz）、３.５５（４Ｈ,ｔ,Ｊ＝５.４Ｈz）、４.１３（３Ｈ,ｓ）、７.１５（１ Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.８Ｈz）、８.０５（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８.８,２.４Ｈz）、および８. ５８（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２.４Ｈz）。 ディスクリプション７ ３−｛３−［２−（１,３−ジオキソラニル）］プロピオニル｝−４−メトキ シ−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド ジクロロメタン（５０ml）中の５−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）− ２−メトキシ安息香酸（６.８９g；２６.６mmol）を、１時間連続撹拌しつつ、 アルゴン雰囲気下、塩化オキサリル（５.０ml；５３.２mmol）およびジメチルホ ルムアミド１滴で処理した。該溶液を真空蒸発させ、トルエン（２×５０ml）と 共沸した。ヘキサンと一緒に粉砕して、さらなる精製を行わずに使用される無色 の固体として酸塩化物（６.８g；８７％）を得た。アルゴン雰囲気下、無水テト ラヒドロフラン（１０ml）中の乾燥マグネシウム（０.８３g、３４.６mmol）に ２−（２−ブロモエチル）−１,３−ジオキソラン（５.３０g、２９.３mmol）を 、２７℃〜３０℃の温度を維持するような速度で滴下した。添加終了後、該混合 物を室温で０.５時間撹拌した。この混合物を、アルゴン雰囲気下、０℃で、無 水臭化銅（４.２g、２９.３mmol）に０.５時間かけて滴下した。得られた黒ずん だ混 合物を０℃で０.７５時間撹拌し、次いで、−７５℃に冷却した。乾燥酸塩化物 （前記）のテトラヒドロフラン（５０ml）中溶液を−７５℃〜−６７℃で０.５ 時間かけて滴下した。最終混合物を−７５℃で１時間撹拌し、０.７５時間かけ て室温にし、さらに１時間撹拌した。該混合物を１０％クエン酸水溶液（２００ ml）および酢酸エチル（２００ml）中に注ぎ、０.２時間撹拌した。該混合物を 沈降させ、次いで、キーゼルグールを介して濾過した。濾液を分離し、水性層を さらに酢酸エチル（３×１００ml）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナト リウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発させて、濃厚なガム状物を得た。該ガム状 物をジクロロメタン（１００ml）で抽出し、濾過した。濾液を真空蒸発させて、 油状物を得、これをジクロロメタン中１〜２０％酢酸エチルで溶離するシリカ上 でのクロマトグラフィーに付して、無色の微結晶として標記化合物を得た（５. １７g；６６％）。融点１１４〜１１５℃。（測定値：Ｃ,５２.１５；Ｈ,５.９ ９；Ｎ,４.０８。Ｃ₁₅Ｈ₂₁ＮＯ₆Ｓの理論値：Ｃ,５２.４７；Ｈ,６.１６；Ｎ,４ .０８％）。ｍ／ｚ ３４３.１０８９。Ｃ₁₅Ｈ₂₁ＮＯ₆Ｓの理論値：Ｍ⁺３４３.１ ０８９。 ディスクリプション８ ４−メトキシ−３−（１,４−ジオキソブチル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼンス ルホンアミド ３−｛３−［２−（１,３−ジオキソラニル）］プロピオニル｝−４−メトキ シ−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（１.７２g、５mmol）の溶液をテ トラヒドロフラン（１０ml）および２Ｎ塩酸（１０ml）に溶解させ、アルゴン雰 囲気下で２時間、還流させながら加熱した。該混合物を水（５０ml）で希釈し、 酢酸エチル（３×１００ml）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１０ml）、 食塩水（５０ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥抽出物を濾過し 、真空蒸発させて、油状物として標記化合物を得（１.４５g；９９％）、これを さらなる精製を行わずに使用した。 ディスクリプション９ ２−［２−メトキシ−５−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］ −１ Ｈ−ピロール 酢酸アンモニウム（２g）を含有するエタノール（２０ml）に４−メトキシ− ３−（１,４−ジオキソブチル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（１ .４５g；５mmol）を添加し、アルゴン雰囲気下で２時間、還流させながら加熱し た。該混合物を４分の１の体積に蒸発させ、水（２０ml）、炭酸カリウム飽和水 溶液（２０ml）で希釈し、酢酸エチル（３×８０ml）で抽出した。合わせた抽出 物を水（２０ml）、食塩水（５０ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。 乾燥抽出物を濾過し、真空蒸発させて、低融点固体を得た。ジクロロメタンで溶 離するシリカ上でのクロマトグラフィーに付して、無色の微結晶として標記化合 物を得た（０.７２g；５０％）。融点１２９〜１３０℃（測定値：Ｃ,５５.７３ ；Ｈ,５.７３；Ｎ,９.８７。Ｃ₁₃Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₃Ｓの理論値：Ｃ,５５.７０；Ｈ,５. ７５；Ｎ,９.９９％）。 ディスクリプション７〜９の一般的な方法に従って以下の化合物を製造した： ２−（５−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノスルホニル−２−メトキシフェニル）−１ Ｈ−ピロール 融点１３９〜１４０℃（エーテル）。（測定値：Ｃ,５８.３０；Ｈ,６.３９； Ｎ,９.１５。Ｃ₁₅Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₃Ｓの理論値：Ｃ,５８.４２；Ｈ,６.５４；Ｎ,９.０ ８％）。 ２−［２−メトキシ−５−（１−ピロリジニル）スルホニルフェニル）−１Ｈ −ピロール 融点１１８〜１２１℃（エーテル）。測定値：Ｃ,５８.７６；Ｈ,５.８７；Ｎ ,９.１３。Ｃ₁₅Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₃Ｓの理論値：Ｃ,５８.８０；Ｈ,５.９２；Ｎ,９.１４ ％。ｍ／ｚ ３０６.１０４４。Ｃ₁₅Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₃Ｓの理論値：Ｍ⁺３０６.１０６４ 。 ２−（５−（１−ピペリジニル）スルホニル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ −ピロール 融点１３７〜１３９℃（エーテル）。測定値：Ｃ,５９.８６；Ｈ,６.２５；Ｎ ,８.６７。Ｃ₁₆Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₃Ｓの理論値：Ｃ,５９.９８；Ｈ,６.２９；Ｎ,８.７４ ％。ｍ／ｚ ３２０.１２１２。Ｃ₁₆Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₃Ｓの理論値Ｍ⁺３２０.１２３０。 ２−（５−イソプロピルスルホニル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロー ル 質量分析：測定値：Ｍ⁺２７９.０９３４；Ｃ₁₄Ｈ₁₇ＮＯ₃Ｓの理論値：Ｍ⁺２７ ９.０９２９。 ディスクリプション１０ ２−（２−（２−メトキシ−５−（Ｎ,Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノ）スルホ ニル）ベンゾイル）エチル−１−３−ジオキサン アルゴン雰囲気下、２−メトキシ−５−（Ｎ,Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノス ルホニル）安息香酸（７.４g、２.３５mmol）の無水ジクロロメタン（５０ml） 中溶液を塩化オキサリル（４.０ml）およびジメチルホルムアミド（３滴）で処 理した。該混合物を１時間撹拌し、次いで、真空下で蒸発乾固させた。得られた 油状物を、アルゴン下、テトラヒドフロラン（１２０ml）に溶解させ、−７０℃ に冷却した。０.８９Ｍ２−（２−ブロモマグネシウムメチル）−１,３−ジオキ サンの溶液（４３ml、２.３５mmol）［還流させながら、２−（２−ブロモエチ ル）−１,３−ジオキサンのテトラヒドロフラン中マグネシウムへの添加により 製造した］を０.５時間かけて滴下した。該混合物を−７０℃でさらに５時間撹 拌し、次いで、１.５時間かけて室温に加温した。該混合物を−１０℃に冷却し 、１０％クエン酸水溶液（１００ml）を滴下した。得られた混合物を水（１００ ml）とジクロロメタン（１５０ml）とに分配させた。さらに、水性層をジクロロ メタン（２×１００ml）で抽出し、合わせた有機層を水（１００ml）、１.０Ｍ ＮaＯＨ（１００ml）、水（１００ml）、食塩水（１００ml）で洗浄し、次いで 、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥抽出物を濾過し、真空下で蒸発乾固させて 、油状物として標記化合物を得（７.２g；８１％）、これを、さらなる精製を行 わずに使用した。 ディスクリプション１１ ３−（２−メトキシ−５−（Ｎ,Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノスルホニル）ベ ンゾイル）−１,１−ジメトキシプロパン ｐ−トルエンスルホン酸（０.４g）を含有する２−（２−（２−メトキシ−５ −（Ｎ,Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノ）スルホニル）ベンゾイル）エチル−１− ３−ジオキサンのメタール（２００ml）中溶液を、還流下、２.５時間、加熱し た。該 溶液を冷却し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５０ml）で中和し、４分の１の体 積に蒸発させた。得られた混合物を水（１００ml）とジクロロメタン（１５０ml ）とに分配した。水性層をさらにジクロロメタン（２×１００ml）で抽出し、合 わせ有機層を水（１００ml）、食塩水（１００ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで 乾燥させた。乾燥抽出物を濾過し、真空下で蒸発乾固させて、標記化合物を得（ ６.８g；９８％）、これを、さらなる精製をせずに使用した。 ディスクリプション１２ ３−（２−メトキシ−５−（Ｎ,Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノスルホニル）ベ ンゾイル）プロパナール ３−（２−メトキシ−５−（Ｎ,Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノスルホニル）ベ ンゾイル）−１,１−ジメトキシプロパンのテトラヒドロフラン（８０ml）中溶 液を１Ｎ塩酸（８０ml）で処理し、室温で２時間撹拌した。該溶液を４分の１の 体積に真空蒸発させ、酢酸エチル（１５０ml）で抽出した。有機抽出物を水（１ ００ml）、食塩水（１００ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥抽 出物を濾過し、真空下で蒸発乾固させて、標記化合物を得（６.０g；９７％）、 これをさらなる精製をせずに使用した。 ディスクリプション１３ ２−（２−メトキシ−５−（Ｎ,Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノスルホニル）フ ェニル）−１Ｈ−ピロール アルゴン下、３−（２−メトキシ−５−（Ｎ,Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノス ルホニル）ベンゾイル）プロパナールのテトラヒドロフラン（４０ml）中溶液を 酢酸アンモニウム（８.０g）のエタノール（４０ml）中懸濁液に添加し、ゆっく りと還流させながら１時間加温し、室温で１７時間撹拌した。該混合物を４分の １の体積に蒸発させ、炭酸カリウム飽和水溶液で塩基性化した。得られた混合物 を水（１００ml）とジクロロメタン（１５０ml）とに分配した。水性層をさらに ジクロロメタン（２×１００ml）で抽出し、合わせた有機層を水（１００ml）、 食塩水（１００ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥抽出物を濾過 し、真空下で蒸発乾固させて、油状物を得、これをジクロロメタン中１〜２％メ タノ ールで溶離するシリカ上でのクロマトグラフィーに付して、無色の結晶状固体と して標記化合物を得た（２.６g；３６％）。融点９５〜９６℃（エーテル）。（ 測定値：Ｃ,６０.