JPH09509403A - 新規なレチノイド共役体化合物及び皮膚老化を処置するための方法 - Google Patents

新規なレチノイド共役体化合物及び皮膚老化を処置するための方法

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JPH09509403A JP7516743A JP51674395A JPH09509403A JP H09509403 A JPH09509403 A JP H09509403A JP 7516743 A JP7516743 A JP 7516743A JP 51674395 A JP51674395 A JP 51674395A JP H09509403 A JPH09509403 A JP H09509403A
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ジェイ． ティール、ジャニス
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Abstract

(57)【要約】 皮膚老化及び関連する状態は、レチノイドと、好ましくはα−ヒドロキシ酸、β−ヒドロキシ酸及びケト酸の中から選ばれた生物活性有機酸との共役体によって効果的に処置することができる。好ましい共役体は、レチニルグリコールエーテル及びレチニルグリコレート（エステル又は逆エステルのどちらかとしての）を含む。

Description

【発明の詳細な説明】 新規なレチノイド共役体化合物及び皮膚老化を処置するための方法 発明の背景 １．発明の分野 本発明は、レチノイドと有機酸との共役体に関し、そして皮膚老化の処置にお けるこのような化合物の使用に関する。 ２．最近の技術 皮膚老化は、文献中に述べられている多数の形態生理学的な変化を伴う。例え ば、Ｂ．Ａ．Ｇｉｌｃｈｒｅｓｔ，Ｊ．Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ａｇｉｎｇ Ｃｏ ｓｍｅｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ． 、１：１〜３（１９８８）、及びＡｒｃｈ．Ｄｅ ｒｍａｔｏｌ． 、１１５：１３４３〜１３４６（１９７９）を参照せよ。生理学 的なレベルにおいては、皮膚老化は、少なくとも一つの重要な皮膚機能、例えば 表皮交代、癒着（ｈｅａｌｉｎｇ）、皮膚からの化学物質の排除、水分調整、感 覚認識（ｐｅｒｃｅｐｔｉｏｎ）、機械的保護、免疫能力、血管反応性、血液の 流れ、汗腺機能、膨満、皮脂生成又はビタミンＤ合成における低下を伴う。 形態的なレベルにおいては、重要な生理学的な機能における低下は、角質細胞 剥離の正常なパターンの損失、表皮薄化及び／又は非典型的表皮細胞の存在を伴 う。その他の特徴は、皮膚の吹き出物の対応する消滅に沿った網の山の背の減少 、皮膚の表皮接合部の一般的弱化、エラスチンの過剰な集積、並びにコラーゲン 及びその他の基質の損失、皮膚容量（ツゴール（ｔｕｇｏｒ））の減少、色素の 分泌の不調、毛細血管の管の摩滅、慢性炎症、並びに良性及び／又は悪性腫瘍の 発生を含む。美容の外観及び皮膚の健康に関するこれらの形態学的な変化の臨床 顕示の幾つかは、荒く、はげ落ちやすいそして／又は乾燥した皮膚の表面、かゆ み、過剰な皺寄り、垂れ下がり、弾性の損失、青白い色、まだらな色素沈着、薄 くなる髪、爪のもろさそして、ある場合には、皮膚の成長を含む。 皮膚老化の下に横たわる因果関係の基礎は部分的に理解されているだけである 。しかし、紫外線（ＵＶＬ）、殊に太陽からのものの影響は、皮膚老化の加速に お ける重要なファクターを構成する。幾つかの研究が、太陽光に曝された皮膚は、 同じ個人の曝されなかった領域よりも早い老化を受けることを示した。曝された そして曝されなかった皮膚の組織学的及び機能的特徴を比較することによって、 研究者は、年代によるそして加速された早過ぎる老化との間に差を観察した。例 えば、Ｗ．Ｍｏｎｔａｇｎａ，Ｊ．Ｉｎｖｅｓ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，７３：４ ７〜５３（１９７９）；Ｂ．Ａ．Ｇｉｌｃｈｒｅｓｔ，Ｊ．Ｉｎｖｅｓ．Ｄｅｒ ｍａｔｏｌ． ８０：８１ｓ〜８５ｓ（１９８３）；及びＢ．Ａ．Ｇｉｌｃｈｒｅ ｓｔ，Ｊ．Ｉｎｖｅｓ．Ｄｅrｍａｔｏｌ．，７３：５９〜６６（１９７９）。 太陽光のＵＶＬ成分は、皮膚を含む損傷された生物学的組織を導く分子の変化 を誘発する原因である。太陽で誘発された老化のための一つの機構は、皮膚中の フリーラジカルの発生から生じることが仮定される。