JPH09509651A - 心・血管の、炎症性の及び免疫の疾患を治療するための化合物及び方法 - Google Patents

心・血管の、炎症性の及び免疫の疾患を治療するための化合物及び方法

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JPH09509651A
JPH09509651A JP7518563A JP51856395A JPH09509651A JP H09509651 A JPH09509651 A JP H09509651A JP 7518563 A JP7518563 A JP 7518563A JP 51856395 A JP51856395 A JP 51856395A JP H09509651 A JPH09509651 A JP H09509651A
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ビフツ，テスフェイ
カイ，ジオン
フソイン，サジャット
グレワル，ガーミット
シェン，ティー，ワイ
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サイトメッド、インコーポレイテッド
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Abstract

(57)【要約】 炎症又は免疫応答に際して多形核白血球の傷害性の酸素ラジカルの生成に導く化学走性及び呼吸バーストを減少させる２，５−ジアリールテトラヒドロフラン、２，５−ジアリールテトラヒドロチオフェン、１，３−ジアリールシクロペンタンが開示されている。該化合物は、ＰＡＦ受容体拮抗剤として作用することにより、酵素５−リポキシゲナーゼを阻害することにより、又は二重の活性を現すことにより、すなわちＰＡＦ受容体拮抗剤及び５−リポキシゲナーゼの阻害剤の両方として作用することによって、生物学的活性を示す。上記化合物の１種又は２種以上又は薬剤学的に許容し得るそれらの塩の有効量を、所望により薬剤学的に許容し得る担体に入れて、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、ＰＡＦによって及び／又は白血球によって媒介される疾病の治療のための方法もまた開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】 心・血管の、炎症性の及び免疫の疾患を治療するための化合物及び方法 発明の分野 本発明は、炎症性の、心血管の及び免疫の疾患の治療のための化合物、薬剤組 成物及び方法の領域に関する。本発明の化合物及び組成物は、ＰＡＦ受容体拮抗 薬として作用することにより及び／又は酵素５−リポキシゲナーゼを阻害するこ とにより、これらの生物学的活性を示す。 発明の背景 血小板活性化因子（ＰＡＦ、１−Ｏ−アルキル−２−アセチル−ｓｎ−グリセ ロール−３−ホスホリルコリン）は、広範な生物学的活性を有する強力な炎症性 リン脂質メディエーターである。ＰＡＦは、適当な免疫学的及び非免疫学的刺激 の下に単球、マクロファージ、多形核白血球（ＰＭＮｓ）、好酸球、好中球、ナ チュラルキラーリンパ球、血小板及び内皮細胞によって、並びに腎臓及び心臓組 織によって、産生され放出される。ＰＡＦは、非常に低濃度において血小板の凝 集及び脱顆粒を引き起こす。ＰＡＦの強さ（10-12乃至10-9Ｍ）、組織レベル（p mole）、及び短い血漿半減期（２〜４分）は、トロンボキサンＡ2、プロスタグ ランジン及びロイコトリエン等のような他の脂質メディエーターのそれらに類似 している。 ＰＡＦは必須の生物学的応答を媒介するが、それはまた、病理学 的な免疫及び炎症応答においてもある役割を果たしているように見える。関節炎 、急性炎症、喘息、内毒素ショック、疼痛、乾癬、眼炎症、虚血、胃腸潰瘍、心 筋梗塞、炎症性大腸疾患、及び急性呼吸窮迫症候群を含むヒトの疾患におけるＰ ＡＦの関与についての証拠を、多くの発表された研究が提供している。動物モデ ルもまた、ＰＡＦがある病理学的状態において産生又は増加されることを明らか にしている。従って、ＰＡＦ拮抗薬として作用する化合物及び／又は薬剤組成物 は、これらの及び過剰量のＰＡＦが存在している他の疾患の治療に有用であろう 。 ロイコトリエンは、ＰＡＦと同様に、強力な局所的メディエーターであり、関 節炎、喘息、乾癬、及び血栓性疾患を含む炎症及びアレルギー応答において主要 な役割を演じている。ロイコトリエンは、リポキシゲナーゼによるアラキドン酸 の酸化によって産生される直鎖のエイコサノイドである。アラキドン酸は、５− リポキシゲナーゼによってヒドロペルオキシドである５−ヒドロペルオキシエイ コサテトラ塩酸（５−ＨＰＥＴＥ）へと酸化され、それはロイコトリエンＡ4へ と変換され、それは今度はロイコトリエンＢ4、Ｃ4、又はＤ4へと変換されるこ とができる。ＳＲＳ−Ａは今やロイコトリエンＣ4、Ｄ4及びＥ4（これらの何れ も強力な気管支収縮因子である）の混合物であることが知られている。これらの 化合物によって媒介される病理学的な炎症応答を阻止し又は最小にするために、 ロイコトリエンの生合成の特異的な受容体拮抗薬又は阻害剤を開発するための長 期にわたって確立されてきた研究努力がある。従って、５−リポキシゲナーゼ酵 素を阻害する化合物及び／又は薬剤組成物が、過剰量のロイコトリエンが存在し ている疾患状態の治療 に有用であろう。 ＰＡＦ及びロイコトリエンによって媒介されるこの多数の病理学的な免疫の及 び炎症性応答を前に、ＰＡＦ受容体拮抗作用を示す及び／又は酵素５−リポキシ ゲナーゼ（５−ＬＯ）を阻害する新しい化合物及び組成物を同定するという必要 が残っている。 本発明の要約 式Ｉに描かれた２，５−ジアリールテトラヒドロチオフェン類、２，５−ジアリ ールテトラヒドロフラン類、及び１，３−ジアリールシクロペンタン類は、ＰＡ Ｆ及び／又は５−ＬＯの阻害剤である。それらは、病理学的な免疫の、炎症性の 又は心・血管の疾患の治療のために使用することができる。 〔式中、Ａｒ1は、 であり、Ａｒ2は、 であり、そして式中、 Ｗは独立して、−ＡＮ（ＯＭ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）Ｒ4、 −ＡＮ（Ｒ3）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＭ）Ｒ4、 −ＡＮ（ＯＭ）Ｃ（Ｏ）Ｒ4、 −ＡＣ（Ｏ）Ｎ（ＯＭ）Ｒ4、 −Ｎ（ＯＭ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）Ｒ4、 −Ｎ（Ｒ3）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＭ）Ｒ4、 −Ｎ（ＯＭ）Ｃ（Ｏ）Ｒ4、 −Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＭ）Ｒ4、−Ｓ（Ｏ）nＲ3、 −Ｓ（Ｏ）n−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ａ、 −Ｓ（Ｏ）n−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）Ａ、及び −Ｃ（Ｏ）ＮＨＡ よりなる群より選ばれ、 Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＣＲ5であり、 Ｙ1、Ｙ2は独立して、 （ａ）水素、 （ｂ）低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル 、アルキルアリール、 （ｃ）−ＡＮ（ＯＭ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）Ｒ4、 −ＡＮ（Ｒ3）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＭ）Ｒ4、 −ＡＮ（ＯＭ）Ｃ（Ｏ）Ｒ4、 −ＡＣ（Ｏ）Ｎ（ＯＭ）Ｒ4、 −ＡＮ（Ｒ3）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＭ）Ｒ4、 −Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＭ）Ｒ4、及び −Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ3 よりなる群より選ばれ、 ここにＡは、置換された又は無置換の低級アルキル、低級アルキル−アルコ キシ、−ＣＨ2−ヘテロ環−ＣＨ2−を具体的には含む−低級アルキル−ヘテロ環 −低級アルキル−〔ここに該ヘテロ環は好ましくはフラン又はピリジンであり、 より好ましくは、ここに該アルキル基は該フラン環の第２及び５位又は該ピリジ ン環の第２又は６位にある。〕、低級アルケニル、低級アルキニル、アルカリー ル又はアラルキルよりなる群より選ばれ；Ｍは、水素、薬剤学的に許容しうる陽 イオン、及び代謝的に切断されうる脱離基より選ばれ；Ｒ1及びＲ2は、独立して 水素、低級アルキル、好ましくは１〜６個の炭素原子よりなる低級アルキル、例 えばメチル、シクロプロピル−メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、ペンチ ル及びヘキシル、並びにＣ３〜８のシクロアルキル例えばシクロペンチル、ハロ 低級アルキル特にＣ１〜６ハロアルキル例えばトリフルオロメチル、ハロ特にフ ルオロ、−ＣＯＯＨより選ばれ；Ｒ3及びＲ4は、独立して水素、置換された又は 無置換のアルキル、１個又はより多くの炭素原子がＳ、Ｎ又はＯによって置き換 えられた置換された又は無置換のアルキル、３乃至10個の炭素原子よりなる置換 された又は無置換のシクロアルキル、１個又はより多くの炭素原子がＳ、 Ｎ又はＯによって置き換えられた３乃至10個の炭素原子よりなる置換された又は 無置換のシクロアルキル、好ましくは低級アルキル、アルケニル好ましくは低級 アルケニル、アルキニル好ましくは低級アルキニル、アリール好ましくはフェニ ル、アラルキル好ましくはベンジル、アルカリール好ましくはトルイル、Ｃ１〜 ６−アルコキシ−Ｃ１〜10アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ−Ｃ１〜10アルキル 、Ｃ１〜６ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６カルボニル−Ｃ１〜６アル キル、Ｃ１〜６アミノ−Ｃ１〜６アルキルよりなる群より選ばれ； Ｒ5は、 （ａ）水素、 （ｂ）低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アルカリール、 （ｃ）−ＡＮ（ＯＭ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）Ｒ4、 −ＡＮ（Ｒ3）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＭ）Ｒ4、 −ＡＮ（ＯＭ）Ｃ（Ｏ）Ｒ4、 −ＡＣ（Ｏ）Ｎ（ＯＭ）Ｒ4、 −ＡＣ（Ｏ）Ｎ（ＯＭ）Ｒ4、−ＡＳ（Ｏ）nＲ3、 −ＡＳ（Ｏ）n−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ3、 −ＡＳ（Ｏ）n−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）Ｒ3、 −ＡＣ（Ｏ）ＮＨＲ3、 よりなる群より選ばれ、ここに、各ｎは、独立して０、１又は２であり；Ａは、 置換された又は無置換の低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、低級 アルキニル、アルカリール又はアルキニルよりなる群より選ばれ、Ｍは、水素、 薬剤学的に許容しうる陽イ オン、又は代謝的に切断され得る脱離基より選ばれる。〕 式Ｉの好ましい化合物は次の構造： 〔式中、Ａ、Ｒ3及びＲ4は、全て独立して上に定義した基より選ばれ、Ｘは、Ｎ 又はＣ−ＯＣＨ3であり、そしてｎは、上記定義に同じである。〕の化合物及び 薬剤学的に許容し得るそれらの塩の構造を有する。 式Ｉのより好ましい化合物は次の構造： 〔式中、Ｒ3及びＲ4は、独立して、上に定義した基より選ばれ、好ましくはＲ3 及びＲ4は、独立して、上に定義した好ましい基より選ばれ；Ｘは、Ｎ又はＣ− ＯＣＨ3であり、そしてｍは、２〜10である。〕の化合物及び薬剤学的に許容し 得るそれらの塩の構造を 有する。 好ましい具体例の詳細な記述 Ａ．好ましい化合物の記述及び性質 ここに用いるものとして語「アルキル」は、別に特記しない限り、Ｃ１〜10よ りなる飽和した直鎖の、分枝のある、又は環状の炭化水素をいい、具体的にはメ チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペ ンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシ ル、シクロヘキシル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、及び２， ３−ジメチルブチルを含む。 ここに用いる物として語「低級アルキル」は、別に特記しない限り、Ｃ１乃至 Ｃ６の飽和した直鎖の、分枝のある、又は環状の（Ｃ５〜６の場合）炭化水素を いい、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ ル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘ キシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチ ルブチル、及び２，３−ジメチルブチルを含む。 ここに用いるものとして語「アルケニル」は、別に特記しない限り、少なくと も１個の二重結合を有するＣ２乃至Ｃ10の直鎖の、分枝のある又は環状の（Ｃ５ 〜６の場合）炭化水素をいう。 ここに用いるものとして語「低級アルケニル」は、別に特記しない限り、Ｃ２ 〜Ｃ６のアルケニル基をいい、具体的にはビニル及びアリルを含む。 語「低級アルキルアミノ」は、１個又は２個の低級アルキル置換基を有するア ミノ基をいう。 ここに用いるものとして語「アルキニル」は、別に特記しない限 り、少なくとも１個の三重結合を有するＣ２乃至Ｃ10の直鎖の又は分枝のある炭 化水素をいう。 ここに用いるものとして語「低級アルキニル」は、別に特記しない限り、Ｃ２ 乃至Ｃ６アルキニル基をいい、具体的にはアセチレニル及びプロピニルを含む。 ここに用いるものとして語「アリール」は、別に特記しない限り、フェニル又 は置換されたフェニルをいい、ここに該置換基はハロ又は低級アルキルである。 ここに用いるものとして語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードを 含む。 語「ハロ（アルキル、アルケニル又はアルキニル）」は、該基にある水素のう ちの少なくとも１個がハロゲン原子によって置換された（アルキル、アルケニル 又はアルキニル）基をいう。 ここに用いるものとして語「ヘテロ環」又は「ヘテロ芳香族」は、芳香族環中 に少なくとも１個のイオウ、酸素又は窒素を含んだ芳香族部分をいう。限定的で ない例としては、ピリル、フリル、ピリジル、１，２，４−チアジアゾリル、ピ リミジル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニ ル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル 、ピラゾリル、インドリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、及 びイソキサゾリルが挙げられる。 語「アラルキル」は、アルキル置換基を有するアリル基をいう。 語「アルカリール」は、アリール置換基を有するアルキル基をいう。 語「置換された」（例えば、「置換された」アルキル）は、次よ り選ばれた１個又はより多くの置換基についていう：ハロゲン、ヒドロキシ、ア ミノ、Ｃ１〜Ｃの６アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ15のジアルキルアミノ、カルバモ イル、Ｃ１〜Ｃ６のＮ−アルキルカルバモイル、Ｃ２〜Ｃ15のＮ，Ｎ−ジアルキ ルカルバモイル、シアノ、ニトロ、Ｃ２〜Ｃ15のジアルキルスルファモイル、Ｃ Ｆ3、Ｃ１〜Ｃのアシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、カルボキシ、Ｃ２〜Ｃ６のカ ルボン酸、及びカルボキサミド、アリル、チオ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ、Ｃ １〜Ｃ６のアルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜 Ｃ６のアルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルキルスルフィニル、アリー ルチオ、Ｃ２〜Ｃ６のハロアルコキシその他。 語「有機又は無機の陰イオン」は、負電化を帯びそして塩の負の部分として使 用することのできる有機又は無機の部分をいう。 語「薬剤学的に許容し得る陽イオン」は、正電荷を帯びそして薬剤と連係させ て、例えば塩中の対イオンとして投与することのできる有機又は無機の部分をい う。薬剤学的に許容し得る陽イオンは当業者に知られており、ナトリウム、カリ ウム及び第４級アミンが挙げられるがこれらに限られない。 語「代謝的に切断され得る脱離基」は、それが取り付けられている分子から生 体内で切り離されることのできる部分をいい、有機又は無機の陰イオン、薬剤学 的に許容し得る陽イオン、アシル（例えば、アセチル、プロピオニル及びブチリ ルを含む（アルキル）Ｃ（Ｏ））、アルキル、ホスフェート、サルフェート、及 びスルホネートが挙げられるがこれらに限られない。 語「薬剤学的に許容し得る塩又は複合体」は、上に規定された化 合物の所望の生物学的活性を保持し且つ望ましくない毒性学的効果を最小限にし か示さない塩又は複合体をいう。 語「ＰＡＦ受容体拮抗薬」は、30μＭ以下の結合定数でＰＡＦ受容体に結合す る化合物をいう。 語「５−リポキシゲナーゼ阻害剤」は、破壊した細胞系において30μＭ以下で 該酵素を阻害する化合物をいう。 語「薬剤学的に活性な誘導体」は、患者に投与したときここに開示された化合 物を直接に又は間接的に提供する能力を有する如何なる化合物をもいう。 本発明の好ましい２，５−ジアリールテトラヒドロチオフェン類及び２，５− ジアリールテトラヒドロフラン類及び１，３−ジアリールシクロペンタン類は、 約１ｎＭ乃至約１μＭのＩＣ50を以てＰＡＦ受容体拮抗薬活性を現し、及び／又 はそれらは、約50ｎＭ乃至約10μＭのＩＣ50を以て酵素５−リポキシゲナーゼを 阻害し、又はそれらは、二重の活性を有し、従って、ＰＡＦによって又は５−リ ポキシゲナーゼの産生物によって媒介される免疫の、アレルギー性の又は心・血 管の疾患を有するヒトを含む動物の治療に有用である。 Ｂ．立体化学 ２，５−ジアリールテトラヒドロフラン類、２，５−ジアリールテトラヒドロ チオフェン類、及び１，３−シクロペンタン類は、多くの立体化学的配置を示す 。中心環にある炭素原子２及び５は、キラルであり、従って該中心環は最低でも ジアステレオマー対として存在する。各ジアステレオマーは、一組の鏡像体とし て存在する。従って、キラルなＣ2及びＣ5原子のみに基づいて、該化合物は４ 種の鏡像体の混合物である。本発明は従って、分離された鏡像体の各々に、及び それらの可能な全ての混合物に向けられている。 もしも水素以外の置換基が中心環にある炭素原子３及び４上に位置しているな らば、それらＣ3及びＣ4原子もまたキラルであり、またジアステレオマー対とし て存在することができ、やはり４つの鏡像体の混合物である。 ここに記述された活性化合物中のＲ基も同様に、キラルの炭素を、従って光学 活性中心を含むことができる。 Ｃ．薬剤組成物 炎症性疾患及び特にＰＡＦによって又は５−リポキシゲナーゼの産生物によっ て媒介される疾患に罹っているヒト、ウマ、イヌ、ウシその他の動物及び特に哺 乳類を、酸素ラジカルの生成を減少させるために上記化合物又は薬剤学的に許容 し得るそれらの誘導体若しくは塩の１種又は２種以上の有効量を薬剤学的に許容 し得る担体又は希釈剤中に入れて患者に投与することによって治療することがで きる。該活性材料は、如何なる適当な経路でも、例えば経口で、非経で口、静脈 内に、皮内に、皮下に、又は局所的に、液体、クリーム、ゲル又は固体の形で投 与することができる。 該活性化合物は、一般に、治療される患者に重大な毒性作用を引き起こすこと のない治療的有効量を患者に放出するのに十分な量で、薬剤学的に許容し得る担 体又は希釈剤中に含有される。上述の状態の全てについての該活性化合物の好ま しい投与量は、１日当たり0.01乃至300ｍｇ／ｋｇ、好ましくは0.1乃至100ｍｇ ／ｋｇ、より一般的には、１日当たり0.5乃至約25ｍｇ／ｋｇ患者体重である。 典型的な局所投与量は、適当な担体中の0.01乃至３％（重量／重 量）である。薬剤学的に許容し得る誘導体の有効な投与量範囲は、放出されるべ き親化合物の重量に基づいて計算できる。もしも誘導体がそれ自身活性をあらわ すなら、有効投与量は該誘導体の重量を用いて上述の通りに、又は当業者に知ら れている他の手段によって推定できる。 該化合物は、単位投与量形態当たり１乃至3000ｍｇ、好ましくは５乃至500ｍ ｇの活性成分を含有するものを包含するがこれに限定されない如何なる適当な投 与量単位形態ででも簡便に投与される。25〜250ｍｇの経口投与量はが通常便利 である。 該活性成分は、約0.01〜30ｍＭ、好ましくは約0.1〜10ｍＭの該活性成分の血 漿中ピーク濃度を達成するように投与されるべきである。これは、例えば、好ま しくは食塩水又は水性媒質中の活性成分の溶液又は処方物の静脈内注射によって 、又は該活性化合物のボーラスとしての投与によって達成できる。 該活性化合物又は薬剤学的に許容し得るそれらの誘導体若しくは塩はまた、所 望の作用を損なうことのない他の活性材料と、又は所望の作用を補助する、抗生 物質、抗真菌薬、他の抗炎症薬、又は抗ウイルス薬等のような材料と混合するこ ともできる。 Ｄ．生物学的活性 化合物のＰＡＦ受容体に結合する能力及び化合物の種々のＰＡＦ媒介経路に対 する作用を含む、化合物のＰＡＦ受容体拮抗薬として働く能力を評価するために 広範な種々の生物学的アッセイが使用されている。ここに開示された化合物のＰ ＡＦ受容体拮抗薬として作用する能力を確認するために、これらの既知のアッセ イの何れをも使用できる。 例えば、ＰＡＦは、血漿量の減少をもたらす血液濃縮及び微小循環の透過性の 上昇を誘導することが知られている。ＰＡＦに媒介された急性循環虚脱は、マウ ス等のような動物モデルにおいてＰＡＦ誘発性の血漿量減少に対する化合物の作 用を解析することによって、化合物のＰＡＦ拮抗薬として作用する能力を評価す るためのアッセイの基礎として使用できる。 内毒素血症は、発熱、低血圧、白血球増加症、及びブドウ糖及び脂質代謝の乱 れを含む種々の生理学的応答を刺激するエイコサノイド類、ＰＡＦ、及び腫瘍壊 死因子（ＴＮＦ）を含むケミカルメディエーターの遊離を引き起こす。内毒素血 症は、重症のショック及び死亡をもたらし得る。 内毒素誘発性のマウスの死亡は、内毒素ショックに対する化合物の薬理学的効 果を評価するための有用な動物モデルである。 化合物の酵素５−リポキシゲナーゼを阻害する能力を評価するためにもまた、 広範な種々の生物学的アッセイが使用されている。例えば、ラット好塩基球白血 病細胞（ＲＢＬ）の細胞質ゾル５−リポキシゲナーゼは、ロイコトリエン生合成 に関する研究において広く利用されている。５−リポキシゲナーゼを阻害する化 合物は、ロイコトリエンのレベルを低下させる。 化合物の酵素５−リポキシゲナーゼを阻害する能力を評価するために使用され ている別の生物学的アッセイは、マウス耳へのアラキドン酸の局所塗布によって 誘発される炎症の古典的な薬理学的モデルに基づいている。塗布すると、アラキ ドン酸は５−リポキシゲナーゼによって種々のロイコトリエン（及び他のメディ エーター）へと変換され、それらが血流の変化、紅斑を誘発し、そして血管拡張 及び血管透過性を増大させる。その結果生じる浮腫が、対照耳に対して処置耳の 厚みを比較することによって測定される。５−リポキシゲナーゼを阻害する薬剤 は、アラキドン酸から形成される生化学的メディエーターを量を低下させること によって浮腫性の応答を減少させる。 Ｅ．好ましい化合物の合成 ここに開示された２，５−ジアリールテトラヒドロフラン類及び２，５−ジア リールテトラヒドロチオフェン類は、Biftu等によって米国特許第4,539,332号、 第4,757,0814号、第4,996,203号及び5,001,123号に及びヨーロッパ特許出願番号 90306234.7、09306235.4、及び89202593.3に開示されている方法を含む、当業者 に知られている種々の方法で製造できる。 １，３−ジアリールシクロペンタン類は、Graham等（1,3-Diaryl Cyclopentan es: A New Class of Potent PAF 5 Receptor Antagonists．197thACS National Meeting，Dallas，Texas，April 9-14，1989，Division of Medicinal Memistry ，poster No．25(abstract)）を用いて又は他の既知の方法によって製造できる 。 ヒドロキシ尿素の製造のための一般的手順は次の通りである： 〔式中、Ｒは、連結部分を有する又は有しない２，５−ジアリール テトラヒドロチオフェン又は２，５−ジアリールテトラヒドロフラン；１，３− ジアリールシクロペンタンであり、Ｒ’は、上に詳細に定義した部分である。〕 反対のヒドロキシ尿素の製造のための一般的手順は次の通りである： ヒドロキサム酸の製造のための一般的手順は次の通りである： 反対のヒドロキサム酸の製造のための一般的手順は次の通りであ る： 次のスキーム（１〜10）は、ここに利用される好ましい合成方法を示している 。これらのスキームに従った実施例は、それらの反映である。これらの実施例は 、単に説明するものであり本発明の範囲を限定することを意図したものではない 。 実施例１ ３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル） −１−プロパノン（化合物１０１） ３，４，５−トリメトキシアセトフェノン（50ｇ，237.8 mmole）、パラホル ムアルデヒド（9.75ｇ，304.7mmole）、塩酸ジメチルアミン（26.42ｇ，324.0mm ole）及び５ｍＬの濃塩酸を、200ｍＬの無水エタノール中に溶解させ、そして10 時間還流した。追加の塩酸ジメチルアミン（13.21ｇ，162.0mmole）及びパラホ ルムアルデヒド（9.75ｇ，304.7mmole）を加え、溶液を還流に戻した。54時間（ 総反応時間）の後、80ｍＬＨＣｌ及び500ｍＬの水を加え、溶液をエチルエーテ ルで抽出した。酸性の水性相を10％ＮａＯＨでｐＨ10に調節した。この塩基性溶 液を酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過しそして真空下に乾燥 させて57.5ｇの黄色油状物を得た（92％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 2. 30(s，6H); 2.74(t，2H); 3.11(t，3H); 3.91(s，9H); 7.23(s，1H); 7.32(s，1 H)． ヨウ化３−（Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアミノ）−１−（３，４，５−トリメト キシフェニル）−１−プロパノン（化合物１０２） ３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル ）−１−プロパノン（57ｇ，213.5mmole）を200ｍＬの無水ジエチルエーテルに 溶解させた。この溶液に、ヨウ化メチル（57.6ｇ，405.7mmole）を加えた。白色 の沈殿が直ちに生じ、そして反応混合物を室温にて更なる２時間攪拌した。この 生成物を、吸引濾過で単離した（83.8ｇ，96％）。 ３，４，５−トリメトキシフェニルビニルケトン（化合物１０３） ヨウ化３−（Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメトキシアミノ）−１−（３，４，５−トリメ トキシフェニル）−１−プロパノン（50ｇ，120mmole）をＨ2Ｏ（500ｍＬ）に溶 解させ、そして酢酸エチル（500ｍＬ）を加えた。混合物を還流させ３時間激し く攪拌した。反応混合物を冷却させ、各相を分離した。水相に酢酸エチル（400 ｍＬ）を加えた。これを1.5時間還流させた。反応混合物を冷却させ分離した。 有機層を合わせて飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎｓ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し そして真空下に油状物にまで濃縮し、これを、３：１のヘキサン／酢酸エチルを 溶媒として用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した（14.7 ｇ，54％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 3.92(s，9H); 5.92(d，1H); 6.44(d ，1H); 7.12(m，1H); 7.22(s，2H)． ３−メトキシ−４−ヒドロキシエトキシ−６−ヨードベンズアルデヒド（化合 物１０４） ＤＭＦ（100ｍＬ）中の５−ヨードバニリン（25ｇ，90mmole）を炭酸カリウム （18.6ｇ，135mmole）に加えた。混合物を40℃に16時間加熱した。反応混合物を 室温まで放冷させ、そして水（500ｍＬ）で反応停止させ、そして酢酸エチルで 抽出した。有機層を水そして飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥さ せ、濾過しそして真空下に油状物にまで濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィ ーによって精製して（シリカ、２：１ヘキサン／酢酸エチル）、生成物を得た（ 16.6ｇ，57％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 2.70(t，1H); 3.92(t，2H); 3. 92(s，3H); 3.94(s，3H); 4.29(t，2H); 7.44(s，1H); 7.87(s，1H); 9.85(9，1 H)． １−（３−メトキシ−４−ヒドロキシエトキシ−５−ヨードフェニ ル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，４−ブタンジオン（化 合物１０５） ３，４，５−トリメトキシフェニルビニルケトン（4.8ｇ，21.6mmole）、３− メトキシ−４−ヒドロキシエトキシ−５−ヨードベンズアルデヒド（5.7ｇ，17. 8mmole）、及び塩化３−ベンジル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル チアゾリウム（1.9ｇ，7.0mmole）をトリエチルアミン（20ｍＬ）中60℃にて16 時間攪拌した。反応混合物を、次いで、10％ＨＣｌによって酸性にし、ジクロロ メタンで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し真空下に乾燥させ た。生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（シリカ、１：１ヘキサン ／酢酸エチル）固体とした（9.7ｇ，51％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 3.4 1(m，4H); 3.90(m，2H); 3.92(s，3H); 3.93(s，9H); 4.26(t，2H); 7.29(s，2H ); 7.57(d，1H); 8.08(d，IH)． １−（３−メトキシ−４−ヒドロキシエトキシ−５−ヨードフェニル）−４− （３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，４−ブタンジオール（化合物１０ ６） １−（３−メトキシ−４−ヒドロキシエトキシ−５−ヨードフェニル）−４− （３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，４−ブタンジオン（11.6ｇ，21.3 mmole）を、120ｍＬのテトラヒドロフラン及び240ｍＬのメタノール中に加えた 。この溶液に、60ｍＬの水中の水素化ホウ素ナトリウム（1.45ｇ，38.4mmole） を滴下して加えた。反応混合物を室温にて2.5時間攪拌し、次いで冷却し、水で 反応停止させ、そして水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾 燥させ、濾過し、そして真空下に乾燥させて生成物 を得た（11.8ｇ，98.8％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 1.84(m，4H); 3.84( m，2H); 3.86(s，3H); (s，9H); 4.15(t，2H); 4.68(m，2H); 6.57(s，2H); 6.9 1(9，1H); 7.32(s，1H)． トランス−２−（３−メトキシ−４−ヒドロキシエトキシ−５−ヨードフェニ ル）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン（化合物 １０７） クロロホルム（100ｍＬ）中の１−（３−メトキシ−４−ヒドロキシエトキシ −５−ヨードフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，４ −ブタンジオール（11.8ｇ，21.5mmole）に０℃において、クロロホルム（100ｍ Ｌ）中のトリフルオロ酢酸（9.82ｇ，86.1mmole）を30分かけて滴下して加えた 。溶液を０℃におて２時間、次いで室温にて１時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ のＮａＯＨで反応停止させ、そしてクロロホルム（100ｍＬ）を加えた。有機層 を１ＮのＮａＯＨ溶液、水そして飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4 上で乾燥させ、濾過しそして真空下に油状物にまで乾燥させ、これはシス及びト ランスの混合物であった。トランス異性体はカラムクロマトグラフィー（シリカ 、１：１ヘキサン／酢酸エチル）でより速く溶出される異性体として精製した（ 4.7ｇ，41.4％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 1.99(m，2H); 2.47(m，2H); 3 .83(t，2H); 3.84(s，3H); 3.87(s，3H); 3.89(s，6H); 4.16(t，2H); 5.18(m， 2H); 6.62(s，2H); 6.96(d，1H); 7.39(d，1H)． トランス−２−（３−メトキシ−４−メチルスルホキシエトキシ−５−ヨード フェニル）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン（ 化合物１０８） ジクロロメタン（50ｍＬ）中のトランス−２−（３−メトキシ−４−ヒドロキ シエトキシ−５−ヨードフェニル）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル ）テトラヒドロフラン（4.7ｇ，8.87mmole）の溶液に０℃にて、塩化メチルスル ホニル（3.05ｇ，26.6mmole）及びトリエチルアミン（2.69ｇ，26.60mmole）を 加えた。反応混合物を０℃にて２時間、そして室温にて終夜攪拌した。溶媒を真 空下に蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１：１ヘキサン／ 酢酸エチル）で精製した（4.17ｇ，77.3％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 1. 98(m，2H); 2.45(m，2H); 3.15(s，3H); 3.84(s，3H); 3.88(s，9H); 4.26(t，2 H); 4.61(t，2H); 5.17(m，2H); 6.62(s，2H); 6.96(d，1H); 7.38(d，1H)． トランス−２−〔４−（２−（Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ’−置換ウレイジル）エト キシ）３−メトキシ−５−メチルスルホニルフェニル〕−５−（３，４，５−ト リメトキシフェニル）−テトラヒドロフラン（化合物１〜３、スキーム１）の製 造 トランス−２−〔４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−５−メチ ルチオフェニル）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフ ラン（化合物２０２、スキーム１） 80ｍＬのＤＭＦ中のトランス−２−〔４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３− メトキシ−５−ヨードフェニル〕−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル） テトラヒドロフラン（２０１）（6.78ｇ，12.79mmole）の溶液に、銅粉（6.91ｇ ，108.74mmole）及びジメチルジスルフィド（2.3ｍＬ，25.58mmole）を加えた。 反応物 を140℃に140℃に20時間加熱した。混合物をついで冷却し、濾過しそして酢酸エ チルで洗浄した。濾液に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水 で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過しそして真空下に油状物に まで乾燥させ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１： １ヘキサン／酢酸エチル）により精製した（5.2ｇ，90.3％）。1Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ ＤＣｌ3）δ 1.99(m，2H); 2.46(s，3H); 2.47(m，2H); 3.79(m，2H); 3.83(s ，3H); 3.84(s，3H); 3.88(s，6H); 4.20(t，2H); 5.20(m，2H); 6.61(s，2H); 6.82(s，2H)． トランス−２−〔４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−５−メ チルスルホニルフェニル〕−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラ ヒドロフラン（化合物２０３、スキーム１） 水30ｍＬ中のモノペルオキシフタル酸マグネシウム（10.4ｇ，20.95mmole）の 懸濁液を80ｍＬのアセトニトリル中の２０２（5.03ｇ，11.18mmole）に加えた。 反応混合物を室温にて３時間攪拌し次いで水を加えて混合物を酢酸エチルで抽出 した。有機相を10％の炭酸ナトリウム溶液、水そして飽和塩化ナトリウム溶液で 洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させそして蒸発させて生成物を得た（５ｇ， 92.8％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 2.00(m，2H); (m，2H); 3.26(s，2H); 3.84(s，3H); 3.87(m，2H); 3.88(s，6H); (s，3H); 4.44(m，2H); 5.22(m，2H ); 6.61(s，2H); 7.31(d，1H); 7.53(d，1H)． トランス−２−〔４−（２−メチルスルホキシエトキシ）−３−メトキシ−６ −メトキシスルホニルフェニル〕−５−（３，４，５ −トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン（化合物２０４，スキーム１） 30ｍＬのジクロロメタン中の２０３（５ｇ，10.37mmole）の溶液に０℃にて、 塩化メタンスルホニル（1.78ｇ，15.56mmole）及びトリエチルアミン（2.36ｇ， 23.34mmole）を加えた。反応混合物を室温にて３時間攪拌した。溶媒を真空下に 蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、１：１ヘキサ ン／酢酸エチル）で精製した（4.82ｇ，83.0％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 1.99(m，2H); 2.48(m，2H); 3.12(s，3H); 3.26(s，3H); 3.83(s，3H); 3.88( s，6H); 3.92(s，3H); 4.42(t，2H); 4.61(t，2H); 5.22(m，2H); 6.60(t，2H); 7.31(d，1H); 7.51(d，1H)． トランス−２−〔４−（２−フタルイミジルエトキシ）−３−メトキシ−５ −メチルスルホニルフェニル〕−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テ トラヒドロフラン（化合物２０５、スキーム１） 25ｍＬのエタノール中の２０４（500ｍｇ，0.89mmole）の溶液に炭酸カリウム （122.3ｍｇ，0.88mmole）及びフタルイミドカリウム塩（248ｍｇ，1.34mmole） を加えた。反応混合物を16時間還流させた。水によって反応を停止させ、酢酸エ チルで抽出した。有機層を水そして飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグ ネシウム上で乾燥させ、濾過しそして油状物にまで蒸発させ、これをフラッシュ カラムクロマトグラフィー（シリカ、１：１ヘキサン／酢酸エチル）によって精 製した（410ｍｇ，75.2％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 1.99(m，2H); 2.46 (m，2H); 3.28(s，3H); (s ，3H); 3.88(s，6H); 3.91(s，3H); 4.15(t，2H); 4.32(t，2H); 6.61(s，2H); 7.20(d，1H); 7.51(d，1H); 7.73(m，2H); 7.87(m，2H)． トランス−２−〔４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ−５−メチルス ルホニルフェニル〕−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロ フラン（化合物２０６、スキーム１） ５ｍＬのエタノール中の２０５（100ｍｇ，0.16mmole）にヒドラジン一水和物 （52.5ｍｇ，1.64mmole）を加えた。反応混合物を20時間還流させた。水によっ て反応を停止させ酢酸エチルで抽出した。有機層を水そして飽和塩化ナトリウム 溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過しそして蒸発させて生成物 を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 1.99(m，2H); 2.49(m，2H); 3.12(m，2H ); 3.26(3，3H); 3.83(s，3H); 3.88(s，6H); 3.92(s，3H); 4.24(t，2H); 5.21 (m，2H); 6.61(s，2H); 7.29(d，1H)；7.51(d，1H)． トランス−２−〔４−（２−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−ヒドロキシウレイジル） エトキシ）−３−メトキシ−５−メチルスルホニルフェニル〕−５−（３，４， ５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン（化合物１、スキーム１） ３ｍＬのジクロロメタン中の２０６（20ｍｇ，0.042mmole）の溶液にトリホス ゲン（4.1ｍｇ，0.014mmole）及びトリエチルアミン（4.2ｍｇ，0.042mmole）を 加えた。反応混合物を２時間還流させ次いで氷浴で冷却した。この冷溶液にトリ エチルアミン（18.9ｍｇ，0.187mmole）及び塩酸メチルヒドロキシアミン（10.4 ｍｇ，0.125mmole）を加えた。反応混合物を室温にて終夜攪拌し、 そして溶媒を真空下に蒸発させた。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ ー（シリカ、酢酸エチル）で単離した（17ｍｇ，73.9％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ Ｃｌ3）δ 2.00(m，2H); 2.49(m，2H); 3.17(s，3H); 3.24(2，3H); 3.64(m，2 H); 3.85(s，3H); 3.89(s，6H); 3.94(s，3H); 4.38(t，2H); 5.22(m，2H); 6.4 9(s，1H); 6.62(s，2H); 6.85(t，1H); 7.29(d，1H); 7.52(d，1H)． トランス−２−〔４−（２−（Ｎ’−ブチル−Ｎ’−ヒドロキシウレイジル） エトキシ）−３−メトキシ−５−メチルスルホニルフェニル〕−５−（３，４， ５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン（化合物２、スキーム１） ３ｍＬのジクロロメタン中の２０６（36ｍｇ，0.075mmole）の溶液にトリホス ゲン（7.3ｍｇ，0.025mmole）及びトリエチルアミン（7.6ｍｇ，0.075mmole）を 加えた。反応混合物を２時間還流させ、次いで氷浴で冷却した。この冷溶液にト リエチルアミン（34.1ｍｇ，0.34mmole）及び塩酸ブチルヒドロキシアミン（28. 1ｍｇ，0.22mmole）を加えた。反応混合物を室温にて終夜攪拌し、そして溶媒を 真空下に蒸発させた。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、 酢酸エチル）で単離した（17ｍｇ，73.9％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 0. 94(t，3H); 1.34(m，2H); 1.59(m，2H); 2.00(m，2H); 2.49(m 2H); 3.24(s，3H ); 3.51(t，2H); 3.65(m，2H); 3.84(s，3H); 3.89(s，6H); 3.93(s，3H); 4.38 (t，2H); 5.22(m，2H); 6.62(s，2H); 6.82(t，1H); 7.29(d，1H); 7.51(d，1H) ． トランス−２−〔４−（２−（Ｎ’−ブチル−Ｎ’−シクロヘキ サニル−Ｎ’−ヒドロキシ）ウレイジルエトキシ）−３−メトキシ−５−メチル スルホニルフェニル〕−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒド ロフラン（化合物３、スキーム１） ３ｍＬのジクロロメタン中の２０６（36ｍｇ，0.075mmole）の溶液にトリホス ゲン（7.3ｍｇ，0.025mmole）及びトリエチルアミン（7.6ｍｇ，0.075mmole）を 加えた。反応混合物を２時間還流させ、次いで氷浴で冷却した。この冷溶液にト リエチルアミン（34.1ｍｇ，0.34mmole）及び塩酸シクロヘキシルヒドロキシア ミン（34.0ｍｇ，0.22mmole）を加えた。反応混合物を室温にて終夜攪拌し、そ して溶媒を真空下に蒸発させた。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー （シリカ、酢酸エチル）で単離した（22ｍｇ，47.2％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ ｌ3）δ 1.12-1.96(m，10H); 2.82(m，1H); 2.00(m，2H); 2.50(m，2H); 3.25( s，3H); 3.66(m，2H); 3.85(s，3H); 3.89(s，6H); 3.94(s，3H); 4.38(t，2H); 5.23(m，2H); 6.62(s，2H); 6.86(t，1H); 7.29(d，1H); 7.53(d，1H)． 実施例２： トランス−２−〔４−（２−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’−置換ウレイジル）エトキ シ）−３−メトキシ−５−メチルスルホニルフェニル〕−５−（３，４，５−ト リメトキシフェニル）テトラヒドロフラン（化合物４〜６、スキーム１）の製造 トランス−２−〔４−（２−（Ｎ−ヒドロキシアミノエトキシ）−３−メトキ シ−５−メチルスルホニルフェニル〕−５−（３，４，５−トリメトキシフェニ ル）テトラヒドロフラン（化合物２０７ 、スキーム１） 10ｍＬのエタノール中の２０４（930ｍｇ，1.66mmole）の溶液に炭酸ナトリウ ム（396ｍｇ，3.74mmole）及び塩酸ヒドロキシルアミン（173.1ｍｇ，2.49mmole ）を加えた。反応混合物を16時間還流させ、室温まで冷却し、水で反応停止させ そして酢酸エチルで抽出した。有機層を水そして飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄 し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過しそして真空下に蒸発させて標記化合 物を得た（800ｍｇ，97.0％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 2.00(m，2H); 2. 49(m，2H); 3.26(m，2H); 3.36(m，2H); 3.83(s，3H); 3.88(s，6H); 3.92(s，3 H); 4.40(m，2H); 5.21(m，2H); 6.61(s，2H); 7.30(d，1H); 7.51(d，1H)． トランス−２−〔４−（２−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’−ハイドロゲンウレイジ ル）−３−メトキシ−５−メチルスルホニルフェニル〕−５−（３，４，５−ト リメトキシフェニル）テトラヒドロフラン（化合物４、スキーム１） １ｍＬのジクロロメタン中の２０７（50ｍｇ，1.66mmole）の溶液にイソシア ン酸トリメチルシリル（11.6ｍｇ，0.101mmole）を加えた。反応物を室温にて30 分間攪拌した。飽和塩化アンモニウウム溶液を反応混合物に加え、それを酢酸エ チルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム 上で乾燥させ、濾過しそして真空下に油状物にまで蒸発させて、これをフラッシ ュカラムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル）で精製した（35ｍｇ，64.9 ％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 2.02(m，2H); 2.51(m，2H); 3.32(s，3H); 3.85(s，3H); 3.89(s，6H); 3.95(s，3H); 3.98(t，2H); 4.38(t，2H); 5.22(m ，2H); 6.62 (s，2H); 7.32(d，1H); 7.52(d，1H);7.97(s，1H)． トランス−２−〔４−（２−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’−メチルウレイジル）エ トキシ）−３−メトキシ−５−メチルスルホニルフェニル〕−５−（３，４，５ −トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン（化合物５、スキーム１） 0.5ｍＬのジクロロメタン中の２０７（50ｍｇ，0.101mmole）の溶液にイソシ アン酸メチル（5.7ｍｇ，0.101mmole）を加えた。反応混合物を室温にて30分間 攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。 有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾 過しそして真空下に油状物にまで乾燥させ、これをフラッシュカラムクロマトグ ラフィー（シリカ、酢酸エチル）で精製した（42ｍｇ，75.4％）。1Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）δ 51.99(m，2H); 2.48(m，2H); 2.85(d，3H); 3.29(s，3H); 3. 82(s，3H); 3.87(s，6H); 3.91(m，2H); 3.92(s，3H); 4.35(t，2H); 5.20(m，2 H); 6.01(t，1H); 6.60(s，2H); 7.29(d，1H); 7.49(d，1H); 7.74(s，1H)． トランス−２−〔４−（２−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’−プロピルウレイジル） エトキシ）−３−メトキシ−５−メチルスルホニルフェニル〕−５−（３，４， ５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン（化合物６、スキーム１） 0.5ｍＬのジクロロメタン中の２０７（40ｍｇ，0.080mmole）の溶液にイソシ アン酸プロピル（6.9ｍｇ，0.080mmole）を加えた。反応混合物を室温にて30分 間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を反応物に加え、酢酸エチルで抽出した 。有機層を飽和塩化ナ トリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し真空下に油状物 にまで蒸発させ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エ チル）で精製した（36ｍｇ，76.9％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 0.94(t， 3H); 1.55(m，2H); 2.00(m，2H); 2.48(m，2H); 3.22(m，2H); 3.30(s，3H); 3. 83(s，3H); 3.87(s，6H); 3.92(m，2H); 3.94(s，3H); 4.38(t，2H); 5.25(m，2 H); 6.10(t，1H); 6.60(s，2H); 7.30(d，1H); 7.51(d，1H); 7.77(s，1H)． 実施例３： トランス−２−〔３−（２−（Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ’−置換ウレイジル）エト キシ）−４−プロポキシ−５−プロピルスルホニルフェニル〕−５−（３，４， ５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン（化合物７〜１６、スキーム２ ）の製造 １−（３−ベンジルオキシ−４−プロポキシ−５−メチルスルホニルフェニル ）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，４−ブタンジオール（化 合物２０９、スキーム２） ２０８（15ｇ，26.3mmole）を100ｍＬのテトラヒドロフラン及び200ｍＬのメ タノールに加えた。この溶液に50ｍＬの水中の水素化ホウ素ナトリウム（1.79ｇ ，47.4mmole）を滴下して加えた。