５１；Ｈ,７.０１；Ｎ,８.３３。Ｃ₁₇Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₃Ｓの理論値： Ｃ,６０.６９；Ｈ,７.１９；Ｎ,８.３３％）、ｍ/ｚ ３３６.１５１７。Ｃ₁₇Ｈ_{2 4} Ｎ₂Ｏ₃Ｓの理論値：Ｍ⁺３３６.１５１２。 ディスクリプション１０〜１３の一般的に方法によって、以下の化合物を製造 した： ２−［５−（１−アゼチジニルスルホニル）−２−メトキシフェニル］−１Ｈ −ピロール 融点１０８〜１０９℃（エーテル）。測定値：ｍ／ｚ ２９２.０８６８。 Ｃ₁₄Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₃Ｓの理論値：Ｍ⁺２９２.０８８２。 ２−（２−メトキシ−５−［（ビス−（２−メトキシエチル））アミノスルホ ニル］フェニル−１Ｈ−ピロール 融点５８〜６２℃（５０％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：３.３（６Ｈ,ｓ）、３.４（４Ｈ,Ｊ＝４Ｈz）、 ３.５５（４Ｈ,ｔ,Ｊ＝５.４Ｈz）、４.０５（３Ｈ,ｓ）、６.０３（１Ｈ,ｍ） 、６.７０（１Ｈ,ｍ）、６.９０（１Ｈ,ｍ）、７.０３（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.８Ｈz ）、７.６０（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８.８,２.４Ｈz）、８.０８（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２.４ Ｈz）、および９.７５（１Ｈ,幅広 ｓ）。 ２−｛５−［（Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）スルホニル ］−２−メトキシフェニル）｝−１Ｈ−ピロール 融点８４〜８５℃。（測定値：Ｃ,５６.５８；Ｈ,６.３８；Ｎ,８.４５％。 Ｃ₁₆Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₄Ｓの理論値：Ｃ,５６.７９；Ｈ,６.５５；Ｎ,８.２８％）、ｍ／ ｚ ３３８．１３１２。Ｃ₁₆Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₄Ｓの理論値：Ｍ⁺３３８.１２９９。 ２−（５−ベンジルスルホニル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール ＮＭＲ δ（ＣＤＣl₃）４.００（３Ｈ,ｓ）、４.３０（２Ｈ,ｓ）、６.３０（ １Ｈ,ｍ）、６.５０（１Ｈ,ｍ）、６.９０（１Ｈ,ｍ）、６.９５（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝ ９Ｈz）、７.０５−７.４０（６Ｈ,ｍ）、７.８０（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１Ｈz）、９. ６０（１Ｈ，幅広 ｓ）。 ２−［５−（１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−スルホニル）−２− メトキシフェニル］−１Ｈ−ピロール ＮＭＲ δ（ＣＤＣl₃）２.２０（２Ｈ,ｂｍ）、３.２０（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝６Ｈz ）、３.６０（２Ｈ,ｍ）、４.０５（３Ｈ,ｓ）、５.５５−５.８５（２Ｈ,ｍ） 、６.３０（１Ｈ,ｍ）、６.７０（１Ｈ,ｍ）、６.９０（１Ｈ,ｍ）、７.０５（ １Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈz）、７.６０（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１Ｈz,９Ｈz）、８.００（１Ｈ ,ｄ,Ｊ＝１Ｈz）、９.７５（１Ｈ,幅広 ｓ）。 ２−（２−メトキシ−５−（４−モルホリニル）スルホニルフェニル）−１Ｈ −ピロール 融点１４９〜１５１℃（エーテル）。測定値：Ｃ,５５.１３；Ｈ,５.６８；Ｎ ,８.２４；Ｃ₁₅Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₄Ｓ・０.２５Ｈ₂Ｏの理論値：C,５５.１３；Ｈ,５.６ ７；Ｎ,８.５８％。ｍ／ｚ ３２２。Ｃ₁₅Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₄Ｓの理論値：Ｍ⁺３２２。 ２−（２−メトキシ−５−（４−チオモルホリニル）スルホニルフェニル）− １Ｈ−ピロール 融点１６２〜１６３℃（エーテル）、測定値：Ｃ,５２.８６；Ｈ,５.３０；Ｎ ,８.１３。Ｃ₁₅Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₃Ｓ₂の理論値：Ｃ,５３.２３；Ｈ,５.３６；８.２８％ 。ｍ／ｚ ３３８。Ｃ₁₅Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₃Ｓ₂の理論値：Ｍ⁺３３８。 ディスクリプション１４ ５−［（Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）スルホニル］−２ −メトキシ安息香酸 １０℃で、トリエチルアミン（２８ml）を含有する、Ｎ−エチル−Ｎ−（２− メトキシエチル）アミン［エル・エイチ・クライン（L.H.Craine）ら、ジャーナ ル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（J.Am.Chem.Soc）、１０５、 ７２５２−７２５５による開示に従って製造した］（１０.３g、０.１mol）のＨ₂ Ｏ（２００ml）中溶液に５−クロロスルホニル−２−メトキシ安息香酸（２５g 、０.１mol）を滴下した。該溶液を１時間撹拌し、次いで、５Ｎ塩酸で酸性化し た。得られた生成物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、酢酸エチル／ヘキサ ンから再結晶して、無色の微結晶として標記化合物（１７g；５４％）を得た。 融点９３.５〜９４.５℃（測定値：Ｃ,４９.０６；Ｈ,５.８２；Ｎ,４.６８％。 Ｃ₁₃Ｈ₁₉ＮＯ₆Ｓの理論値：Ｃ,４９.２０；Ｈ,６.０３；Ｎ,４.４１％）、ｍ／ ｚ ３１７.０９３９。Ｃ₁₃Ｈ₁₉ＮＯ₆Ｓの理論値：Ｍ⁺３１７.０９３３。 ディスクリプション１４の一般的な方法に従って、以下の化合物を製造した： ５−（１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−スルホニル）−２−メトキ シ安息香酸 ＮＭＲ δ（ＣＤＣl₃）２.２０（２Ｈ,ｂｍ）、３.２０（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝６Ｈz ）、３.６０（２Ｈ,ｍ）、４.１５（３Ｈ,ｓ）、５.５５−５.８５（２Ｈ,ｍ） 、７.２０（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈz）、８.００（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＜１Ｈz,９Ｈz）、８ .５５（１Ｈ,ｄ,Ｊ＜１Ｈz）。 ディスクリプション１５ ５−ベンジルスルホニル−２−メトキシ安息香酸 ６７℃で、硫酸ナトリウム（１７.６４g、０.１４mol）および炭酸水素ナトリ ウム（２５.８g、０.３mol）の水（２５０ml）中撹拌溶液に５−クロロスルホニ ル-２−メトキシ安息香酸（２５.０５g、０.１mol）を５分間かけて滴下した。 ６５℃でさらに３時間後、ＭeＯＨ（１００ml）および塩化ベンジル（１３.８ml 、０.１２mol）を連続して添加し、該混合物を６５℃でさらに２０時間撹拌し、 冷却し、水（２Ｌ）中に注いだ。水溶液をＣＨ₂Ｃｌ₂（２×２５０ml）で洗浄し 、濃ＨＣlで酸性化し、得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、白色 固体として標記化合物を得た（１４.０７g）。 ＮＭＲ δ（ＣＤＣl₃）４.００（３Ｈ,ｓ）、４.３０（２Ｈ,ｓ）、６.９５（ １Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈz）、７.０５−７.３５（５Ｈ,ｍ）、７.６０（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ ＝９Ｈz）、８.３０（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１Ｈz）。 ディスクリプション１５の一般的な方法によって以下の化合物を製造した： ５−イソプロピルスルホニル−２−メトキシ安息香酸 ＮＭＲ δ（ＣＤＣl₃）１.３０（６Ｈ,ｄ,Ｊ＝６Ｈz）、３.２０（１Ｈ,ｍ） 、７.２０（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈz）、８.１０（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１Ｈz,９Ｈz）、８ .６０（１ Ｈ,ｄ,Ｊ＝１Ｈz）。 ディスクリプション１６ ２−（３,５−ジブロモ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール 硫酸ジメチルと反応させ、次いで、酸塩化物に転換し、最後に、クルーズ（Kr use）ら［ヘテロサイクルズ（Heterocycles）、２６、３１４１、１９８７］の 方法に従って反応させることによって、３，５−ジブロモ−２−メトキシ安息香 酸から製造した。 ＮＭＲ δ（ＣＤＣl₃）３.７５（３Ｈ,ｓ）、６.３２（１Ｈ,ｍ）、６.６０（ １Ｈ,ｍ）、６.９３（１Ｈ,ｍ）、７.４９（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２Ｈz）、７.６５（１ Ｈ,ｄ,Ｊ＝２Ｈz）、９.６３（１Ｈ,ｂｒ ｓ）。 ディスクリプション１７ ２−（３−ブロモ−５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ− ピロール 臭素および酢酸中４９％臭化水素と反応させて、３−ブロモ−５−エチルスル ホニル−２−ヒドロキシ安息香酸を得、次いで、硫酸ジメチルと反応させ、塩化 チオニルを使用して酸塩化物に転換し、最後に、クルーズら［ヘテロサイクルズ 、２６、３１４１、１９８７］の方法に従って反応させることによって、５−エ チルスルホニル−２−メトキシ安息香酸から製造した。 ＮＭＲ δ（ＣＤＣl₃）１.３（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈz）、３.２（２Ｈ,ｑ,Ｊ＝７ Ｈz）、３.８（３Ｈ,ｓ）、６.３５（１Ｈ,ｍ）、６.７５（１Ｈ,ｍ）、６.９５ （１Ｈ,ｍ）、７.９（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７Ｈz）、８.０５（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７Ｈz）、 ９.６（１Ｈ,ｂｒ ｓ）。 ディスクリプション１８ ２−（２−メトキシ−５−フェニルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール （ａ）室温で、サリチル酸メチル（１５.２g、１００mmol）およびトリエチル アミン（１４ml、１００mmol）のジクロロメタン（３００ml）中撹拌溶液に塩化 フェニルスルホニル（１７.７g、１００mmol）を滴下した。２時間後、該混合物 を真空蒸発させ、残留物をエーテルと水とに分配した。有機層を水で洗浄し、乾 燥させ（Ｎa₂ＳＯ₄）、真空蒸発させた。粗製物質をエーテル−ペンタンを使用 するシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付すことによって精製して、２−フ ェニルスルホニルオキシ安息香酸メチルエステルを得た。ＮＭＲ δ（ＣＤＣl₃ ）３.８（３Ｈ,ｓ）、７.０−８.０（８Ｈ,ｍ）。 （ｂ）２−フェニルスルホニルオキシ安息香酸メチルエステル（２０.３g、６ ９.５mmol）および塩化アルミニウム（１８.６g、１３９mmol）を一緒に１４０ ℃で１.２５時間撹拌した。該混合物を冷却し、濃ＨＣl（１５０ml）および氷（ ５０g）と一緒に撹拌した。該生成物をジクロロメタン（３×２００ml）中に抽 出し、合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎa₂ＳＯ₄）、次いで、真空蒸発させた。残 留物をＡＲアセトン（２５０ml）に溶解させ、炭酸カリウム（１９.２g、１３９ mmol）を添加した。この混合物に硫酸ジメチル（１３ml、１３７mmol）を滴下し 、得られた混合物を還流させながら２１時間加熱した。冷却した混合物を濾過し 、濾過ケーキを新しいアセトンで洗浄した。