フリーラジカル発生への一 つの提案された経路、即ち、所謂Ｈａｂｅｒ−Ｗｅｉｓｓ反応（以下の機構中に 示した）は、最も反応性のフリーラジカル種、即ちヒドロキシラジカルを発生さ せる化学的経路である。 ここで式中、1/2Ｏ2は一重項酸素又は超酸化物イオンであり、ＨＯ2・はヒドロ ペルオキシルラジカルであり、Ｈ2Ｏ2は過酸化水素であり、ＨＯ・はヒドロキシ ラジカルであり、そしてＨ2Ｏは水である。この反応においては、電子（ｅ-）は 、典型的に皮膚中に存在する金属例えば鉄、銅及び亜鉛の酸化によって得られる 。水素原子は、細胞、組織及び器官の通常の機能にとって必須な生物学的分子、 例えば脂質、タンパク質、ＤＮＡ、ＲＮＡ、及び酵素の補足因子の破壊酸化によ って得られる。長期及び短期の両方において、これらの分子の酸化が皮膚に対し ていかに有害であるかを示す多数の研究がある。 レチノイドは、必須な機能例えば視力、胚発生、並びに正常な皮膚の成長及び 維持において含まれる生物学的に活性な化合物である。当該技術は、レチノイド を含む皮膚調合物の局所適用が臨床外観における重要な改善を与えることを教示 している。例えば米国特許第４，６０３，１４６号及び第４，８７７，８０５号 を参照せよ。加えて、局所のレチノイド適用は、幾つかの年代学的パラメーター 、例えば組織層グラヌロスム（ｇｒａｎｕｌｏｓｕｍ）を含む表皮の厚化、皮膚 の吹き出物の網の山の背の高さ及び数の増加、コラーゲン及びペプチドアミノグ リカンによる皮膚のエラスチンの年齢に関係する堆積の漸次の置換、メラノサイ ト機能の正常化、並びに皮膚の線維芽細胞の数の増加に関する改善を与える。例 えば、Ａ．Ｓ．Ｚｅｌｉｃｋｓｏｎ，Ｊ．Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ａｇｉｎｇ Ｃ ｏｓｍｅｔ．Ｄｅrｍａｔｏl． ，１：４１〜４７（１９８８）；Ｊ．Ｓ．Ｗｅｉ ｓｓ，ＪＡＭＡ，２５９：５２７〜５３２（１９８８）；Ｊ．Ｂｈａｗａｎ，Ａ ｒｃｈ．Ｄｅrｍａｔｏｌ． ，１２７：６６６〜６７２（１９９１）；及びＬ． Ｈ．Ｋｌｉｇｍａｎ，Ｃｏｎｎｅｃｔ．Ｔｉｓｓｕｅ Ｒｅｓ．，１２：１３９ 〜１５０（１９８４）を参照せよ。米国特許第４，６０３，１４６号はまた、皮 膚老化を遅くするためのビタミンＡ酸の使用を述べていて、そして米国特許第４ ，８７７，８０５号は、全体として同じ目的のためのレチノイドの使用を述べて いるにれらの特許の開示は両方とも引用によって本明細書中に組み込まれる）。 皮膚はレチノイドのためのターゲットでありそしてレチノイドを要求する。こ の結論はビタミンＡ欠乏が皮膚の病変を導くという事実に由来する。加えて、皮 膚細胞、例えば線維芽細胞及びケラチノサイトは、レチノイドのための高親和性 サイトソルのレセプターを含み、かくしてこれらの皮膚細胞のターゲット性質を 更に示す。 治療量の局所的に適用されたレチノイドのはしばしば処置に干渉する皮膚の刺 激を引き起こすことが良く知られている。この問題を解決するために、当該技術 は、レチノイドをグルクロン酸と共役させる手段に訴えた。例えば、米国特許第 ４，８５５，４６３号は、改善された物質交代摂取のためのビタミンＡの水溶性 グルクロン酸誘導体（式Ｉ）を開示している。一方、Ｓ．Ｃｈｅｎ，Ｊ．Ｉｎｖ ｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ． ，Ａｂｓｔｒａｃｔ，９８：５６０（１９９２）は 、アセトアミノフェノン（式ＩＩ）を述べている。両方の場合ともに、共役は、 他 の分子をレチノール構造の炭素−１５に結合させることによって達成された。 米国特許第４，２１６，２２４号は、乾癬を処置する際の使用のためのヒドロキ シ酸、ヒドロキシアミド又はヒドロキシ酸エステルのレチニルエステルを述べて いて、そして米国特許第５，１２４，３５６号は、トランス−レチノイドのエス テル及びアミド共役体を述べているが、レチノイドと共役された分子が何ら別の 治療上の利益を与えるとしては述べていない。ＥＰ−Ａ２−０ ３９１ ０３３ は、種々の皮膚の状態を処置する際に有用なレチナール誘導体、殊にアセタール 及びヘミアセタールの製造を更に述べている。 ＪＰ−Ａ ６３−６６１６０／１９８０は、酸化による組成の不安定性を減少 させるためにレチノール及びレチノイン酸の親水性特性を増加させるために、血 管内皮細胞プラスミノーゲン活性体の活性を増加させるために有用であると教示 されている１−アスコルビン酸のレチノイルエステルの製造を述べている。内皮 細胞培養に関する生体外データはプラスミノーゲン活性体の増加した活性を示し たが、投与のための方法も組成物も開示されていない。 