反応混合物を室温にて2.5時間攪拌し、冷却し 、水で反応停止させ、そして水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネ シウム上で乾燥させ、濾過しそして真空下に蒸発させて標記化合物を得た（15.2 、100％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 0.98(t，3H); 2.85(m，6H); 3.25(s ，3H); 3.83(s，3H); 3.88(s，6H); 4.15 (t，2H); 4.72(m，2H); 5.23(s，2H); 6.57(s，2H); 7.32(d，1H); 7.43(m，4H) ; 7.48(d，1H)． トランス−２−（３−ベンジルオキシ−４−プロポキシ−５−メチルスルホニ ルフェニル）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン （化合物２１０、スキーム２） 38ｍＬのクロロホルム中の２０９（７ｇ，12.2mmole）の溶液に０℃にて38ｍ Ｌのクロロホルム中のトリフルオロ酢酸（5.58ｇ，48.9mmole）を20分間かけて 滴下して加えた。反応混合物を０℃にて２時間、次いで室温にて２時間攪拌した 。次いで反応混合物を10％ＮａＯＨ溶液で反応停止させ、ジクロロメタンで抽出 し、そして有機相を10％の塩化ナトリウム溶液、水そして飽和塩化ナトリウム溶 液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過しそして真空下に乾燥させて シス及びトランスの混合物を得た。トランス異性体をフラッシュカラムクロマト グラフィー（シリカ、２：１ヘキサン／酢酸エチル）で単離した（2.76ｇ，40.7 ％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 1.00(t，3H); 1.85(m，2H); 1.99(m，2H); 2.48(m，2H); 3.27(s，3H); 3.83(s，3H); 3.88(s，6H); 4.16(t，2H); 5.17(s ，2H); 5.22(m，2H); 6.61(s，2H); 7.36(d，1H); 7.43(m，4H); 7.54(d，2H)． トランス−２−（３−ベンジルオキシ−４−プロポキシ−５−プロピルスルホ ニルフェニル）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラ ン（化合物２１１、スキーム２） ４ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の２１０（１ｇ，1.8Ommole）の攪拌された溶液に−78 ℃にてビス（トリメチルシリル）アミドリチウム（4.17ｍＬ，4.17mmole）を滴 下して加えた。この温度で20分の後、ヨ ードメタン（2.14ｇ，13.75mmole）を滴下して加え、更なる1.5時間の後、水を 加えた。反応混合物を室温まで加温し、生成物をフラッシュカラムクロマトグラ フィー（シリカ、２：１ヘキサン／酢酸エチルで精製した（0.9ｇ、85.7％）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 1.00(t，3H); 1.01(t，3H); 1.74(m，2H); 1.85(m ，2H); 1.99(m，2H); 2.47(m，2H); 3.40(m，2H); 3.84(3，3H); 3.88(s，6H); 4.16(t，2H); 5.16(9，2H); 5.21(m，2H); 6.61(s，2H); 7.36(d，1H); 7.42(m ，4H); 7.51(d，1H)． トランス−２−（３−ヒドロキシ−４−プロポキシ−５−プロピルスルホニル フェニル）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン（ 化合物２１２、スキーム２） 15ｍＬの酢酸エチル中の２１１（１ｇ，1.71mmole）の溶液を、バルーン圧下 に10％パラジウム／活性炭（200ｍｇ）上で1.5時間水素添加した。触媒をセライ ト上に濾去し、そして濾液を真空下に蒸発させて生成物を得た（910ｍｇ，108％ ）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 1.00(t，3H); 1.10(t，3H); 1.72(m，2H); 1 .91(m，2H); 1.99(m，2H); 2.48(m，2H); 3.34(m，2H); 3.82(m，2H); 3.84(s， 3H); 3.88(s，6H); 4.12(t，2H); 5.21(m，2H); 6.61(s，2H); 7.32(d，1H); 7. 49(d，1H)． トランス−２−〔３−（２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）エトキ シ）−４−プロポキシ−５−プロピルスルホニルフェニル〕−５−（３，４，５ −トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン（化合物２１３、スキーム２） ５ｍＬのＤＭＦ中の２１２（910ｍｇ，1.84mmole）の溶液に炭酸カリウム（75 4ｍｇ，5.46mmole）及び２−ブロモ−１−（Ｎ− ベンジルオキシカルボニル）エチルアミン（564ｍｇ，2.18mmole）（この試薬は 下記の通りにして製造した）を加えた。反応混合物を40℃にて20時間攪拌した。 反応を水で停止させて酢酸エチルで抽出した。有機相を水そして飽和塩化ナトリ ウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過しそして真空下に蒸発 させた。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、１：１ヘキサ ン／酢酸エチル）で精製した（1.01ｇ，82.1％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 1.00(t，3H); 1.05(t，3H); 1.72(m，2H); 1.86(m，2H); 1.99(m，2H); 2.49( m，2H); 3.37(m，2H); 3.68(m，2H); 4.10(t，2H); 4.15(t，2H); 5.12(s，2H); 5.20(m，2H); 6.61(s，2H); 7.28(d，1H); 7.51(d，1H)． ２−ブロモ−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）エチルアミン（化合物２ １６）の製造 臭化水素酸２−ブロモエチルアミン（２ｇ，9.76mmole）を２Ｎの水酸化ナト リウム溶液（1.37ｇ，34.16mmole）に溶解させ、そして氷浴で冷却した。この冷 溶液にクロロ蟻酸ベンジル（1.83ｇ，10.98mmole）を滴下して加えた。反応混合 物を０℃にて２時間攪拌し、次いで室温まで加温し、そしてその温度にて２時間 攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウ ムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過しそして真空下に蒸発させて 生成物を得た（2.1ｇ，84％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 3.48(t，2H); 3. 61(t，2H); 5.13(s，2H); 5.20(bs，1H); 7.37(m，4H)． トランス−２−〔３−（２−アミノエトキシ）−４−プロポキシ−５−プロ ピルスルホニルフェニル〕−５−（３，４，５−トリ メトキシフェニル）テトラヒドロフラン（化合物２１４，スキーム２） 10ｍＬの酢酸エチル中の２１３（500ｍｇ，0.75mmole）の溶液を、バルーン圧 下に10％パラジウム／活性炭（100ｍｇ）で２時間水素添加した。触媒をセライ ト上に濾去し、濾液を真空下に蒸発させて生成物を得た（360ｍｇ，90％）。1Ｈ −ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 1.01(t，3H); 1.08(t，3H); 1.74(m，2H); 1.90(m， 2H); 2.00(m，2H); 2.49(m，2H); 3.17(t，2H); 3.40(m，2H); 3.84(s，3H); 3. 88(s，6H); 4.12(m，4H); 5.22(m，2H); 6.61(s，2H); 7.30(d，1H); 7.50(d，1 H)． トランス−２−〔３−（２−（Ｎ’−（１−メチルプロピン−２−イル）− Ｎ’−ヒドロキシウレイジル）エトキシ）−４−プロポキシ−５−プロピルスル ホニルフェニル〕−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフ ラン（化合物７，スキーム２） ２１４（170ｍｇ，0.317mmole）を４ｍＬの乾燥ジクロロメタン中に溶解させ た。この溶液に、トリホスゲン（31ｍｇ，0.105mmole）及びトリエチルアミン（ 32ｍｇ，0.317mmole）を加えた。この反応溶液を２時間還流させ、次いで氷浴で 冷却した。この冷溶液に、３−ブチニル−２−ヒドロキシルアミン（153.8ｍｇ ，0.633mmole）を加えた（この試薬の調製については下に記述した）。反応混合 物を室温にて終夜攪拌し、次いで水で反応停止させ、そして酢酸エチルで抽出し た。有機層を水そして飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥 させ、濾過しそして真空下に蒸発させた。生成物をフラッシュカラムクロマトグ ラフィー（シリカ 、酢酸エチル）で精製した（180.5ｍｇ，87.9％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ 1.06(t，3H); 1.35(d，3H); 1.74(m，2H); 1.86(m，2H); 2.00(m，2H); 2.2 2(m，1H); 2.48(m，2H); 3.38(m，2H); 3.71(m，2H); 3.84(s，3H); 3.89(s，6H ); 4.11(t，2H); 4.20(m，2H); 5.05(m，1H); 5.21(m，2H); 6.46(t，1H); 6.52 (bs，1H); 6.61(s，2H); 7.30(d，1H); 7.50(d，1H)． ３−ブチニル−２−ヒドロキシルアミンの製造 ６ｍＬのジクロロメタン中の３−ブチン−２−オール（３ｇ，42.8mmole）に 、塩化メタンスルホニル（4.9ｇ，142.8mmole）を０℃にて加えた。反応混合物 を室温にて２時間攪拌し、水で反応停止させ、ジクロロメタンで抽出した。有機 層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、油状物にまで真空下に蒸発させた。真空ポ ンプによる30分間の乾燥の後、この油状物を10ｍＬのジクロロメタンに溶解させ た。この溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（4.5ｇ，64.20mmole）及びトリエチ ルアミン（7.8ｇ，77.04mmole）を加えた。この反応混合物を２時間還流させ、 水で反応停止させ、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリ ウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空下に蒸発させて 油状物とし、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、１：１、ヘ キサン／酢酸エチル）で精製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 1.40(d，3H); 2.35(s，1H); 3.88(q，1H); 5.13(bs，1H); 5.63(bs，1H)． トランス−２−〔３−（２−（Ｎ’−（プロピン−２−イル）−Ｎ’−ヒドロ キシウレイジル）エトキシ）−４−プロポキシ−５−プロピルスルホニルフェニ ル〕−５−（３，４，５−トリメトキシ フェニル）テトラヒドロフラン（化合物８、スキーム２） ２１４（50ｍｇ，0.093mmole）を３ｍＬの乾燥ジクロロメタン中に溶解させた 。この溶液に、トリホスゲン（9.1ｍｇ，0.031mmole）及びトリエチルアミン（9 .4ｍｇ，0.093mmole）を加えた。反応混合物を２時間還流させ、次いで氷浴で冷 却した。この冷溶液に２−プロピニルヒドロキシルアミン（10.2ｍｇ，0.186mmo le）（この試薬の製造については下に記述した）を加えた。反応混合物を室温に て終夜攪拌し、水で反応停止させ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を水そ して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し 、そして真空下に蒸発させた。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ シリカ、酢酸エチル）で精製した（16ｍｇ，27％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ 1.01(t，3H); 1.06(t，3H); 1.75(m，2H); 1.87(m，2H); 2.00(m，2H); 2.1 9(s，1H); 2.49(m，2H); 3.38(m，2H); 3.71(m，2H); 3.84(s，3H); 3.89(s，6H ); 4.13(m，4H); 4.21(t，2H); 5.21(m，2H); 6.45(t，1H); 6.61(s，2H); 7.31 (d，1H); 7.50(d，1H)． ２−プロピニルヒドロキシアミンの製造 10ｍＬのジクロロメタン中のプロパルギルアルコール（５ｇ，89.2mmole）の 溶液に塩化メタンスルホニル（11.2ｇ，98.1mmole）を０℃にて滴下して加えた 。反応の混合物を室温にて2.5時間攪拌し、次いで水で反応停止させ、そしてジ クロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過しそして 真空下に油状物にまで蒸発させた。真空ポンプによる30分間の乾燥の後、油状物 を５ｍＬのジクロロメタン中に溶解させた。この溶液に塩酸ヒドロ キシルアミン（12.4ｇ，178.4mmole）及びトリエチルアミン（45.1ｇ，445.9mmo le）を加えた。この反応混合物を２時間還流させ、次いで水で反応停止させ、そ してジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫 酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下に油状物にまで蒸発させ、これをフラッシ ュカラムクロマトグラフィー（シリカ、１：１ヘキサン／酢酸エチル）で精製し た（100ｍｇ）。 トランス−２−〔３−（２−（Ｎ’−（１−メチルプロペン−２−イル）−Ｎ ’−ヒドロキシウレイジル）エトキシ）−４−プロポキシ−５−プロピニルスル ホニルフェニル〕−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフ ラン（化合物９、スキーム２） ２１４（43ｍｇ，0.080mmole）を３ｍＬの乾燥ジクロロメタンに溶解させた。 この溶液に、トリホスゲン（7.8ｍｇ，0.026mmole）及びトリエチルアミン（8.1 ｍｇ，0.080mmole）を加えた。反応混合物を２時間還流させ次いで氷浴で冷却し た。この冷溶液に３−ブテン−２−ヒドロキシルアミン（20.9ｍｇ，0.240mmole ）（この試薬の製造については下に記述した）を加えた。反応混合物を室温にて 終夜攪拌し、次いで反応停止させ酢酸エチルで。有機層を水そして飽和塩化ナト リウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過しそして真空下に蒸 発させた。生成物を調製用ＴＬＣ（シリカ、酢酸エチル）によって精製した（16 .6ｍｇ，31.9％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 1.01(t，3H); 1.03(t，3H); 1.20(m，3H); 1.70(m，2H); 1.85(m，2H); 2.00(m，2H); 2.47(m，2H); 3.37(m ，2H); 3.79(t，2H); 3.83(s，2H); 3.88( s，6H); 3.95(m，1H); 4.10(t，2H); 4.18(t，2H); 5.20(m，2H); 5.45(m，1H); 5.65(m，1H); 5.80(m，1H); 6.36(t，1H); 6.60(s，2H); 7.29(d，1H); 7.50(d ，1H)． ３−ブテン−２−ヒドロキシルアミン： ５ｍＬのジクロロメタン中の３−ブテン−２−オール（１ｇ，13.9mmole）の 溶液に、塩化メタンスルホニル（1.75ｇ，15.3mmole）を０℃にて滴下して加え た。反応混合物を室温にて２時間攪拌し、次いで水で反応停止させ、ジクロロメ タンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過しそして真空下に 油状物にまで蒸発させた。真空ポンプにより30分間乾燥させた後、この油状物を ５ｍＬのジクロロメタン中に溶解させた。この溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン （2.89ｇ，41.6mmole）及びトリエチルアミン（10.5ｇ，104.9mmole）を加えた 。反応混合物を16時間還流させ、次いで水で反応停止させ、そしてジクロロメタ ンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下に油状物にまで 乾燥させて生成物を得た（100ｍｇ）。 トランス−２−〔３−（２−（Ｎ’一（１−メチルプロピル）−Ｎ’−ヒドロ キシウレイジル）エトキシ）−４−プロポキシ−５−プロピルスルホニルフェニ ル）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン（化合物 １０、スキーム２） ２ｍＬの酢酸エチル中の７（30ｍｇ，0.046mmole）の溶液を、10％パラジウム ／活性炭（５ｍｇ）で３時間水素添加した。セライト上に触媒を濾去し、そして 濾液を真空下に蒸発させて生成物を得た（19.8ｍｇ，66％）。1Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ ＤＣｌ3）δ 0.84(t，3H); 1.04(m，9H); 1.40(m，1H); 1.51(m，1H); 1.73(m ，2H) ; 1.87(m，2H); 1.99(m，2H); 2.48(m，2H); 3.38(m，2H); 3.68(m，2H); 3.84( s，3H); 3.88(s，6H); 4.11(m，3H); 4.18(t，2H); 5.21(m，2H); 6.10(m，1H); 6.33(t，1H); 6.61(s，2H); 7.30(d，1H); 7.50(d，1H)． トランス−２−〔３−（２−（Ｎ’−（Ｎ’−ヒドロキシウレイジル）エトキ シ）−４−プロポキシ−５−プロピルスルホニルフェニル〕−５−（３，４，５ −トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン（化合物１１、スキーム２） ２１４（170ｍｇ，0.317mmole）を４ｍＬの乾燥ジクロロメタン中に溶解させ た。この溶液にトリホスゲン（31ｍｇ，0.105mmole）及びトリエチルアミン（32 ｍｇ，0.317mmole）を加えた。反応混合物を２時間還流させ、次いで氷浴で冷却 した。この冷溶液に塩酸ヒドロキシルアミン（44ｍｇ，0.633mmole）の溶液、及 びＴＨＦ（１ｍＬ）と水（１滴）との混合物、及びトリエチルアミン（32ｍｇ） を加えた。反応混合物を室温にて終夜攪拌し、溶媒を蒸発させそして反応を水で 停止させた。この水を次いで塩化メチレンで抽出した。有機層を水そして飽和塩 化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過しそして真空下に 乾燥させた。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチ ル）によって精製した（140ｍｇ，75％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 7.50( s，1H); 7.25(s，1H); 6.60(s，2H); 5.20(m，2H); 4.15(m，4H); 3.90(s，6H); 3.85(s，3H); 3.70(m，2H); 3.35(m，2H); 2.45(m，2H);1.90(m，2H);1.70(m， 2H);1.10(t，3H); 0.9(t，3H)． トランス−２−〔３−（２−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−ヒドロキシ ウレイジル）エトキシ）−４−プロポキシ−５−プロピルスルホニルフェニル） −５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン（化合物１２ 、スキーム２） この化合物のための反応手順は、塩酸ヒドロキシルアミンの代わりに塩酸メチ ルヒドロキシルアミンを使用したことを除き、化合物１１（スキーム２）と同様 であった（100ｍｇ，52％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 7.50(s，1H); 7.25 (s，1H); 6.60(s，2H); 5.20(m，2H); 4.20(m，2H); 4.15(m，2H); 3.90(s，6H) ; 3.85(m，3H); 3.70(m，2H); 3.00(t，2H); 3.05(s，3H); 2.50(m，2H); 2.10- 1.60(m，6H); 1.05(m，6H)． 次の化合物については、対応する塩酸ヒドロキシルアミンを用いたことを除き 、化合物１１（スキーム２）について使用した手順に従った。それぞれのパーセ ント収率およびＮＭＲスペクトルデータを以下に示す。 化合物１３（スキーム２） 110ｍｇ（56％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 7.50(s，1H); 7.25(s，1H ); 6.60(s，2H); 5.20(m，2H); 4.20(m，2H); 4.15(m，2H); 3.90(s，6H); 3.85 (s，3H); 3.70(m，2H); 3.35(m，2H); 2.50(m，2H); 2.00(m，2H);1.70(m，2H); 1.05(m，9H)． 化合物１４（スキーム２） 85ｍｇ（42％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 7.50(s，1H)，7.25(s，1H) ，6.60(s，2H)，5.20(m，2H)，4.35(m，1H)，4.20(t，2H)，4.10(t，2H)，3.90( m，6H)，3.85(s，3H)，3.70(m，2H)，3.40(m，4H)，2.50(m，2H)，2.00(m，2H) ，1.90(m， 2H)，1.70(m，2H)，1.00(m，12H)． 化合物１５（スキーム２） 120ｍｇ（58％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 7.50(s，1H)，7.25(s，1H )，6.60(s，2H)，5.20(m，2H)，4.20(m，2H)，4.10(m，2H)，3.90(s，6H)，3.85 (s，3H)，3.70(m，2H)，3.40(m，4H)，2.50(m，2H)，2.00(m，2H)，1.90(m，2H) ，1.70(m，2H)，1.5(m，2H)，1.2(m，2H)，1.0(m，6H)，0.80(m，3H)． 化合物１６（スキーム２） 79ｍｇ（30％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 7.75(m，1H)，7.50(m，2H) ，7.45(m，2H)，6.60(s，2H)，5.20(m，2H)，4.55(m，1H)，4.15(m，4H)，3.70( m，2H)，3.35(m，2H)，2.50(m，2H)，2.00(m，3H)，1.70(m，2H)，1.60(m，3H) ，1.05(m，3H)． 実施例４ トランス−２−〔３−（３−（Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ’−置換ウレイジル）プロ ポキシ）−４−プロポキシ−５−プロピルスルホニルフェニル〕−５−（３，４ ，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン（化合物１７〜１９、スキー ム３）の製造 トランス−２−〔３−（３−（Ｎ’−ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロポ キシ）−４−プロポキシ−５−プロピルスルホニルフェニル〕−５−（３，４， ５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン（化合物２１７、スキーム３） ５ｍＬのＤＭＦ中の２１２（150ｍｇ，0.30mmole）の溶液に、 炭酸カリウム（155.5ｍｇ，1.13mmole）及び３−ブロモ−１−（Ｎ−ベンジルオ キシカルボニル）プロピルアミン（122.4ｍｇ，0.45mmole）（この試薬は下記の 通りにして製造された）を加えた。反応物を40℃にて16時間攪拌した。水で反応 を停止させ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を水そして飽和塩化ナトリウ ム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空下に油状 物にまで蒸発させ、これをフラッシュカラム（シリカ、２：１ヘキサン／酢酸エ チル）で精製した（149ｍｇ，72.5％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 1.00(t ，3H)，1.03(t，3H)，1.70(m，2H)，1.84(m，2H)，1.98(m，2H)，2.08(m，2H)， 2.47(m，2H)，3.36(m，2H)，3,44(m，2H)，3.84(s，3H)，3.88(s，6H)，4.11(m ，4H)，5.10(s，2H)，5.20(m，2H)，6.60(s，2H)，7.25(d，1H)，7.31(m，4H)， 7.49(d，1H)． ３−ブロモ−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）プロピルアミノ（化合物 ２２０）の製造 臭化水素酸３−ブロモプロピルアミン（４ｇ，18.27mmole）を２Ｎの水酸化ナ トリウム溶液（2.56ｇ，30ｍＬの水中63.95mmole）中に溶解させ、氷浴で冷却し た。この冷溶液に、クロロ蟻酸ベンジル（3.43ｇ、20.10mmole）を滴下して加え た。反応混合物を室温まで加温し、そしてその温度にて４時間攪拌した。反応混 合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水そして飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄 し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過しそして真空下に蒸発させて標記化合 物を得た（4.5ｇ，90.2％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 2.10(m，2H)，3.38 (q，2H)，3.46(t，2H)，5.12(s，2H)，7.38(m，4H)． トランス−２−〔３−（３−アミノプロポキシ）−４−プロポキシ−５−プロ ピルスルホニルフェニル〕−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラ ヒドロフラン（化合物２１８、スキーム３） ３ｍＬの酢酸エチル中の２１７（149ｍｇ，0.22mmole）の溶液を、10％パラジ ウム／活性炭（50ｍｇ）によって、バルーン圧下に2.5時間水素添加した。