JPH09509652A - 眼圧降下剤としてのｅｐ▲下２▼受容体作動剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、(±)トランス−２−[４−(１−ヒドロキシヘキシル)フェニル]−５−オキソシクロペンタンヘプタン酸、並びにそのエステルおよび不飽和誘導体、プロスタグランジン誘導体に関する。本発明はとりわけ、式Ｉ： [式中、波線で示す結合はαまたはβ配置であることを表し、点線で示す結合は、その部分の結合が一重結合、またはシスもしくはトランスであり得る二重結合であることを表し；Ｒは炭素数１〜約２０の飽和もしくは不飽和非環式炭化水素基であるか、または−(ＣＨ₂)mＲ₁であり；mは０〜１０であり；Ｒ₁は炭素数約３〜７の脂環であるか、または炭素数約４〜１０のアリールもしくはヘテロアリール環(ヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳから成る群から選択する)である。]で示される化合物に関する。本発明の化合物は、有効な眼圧降下剤であり、緑内障の処置に特に適当である。

Description

【発明の詳細な説明】 眼圧降下剤としてのＥＰ₂受容体作動剤 発明の分野 本発明は、哺乳動物の眼圧を降下するため、およびそれ故、緑内障の処置に有 用な、ＥＰ₂受容体作動剤の用途に関する。とりわけ、(±)トランス−２−[４− (１−ヒドロキシヘキシル)フェニル]−５−オキソシクロペンタンヘプタン酸、 並びにそのエステルおよび不飽和誘導体が、緑内障の処置に有効である。 発明の背景 眼圧降下剤は、多様な高眼圧症状、例えば術後およびレーザートラベクレクト ミー後の高眼圧や、緑内障の処置において、並びに術前の補助薬として有用であ る。 緑内障は、眼圧の上昇により特徴付けられる眼疾患である。緑内障は、その病 因により、原発性または続発性として分類されている。例えば、成人の原発性緑 内障(先天性緑内障)は、開放隅角緑内障であるか、または急性もしくは慢性の閉 塞隅角緑内障であり得る。続発性緑内障は、ブドウ膜炎、眼内腫瘍または拡大し た白内障のような既存の眼疾患から生じる。 原発性緑内障の原因は、未だ解明されていない。その眼圧上昇は、房水流出遮 断による。慢性開放隅角緑内障においては、前房およびその解剖学的構造は正常 に見えるが、房水の排出は妨げられる。急性または慢性の閉塞隅角緑内障におい ては、前房が浅く、透過角が狭く、虹彩がシュレンム管の入口の小柱網を閉塞し 得る。瞳孔の拡張により、虹彩根部が隅角に対して前方に押され、および瞳孔ブ ロックを起こして、病状を急進し得る。前房隅角の狭い眼は、種々の重篤度の急 性閉塞隅角緑内障に患る素因を有する。 続発性緑内障は、後房から前房、次いでシュレンム管への房水の流れのいかな る妨害によっても起こる。前房の炎症性疾患は、膨隆虹彩における完全な虹彩後 癒着を起こすことにより房水排出を妨げ得、排液路を滲出物で閉塞し得る。他の 通常の原因は、眼内腫瘍、拡大した白内障、網膜中心静脈閉塞、眼の外傷、手術 操作および眼内出血である。 すべての種類を考慮すると、緑内障は、４０歳を超えるすべての人の約２％に 起こり、視力が急速に損われるまで何年間も無症候性であり得る。手術が指示さ れない場合、局所用β−アドレナリン受容体拮抗剤が、従来、緑内障処置薬物と して選択されている。 プロスタグランジンはかつて、有効な眼圧上昇剤であると見なされていた；し かし、過去２０年間に蓄積された証拠によると、いくつかのプロスタグランジン は非常に有効な眼圧降下剤であり、緑内障の長期処置に好適であることがわかっ た。[例えば、スター，エム・エス(Ｓtarr，Ｍ．Ｓ．)、エクスペリメンタル・ アイ・リサーチ(Ｅxp．Ｅye Ｒes．)、１９７１、１１、第１７０〜１７７頁； ビト，エル・ゼット(Ｂito，Ｌ．Ｚ．)、バイオロジカル・プロテクション・ウ ィズ・プロスタグランジンズ(Ｂiological Ｐrotection with Ｐrostagandin s)、コーヘン，エム・エム(Ｃohen，Ｍ．