ＪＰ−Ａ ４−２１０６８６／１９９２は、トコフェリルレチオネートの製造 のための方法を述べている。この化合物は、皮膚潰瘍を処置するために（例えば 、ＪＰ−Ａ ６１−２０７３３２）そして皮膚を荒くすることを防止するために （例えば、ＪＰ−Ａ ５１−７３１３７）有用である。米国特許第５，１８２， ３９６号は、ビタミンＡ酸を有する１−ヒドロキシビタミンＤエステルが皮膚を 冒 す潰瘍及び腫瘍を処置するために有用であることを開示している。 カルボン酸、殊にα−及びβ−ヒドロキシ酸及びケト−酸はまた、老化してい る皮膚の処置において有用である。これらは、一般的に、ＡＨＡ（α−ヒドロキ シ酸）と呼ばれる。例えば、それらの開示が引用によって本明細書中に組み込ま れる米国特許第３，９２０，８３５号、第４，０４５，５５９号、第４，０５３ ，６３０号及び第４，３６３，８１５号を参照せよ。加えて、米国特許第４，１ ９４，００７号は、レチノイン酸のα−ヒドロキシレチノイン酸及びα−ケトレ チノイン酸誘導体を述べている。 これらのＡＨＡは、老化している皮膚の客観的外観及び機械的特性を改善する 。表皮のケラチン化のパターンの正常化及びケラチノサイトとコルネオサイト（ ｃｏｒｎｅｏｃｙｔｅｓ）との間に作用する凝縮力の減少はまた、ＡＨＡによる 処置の後で報告された（Ｅ．Ｊ．Ｖａｎ Ｓｃｏｔｔ，Ｊ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍ ａｔｏｌ． ，１１：８６７〜８７９（１９８４））。他の研究者は、ＡＨＡの局 所適用の後でのしわ減少のような利点を観察した。彼らは、ＡＨＡは培養された 線維芽細胞によってコラーゲン及びグリコサミノグリカン合成を剌激することを 仮定している（Ｆ．Ｄ．Ｄｉａｌ，Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ ，５：３２〜３４（１９９０））。ＡＨＡはまた、コラーゲン及びペプチドアミ ノ配糖体の生成を増加させ（Ｒ．Ｍ．Ｌａｖｋｅｒ，Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅ ｒｍａｔｏｌ．，２６：５３５〜５４４（１９９２））、それによって皮膚の一 般的な地形的外観及び粘弾性挙動を更に改善する。 ＡＨＡが皮膚の客観的外観及び機械的特性を改善する作用は十分には理解され ていない。老化している皮膚の一つの特徴は、角化亢進、即ちコルネオサイトが 過剰に接着する条件であり、それによって厚くなった組織層角質層及び乾いた外 観が説明される。コルネオサイトの接着の原因である力は性質が非共役であり、 そしてイオン性及び疎水性相互作用の両方が含まれるという証拠が存在する。 イオン性相互作用の場合には、カルシウムイオンが、コルネオサイト細胞壁に しっかりと固定されているコレステリルスルフェート残基の間に錯形成反応結合 を生成させることによって隣のコルネオサイトを架橋すると信じられる（Ｌ．Ｊ ．Ｓｈａｐｉｒｏ，Ｌａｎｃｅｔ，１：７０〜７２（１９７８））。イオン性相 互作用はＰｈ依存性であるので、ＡＨＡは、一時的にカルシウム架橋を開くこと によってコルネオサイト凝集を減らす可能性がある。しかしながら、Ｐｈ単独を 基にした活性の説明は満足ではない。これらの薬剤の化学構造と組織層角質層の 粘弾性挙動に対して影響を与えるそれらの能力との間の関係を検討することを目 標にした比較的初期の仕事は、研究された一連のＡＨＡの中では、α位置にヒド ロキシ基を有するものが一貫してこのパラメーター低下させたことを明瞭に示す （Ｍ．Ｔａｋａｈａｓｈｉ及びＹ．Ｍａｃｈｉｄａ，Ｊ．Ｓｏｃ．Ｃｏｓｍｅｔ ．Ｃｈｅｍ． ，３６：１７７〜１８７（１９８５））。粘弾性率が低ければ低い ほど、変形を引き起こすために必要とされる力はそれだけ少ない（即ち、組織層 角質層はそれだけ柔らかい）。 ＡＨＡは、皮膚の弾性率の長く続く減少をもたらすことが知られている。これ は、軟化そして、定期的な使用では、コルネオサイト剥離のパターンの正常化を 意味する。最近の研究は、これらの有益な効果は、ＡＨＡを８〜１０個の炭素原 子を有する線状脂肪族連鎖と共役させた後では、最適化されることを示す（例え ば、Ｄ．Ｂ．Ｈａｇｅｎら、“皮膚活性剤中に存在する構造−活性関係の研究” 、Ｉｎｔ’ｌ Ｊ．Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｓｃｉ．，１５，１６３〜１７３（１９ ９３）、なおこれの開示は引用によって本明細書中に組み込まれる）。 皮膚老化の処置のためにかなりの範囲の化合物が考えられて来たことが認識さ れるであろう。これらの化合物から導かれる、観察されたのではなく理論的な利 点が存在するけれども、安定性、毒性及び皮膚の侵入に関する問題がなお存在す る。