JPH09509921A - 酵素インヒビター - Google Patents

酵素インヒビター

Info

Publication number
JPH09509921A
JPH09509921A JP7515477A JP51547795A JPH09509921A JP H09509921 A JPH09509921 A JP H09509921A JP 7515477 A JP7515477 A JP 7515477A JP 51547795 A JP51547795 A JP 51547795A JP H09509921 A JPH09509921 A JP H09509921A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
compound
amino
iii
mmol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP7515477A
Other languages
English (en)
Other versions
JP3970317B2 (ja
Inventor
ポール ディー ジェンキンス
ディー マイケル ジョーンズ
マイケル セルケ
Original Assignee
フェーリング ベスローテン フェンノートシャップ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB939324803A external-priority patent/GB9324803D0/en
Priority claimed from GB939324981A external-priority patent/GB9324981D0/en
Application filed by フェーリング ベスローテン フェンノートシャップ filed Critical フェーリング ベスローテン フェンノートシャップ
Publication of JPH09509921A publication Critical patent/JPH09509921A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3970317B2 publication Critical patent/JP3970317B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

(57)【要約】 次の一般式から選ばれる化合物であって、ＤＰ−ＩＶ媒介過程のインヒビター。 ここで、Ｂは、

Description

【発明の詳細な説明】 酵素インヒビター 背景 ＤＰ−ＩＶ（ＥＣ３．４．１４．５）は、或る種のペプチドのＮ−末端からジ ペプチドを開裂するその能力によって、ネズミの腎臓で最初に同定された膜結合 セリンプロテアーゼである（Hopsu-Havu，V.K．and Glenner，G.G.,Histochemie ，1966，7，197）。このジペプチドは、Ｘ−Pro 又はＸ−Ala(Ｘは任意のアミノ 酸)でなければならない。Ｘ−プロリンは、Ｘ−Ala より効率よく開裂する。 ＤＰ−ＩＶは、哺乳動物組織中に広く分布し、腎臓、腸上皮及び胎盤で大量に 見出される(Yaron，A．and Naider，F.，Critical Reviews in Biochem．Mol．B iol．1993，28(1)，31)。人間の免疫系では、この酵素は、酵素が、細胞表面抗 原CD26と同義である事が示されているCD4+ タイプの活性化T-リンパ球として、 専ら表示される。 人間の生理学でのＤＰ−ＩＶの正確な役割は、完全に理解されていないが、最 近の研究では、この酵素が、人間の生理学上並びに病態生理学上において主たる 役割を明らかに有することが示された。例えば、 （ａ）免疫応答: ＤＰ−ＩＶの発現は、マイトジェン又は抗原刺激で、T-細胞で 増加する(Mattern，T．et al.，Scand．J．Immunol．1991，33，737)。