セラ イト上に触媒を濾去し、濾液を真空下に蒸発させて生成物を得た（102.4ｍｇ，8 5.4％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 1.00(t，3H)，1.05(t，3H)，1.70(m，2 H)，1.87(m，2H)，1.99(m，2H)，2.02(m，2H)，2.18(bs，2H)，2.47(m，2H)，2. 96(t，2H)，3.36(m，2H)，3.84(s，3H)，3.88(s，6H)，4.10(t，2H)，4.15(t，2 H)，5.20(m，2H)，6.60(2，2H)，7.26(d，1H)，7.46(d，1H)． トランス−２−〔３−（３−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−ヒドロキシウレイジル） プロポキシ）−４−プロポキシ−５−プロピルスルホニルフェニル〕−５−（３ ，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン（化合物１７、スキーム ３） ２ｍＬの乾燥ジクロロメタン中に２１８（34ｍｇ，0.062mmole）を溶解させた 。この溶液にトリホスゲン（6.0ｍｇ，0.020mmole）及びトリエチルアミン（6.2 ｍｇ，0.062mmole）を加えた。反応混合物を２時間還流させ、次いで氷浴で冷却 した。この冷溶液に、塩酸メチルヒドロキシルアミン（15.5ｍｇ，0.185mmole） 及びトリエチルアミン（28.1ｍｇ，0.278mmole）を加えた。反応混合物を室温に て終夜攪拌した。真空下に溶媒を蒸発させて生成物を調製用ＴＬＣ（シリカ、酢 酸エチル）で精製した（13ｍｇ，33.7％ ）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 1.01(t，3H)，1.05(t，3H)，1.71(m，2H)，1 .88(m，2H)，2.00(m，2H)，2.06(m，2H)，2.49(m，2H)，3.05(s，3H)，3.40(m， 4H)，3.84(s，3H)，3.88(s，6H)，4.12(m，4H)，5.21(m，2H)，6.07(t，1H)，6. 61(s，2H)，6.95(s，1H)，7.28(d，1H)，7.48(d，1H)． トランス−２−〔３−（３−（Ｎ’−ブチル−Ｎ’−ヒドロキシウレイジル） プロポキシ）−４−プロポキシ−５−プロピルスルホニルフェニル〕−５−（３ ，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン（化合物１８、スキーム ３） ２１８（34ｍｇ，0.062mmole）を２ｍＬの乾燥ジクロロメタン中に溶解させた 。この溶液に、トリホスゲン（6.0ｍｇ，0.020mmole）及びトリエチルアミン（6 .2ｍｇ，0.062mmole）を加えた。反応混合物を２時間還流させ、次いで氷浴で冷 却した。この冷溶液に、ブチルヒドロキシルアミン（16.5ｍｇ，0.185mmole）を 加えた。反応混合物を室温にて終夜攪拌した。溶媒を真空下に蒸発させ、生成物 を調製用ＴＬＣ（シリカ、酢酸エチル）により精製した（20ｍｇ，48.7％）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 0.91(t，3H)，1.01(t，3H)，1.05(t，3H)，1.30(m ，2H)，1.52(m，2H)，1.72(m，2H)，1.86(m，2H)，1.99(m，2H)，2.06(m，2H)， 2.48(m，2H)，3.36(m，2H)，3.44(m，4H)，3.84(m，3H)，3.88(s，6H)，4.13(m ，4H)，5.21(m，2H)，6.04(t，1H)，6.61(s，2H)，7.28(d，1H)，7.49(d，1H)． トランス−２−〔３−（３−（Ｎ’−（１−メチルプロピン−２−イル）−Ｎ ’−ヒドロキシウレイジル）プロポキシ）−４−プロポキシ−５−プロピルスル ホニルフェニル〕−５−（３，４，５− トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン（化合物１９、スキーム３） ２１８（34ｍｇ，0.062mmole）を２ｍＬの乾燥ジクロロメタン中に溶解させた 。この溶液に、トリホスゲン（6.0ｍｇ，0.020mmole）及びトリエチルアミン（6 .2ｍｇ，0.062mmole）を加えた。反応混合物を２時間還流させ、そして氷浴で冷 却した。この冷溶液に、３−ブチニル−２−ヒドロキシルアミン（15.7ｍｇ，0. 185mmole）を加えた。反応混合物を室温にて終夜攪拌した。溶媒を真空下に蒸発 させて生成物を調製用ＴＬＣ（シリカ、酢酸エチル）で精製した（30ｍｇ，73.3 ％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 1.02(t，3H)，1.38(d，3H)，1.72(m，2H) ，1.88(m，2H)，1.99(m，2H)，2.07(m，2H)，2.22(m，1H)，2.47(m，2H)，3.38( m，2H)，3.48(m，2H)，3.84(s，3H)，3.88(s，6H)，5.05(m，1H)，5.21(m，2H) ，6.28(t，1H)，6.21(s，2H)，7.27(d，1H)，7.48(d，1H)． 実施例５ トランス−２−〔３−（４−（Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ’−置換ウレイジル）−２ −ブテノキシ）−４−プロポキシ−５−メチルスルホニルフェニル〕−５−（３ ，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン（化合物２０〜２４、ス キーム４）の製造 トランス−２−（３−ヒドロキシ−４−プロポキシ−５−メチルスルホニルフ ェニル）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン（化 合物２２１、スキーム４） 15ｍＬの酢酸エチル中の２１０（900ｍｇ，1.62mmole）の溶液 を、10％パラジウム／活性炭（200ｍｇ）によってバルーン圧下に1.5時間水素添 加した。触媒をセライト上に濾去し、濾液を真空下に蒸発させて生成物を得た（ 790ｍｇ，104.7％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 1.12(t，3H)，1.91(m，2H) ，1.99(m，2H)，2.48(m，2H)，3.24(s，3H)，3.84(s，3H)，3.88(s，3H)，4.13( t，2H)，5.21(m，2H)，6.61(s，2H)，7.24(d，1H)，7.51(d，1H)． トランス−２−〔３−（４−フタルイミジル−２−ブテノキシ）−４−プロポキ シ−５−メチルスルホニルフェニル〕−５−（３，４，５−トリメトキシフェニ ル）テトラヒドロフラン（化合物２２２、スキーム４） ２ｍＬのＤＭＦ中の２２１（300ｍｇ，0.65mmole）に、炭酸カリウム（267ｍ ｇ，1.93mmole）及び４−ブロモ−１−フタルイミジル−２−ブテン（270.4ｍｇ ，0.97mmole）（この試薬は下に記述した通りにして製造した）を加えた。反応 物を40℃にて16時間攪拌した。反応を水で停止させ、そして酢酸エチルで抽出し た。有機層を水そして飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で 乾燥させ、真空下に油状物にまで蒸発させ、これをフラッシュカラム（シリカ、 １：１ヘキサン／酢酸エチル）によって精製した（387.8ｍｇ，90.6％）。1Ｈ− ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 1.02(t，3H)，1.85(m，2H)，1.97(m，2H)，2.456(m，2 H)，3.24（m，2H)，3.84(s，3H)，3.88(s，6H)，4.12(t，2H)，4.36(d，2H)，4. 61(d，2H)，5.20(m，2H)，5.97(m，2H)，6.61(s，2H)，7.22(d，1H)，7.51(d，1 H)，7.74(m，2H)，7.86(m，2H)． ４−ブロモ−１−フタルイミジル−２−ブテン（化合物２２７） の製造： ４ｍＬのＤＭＦ中の１，４−ジブロモ−２−ブテン（５ｇ，23.37mmole）にフ タルイミドカリウム塩（433ｍｇ，2.34mmole）を加えた。反応混合物を40℃にて 16時間攪拌した。反応を水で停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水そし て飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、 そして真空下に蒸発させて生成物を得た（250ｍｇ）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ 3.92(d，2H)，4.32(d，2H)，5.90(m，2H)，7.74(m，2H)，7.87(m，2H)． トランス−２−〔３−（４−アミノ−２−ブテノキシ）−４−プロポキシ−５ −メチルスルホニルフェニル〕−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テ トラヒドロフラン（化合物２２３、スキーム４） ５ｍＬのエタノール中の２２２（100ｍｇ，0.15mmole）の溶液にヒドラジン一 水和物（7.2ｍｇ，0.23mmole）を加えた。反応混合物を２時間還流させ、次いで 水で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水そして飽和塩化ナトリウ ム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過しそして真空下に蒸発さ せて生成物を得た（80ｍｇ，99.4％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 1.05(t， 3H)，1.89(m，2H)，1.99(m，2H)，2.48(m，2H)，3.24(s，3H)，3.39(m，2H)，3. 84(s，3H)，3.88(s，6H)，4.14(t，2H)，4.62(d，2H)，5.21(m，2H)，5.88(m，1 H)，6.00(m，1H)，6.61(s，2H)，7.28(d，1H)，7.51(d，1H)． トランス−２−〔３−（４−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−ヒドロキシウレイジル） −２−ブテノキシ）−４−プロポキシ−５−メチルス ルホニルフェニル〕−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロ フラン（化合物２０、スキーム４） ２２３（34ｍｇ，0.064mmole）を３ｍＬの乾燥ジクロロメタン中に溶解させた 。この溶液に、トリホスゲン（6.2ｍｇ，0.021mmole）及びトリエチルアミン（6 .4ｍｇ，0.064）を加えた。反応混合物を２時間還流させ、次いで氷浴で冷却し た。この冷溶液に塩酸メチルヒドロキシルアミン（23.2、0.229mmole）及びトリ エチルアミン（15.9ｍｇ，0.191mmole）を加えた。反応混合物を室温にて終夜攪 拌し、次いで水によって反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水そし て飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過しそ して真空下に蒸発させた。生成物を調製用ＴＬＣ（シリカ、酢酸エチル）によっ て精製した（21ｍｇ，54.2％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 1.05(t，3H)，1 .87(m，2H)，1.99(m，2H)，2.47(m，2H)，3.06(s，3H)，3.26(s，3H)，3.84(s， 3H)，3.87(m，2H)，3.88(s，6H)，4.13(t，2H)，4.62(d，2H)，5.21(m，2H)，5. 86(m，1H)，5.99(m，1H)，6.61(s，2H)，6.99(s，1H)，7.23(d，1H)，7.52(d，1 H)． トランス−２−〔３−（４−（Ｎ’−エチル−Ｎ’−ヒドロキシウレイジル） −２−ブテノキシ）−４−プロポキシ−５−メチルスルホニルフェニル〕−５− （３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン（化合物２１、スキ ーム４） ２２３（40ｍｇ，0.075mmole）を乾燥ジクロロメタン中に溶解させた。この溶 液に、トリホスゲン（7.3ｍｇ，0.025mmole）及びトリエチルアミン（7.6ｍｇ， 0.075mmole）を加えた。反応混合物を２時間還流させ、次いで氷浴で冷却した。 この冷溶液に、塩 酸エチルヒドロキシルアミン（21.9ｍｇ，0.224mmole）及びトリエチルアミン（ 27.2ｍｇ，0.269mmole）を加えた。反応混合物を室温にて終夜攪拌し、次いで水 で反応停止させそして酢酸エチルで抽出した。有機層を水そして飽和塩化ナトリ ウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空下に蒸 発させた。生成物を調製用ＴＬＣ（シリカ、酢酸エチル）によって精製した（25 .4ｍｇ，54.6％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 1.04(t，3H)，1.08(t，3H)， 1.87(m，2H)，1.99(m，2H)，2.47(m，2H)，3.25(m，3H)，3.47(m，2H)，3.84(s ，3H)，3.87(m，2H)，3.88(s，6H)，4.12(t，2H)，4.62(d，2H)，5.21(m，2H)， 6.86(m，2H)，6.03(t，1H)，6.61(s，2H)，6.78(bs，1H)，7.22(d，1H)，7.51(d ，1H)． トランス−２−〔３−（４−（Ｎ’−ブチル−Ｎ’−ヒドロキシウレイジル） −２−ブテノキシ）−４−プロポキシ−５−メチルスルホニルフェニル）−５− （３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン（化合物２２、スキ ーム４） ２２３（34ｍｇ，0.064mmole）を３ｍＬのジクロロメタン中に溶解させた。こ の溶液にトリホスゲン（6.2ｍｇ，0.021mmole）及びトリエチルアミン（6.4ｍｇ ，0.064mmole）を加えた。反応混合物を２時間還流させ、ついで氷浴で冷却した 。この冷溶液に、ブチルヒドロキシルアミン（17.0ｍｇ，0.191mmole）を加えた 。反応混合物を室温にて終夜攪拌した。溶媒を真空下に蒸発させ、生成物を調製 用ＴＬＣ（シリカ、酢酸エチル）によって分離した（20.9ｍｇ，50.6％）。1Ｈ −ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 0.90(t，3H)，1.05(t，3H)，1.29(m，2H)，1.53(m， 2H)，1.88(m，2H)，1. 98(m，2H)，2.47(m，2H)，3.25(s，2H)，3.43(t，2H)，3.84(s，3H)，3.87(m，2 H)，3.88(s，6H)，4.13(t，2H)，4.62(d，2H)，5.21(m，2H)，5.86(m，1H)，5.9 8(m，1H)，6.61(s，2H)，7.23(d，1H)，7.52(d，1H)． トランス−２−〔３−（４−（Ｎ’−（プロピン−２−イル）−Ｎ’−ヒドロ キシウレイジル）−２−ブテノキシ）−４−プロポキシ−５−メチルスルホニル フェニル〕−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン（ 化合物２３、スキーム４） ２２３（40ｍｇ，0.075mmole）を３ｍＬの乾燥ジクロロメタン中に溶解させた 。この溶液に、トリホスゲン（7.3ｍｇ，0.025mmole）及びトリエチルアミン（7 .6ｍｇ，0.075mmole）を加えた。反応混合物を２時間還流させ、次いで氷浴で冷 却した。この冷溶液に、２−プロピニルヒドロキシルアミン（10.6ｍｇ，0.150m mole）を加えた。反応混合物を室温にて終夜攪拌した。溶媒を真空下に蒸発させ 、生成物を調製用ＴＬＣ（シリカ、酢酸エチル）によって単離した（20.8ｍｇ， 44.0％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 1.05(t，3H)，1.88(m，2H)，1.99(m， 2H)，1.21(s，1H)，2.48(m，2H)，3.25(s，3H)，3.84(s，3H)，3.87(m，2H)，3. 88(s，6H)，4.13(t，2H)，4.20(m，2H)，4.63(d，2H)，5.21(m，2H)，6.08(m，2 H)，6.15(t，1H)，6.61(s，2H)，7.22(d，1H)，7.52(d，1H)． トランス−２−〔３−（４−（Ｎ’−（２，３−ジクロロベンジル）−Ｎ’− ヒドロキシウレイジル）−２−ブテノキシ）−４−プロポキシ−５−メチルスル ホニルフェニル〕−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフ ラン（化合物２４、スキーム４） ２２３（40ｍｇ，0.075mmole）を３ｍＬの乾燥ジクロロメタン中に溶解させた 。この溶液に、トリホスゲン（7.3ｍｇ，0.025mmole）及びトリエチルアミン（7 .6ｍｇ，0.075mmole）を加えた反応混合物を２時間還流させ、次いで氷浴で冷却 した。この冷溶液に２，３−ジクロロベンジルヒドロキシルアミン（51.4ｍｇ， 0.224mmole）を加えた。反応混合物を室温にて終夜攪拌した。溶媒を真空下に蒸 発させ、そして生成物を調製用ＴＬＣ（シリカ、酢酸エチル）によって単離した （17.8ｍｇ，31.6％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 1.04(t，3H)，1.87(m，2 H)，1.99(m，2H)，2.47(m，2H)，3.24(s，3H)，3.84(s，3H)，3.87(m，2H)，3.8 8(s，6H)，4.12(t，2H)，4.52(d，2H)，4.77(s，2H)，5.20(m，2H)，5.86(m，2H )，6.05(t，1H)，6.59(s，2H)，7.14(m，1H)，7.24(d，1H)，7.27(m，1H)，7.36 (m，1H)，7.52(d，1H)． 実施例６ トランス−２−〔３−（４−（Ｎ’−アミノ−Ｎ−ヒドロキシウレイジル）−２ −ブテノキシ）−４−プロポキシ−５−メチルスルホニルフェニル〕−５−（３ ，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン（化合物２５、スキーム ４）の製造 トランス−２−〔３−（４−ブロモ−２−ブテノキシ）−４−プ ロポキシ−５−メチルスルホニルフェニル〕−５−（３，４，５−トリメトキシ フェニル）テトラヒドロフラン（化合物２２４、スキーム４） ２ｍＬのＤＭＦ中の２２１（100ｍｇ，0.21mmole）の溶液に炭酸カリウム（59 .3ｍｇ，0.43mmole）及び１，４−ジブロモ−２−ブテン（459ｍｇ，2.15mmole ）を加えた。反応物を室温にて16時間攪拌した。反応を水で停止させそして酢酸 エチルで抽出した。有機層を水そして飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マ グネシウム上で乾燥させ、濾過しそして真空下に油状物にまで蒸発させ、これを フラッシュカラム（シリカ、２：１ヘキサン／酢酸エチル）によって精製した（ 106ｍｇ，82.8％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 1.07(t，3H)，1.89(m，2H) ，1.99(m，2H)，2.48(m，2H)，3.25(s，3H)，3.84(s，3H)，3.88(s，6H)，4.00( d，2H)，4.14(t，2H)，4.66(d，2H)，5.21(m，2H)，6.01(m，2H)，6.60(s，2H) ，7.26(d，1H)，7.52(d，1H)． トランス−２−〔３−（４−ヒドロキシアミノ−２−ブテノキシ）−４−プロ ポキシ−５−メチルスルホニルフェニル〕−５−（３，４，５−トリメトキシフ ェニル）テトラヒドロフラン（化合物２２５、スキーム４） ５ｍＬのエタノール中の２２４（100ｍｇ，0.17mmole）の溶液に、炭酸ナトリ ウム（68.3ｍｇ，0.64mmole）及び塩酸ヒドロキシルアミン（29.9ｍｇ，0.43mmo le）を加えた。反応物を２時間還流させた。反応を水で停止させ酢酸エチルで抽 出した。有機層を水そして飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム 上で乾燥させ、濾過しそして真空下に蒸発させて生成物を得た（90ｍｇ，92 .0％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 1.05(t，3H)，1.87(m，2H)，1.99(m，2H )，2.48(m，2H)，3.25(s，3H)，3.32(m，2H)，3.84(s，3H)，3.88(s，6H)，4.12 (t，2H)，4.64(d，2H)，5.20(m，2H)，5.90(m，2H)，6.60(s，2H)，7.28(d，1H) ，7.50(d，1H)． トランス−２−〔３−（４−（Ｎ’−アミノ−Ｎ−ヒドロキシウレイジル）− ２−ブテノキシ）−４−プロポキシ−５−メチルスルホニルフェニル〕−５−（ ３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン（化合物２５、スキー ム４） 0.5ｍＬのジクロロメタン中の２２５（50ｍｇ，0.085mmole）の溶液にイソシ アン酸トリメチルシリル（11.8ｍｇ，0.103mmole）を加えた。反応物を室温にて ３時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を反応物に加え、それを酢酸エチル で抽出した。有機層を水そして飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシ ウム上で乾燥させ、濾過しそして真空下に油状物にまで蒸発させ、これを調製用 ＴＬＣ（シリカ、酢酸エチル）によって精製した（5.1ｍｇ，10.0％）。1Ｈ−Ｎ ＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 1.06(t，3H)，1.90(m，2H)，2.01(m，2H)，2.50(m，2H) ，3.27(s，3H)，3.51(m，1H)，3.84(s，3H)，3.88(s，6H)，4.20(m，4H)，4.80( m，2H)，5.21(m，2H)，5.82(m，2H)，6.68(s，2H)，7.20(s，1H)，7.34． 実施例７ トランス−２−〔３−（２−（Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ’−置換ウレイジル）プロ ポキシ）−４−プロポキシ−５−メチルスルホニルフェニル〕−５−（３，４， ５−トリメトキシフェニル）テトラヒド ロフラン（化合物２６〜２７、スキーム５）の製造 トランス−２−〔３−（プロポキシ−２−オン）−４−プロポキシ−５−メチ ルスルホニルフェニル〕−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒ ドロフラン（化合物２２８、スキーム５） ４ｍＬのＤＭＦ中の２２１（330ｍｇ，0.71mmole）の溶液に、炭酸カリウム（ 273.7ｍｇ，1.98mmole）、クロロアセトン（73.3ｍｇ，0.79mmole）及びヨウ化 テトラブチルアンモニウム（292.5ｍｇ，0.79mmole）を加えた。反応混合物を40 ℃にて16時間攪拌した。反応を水で停止させ、そして酢酸エチルで抽出した。有 機層を水そして飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥さ せ、濾過しそして真空下に蒸発させて標記化合物を得た（355ｍｇ，94.9％）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 1.08(t，3H)，1.92(m，2H)，1.99(m，2H)，2.33(s ，3H)，2.49(m，2H)，3.27(s，3H)，3.84(s，3H)，3.88(s，6H)，4.21(t，2H)， 4.68(s，2H)，5.20(m，2H)，6.60(s，2H)，7.18(d，1H)，7.60(d，1H)． トランス−２−〔３−（プロポキシ−２−オール）−４−プロポキシ−５−メ チルスルホニルフェニル〕−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラ ヒドロフラン（化合物２２９、スキーム５） 228（350ｍｇ，0.66mmole）を、１ｍＬのテトラヒドロフラン及び２ｍＬのメ タノールに加えた。この溶液に、0.5ｍＬの水中の水素化ホウ素ナトリウム（25. 1ｍｇ，0.66mmole）を滴下して加え た。反応混合物を室温にて２時間攪拌し、次いで氷浴で冷却し、水で反応停止さ せ、そして水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥さ せ、濾過しそして真空下に蒸発させて標記化合物を得た（346ｍｇ，98.5％）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 1.05(t，3H)，1.30(d，3H)，1.78(m，2H)，1.99(m ，2H)，2.49(m，2H)，3.23(s，3H)，4.02(m，2H)，4.12(t，2H)，4.22(m，1H)， 5.20(m，2H)，6.60(s，2H)，7.28(d，1H)，7.51(d，1H)． トランス−２−〔３−（２−フタルイミジル）プロポキシ）−４−プロポキシ −５−メチルスルホニルフェニル〕−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル ）テトラヒドロフラン（化合物２３０、スキーム５） ５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の２２９（244ｍｇ，0.47mmole）、トリフェニルホスフ ィン（134.4ｍｇ，0.51mmole）及びフタルイミド（82.2ｍｇ，0.56mmole）の溶 液にジイソプロピルアゾジカルボキシレート（100.7ｍｇ，0.49mmole）を滴下し て加えた。反応混合物を室温にて16時間攪拌した。溶媒を真空下に蒸発させ、次 いで生成物を調製用ＴＬＣ（シリカ、１：１ヘキサン／酢酸エチル）によって単 離した（211ｍｇ，69.4％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 0.84(t，3H)，1.25 (d，3H)，1.62(m，2H)，1.99(m，2H)，2.48(m，2H)，3.26(s，3H)，3.84(m，1H) ，3.88(s，6H)，4.14(m，2H)，4.70(m，2H)，4.88(m，1H)，5.21(m，2H)，6.61( s，2H)，7.28(m，1H)，7.49(m，1H)，7.74(m，2H)，7.84(m，2H)． トランス−２−〔３−（２−アミノプロポキシ）−４−プロポキシ−５−メチ ルスルホニルフェニル〕−５−（３，４，５−トリメ トキシフェニル）テトラヒドロフラン（化合物２３１、スキーム５） ３ｍＬのエタノール中の２３０（63ｍｇ，0.096mmole）の溶液に、ヒドラジン 一水和物（4.6ｍｇ，0.145mmole）を加えた。反応混合物を３時間還流させ、次 いで水で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水そして飽和塩化ナト リウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過しそして真空下に蒸 発させて生成物を得た（44.8ｍｇ，94.5％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 1. 