これらの問題は、皮膚老化のための有用な治療の利用性を限定する。発明の要約 老化している皮膚の処置において有用な新しい種類の化合物を提供すること、 及び老化したそして老化している皮膚の処置におけるこのような化合物の使用の ための方法を提供することは、本発明の目的の中にある。本発明によって達成さ れる特別な利点は、活性化合物の増加した安定性、改善された皮膚の侵入、及び より高い治療指数（即ち、典型的にはＴＤ５０／ＥＤ５０又はＬＤ５０／ＥＤ５ ０として定義される選択性）を含む。 本発明は、詳細には、ある種の多官能の共役したレチノイド、レチノイドのバ イマー（ｂｉｍｅｒｓ）、並びにキレート化剤、酸化防止剤及び低分子量有機酸 から成る群から選ばれたその他の生物活性成分を提供する。老化した皮膚を処置 するために使用する時には、これらの新規な共役体は、個別に又は組み合わせて 適用されるどちらの場合にも、この開示の背景部分中で議論された種類の薬剤の どれよりも高い治療指数を与える。 本発明はまた、老化している皮膚の構造的な及び／又は臨床的な面に利益を与 えるのに効果的な量の新規な共役体並びにそれのための相溶性（ｃｏｍｐａｔｉ ｂｌｅ）キャリヤーから成る製薬上の組成物を提供する。これらの面は、背景部 分において上で述べられている。好ましい実施態様においては、キャリヤーは、 例え皮膚科的に受け入れられなくても、化粧的には受け入れられる。 本発明はまた、このような老化した皮膚を有する患者の老化している皮膚を処 置するための方法であって、共役体とそれのための化粧的に受け入れられるキャ リヤーとの混合物から成る組成物として本発明の新規な共役体を供給すること、 そして適用される共役体の量が患者の老化している皮膚の構造的な及び／又は臨 床的な面に対して有益であるために効果的であるように前記組成物を患者に適用 することから成る方法を提供する。特定の実施態様の詳細な説明 本発明は、レチノイドの新規な共役体に向けられる。本明細書中で使用する時 には、“レチノイド”という語は、ビタミンＡ（レチノール）及び誘導体例えば レチノイン酸（例えば、Ｊｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｃｏ．，Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，ＵＳＡからＲｅｔｉｎ−ＡTMと して入手できるトレチノイン）、レチナール（ビタミンＡアルデヒド）、３，４ −ジデヒドロレチナール（ビタミンＡ2）、並びに化粧的に受け入れられる誘導 体例えばビタミンＡアセテート及びビタミンＡパルミテート、並びにその他のエ ステル又は逆エステル（又はそれらの塩）、エーテル、アルデヒド、アルコール 、並びに類似物を含む。レチノールは、以下に示す式ＩＩＩの構造を有する。 レチノイドは、有機酸、殊に化粧的に受け入れられるもの、そして特に老化し ている皮膚の外観及び／又は特性に対して有益な効果を有するものから選ばれた 生物活性剤と共役させる。レチノイドを低分子量有機酸（即ち、約１０個よりも 多くない炭素原子を有するもの）と共役させることが好ましい。レチノイドと有 機酸との間の結合はエステル、逆エステル、エーテル又はアミド結合を通してで あることが好ましく、そしてこの結合がエーテル結合であることが最も好ましい 。これらのタイプの結合は生育しえる皮膚の組織中に大量に、そして組織層角質 層中にそれよりも少ない程度で存在する、非特異的な遍在する加水分解酵素によ って開裂することができると信じられる。特定の理論に拘束されることを望まな いけれども、皮膚の組織への配達の後で、これらの新規な共役体は、生体内で加 水分解しそして活性なレチノイド及び活性なＡＨＡ剤を生成させると信じられる 。両方の化合物共に、皮膚に利用可能にする時に老化防止効果を与える。 本発明の新規な共役体は、有機酸又はそれらの誘導体（ｄｅｒｉｖａｔｏｒｅ ｓ）、例えばアルデヒド、ケトン、アルコール、エステル、逆エステル、無水物 、ハロゲン化アシル、及びそれらの塩、そして好ましくは生物活性である（ある 状況においては、比較的不活性である有機酸を供給することが望ましい可能性が あるけれども）ものを使用して作ることができる。有機酸は、好ましくは２〜２ ４個の炭素原子、更に好ましくは４〜１８個の炭素原子、最も好ましくは３〜１ ２個の炭素原子、そして殊に両端を含んで６〜１０個の炭素原子を有する。本発 明に関する使用のために適切な特別なα−ヒドロキシ有機酸は、例として、グリ コール酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、マンデル酸、ベンジル酸及びリンゴ酸を含 む。