ＤＰ−Ｉ Ｖのインヒビター及びＤＰ−ＩＶに対する抗体は、投与依存法では、マイトジェ ン及び抗原刺激されたT-細胞の増殖を抑制する(Schon，E．et al.，Biol．Chem ．Hopper-Seyler，1991，372，305 及びその中の参考例)。 サイトカインの産生、ＩＬ−２媒介細胞増殖及びＢ−細胞ヘルパー活性の様な Ｔ−リンパ球の様々な機能は、ＤＰ−ＩＶ活性に依存することが示されている(S chon，E．et al.，Scand．J．Immunol．1989，29，127)。最近、報告された(Fle nke，G．R．et al.，Proc．Natl．Acad．Sci．USA，1991，88，1556)ボロプロリ ン(boroproline)をベースとしたＤＰ−ＩＶインヒビターは、不安定にも拘わら ず、マウスのCD4+ T-ヘルパー細胞で、抗原誘発リンパ球増殖及びＩＬ−２ 産生を抑制するのに効果的であった。その様な硼酸インヒビターは、免疫チャレ ンジで誘発される抗体産生のマウス起因抑制で、in vivo で有効であることが示 された(Kubota，T．et al.，Clin．Exp．Immunol．1992，89，192)。その他の最 近の論文では、免疫応答でのＤＰ−ＩＶの係わり合いを証明している（例えば、 Tanaka，T．et al.，Proc．Natl．Acad．Sci．NY，1993，90，4586; Hegen，M． et al.，Cell Immun．1993，146，249; Subramanyan，M．et al.，J．Immunol． 1993，150，2544）。ＤＰ−ＩＶの重要性は、膜内外ホスファターゼCD45に関す るその細胞表面に対する幾人かの研究者によって示される(Torimoto，Y．et al. ，J．Immunol．1991，147，2514)。CD45-DP-IVの結合は、DP-IV インヒビター又 は非活性部位リガンドで、多分分裂される。CD45は、T-細胞を特徴付ける為の複 合成分として知られる。 （ｂ）最近、パリのパスツールインスティテュートから発行された新聞(及び、 その後に、the 8th Cent．Gardes Meeting，Pris，25-27th October 1993，での A．G．Hovanessian の講演)では、ＤＰ−ＩＶが、CD4+ T-細胞において、HIV-1 及びHIV-2 ウイルスの侵入及び感染にとって必須であった事を報告している。フ ランスのグループは、ＤＰ−ＩＶが、そのウイルスのgp120 エンベロープグリコ プロテインのV3ループと相互反応し、開裂したことを報告している。彼らは、又 、ＤＰ−ＩＶに対するインヒビター又は抗体は、ウイルスの細胞内への侵入を防 止した事を報告している。HIV-1 に感染した個人由来のT-細胞では、CD26発現の 選択的減少が存在すること(Valle-Blazquez，M．et al.，J．Immunol．1992，14 9，3073)、及びHIV-1 Tat タンパク質は、ＤＰ−ＩＶに結合すること(Subramany am，M．et al.，J．Immunol．1993，150，2544)は、以前に知られていた。 （ｃ）最近、肺内皮のＤＰ−ＩＶが、肺転移性ラットの乳及び前立腺癌細胞に対 する接着分子であることが示された(Johnson，R．C．et al.，J．Cell．Biol．1 993，121，1423)。ＤＰ−ＩＶは、フィブロネクチンに結合することが知られて おり、幾つかの転移性腫瘍細胞は、その表面上に、大量のフィブロネクチンを運 ぶことが知られている。 （ｄ）ＤＰ−ＩＶは、T-細胞の表面で、酵素アデノシンデアミナーゼ(ADA)と結 合することが示されている(Kameoka，J．et al.，Science，1993，261，466)。 ADA 不足は、人間においては、重症複合型免疫不全(severe combined immunodef iciency deisease)(SCID)の原因となる。このADA-CD26相互反応は、SCIDの病態 生理学へのクルーを用意するかも知れない。 （ｅ）高水準のＤＰ−ＩＶの発現は、乾癬、慢性関節リウマチ(RA)及び偏平苔蘚 患者の人間の皮膚の線維芽細胞において見出されている(raynaud，F．et al.，J ．Cell．Physiol．1992，151，378)。 （ｆ）高いＤＰ−ＩＶ活性は、良性の前立腺肥大の患者及び前立腺(prostatosom e)の組織ホモジェネートにおいて見出されている(Vanhoof，G．et al.，Eur．J ．Clin．Chem．Clin．Biochem．1992，30，333)。 （ｇ）ＤＰ−ＩＶは、N-末端の終わりから２番目にプロリン又はアラニンを持つ 循環ペプチド、例えば、物質Ｐ、成長ホルモン放出因子及びグルカゴン／血管作 用性腸管ポリペプチドファミリーのメンバーの分解及び不活性化に対して応答可 能であることが示されている（Menthein，R．et al.，Eur．J．Biochem．1993， 214，829）。 （ｈ）高いレベルのＤＰ−ＩＶは、歯根膜炎患者の歯肉において観察されている (Cox，S．W．et al.，Arch．Oral．Biol．1992，37，167)。 （ｉ）様々な病理学的条件での高い（或いは時に低い）レベルのＤＰ−ＩＶにつ いて、その他多数の報告も存在する。 上記から、当然、ＤＰ−ＩＶの有力なインヒビターは、人間の病気の治療用薬 剤として有用であることになる。その様なインヒビターは、 （ａ）例えば、組織移植における免疫抑制剤；例えば、炎症腸病、多発硬化症、 ＲＡの様な様々な自己免疫症でのサイトカイン放出抑制剤、 （ｂ）Ｔ−細胞へのＨＩＶの侵入防止、それによる、ＡＩＤＳの予防及び治療に 有用な薬剤、 （ｃ）転移防止、特に乳及び前立腺腫瘍の肺への転移を防止する為の薬剤、 （ｄ）皮膚病、例えば乾癬、偏平苔蘚治療剤、 （ｅ）精子の運動性を抑制する、従って雄の避妊薬として作用する薬剤、 （ｆ）良性の前立腺肥大に有益な薬剤、 として有用である。ＤＰ−ＩＶのインヒビター これまでに報告されたＤＰ−ＩＶ酵素活性の唯一の競合インヒビターは、上述 1991 年10月）ＤＰ−ＩＶに対してナノメーター範囲のKi 値を有し、単純なア ミノ酸ピロリジド又はチアゾリド(Neubert et al.，DD 296075 A5，1991 年11月 )で、単に穏やかな効能(Ki > 0.1μM)を有する。同じドイツ特許でクレームされ ているアミノ- アシルプロリンアルデヒドは、アルデヒド機能を持つN-末端アミ ノ基のたやすい分子内縮合によっては合成できない。 く競合的インヒビター(10-6〜10-10の範囲のKi 値を持つ)を開示する。それらは 、３つの広いグループの化合物に分けられる（グループＩ、ＩＩ及びＩＩＩ）。グループＩ これらは、ＤＰ−ＩＶの活性部位にしっかりと結合し、ＤＰ−ＩＶの表面に結 合可能な任意の修飾リガンドの付着の妨害なしに、その蛋白質加水分解活性を抑 制する様に設計された分子である。グループＩの化合物は、免疫抑制剤；抗−Ｈ ＩＶ感染性剤；活性化Ｔ−細胞からの、ある種のサイトカイン（例えば、ＩＬ− ２、ＩＬ−６、γ−ＩＮＦ）の放出を抑制する為の薬剤として有用である。最初 に参照された硼酸及びピロリジドは、この範疇に入る。グループＩＩ これらは、グループＩの化合物から展開される。然しながら、これらは、一般 構造において、Ａで定義されるアミノ酸の側鎖に長鎖の拡張部分を含む。得られ る化合物は、ＤＰ−ＩＶの活性部位にしっかりと結合するが、長鎖の拡張部分は 、酵素活性部位から突き出て、ＤＰ−ＩＶの表面に結合可能な任意の他のリガン ドの付着を防ぐ働きをする。この化合物は、グループＩの化合物と同じ用途を有 するが、更に、ＤＰ−ＩＶと、（ｉ）ＣＤ４５（ｉｉ）ＨＩＶ−１のｇｐ１２０ Ｖ ３ループ（ｉｉｉ）腫瘍細胞表面フィブロネクチン（ｉｖ）Ｔ−細胞活性化にと って重要な任意の他のリガンドとの相互反応、Ｔ−細胞中へのウイルスの侵入又 は腫瘍細胞癒着をブロックすることが出来る。グループＩＩＩ このグループは、新規な二量体から成り、ＤＰ−ＩＶのインヒビターに関わる ２つの活性部位は、長鎖による一般構造で、Ａで表示されるそれらのアミノ酸残 基の側鎖を介して結合される。