合わせた濾液を真空蒸発させ、該残 留物を水（２５０ml）およびＮaＯＨ（４０％；１２.７ml）で処理した。該混合 物を還流させながら３時間加熱した。該溶液を冷却し、ジクロロメタンで洗浄し た。水性層を濃ＨＣlで酸性化し、ジクロロメタン（２×１５０ml）で抽出した 。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎa₂ＳＯ₄）、真空蒸発させて、２−メトキシ− ５−フェニルスルホニル安息香酸（８.８g）を得た。ＮＭＲ δ（ＣＤＣl₃）４. １（３Ｈ,ｓ）、７.１５（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈz）、７.４−７.７（３Ｈ,ｍ）、７ .９５（２Ｈ,ｍ）、８.２（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８Ｈz,２Ｈz）、８.６５（１Ｈ,ｄ, Ｊ＝２Ｈz）。 （ｃ）工程（ｂ）の生成物を塩化チオニルと反応させ、得られた酸塩化物をさ らにクルーズら［ヘテロサイクルズ、２６、３１４１、１９８７］の方法に従っ て反応させて、標記化合物を得た。 ＮＭＲ δ（ＣＤＣl₃）４.０（３Ｈ,ｓ）、６.３（１Ｈ,ｍ）、６.７５（１Ｈ ,ｍ）、６.９（１Ｈ,ｍ）、７.０（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈz）、７.４−７.６（３Ｈ, ｍ）、７.７（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８Ｈz,２Ｈz）、７.９５（２Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８Ｈz, ２Ｈz）、８.２（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２Ｈz）、９.７（１Ｈ,ｂｒ ｓ）。 実施例１ ２−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−（１−（２−（ Ｒ,Ｓ）−フェニルピペリジニル）−メチル）−１Ｈ−ピロール・シュウ酸塩 ２−フェニルピペリジン（０.１４g）［シー・ジー・オーバーバーガー（C.G. Overberger）、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Chem. ）、２７、４１７（１９６２）による開示に従って製造した］のエタノール（２ ０ml）中溶液にホルムアルデヒド（３７〜４０％水溶液０.０７ml）を添加した 。これを室温で０.５時間撹拌した後、氷酢酸（０.０７ml）を添加し、さらに１ ０分間撹拌し続けた。２−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）− １Ｈ−ピロール（０.１９g、シー・ジー・クルーズら、ヘテロサイクルズ、第２ ６巻、３１４１、１９８７）のエタノール（３.３ml）中溶液を添加し、該混合 物を室温で７２時間撹拌した。該溶媒を真空除去し、残留物を、溶離液として５ ％メタノール−ジクロロメタンを用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィーに 付し、純粋なフラクションを合わせた。遊離塩基をジクロロメタンに溶解させ、 ジクロロメタン中１当量のシュウ酸を添加した。この溶液を真空蒸発させて、ピ ンク色の泡状物として標記化合物０.０６g（１７％）を得た。融点１０７〜１１ ０℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：１.２９（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈz）、１.４５−１.７ ０（１Ｈ,ｂｒ ｍ）、１.７５−２.２７（４Ｈ,ｂｒ ｍ）、２.４１−２.７４（ ２Ｈ,ｂｒ ｍ）、３.１５（２Ｈ,ｑ,Ｊ＝７Ｈz）、３.４０−３.５３（１Ｈ,ｂ ｒ ｄ,Ｊ＝１３Ｈz）、３.６２−３.７３（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１３Ｈz）、３.７３− ３.８６（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１３Ｈz）、４.００（３Ｈ,ｓ）、４.２７−４.４１（１ Ｈ,ｄ,Ｊ＝１３Ｈz）、６.２５（１Ｈ,ｍ）、６.６３−６.７４（１Ｈ,ｍ）、７ .０６（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７Ｈz）、７.３７−７.６４（５Ｈ,ｂｒ ｍ）、７.６４− ７.７８（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８,２Ｈz）、８.２５（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２Ｈz）、１１.３ ７−１１.５３（１Ｈ,ｂｒ ｓ）。 実施例１の一般的な方法に従って、以下の化合物を製造した： （ａ）２−（５−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノスルホニル−２−メトキシフェニル ）−５−［１−（２−（Ｒ,Ｓ）−フェニルアザシクロヘプチル）メチル］−１ Ｈ−ピロール 融点９４〜９６℃。ｍ/ｚ ４９５.２５４０。Ｃ₂₈Ｈ₃₇Ｎ₃Ｏ₃Ｓの理論値：Ｍ⁺ ４９５.２５５６。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：１.１３（６Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈz）、１.５０−２.０ ０（７Ｈ,幅広 ｍ）、２.７５（１Ｈ,ｍ）、２.９８（１Ｈ,ｍ）、３.２３（４ Ｈ,ｑ,Ｊ＝７Ｈz）、３.４７−３.５８（２Ｈ,Ｊ＝１４.５Ｈz）、３.７３（１ Ｈ,ｔ,Ｊ＝６Ｈz）、４.０５（３Ｈ,ｓ）、６.００（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝３Ｈz）、６. ５６（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝３Ｈz）、７.０１（１Ｈ,ｄ，Ｊ＝９Ｈz）、７.２３（２Ｈ, ｔ,Ｊ＝７Ｈz）、７.３３（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝６Ｈz）、７.４５（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝７Ｈz ）、７.５５（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝７Ｈz）、７.９９（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝３Ｈz）および９ .７０（１Ｈ,幅広 ｓ）。 実施例２ ２−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−（１−（２−（ Ｒ,Ｓ）−フェニルピロリジニル）−メチル）−１Ｈ−ピロール・シュウ酸塩 ２−フェニルピロリジン（０.８８２g、０.６mmol）［ジェイ・エル・シーマ ン（J.L.Seeman）シンセシス（Synthesis）４９８（１９７７）による開示に従 って製造した］のエタノール（１０ml）中溶液にホルムアルデヒド水溶液（３０ 〜４０％水溶液）０.５gを０℃で添加した。これを室温に０.５時間加温した後 、氷酢酸０.５gを添加し、さらに１０分間撹拌した。２−（５−エチルスルホニ ル−２−メトキシ）−１Ｈ−ピロール（１g、０.４mmol）のエタノール（２０ml ）中溶液を添加し、該反応をさらに２４時間撹拌した。次いで、該反応を真空濃 縮して、ガム状物を得、これをジクロロメタンと炭酸カリウム飽和水溶液とに分 配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮させて、ガム状 物を得、これをジクロロメタン中３〜５％メタノール勾配液を使用するシリカ上 でのクロマトグラフィーに付した。該反応の主生成物をジクロロメタン中５％メ タノール中に溶離させ、真空濃縮してガム状物を得た（０.９８g；ピロールから ５９％）。エーテル性溶液にエーテル中１当量のシュウ酸を添加することによっ て製造した。アセトン中溶液を高真空下で濃縮した後、薄緑色の泡状物として標 記化合物を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：１.０５（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈz）、２.０５（ ４ Ｈ,ｍ）、３.２（１Ｈ,ｍ）、３.３（２Ｈ,ｑ,Ｊ＝７Ｈz）、３.４（１Ｈ,ｍ） 、４.０（３Ｈ,ｓ）、４.１５（２Ｈ,ｓ）、４.３５（１Ｈ,ｍ）、６.２（１Ｈ, ｍ）、６.７５（１Ｈ,ｍ）、７.２−７.５（６Ｈ,ｍ）、７.５（１Ｈ,ｍ,ｄｄ Ｊ＝７Ｈz,Ｊ＝１Ｈz）、７.９５（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１Ｈz）、１１.５５（１Ｈ,ｓ ）。 実施例３ ２−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−（１−（２−（ Ｒ,Ｓ）−フェニルアザシクロヘプチル）−メチル）−１Ｈ−ピロール・塩酸塩 ２−（Ｒ,Ｓ）−フェニルアザシクロヘプタン（０.６g、３.４３mmol）［ビー ・イー・マリヤノフ（B.E.Maryanoff）ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ ケミストリー（J.Med.Chem.）、３０、１４３３（１９８７）による開示に従っ てカプロラクタムから製造した］のエタノール（５ml）中溶液にホルムアルデヒ ド（３７〜４０％水溶液０.２７ml）を添加した。これを室温で０.５時間撹拌し た後、氷酢酸（０.２５ml）を添加し、さらに１０分間撹拌し続けた。２−（５ −エチルスルホニル−２−メトキシ）−１Ｈ−ピロール（０.６g、２.２６mmol ）を一度に添加し、該混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残 留物をジクロロメタンに溶解させ、炭酸カリウム水溶液で洗浄した。有機フラク ションを無水炭酸カリウムで乾燥させ、溶離液として１％メタノール−ジクロロ メタンを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付し、純粋なフラクショ ンを合わせ、真空蒸発させて、遊離塩基を得、これをクロロホルムに溶解させ、 ２Ｎ塩酸と一緒に振盪した。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空 下で蒸発乾固させた。残留物をエーテルと一緒に粉砕して、オフホワイト色の僅 かに吸湿性の固体として標記化合物を得た（０.６５g；５９％）、融点１４２〜 １４４℃。（測定値：Ｃ,６２.６７；Ｈ,６.５４；Ｎ,５.６６。Ｃ₂₆Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₃ Ｓ・ＨＣl・０.５Ｈ₂Ｏの理論値：Ｃ,６２.６９；Ｈ,６.８８；Ｎ,５.６２％） 。 該塩酸塩をジクロロメタンに溶解させ、炭酸カリウム水溶液と一緒に振盪し、 水で洗浄し、無水炭酸カリウムで乾燥させ、真空下で蒸発乾固させた。残留物を エーテル−ペンタンと一緒に粉砕し、真空乾燥させて、泡状物として遊離塩基を 得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：１.１９（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈz）、１.４０−１.９ ０（８Ｈ,ｂｒ ｍ）、２.７２（１Ｈ,ｍ）、２.９１（１Ｈ,ｍ）、３.０２（２ Ｈ,ｑ,Ｊ＝７Ｈz）、３.４３（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１４Ｈz）、３.５３（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝ １４Ｈz）、３.６６（１Ｈ,ｍ）、４.００（３Ｈ,ｓ）、５.９３（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝ ３Ｈz）、６.５２（１Ｈ,ｍ）、７.０１（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈz）、７.２４（１Ｈ ,ｍ）、７.２６（２Ｈ,ｍ）、７.３８（２Ｈ,ｍ）、７.５５（１Ｈ,ｍ）、７.９ ９（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２Ｈz）、および９.６（１Ｈ,ｂｒ ｓ）。 実施例３の一般的な方法に従って、以下の化合物を製造した： （ａ）２−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−［１−（ ２−（Ｒ,Ｓ）−（４−メチルフェニル）アザシクロヘプチル）メチル］−１Ｈ −ピロール・塩酸塩 測定値：Ｃ,６２.