Ｍ．)編、ボカ・レイトン(Ｂoca Ｒat on)、フロリダ、ＣＲＣプレス社(ＣＲＣ Ｐress Ｉnc．)、１９８５、第２３ １〜２５２頁；並びにビト，エル・ゼット、アプライド・ファーマコロジー・イ ン・ザ・メディカル・トリートメント・オブ・グラウコマズ(Ａpplied Ｐharma cology in the Ｍedical Ｔreatment of Ｇlaucomas)、ドランス，エス・ エム(Ｄrance，Ｓ．Ｍ．)およびニューフェルド，エイ・エイチ(Ｎeufeld，Ａ． Ｈ．)編、ニューヨーク、グルーン・アンド・ストラットン(Ｇrune ＆ Ｓtrat ton)、１９８４、第４７７〜５０５頁参照。]そのようなプロスタグランジンは 、ＰＧＦ_2α、ＰＧＦ_1α、ＰＧＥ₂、およびそれらの脂溶性エステル(例えば、１ −イソプロピルエステルのようなＣ₁−Ｃ₅アルキルエステル)を包含する。 米国特許第４５９９３５３号において、ある種のプロスタグランジン、とりわ けＰＧＥ₂およびＰＧＦ_2a並びに後者のＣ₁−Ｃ₅アルキルエステルが眼圧降下活 性を有することが報告され、緑内障処置に使用することが提案された。 プロスタグランジンによる眼圧降下の詳しいメカニズムは未だわかっていない が、最近の実験結果により、ブドウ膜強膜流出の増加によるものであることが示 された[ニルソン(Ｎilsson)ら、インベスティゲイティブ・オフサルモロジー・ アンド・ビジュアル・サイエンス(Ｉnvest．Ｏphthalmol．Ｖis．Ｓci．)２８( 補 遺)、２８４(１９８７)]。 ＰＧＦ_2αのイソプロピルエステルは、親化合物よりもはるかに大きい降圧活 性を有することがわかっている。これは、角膜透過性がより高いことによると考 えられる。１９８７年にこの化合物は、「かつて報告されたうちで最も強力な眼 圧降下剤」であると文献に記載された[例えば、ビト，エル・ゼット、アーカイブ ズ・オブ・オフサルモロジー(Ａrch．Ｏphthalmol．)、１０５、１０３６(１９ ８７)、およびシーボルド(Ｓiebold)ら、プロドラッグ(Ｐrodrug)５、３(１９８ ９)参照]。 プロスタグランジンは顕著な眼内副作用を持たないと考えられるが、眼表面( 結膜)充血および異物感は、ヒトの眼に対するそのような化合物(とりわけＰＧＦ_2α およびそのプロドラッグ、例えば１−イソプロピルエステル)の局所適用に伴 って起こる。高眼圧を伴う症状(例えば緑内障)の処置におけるプロスタグランジ ンの臨床的使用可能性は、上記のような副作用の故に非常に制限されている。 欧州特許出願第０３６４４１７号においては、ある種のフェニルおよびフェノ キシモノ、トリおよびテトラノルプロスタグランジン、並びにその１−エステル が、緑内障または高眼圧の処置に有用であると開示されている。 アラーガン社(Ａllergan，Ｉnc．)に譲渡された一連の同時係属米国特許出願 において、眼圧降下活性が高く、副作用は無い、または実質的に副作用の無いプ ロスタグランジンエステルが開示されている。同時係属米国特許出願第３８６８ ３５号(１９８９年７月２７日出願)は、ある種の１１−アシループロスタグラン ジン、例えば１１−ピバロイル、１１−アセチル、１１−イソブチリル、１１− バレリル、および１１−イソバレリルＰＧＦ_2αに関する。同時係属米国特許出 願第３５７３９４号(１９８９年５月２５日出願)には、眼圧降下作用を有する１ ５−アシルプロスタグランジンが開示されている。同様に、プロスタグランジン の１１,１５−、９,１５−および９,１１−ジエステル、例えば１１,１５−ジピ バロイルＰＧＦ_2αも、眼圧降下活性を有することが知られている。同時係属米 国特許出願第３８５６４５号（１９９０年７月２７日出願、米国特許第４４９４ ２７４号に対応）；第５８４３７０号(米国特許出願第３８６３１２号の継続出 願)； 第５８５２８４号（米国特許第５０３４４１３号に対応、米国特許出願第３８６ ８３４号の継続出願）(親出願は１９８９年７月２７日出願)参照。