本発明に関する使用のために適切な特別なオキソ酸は、例えば、グリオキシ ル酸及びピルビン酸を含む。その他のカルボン酸、例えばコハク酸、フマル酸、 シュウ酸及びサリチル酸もまた、本発明に関する使用のために適切である。その 他の適切な有機酸は、通常の細胞の成分であるものを含む。更に好ましくは、有 機酸は、α−ヒドロキシ酸、β−ヒドロキシ酸及びケト−酸（一般的にはＡＨＡ として知られている）の中から選ばれる。ＡＨＡは、一般に、それらの脂肪族残 基中に２〜５個の炭素原子を含みそして高度にイオン化されている；即ちそれら は強度に酸性である。 本発明において適切である有機酸の誘導体は、酸の上に置換基を、そして殊に ２−位置（例えばＡＨＡのα−位置）に置換基を含む。例示の誘導体は、２−チ オ誘導体（例えば、それらにおいては、ＡＨＡのヒドロキシル基がチオ基によっ て置換されている）、チオアルキル及びチオアルケニル誘導体（例えば、カルボ ン酸の、そして殊にヒドロキシカルボン酸の２−位置で置換されたもの）、ケト 誘導体、メトキシ誘導体、及びハロゲン誘導体（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを含む） を含む。 有機酸は、一般に、飽和でも、シス−若しくはトランス構造において独立に二 重結合を有する不飽和、又は多不飽和でも良い。更に、有機酸は、直鎖の又は分 岐した置換された又は置換されていない非環式、環式又は複素環式で良く、そし て芳香族化合物を含む。また一般に周囲圧力及び温度（即ち、約２５℃及び１ａ ｔｍ）で液体である有機酸が適切である。 ＡＨＡの局所適用の後では、皮膚表面のｐＨは、約５の通常のレベルから約３ のもっと酸性のレベルへと一時的に下がる。局部的な酸性は、微小な裂け目が体 の他の部分の上よりももっと一般的である顔の上で特に、ひりひりとした痛みを もたらす可能性がある。荷電された分子は皮膚の障壁を非常にゆっくりとしか侵 入しないので、増加した表面の酸性が中和され、それによって患者へのひりひり とした痛み及び不快感が終わるためには数時間を必要とするであろう。 レチノイドと短い連鎖のカルボン酸との共役は、殊に酸がカルボキシレート部 分を経由して共役している場合には、脱プロトン化される酸の残基の能力を大幅 に抑制する。従って、本発明の新規な共役体は、顔の領域に適用される時でさえ 、皮膚の酸性化並びにそれに伴うひりひりとした痛み及びその他の不快感を和ら げることによって改善された処置を提供する。 荷電された分子、例えばＡＨＡは、通常は、それらは角質層間のスペース中に 存在する脂質に富んだラメラを通って分配しそして拡散することができないので 乏しい皮膚侵入剤であると知られている。水溶性ＡＨＡは、この理由のために低 い速度の経皮吸収を有する。これらの酸をもっと大きいもっと親脂性のレチノイ ドと共役させることによって、それらは、調合物から微小な裂け目の中へとむし ろ分配よりも組織層角質層のそのままの領域を通って通過する傾向がある。 本発明の新規な共役体の合成は、親脂性レチノイドを疎脂性分子例えばＡＨＡ のどれかと共役させることを要求する可能性がある。エステル又はエーテル結合 でさえ有する共役体は、水の存在によって加水分解され、それによって合成を一 層困難にする可能性がある。従って、レチノイドと共役したＡＨＡの上のヒドロ キシル及びその他の活性部分を保護することは望ましくはないとしても有益であ る可能性がある。この注意は、共役体結合の生成を容易にしそして／又は反応物 （レチノイド及びＡＨＡ）の両方を共通の媒体中に溶かすことを容易にする。例 えば、グリコール酸（ヒドロキシエタン酸）及び酢酸（エタン酸）は両方とも水 の中に可溶性であるけれども、上で例示した合成において使用したブロモ酢酸メ チルエステルは、水の中に不溶性であるが、反応媒体として適切なアルコール及 びエーテル中に可溶性である。 本発明の範囲内の共役体の種々の合成においては、１個以上の反応性基、例え ばヒドロキシル基を保護することが必要である可能性がある。特定の置換基のた めの保護のこのような方法は、有機合成の当業者には知られている。 本発明を実施する際には、共役体生成は合成のために必要とされる薬剤の前駆 体又は誘導体を要求する可能性があることが理解されなければならない。当業者 は、所望の共役体の製造のための合成機構及び適切な前駆体又は誘導体を容易に 選択することができる。 皮膚老化を処置する際の使用のための組成物を製造する際には、一種以上の共 役体（化学的に相溶性である）を、化粧的に又は製薬上受け入れられるビヒクル 中に供給する。共役体の量は、好ましくは、組成物の０．