９５；Ｈ,６.８８；Ｎ,５.３８。Ｃ₂₇Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₃Ｓ・ＨＣl ・０.５Ｈ₂Ｏの理論値：Ｃ,６３.３３；Ｈ,７.０９；Ｎ,５.４７％。ｍ／ｚ（Ｃ Ｉ）４６５（Ｍ−Ｈ⁺,３％）、２８０（８）、１９０（１００）。 （ｂ）２−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−［１−（ ２−（Ｒ,Ｓ）−（４−メトキシフェニル）アザシクロヘプチル）メチル］−１ Ｈ−ピロール・塩酸塩 測定値：Ｃ,６１.０１；Ｈ,６.７７；Ｎ,５.２１。Ｃ₂₇Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₄Ｓ・ＨＣl ・０.５Ｈ₂Ｏの理論値：Ｃ,６１.４０；Ｈ,６.８７；Ｎ,５.３０％。ｍ／ｚ ４ ８２（Ｍ⁺,５％）、２０５（４０）、１６２（１００）、１４８（６２）。 （ｃ）２−［２−メトキシ−５−（１−ピロリジニル）スルホニルフェニル］ −５−［１−（２−（Ｒ,Ｓ）−フェニルアザシクロヘプチル）メチル］−１Ｈ −ピロール 測定値：Ｃ,６６.００；Ｈ,６.８２；Ｎ,８.４２。Ｃ₂₈Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₃Ｓ・０.７ ５Ｈ₂Ｏの理論値：Ｃ,６６.３１；Ｈ,７.２５；Ｎ,８.２９％。ｍ／ｚ ４９３. ２３６３。Ｃ₂₈Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₃Ｓの理論値：Ｍ⁺４９３.２３９８。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：１.５−１.７（４Ｈ,ｍ）、１.７０−２.００（ ８Ｈ,幅広 ｍ）、２.７５（１Ｈ,ｍ）、２.９８（１Ｈ,ｍ）、３.２３（４Ｈ,ｑ ,Ｊ＝７Ｈz）、３.４８−３.６２（２Ｈ,Ｊ＝１４.５Ｈz）、３.７３（１Ｈ,ｔ, Ｊ＝６Ｈz）、４.０ ５（３Ｈ,ｓ）、６.００（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝３Ｈz）、６.５６（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝３Ｈz ）、７.０１（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈz）、７.２３（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈz）、７.３３ （２Ｈ,ｔ,Ｊ＝６Ｈz）、７.４５（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝７Ｈz）、７.５５（１Ｈ,ｄｄ, Ｊ＝７Ｈz）、７.９９（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝３Ｈz）、および９.７０（１Ｈ,幅広 ｓ） 。 （ｄ）２−（２−メトキシ−５−（４−モルホリニル）スルホニルフェニル） −５−［１−（２−（Ｒ,Ｓ）−フェニルアザシクロヘプチル）メチル］−１Ｈ −ピロール 測定値：Ｃ,６４.９６；Ｈ,６.７０；Ｎ,８.０９。Ｃ₂₈Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₄Ｓ・０.５ Ｈ₂Ｏの理論値：Ｃ,６４.８４；Ｈ,７.００；Ｎ,８.１０％。ｍ／ｚ ５０９.２ ３３０。Ｃ₂₈Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₄Ｓの理論値：Ｍ⁺５０９.２３４７。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：１.５−１.７（５Ｈ,ｍ）、１.７０−２.００（ ４Ｈ,幅広 ｍ）、２.７５（１Ｈ,ｍ）、２.９８（５Ｈ,ｍ）、３.４８−３.６２ （２Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１４.５Ｈz）、３.７３（４Ｈ,ｔ,Ｊ＝６Ｈz）、４.０５（３ Ｈ,ｓ）、６.００（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝３Ｈz）、６.５６（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝３Ｈz）、７. ０１（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈz）、７.２３（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈz）、７.３３（２Ｈ, ｔ,Ｊ＝６Ｈz）、７.４５（３Ｈ,ｄ,Ｊ＝７Ｈz）、７.９０（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝３Ｈz ）および９.７０（１Ｈ,幅広 ｓ）。 実施例４ ２−（３,５−ジブロモ−２−メトキシフェニル）−５−（１−（２−（Ｒ,Ｓ ）−フェニルアザシクロヘプチル）−メチル）−１Ｈ−ピロール・塩酸塩 実施例３の記載に従って、２−（Ｒ,Ｓ）−フェニルアザシクロヘプタン（０. ４８g、２.７４mmol）、３７％ホルムアルデヒド水溶液（０.２１５ml）および 氷酢酸（０.２ml）の溶液を２−（３,５−ジブロモ−２−メトキシフェニル）− １Ｈ−ピロール（０.６g、１.８０７mmol）で処理して、僅かに吸湿性の白色固 体として標記化合物を得た（０.３４５g；３３％）、融点１３５−１３８℃。 実施例５ ２−（２−メトキシ−５−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスルホニルフェニル）−５ −［１−（２−（Ｒ,Ｓ）−フェニルアザシクロヘプチル）メチル］−１Ｈ−ピ ロール・塩酸塩 実施例１の記載に従って、２−（Ｒ,Ｓ）−フェニルアザシクロヘプタン（０. ３ ５g、２.０mmol）、３７％ホルムアルデヒド水溶液（０.２０ml）および氷酢酸 （０.１２ml）の溶液を２−（２−メトキシ−５−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスルホ ニルフェニル）−１Ｈ−ピロール（０.５４g、２.０mmol）で処理して、ピンク 色の泡状物として標記化合物の遊離塩基を得た。クロロホルム中溶液を希塩酸（ ２ml）と一緒に振盪し、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発乾固 させて、オフホワイト色の粉末として標記化合物を得た（０.３４g；３８％）。 融点１４５〜１５０℃。（測定値：Ｃ,５９.８６；Ｈ,６.４２；Ｎ,８.１４。Ｃ₂₆ Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₃Ｓ・ＨＣl・０.８Ｈ₂Ｏの理論値：Ｃ,６０.２３；Ｈ,６.９２；Ｎ, ８.１０％）、ｍ／ｚ ４６７.２２７５。Ｃ₂₆Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₃Ｓの理論値：Ｍ⁺４６７ .２２４５。 実施例５の一般的な方法に従って、以下の化合物を製造した： （ａ）２−［５−（１−アゼチジニルスルホニル）−２−メトキシフェニル］ −５−［１−（２−（Ｒ,Ｓ）−フェニルアザシクロヘプチル）メチル］−１Ｈ −ピロール 融点６６〜６７℃（エーテル）（測定値：Ｃ,６７.３１；Ｈ,６.８３：Ｎ,８. ７８。Ｃ₂₇Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₃Ｓの理論値：Ｃ,６７.６１；Ｈ,６.９３；Ｎ,８.７６％） 。ｍ／ｚ ４７９.２２２０。Ｃ₂₇Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₃Ｓの理論値：Ｍ⁺４７９.２２６５。 実施例６ ２−（３−ブロモ−５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−（ １−（２−（Ｒ,Ｓ）−フェニルアザシクロヘプチル）−メチル）−１Ｈ−ピロ ール・塩酸塩 反応を４０℃で４日間加熱した以外は実施例３の記載に従って、２−（Ｒ,Ｓ ）−フェニルアザシクロヘプタン（０.２９g、１.６６mmol）、３７％ホルムア ルデヒド水溶液（０.１６ml）および氷酢酸（０.１ml）の溶液を２−（３−ブロ モ−５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール（０.４ １g、１.２mmol）で処理して、オフホワイト色の固体として標記化合物を得た（ ０.１２g；１８％）。 実施例７ ２−（３−ブロモ−５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−（ １ −（２−（Ｒ,Ｓ）−フェニルアザシクロヘプチル）メチル）−１Ｈ−ピロール ・シュウ酸塩 アルゴン下、０℃で、Ｎ−ホルミル−２−（Ｒ,Ｓ）−フェニルアザシクロヘ プタン（０.４１g）に塩化ホスホリル（０.２２ml）を滴下し、反応混合物を室 温で０.５時間撹拌した。１,２−ジクロロエタン（２３ml）を添加し、該溶液を 冷却（氷／塩）した後、２−（３−ブロモ−５−エチルスルホニル−２−メトキ シフェニル）−１Ｈ−ピロール（０.４１g）の１,２−ジクロロエタン（１１ml ）中溶液を滴下した。該反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、冷却し（ 氷／水）、ホウ水素化ナトリウム（０.５４g）を滴下した。該混合物を室温で２ .５時間撹拌した。水（３.５ml）およびメタノール（３.５ml）の滴下によって 、過剰の水素化物を分解した。該混合物を水とジクロロメタンとに分配し、さら にジクロロメタン中に抽出した。合わせた有機層を炭酸ナトリウム溶液で洗浄し 、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空下で蒸発乾固させ、１％メタノール／ジク ロロメタンで溶離するシリカ上でのクロマトグラフィーに付した。該生成物をエ ーテル中のシュウ酸で処理して、オフホワイト色の固体として標記化合物を得た （０.３１g；４２％）、融点９４〜９６℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ,８０℃）δ：１.１３（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝８Ｈz）、１ .４６−２.０１（８Ｈ,幅広 ｍ）、２.８５−３.２４（２Ｈ,ｍ）、３.３５（２ Ｈ,ｑ,Ｊ＝８Ｈz）、３.７１（３Ｈ,ｓ）、３.７５（２Ｈ,ｓ）、４.００（１Ｈ ,t,Ｊ＝５Ｈz）、６.１０（１Ｈ,幅広 ｓ）、６.６８（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝２Ｈz）、 ７.１５−７.５２（５Ｈ,ｍ）、７.８２（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２Ｈz）、７.９８（１Ｈ ,ｄ,Ｊ＝２Ｈz）、および１０.８０（１Ｈ,幅広 ｓ）。 実施例７の一般的な方法に従って、以下の化合物を製造した： （ａ）２−［５−（ビス−（２−メトキシエチル））アミノスルホニル−２− メトキシフェニル］−５−（１−（２−（Ｒ,Ｓ）−フェニルアザシクロヘプチ ル）メチル）−１Ｈ−ピロール・シュウ酸塩 ５８〜６０℃で焼結した。測定値：Ｃ,５８.６１；Ｈ,６.４３；Ｎ,６.２５。 Ｃ₃₀Ｈ₄₁Ｎ₃Ｏ₅Ｓ・１.２（Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄）の理論値：Ｃ,５８.６３；Ｈ,６.５９； Ｎ, ６.３３％。 （ｂ）２−｛５−［（Ｎ−エチル−Ｎ−２−メトキシエチル）アミノスルホニ ル］−２−メトキシフェニル）｝−５−［１−（２−（Ｒ,Ｓ）−フェニルアザ シクロヘプチル）メチル］−１Ｈ−ピロール 融点１０４〜１０５℃。（測定値：Ｃ,６６.０４；Ｈ,７.３６；Ｎ,８.１２。 Ｃ₂₉Ｈ₃₉Ｎ₃Ｏ₄Ｓの理論値：Ｃ,６６.２６；Ｈ,７.４８；Ｎ,７.９９％）。ｍ／ ｚ ５２５.２６８５。Ｃ₂₉Ｈ₃₉Ｎ₃Ｏ₄Ｓの理論値：Ｍ⁺５２５.２６６０。 実施例８ａおよび８ｂ ２−（３−ブロモ−５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−（ １−（２−（Ｒ）−フェニルアザシクロヘプチル）メチル）−１Ｈ−ピロール（ Ｅ８ａ）および２−（３−ブロモ−５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニ ル）−５−（１−（２−（Ｓ）−フェニルアザシクロヘプチル）メチル）−１Ｈ −ピロール（Ｅ８ｂ） ＨＰＬＣ［キラルパック（Chiralpak）ＡＤ（２５０×２０mm）カラムおよび １０ml／分で溶離液としての２.５／９７.５エタノール−ヘキサン＋０.