上記特許出願 の開示を、特に引用により本発明の一部とする。 また、ニアルス(Ｎials)ら、カルディオヴァスキュラー・ドラッグ・レビュー ズ(Ｃardiovascular Ｄrug Ｒeviews)、第１１巻、第２号、第１６５−１７９ 頁；コールマン(Ｃoleman)ら、コンプリヘンシブ・メディシナール・ケミストリ ー(Ｃomprehenisive Ｍedicinal Ｃhemistry)、第３巻、第６４３−７１４頁 、１９９０；およびウッドウォード(Ｗoodward)ら、プロスタグランジンズ(Ｐro staglandins)、第３７１−３８３頁、１９９３には、ある種のＥＰ₂受容体作動 剤が開示されている。 発明の概要 ある種のＥＰ₂受容体作動剤は、有効な眼圧降下剤であることがわかった。更 に、(±)トランス−２−[４−(１−ヒドロキシヘキシル)フェニル]−５−オキソ シクロペンタンヘプタン酸並びにそのエステルおよび不飽和誘導体は、緑内障の 処置に特に有用であり、驚くべきことに、眼表面の充血を起こさないか、または 眼圧降下に有用な他の化合物(例えばＰＧＦ_2αおよびその低級アルキルエステル )よりも顕著に軽度にしか起こさないということがわかった。 本発明は、高眼圧を処置する方法であって、式Ｉ： [式中、波線で示す結合はαまたはβ配置であることを表し；Ｒは炭素数１〜約 ２０の飽和もしくは不飽和非環式炭化水素基であるか、または−(ＣＨ₂)mＲ₁で あり；mは０〜１０であり；Ｒ₁は炭素数約３〜７の脂環であるか、または炭素数 約４〜１０のアリールもしくはヘテロアリール環であり、Ｒ₁は例えばシクロヘ キシル、フェニル、チエニル、ピリジルまたはフラニルであり得；点線で示す結 合は、その部分の結合が一重結合であるか、またはシスもしくはトランスであり 得る二重結合であることを表す。] で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩を処置有効量で投与すること を含んで成る方法に関する。好ましくは、Ｒ₁は低級アルキルである。 より好ましくは、本発明の方法は、式II： [式中、Ｒ₂は低級アルキル基であり、他の記号は前記と同意義である。] で示される化合物を投与することを含んで成る。 本発明は、式(Ｉ)または(II)[記号は前記と同意義]で示される化合物または薬 学的に許容し得るその塩の処置有効量を、薬学的に許容し得る無毒性液体賦形剤 と共に含有する薬剤組成物にも関する。 本発明は、前記式[置換基および記号は前記と同意義]で示される、ある種の( ±)トランス−２−[４−(１−ヒドロキシヘキシル)フェニル]−５−オキソシク ロペンタンヘプタン酸並びにそのエステルおよび不飽和誘導体、または薬学的に 許容し得るその塩にも関する。 発明の詳細な説明 本発明は、(±)トランス−２−[４−(１−ヒドロキシヘキシル)フェニル]−５ −オキソシクロペンタンヘプタン酸並びにそのエステルおよび不飽和誘導体の、 眼圧降下剤としての用途に関する。本発明の処置剤は、前記のような式Ｉ： で示される化合物である。本発明に従って使用する好ましい化合物は、式II： [式中、Ｒ₂は低級アルキル基である。] で示される。 前記式、および以下記載する式のいずれにおいても、直線は結合を表す。結合 間に原子を表す記号が無い場合は、適当な炭素含有基を意味する。例えば、式Ｉ Ｈ₂)基、すなわち、ヘキシレニル基である。５位および６位の炭素間(Ｃ−５)の 結合における点線は、その部分の結合が一重結合であるか、またはシスもしくは トランス配置であり得る二重結合であることを表す。その二重結合に隣接する基 は、ＣＨ基である。２本の実線を用いる場合は、二重結合の配置を特定して示す 。Ｃ−９およびＣ−１１の位置におけるハッチングした線はα配置を表す。β配 置は、三角形に塗り潰した線で示す。 本発明に従って使用する化合物は、αまたはβ配置のＣ−９またはＣ−１１置 換基を有する化合物を包含する。前記のように、本明細書中のいずれの式におい ても、ハッチングした線で示すシクロペンタン環への結合は、置換基がα配置で あることを意味する。