05(t，3H)，1.25(d，3H)，1.78(m，2H)，1.99(m，2H)，2.48(m，2H)，3.25(s，3 H)，3.42(m，2H)，3.84(s，3H)，3.88(s，6H)，3.95(m，2H)，4.12(t，2H)，5.2 1(m，2H)，6.61(s，2H)，7.28(d，1H)，7.51(d，1H)． トランス−２−〔３−（２−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−ヒドロキシウレイジル） −プロポキシ）−４−プロポキシ−５−メチルスルホニルフェニル〕−５−（３ ，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン（化合物２６、スキーム ５） 231（44.4ｍｇ，0.090mmole）を２ｍＬの乾燥ジクロロメタン中に溶解させた 。この溶液に、トリホスゲン（8.9ｍｇ，0.030mmole）及びトリエチルアミン（9 .2ｍｇ，0.090mmole）を加えた。反応混合物を２時間還流させ、次いで氷浴で冷 却した。この冷溶液に、塩酸メチルヒドロキシルアミン（22.7ｍｇ，0.271mmole ）及びトリエチルアミン（32.9ｍｇ，0.326mmole）を加えた。反応混合物を室温 にて終夜攪拌し、次いで水で反応停止させ、そしてジクロロメタンで抽出した。 有機層を水そして飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥 させ、濾過しそして真空下 に蒸発させた。生成物を調製用ＴＬＣ（シリカ、酢酸エチル）で精製した（17.4 ｍｇ，32.3mmole）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 1.06(t，3H)，1.35(t，3H) ，1.88(m，2H)，2.00(m，2H)，2.49(m，2H)，3.05(s，3H)，3.25(s，3H)，3.84( s，3H)，3.88(s，6H)，4.12(m，4H)，4.28(m，1H)，5.21(m，2H)，6.04(m，1H) ，6.60(d，2H)，7.32(d，1H)，7.52(d，1H)． トランス−２−〔３−（２−（Ｎ’−ブチル−Ｎ’−ヒドロキシウレイジル） プロポキシ）−４−プロポキシ−５−メチルスルホニルフェニル〕−５−（３， ４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン（化合物２７、スキーム５ ） ３２１（45ｍｇ，0.091mmole）を２ｍＬの乾燥ジクロロメタン中に溶解させた 。この溶液に、トリホスゲン（8.9ｍｇ，0.030mmole）及びトリエチルアミン（9 .2ｍｇ，0.090mmole）を加えた。反応混合物を２時間還流させ、次いで氷浴で冷 却した。この冷溶液に、ブチルヒドロキシルアミン（24.5ｍｇ，0.275mmole）を 加えた。反応混合物を室温にて終夜攪拌した。溶媒を真空下に蒸発させ、生成物 を調製用ＴＬＣ（シリカ、酢酸エチル）で精製した（39.2ｍｇ，67.0％）。1Ｈ −ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 0.87(m，3H)，1.06(t，3H)，1.25(m，2H)，1.34(m， 3H)，1.50(m，2H)，1.88(m，2H)，1.99(m，2H)，2.48(m，2H)，3.24(s，3H)，3. 41(m，2H)，3.84(s，3H)，3.88(s，6H)，4.10(t，2H)，4.14(t，2H)，4.26(m，1 H)，5.21(m，2H)，6.07(m，1H)，6.60(s，2H)，7.31(d，1H)，7.51(d，1H)． 実施例８ トランス−２−〔３−（２−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’−置換ウレイ ジル）プロポキシ）−４−プロポキシ−５−プロピルスルホニルフェニル〕−５ −（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン（化合物２８〜２ ９、スキーム５）の製造 トランス−２−〔３−（プロポキシ−２−オン）−４−プロポキシ−５−プロ ピルスルホニルフェニル〕−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラ ヒドロフラン（化合物２３２、スキーム５） この化合物は、２２８について用いた方法と同様の方法で、２１２から製造さ れた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 1.00(t，3H)，1.05(t，3H)，1.70(m，2H) ，1.88(m，2H)，1.98(m，2H)，2.29(s，3H)，2.47(m，2H)，3.36(m，2H)，3.84( s，3H)，3.88(s，6H)，4.25(t，2H)，4.64(s，2H)，5.20(m，2H)，6.60(s，2H) ，7.12(d，1H)，7.51(d，1H)． トランス−２−〔３−（プロポキシ−２−オール）−４−プロポキシ−５−プ ロピルスルホニルフェニル〕−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テト ラヒドロフラン（化合物２３３、スキーム５） この化合物は、２２９について用いた方法と同様の方法で、２３２から製造さ れた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 1.00(t，3H)，1.05(t，3H)，1.32(d，3H) ，1.72(m，2H)，1.88(m，2H)，1.99(m，2H)，2.48(m，2H)，3.38(m，2H)，3.84( s，3H)，3.88(s，6H)，3.99(m，2H)，4.12(t，2H)，4.23(m，1H)，5.21(m，2H) ，6.60(s，2H)，7.28(d，1H)，7.51(d，2H)． トランス−２−〔３−（２−メチルスルホニルプロポキシ）−４ −プロポキシ−５−プロピルスルホニルフェニル〕−５−（３，４，５−トリメ トキシフェニル）テトラヒドロフラン（化合物２３４、スキーム５） ３ｍＬのジクロロメタン中の２３３（580ｍｇ，1.04mmole）の溶液に、０℃に て塩化メタンスルホニル（142.9ｍｇ，1.25mmole）及びトリエチルアミン（189. 3ｍｇ，1.87mmole）を加えた。反応物を室温にて２時間攪拌した。溶媒を真空下 に蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、２：１ヘキ サン／酢酸エチル）によって精製した（600ｍｇ，91.6％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ Ｃｌ3）δ 1.01(t，3H)，1.06(t，3H)，1.58(d，3H)，1.72(m，2H)，1.88(m，2 H)，1.99(m，2H)，2.49(m，2H)，3.08(s，3H)，3.38(m，2H)，3.84(s，3H)，3.8 8(s，6H)，4.16(m，4H)，5.20(m，2H)，6.61(s，2H)，7.28(d，1H)，7.51(d，1H )． トランス−２−〔３−（２−ヒドロキシアミノプロポキシ）−４−プロポキシ −５−プロピルスルホニルフェニル〕−５−（３，４，５−トリメトキシフェニ ル）テトラヒドロフラン（化合物２３５、スキーム５） ５ｍＬのエタノール中の２３４（212ｍｇ，0.34mmole）の溶液に、炭酸ナトリ ウム（80.3ｍｇ，0.76mmole）及び塩酸ヒドロキシルアミン（35.1ｍｇ，0.50mmo le）を加えた。反応混合物を40時間還流させた。反応を水で停止させ、そして酢 酸エチルで抽出した。有機層を水そして飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸 マグネシウム上で乾燥させ、濾過しそして真空下に油状物にまで蒸発させ、これ をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル ）によって精製した（30ｍｇ）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 1.01(t，3H)，1 .06(t，3H)，1.25(d，3H)，1.74(m，2H)，1.89(m，2H)，2.00(m，2H)，2.49(m， 2H)，3.39(m，2H)，3.48(m，1H)，3.84(s，3H)，3.88(s，6H)，4.11(m，2H)，5. 21(m，2H)，6.61(s，2H)，7.31(d，1H)，7.51(d，1H)． トランス−２−〔３−（２−（Ｎ’−アミノ−Ｎ−ヒドロキシウレイジル）− プロポキシ）−４−プロポキシ−５−プロピルスルホニルフェニル〕−５−（３ ，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン（化合物２８、スキーム ５） １ｍＬのジクロロメタン中の２３５（30ｍｇ，0.052mmole）の溶液に、イソシ アン酸トリメチルシリル（6.0ｍｇ，0.052mmole）を加えた。反応混合物を室温 にて２時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム溶液を加え、混合物を 酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネ シウム上で乾燥させ、濾過しそして真空下に油状物にまで蒸発させ、これを調製 用ＴＬＣ（シリカ、酢酸エチル）によって精製した（10.6ｍｇ，33.4％）。1Ｈ −ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 1.01(m，6H)，1.26(d，3H)，1.70(m，2H)，1.84(m， 2H)，1.99(m，2H)，2.46(m，2H)，3.36(t，2H)，3.83(s，3H)，3.88(s，6H)，4. 00(m，1H)，4.21(m，3H)，4.71(m，1H)，5.20(m，2H)，5.29(bs，2H)，6.60(s， 2H)，7.27(d，1H)，7.49(d，1H)． トランス−２−〔３−（２−（Ｎ’−メチル−Ｎ−ヒドロキシウレイジル）− プロポキシ）−４−プロポキシ−５−プロピルスルホニルフェニル〕−５−（３ ，３，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン（化合物２９、スキーム ５） 0.5ｍＬのジクロロメタン中の２３５（18ｍｇ，0.031mmole）の溶液に、イソ シアン酸メチル（1.8ｍｇ，0.031mmole）を加えた。反応混合物を室温にて0.5時 間攪拌した。溶媒を真空下に蒸発させ、そして生成物を調製用ＴＬＣ（シリカ、 酢酸エチル）によって精製した（4.4ｍｇ，22.4％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ 1.01(t，t，6H)，1.29(m，3H)，1.71(m，2H)，1.85(m，2H)，1.99(m，2H) ，2.47(m，2H)，2.80(d，3H)，3.37(t，2H)，3.83(s，3H)，3.88(s，6H)，4.11( m，4H)，4.74(m，1H)，5.21(m，2H)，6.88(m，1H)，6.61(s，2H)，7.28(d，1H) ，7.49(d，1H)． 実施例９ トランス−２−〔３−（３−（Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ’−置換ウレイジル）エト キシ）−４−プロポキシ−５−メタンスルホニルフェニル〕−５−（３，４，５ −トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン（化合物３０〜３２、スキーム６ ）の製造 トランス−２−〔３−（３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロポ キシ）−４−エトキシ−５−メタンスルホニルフェニル〕−５−（３，４，５− トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン（化合物２３６、スキーム６） 20ｍＬのＤＭＦ中の２２１（437ｍｇ，１mmole）の溶液に、炭酸カリウム（41 4ｍｇ，330mmole）及び２−ブロモ−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）エ チルアミン（322ｍｇ，1.25mmole）を加えた。反応物を40℃にて16時間攪拌した 。反応を水で停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水そして飽和塩化ナト リウム 溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過しそして真空下に油状物に まで蒸発させ、これをフラッシュカラム（シリカ、２：１ヘキサン／酢酸エチル ）によって精製した（563ｍｇ，92％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 1.03(t ，3H)，1.85(m，2H)，2.08(m，2H)，2.50(m，2H)，3.26(s，3H)，3.70(m，2H)， 3.84(s，3H)，3.88(s，6H)，4.11(m，4H)，5.10(s，2H)，5.20(m，2H)，6.60(s ，2H)，7.25(d，1H)，7.31(m，4H)，7.49(d，1H)． トランス−２−〔３−（３−アミノエトキシ）−４−プロポキシ−５−メタンス ルホニルフェニル〕−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロ フラン（化合物２３７、スキーム６） 50ｍＬのエタノール中の２３６（614ｍｇ，１mmole）の溶液を、10％パラジウ ム／活性炭（909ｍｇ）及びシクロヘキセン（21ｍＬ）で2.5時間還流させた。触 媒をセライト上に濾去し濾液を真空下に蒸発させて標記化合物を得た（387ｍｇ ，82％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 1.05(t，3H)，1.99(m，2H)，2.02(m， 2H)，2.47(m，2H)，3.15(m，2H)，3.26(m，2H)，3.84(s，3H)，3.88(s，6H)，4. 10(t，2H)，4.15(t，2H)，5,20(m，2H)，6.60(2，2H)，7.26(d，1H)，7.46(d，1 H)． トランス−２−〔３−（３−（Ｎ’−メチル−Ｎ’ヒドロキシウレイジル）プロ ポキシ）−４−プロポキシ−５−プロピルスルホニルフェニル〕−５−（３，４ ，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン（化合物３０Ｎスキーム６） ２３７（51ｍｇ，0.1mmole）を５ｍＬの乾燥ジクロロメタン中に溶解させた。 この溶液に、トリホスゲン（14ｍｇ，0.048mmole ）及びトリエチルアミン（25μＬ、0.18mmole）を加えた。反応混合物を２時間 還流させ、次いで氷浴で冷却した。この冷溶液に、塩酸メチルヒドロキシルアミ ン（20ｍｇ，0.239mmole）及びトリエチルアミン（54μＬ，0.394mmole）を加え た。反応混合物を室温にて終夜攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発させ、生成物を調 製用ＴＬＣ（シリカ、酢酸エチル）によって精製した（44ｍｇ，76％）。1Ｈ− ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 1.0(t，3H)，1.90(m，2H)，2.00(m，2H)，2.49(m，2H) ，3.05(s，3H)，3.30(s，3H)，3.85(m，11H)，4.15(t，2H)，4.25(t，2H)，5.20 (m，2H)，6.60(s，2H)，.28(d，1H)，7.48(d，1H)． 次の化合物が、対応するヒドロキシルアミンを用いて上記の方法に類似の方法 で製造された。 化合物３１（スキーム６）： 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 1.10(m，6H)，1.90(m，2H)，2.00(m，2H)，2.4 9(m，2H)，3.30(s，3H)，3.40(m，2H)，3.70(m，2H)，3.85(m，11H)，4.15(t，2 H)，4.25(t，2H)，5.20(m，2H)，6.60(s，2H)，7.28(d，1H)，7.48(d，1H)． 化合物３２（スキーム６）： 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 0.09(t，3H)，1.10(t，3H)，1.30(m，4H)，1.9 0(m，2H)，2.00(m，2H)，2.49(m，2H)，3.30(s，3H)，3.40(m，2H)，3.70(m，2H )，3.85(m，11H)，4.15(t，2H)，4.25(t，2H)，5.20(m，2H)，6.60(s，2H)，7.2 8(d，1H)，7.48(d，1H)． 実施例１０ トランス−２−〔３−（４−（Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ’−置換ウレ イジル）ブチルオキシ−４−プロポキシ−５−メチルスルホニルフェニル〕−５ −（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン（化合物３３〜３ ７、スキーム７）の製造 トランス−２−〔３−（４−フタルイミジルブチルオキシ）−４−プロポキシ− ５−メチルスルホニルフェニル〕−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル） テトラヒドロフラン（化合物２３８、スキーム６） 15ｍＬのＤＭＦ中の２２１（437ｍｇ，１mmole）の溶液に、炭酸カリウム（18 0ｍｇ，1.30mmole）及びＮ−（４−ブロモブチル）フタルイミド（423ｍｇ，1.5 mmole）を加えた。反応物を100℃にて16時間攪拌した。反応を水で停止させ、酢 酸エチルで抽出した。有機層を水そして飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸 マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空下に油状物にまで蒸発させ、こ れをフラッシュカラム（シリカ、１：１ヘキサン／酢酸エチル）によって精製し た（600ｍｇ，94％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 1.02(t，3H)，1.70-2.10( m，8H)，2.5(m，2H)，3.24(s，3H)，3.84(s，3H)，3.88(s，6H)，4.12(m，4H)， 5.20(m，2H)，6.61(s，2H)，7.22(d，1H)，7.51(d，1H)，7.74(m，2H)，7.86(m ，2H)． トランス−２−〔３−（４−アミノブチルオキシ）−４−プロポキシ−５−メチ ルスルホニルフェニル〕−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒ ドロフラン（化合物２３９、スキーム７） 30ｍＬのエタノール中の２３８（319ｍＬ，0.5mmole）の溶液 に、ヒドラジン一水和物（120μＬ、1.74mmole）を加えた。反応混合物を終夜還 流させ、次いで水で反応停止させ、塩化メチレンで抽出した。有機層を水そして 飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過しそし て真空下に蒸発させて生成物を得た（160ｍｇ，60％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ 1.05(t，3H)，1.70-2.10(m，8H)，2.50(m，2H)，3.24(s，3H)，3.39(m， 2H)，3.84(s，3H)，3.88(s，6H)，4.14(m，4H)，5.21(m，2H)，6.61(s，2H)，7. 28(d，1H)，7.51(d，1H)． トランス−２−〔３−（４−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−ヒドロキシウレイジル）ブ チルオキシ）−４−プロポキシ−５−メチルスルホニルフェニル〕−５−（３， ４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン（化合物３３、スキーム７ ） ２３９（53.7ｍｇ，0.1mmole）を20ｍＬの乾燥ジクロロメタン中に溶解させた 。この溶液にトリホスゲン（13ｍｇ，0.048mmole）及びトリエチルアミン（27μ Ｌ，0.197mmole）を加えた。反応混合物を２時間還流させ、次いで氷浴で冷却し た。この冷溶液に、塩酸メチルヒドロキシルアミン（20ｍｇ，0.239mmole）及び トリエチルアミン（54μＬ，0.394mmole）を加えた。反応混合物を室温にて終夜 攪拌し、次いで水で反応停止させ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を水そ して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し そして真空下に蒸発させた。生成物を調製用ＴＬＣ（シリカ、酢酸エチル）によ って精製した（42ｍｇ，149％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 1.05(t，3H)， 1.70(m，2H)，1.87(m，4H)，1.99(m，2H)，2.47(m，2H)，3.06(s，3H)，3.26(s ，3H)，3.30(m，2H)，3.84(s，3H)，3.88(s， 6H)，4.13(m，4H)，5.21(m，2H)，6.61(s，2H)，7.23(d，1H)，7.52(d，1H)． 次の化合物を、対応するヒドロキシルアミンを用いて上記の方法と同様の方法 で製造した。 化合物３４（スキーム７）： 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 1.05(m，6H)，1.70(m，2H)，1.87(m，4H)，1.9 9(m，2H)，2.47(m，2H)，3.26(s，3H)，3.36(m，2H)，3.84(s，3H)，3.88(s，6H )，4.13(m，4H)，4.40(m，1H)，5.21(m，2H)，6.61(s，2H)，7.23(d，1H)，7.52 (d，1H)． 化合物３５（スキーム７）： 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 1.05(t，3H)，1.10(md，6H)，1.70(m，2H)，1. 87(m，2H)，1.99(m，2H)，2.47(m，2H)，3.26(s，3H)，3.36(m，2H)，3.84(s，3 H)，3.87(m，2H)，3.88(s，6H)，4.13(t，2H)，4.62(d，2H)，5.21(m，2H)，5.8 6(m，1H)，5.99(m，1H)，6.61(s，2H)，6.99(s，1H)，7.23(d，1H)，7.52(d，1H )． 化合物３６（スキーム７）： 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 0.90(t，3H)，1.05(t，3H)，1.30(m，2H)，1.5 5(m，2H)，1.70(m，4H)，1.87(m，2H)，1.99(m，2H)，2.47(m，2H)，3.26(s，3H )，3.30(s，3H)，3.45(m，2H)，3.84(s，3H)，3.88(s，6H)，4.13(m，4H)，5.21 (m，2H)，6.61(s，2H)，7.23(d，1H)，7.52(d，1H)． 化合物３７（スキーム７）： 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ・0.90(t，3H)，1.05(t，3H) ，1.55(m，2H)，1.70(m，4H)，1.87(m，2H)，1.99(m，2H)，2.47(m，2H)，3.26( s，3H)，3.30(s，3H)，3.45(m，2H)，3.84(s，3H)，3.88(s，6H)，4.13(m，4H) ，5.21(m，2H)，6.61(S，2H)，7.23(d，1H)，7.52(d，1H)． 実施例１１ １−ヒドロキシ−４−フタルイミド−２−ブチン（化合物２４０、スキーム８） ： １，４−ジヒドロキシ−２−ブチン（430ｍｇ，5.0mmole）、トリフェニルホ スフィン（1.44g，5.5mmole）及びフタルイミド（1.47ｇ，10.0mmole）を、50ｍ Ｌの乾燥ＴＨＦ中に溶解させた。この溶液に、乾燥アルゴン下に攪拌しつつ、ジ イソプロピルアゾジカルボキシレート（1.09ｍＬ，5.25mmole）を滴下して加え た。室温にて６時間攪拌の後、反応混合物を真空下に蒸発させてＴＨＦを除去し た。残渣を塩化メチレン（25ｍＬ）及び酢酸エチル（25ｍＬ）に溶解させ、不溶 性のフタルイミドを濾去し、濾液を真空下に濃縮した。残渣をフラッシュカラム クロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル−ヘキサン、１：１）に付し、１−ヒ ドロキシ−４−フタルイミド−２−ブチン（２４０）を白色固体として得た（57 0ｍｇ，53％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 7.88(2H，dd，J=5.7，3.1 Hz)， 7.74(2H，dd，J 5.7，3.1 Hz)，4.49(2H，t，J=2.0 Hz)，4.24(2H，dt，J=6.2， 2.0 Hz)，1.92(1H，t，J=6.2 Hz)． トランス−２−（３−メチルスルホニル−５−（４−フタルイミド−ブト−２ −イニルオキシ）−４−プロピルオキシフェニル）−５−（３，４，５−トリメ トキシフェニル）テトラヒドロフラン（化合物２４４、スキーム８）： 乾燥塩化メチレン（3.0ｍＬ）中の１−ヒドロキシ−４−フタルイミド−２− ブチン（２４０，71ｍｇ，0.33mmole）及びトリエチルアミン（46ｍＬ，0.33mmo le）の溶液に、０℃にてアルゴン下に攪拌しつつ、塩化メタンスルホニル（25ｍ Ｌ，0.33mmole）を滴下して加えた。同じ温度にて30分間、次いで室温にて２時 間攪拌の後、反応混合物を10ｍＬの塩化メチレンで希釈し、そして水（２×15ｍ Ｌ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空下に蒸発 させて２４１を得た。 トランス−２−（３−ヒドロキシ−５−メチルスルホニル−４−プロピルオキ シフェニル）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン （２４２）（130ｍｇ，0.28mmole）を乾燥ＤＭＦ（1.5ｍＬ）に溶解させ、そし てこれにＫ2ＣＯ3（58ｍｇ，0.42mmole）を加えた。アルゴン下に室温にて30分 間攪拌し、上で作った２４１の、1.0ｍＬの乾燥ＤＭＦ中の溶液を加えた。得ら れた反応混合物を70℃にて終夜攪拌した。反応混合物を塩化メチレン（25ｍＬ） で希釈し、そして水（25ｍＬ）で洗浄した。水層を25ｍＬの塩化メチレンで１回 抽出した。