１％ジ エチルアミンを有するギルソン・オートプレプ（Gilson autoprep）ＨＰＬＣシ ステム］によって実施例７の遊離塩基（２６mg）から標記化合物を製造した。 早い鏡像異性体（Ｅ８ａ）（１２.８mg）は、保持時間３８分、［α］²⁰ _D−７ ４.７５°（クロロホルム中ｃ０.９９％）、溶離液としてヘキサン／エタノール を用いるキラルパックＡＤカラム上でのＨＰＬＣによるｅｅ＞９８％を有した。 遅い鏡像異性体（Ｅ８ｂ）（１３.７mg）は、保持時間４５分、［α］²⁰ _D＋６ ５.３５°（クロロホルム中ｃ０.９８）、溶離液としてヘキサン／エタノールを 用いるキラルパックＡＤカラム上でのＨＰＬＣによるｅｅ＞９８.２％を有した 。 実施例９ ２−（３−ブロモ−５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−（ １−（２−（Ｓ）−フェニルアザシクロヘプチル）メチル）−１Ｈ−ピロール・ シュウ酸塩 実施例７と同様の方法を使用して、１−ホルミル−２−（Ｓ）−フェニルアザ シ クロヘプタン（０.４１g）および２−（３−ブロモ−５−エチルスルホニル−２ −メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール（０.４１g）から標記化合物（０.３４g ；４５％）を製造した。融点８９〜９１℃。［α］²⁰ _D＋２８.４°（クロロホル ム中ｃ,０.７６％）。溶離液としてヘキサン／エタノールを使用するキラルパッ クＡＤカラム上でのＨＰＬＣによるｅｅ９９.０％。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：１.１５（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈz）、１.４５− ２.１５（８Ｈ,幅広 ｍ）、２.９８−３.１３（１Ｈ,幅広 ｍ）、３.２０−３. ３２（１Ｈ,幅広 ｍ）、３.４０（２Ｈ,ｑ,Ｊ＝７Ｈz）、３.６８（３Ｈ,ｓ）、 ３.８４（２Ｈ,幅広 ｓ）、４.１８（１Ｈ,幅広 ｓ）、６.２０（１Ｈ,幅広 ｓ ）、６.７５（１Ｈ,幅広 ｓ）、７.２５−７.３４（１Ｈ,ｍ）、７.３８（２Ｈ, ｔ,Ｊ＝７Ｈz）、７.５１（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝７Ｈz）、７.８７（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２Ｈz ）、８.０１（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２Ｈz）、および１１.３０−１１.４４（１Ｈ,幅広 ｓ）。 実施例１０ ２−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−（１−（２−（ Ｒ）−フェニルアザシクロヘプチル）メチル）−１Ｈ−ピロール・シュウ酸塩 ２−（Ｒ）−フェニルアザシクロヘプタン（０.２９g）のエタノール（４ml） 中溶液にホルムアルデヒド（３７〜４０％水溶液０.１３ml）を添加した。０.５ 時間後、氷酢酸（０.１３ml）を添加し、さらに１０分間撹拌し続けた後、２− （５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール［シー・ジ ー・クルーズら、ヘテロサイクルズ、２６、３１４１（１９８７）］（０.３６g ）のエタノール（６ml）中溶液を添加した。この混合物を室温で１８時間撹拌し た。該溶液を真空下で蒸発乾固させ、残留物を酢酸エチル／ペンタン（１：１） で溶離するシリカ上でのクロマトグラフィーに付した。エーテルからの結晶化に よって、薄灰色の固体として標記化合物を得た（０.２２g；２７％）。融点９４ 〜９６℃、［α］²⁰ _D−７.３°（エタノール中ｃ１.０％）、溶離液としてヘキ サン／エタノールを使用するキラルパックＡＤカラム上でのＨＰＬＣによるｅｅ ９８.７％。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：１.１０（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈz）、１.４３− ２.１８（８Ｈ,幅広 ｍ）、２.９８−３.１３（１Ｈ,幅広 ｍ）、３.２５（２Ｈ ,ｑ,Ｊ＝７Ｈz）、３.２５（１Ｈ,幅広 ｓ）、３.７７−３.８８（２Ｈ,幅広 ｓ ）、３.９７（３Ｈ,ｓ）、４.１０−４.２４（１Ｈ,幅広 ｓ）、４.４０−６.０ ０（２Ｈ,幅広 ｓ）、６.１７（１Ｈ,幅広 ｓ）、６.６９（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝３Ｈz ）、７.３２（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８Ｈz）、７.４２（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８Ｈz）、７.５４ （２Ｈ,ｄ，Ｊ＝８Ｈz）、７.６６（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８,２Ｈz）、８.００（１Ｈ ,ｄ,Ｊ＝２Ｈz）、および１１.０７−１１.２１（１Ｈ,幅広 ｓ）。 実施例１１ ２−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−（１−（２−（ Ｓ）−フェニルアザシクロヘプチル）メチル）−１Ｈ−ピロール・シュウ酸塩 実施例１０の方法によって、２−（Ｓ）−フェニルアザシクロヘプタン（０. ３５g、２mmol）および２−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル− １Ｈ−ピロール（０.３３g、１.３３mmol）から標記化合物を針状物として製造 した。融点９０〜９２℃。溶離液としてヘキサン／エタノールを使用するキラル パックＡＤカラム上でのＨＰＬＣによるｅｅ９２.４％。 実施例１２ ２−（２−メトキシ−５−（１−ピペリジニル）スルホニルフェニル）−５− ［１−（２−（Ｒ,Ｓ）−フェニルアザシクロヘプチル）メチル］−１Ｈ−ピロ ール・シュウ酸塩 アルゴン下、０℃で１−ホルミル−２−（Ｒ,Ｓ）−フェニルアザシクロヘプ タン（０.６５g、３.２mmol）に塩化ホスホリル（０.３３ml、０.５４g、３.５m mol）を滴下し、該混合物を室温で０.５時間撹拌した。１,２−ジクロロエタン （２０ml）を添加し、該溶液を冷却（氷／塩）した後、２−（５−（１−ピペリ ジニル）スルホニル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール（０.５g、１. ６mmol）の１,２−ジクロロエタン（２０ml）中溶液を滴下した。該混合物を室 温で１８時間撹拌し、次いで、０℃に冷却（氷）し、ホウ水素化ナトリウム（０ .６６g）を滴下した。該混合物を室温で２時間撹拌した。メタノール（５ml）お よび水（１０ml）の滴下によって、過剰の水素化物を分解した。該混合物を水と ジクロロメタンとに分配し、さらに水性フラクションをジクロロメタンで抽出し た。合わせた有機フラクションを乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空下で蒸発乾 固させ、ヘキサン、次いで、ヘキサン／エーテル（１：１）で溶離するシリカゲ ル上でのクロマトグラフィーに付して、油状物として標記化合物の遊離塩基（０ .７g）（８６％）を得た。これをエーテルに溶解させ、シュウ酸（０.１２g；１ 当量）のエーテル中溶液で処理して、無色の結晶状固体として標記化合物を得た （０.３７g）。融点９６〜９８℃。（測定値：Ｃ,６１.３７；Ｈ,６.３４；Ｎ, ６.８１。Ｃ₂₉Ｈ₃₇Ｎ₃Ｏ₃Ｓ・Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄・０.６Ｈ₂Ｏの理論値：Ｃ,６１.２２； Ｈ,６.６１；Ｎ,６.９１％）。 実施例１３ ２−（２−メトキシ−５−（４−モルホリニル）スルホニルフェニル）−５− （１−（２−（Ｒ）−フェニルアザシクロヘプチル）メチル）−１Ｈ−ピロール ・シュウ酸塩 アルゴン下、０℃で、Ｎ−ホルミル−２−（Ｒ）−フェニルアザシクロヘプタ ン（０.３４g）に塩化ホスホリル（０.１８ml）を滴下し、該混合物を室温で０. ５時間撹拌した。１,２−ジクロロエタン（２０ml）を添加し、該溶液を冷却（ 氷／塩）した後、２−（２−メトキシ−５−（４−モルホリニル）スルホニルフ ェニル）−１Ｈ−ピロール（０.３２g）の１,２−ジクロロエタン（９ml）中溶 液を滴下した。この混合物を室温で１８時間撹拌した。該反応を冷却（氷／水） し、ホウ水素化ナトリウム（０.４５g）を滴下した。該混合物を室温で２.５時 間撹拌した。水（２.９ml）およびメタノール（２.９ml）の滴下によって、過剰 の水素化物を分解した。この混合物を水とジクロロメタンとに分配し、ジクロロ メタンでさらに抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空 下で蒸発乾固させ、１％メタノール／ジクロロメタンで溶離するシリカゲル上で のクロマトグラフィーに付した。遊離塩基をエーテル中のシュウ酸で処理して、 オフホワイト色の固体として標記化合物を得た（０.３７g、６２％）。融点１０ ７〜１０９℃（エーテル）。溶離液としてヘキサン／エタノールを使用してキラ ルパッ クＡＤカラム上でのＨＰＬＣによるｅｅ９７.６％。 実施例１３の一般的な方法に従って、以下の化合物を製造した： （ａ）２−（２−メトキシ−５−（４−モルホリニル）スルホニルフェニル） −５−（１−（２−（Ｓ）−フェニルアザシクロヘプチル）メチル）−１Ｈ−ピ ロール・シュウ酸塩 融点１０８〜１０９℃（エーテル）。溶離液としてヘキサン／エタノールを使 用するキラルパックＡＤカラム上でのＨＰＬＣによるｅｅ９７.８％。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：１.４９−１.８５（６Ｈ,幅広 ｍ）、１.８ ５−２.１９（２Ｈ,幅広 ｍ）、２.８５（４Ｈ,幅広 ｓ）、２.９９−３.１５（ １Ｈ,幅広 ｍ）、３.２０−３.３４（１Ｈ,幅広 ｍ）、３.６３（４Ｈ,幅広 ｓ ）、３.８５（２Ｈ,幅広 ｓ）、３.９８（３Ｈ,ｓ）、４.１２−４.２４（１Ｈ, 幅広 ｓ）、６.１６（１Ｈ,幅広 ｓ）、６.６６（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝４Ｈz）、７.２ ５−７.３５（２Ｈ,ｍ）、７.４０（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈz）、７.５３（３Ｈ,ｄ, Ｊ＝７Ｈz）、７.８３（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２Ｈz）、１１.１１−１１.２１（１Ｈ,幅 広 ｓ）。 （ｂ）２−（２−メトキシ−５−Ｎ,Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノスルホニル フェニル）−５−（１−（２−（Ｒ）−フェニルアザシクロヘプチル）メチル） −１Ｈ−ピロール・シュウ酸塩 融点８０〜８２℃。［α］²⁰ _D＋２０.０°（メタノール中ｃ,０.６９％）。 （ｃ）２−（２−メトキシ−５−Ｎ,Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノスルホニル フェニル）−５−（１−（２−（Ｓ）−フェニルアザシクロヘプチル）メチル） −１Ｈ−ピロール・シュウ酸塩 融点７５〜７６℃、［α］²⁰ _D−４.６°（クロロホルム中ｃ０.２２％）、溶 離液としてヘキサン／エタノールを使用するキラルパックＡＤカラム上でのＨＰ ＬＣによるｅｅ９６.２％。 実施例１４ ２−（２−メトキシ−５−Ｎ,Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノスルホニルフェニ ル）−５−［１−（２−（Ｒ,Ｓ）−フェニルアザシクロヘプチル）メチル］− １Ｈ−ピロール アルゴン下、０℃で、Ｎ−ホルミル−２−（Ｒ,Ｓ）−フェニルアザシクロヘ プタン（０.５７g；２.８mmol）に塩化ホスホリル（０.２８ml；３.０mmol）を 滴下し、次いで、室温で０.５時間撹拌した。１,２−ジクロロエタン（２０ml） を添加し、該溶液を冷却（氷／塩）した後、２−（２−メトキシ−５−Ｎ,Ｎ− ジ−ｎ−プロピルアミノスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピロール（０.５g、１ ５mmol）の１,２−ジクロロエタン（２０ml）中溶液を滴下した。該混合物を室 温で１８時間撹拌した。該反応混合物を０℃に冷却（氷）し、ホウ水素化ナトリ ウム（０.６６g）を滴下した。該混合物を室温で２時間撹拌した。メタノール（ ５ml）および水（１０ml）の滴下によって、過剰の水素化物を分解させた。該混 合物を水とジクロロメタンとに分配させ、水性フラクションをさらにジクロロメ タンで抽出した。