太い実線で示すシクロペンタン環への結合は、置換基がβ 配置であること意味する。 本発明において、特記しない限り、「アルキル」とは、炭素数１〜１０のアルキ ル基を意味し、炭素数１〜５の「低級アルキル」基を包含し、「シクロアルキル」と は、炭素数３〜７のシクロアルキル基を意味し、「アリール」とは、炭素数４〜１ ０のアリール基を意味する。「飽和または不飽和非環式炭化水素基」は、炭素数１ 〜約６(好ましくは１〜約４)の直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和炭化水素基 を意味する。そのような基は、適当な鎖長のアルキル、アルケニルおよびアルキ ニル基を包含し、好ましくはアルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチ ル、ペンチルもしくはヘキシルまたはそれらの異性体である。 Ｒの定義は、環成分−(ＣＨ₂)mＲ₁[mは０〜１０であり、Ｒ₂は炭素数約３〜７ の脂環であるか、または芳香環もしくは複素環である。]を包含し得る。「脂環」 は、飽和または不飽和であり得、好ましくは炭素数３〜７の飽和環である。芳香 環としてはＲ₁は好ましくはフェニルであり、複素環はヘテロ原子として酸素、 窒素またはイオウを有し、Ｒ₁はチエニル、フラニル、ピリジルなどであり得る 。 mは好ましくは０〜４である。 本発明の化合物の好ましい例は、(±)トランス−２−[４−(１−ヒドロキシヘ キシル)フェニル]−５−オキソシクロペンタンヘプタン酸、その不飽和誘導体、 およびそれらの低級アルキルエステルである。 (±)トランス−２−[４−(１−ヒドロキシヘキシル)フェニル]−５−オキソシ クロペンタンヘプタン酸を、本発明の薬剤組成物および処置方法において使用し 得る。 本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩は、親化合物の活性を保持し、被投与 体および投与を行う環境に対して不都合な影響を及ぼさないいずれの塩であって もよい。そのような塩は、例えばアルカリ金属、アルカリ土類金属などの薬学的 に許容し得る陽イオンと共に形成した塩である。 薬剤組成物は、少なくとも１種の本発明化合物または薬学的に許容し得るその 塩の処置有効量を活性成分として、眼科学的に許容し得る通常の薬剤賦形剤と組 み合わせることによって、および点眼に適当な単位用量形態を形成することによ って調製し得る。処置有効量は通例、液体製剤中約０.０００１〜５％(w／v)、 好ましくは約０.００１〜１.０％(w／v)である。 眼科的な適用のためには、主な賦形剤として生理食塩液を用いて溶液を調製す ることが好ましい。そのような眼用溶液のpＨは、適当な緩衝系によって４.５〜 ８.０に保つことが好ましい。中性pＨが好ましいが、本質的ではない。このよう な製剤は、薬学的に許容し得る通常の保存剤、安定剤および界面活性剤をも含有 し得る。 本発明の薬剤組成物中に使用し得る好ましい保存剤は、塩化ベンザルコニウム 、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀 を包含するが、これらに限定されるものではない。好ましい界面活性剤は、例え ば、トゥイーン(Ｔween)８０である。同様に、本発明の眼用製剤中に種々の好ま しい賦形剤を使用し得る。このような賦形剤は、ポリビニルアルコール、ポリビ ニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボ キシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、シクロデキストリンおよ び精 製水を包含するが、これらに限定されるものではない。 必要に応じて、または好都合に、浸透圧調整剤を添加し得る。浸透圧調整剤は 、塩、とりわけ塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールおよびグリセリン を包含するが、これらに限定されるものではなく、眼科学的に許容し得る他の適 当な浸透圧調整剤も使用し得る。 