これらの二量体は、同時に、ＤＰ−ＩＶの２分子 を抑制出来、ＤＰ−ＩＶの表面に結合する修飾リガンドを防止する。これらの二 量体は、グループＩＩの化合物と同じ用途を有するが、一層効果的である。 本発明は、ＤＰ−ＩＶ媒介過程のインヒビターを提供するもので、インヒビタ ーは、次の一般式を有する。 ここで、Ｂは、 であり、ｎ＝１又は２；ｍ＝０、１又は２；Ｘ＝ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、 ＮＨ又はＮＲ1で、Ｒ1は、低級アルキル(C1〜C8)； Ａは、Ｙに結合する； -Y＝-N、-CH 、又は=C(Aの-CO 基が-CH=又は-CF=で置き替えられる時)； R ＝Ｈ、ＣＮ、ＣＨＯ、Ｂ(OH)2、Ｃ≡C-R7、又はCH=N-R8； R7＝Ｈ、Ｆ、低級アルキル(C1〜C6)、ＣＮ、ＮＯ2、OR9、CO2R9、又はCOR9； R8＝Ph、OH、OR9、OCOR9又はOBn; R9＝低級アルキル(C1〜C6);及び、ω又は両εの何れかは存在しなくてもよい。 Ａの構造は、部位ＢのＲの性質及び、得られる化合物が属するグループの性質に 依存する。グループＩの化合物 （ａ）Ｒ＝Ｈ Ａは、環状脂肪族側鎖（例えば、Ｃ4〜Ｃ10、単環又は二環）を持つα− アミノ酸から誘導されるα−アミノ−アシル基で、環状脂肪族側鎖の環は、一種 以上のヘテロ原子、例えばＬ−シクロヘキシルグリシン、Ｌ−シクロペンチルグ リシン、Ｌ−デカヒドロナフチルグリシン、Ｌ−ピペリジルグリシンを含んでも よい。 又は、 Ａは、次の一般式のβ−アミノ−アシル基である。 ここで、ｐ＝１〜６、環は、ＣＨ2単位を置換する一種以上のヘテロ原子 を含んでもよい。 上記（ａ）のα及びβ−アミノ−アシル基は、共にその環に或る種の不飽 和、例えば、 を含んでもよく、又一種以上のヘテロ原子を含んでもよい。 （ｂ）Ｒ＝ＣＮ；Ｃ≡Ｃ−Ｒ7又はＣＨ＝Ｎ−Ｒ8 Ａは、上記（ａ）で定義されたものと同様であるが、更に、親脂性側鎖、 例えば、Ｉｌｅを持つ任意のＬ−α−アミノ酸から誘導されてもよい。 （ｃ）Ｒ＝ＣＨＯ又はＢ（ＯＨ）2 Ａは、上記（ａ）で定義されたβ−アミノ−アシル基である。得られるＡ −Ｂ化合物は、穏やかな分子内環化を受ける同じタイプのα−アミノ−アシル誘 導体とは違い、安定である。化合物（ｃ）で、Ｂ（ＯＨ）2は、硼酸エステルと して存在してもよい。例えば、 これらは、水中において不安定であり、遊離の硼酸を与える。グループＩＩの化合物 ここで、Ｒ＝Ｈ、ＣＮ、Ｃ≡Ｃ−Ｒ7又はＣＨ＝Ｎ−Ｒ8、Ａはα−アミノ酸誘 導体で、その側鎖は官能基を含み、官能基は、種々の基Ｒ3において、長鎖末端 を造るために誘導される。Ａは、次の３つのタイプの構造であってもよい。 ここで、ａ＝１〜５；Ｄ＝Ｇ-(CH2)b-(R4)q -R3；Ｇ＝Ｏ、ＮＨ又はＮＭｅ； ｂ＝０〜１２；ｑ＝０〜５；Ｄ1は、Ｇ≠Ｏの場合のＤ； Ｒ4＝Ｚ- ＮＨ-(CH2)c- 又はＮＨ-Z-(CH2)c- で、ｃ＝１〜１２、Ｚ＝ＣＯ、Ｃ Ｈ2又はＳＯ2； Ｒ3＝ＣＯ2Ｈ又はそのエステル［（例えば、任意の低級アルキル、フルオロアル キル又はシクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ8）、又は芳香族又はヘテロ芳香族（５又は６ 員環、単環又は二環）エステル］；ＣＯＮＨ2；ＣＯＮＨＮＨ2；ＣＯＮＲ5Ｒ6； ＣＯＮＨＮＲ5Ｒ6；ＰＯ3Ｈ（又は、例えばＣＯ2Ｈについて定義された様なその エステル）；ＳＯ3Ｈ；ＳＯ2ＮＨ2；ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6；ＯＨ；ＯＲ5；アリール又 は、ヘテロアリール（５又は６員環、単環又は二環）［Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、Ｏ Ｈ、ＯＲ5、ＮＯ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＮＨ2、ＮＲ5Ｒ6、 