合わせた有機フラクションを乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真 空下で蒸発乾固させ、ヘキサン、次いで、ヘキサン／エーテル（１：１）で溶離 するシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付して、標記化合物の遊離塩基（０ .６４g）を得た（８２％）。融点１１６〜１１９℃。測定値：Ｃ,６９.１７；Ｈ ,７.９５；Ｎ,８.１９。Ｃ₃₀Ｈ₄₁Ｎ₃Ｏ₃Ｓの理論値：Ｃ,６８.８０；Ｈ,７.８９ ；Ｎ,８.０２％。ｍ／ｚ ５２３.２８９６。Ｃ₃₀Ｈ₄₁Ｎ₃Ｏ₃Ｓの理論値：Ｍ⁺５ ２３.２８６７。 実施例１５ ２−（２−メトキシ−５−（４−チオモルホリニル）スルホニルフェニル）− ５−［１−（２−（Ｒ,Ｓ）−フェニルアザシクロヘプチル）メチル］−１Ｈ− ピロール・塩酸塩 アルゴン下、０℃で、Ｎ−ホルミル−２−（Ｒ,Ｓ）−フェニルアザシクロヘ プタン（０.６７６g；３.３mmol）に塩化ホスホリル（０.３０ml；０.５０５g； ３.３mmol）を滴下し、該混合物を室温で０.５時間撹拌した。１,２−ジクロロ エタン（２０ml）を添加し、該溶液を冷却（氷／塩）した後、２−（２−メトキ シ−５−（４−チオモルホリニル）スルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール（０ .７５g；２.２mmol）の１,２−ジクロロエタン（２０ml）中溶液を滴下した。該 混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、０℃に冷却（氷）し、ホウ水素化ナト リウム （０.８４g）を滴下した。該混合物を室温で４時間撹拌した。メタノール（１０ ml）および水（２０ml）の滴下によって、過剰の水素化物を分解した。該混合物 を水とジクロロメタンとに分配し、水性フラクションをさらにジクロロメタンで 抽出した。合わせた有機フラクションを乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空下で 蒸発乾固させた。該生成物を、氷中で冷却したメタノール（５ml）に溶解させ、 濃ＨＣl（３ml）を添加した。該混合物を室温で２時間撹拌した。水（５０ml） を添加し、該混合物を１０％炭酸ナトリウムで塩基性化し、ジクロロメタンで抽 出した。有機抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空下で蒸発乾固させた。 該生成物をエーテル／ジクロロメタン（２：１）で溶離するシリカゲル上でのク ロマトグラフィーに付して、油状物として標記化合物の遊離塩基（０.８g）を得 た（６８％）。該生成物の一部（０.７g）をクロロホルムに溶解させ、０.５Ｎ 塩酸と一緒に振盪した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空下で蒸発乾 固させて、半固体を得、これをエーテルと一緒に粉砕して、標記化合物を得た（ ０.７２g）。融点１２８〜１３５℃。（測定値：Ｃ,５９.４９；Ｈ,６.４７；Ｎ ,７.５０。Ｃ₂₈Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₃Ｓ₂・ＨＣlの理論値：Ｃ,５９.８２：Ｈ,６.４５；Ｎ ,７.４７％）。ｍ／ｚ ５２５。Ｃ₂₈Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₃Ｓ₂の理論値：Ｍ⁺５２５。 実施例１５の一般的な方法に従って、以下の化合物を製造した： （ａ）２−（５−ベンジルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−［１− （２−（Ｒ,Ｓ）−フェニルアザシクロヘプチル）メチル］−１Ｈ−ピロール・ 塩酸塩 測定値：Ｃ,６５.４１；Ｈ,６.２１；Ｎ,５.０５％；Ｃ₃₁Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₃Ｓ・ＨＣ l・Ｈ₂Ｏの理論値：Ｃ,６５.４１；Ｈ,６.５５；Ｎ,４.９２％。 （ｂ）２−（５−イソプロピルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−［ １−（２−（Ｒ,Ｓ）−フェニルアザシクロヘプチル）メチル］−１Ｈ−ピロー ル・塩酸塩 測定値：Ｃ,６３.１８；Ｈ,６.９７；Ｎ,５.５５％；Ｃ₂₇Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₃Ｓ・ＨＣ l・０.５Ｈ₂Ｏの理論値：Ｃ,６３.３２；Ｈ,７.０９；Ｎ,５.４７％。 （ｃ）２−（２−メトキシ−５−フェニルスルホニルフェニル）−５−［１− （２−（Ｒ,Ｓ）−フェニルアザシクロヘプチル）メチル］−１Ｈ−ピロール・ 塩酸塩 測定値：Ｃ,６５.００；Ｈ,６.１７；Ｎ,５.１５％；Ｃ₃₀Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₃Ｓ・ＨＣ l・Ｈ₂Ｏの理論値：Ｃ,６４.９１；Ｈ,６.３６；Ｎ,５.０５％。 （ｄ）２−［５−（１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−スルホニル） −２−メトキシフェニル］−５−［１−（２−（Ｒ,Ｓ）−フェニルアザシクロ ヘプチル）メチル］−１Ｈ−ピロール・塩酸塩 ＮＭＲ δ（ＣＤＣl₃）１.３０−２.９０（１０Ｈ,ｍ）、２.９５−３.７０（ ６Ｈ,ｍ）、３.８０−５.１０（６Ｈ,ｍ）、５.５５−５.８５（２Ｈ,ｍ）、６. ０５−６.２５（１Ｈ,ｍ）、６.５０（１Ｈ,ｍ）、７.０５（１Ｈ,ｍ）、７.３ ０−７.８０（６Ｈ,ｍ）、７.９５（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＜１Ｈz,９Ｈz）、１１.４０ （１Ｈ,ｂs）、１１.８５−１２.３０（１Ｈ,ｍ）。 （ｅ）２−（２−メトキシ−５−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスルホニルフェニル ）−５−［１−（２−（Ｒ,Ｓ）−（４−フルオロフェニル）アザシクロヘプチ ル）メチル］−１Ｈ−ピロール・塩酸塩 測定値：Ｃ,５９.７９；Ｈ,６.３８；Ｎ,７.５９％。Ｃ₂₆Ｈ₃₂ＦＮ₃Ｏ₃Ｓ・Ｈ Ｃlの理論値：Ｃ,５９.８２；Ｈ,６.３７；Ｎ,８.０５％。 ｍ／ｚ ４８５.２１７０。Ｃ₂₆Ｈ₃₂ＦＮ₃Ｏ₃Ｓの理論値：Ｍ⁺４８５.２１９６ 。 （ｆ）２−（３−ブロモ−５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）− ５−［１−（２−（Ｒ,Ｓ）−（４−フルオロフェニル）アザシクロヘプチル） メチル］−１Ｈ−ピロール・塩酸塩 ¹Ｈ ＮＭＲδ：１.３４（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝８Ｈz）、１.８０−２.１９（８Ｈ,ｍ ）、２.３２（ｍ）および２.４６（ｍ）（共に１Ｈ）、２.７２（ｍ）および３. ０９（ｍ）（共に１Ｈ）、３.１５−３.４０（２Ｈ,ｍ）、３.６７（１Ｈ,ｍ） 、３.７９（ｓ）および３.８８（ｓ）（共に３Ｈ）、４.２５（１Ｈ,ｍ）、４. ００（ｍ）および５.０５（ｍ）（共に１Ｈ）、６.１０（幅広 ｓ）および６.２ ３（幅広 ｓ）（共に１Ｈ）、６.６２（ｔ,Ｊ＝３Ｈz）および６.６７（ｔ,Ｊ＝ ３Ｈz）（共に１Ｈ）、７.１４（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝９Ｈz）、７.２０（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝ ９Ｈz）、７.４８（１Ｈ,ｍ）、７.７３（１Ｈ,ｍ）、７.９５（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝２ Ｈz）、８.１２（１Ｈ,ｍ）、１１.３８（幅広 ｓ）および１１.８５（幅広 ｓ ）（共に１Ｈ）、１１.７５（幅広 ｓ）および１２.１２（幅広 ｓ）（共に １Ｈ）。 ｍ／ｚ ５４８.１１５３。Ｃ₂₆Ｈ₃₀ＢrＦＮ₂Ｏ₃Ｓの理論値：Ｍ⁺５４８.１１ ７３。 実施例１６ ２−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−（１−（２−（ Ｒ）−フェニルピペリジニル）メチル）−１Ｈ−ピロール ２−（Ｒ）−フェニルピペリジン（０.２７g）のエタノール（４ml）中溶液に ホルムアルデヒド（３７〜４０％水溶液０.１３ml）を添加した。０.５時間後、 氷酢酸（０.１３ml）を添加し、さらに１０分間撹拌し続けた後、２−（５−エ チルスルホニル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール（０.３６g）のエタ ノール（６ml）中溶液を添加した。この混合物を室温で７日間撹拌し、次いで、 真空下で蒸発乾固させ、残留物を、２％メタノール／ジクロロメタンで溶離する シリカ上でのクロマトグラフィーに付した。メタノールと一緒に粉砕して、ピン ク色の固体として標記化合物を得た（０.３１g、５１％）。融点１８７〜１８８ ℃。［α］²⁰ _D−９２.４°（クロロホルム中ｃ１.０％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：１.２８（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈz）、１.３２−１.４ ５（１Ｈ,幅広 ｍ）、１.５２−１.８５（５Ｈ,幅広 ｍ）、２.０５−２.２０（ １Ｈ,幅広ｔ,Ｊ＝１１Ｈz）、３.１０（５Ｈ,ｑ,Ｊ＝７Ｈz）、３.６８（１Ｈ, ｄ,Ｊ＝１５Ｈz）、４.０８（３Ｈ,ｓ）、６.００（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝３Ｈz）、６. ６０（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝３Ｈz）、７.０８（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈz）、７.２７（１Ｈ, ｔ,Ｊ＝７Ｈz）、７.３４（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈz）、７.４２（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝７Ｈz ）、７.６５（１Ｈ,ｄt,Ｊ＝８,２Ｈz）、８.０８（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２Ｈz）、およ び９.５４−９.６８（１Ｈ,幅広ｓ）。 実施例１６の一般的な方法に従って、以下の化合物を製造した。 （ａ）２−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−（１−（ ２−（Ｓ）フェニルピペリジニル）メチル）−１Ｈ−ピロール ２−（Ｓ）−フェニルピペリジンから製造した。融点１８７〜１８８℃。［α ］²⁰ _D＋９７.４°（クロロホルム中ｃ０.６３％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：１.２７（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝８Ｈz）、１.３２−１.４ ５（１Ｈ,幅広 ｍ）、１.５２−１.７３（３Ｈ,幅広 ｍ）、１.７３−１.８４（ ２Ｈ,幅広 ｍ）、２.１３（１Ｈ,ｄｔ,Ｊ＝１１,３Ｈz）、３.０４−３.１８（ ５Ｈ,ｍ）、３.６７（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１５Ｈz）、４.０８（３Ｈ,ｓ）、６.００（ １Ｈ,ｔ,Ｊ＝３Ｈz）、６.６０（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝３Ｈz）、７.０７（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝ ９Ｈz）、７.２６（１Ｈ,t,Ｊ＝５Ｈz）、７.３５（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８Ｈz）、７. ４２（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝７Ｈz）、７.６４（１Ｈ,ｄt,Ｊ＝９,２Ｈz）、８.０６（１ Ｈ,ｄ,Ｊ＝２Ｈz）、および９.５２−９.６３（１Ｈ，幅広 ｍ）。 実施例１７ （−）−２−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−（１− （２−フェニルピロリジニル）メチル）−１Ｈ−ピロール・シュウ酸塩 （＋）−２−フェニルピロリジン（０.１２４g）のエタノール（２ml）中溶液 にホルムアルデヒド（３７〜４０％水溶液０.０６６ml）を添加した。０.５時間 後、氷酢酸（０.０６６ml）を添加し、さらに１０分間撹拌し続けた後、２−（ ５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール（０.