眼科学的に許容し得る製剤が得られるのであれば、pＨ調整のためにどのよう な緩衝剤および手段を用いてもよい。緩衝剤は、酢酸、クエン酸、リン酸および ホウ酸の緩衝剤を包含する。製剤のpＨを調整するために、必要に応じて酸また は塩基を使用し得る。 同様に、本発明において使用するための眼科学的に許容し得る抗酸化剤は、メ タ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒ ドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンを包含するが、それらに 限定されるものではない。 本発明の眼用製剤が含有し得る他の佐剤成分はキレート化剤である。好ましい キレート化剤はエデト酸二ナトリウムであるが、その代わりに、またはそれと組 み合わせて他のキレート化剤も使用し得る。 上記成分は通例、次のような量で使用する：成分 量(％w／v) 活性成分 約０.００１〜５ 保存剤 ０〜０.１０ 賦形剤 ０〜４０ 浸透圧調整剤 ０〜１０ 緩衝剤 ０.０１〜１０ pＨ調整剤 q.s.(pH４.５〜８.０) 抗酸化剤 必要量 界面活性剤 必要量 精製水 必要量(１００％とする) 本発明の活性化合物の実際の用量は、化合物によって、および処置する症状に よって異なる。当業者はその知識の範囲内で、適当な用量を選択することができ る。 本発明の眼用製剤は、眼への適用を容易にするよう、計量適用に適した形態( 例えばドロッパー付き容器)に充填することが好都合である。滴下適用に適した 容器は通例、不活性で無毒性の適当なプラスチック材料製であり、溶液を約０. ５〜１５ml収容する。容器１個が、１単位用量またはそれ以上を含有し得る。 約１０単位用量まで、好ましくは約５単位用量までを含有する再密閉不可能な 容器内に入った、特に保存剤不含有の溶液をしばしば調製する。単位用量は通例 、１〜約８滴、好ましくは１〜約３滴である。１滴の体積は通例、約２０〜３５ μlである。 以下の実施例によって本発明を更に説明するが、実施例は本発明を制限するも のではない。 実施例１ (±)トランス−２−[４−(１−ヒドロキシヘキシル)フェニル]−５−オキソシ クロペンタンヘプタン酸およびその低級アルキルエステル 標記酸化合物はよく知られており、購入、または当分野で既知の方法で合成し 得る。この化合物の低級アルキルエステルは、発明の背景に挙げた種々の特許出 願に記載されたエステル化方法によって合成し得る。 実施例２ 眼圧 正常なサルにおいて、気動眼圧測定法により、眼圧を測定した。試験は、気動 眼圧測定に馴らした意識のある動物に対して行った。実施例１の化合物を２５μ l滴として一方の眼に局所投与した。もう一方の眼には、対照として賦形剤を投 与した。スチューデントのペアド(paired)ｔ検定によって、統計学的分析を行っ た。 眼圧測定結果を第１表に示す。 実施例３ レーザー処置後の眼圧降下 レーザーによって眼圧を上昇したサルにおいても、眼圧降下を達成した。周囲 アルゴンレーザー処置による小柱網の光凝固によって、高眼圧を誘発した。 実施例４ ＥＰ₂受容体活性の評価 ＥＰ₂受容体活性は、ウッドウォードら、プロスタグランジンズ、第３７１− ３８３頁、１９９３に記載の方法に従って測定し得る。該文献を引用により本発 明の一部とする。 以上の記載は、本発明の実施に用い得る特定の方法および組成物を詳細に説明 するものであり、好ましい態様を示すものである。しかし、当業者には、他の薬 剤組成物を調製し、使用して、同様の結果を得ることができることが明らかであ る。すなわち、他のＥＰ₂受容体作動剤、例えば１９Ｒ(ＯＨ)ＰＧＥ₂[ブタプロ スト(butaprost)]なども、動物の眼圧を有効に降下し得、本発明の広い範囲に包 含される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．