塩化メチレン抽出液を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空 下に濃縮してトランス−２−〔３−メチルスルホニル−５−（４−フタルイミド −ブト−２−イニルオキシ）−４−プロピルオキシフェニル〕−５−（３，４， ５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン（２４４）を得、これを更に精 製することなく使用した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 7.85(2H，dd，J=5.3， 3.2 Hz)，7.73(2H，dd，J=5.3，3.2 Hz)，7.55(1H，d，J=2.0 Hz)，7.32(1H，d ，J=2.0 Hz)，6.62(2H，s)，5.16-5.21(2H，m)，4.77(2H，s)，4.49(2H，s)，4 .11(2H，t，J=6.8 Hz)，3.89(6H，s)，3.84(3H，s)，3.24(3H，s)，2.41-2.46(2 H，m)，1.80-2.01(4H，m)，1.04(3H，t，J=6.8 Hz)． トランス−２−〔３−（４−アミノ−ブト−２−イニルオキシ）−５−メチルス ルホニル−４−プロピルオキシフェニル〕−５−（３，４，５−トリメトキシフ ェニル）テトラヒドロフラン（２４６）： エタノール（5.0ｍＬ）中のトランス−２−〔３−メチルスルホニル−５−（ ４−フタルイミド−ブト−２−イニルオキシ）−４−プロピルオキシフェニル〕 −５−（３，３，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン（２４４、先 のステップ４より得られた全量）の溶液に、ヒドラジン水和物（136ｍｇ，2.8mm ole）を加えた。得られた溶液を終夜還流させた。エタノールを真空下に除去し 、残渣を塩化メチレン（25ｍＬ）及び水（25ｍＬ）で希釈した。各層を分離し、 水層を塩化メチレン（25ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、そして 真空下に濃縮した。残渣をＰＬＣ（溶離液：塩化メチレン中５％メタノール）を 用いて精製し、75ｍｇ（２４２からの全体収率50％）のトランス−２−〔３−（ ４−アミノ−ブト−２−イニルオキシ）−５−メチルスルホニル−４−プロピル オキシ−フェニル〕−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロ フラン（２４６）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 7.55(1H，d，J=2.0 Hz )，7.37(1H，d，J=2.0 Hz)，6.59(2H，s)，5.16-5.28(2H，m)，4.79(2H，s)，4. 12(2H，t，J=6.6 Hz)，3.87(6H，s)，3.81(3H，s)，3.44(2H，s)，3.23(3H，s) ，2.43-2.50(2H，m)，1.83-2.03(4H，m)，1.57(2H，brs)，1.0 4(3H，t，J=6.6 Hz)． トランス−２−〔３−（４−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−ヒドロキシウレイジル） −ブト−２−イニルオキシ〕−５−メチルスルホニル−４−プロピルオキシフェ ニル〕−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン（化合 物３８、スキーム８）： 乾燥塩化メチレン（3.0ｍＬ）中のトランス−２−〔３−（４−アミノ−ブト −２−イニルオキシ）−５−メチルスルホニル−４−プロピルオキシフェニル〕 −５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン（２４６）（ 75ｍｇ，0.14mmole）、トリエチルアミン（41ｍＬ，0.3mmole）及びトリホスゲ ン（14.2ｍｇ，0.05mmole）の溶液を、アルゴン下に３時間攪拌した。反応混合 物を室温まで冷却し、ＴＨＦ−水（２ｍＬのＴＨＦ、0.5ｍＬの水）中の塩酸Ｎ −ヒドロキシメチルアミン（23ｍｇ，0.28mmole）及びトリエチルアミン（41ｍ ｇ，0.3mmole）を加えた。この混合物を室温にて３時間攪拌した。反応混合物を 塩化メチレン（25ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、乾燥させそして真空下に濃縮し た。残渣をＰＬＣ（溶離液：塩化メチレン中５％メタノール）に付し、60ｍｇの 目的のヒドロキシ尿素（１）を得た（71％）。ＩＲ（フィルム）3385，2940，22 51，1649，1593，1466，1306，1235，1128，1036ｃｍ-1； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ Ｃｌ3）δ 7.59(1H，d，J=1.9 Hz)，7.27-7.36(2H，m)，6.61(2h，S)，5.89(1H ，t，J=5.6 Hz)，5.20-5.28(2H，m)，4.82(2H，s)，4.14(2H，t，J=6.9 Hz)，3. 82-3.98(11H，m)，3.28(3H，s)，2.93(3H，s)，2.46-2.53(2H，m)，1.80-2.07(4 H，m)，1.05(3H，t，J=6.9 Hz)； 13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 160.54，153 .40，151.10，146.88，139.13， 138.01，134.79，118.85，118.57，102.79，102.59，86.00，82.44，81.14，77. 50，60.90，57.35，56.25，43.56，38.60，35.77，35.57，35.40，30.03，23.28 ，10.43． トランス−２−〔３−プロピルスルホニル−５−（４−フタルイミド−ブト− ２−イニルオキシ）−４−プロピルオキシフェニル〕−５−（３，４，５−トリ メトキシフェニル）テトラヒドロフラン（２４５）： ２４３（36ｍｇ，0.073mmole）より開始し、そして化合物２４４と同じ手順を 用いて、化合物２４５を得た。収率を決定せず、全量を何ら精製することなく用 いた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 7.83(2H，dd，J=5.0，3.3 Hz)，7.71(2H， dd，J=5.0，3.3 Hz)，7.50(1H，d，J=1.9 Hz)，7.30(1H，d，J=1.9 Hz)，6.60(2 H，s)，5.10-5.21(2H，m)，4.76(2H，s)，4.47(2H，s)，4.08(2H，5，J=6.7 Hz) ，3.86(6H，s)，3.83(3H，s)，3.32-3.37(2H，m)，2.39-2.43(2H，m)，1.60-2.0 5(6H，m)，0.94-1.23(6H，m)． トランス−２−〔３−（４−アミノ−ブト−２−イニルオキシ）−５−プロピ ルスルホニル−４−プロピルオキシフェニル〕−５−（３，４，５−トリメトキ シフェニル）テトラヒドロフラン（２４７）： ２４６についてと同様の手順を用いて、２４５（先のステップより得られた全 量）から出発して、15ｍｇの化合物２４７が得られた（２３４からの全体収率３ ７％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 7.54(1H，d，J=1.6 Hz)，7.38(1H，d，J =1.6 Hz)，6.61(2H，s)，5.15-5.30(2H，m)，4.81(2H，s)，4.13(2H，t，J=6.9 Hz)，3.88(6H，s)，3.84(3H，s)，3.47(2H，brs)，3.36-3.41(2H，m) ，2.40-2.55(2H，m)，1.65-2.05(8H，m)，0.97-1.08(6H，m)． トランス−２−〔３−（４−（Ｎ’−ブチル−Ｎ’−ヒドロキシウレイジル） −ブト−２−イニルオキシ〕−５−プロピルスルホニル−４−プロピルオキシフ ェニル〕−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン（化 合物３９、スキーム８） この化合物について用いた手順は、メチルスルホニル−Ｎ−メチル類縁体につ いて使用した手順と同様であった。こうして、２４７（15ｍｇ，0.027mmole）か ら出発して、５ｍｇの３９が得られた（27％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 7.57(1H，d，J=2.0 Hz)，7.37(1H，d，J=2.0 Hz)，7.27-7.36(2H，m)，6.61(2H ，s)，5.89(1H，t，J=5.6 Hz)，5.20-5.28(2H，m)，4.83(2H，s)，4.14(2H，t， J=6.7 Hz)，3.95-4.05(2H，m)，3.90(6H，s)，3.85(3H，s)，3.38-3.40(2H，m) ，3.38(2H，t，J=7.2 Hz)，2.43-2.55(2H，m)，1.68-2.10(6H，m)，1.35-1.50(2 H，m)，1.15-1.20(2H，m)，0.95-1.12(6H，m)，0.88(3H，t，J=7.1 Hz)． 実施例１２ トランス−２−〔３−メチルスルホニル−５−（４−ヒドロキシ−ブト−２−イ ニルオキシ）−４−プロピルオキシフェニル〕−５−（３，４，５−トリメトキ シフェニル）テトラヒドロフラン（化合物２４８、スキーム９）： ２ｍＬの乾燥ＴＨＦ中のトランス−２−〔３−ヒドロキシ−５−メチルスルホ ニル−４−プロピルオキシフェニル〕−５−（３，４，５−トリメトキシフェニ ル）テトラヒドロフラン（２４２、130ｍｇ，0.28mmole）、トリフェニルホスフ ィン（87ｍｇ，0.33mmole）及び１，４−ジヒドロキシ−ブト−２−イン（36ｍ ｇ，0.42mm ole）の溶液に、アルゴン下に攪拌しつつ、ジイソプロピルアゾジカルボキシレ ート（62ｍＬ，0.315mmole）を滴下して加えた。得られた溶液を80℃にて1.5時 間攪拌した。ＴＨＦを真空下に除去し、そして残渣をＰＬＣ（溶離液、酢酸エチ ル：ヘキサン／３：１）に付し、120ｍｇの２４８を得た（80％）。1Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）δ 7.58(1H，d，J=2.0 Hz)，7.43(1H，d，J=2.0 Hz)，6.62(2H， s)，5.18-5.21(2H，m)，4.85(2H，d，J=1.7 Hz)，4.28-4.30(2H，m)，4.16(2H， t，J=6.8 Hz)，3.89(6H，s)，3.84(3H，s)，3.26(3H，s)，2.40-2.55(2H，m)，1 .72-2.05(5H，m)，1.07(3H，t，J=7.4 Hz)． トランス−２−〔３−（４−（Ｎ−フェノキシカルボニルオキシ−Ｎ−フェノ キシカルボニルアミノ）−ブト−２−イニルオキシ）−５−メチルスルホニル− ４−プロピルオキシフェニル〕−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テ トラヒドロフラン（化合物２４９、スキーム９）： ５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の２４８（120ｍｇ，0.224mmole）、トリフェニルホス フィン（65ｍｇ，0.246mmole）及びＮ，Ｏ−ビス−（フェノキシカルボニル）ヒ ドロキシルアミン（61ｍｇ，0.236mmole）の溶液に、アルゴン下に攪拌しつつ、 ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（47ｍＬ，0.236mmole）を滴下して加え た。得られた溶液を室温にて２時間攪拌した。ＴＨＦを真空下に除去し、残渣を ＰＬＣ（溶離液、酢酸エチル：ヘキサン／１：１）に付し、125ｍｇ（72％）の ３０２を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 7.60(1H，d，J=1.9 Hz)，7.09-7. 43(11H，m)，6.60(2H，s)，5.18-5.29(2H，m)，4.89(2H，s)，4.66(2H，s)，4.1 6(2H，t ，J=6.9 Hz)，3.84(9H，s)，3.25(3H，s)，2.40-2.52(2H，m)，1.85-2.00(4H，m )，1.06(3H，t，J=7.4 Hz)． トランス−２−〔３−〔４−（Ｎ−ヒドロキシウレイジル）−ブト−２−イニ ルオキシ〕−５−メチルスルホニル−４−プロピルオキシフェニル〕−５−（３ ，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン（化合物４０、スキーム ９）： 10ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の２４９（64ｍｇ，0.083mmole）の溶液に、アルゴン下 に、ナトリウムアミド（33ｍｇ，0.83mmole）を加えた。反応混合物を室温にて ６時間攪拌した。ＴＨＦを真空下に除去し、残渣を塩化メチレン（25ｍＬ）と水 （25ｍＬ）とに分配した。各層を分離し、水層を塩化メチレン（25ｍＬ）で１回 抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空下 に濃縮した。残渣をＰＬＣ（溶離液、塩化メチレン中５％メタノール）に付して 、２４２（10ｍｇ）と共に４０（４ｍｇ，8.1％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ ｌ3）δ 7.61(1H，d，J=1.6 Hz)，7.38(1H，d，J=1.6 Hz)，6.62(2H，s)，5.35 (1H，t，J=7.1 Hz)，5.24(1H，t，J=7.1 Hz)，5.00(2H，d，J=2.2 Hz)，4.14(2H ，t，J=6.6 Hz)，3.81-3.87(11H，m)，3.26(3H，s)，2.40-2.60(2H，m)，1.80-2 .15(4H，m)，1.05(3H，t，J=7.4 Hz)． 実施例１３ トランス−２−〔３−（２−（Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ’−置換ウレイジル）エト キシ）−４−プロポキシ−５−メチルスルホニルフェニル）−５−〔５−（２， ３−ジメトキシ）ピリジル〕テトラヒドロフラン（化合物４１〜４４、スキーム １０）及びトランス−２−〔３−（２−（Ｎ’ヒドロキシ−Ｎ’−ブチルウレイ ジル）エトキ シ）−４−プロポキシ−５−プロピルスルホニルフェニル〕−５−〔５−（２， ３−ジメトキシ）ピリジル〕テトラヒドロフラン（化合物４５、スキーム１０） の製造 トランス−２−（３−ベンジルオキシ−４−プロポキシ−５−プロピルスルホ ニルフェニル）−５−〔５−（２，３−ジメトキシ）ピリジル〕テトラヒドロフ ラン（化合物２５１、スキーム１０） 0.5ｍＬの−78℃の乾燥ＴＨＦ中の２５０（米国特許第5,011,847号に記載の手 順に従って製造された）（60ｍｇ，0.11mmole）の溶液に、リチウムビス（トリ メチルシリル）アミド（0.31ｍＬ，0.31mmole）を滴下して加えた。この温度に て20分の後、ヨードメタン（117ｍｇ，0.75mmole）を加え、更なる40分の後、飽 和塩化アンモニウム溶液を加えた。反応混合物を室温まで加温し、生成物をフラ ッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、２：１ヘキサン／酢酸エチル）によ って単離した（25ｍｇ，39.6％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 1.00(m，6H) ，1.74(m，2H)，1.85(m，2H)，1.99(m，2H)，2.46(m，2H)，3.40(m，2H)，3.91( s，3H)，4.02(s，3H)，4.16(t，2H)，5.16(s，2H)，5.20(m，2H)，7.12(d，1H) ，7.32(d，1H)，7.42(m，4H)，7.50(d，1H)，7.72(d，1H)． トランス−２−（３−ヒドロキシ−４−プロポキシ−５−メチルスルホニルフ ェニル）−５−〔５−（２，３−ジメトキシ）ピリジル〕テトラヒドロフラン（ 化合物２５２、スキーム１０） ２ｍＬの酢酸エチル中の２５０（300ｍｇ，0.57mmole）の溶液を、バルーン圧 下に10％パラジウム／活性炭（30ｍｇ）によって1. 5時間水素添加した。触媒をセライト上に濾去し、濾液を真空下に蒸発させて生 成物を得た（261ｍｇ，105.2％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 1.04(t，3H) ，1.88(m，2H)，1.96(m，2H)，2.45(m，2H)，3.21(s，2H)，3.88(s，3H)，4.00( s，3H)，4.10(t，2H)，5.15(m，2H)，7.10(d，1H)，7.25(d，1H)，7.44(d，1H) ，7.67(d，1H)． トランス−２−（３−ヒドロキシ−４−プロポキシ−５−プロピルスルホニル フェニル）−５−〔５−（２，３−ジメトキシ）ピリジル〕テトラヒドロフラン （化合物２５３、スキーム１０） この化合物は、２５２について記述されたのと同様の方法で、２５１から製造 された。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 1.01(t，3H)，1.09(t，3H)，1.72(m，2H )，1.90(m，2H)，2.00(m，2H)，2.49(m，2H)，3.34(m，2H)，3.91(s，3H)，4.01 (s，3H)，4.10(t，2H)，5.20(m，2H)，6.07(s，1H)，7.11(d，1H)，7.30（d，1H )，7.46(d，1H)，7.70(d，1H)． トランス−２−〔３−（２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノエトキシ） −４−プロポキシ−５−メチル−スルホニルフェニル）〕−５−〔５−（２，３ −ジメトキシ）ピリジル〕テトラヒドロフラン（化合物２５４、スキーム１０） ３ｍＬのＤＭＦ中の２５２（223ｍｇ，0.51mmole）の溶液に、炭酸カリウム（ 211.6ｍｇ，1.53mmole）及び２−ブロモ−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル ）エチルアミン（158ｍｇ，0.61mmole）を加えた。反応混合物を40℃にて16時間 攪拌した。水で反応を停止させ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を水そし て飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾 過し、そして真空下に蒸発させて生成物（200ｍｇ，63.9％）を得た。1Ｈ−ＮＭ Ｒ（ＣＤＣｌ3）δ 1.02(t，3H)，1.85(m，2H)，2.99(m，2H)，2.49(m，2H)，3 .22(s，3H)，3.65(m，2H)，3.90(s，3H)，4.00(s，3H)，4.12(m，4H)，5.10(s， 2H)，5.20(m，2H)，7.10(d，1H)，7.26(d，1H)，7.34(m，4H)，7.51(d，1H)，7. 70(d，1H)． トランス−２−〔３−（２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノエトキシ ）−４−プロポキシ−５−プロピル−スルホニルフェニル）〕−５−〔５−（２ ，３−ジメトキシ）ピリジル〕テトラヒドロフラン（化合物２５５、スキーム１ ０） この化合物は、２５４について記載したのと同様の方法により、２５３から製 造された。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 1.00(t，3H)，1.02(t，3H)，1.70(m， 2H)，1.84(m，2H)，2.00(m，2H)，2.35(m，2H)，2.48(m，2H)，2.65(m，2H)，3. 90(s，3H)，4.00(s，3H)，4.08(t，2H)，4.15(t，2H)，5.10(s，2H)，5.20(m，2 H)，7.10(d，1H)，7.26(d，1H)，7.32(m，4H)． トランス−２−〔３−（２−アミノエトキシ）−４−プロポキシ−５−メチル スルホニルフェニル〕−５−〔５−（２，３−ジメトキシ）ピリジル〕テトラヒ ドロフラン（化合物２５６、スキーム１０） ２ｍＬのエタノール中の２５４（84ｍｇ，0.14mmole）の溶液に10％パラジウ ム／活性炭（12ｍｇ）及びシクロヘキセン（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を1. 5時間還流させた。触媒をセライト上に濾去し、そして濾液を真空下に蒸発させ て生成物を得た（54ｍｇ，82.2％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 1.04(t，3H )，1.87( m，2H)，2.00(m，2H)，2.49(m，2H)，3.22(s，3H)，3.90(s，3H)，4.00(s，3H) ，4.12(m，4H)，5.20(m，2H)，7.10(d，1H)，7.28(d，1H)，7.50(d，1H)，7.70( d，1H)． トランス−２−〔３−（２−アミノエトキシ）−４−プロポキシ−５−プロピ ルスルホニルフェニル〕−５−〔５−（２，３−ジメトキシ）ピリジル〕テトラ ヒドロフラン（化合物２５７、スキーム１０） この化合物は、２５６について記述されたのと同様の方法で２５５から製造さ れた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 1.00(t，3H)，1.06(t，3H)，1.72(m，2H) ，1.86(m，2H)，2.00(m，2H)，2.49(m，2H)，2.72(m，2H)，3.11(m，2H)，3.38( m，2H)，3.90(s，3H)，4.00(s，3H)，4.10(t，3H)，4.20(t，3H)，5.20(m，2H) ，7.10(d，1H)，7.26(d，1H)，7.48(d，1H)，7.50(d，1H)． トランス−２−〔３−（２−（Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−メチルウレイジル）エ トキシ）−４−プロポキシ−５−メチルスルホニルフェニル〕−５−〔５−（２ ，３−ジメトキシ）ピリジル〕テトラヒドロフラン（化合物４１、スキーム１０ ） ２５６（30ｍｇ，0.063mmole）を３ｍＬの乾燥ジクロロメタン中に溶解させた 。この溶液に、トリホスゲン（6.1ｍｇ，0.021mmole）及びトリエチルアミン（6 .3ｍｇ，0.063mmole）を加えた。反応混合物を２時間還流させ、次いで氷浴で冷 却した。この冷溶液に、塩酸メチルヒドロキシルアミン（15.7ｍｇ，0.187mmole ）及びトリエチルアミン（26.3ｍｇ，0.295mmole）を加えた。反応混合物を室温 にて終夜攪拌した。溶媒を真空下に除去し、生成物を調製用ＴＬＣ（シリカ、酢 酸エチル）によって精製した（12ｍｇ， 34.9％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 1.06(t，3H)，1.89(m，2H)，2.05(m， 2H)，2.50(m，2H)，3.08(s，3H)，3.26(s，3H)，3.71(m，2H)，3.92(s，3H)，4. 03(s，3H)，4.14(t，2H)，4.22(t，2H)，5.21(m，2H)，6.30(t，1H)，6.70(s，1 H)，7.10(d，1H)，7.32(d，1H)，7.52(d，1H)，7.72(d，1H)． トランス−２−〔３−（２−（Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ’−ブチルウレイジル） エトキシ）−４−プロポキシ−５−プロピル−スルホニルフェニル〕−５−〔５ −（２，３−ジメトキシ）ピリジル〕テトラヒドロフラン（化合物４５、スキー ム１０） ２５７（50ｍｇ，0.098mmole）を３ｍＬの乾燥ジクロロメタン中に溶解させた 。この溶液に、トリホスゲン（9.6ｍｇ，0.032mmole）及びトリエチルアミン（1 0.0ｍｇ，0.098mmole）を加えた。反応混合物を２時間還流させ、次いで氷浴で 冷却した。この冷溶液に、ブチルヒドロキシルアミン（26.3ｍｇ，0.295mmole） を加えた。反応混合物を室温にて終夜攪拌した。溶媒を真空下に蒸発させ、生成 物を調製用ＴＬＣ（シリカ、酢酸エチル）によって精製した（18ｍｇ，29.4％） 。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 1.05(t，t，t，9H)，1.30(m，2H)，1.51(m，2H )，1.72(m，2H)，1.87(m，2H)，2.02(m，2H)，2.49(m，2H)，3.40(m，2H)，3.45 (m，2H)，3.70(t，2H)，3.91(s，3H)，4.02(s，3H)，4.12(t，2H)，4.20(t，2H) ，5.20(m，2H)，6.28(t，1H)，7.10(d，1H)，7.30(d，1H)，7.50(d，1H)，7.70( d，1H)． トランス−２−〔３−（２−（Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ’−エチルウレイジル） エトキシ）−４−プロポキシ−５−メチルスルホニルフェニル〕−５−〔５−（ ２，３−ジメトキシ）ピリジル〕テトラ ヒドロフラン（化合物４３、スキーム１０） ２５６（48ｍｇ，0.10mmole）を３ｍＬの乾燥ジクロロメタン中に溶解させた 。この溶液に、トリホスゲン（14ｍｇ，0.05mmole）及びトリエチルアミン（26 μＬ、0.19mmole）を加えた。反応混合物を２時間還流させ、次いで氷浴で冷却 した。この冷溶液に、塩酸エチルヒドロキシルアミン（20ｍｇ，0.20mmole）及 びトリエチルアミン（27μＬ，0.20mmole）を加えた。反応混合物を室温にて終 夜攪拌した。溶媒を真空下に蒸発させ、生成物を調製用ＴＬＣ（シリカ、酢酸エ チル）によって精製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 7.75(s，1H)，7.55(s ，1H)，7.30(s，1H)，7.10(s，1H)，5.20(m，2H)，4.20(t，2H)，4.15(t，2H)， 4.00(s，3H)，3.90(s，3H)，3.70(t，2H)，3.50(m，2H)，3.25(s，3H)，2.50(m ，2H)，2.00(m，2H)，1.90(m，2H)，1.10(m，6H)． 次の化合物を、対応するヒドロキシルアミンを用いることによって、上記と同 様の方法で製造した。 化合物４４（スキーム１０）： 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 7.75(s，1H)，7.55(s，1H)，7.30(s，1H)，7.1 0(s，1H)，5.20(m，2H)，4.20(t，H)，4.15(t，2H)，4.00(s，3H)，3.90(s，3H) ，3.70(t，2H)，3.50(m，2H)，3.25(s，3H)，2.50(m，2H)，2.00(m，2H)，1.90( m，H)，1.50(m，2H)，1.30(m，4H)，1.10(m，3H)，0.90(t，3H)． 化合物４２（スキーム１０）： 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 7.75(s，1H)，7.55(s，1H)，7.30(s，1H)，7.1 0(s，1H)，5.20(m，2H)，4.20(t，2H)，4.15(t，2H)，4.00(s，3H)，3.90(s，3H )，3.70(t，2H)，3.50(m， 2H)，3.25(s，3H)，2.50(m，2H)，2.00(m，2H)，1.90(m，2H)，1.50(m，2H)，1. 30(m，4H)，1.10(m，3H)，0.90(t，3H)． 