１８g） のエタノール（３ml）中溶液を添加した。該混合物を室温で１２日間撹拌し、次 いで、真空下で蒸発乾固させ、該残留物を２％メタノール／ジクロロメタンで溶 離するシリカ上でのクロマトグラフィーに付した。生成物をエーテル中のシュウ 酸で処理して、薄茶色の固体として標記化合物を得た（０.０８２g；２３％）。 融点８８〜８９℃。［α］²⁰ _D−３５.３°（クロロホルム中ｃ０.５７％）、溶 離液としてヘキサン／エタノールを使用するキラルパックＡＤカラム上でのＨＰ ＬＣによるｅｅ９７.６％。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：１.２３（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈz）、２.００− ２.２５（３Ｈ,幅広 ｓ）、２.３７−２.７３（２Ｈ,幅広 ｍ）、３.０８−３. ２８（１Ｈ,幅広 ｍ）、３.１４（２Ｈ,ｑ,Ｊ＝７Ｈz）、３.５３（１Ｈ,幅広 ｍ）、４.１０（３Ｈ,ｓ）、４.２０（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１４Ｈz）、４.３７（１Ｈ, 幅広 ｓ）、６.３５（１Ｈ,幅広 ｓ）、６.８（１Ｈ,幅広 ｓ）、７.３７−７. ７０（６Ｈ,ｍ）、７.８０（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８,２Ｈz）、８.１０（１Ｈ,ｄ,Ｊ ＝２Ｈz）、１１.３４−１１.４ ９（１Ｈ，幅広 ｓ）。 実施例１７の一般的な方法に従って、（−）−２−フェニルピロリジンから以 下の化合物を製造した： （ａ）（＋）−２−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５− （１−（２−フェニルピロリジニル）メチル）−１Ｈ−ピロール・シュウ酸塩。 融点９６〜９８℃。 実施例１８ 前記で例示した一般的な方法によって以下の化合物をも製造した。 （ａ）２−（５−ジメチルアミノスルホニル−２−メトキシ−３−メチルフェ ニル）−５−［１−（２−（Ｒ,Ｓ）−フェニルアザシクロヘプチル）メチル］ −１Ｈ−ピロール・塩酸塩。測定値：Ｃ,６１.８２；Ｈ,６.９４；Ｎ,７.８６； Ｃ₂₇Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₃Ｓ・ＨＣl・０.５Ｈ₂Ｏの理論値：Ｃ,６１.５２；Ｈ,７.０８； Ｎ,７.９７％。 （ｂ）２−（３−クロロ−５−ジメチルアミノスルホニル−２−メトキシフェ ニル）−５−［１−（２−（Ｒ,Ｓ）−フェニルアザシクロヘプチル）メチル］ −１Ｈ−ピロール・塩酸塩。測定値：Ｃ,５７.８３；Ｈ,５.８８；Ｎ，７.９１ ；Ｃ₂₆Ｈ₃₂ＣlＮ₃Ｏ₃Ｓ・ＨＣlの理論値：Ｃ,５７.９９；Ｈ,６.１８；Ｎ，７. ８０％。 （ｃ）２−（５−ジメチルアミノスルホニル−２−メトキシ−３−トリフルオ ロメチルフェニル）−５−［１−（２−（Ｒ,Ｓ）−フェニルアザシクロヘプチ ル）メチル］−１Ｈ−ピロール・塩酸塩。測定値：Ｃ,５６.７２；Ｈ,５.６３； Ｎ,７.３４；Ｃ₂₇Ｈ₃₂Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₅・ＨＣlの理論値：Ｃ,５６.６９；Ｈ,５.８１； Ｎ,７.３５％。 （ｄ）２−（２,３−ジメトキシ−５−エチルスルホニルフェニル）−５−［ １−（２−（Ｒ,Ｓ）−フェニルアザシクロヘプチル）メチル］−１Ｈ−ピロー ル・塩酸塩。ｍ／ｚ ４８２.２２３８。Ｃ₂₇Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₄Ｓの理論値：Ｍ⁺４８２. ２２７３。 （ｅ）２−（３−tert−ブチル−５−ジメチルアミノスルホニル−２−メトキ シフェニル）−５−［１−（２−（Ｒ,Ｓ）−フェニルアザシクロヘプチル）メ チル］−１Ｈ−ピロール・塩酸塩。ｍ／ｚ ５２３.２８５４。Ｃ₃₀Ｈ₄₁Ｎ₃Ｏ₃Ｓ の理論値 ：Ｍ⁺５２３.２８６７。 （ｆ）２−（５−エチルスルホニル−３−エチルチオ−２−メトキシフェニル ）−５−［１−（２−（Ｒ,Ｓ）−フェニルアザシクロヘプチル）メチル］−１ Ｈ−ピロール。融点１３３.５−１３６.５℃。測定値：Ｃ,６５.３６；Ｈ,６.７ ５；Ｎ,５.４９；Ｃ₂₈Ｈ₃₆Ｎ₂Ｏ₃Ｓ₂の理論値：Ｃ,６５.５９；Ｈ,７.０８；Ｎ, ５.４６％。 （ｇ）２−（２,３−ジメトキシ−５−ジメチルアミノスルホニルフェニル） −５−［１−（２−（Ｒ,Ｓ）−フェニルアザシクロヘプチル）メチル］−１Ｈ −ピロ−ル・塩酸塩。ＮＭＲ δ（ＣＤＣl₃）：１.３０−２.６０（８Ｈ,ｍ）、 ２.７０−２.９０（７Ｈ,ｍ）、３.００−３.８０（３Ｈ,ｍ）、３.８５−４.１ ０（６Ｈ,ｍ）、４.１５−５.０５（１Ｈ,ｍ）、６.０５−６.２５（１Ｈ,ｍ） 、６.５０−６.６５（１Ｈ,ｍ）、７.０５（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２Ｈz）、７.３０−７ .５５（４Ｈ,ｍ）、７.５５−７.６５（１Ｈ,ｍ）、７.７５（１Ｈ,ｍ）、１１. ２０−１１.４５（１Ｈ,ｍ）、１１.８０−１２.２０（１Ｈ,ｍ）。 （ｈ）２−（３−tert−ブチル−５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニ ル）−５−［１−（２−（Ｒ,Ｓ）−フェニルアザシクロヘプチル）メチル］− １Ｈ−ピロール・塩酸塩。測定値：Ｃ,６５.１２；Ｈ,７.２７；Ｎ,５.１３：Ｃ₃₀ Ｈ₄₀Ｎ₂Ｏ₃Ｓ・ＨＣl・０.５Ｈ₂Ｏの理論値：Ｃ,６５.０２；Ｈ,７.４６；Ｎ, ５.０５％。 （ｉ）２−（５−ブロモ−２,３−ジメトキシフェニル）−５−［１−（２− （Ｒ,Ｓ）−フェニルアザシクロヘプチル）メチル］−１Ｈ−ピロール・塩酸塩 。ｍ／ｚ（ｍ−１⁺）４６７.１３５７。Ｃ₂₅Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₂Ｂrの理論値４６７.１３ ３３。 （ｊ）２−［（２,３−ジヒドロ−５−ジメチルアミノスルホニル）ベンゾフ ラン−７−イル］−５−［１−（２−（Ｒ,Ｓ）−フェニルアザシクロヘプチル ）メチル］−１Ｈ−ピロール・塩酸塩。ＮＭＲ δ（ＣＤＣl₃）１.３０−２.６ ０（７Ｈ,ｍ）、２.７５（６Ｈ,ｓ）、２.９０−３.４０（２Ｈ,ｍ）、３.３０ （２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８Ｈz）、３.４０−４.００（２Ｈ,ｍ）、４.２０（１Ｈ,ｍ）、 ４.７０−５.０５（３Ｈ,ｍ）、６.０５−６.２５（１Ｈ,ｍ）、６.５５（１Ｈ, ｍ）、７.３０−７.５５（５Ｈ,ｍ）、 ７.６５−７.８５（２Ｈ,ｍ）、１１.２０−１１.５５（１Ｈ,ｍ）、１１.８０ −１２.２５（１Ｈ,ｍ）。 （ｋ）２−｛５−［（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル）アミノスルホニル］− ２−メトキシフェニル｝−５−［１−（２−（Ｒ,Ｓ）−フェニルアザシクロヘ プチル）メチル］−１Ｈ−ピロール・シュウ酸塩。融点９５〜９８℃。測定値Ｍ⁺ ＝４９５.２５６８。Ｃ₂₈Ｈ₃₇Ｎ₃Ｏ₃Ｓの理論値：４９５.２５８１。 （ｌ）２−｛５−［（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル）アミノスルホニル］ −２−メトキシフェニル｝−５−［１−（２−（Ｒ,Ｓ）−フェニルアザシクロ ヘプチル）メチル］−１Ｈ−ピロール・シュウ酸塩。融点９７〜９８℃。 （ｍ）２−｛３−ブロモ−５−［（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスルホニル］−２ −メトキシフェニル｝−５−［１−（２−（Ｒ,Ｓ）−フェニルアザシクロヘプ チル）メチル］−１Ｈ−ピロール。融点４９〜５１℃。測定値：Ｃ,５７.２８； Ｈ,５.８９；Ｎ,７.６９。Ｃ₂₆Ｈ₃₂ＢrＮ₃Ｏ₃Ｓの理論値：Ｃ,５７.１４；Ｈ,５ .９０；Ｎ，７.６９％。 （ｎ）２−（５−ニトロ−２−メトキシフェニル）−５−（１−（２−（Ｒ, Ｓ）−フェニルアザシクロヘプチル）メチル）−１Ｈ−ピロール。融点１２９〜 １３０℃。測定値：Ｃ,７０.５９；Ｈ,６.６６；Ｎ,１０.４２；Ｃ₂₄Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₃ ・０.２５Ｈ₂Ｏの理論値：Ｃ,７０.３１；Ｈ,６.７６；Ｎ,１０.２５％。 （ｏ）２−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−（１−（ ２−（Ｒ,Ｓ）−（４−メチルフェニル）ピロリジニル）メチル）−１Ｈ−ピロ ール・塩酸塩。測定値：Ｃ,６０.９１；Ｈ,６.４４；Ｎ,５.６７；Ｃ₂₅Ｈ₃₀Ｎ₂ Ｏ₃Ｓ・ＨＣl・Ｈ₂Ｏの理論値：Ｃ,６０.９０；Ｈ,６.７５；Ｎ,５.６８％。 データ 当該化合物のクローン化レセプターへの結合を測定することによって、当該化 合物のヒトＤ₃ドーパミンレセプターへの選択的結合能を示すことができる。Ｃ ＨＯ細胞中で発現されたヒトＤ₂およびＤ₃ドーパミンレセプターに結合する［^{12 5} Ｉ］ヨードスルピリド（iodosulpride）の置換についての試験化合物の阻害定 数（Ｋ_i）を測定した。細胞系は、細菌、真菌類およびマイコプラスマ汚染を 受けていないことを示し、各ストックを液体窒素中で冷凍貯蔵した。培養物を、 単層として、または、標準的な細胞培養培地中の懸濁液において増殖させた。（ 単層から）削ることによって、または、（懸濁培養液から）遠心分離によって、 細胞を回収し、リン酸緩衝生理食塩水中の懸濁液によって２回または３回洗浄し 、次いで、遠心分離によって回収した。細胞ペレットを−４０℃で冷凍貯蔵した 。均質化によって、次いで、高速遠心分離によって、粗製細胞膜を調製し、放射 リガンド結合によって、クローン化レセプターの特徴付けを行った。 ＣＨＯ細胞膜の調製 細胞ペレットを室温でゆっくりと解凍し、約２０容量倍の氷冷５０mＭトリス 塩（pＨ７.４＠３７℃）、２０mＭ ＥＤＴＡ、０.２Ｍシュークロース中に再懸 濁させた。該懸濁液を、ウルトラ−ターラックス（Ultra−Turrax）を全速力で １５秒間使用してホモジナイズした。ホモジネートを、ソルヴァル（Sorvall） ＲＣ５Ｃ遠心器で、４℃で２０分間、１８,０００ｒ.ｐ.ｍ.で遠心分離した。膜 ペレットを、ウルトラ−ターラックスを使用して氷冷５０mＭトリス塩（pＨ７. ４＠３７℃）に再懸濁させ、ソルヴァルＲＣ５Ｃで、４℃で１５分間、１８,０ ００ｒ.ｐ.ｍ.で再遠心分離した。該膜を、氷冷５０mＭトリス塩（pＨ７.４＠３ ７℃）でさらに２回洗浄した。最終ペレットを５０mＭトリス塩（pＨ７.４＠３ ７℃）に再懸濁させ、標準試料としてウシ血清アルブミンを使用してタンパク含 量を測定した［ブラッドフォード,エム・エム（Bradford,M.M.）（１９７６）ア ナリティカル・バイオケミストリー（Anal.Biochem.）７２、２４８−２５４］ 。 クローン化ドーパミンレセプターについての結合実験 粗製細胞膜を、０.１nＭ［¹²⁵Ｉ］ヨードスルピリド（〜２０００Ｃi／mmol； アマーシャム（Amersham）、イギリス）、および、５０mＭトリス塩（pＨ７.４ ＠３７℃）、１２０mＭ ＮaＣｌ、５mＭ ＫＣl、２mＭ ＣaＣl₂、１mＭ ＭgＣl₂ 、０.１％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミンを含有する緩衝液中の試験化合物と一 緒に３７℃で３０分間、全容量１mlでインキュベートした。該試験化合物とのイ ンキュベーション後、ブランデル・セル・ハーベスター（Brandel Cell Harvest er） を使用して試料を濾過し、氷冷５０mＭトリス塩（pＨ７.４＠３７℃）、１２０m Ｍ ＮaＣl、５mＭ ＫＣl、２mＭ ＣaＣl₂、１mＭ ＭgＣl₂で３回洗浄した。コブ ラ（Cobra）ガンマーカウンター［キャンベラ・パッカード（Canberra Packard ）］を使用してフィルターの放射能を測定した。非特異的結合を、１００μＭヨ ードスルピリドの存在下でのインキュベーション後に残存する放射リガンド結合 として定義した。競合曲線のために、１４種類の濃度（ハーフ−ログ希釈液（ha lf-log silution））の競合する冷薬物を使用した。 １個、２個または３個の部位モデル適合能を有する非線形最小２乗適合法（no n-linear least-squares fitting procedure）を使用して可能である場合は必ず 同時に競合曲線を分析した。 実施例３、６、７、８、１０、１１および１３の化合物は、ヒトＤ₃レセプタ ーで１〜５０nＭのＩＣ₅₀値を有した。 医薬製剤 本発明による典型的な医薬製剤を以下に示し、これは、標準的な方法を使用し て調製した。 ＩＶ輸液 式（Ｉ）で示される化合物 １〜４０mg 緩衝液 pＨ約７に 溶媒／錯生成剤 １００mlに ボーラス注射 式（Ｉ）で示される化合物 １〜４０mg 緩衝液 pＨ約７に 共溶媒 ５mlに 緩衝液：好適な緩衝液としては、クエン酸、リン酸、水酸化ナトリウム／ 塩酸が挙げられる。 