００１〜４重量％（特 記しない限り、すべての部分的な量は重量％で表す）、更に好ましくは約１．０ １〜１．０％、そして最も好ましくは０．０５〜０．２５％の範囲であろう。組 成物は、冒された領域に毎日１〜３回適用すべきである。 化粧的に受け入れられる有機酸は、必要に応じて、ある量で、好ましくは０． １〜５．０％の生物活性的に効果的な量で組成物中に独立に存在することができ る；ＡＨＡの添加は好ましい実施態様である。一種以上のこのような有機酸が組 成物中に存在する時には、組成物のｐＨは、アルカリ性物質（例えば、水酸化ナ トリウム、カリウム又はアンモニウム）の添加によってより中性レベルに上げら れることが必要である可能性がある。 本発明の新規な共役体の貯蔵及び／又は配達のために適切なビヒクル又はキャ リヤーは、液体、軟膏、膏薬、スプレー、湿布又はその他の形で供給することが でき、そして好ましくは親脂性特徴を有するであろう。適切なキャリヤーは、エ タノール、ペトロラタム、トリグリセリド、種々のエステル、脂肪族アルコール 及びアルキレングリコールを含み、それらの中ではポリプロピレングリコール及 びポリエチレングリコールが最も好ましい；所望の場合には、これらのビヒクル の相溶性の組み合わせもまた適切である。 局所配達のためのキャリヤーシステムは、ローション、軟膏、膏薬、クリーム 、ゲル、フォーム、スプレー（ミストとエーロゾルの両方）、張り付け膏薬、マ スク及び類似物を含む。ビヒクルは、所望の配達システムのために必要に応じて 存在する。慣用的な実際に従って、付加的な成分を添加することができる。例え ば、最後の組成物は、種々の着色剤、芳香剤、増粘剤（例えばキサンタンガム） 、保存剤、湿潤剤、界面活性剤、分散剤並びに類似物、例えば典型的な植物抽出 物例えばＷｉｔｃｈ Ｈａｚｅｌから誘導されたもの、カモミール及び類似物（ 例えば収斂性、防腐性又はその他の所望の効果を有するもの）を含むことができ る。組成物は、同様に、侵入増進剤例えばＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）を 含むことができる。それはまた、一種以上の付加的な活性成分（例えば抗生物質 、麻酔薬又は成長物質）を含むことができる。 本発明を述べられた特定の物質、条件及び生成物に限定することを意味しない 、以下の実施例によって本発明を更に説明する。 実施例１ 暗室中で薄暗い赤い光の下で、レチノールアセテート（１２０ｇ、３６６ミリ モル、ＢＡＳＦ Ｃｏｒｐ．，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，ＮＪから得られた）を、 アルゴン雰囲気下で１．５Ｌのメタノール中に溶かした。固体炭酸カリウム（１ ５１．５ｇ、１０９８ミリモル）を攪拌しながら添加した。７時間の攪拌の後で 、反応混合物を粗いフリットフィルターを通して濾過して固体を除去した。次に 、メタノールを蒸発によって除去した。ジエチルエーテルを添加しそして混合物 をまず蒸留水（水道水を使用することができるであろうけれども）で洗浄し、そ して次にブライン（即ち、飽和塩化ナトリウム溶液）で洗浄した。洗浄されたエ ーテル層をＭｇＳＯ4及びＮａ2ＳＯ4の上で乾燥させ、濾過しそして減圧下で蒸 留してレチノール（１０１ｇ、９６％収率）を製造した。残留オイルを、本当の レチノールの種結晶を使用してヘキサンから結晶化させた。レチノールアセテー トからレチノールのこの一般的合成は、Ｊ．Ｊ．Ｐｌａｔｔｎｅｒ，Ｊ．Ａｍ． Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９４，８６１３（１９７２）によって述べられた。 薄暗い赤い光の下で、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、１８．４ｇ 、４５９ミリモル）を、アルゴン下で丸底フラスコ中に入れた。ヘキサン（Ｃａ Ｈ2から新たに蒸留した）を使用して水素化ナトリウムを３回洗浄して残留鉱油 を除去した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、３５０ｍｌ）を攪拌しながら水素化 ナトリウムに添加して懸濁液を得た。前のステップにおいて製造されたレチノー ル（１０１ｇ）及び１９ｇの前に得られたレチノール結晶（合計１２０ｇ、４１ ８ミリモル）を、３００ｍｌのＴＨＦ中に溶かした。懸濁液を攪拌しそして氷浴 中に維持しながら、レチノールのＴＨＦ溶液をゆっくりと水素化ナトリウム懸濁 液に添加した。水素ガスの発生が認められた。この添加の後で、氷浴を除去し、 そして攪拌を約３０分間続けた。滴下漏斗にメチルブロモアセテート（９７％、 ４１．