ＣＯ2Ｒ5、ＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＨＣＯ2Ｒ5、ＣＨ（：Ｎ Ｒ5）ＮＲ5Ｒ6、ＮＨ−ＣＨ（：ＮＲ5）ＮＲ5Ｒ6及びＲ5から選ばれた置換基を 持つ置換アリール又はヘテロアリールを含む］；ＮＨ2；ＮＲ5Ｒ6；ＮＨＣＯ2Ｒ5 ；ＮＨＳＯ2ＮＲ5Ｒ6；ＮＨＣＯＲ5；ＮＨ−ＳＯ2Ｒ5；ＮＨ−ＣＨ（：ＮＲ5） ＮＲ5Ｒ6；ＮＨＣＯＮＲ5Ｒ6；糖（エーテル又はグリコシド結合を介して結合さ れていてもよい）； ＣＯ−アミノ糖（−ＮＨ2を介して結合される）、例えばグルコサミン又はガラ クトサミン；ＮＨＣＯ−アミノ糖又はＮＨＣＳ−アミノ糖。 Ｒ3の上記定義で、「糖」とは、任意の炭水化物又はオリゴ糖類を意味し、Ｒ5及 びＲ6は、独立に、Ｈ及びアルキル、フルオロアルキル及びシクロアルキル基（ ８原子までの）、アリール、ヘテロアリール及びアルキルヘテロアリール基（１ １原子までの）から選ばれるか、又はＲ5及びＲ6は、共に（Ｃ3〜Ｃ8）の鎖を含 む。 ここで、Ｒ1＝Ｈ、Ｍｅ；環は、また多数のヘテロ原子を含んでもよい；Ｅ＝Ｊ −（ＣＨ2）b−（Ｒ4）q−Ｒ3；Ｊ＝ＣＯ、ＣＨ2又はＳＯ2；ａ、ｂ、ｑ、Ｒ3及 びＲ4は、（ｉ）で定義されたものと同じである。 ここで、Ｒ2＝Ｈ、Ｍｅ；環は、一種以上のヘテロ原子を含んでもよい；Ｌ＝（ ＣＨ2）d−[CO]r−（ＣＨ2）b−（Ｒ4）q−Ｒ3又は（ＣＨ2）e−ＮＲ1−（ＣＨ2 ）b−（Ｒ4）q−Ｒ3；ｒ＝０又は１；ｄ＝０〜４；ｅ＝２〜４；ｂ、ｑ、Ｒ3及 びＲ4は、（ｉ）で定義されたものと同じである。グループＩＩＩ グループＩＩＩの化合物は、次の一般式で定義される。 ここで、ω＝ＣＨ2、Ｏ、ＮＨ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ2、Ｐｈ又はＮＭｅ、及び独立に 、ε＝ＣＨ2、Ｏ、ＮＨ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ2、Ｐｈ又はＮＭｅである。 これらの化合物は、対称的二量体である。これらは、前に定義された様な任意 のＢ構造を有してもよい。Ａは、任意のグループＩＩ構造〔（ｉ）、（ｉｉ）又 は（ｉｉｉ）〕から選ばれてもよいが、この場合、それぞれのＡ残基中の末端基 Ｒ3は削除され、二量体の２つの半分を連結する配分された対称基［ε−ω−ε ］で置き換えられる；ωは、存在しなくても良く、その場合、両εは、２つのＡ −Ｂ部位を結合する鎖を構築するために、共に結合する；別に、両εは、存在し なくても良く、その場合、ωは、単独に２つのＡ−Ｂ部位に結合する。 ε−ω−εの構造は、勿論化学的に可能な、例えば、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ、ＣＯ −ＮＨ−ＣＯ−、ＳＯ2−ＮＭｅ−ＳＯ2でなければならず、構造が、例えば−Ｎ Ｈ−ＮＨ−ＮＨ−では在り得ないことは、当業者にとって自明のものである。特 に可能な例は、表７で示される。 グループＩＩ及びＩＩＩで記述された様な化合物では、長鎖中に存在する−Ｃ Ｈ2−基は、既知のバイオアイソスター(bioisostere)、例えばＤＰ−ＩＶに対し て抑制又は結合活性の影響を及ぼさないで、−Ｏ−で置き換えることが出来る。 又、−ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＯの様なグループ化が生起するならば、例えば 、 で置き換える事が出来る。 更に、グループＩ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物に対して、Ａ及びＢに結合してい る任意のアミド結合又はＡ（グループＩＩ及びＩＩＩの）の側鎖中の任意のアミ ドは、アミドの既知のバイオアイソスター、例えば、 で置き換えてもよい。その様な置換についての例として表８を参照。生化学 全ての化合物は、純粋な人間のＤＰ−ＩＶ（デンマークのコペンハーゲンのＭ ＆Ｅから購入した）に対して、in vitroで試験した。ＤＰ−ＩＶの抑制は、蛍光 物質Ala-Pro-AFC(Km 0.8 μM)を使用して、各インヒビターに対して３つの濃度 で決定した。