溶 媒：典型的には水であるが、シクロデキストリン（１〜１００mg）な らびにプロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびアルコールなどの 共溶媒が挙げられる。 錠剤 化合物 １〜４０mg 希釈剤／充填剤^＊ ５０〜２５０mg 結合剤 ５〜２５mg 崩壊剤^＊ ５〜５０mg 滑沢剤 １〜５mg シクロデキストリン １〜１００mg ^＊は、シクロデキストリンを含んでもよい。 希釈剤：例えば、微結晶性セルロース、ラクトース、デンプン。 結合剤：例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロ ース。 崩壊剤：例えば、デンプングリコラートナトリウム、クロスポビドン。 滑沢剤：例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマルレートナト リウム。 経口用懸濁液剤 化合物 １〜４０mg 懸濁化剤 ０.１〜１０mg 希釈剤 ２０〜６０mg 保存剤 ０.０１〜１.０mg 緩衝剤 pＨ約５〜８に 共溶媒または可溶化剤 ０〜４０mg フレーバー剤 ０.０１〜１.０mg 着色剤 ０.００１〜０．１mg 懸濁化剤：例えば、キサンタンガム、微結晶性セルロース。 希釈剤：例えば、ソルビトール溶液、典型的には水。 保存剤：例えば、安息香酸ナトリウム。 緩衝剤：例えば、クエン酸塩。 共溶媒：例えば、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレング リコール。 可溶化剤：例えば、シクロデキストリン。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 207/325 9159−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 207/325 403/06 ２０７ 9159−4Ｃ 403/06 ２０７ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ， ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，Ｓ Ｅ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ジョンソン，クリストファー・ノーバート イギリス国エセックス・シーエム19・５エ イディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コ ールドハーバー・ロード（番地の表示な し） スミスクライン・ビーチャム・ファ ーマシューティカルズ (72)発明者 マークウェル，ロジャー・エドワード イギリス国エセックス・シーエム19・５エ イディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コ ールドハーバー・ロード（番地の表示な し） スミスクライン・ビーチャム・ファ ーマシューティカルズ (72)発明者 ワッズワース，ハリー・ジョン イギリス国エセックス・シーエム19・５エ イディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コ ールドハーバー・ロード（番地の表示な し） スミスクライン・ビーチャム・ファ ーマシューティカルズ (72)発明者 ワッツ，エリック・アルフレッド イギリス国エセックス・シーエム19・５エ イディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コ ールドハーバー・ロード（番地の表示な し） スミスクライン・ビーチャム・ファ ーマシューティカルズ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）： ［式中、 Ｒ¹は、Ｃ_1-4アルキルを表し、 Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル 、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルスルホニル 、トリフルオロメチルスルホニル；所望により置換されていてもよいアリールス ルホニル、所望により置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、所望に より置換されていてもよいアラルキルスルホニル、所望により置換されていても よいヘテロアラルキルスルホニル、ニトロ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ −アルキルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル 、ヒドロキシアルキル、Ｃ_1-4アルキルチオ、Ｃ_1-4アルカノイル、Ｃ_1-4アルコ キシカルボニル、または、−ＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷を表すか（ここで、Ｒ⁶およびＲ⁷は 、各々独立して、水素、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_1-4アルコキシＣ_1-4アルキルを 表すか、またはＮＲ⁶Ｒ⁷は、窒素原子に加えて酸素原子または硫黄原子を含有す る３員〜８員の完全飽和複素環、５員〜８員の部分飽和複素環、または、５員〜 ８員の完全飽和複素環を形成する）；または Ｒ¹およびＲ²は、一緒になって、連結鎖−（ＣＨ₂）_mＯ_P（ここで、ｍは、２ 〜４であり、ｐは、０または１である）を形成し；該鎖は、所望により１個また は２個のＣ_1-4アルキル基によって置換されていてもよく； Ｙは、式： （式中、 Ｒ⁸およびＲ⁹は、独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、所望により置換さ れていてもよいアリールＣ_1-6アルキルまたは所望により置換されていてもよい ヘテロアリールＣ_1-6アルキルを表し； Ｒ¹⁰は、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置 換されていてもよいヘテロアリール基を表し； Ｚは、−（ＣＨ₂）_n（ここで、ｎは、２〜８である）または −（ＣＨ₂）_qＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ₂）_r（ここで、ｑおよびｒは、独立して、 １〜３を表す） で示される基を表す］ で示される化合物またはその塩。 ２．Ｒ¹がメチルまたはエチルを表す請求項１記載の化合物。 ３．Ｒ²〜Ｒ⁵のうち少なくとも１つが水素であり、他の置換基がハロゲン、Ｃ_1-2 アルキル、Ｃ_1-2アルコキシ、Ｃ_1-4アルキルスルホニル、フェニルスルホニ ル、ベンジルスルホニルおよび−ＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷から選択され、ここで、Ｒ⁶およ びＲ⁷は、Ｃ_1-4アルキルもしくはＣ_1-2アルコキシＣ_1-2アルキルを表すか、また は、ＮＲ⁶Ｒ⁷は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アザシクロヘプ チル、１,２,３,６−テトラヒドロピリジニル、４−モルホリニルまたは４−チ オモルホリニルから選択される環を表す請求項１または２記載の化合物。 ４．Ｒ⁸が水素を表し、Ｒ⁹が水素またはメチルを表す請求項１〜３のいずれか １項記載の化合物。 ５．Ｚが−（ＣＨ₂）_n［ここで、ｎは、３、４または５である］または −（ＣＨ₂）_qＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ₂）_r［ここで、ｑとｒとの合計は、２または３で ある］を表す請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。 ６．Ｒ¹⁰が所望により置換されていてもよいフェニルを表す請求項１〜５のい ずれか１項記載の化合物。 ７．基Ｙが２−フェニルピロリジニル、２−フェニルピペリジニル、２−フェ ニルアザシクロヘプチルまたは２−フェニルアザシクロオクチルを表す請求項１ 〜６のいずれか１項記載の化合物。 ８．Ｒ¹⁰を有する炭素原子がＲ配置を有するものである請求項１〜７のいずれ か１項記載の化合物。 ９．２−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−（１−（２ −（Ｒ,Ｓ）−フェニルアザシクロヘプチル）−メチル）−１Ｈ−ピロール、 ２−（２−メトキシ−５−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスルホニルフェニル）−５ −［１−（２−（Ｒ,Ｓ）−フェニルアザシクロヘプチル）メチル］−１Ｈ−ピ ロール、 ２−（３−ブロモ−５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−（ １−（２−（Ｒ,Ｓ）−フェニルアザシクロヘプチル）メチル）−１Ｈ−ピロー ル、 ２−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−（１−（２−（ Ｒ）−フェニルアザシクロヘプチル）メチル）−１Ｈ−ピロール、 ２−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−（１−（２−（ Ｓ）−フェニルアザシクロヘプチル）メチル）−１Ｈ−ピロール、 ２−（３−ブロモ−５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−（ １−（２−（Ｒ）−フェニルアザシクロヘプチル）メチル−１Ｈ−ピロール、 ２−（３−ブロモ−５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−（ １−（２−（Ｓ）−フェニルアザシクロヘプチル）メチル−１Ｈ−ピロール、 ２−（２−メトキシ−５−ジメチルアミノスルホニルフェニル）−５−［１− （２−（Ｒ,Ｓ）−（４−フルオロフェニル）アザシクロヘプチル）メチル］− １Ｈ−ピロール、 ２−（３−ブロモ−５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−［ １−（２−（Ｒ,Ｓ）−（４−フルオロフェニル）アザシクロヘプチル）メチル ］−１Ｈ− ピロール、 ２−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−［１−（２−（ Ｒ,Ｓ）−（４−メチルフェニル）アザシクロヘプチル）メチル］−１Ｈ−ピロ ール、 ２−（２−メトキシ−５−（４−モルホリニル）スルホニルフェニル）−５− ［１−（２−（Ｒ,Ｓ）−フェニルアザシクロヘプチル）メチル］−１Ｈ−ピロ ール、 ２−（２−メトキシ−５−（４−モルホリニル）スルホニルフェニル）−５− （１−（２−（Ｒ）−フェニルアザシクロヘプチル）メチル）−１Ｈ−ピロール 、 ２−（２−メトキシ−５−（４−モルホリニル）スルホニルフェニル）−５− （１−（２−（Ｓ）−フェニルアザシクロヘプチル）メチル）−１Ｈ−ピロール 、 ２−［５−（アゼチジニルスルホニル）−２−メトキシフェニル］−５−［１ −（２−（Ｒ,Ｓ）−フェニルアザシクロヘプチル）メチル］−１Ｈ−ピロール 、 ２−（５−イソプロピルスルホニル−２−メトキシフェニル）−５−［１−（ ２−（Ｒ,Ｓ）−フェニルアザシクロヘプチル）メチル］−１Ｈ−ピロール、 またはその塩から選択される請求項１記載の化合物。 １０．（ａ）式（II）： ［式中、Ｒ¹〜Ｒ⁵は、前記定義と同じである］ で示される化合物および式（III）： ［式中、Ｒ¹⁰およびＺは、前記定義と同じである］ で示されるアミンとのマンニッヒ反応を行い、 （ｂ）式（II）で示される化合物および式（IV）： ［式中、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰およびＺは、前記定義と同じである］ で示されるアミドとのフィルスマイヤー反応を行い、次いで、該中間生成物を、 例えば、ホウ水素化ナトリウムまたはシアノホウ水素化ナトリウムで還元し、 （ｃ）式（Ｖ）： で示される化合物を式（III）で示されるアミンで還元アミノ化して、Ｒ⁸および Ｒ⁹が共に水素を表す式（Ｉ）で示される化合物を製造し、 所望により、次いで、式（Ｉ）の塩を形成することを特徴とする、請求項１〜 ９のいずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法。 １０．治療を必要とする患者に式（Ｉ）で示される化合物またはその生理学的 に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするドーパミンＤ₃レセプター の調節を必要とする症状の治療方法。 １１．ドーパミンＤ₃レセプターの調節を必要とする症状の治療薬の製造にお ける式（Ｉ）で示される化合物またはその生理学的に許容される塩の使用。 １２．式（Ｉ）で示される化合物またはその生理学的に許容される塩および生 理学的に許容される担体からなる医薬組成物。