７６ｍｌ、４３０ミリモル）及び１００ｍｌのＴＨＦを仕込んだ。メチル ブロモアセテート溶液を、反応温度が約３０℃よりも高くなく維持されるような 速度で滴加した。この手順は約２時間を必要とし、そして混合物を更に２時間攪 拌した。生成物は、前に生成されたレチノールのアルキル化から生成されたレチ ニルアセテートエーテルであった。臭化メチルによるレチノールのアルキル化は 、Ｂ．Ａ．Ｓｔｏｏｃｈｎｏｆｆ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、２１ 巻（１９７３）及びＣ．Ａ．Ｂｒｏｗｎ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、４３４巻（１９ ７４）によって述べられた。 薄暗い赤い光の下で、アルキル化ステップの後に残るあり得る残留水素化ナト リウムを二三ミリリットルのメタノールの添加によって滅した。水（４００ｍｌ ）を反応混合物に注意深く添加した。次に、水酸化リチウム（３０ｇ、１２５４ ミリモル）を添加した。１５分後には、反応物は均一であった。更に２時間攪拌 した後で、反応フラスコをロータリーエバポレーターの上に置き、ＴＨＦを部分 的に除去した。塩基性水性相をエーテルで３回抽出して、非塩基可溶性物質、例 えば未反応レチノールを除去した。次に、水性層を０℃で４ＮのＨＣＬによって ３のｐＨに酸性化し、そしてエーテルで４回抽出すると、粗製の鹸化された生成 物（７９ｇ、２２０ミリモル；５３％収率）が得られた。ＮＭＲ、ＵＶ−ＩＶＳ 及び質量分光法による分析は、生成物がレチノールグリコールエーテル（レチニ ルグリコリルエーテル）であることを確認した。 実施例２〜６ 実施例１において製造されたレチニルグリコールエーテルを、種々の化粧的に 受け入れられる調合物、例えば以下に示すようなクリーム、ゲル、ローション、 トナー及び軟膏にする。特記しない限り、与えるすべての量は重量留分である。クリーム セチルアルコール ２．００ グリセリルモノステアレート ２．５０ 白いペトロラタム ５．００ オクチルパルミテート ８．００ Ｓｔｅａｒｅｔｈ−２ １．００ ＰＥＧ４０ステアレート １．５０ ＣＡＲＢＯＭＥＲ ９４０ ０．７５ トリエタノールアミン（９９％） ０．７５ レチニルグリコリルエーテル ０．５０ 水 １００％に足りるだけゲル プロピレングリコール ５．００ グリセリン ３．００ アルコール １０．００ ＣＡＲＢＯＭＥＲ ９４０ ０．５０ トリエタノールアミン ０．５０ レチニルグリコリルエーテル ２．００ 水 １００％に足りるだけローション キサンタムガム ０．２５ ヒドロキシエチルセルロース ０．４０ プロピレングリコール ５．００ カプリル／カプリントリグリセリド ８．００ Ｓｔｅａｒｅｔｈ−２ １．５０ ＰＥＧ４０ステアレート ２．００ レチニルグリコリルエーテル ０．２０ グリコール酸 ２．００ 水酸化アンモニウム ３≦ｐＨ≦４に足りるだけ 水 １００％に足りるだけトナー ＳＤアルコール ３５．００ グリセリン ３．００ 二ナトリウムＥＤＴＡ ０．２０ 植物抽出物 １．００ レチニルグリコリルエーテル ０．０１ 乳酸 １．００ 水酸化アンモニウム ３≦ｐＨ≦４に足りるだけ 水 １００％に足りるだけ軟膏 白い石油 ９７．６ レチニルグリコリルエーテル ２．４０ この開示の概観を基にして、本発明に対する種々の改変及び変更を認識するこ とができる。これらの変化及び追加は、以下の請求の範囲によって規定されるよ うに本発明の範囲及び精神内にあることが意図される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/20 9455−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/20 31/215 ＡＤＡ 9455−4Ｃ 31/215 ＡＤＡ 31/23 9455−4Ｃ 31/23 Ｃ０７Ｃ 69/608 9279−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 69/608 69/675 9279−4Ｈ 69/675 69/732 9279−4Ｈ 69/732 Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，Ｆ Ｉ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，Ｖ Ｎ (72)発明者 ティール、ジャニス ジェイ. アメリカ合衆国 ニューヨーク州 10910 サファーン、ボン アイル サークル 70 (72)発明者 ギャリソン、マーク エス. アメリカ合衆国 ニューヨーク州 10603 ホワイト プレインズ、トマホーク ド ライブ 12 (72)発明者 サーバン、ジョージ ピー. アメリカ合衆国 コネチカット州 06877 リッジフィールド、ライムストーン ロ ード 239