高眼圧を処置する方法であって、式Ｉ： [式中、波線で示す結合はαまたはβ配置であることを表し、点線で示す結合は 、その部分の結合が一重結合、またはシスもしくはトランスであり得る二重結合 であることを表し；Ｒは炭素数１〜約２０の飽和もしくは不飽和非環式炭化水素 基であるか、または−(ＣＨ₂)mＲ₁であり；mは０〜１０であり；Ｒ₁は炭素数約 ３〜７の脂環であるか、または炭素数約４〜１０のアリールもしくはヘテロアリ ール環（ヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳから成る群から選択する）である。] で示される化合物を、高眼圧の処置に充分な量で眼に適用することを含んで成る 方法。 ２．化合物は、式Ｉ： [式中、Ｒ₂は低級アルキル基であり；ハッチングした線はα配置を表し、三角形 に塗り潰した線はβ配置を表す。] で示されるプロスタグランジン誘導体である請求項１記載の方法。 ３．化合物は、(±)トランス−２−[４−(１−ヒドロキシヘキシル)フェニル] −５−オキソシクロペンタンヘプタン酸である請求項２記載の方法。 ４．式Ｉ： [式中、波線で示す結合はαまたはβ配置であることを表し、点線で示す結合は 、その部分の結合が一重結合、またはシスもしくはトランスであり得る二重結合 で あることを表し；Ｒは炭素数１〜約２０の飽和もしくは不飽和非環式炭化水素基 であるか、または−(ＣＨ₂)mＲ₁であり；mは０〜１０であり；Ｒ₁は炭素数約３ 〜７の脂環であるか、または炭素数約４〜１０のアリールもしくはヘテロアリー ル環(ヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳから成る群から選択する)である。] で示される化合物を処置有効量で含有する薬剤組成物。 ５．式Ｉ： [式中、波線で示す結合はαまたはβ配置であることを表し、点線で示す結合は 、その部分の結合が一重結合、またはシスもしくはトランスであり得る二重結合 であることを表し；Ｒは炭素数１〜約２０の飽和もしくは不飽和非環式炭化水素 基であるか、または−(ＣＨ₂)mＲ₁であり；mは０〜１０であり；Ｒ₁は炭素数約 ３〜７の脂環であるか、または炭素数約４〜１０のアリールもしくはヘテロアリ ール環(ヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳから成る群から選択する)である。] で示される化合物を処置有効量で含有する眼用溶液。 ６．眼科学的に許容し得る保存剤、緩衝系、抗酸化剤およびキレート剤から成 る群から選択する少なくとも１種の成分を含有する請求項５記載の眼用溶液。 ７．化合物は、式Ｉ： [式中、Ｒ₂は低級アルキル基であり；ハッチングした線はα配置を表し、三角形 に塗り潰した線はβ配置を表す。] で示されるプロスタグランジン誘導体である請求項６記載の眼用溶液。 ８．化合物は、(±)トランス−２−[４−(１−ヒドロキシヘキシル)フェニル] −５−オキソシクロペンタンヘプタン酸並びにそのエステルおよび不飽和誘導体 である請求項７記載の眼用溶液。 ９．内容物を計量した形態で放出するのに適した容器；および その中に入れた請求項５記載の眼用溶液 から成る薬剤生成物。 １０．式Ｉ： [式中、波線で示す結合はαまたはβ配置であることを表し、点線で示す結合は 、その部分の結合が一重結合、またはシスもしくはトランスであり得る二重結合 であることを表し；Ｒは炭素数１〜約２０の飽和もしくは不飽和非環式炭化水素 基であるか、または−(ＣＨ₂)mＲ₁であり；mは０〜１０であり；Ｒ₁は炭素数約 ３〜７の脂環であるか、または炭素数約４〜１０のアリールもしくはヘテロアリ ール環(ヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳから成る群から選択する)である。] で示される化合物。 １１．高眼圧を処置する方法であって、ＥＰ₂受容体作動剤活性を有する化合 物を、高眼圧の処置に充分な量で眼に適用することを含んで成る方法。