一般的アッセイ（合計容量０．４ｍｌ）は、ナトリウムヘペス８３ ．３ｍＭ、ＥＤＴＡ１．６７ｍＭ、ＢＳＡ１．５ｍｇ／ｍｌ、ｐＨ７．８、ＤＰ −ＩＶ２５μＵ／ｍｌ、インヒビター（１０ｍＭアセテート中、ｐＨ４．０）を 含んでいた。反応は、基体の添加によって開始し、読み取りは、７．５分間、３ ９５ｎｍの励起、４５０ｎｍ発光で、３０秒毎に行った。Ｋi値は、ディクソン プロット(Dixon plot)を使用して決定した。化学 合成された152 例の化合物は、表１〜８と、その後の図解と、異なる構造タイ プの調製の為の実験的詳細によって示される。全ての最終生成物は、ＦＡＢ質量 分析法で特定され、逆転相ＨＰＬＣで純粋に評価した。全ての中間体は、1H NMR で特定した。 表９は、異なる構造タイプのインヒビターに対し決定されたＤＰ−ＩＶに対す る、選択されたＫi値を示す。 全クラスの化合物の一般的調整法の図解表示 チオアミドは、クラウセン等(K．Clausen et al．Tetrahedron,1981，37 3635 -3639)により記述された方法で調製した。他のアミドバイオアイソスターは、先 行文献から調製出来る(A．F．Spatola in“Chemistry and Biochemistry of Ami no Acids，Peptides and Proteins”，Vol．III．B．Weinstein Ed.，Marcel De kker，New York，1983，p．267)。特定の実施例の為の実験的詳細 実施例１ ジイソプロピルエチルアミンを、乾燥ＣＨ2Ｃｌ2(１５ｃｍ3)中のＨ−Ｐｒｏ ＮＨ2.ＨＣｌ（２２５ｍｇ、１．５０ミリモル）の溶液に添加し、ｐＨを９に調 整した。BoclleONSuを、一滴添加し、混合物を１６時間、窒素雰囲気下で攪拌し た。溶媒を、蒸発させ、残渣を通常の方法で処理した。即ち、残渣を、酢酸エチ ル (６０ｃｍ3)と０．３ＮＫＨＳＯ4溶液(１０ｃｍ3)の間で分離した。有機層を 、更に飽和ＮａＣＨＯ3溶液(１０ｃｍ3)、水(１０ｃｍ3)、及びブライン(５ｃｍ3 )で洗浄した。溶液を、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。 粗生成物を、シリカゲルの短いプラグに通し、ヘキサン：酢酸エチル（１０： ９０〜０：１００）で溶出し、無色の発泡体として、301mg(92%)のBoclleProNH2 を得た。 イミダゾール(84mg 、1.24ミリモル)を、乾燥ピリジン (１０ｃｍ3)中のBocll eProNH2の溶液に、窒素雰囲気下で添加した。溶液を、POCl3(0.25cm3、2.48ミリ モル)の滴加前に、-35 ℃まで冷却した。反応を、-30 ℃〜-20 ℃で、60分間行 った。次いで溶液を蒸発させ、粗残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲ ル）に掛け、無色の油状物として、１８０ｍｇ（９４％）の2-(S)-シアノ-1-［N -(t-ブトキシカルボニル)イソロイシル］ピロリジンを得た。 脱保護は、60分間、トリフロロ酢酸と共に、攪拌しながら行った。水からの蒸発 及び凍結乾燥で、白色の、ふわふわした固体として、60mgの2-(S)-シアノ-1- イ ソロイシルピロリジン(11)を得た。 FBA 質量分析: 計算値209.3 、実測値(M+H)+ =210.2 実施例２ ジイソプロピルエチルアミンを、ＣＨ2Ｃｌ2(６ｃｍ3)中のBocGlu(OH)ピロリ ジド（193 ｍｇ、0.64ミリモル）及びPyBop（500 ｍｇ、0.96ミリモル）の溶液 に添加し、混合物のｐＨを９に調整した。５分間攪拌後、ＣＨ2Ｃｌ2(５ｃｍ3) 中のベンジル８−アミノ−オクタノエート（220 ｍｇ、0.77ミリモル）溶液 を添加した。混合物を１６時間、室温で攪拌した。反応は、実施例１に記載され た通常の方法で行った。