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． ２〜２４個の炭素原子を有する有機酸から成る群から選ばれた生物活性化 合物又はそれらの誘導体とレチノイドとの共役体の効果的な量の局所適用から成 る、老化したそして老化している皮膚の処置のための方法。 ２． 有機酸を、α−ヒドロキシ酸、β−ヒドロキシ酸及びケト−酸から成る群 から選ぶ、請求の範囲第１項に記載の方法。 ３． 有機酸がα−ヒドロキシ酸である、請求の範囲第１項に記載の方法。 ４． α−ヒドロキシ酸が、グリコール酸、乳酸、クエン酸、コハク酸、フマル 酸、シュウ酸及びリンゴ酸並びにそれらの誘導体及び相溶性混合物から成る群か ら選ばれた酸である、請求の範囲第１項に記載の方法。 ５． 共役体が、レチノイド又はその誘導体とグリコール酸、乳酸、クエン酸、 コハク酸、フマル酸、シュウ酸及びリンゴ酸並びにそれらの誘導体から成る群か ら選ばれた化合物との間のエステル、逆エステル又はエーテルである、請求の範 囲第１項に記載の方法。 ６． 前記共役体を、０．０５％〜５％の前記共役体及びそれのための受け入れ られる局所キャリヤーから成る組成物の形で適用する、請求の範囲第１項に記載 の方法。 ７． 前記組成物が０．３〜０．６％の前記共役体を含む、請求の範囲第６項に 記載の方法。 ８． グルクロン酸のレチノールエステルを除外して、２〜２４個の炭素原子を 有する有機酸及びそれらの誘導体から成る群から選ばれた生物活性化合物とエス テル、逆エステル、エーテル又はアミド結合を通して共役したレチノイドから成 る、老化したそして老化している皮膚の処置のために有用な化合物。 ９． 共役体がレチノイド及び有機酸のエステルである、請求の範囲第８項に記 載の化合物。 １０． 共役体カルチノイド及び有機酸のエーテルである、請求の範囲第８項に 記載の化合物。 １１． 共役体がレチノイド及び有機酸の逆エステルである、請求の範囲第９項 に記載の化合物。 １２． 共役体がレチノイド及び有機酸のアミドである、請求の範囲第９項に記 載の化合物。 １３． 共役体が、グリコール酸、乳酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、シュ ウ酸及びリンゴ酸並びにそれらの誘導体及び相溶性混合物から成る群から選ばれ たα−ヒドロキシ酸のレチニルエステルである、請求の範囲第１０項に記載の化 合物。 １４． 共役体がレチニルグリコレートである、請求の範囲第１３項に記載の化 合物。 １５． 請求の範囲第９項に記載の効果的な量の化合物及びそれのための製薬上 かつ化粧品上受け入れることができるキャリヤーから成る老化したそして老化し ている皮膚の処置のために有用な組成物。 １６． 前記化合物が、 レチニルグリコレート、 レチニルグリコリルエーテル、 レチニルラクテート、 レチニルラクチルエーテル、 レチニルジフェニルグリコレート、 レチニルジフェニルグリコリルエーテル、 レチニルマンデレート、 レチニルマンデリルエーテル、 レチニルシトレート、 レチニルシトリルエーテル、 レチニルタルトレート、 レチニルタルトリルエーテル、 レチニルサリチレート、 レチニルサリチルエーテル、 レチニルマレート、 レチニルマリルエーテル、 レチニルスクシネート、 レチニルフマレート、 レチニルオキサレート、 レチニルピルベート、及び これらの相溶性混合物から成る群から選ばれる、請求の範囲第１５項に記載の組 成物。 １７． 前記化合物が、 レチニルグリコレート、 レチニルグリコリルエーテル、 レチニルラクテート、 レチニルラクチルエーテル、 レチニルジフェニルグリコレート、 レチニルジフェニルグリコリルエーテル、 レチニルマンデレート、 レチニルマンデリルエーテル、 レチニルサリチレート、 レチニルサリチルエーテル、及び これらの相溶性混合物から成る群から選ばれる、請求の範囲第１６項に記載の組 成物。 １８． 前記化合物がレチニルグリコレート又はレチニルグリコリルエーテルで ある、請求の範囲第１７項に記載の組成物。
JP7516743A 1993-12-15 1994-10-20 新規なレチノイド共役体化合物及び皮膚老化を処置するための方法 Pending JPH09509403A (ja)

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