次の化合物もまた好ましい具体例である： トランス−２−〔２−（Ｎ’−ｓｅｃ−ブチル−Ｎ’−ヒドロキシウレイジ ルメチルフラン−５−メチレンオキシ）−４−プロポキシ−５−メチルスルホニ ルフェニル〕−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン 、 トランス−２−〔２−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−ヒドロキシウレイジルメチル フラン−５−メチレンオキシ）−４−プロポキシ−５−メチルスルホニルフェニ ル〕−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、 トランス−２−〔２−（Ｎ’−ｎ−ブチル−Ｎ’−ヒドロキシウレイジルメ チルフラン−５−メチレンオキシ）−４−プロポキシ−５−メチルスルホニルフ ェニル〕−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、 トランス−２−〔２−（Ｎ’−ｓｅｃ−ブチル−Ｎ’−ヒドロキシウレイジ ルメチルフラン−５−メチレンオキシ）−４−プロポキシ−５−メチルスルホニ ルフェニル〕−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン 、 トランス−２−〔２−（Ｎ’−ヒドロキシウレイジルメチルフラン−５−メ チレンオキシ）−４−プロポキシ−５−メチルスルホニルフェニル〕−５−（３ ，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、 トランス−２−〔２−（Ｎ’−（３−メチルブチル）−Ｎ’−ヒドロキシウ レイジルメチルフラン−５−メチレンオキシ）−４− プロポキシ−５−メチルスルホニルフェニル〕−５−（３，４，５−トリメトキ シフェニル）テトラヒドロフラン、 トランス−２−〔２−（Ｎ’−（イソプロピル−Ｎ’−ヒドロキシウレイジ ルメチルフラン−５−メチレンオキシ）−４−プロポキシ−５−メチルスルホニ ルフェニル〕−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン 、 トランス−２−〔２−（Ｎ’−シクロプロピルメチル−Ｎ’−ヒドロキシウ レイジルメチルフラン−５−メチレンオキシ）−４−プロポキシ−５−メチルス ルホニルフェニル〕−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロ フラン、 トランス−２−〔２−（Ｎ’−シクロブチル−Ｎ’−ヒドロキシウレイジル メチルフラン−５−メチレンオキシ）−４−プロポキシ−５−メチルスルホニル フェニル〕−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、 トランス−２−〔２−（Ｎ’−ヒドロキシウレイジルメチルフラン−５−メ チレンオキシ）−４−プロポキシ−５−メチルスルホニルフェニル〕−５−（３ ，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、 トランス−２−〔２−（Ｎ’−（３−メチルプロピル）−Ｎ’−ヒドロキシ ウレイジルメチルピリジン−６−メチレンオキシ）−４−プロポキシ−５−メチ ルスルホニルフェニル〕−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒ ドロフラン、 トランス−２−〔２−Ｎ’−シクロプロピルメチル−Ｎ’−ヒドロキシウレ イジルメチルピリジン−６−メチレンオキシ）−４−プロポキシ−５−メチルス ルホニルフェニル〕−５−（３，４，５ −トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、 トランス−２−〔２−Ｎ’−ｎ−ブチル−Ｎ’−ヒドロキシウレイジルメチ ルピリジン−６−メチレンオキシ）−４−プロポキシ−５−メチルスルホニルフ ェニル〕−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、 トランス−２−〔２−Ｎ’−ｎ−ブチル−Ｎ’−ヒドロキシウレイジルメチ ルピリジン−６−メチレンオキシ）−４−プロポキシ−５−メチルスルホニルフ ェニル〕−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン塩酸 塩、 トランス−２−〔２−（Ｎ’−ベンジル）−Ｎ’−ヒドロキシウレイジルメ チルピリジン−６−メチレンオキシ）−４−プロポキシ−５−メチルスルホニル フェニル〕−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、 トランス−２−〔２−（Ｎ’−アルキル−Ｎ’−ヒドロキシウレイジルメチ ルフラン−５−メチレンオキシ）−４−プロポキシ−５−メチルスルホニルフェ ニル〕−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、 トランス−２−〔２−（Ｎ’−（３−アルキル）−Ｎ’−ヒドロキシウレイ ジルメチルピリジン−６−メチレンオキシ）−４−プロポキシ−５−メチルスル ホニルフェニル〕−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフ ラン、及び トランス−２−〔２−（Ｎ’−ヒドロキシウレイジルメチルフラン−５−メ チレンオキシ）−４−プロポキシ−５−メチルスルホニルフェニル〕−５−（３ ，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン。 生物学的活性実施例： 実施例１４： 化合物のＰＡＦ受容体に結合する能力 ａ） ヒト血小板膜の調製 American Red Cross Blood Services（Dedham,マサチューセッツ州）から入手 した血小板濃縮物よりヒト血小板膜を調製した。血小板洗浄溶液（150ｍＭのＮ ａＣｌ、10ｍＭのトリス、及び２ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ7.5）で数回洗浄した後 、血小板ペレットを５ｍＭのＭｇＣｌ2、10ｍＭのトリス及び２ｍＭのＥＤＴＡ （ｐＨ7.0）中に再懸濁させた。次いで液体窒素によって細胞を迅速に凍結し、 そして室温にてゆっくり解凍させた。この凍結及び解凍の手順を少なくとも３回 反復した。膜フラグメントの更なる分画のために、この溶解された膜の懸濁液を 、10mＭのＭｇＣｌ2、10ｍＭのトリス及び２ｍＭのＥＤＴＡ（ｐＨ7.0）中に調 製した0.25、1.03、及び1.5Ｍショ糖の非連続的ショ糖密度勾配の最上部に積層 し、63,500×ｇで２時間遠心した。0.25と1.03Ｍとの間（膜Ａ）及び1.03と1.5 Ｍとの間（膜Ｂ）にバンドを形成した膜画分を別個に回収した。膜調製物のタン パク質濃度を、牛血清アルブミン（ＢＳＡ）を標準として用いてLowry's法によ り測定した。次いで膜をより小さい画分（各４ｍＬ）に分け、−80℃にて貯蔵し 、使用前に解凍した。 ｂ） 〔3Ｈ〕ＰＡＦ結合阻害： ヒト血小板膜上の特異的受容体に結合する〔3Ｈ〕ＰＡＦの能力をｐＨ7.0にて 且つ10ｍＭのＭｇＣｌ2の存在下に至適条件で評価した。10ｍＭのＭｇＣｌ2、10 ｍＭのトリス及び0.25％のＢＳＡ（ｐＨ7.0）中に0.15pmol（0.3ｎＭ濃度）の〔3 Ｈ〕ＰＡＦ及び既知量の無標識ＰＡＦ又はＰＡＦ受容体拮抗剤を含有する最終 の0. 5ｍＬ溶液に膜タンパク質（100μｇ）を加えた。０℃にて４時間のインキュベー ションの後、結合した及び未結合の〔3Ｈ〕ＰＡＦをWhatman GF/Cガラス繊維フ ィルターで真空下に分離した。このアッセイ条件においては、フィルターに結合 した〔3Ｈ〕ＰＡＦの如何なる劣化も検出されなかった。非特異的結合は、非標 識ＰＡＦ（１ｍＭ）の存在下（そこでは、非標識ＰＡＦ又はＰＡＦ類縁体又はＰ ＡＦ受容体拮抗剤の一層高い濃度でも更なる排除が見いだされなかった）におけ る総結合とし定義された。特異的結合は、総結合と非特異的結合との差と定義し た。 被検化合物の相対的強さを測定するために、阻害剤の不存在下における総結合 を０％と、そして１ｍＭの非標識ＰＡＦの存在下における総結合を100％とする ことによって、阻害剤の存在下における〔3Ｈ〕ＰＡＦ結合を％阻害として標準 化した。該化合物による％阻害は下に表した式によって計算することができる。 ： ％阻害 〔（総結合−化合物の存在下における総結合）／非特異的結合〕×10 0％ ＩＣ50は、特異的〔3Ｈ〕ＰＡＦ結合の50％阻害を得るに必要な阻害剤の濃度と して計算し、そして非線形回帰コンピュータソフトウェアプログラムGraphPad I nplot，version 3.0（GraphPad software，San Diego，CA）によって計算した。 実施例１５： ＰＡＦ誘発血液濃縮に対する化合物の効果 ａ） 動物 雌性ＣＤ−１マウス（体重16〜20ｇ）をCharles River Laboratory（Wilmingt on，マサチューセッツ州）より入手した。水道水及びげっ歯類用実験室餌（5001 ，Purine Mills，St．Louis,ミズリー州 ）を自由に供給した。マウスは使用前平均４日間飼育した。 ｂ） ヘマトクリット測定 ＰＡＦ（１−０−アルキル−２−アセチル−ｓｎ−グリセリル−３−ホスホリ ルコリン，Sigma Chemical Co.）を、0.9％ＮａＣｌ溶液中の0.25％牛血清アル ブミン（ＢＳＡ）に溶解させた。容量−応答研究以外は、10ｐｇのＰＡＦ（10ｍ Ｌ／ｋｇ）溶液を尾静脈に注射した。被検化合物は何れも0.5％ＤＭＳＯ／食塩 水溶液に溶解させ、ＰＡＦによるチャレンジの15分前に３ｍｇ／ｋｇ体重として 静脈内注射した。ＰＡＦ投与の15分後に、尾の末端を切ることによって30乃至40 μＬの血液を、ヘパリン処理したマイクロヘマトクリット管（外径1.50mｍ）内 に収集した。 被検化合物は何れも、マウスにおけるＰＡＦ（10μｇ／ｋｇ、静脈内）又はア ラキドン酸（ＡＡ）（0.5ｍｇ／耳）の投与の15分前に３ｍｇ／ｋｇとして静脈 内投与した。 実施例１６： 内毒素誘発マウス死亡率に対する２，５−ジアリールテトラヒド ロチオフェン類及び２，５−ジアリールテトラヒドロフラン類の効果 ａ） 動物 上記実施例１５と同様にしてマウスを入手して処置した。 ｂ） 死亡率測定 内毒素（Ｅ．coli血清型0127:B8）及びリポ多糖（Sigma Chemical Co.，St．L ouis,ミズリー州）を新たに0.9％ＮａＣｌ溶液中に溶解させた。容量−応答研究 以外には、内毒素は50ｍｇ／ｋｇで尾静脈内に注射した。被検化合物は何れも0. 5％ＤＭＳＯ食塩溶液に溶解させ、ＰＡＦチャレンジの15分前に３ｍｇ／ｋｇ体 重で静脈内 注射した。典型的には12〜36時間以内に死亡が起こった。48時間以降には死亡は 滅多に起こらなかっため、死亡率は、内毒素チャレンジの48時間後に記録した。 実施例１７： ラット好塩基球白血病細胞の細胞質ゾル５−リポキシゲナーゼに 対する化合物の効果 ａ） 酵素の調製 洗浄したラット好塩基球白血病細胞（４×108）を、10％のエチレングリコー ル／１ｍＭのＥＤＴＡを含有するｐＨ7.4の50Ｍリン酸カリウム緩衝液（緩衝液 Ａ）20ｍＬ中に懸濁させた。この細胞懸濁液を20ＫＨｚで30秒間超音波処理し、 超音波処理物を10,000×ｇで10分間遠心し、更に105,000×ｇで１時間遠心した 。５−リポキシゲナーゼを含有する上澄溶液（細胞質ゾル画分）を−70℃にて貯 蔵した。牛血清アルブミンを標準としてBradford（Bradford Dye Reagent）の手 順に従ってタンパク質濃度を測定した。 ｂ） 酵素のアッセイ ５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）の定型的アッセイ用には、混合物は、200 Ｌの最終液量中にｐＨ7.4の50ｍＭリン酸カリウム緩衝液、２ｍＭのＣａＣｌ2、 ２ｍＭのＡＴＰ、25Ｍのアラキドン酸（0.1Ｃｉ）及び酵素（50〜100ｍｇタンパ ク質）を含有した。反応は、24℃にて３分間行った。混合物をエチルエーテル： メタノール：0.2Ｍクエン酸（30：40：１）の0.2ｍＬの氷冷混合物で抽出した。 抽出物を、−10℃にて、石油エーテル：エチルエーテル：酢酸（15：85：0.1） よりなる溶媒系中で薄層クロマトグラフィーに付した。真正のアラキドン酸及び その代謝物に対応するシリカゲルの区域をカウントのためにシンチレーションバ イアル内に掻き入れ た。酵素活性は、３分間に酸素化されるアラキドン酸の量によって表される。 炎症又は免疫応答に際して酸素ラジカルの形成を低下させる化合物に関する本 発明の修正及び変更は、本発明の上記の詳細な記述から当業者に明らかであろう 。そのような修正及び変更は、添付の請求の範囲に包含されることが意図されて いる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/34 ＡＣＪ Ａ６１Ｋ 31/34 ＡＣＪ ＡＤＡ ＡＤＡ ＡＤＵ ＡＤＵ ＡＥＬ 9454−4Ｃ ＡＥＬ 31/44 ＡＢＥ 9454−4Ｃ 31/44 ＡＢＥ Ｃ０７Ｄ 307/52 7822−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 307/52 405/12 ２１３ 9159−4Ｃ 405/12 ２１３ 407/12 ３０７ 9159−4Ｃ 407/12 ３０７ // Ａ６１Ｋ 31/17 9455−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/17 31/38 9454−4Ｃ 31/38 Ｃ０７Ｄ 333/16 9455−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 333/16 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，Ｅ Ｅ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，Ｔ Ｔ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 グレワル，ガーミット アメリカ合衆国02154マサチューセッツ、 ウォルサム、スチームスミルロード 1003 (72)発明者 シェン，ティー，ワイ アメリカ合衆国22903バージニア、シャー ロッツビル、エドナムドライブ 303

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 式、 〔式中、Ａｒ1は、 であり、Ａｒ2は、 であり、そしてここに、 Ｗは、独立して、−ＡＮ（ＯＭ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）Ｒ4、 −ＡＮ（Ｒ3）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＭ）Ｒ4、 −ＡＮ（ＯＭ）Ｃ（Ｏ）Ｒ4、 −ＡＣ（Ｏ）Ｎ（ＯＭ）Ｒ4、 −Ｎ（ＯＭ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）Ｒ4、 −Ｎ（Ｒ3）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＭ）Ｒ4、 −Ｎ（ＯＭ）Ｃ（Ｏ）Ｒ4、 −Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＭ）Ｒ4、 −Ｓ（Ｏ）nＲ3、 −Ｓ（Ｏ）4−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ａ、 −Ｓ（Ｏ）4−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）Ａ、及び −Ｃ（Ｏ）ＮＨＡ よりなる群より選ばれ、 Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＣＲ5であり、 Ｙ1、Ｙ2は独立して、 （ａ）水素、 （ｂ）低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル 、アルキルアリール、 （ｃ）−ＡＮ（ＯＭ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）Ｒ4、 −ＡＮ（Ｒ3）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＭ）Ｒ4、 −ＡＮ（ＯＭ）Ｃ（Ｏ）Ｒ4、 −ＡＣ（Ｏ）Ｎ（ＯＭ）Ｒ4、 −ＡＮ（Ｒ3）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＭ）Ｒ4、 −Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＭ）Ｒ4、及び −Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ3 よりなる群より選ばれ、 ここにＡは、置換された又は無置換の低級アルキル、低級アルキル−アルコ キシ、−低級アルキル−ヘテロ芳香族−低級アルキル−、低級アルケニル、低級 アルキニル、アルカリール又はアラルキルよりなる群より選ばれ； Ｍは、水素、薬剤学的に許容しうる陽イオン、及び代謝的に切断されうる脱 離基より選ばれ； Ｒ1及びＲ2は、独立して水素、低級アルキル、Ｃ３〜８のシクロアルキル、 ハロ低級アルキル、ハロ、−ＣＯＯＨより選ばれ； Ｒ3及びＲ4は、独立して水素、置換された又は無置換のアルキル、１個又は より多くの炭素原子がＳ、Ｎ又はＯによって置き換えられた置換された又は無置 換のアルキル、３乃至８個の炭素原子よりなる置換された又は無置換のシクロア ルキル、１個又はより多くの炭素原子がＳ、Ｎ又はＯによって置き換えられた３ 乃至８個の炭素原子よりなる置換された又は無置換のシクロアルキル、及び、ア ルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アルカリール、Ｃ１〜６−アル コキシ−Ｃ１〜10アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ−Ｃ１〜10アルキル、Ｃ１〜 ６ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６カルボニル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ １〜６アミノ−Ｃ１〜６アルキルよりなる群より選ばれ； Ｒ5は、 （ａ）水素、 （ｂ）低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アルカリール、 （ｃ）−ＡＮ（ＯＭ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）Ｒ4、 −ＡＮ（Ｒ3）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＭ）Ｒ4、 −ＡＮ（ＯＭ）Ｃ（Ｏ）Ｒ4、 −ＡＣ（Ｏ）Ｎ（ＯＭ）Ｒ4、 −ＡＣ（Ｏ）Ｎ（ＯＭ）Ｒ4、 −ＡＳ（Ｏ）nＲ3 −ＡＳ（Ｏ）nＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ3、 −ＡＳ（Ｏ）nＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）Ｒ3、 −ＡＣ（Ｏ）ＮＨＲ3、 よりなる群より選ばれ、 式中、各ｎは、独立して０、１又は２であり；Ａは、置換された又は無置換の低 級アルキル、低級アルキル−アルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、ア ルカリール及びアラルキルよりなる群より選ばれ、Ｍは、水素、薬剤学的に許容 しうる陽イオン、又は代謝的に切断され得る脱離基より選ばれる。〕の化合物。 ２． 次の構造、 〔式中、Ａは、置換された又は無置換の低級アルキル、低級アルキル−アルコキ シ、低級アルケニル、低級アルキニル、アルカリール及びアラルキルよりなる群 より選ばれ、 Ｒ3及びＲ4は、独立して、置換された又は無置換のアルキル、アルケニル、 アルキニル、アリール、アラルキル、アルカリール、水素、Ｃ１〜６アルコキシ −Ｃ１〜10アルキル及びＣ１〜６アルキルチオ−Ｃ１〜10アルキルよりなる群よ り選ばれ、そしてＸは、Ｎ又はＣ−ＯＣＨ3である。〕を有する化合物及び薬剤 学的に許容し得るその塩。 ３． Ｒ3及びＲ4が、独立して、置換された又は無置換の低級アルキル、低級ア ルケニル、低級アルキニル、フェニル、ベンジル、トルイル、水素、Ｃ１〜６ア ルコキシＣ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルキルチオ−Ｃ１〜６アルキルよりな る群より選ばれるものである、請求項２の化合物。 ４． 次の構造、 〔式中、Ｒ3及びＲ4は、独立して、置換された又は無置換のアルキル、アルケニ ル、アルキニル、アリール、アラルキル、アルカリール、水素、Ｃ１〜６アルコ キシ−Ｃ１〜10アルキル及びＣ１〜６アルキルチオ−Ｃ１〜10アルキルよりなる 群より選ばれ、Ｘは、Ｎ又はＣ−ＯＣＨ3であり、そしてｍは２〜10である。〕 を有する化合物及び薬剤学的に許容し得るその塩。 ５． Ｒ3及びＲ4が、独立して、置換された又は無置換の低級アルキル、低級ア ルケニル、低級アルキニル、フェニル、ベンジル、トルイル、水素、Ｃ１〜６ア ルコキシ−Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルキルチオ−Ｃ１〜６アルキルより なる群より選ばれるものである、請求項４の化合物。 ６． トランス−２−〔４−（２−（Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ’−置換ウレイジル ）エトキシ）３−メトキシ−５−メチルスルホニルフェニル〕−５−（３，４， ５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、 トランス−２−〔４−（２−（Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ’−置換ウレイジル） エトキシ）−３−メトキシ−５−メチルスルホニルフェニル〕−５−（３，４， ５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、 トランス−２−〔３−（２−（Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ’−置換ウレイジル） エトキシ）−４−プロポキシ−５−プロピルスルホニルフェニル〕−５−（３， ４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、 トランス−２−〔３−（３−（Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ’−置換ウレイジル） プロポキシ）−４−プロポキシ−５−プロピルスルホニルフェニル〕−５−（３ ，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、及び トランス−２−〔３−（２−（Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ’−置換ウレイジル） プロポキシ）−４−ブロポキシ−５−メチルスルホニルフェニル〕−５−（３， ４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、 よりなる群より選ばれる、請求項１の化合物。 ７． トランス−２−〔３−（２−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’−置換ウレイジル） プロポキシ）−４−プロポキシ−５−プロピルスルホニルフェニル〕−５−（３ ，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、 トランス−２−〔３−（３−（Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ’−置換ウレイジル） エトキシ）−４−プロポキシ−５−メタンスルホニルフェニル〕−５−（３，４ ，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、 トランス−２−〔３−（４−（Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ’−置換ウレイジル） ブチルオキシ）−４−プロポキシ−５−メチルスルホニルフェニル〕−５−（３ ，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、及び トランス−２−〔３−（４−（Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ’−置換ウレイジル ）−２−ブテノキシ）−４−プロポキシ−５−メタンスルホニルフェニル〕−５ −（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、 よりなる群より選ばれる、請求項１の化合物。 ８． トランス−２−（３−メトキシ−４−ヒドロキシエトキシ−５−ヨードフ ェニル）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、 トランス−２−（３−メトキシ−４−メチルスルホキシエトキシ−５−ヨー ドフェニル）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン 、 トランス−２−〔４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メト キシ−５−メチルチオフェニル〕−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル） テトラヒドロフラン、 トランス−２〔４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ−５−メチ ルスルホニルフェニル〕−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒ ドロフラン、及び トランス−２−〔４−（２−メチルスルホキシエトキシ）−３−メトキシ− ５−メトキシスルホニルフェニル〕−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル ）テトラヒドロフラン よりなる群より選ばれる、請求項１の化合物。 ９． トランス−２−〔４−（２−フタルイミジルエトキシ）−３−メトキシ− ５−メチルスルホニルフェニル〕−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル） テトラヒドロフラン、 トランス−２−〔４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ−５−メチル スルホニルフェニル〕−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒド ロフラン、 トランス−２−〔４−（２−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−ヒドロキシウレイジル ）エトキシ）−３−メトキシ−５−メチルスルホニルフェニル〕−５−（３，４ ，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、 トランス−２−〔４−（２−（Ｎ’−ブチル−Ｎ’−ヒドロキシウレイジル ）エトキシ）−３−メトキシ−５−メチルスルホニルフェニル〕−５−（３，４ ，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、及び トランス−２−〔４−（２−（Ｎ’−ブチル−Ｎ’−シクロヘキサニル−Ｎ ’−ヒドロキシ）ウレイジルエトキシ）−３−メトキ シ−５−メチルスルホニルフェニル〕−５−（３，４，５−トリメトキシフェニ ル）テトラヒドロフラン よりなる群より選ばれる、請求項１の化合物。 １０． トランス−２−〔４−（２−（Ｎ−ヒドロキシアミノエトキシ）−３− メトキシ−５−メチルスルホニルフェニル〕−５−（３，４，５−トリメトキシ フェニル）テトラヒドロフラン、 トランス−２−〔４−（２−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’−ハイドロゲンウレイ ジル）−３−メトキシ−５−メチルスルホニルフェニル〕−５−（３，４，５− トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、 トランス−２−〔４−（２−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’−メチルウレイジル） エトキシ）−３−メトキシ−５−メチルスルホニルフェニル〕−５−（３，４， ５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、 トランス−２−〔４−（２−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’−プロピルウレイジル ）エトキシ）−３−メトキシ−５−メチルスルホニルフェニル〕−５−（３，４ ，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、及び トランス−２−（３−ベンジルオキシ−４−プロポキシ−５−メチルスルホ ニルフェニル）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラ ン よりなる群より選ばれる、請求項１の化合物。 １１． トランス−２−（３−ベンジルオキシ−４−プロポキシ−５−プロピル スルホニルフェニル）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒド ロフラン、 トランス−２−（３−ヒドロキシ−４−プロポキシ−５−プロピルスルホニ ルフェニル）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン 、 トランス−２−〔３−（２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）エト キシ）−４−プロポキシ−５−プロピルスルホニルフェニル〕−５−（３，４， ５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、 トランス−２−〔３−（２−アミノエトキシ）−４−プロポキシ−５−プロ ピルスルホニルフェニル〕−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラ ヒドロフラン、及び トランス−２−〔３−（２−（Ｎ’−Ｎ’−ヒドロキシウレイジル）エトキ シ）−４−プロポキシ−５−プロピルスルホニルフェニル〕−５−（３，４，５ −トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン よりなる群より選ばれる、請求項１の化合物。 １２． トランス−２−〔３−（２−（Ｎ’−（プロピン−２−イル）−Ｎ’− ヒドロキシウレイジル）エトキシ）−４−プロポキシ−５−プロピルスルホニル フェニル〕−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、 トランス−２−〔３−（２−（Ｎ’−（１−メチルプロピル）−Ｎ’−ヒド ロキシウレイジル）エトキシ）−４−プロポキシ−５−プロピルスルホニルフェ ニル〕−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、 トランス−２−〔３−（２−（Ｎ’−（１−メチルプロピン−２−イル）− Ｎ’−ヒドロキシウレイジル）エトキシ）−４−プロ ポキシ−５−プロピルスルホニルフェニル）−５−（３，４，５−トリメトキシ フェニル）テトラヒドロフラン、及び トランス−２−〔３−（２−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−ヒドロキシウレイジル ）エトキシ）−４−プロポキシ−５−プロピルスルホニルフェニル）−５−（３ ，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン よりなる群より選ばれる、請求項１の化合物。 １３． トランス−２−〔３−（３−（Ｎ’−ベンジルオキシカルボニルアミノ ）プロポキシ）−４−プロポキシ−５−プロピルスルホニルフェニル〕−５−（ ３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、 トランス−２−〔３−（３−アミノプロポキシ）−４−プロポキシ−５−プ ロピルスルホニルフェニル〕−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テト ラヒドロフラン、 トランス−２−〔３−（３−Ｎ’−メチル−Ｎ’ヒドロキシウレイジル）プ ロポキシ）−４−プロポキシ−５−プロピルスルホニルフェニル〕−５−（３， ４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、 トランス−２−〔３−（３−（Ｎ’−ブチル−Ｎ’−ヒドロキシウレイジル ）プロポキシ）−４−プロポキシ−５−プロピルスルホニルフェニル〕−５−（ ３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、及び トランス−２−〔３−（３−（Ｎ’−１−メチルプロピン−２−イル）−Ｎ ’−ヒドロキシウレイジル）プロポキシ）−４−プロポキシ−５−プロピルスル ホニルフェニル〕−５−（３，４，５− トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン よりなる群より選ばれる、請求項１の化合物。 １４． トランス−２−（３−ヒドロキシ−４−プロポキシ−５−メチルスルホ ニルフェニル）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラ ン、 トランス−２−〔３−（４−フタルイミジル−２−ブテノキシ）−４−プロ ポキシ−５−メチルスルホニルフェニル〕−５−（３，４，５−トリメトキシフ ェニル）テトラヒドロフラン、 トランス−２−〔３−（４−アミノ−２−ブテノキシ）−４−プロポキシ− ５−メチルスルホニルフェニル〕−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル） テトラヒドロフラン、 トランス−２−〔３−（４−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−ヒドロキシウレイジル ）−２−ブテノキシ）−４−プロポキシ−５−メチルスルホニルフェニル〕−５ −（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、及び トランス−２−〔３−（４−（Ｎ’−エチル−Ｎ’−ヒドロキシウレイジル ）−２−ブテノキシ）−４−プロポキシ−５−メチルスルホニルフェニル〕−５ −（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン よりなる群より選ばれる、請求項１の化合物。 １５． トランス−２−〔３−（４−（Ｎ’−ブチル−Ｎ’−ヒドロキシウレイ ジル）−２−ブテノキシ）−４−プロポキシ−５−メチルスルホニルフェニル） −５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、 トランス−２−〔３−（４−（Ｎ’−（プロピン−２−イル） −Ｎ’−ヒドロキシウレイジル）−２−ブテノキシ）−４−プロポキシ−５−メ チルスルホニルフェニル〕−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラ ヒドロフラン、 トランス−２−〔３−（４−（Ｎ’−（２，３−ジクロロベンジル）−Ｎ’ −ヒドロキシウレイジル）−２−ブテノキシ）−４−プロポキシ−５−メチルス ルホニルフェニル〕−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロ フラン、 トランス−２−〔３−（４−（Ｎ’−アミノ−Ｎ−ヒドロキシウレイジル）−２ −ブテノキシ）−４−プロポキシ−５−メチルスルホニルフェニル〕−５−（３ ，４，５−トリメトキシフエニル）テトラヒドロフラン、及び トランス−２−〔３−（４−ブロモ−２−ブテノキシ）−４−プロポキシ− ５−メチルスルホニルフェニル〕−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル） テトラヒドロフラン よりなる群より選ばれる、請求項１の化合物。 １６． トランス−２−〔３−（４−ヒドロキシアミノ−２−ブテノキシ）−４ −プロポキシ−５−メチルスルホニルフェニル〕−５−（３，４，５−トリメト キシフェニル）テトラヒドロフラン、 トランス−２−〔３−（４−（Ｎ’−アミノ−Ｎ−ヒドロキシウレイジル） −２−ブテノキシ）−４−プロポキシ−５−メチルスルホニルフェニル〕−５− （３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、 トランス−２−〔３−（プロポキシ−２−オン）−４−プロポキシ−５−メ チルスルホニルフェニル〕−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラ ヒドロフラン、 トランス−２−〔３−（プロポキシ−２−オール）−４−プロポキシ−５− メチルスルホニルフェニル〕−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テト ラヒドロフラン、及び トランス−２−〔３−（２−フタルイミジル）プロポキシ）−４−プロポキ シ−５−メチルスルホニルフェニル〕−５−（３，４，５−トリメトキシフェニ ル）テトラヒドロフラン よりなる群より選ばれる、請求項１の化合物。 １７． トランス−２−〔３−（２−アミノプロポキシ）−４−プロポキシ−５ −メチルスルホニルフェニル〕−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テ トラヒドロフラン、 トランス−２−〔３−（２−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−ヒドロキシウレイジル ）−プロポキシ）−４−プロポキシ−５−メチルスルホニルフェニル〕−５−（ ３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、 トランス−２−〔３−（２−（Ｎ’−ブチル−Ｎ’−ヒドロキシウレイジル ）プロポキシ）−４−プロポキシ−５−メチルスルホニルフェニル〕−５−（３ ，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、 トランス−２−〔３−（プロポキシ−２−オン）−４−プロポキシ−５−プ ロピルスルホニルフェニル〕−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テト ラヒドロフラン、及び トランス−２−〔３−（プロポキシ−２−オール）−４−プロポキシ−５− プロピルスルホニルフェニル〕−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テ トラヒドロフラン よりなる群より選ばれる、請求項１の化合物。 １８． トランス−２−〔３−（２−メチルスルホニルフェニル〕−４−プロポ キシ−５−プロピルスルホニルフェニル〕−５−（３，４，５−トリメトキシフ ェニル）テトラヒドロフラン、 トランス−２−〔３−（２−ヒドロキシアミノプロポキシ）−４−プロポキ シ−５−プロピルスルホニルフェニル−５−（３，４，５−トリメトキシフェニ ル）テトラヒドロフラン、 トランス−２−〔３−（２−（Ｎ’−アミノ−Ｎ−ヒドロキシウレイジル） −プロポキシ）−４−プロポキシ−５−プロピルスルホニルフェニル〕−５−（ ３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、 トランス−２−〔３−（２−（Ｎ’−メチル−Ｎ−ヒドロキシウレイジル） プロポキシ）−４−プロポキシ−５−プロピルスルホニルフェニル〕−５−（３ ，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、及び トランス−２−〔３−（３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロ ポキシ）−４−エトキシ−５−メタンスルホニルフェニル〕−５−（３，４，５ −トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン よりなる群より選ばれる、請求項１の化合物。 １９． トランス−２−〔３−（３−アミノエトキシ）−４−プロポキシ−５− メタンスルホニルフェニル〕−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テト ラヒドロフラン、 トランス−２−〔３−（３−（Ｎ’−メチル−Ｎ’ヒドロキシウレイジル） プロポキシ）−４−プロポキシ−５−プロピルスルホニルフェニル〕−５−（３ ，４，５−トリメトキシフェニル）テト ラヒドロフラン、 トランス−２−〔３−（４−フタルイミジルブチルオキシ）−４−プロポキ シ−５−メチルスルホニルフェニル〕−５−（３，４，５−トリメトキシフェニ ル）テトラヒドロフラン、 トランス−２−〔３−（４−アミノブチルオキシ）−４−プロポキシ−５− メチルスルホニルフェニル〕−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テト ラヒドロフラン、及び トランス−２−〔３−（４−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−ヒドロキシウレイジル ）ブチルオキシ）−４−プロポキシ−５−メチルスルホニルフェニル〕−５−（ ３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン よりなる群より選ばれる、請求項１の化合物。 ２０． トランス−２−（３−メチルスルホニル−５−（４−フタルイミド−ブ ト−２−イニルオキシ）−４−プロピルオキシフェニル）−５−（３，４，５− トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、 トランス−２−（３−ヒドロキシ−５−メチルスルホニル−４−プロピルオ キシフェニル）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラ ン、 トランス−２−〔３−（４−アミノーブト−２−イニルオキシ）−５−メチ ルスルホニル−４−プロピルオキシフェニル〕−５−（３，４，５−トリメトキ シフェニル）テトラヒドロフラン、 トランス−２−〔３−（４−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−ヒドロキシウレイジル ）−ブト−２−イニルオキシ〕−５−メチルスルホニル−４−プロピルオキシフ ェニル〕−５−（３，４，５−トリメト キシフェニル）テトラヒドロフラン、及び トランス−２−〔３−プロピルスルホニル−５−（４−フタルイミド−ブト −２−イニルオキシ）−４−プロピルオキシフェニル〕−５−（３，４，５−ト リメトキシフェニル）テトラヒドロフラン よりなる群より選ばれる、請求項１の化合物。 ２１． トランス−２−〔３−（４−アミノ−ブト−２−イニルオキシ）−５− プロピルスルホニル−４−プロピルオキシフェニル〕−５−（３，４，５−トリ メトキシフェニル）テトラヒドロフラン、 トランス−２−〔３−（４−（Ｎ’−ブチル−Ｎ’−ヒドロキシウレイジル ）−ブト−２−イニルオキシ〕−５−プロピルスルホニル−４−プロピルオキシ フェニル〕−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、 トランス−２−〔３−メチルスルホニル−５−（４−ヒドロキシ−ブト−２ −イニルオキシ）−４−プロピルオキシフェニル〕−５−（３，４，５−トリメ トキシフェニル）テトラヒドロフラン、 トランス−２−〔３−（４−（Ｎ−フェノキシカルボニルオキシ−Ｎ−フェ ノキシカルボニルアミノ）−ブト−２−イニルオキシ）−５−メチルスルホニル −４−プロピルオキシフェニル〕−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル） テトラヒドロフラン、及び、 トランス−２−〔３−〔４−（Ｎ−ヒドロキシウレイジル）−ブト−２−イ ニルオキシ〕−５−メチルスルホニル−４−プロピルオキシフェニル〕−５−（ ３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン よりなる群より選ばれる、請求項１の化合物。 ２２． トランス−２−〔３−（２−（Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ’−メチルウレイ ジル）エトキシ）−４−プロポキシ−５−メチルスルホニルフェニル〕−５−〔 ５−（２，３−ジメトキシ）ピリジル〕テトラヒドロフラン、 トランス−２−〔３−（２−（Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ’−ブチルウレイジル ）エトキシ）−４−プロポキシ−５−プロピルスルホニルフェニル〕−５−〔５ −（２，３−ジメトキシ）ピリジル〕テトラヒドロフラン、 トランス−２−（３−ベンジルオキシ−４−プロポキシ−５−プロピルスル ホニルフェニル）−５−〔５−（２，３−ジメトキシ）ピリジル〕テトラヒドロ フラン、 トランス−２−（３−ヒドロキシ−４−プロポキシ−５−メチルスルホニル フェニル）−５−〔５−（２，３−ジメトキシ）ピリジル〕テトラヒドロフラン 、及び トランス−２−（３−ヒドロキシ−４−プロポキシ−５−プロピルスルホニ ルフェニル）−５−〔５−（２，３−ジメトキシ）ピリジル〕テトラヒドロフラ ン よりなる群より選ばれる、請求項１の化合物。 ２３． トランス−２−〔３−（２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノエト キシ）−４−プロポキシ−５−メチルスルホニルフェニル）〕−５−〔５−（２ ，３−ジメトキシ）ピリジル〕テトラヒドロフラン、 トランス−２−〔３−（２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノエトキシ ）−４−プロポキシ−５−プロピルスルホニルフェニル〕−５−〔５−（２，３ −ジメトキシ）ピリジル〕テトラヒドロ フラン、 トランス−２−〔３−（２−アミノエトキシ）−４−プロポキシ−５−メチ ルスルホニルフェニル〕−５−〔５−（２，３−ジメトキシ）ピリジル〕テトラ ヒドロフラン、 トランス−２−〔３−（２−アミノエトキシ）−４−プロポキシ−５−プロ ピルスルホニルフェニル〕−５−〔５−（２，３−ジメトキシ）ピリジル〕テト ラヒドロフラン、及び トランス−２−〔３−（２−（Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−メチルウレイジル） エトキシ）−４−プロポキシ−５−メチルスルホニルフェニル〕−５−〔５−（ ２，３−ジメトキシ）ピリジル〕テトラヒドロフラン よりなる群より選ばれる、請求項１の化合物。 ２４． トランス−２−〔３−（２−（Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ’−ブチルウレイ ジル）エトキシ）−４−プロポキシ−５−プロピル−スルホニルフェニル〕−５ −〔５−（２，３−ジメトキシ）ピリジル〕テトラヒドロフラン、及び トランス−２−〔３−（２−（Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ’−エチルウレイジル ）エトキシ）−４−プロポキシ−５−メチルスルホニルフェニル〕−５−〔５− （２，３−ジメトキシ）ピリジル〕テトラヒドロフラン よりなる群より選ばれる、請求項１の化合物。 ２５． トランス−２−〔２−（Ｎ’−ｓｅｃ−ブチル−Ｎ’−ヒドロキシウレ イジルメチルフラン−５−メチレンオキシ）−４−プロポキシ−５−メチルスル ホニルフェニル〕−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフ ラン、 トランス−２−〔２−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−ヒドロキシウレイジルメチル フラン−５−メチレンオキシ）−４−プロポキシ−５−メチルスルホニルフェニ ル〕−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、 トランス−２−〔２−（Ｎ’−ｎ−ブチル−Ｎ’−ヒドロキシウレイジルメ チルフラン−５−メチレンオキシ）−４−プロポキシ−５−メチルスルホニルフ ェニル〕−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、 トランス−２−〔２−（Ｎ’−ｓｅｃ−ブチル−Ｎ’−ヒドロキシウレイジ ルメチルフラン−５−メチレンオキシ）−４−プロポキシ−５−メチルスルホニ ルフェニル〕−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン 、 トランス−２−〔２−（Ｎ’−ヒドロキシウレイジルメチルフラン−５−メ チレンオキシ）−４−プロポキシ−５−メチルスルホニルフェニル〕−５−（３ ，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、 トランス−２−〔２−（Ｎ’−（３−メチルブチル）−Ｎ’−ヒドロキシウ レイジルメチルフラン−５−メチレンオキシ）−４−プロポキシ−５−メチルス ルホニルフェニル〕−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロ フラン、 トランス−２−〔２−（Ｎ’−（イソプロピル−Ｎ’−ヒドロキシウレイジ ルメチルフラン−５−メチレンオキシ）−４−プロポキシ−５−メチルスルホニ ルフェニル〕−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン 、 トランス−２−〔２−（Ｎ’−シクロプロピルメチル−Ｎ’− ヒドロキシウレイジルメチルフラン−５−メチレンオキシ）−４−プロポキシ− ５−メチルスルホニルフェニル〕−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル） テトラヒドロフラン、 トランス−２−〔２−（Ｎ’−シクロブチル−Ｎ’−ヒドロキシウレイジル メチルフラン−５−メチレンオキシ）−４−プロポキシ−５−メチルスルホニル フェニル〕−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、 トランス−２−〔２−（Ｎ’−ヒドロキシウレイジルメチルフラン−５−メ チレンオキシ）−４−プロポキシ−５−メチルスルホニルフェニル〕−５−（３ ，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、 トランス−２−〔２−（Ｎ’−（３−メチルプロピル）−Ｎ’−ヒドロキシ ウレイジルメチルピリジン−６−メチレンオキシ）−４−プロポキシ−５−メチ ルスルホニルフェニル〕−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒ ドロフラン、 トランス−２−〔２−Ｎ’−シクロプロピルメチル−Ｎ’−ヒドロキシウレ イジルメチルピリジン−６−メチレンオキシ）−４−プロポキシ−５−メチルス ルホニルフェニル〕−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロ フラン、 トランス−２−〔２−Ｎ’−ｎ−ブチル−Ｎ’−ヒドロキシウレイジルメチ ルピリジン−６−メチレンオキシ）−４−プロポキシ−５−メチルスルホニルフ ェニル〕−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、 トランス−２−〔２−Ｎ’−ｎ−ブチル−Ｎ’−ヒドロキシウレイジルメチ ルピリジン−６−メチレンオキシ）−４−プロポキシ −５−メチルスルホニルフェニル〕−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル ）テトラヒドロフラン塩酸塩、 トランス−２−〔２−（Ｎ’−ベンジル）−Ｎ’−ヒドロキシウレイジルメ チルピリジン−６−メチレンオキシ）−４−プロポキシ−５−メチルスルホニル フェニル〕−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、 トランス−２−〔２−（Ｎ’−アルキル−Ｎ’−ヒドロキシウレイジルメチ ルフラン−５−メチレンオキシ）−４−プロポキシ−５−メチルスルホニルフェ ニル〕−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、 トランス−２−〔２−（Ｎ’−（３−アルキル）−Ｎ’−ヒドロキシウレイ ジルメチルピリジン−６−メチレンオキシ）−４−プロポキシ−５−メチルスル ホニルフェニル〕−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフ ラン、及び トランス−２−〔２−（Ｎ’−ヒドロキシウレイジルメチルフラン−５−メ チレンオキシ）−４−プロポキシ−５−メチルスルホニルフェニル〕−５−（３ ，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン よりなる群より選ばれる、請求項１の化合物。 ２６． 薬剤学的に許容し得る担体中の、請求項１の化合物の有効なＰＡＦ受容 体拮抗及び／又は５−リポキシゲナーゼ阻害量を含む、薬剤組成物。 ２７． 薬剤学的に許容し得る担体中の、請求項２の化合物の有効なＰＡＦ受容 体拮抗及び／又は５−リポキシゲナーゼ阻害量を含む、薬剤組成物。 ２８． 薬剤学的に許容し得る担体中の、請求項３の化合物の有効なＰＡＦ受容 体拮抗及び／又は５−リポキシゲナーゼ阻害量を含む、薬剤組成物。 ２９． 動物における、血小板活性化因子によって又は５−リポキシゲナーゼの 産物によって媒介される疾病の治療のための方法であって、そのような治療を必 要とする動物に、請求項１の化合物の、生体内における酸素ラジカルの生成を減 少させるのに有効な量を薬剤学的に許容し得る担体に入れて投与することを含む 方法。 ３０． 該動物がヒト、ウマ、イヌ及びウシよりなる群より選ばれるものである 、請求項２９の方法。 ３１． 血小板活性化因子によって又は５−リポキシゲナーゼの産物によって媒 介される該疾病が、関節炎、急性炎症、喘息、内毒素ショック、疼痛、乾癬、眼 科炎症、虚血、胃腸潰瘍、心筋梗塞、炎症性大腸疾患、及び急性呼吸窮迫症候群 よりなる群より選ばれるものである、請求項２９の方法。 ３２． 動物における、血小板活性化因子によって又は５−リポキシゲナーゼの 産物によって媒介される疾病の治療のための方法であって、そのような治療を必 要とする動物に、請求項２の化合物の、生体内における酸素ラジカルの生成を減 少させるのに有効な量を薬剤学的に許容し得る担体に入れて投与することを含む 方法。 ３３． 該動物がヒト、ウマ、イヌ及びウシよりなる群より選ばれるものである 、請求項３２の方法。 ３４． 血小板活性化因子によって又は５−リポキシゲナーゼの産物によって媒 介される該疾病が、関節炎、急性炎症、喘息、内毒素ショック、疼痛、乾癬、眼 科炎症、虚血、胃腸潰瘍、心筋梗塞、炎 症性大腸疾患、及び急性呼吸窮迫症候群よりなる群より選ばれるものである、請 求項３２の方法。 ３５． 動物における、血小板活性化因子によって又は５−リポキシゲナーゼの 産物によって媒介される疾病の治療のための方法であって、そのような治療を必 要とする動物に、請求項３の化合物の、生体内における酸素ラジカルの生成を減 少させるのに有効な量を薬剤学的に許容し得る担体に入れて投与することを含む 方法。 ３６． 該動物がヒト、ウマ、イヌ及びウシよりなる群より選ばれるものである 、請求項３５の方法。 ３７． 血小板活性化因子によって又は５−リポキシゲナーゼの産物によって媒 介される該疾病が、関節炎、急性炎症、喘息、内毒素ショック、疼痛、乾癬、眼 科炎症、虚血、胃腸潰瘍、心筋梗塞、炎症性大腸疾患、及び急性呼吸窮迫症候群 よりなる群より選ばれるものである、請求項３５の方法。 ３８． Ｗがメチルスルホニルである、請求項１の化合物。 ３９． 該ヘテロ芳香族置換基がフランである、請求項１の化合物。 ４０． 該ヘテロ芳香族置換基がピリジンである、請求項１の化合物。 ４１． 構造、 を有する、請求項１の化合物。 ４２． 構造、 を有する、請求項４１の化合物。 ４３． 構造、 を有する、請求項４１の化合物。
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