粗残渣を、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中１ ％〜３％メタノール）に掛け、無色の固体として、３４４ｍｇ（９９％）のBocG lu[NH(CH2)7CO2Bn]ピロリジドを得た。 水素ガスを、木炭（５０ｍｇ）上に１０％のパラジウムを含む、酢酸エチル(１ ０ｃｍ3)のBocGlu[NH(CH2)7CO2Bn]ピロリジド（230 ｍｇ、0.43ミリモル）溶液 を通してバブルした。９０分後、反応容器を、窒素でフラッシュし、溶液を、セ ライト床を通して濾過し、溶媒を蒸発させて、無色油状物として、１８７ｍｇ（ ９８％）のBocGlu[NH(CH2)7CO2H]ピロリジドを得た。 ジイソプロピルエチルアミンを、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｃｍ3）中のBocGlu[NH(CH2 )7CO2H]ピロリジド（125 ｍｇ、0.28ミリモル）及びPyBop（221 ｍｇ、0.43ミリ モル）の溶液に添加し、溶液のｐＨを９に調整した。５分間攪拌後、ZNH(CH2)3N H2.HCl（90ｍｇ、0.37ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（38ｍg、0.3 7ミリモル）の溶液を一滴添加した。溶液を１８時間攪拌し、次いで、実施例１ に記載された通常の方法で処理した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィー（酢 酸エチル中２％〜１５％メタノール）に掛け、無色の油状物として、１５１ｍｇ （８５％）のBocGlu[NH(CH2)7CONH(CH2)3NHZ]ピロリジドを得た。 4N 塩酸／ジオキサン中の BocGlu[NH(CH2)7CONH(CH2)3NHZ]ピロリジド（14ｍ ｇ、 0.022 ミリモル）溶液を、４５分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水に溶解 し、濾過し、凍結乾燥して、無色の油状物として、１３ｍｇ（８５％）のH-Glu- [NH(CH2)7CONH(CH2)3NHZ]ピロリジド(64)を得た。 FBA 質量分析: 計算値531.3 、実測値(M+H)+ =532.3 実施例３ ZNH(CH2)3CO2NSu（570 ｍg、1.7 ミリモル）を、乾燥ＣＨ2Ｃｌ2中の1-[N-(t- ブトキシカルボニル)リシル]ピロリジン（745 ｍｇ、2.2 ミリモル）の溶液に一 滴添加した。ｐＨを、ジイソプロピルエチルアミンで９に調整し、混合物を６０ 分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、実施例１に記載された通常の方法で処 理した。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中、１００％酢酸エチル〜１５ ％メタノール）で、６２０ｍｇ（６８％）のBocLys[CO(CH2)3NHZ]ピロリジドを 得た。 水素ガスを、１分子当量の２Ｎ塩酸を含むメタノール(１０ｃｍ3)中のBocLys[ CO(CH2)3NHZ]ピロリジド（620 ｍｇ、1.16ミリモル）と木炭上に１０％のパラジ ウムの混合物を通してバブルした。６０分後、反応を、窒素でフラッシュし、セ ライトを通して濾過し、溶媒を蒸発させて、２８２ｍｇ（４９％）のBocLys[CO( CH2)3NH2.HCl]ピロリジドを得た。この生成物を、窒素雰囲気下で、ＣＨ2Ｃｌ2( １０ｃｍ3)に溶解し、攪拌した。ジイソプロピルエチルアミンを、ペンタフルオ ロベンゼンスルホニルクロライド（45ｍｇ、0.17ミリモル）の導入前に添加し、 pHを９に調整した。この混合物を１６時間攪拌し、溶媒を蒸発させ、粗物質を、 実施例１に記載された通常の方法で処理した。カラムクロマトグラフィー（酢酸 エチル中、１００％酢酸エチル〜１０％メタノール）で、無色の油状物として、 ３３ｍｇ（３１％）のBocLys[CO(CH2)3NHSO2Pfp]ピロリジドを得た。 この生成物をトリフルオロ酢酸(１０ｃｍ3)中で、30分間攪拌した。溶媒を蒸 発させ、残渣を水に溶解し、濾過、凍結乾燥して、30mgのH-Lys[CO(CH2)3NHSO2P fp]Prl(110)を得た。 FBA 質量分析: 計算値514.2 、実測値(M+H)+ =515.2 実施例４ ピロリジン（0.88ｇ、12.4ミリモル）を、乾燥ＣＨ2Ｃｌ2(３０ｃｍ3)中のBoc ThrONSu（3.0 ｇ、9.5 ミリモル）の溶液に、窒素雰囲気下で添加した。反応を 、室温で、60分間行った。溶媒を蒸発させ、残渣を、実施例１に記載された通常 の方法で処理した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル 、30:70）に掛け、無色の油状物として、2.50ｇ（96％）の1-[N-(t-ブトキシカ ルボニル)トレオニル]ピロリジンを得た。 水素化ナトリウム（17mg、0.70ミリモル）を、乾燥THF 中の1-[N-(t-ブトキシ カルボニル)トレオニル]ピロリジン溶液に、０℃で、窒素雰囲気下で添加した。 混合物を、ｎ−ヘキシルヨージド（200mg 、0.94ミリモル）の導入前に、０℃ で、１５分間攪拌した。次いで、反応を、室温で、16時間、攪拌しながら行った 。 溶媒を蒸発させ、残渣を、実施例１に記載された通常の方法で処理した。粗生 成物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、40:60）に掛け、2 5mg（10％）のBocThr[(CH2)5CH3]ピロリジド(143)を得た。 BocThr[(CH2)5CH3]ピロリジド（20ｍｇ、0.06ミリモル）を、4N塩酸／ジオキ サン(５ｃｍ3)中で60分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水に溶解し、濾過 し、凍結乾燥して、オレンジ色の油状物として、HThr[(CH2)5CH3]ピロリジド(20 mg)を得た。この生成物を、逆転相HPLCで精製し、無色の油状物として、15mgの( 143)を得た。 FBA 質量分析: 計算値256.2 、実測値(M+H)+ =257.3 実施例５ １．６Ｎのｎ−ブチルリチウム（0.50cm3、0.76ミリモル）を、乾燥THF(６ｃ ｍ3)中のシクロペンチルトリフェニルホスホニウムブロマイド（287 ｍｇ、0.69 ミリモル）の攪拌溶液に、窒素雰囲気下で、-30 ℃に温度を維持しながら添加し た。60分間攪拌後、溶液を更に-50 ℃まで冷却し、次いで、乾燥THF(４ｃｍ3)中 のN-(t- ブトキシカルボニル)-L-イソロイシナール（125 ｍｇ、0.58ミリモル、 フェーレンツ及びカストロの方法(Fehrentz and Castro，Synthesis,1983,676) で調製した）の溶液を滴加した。最終添加後、反応を、3.5時間かけて、ゆっく りと室温まで戻した。反応を、飽和塩化アンモニウム溶液(２ｃｍ3)で急冷した 。これを、水(１０ｃｍ3)で希釈し、ジエチルエーテル(３ｘ２０ｃｍ3)で抽出し た。一緒にしたエーテル層を、水(１０ｃｍ3)で洗浄し、乾燥し(Ｎａ2ＳＯ4)、 蒸発させて、187mg(> 100%)の粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（90; 10、へキサン：ジエチルエーテル）で、無色の油状物として、53mg（34％）のBo c-Ile-Ψ[CH=CH]ピロリジドを得た。 4N 塩酸／ジオキサンで、３５分間のこの生成物の処理で、Boc-保護基を除去 した。この反応を蒸発させ、残渣を水に溶解し、濾過し、凍結乾燥して、発泡性 固体として、24mg(63%)のH-ILe-Ψ[CH=CH]ピロリジド(149)を得た。 FBA 質量分析: 計算値167.2 、実測値(M+H)+ =168.2 実施例６及び７ N-(t-ブトキシカルボニル)-L-イソロイシナール（2.40ｇ、11.2ミリモル）と 、ハウス及びバベットの方法(H．O．House and H．Babed，J．Org．Chem.，1963 ，28，90)で調製した2-オキシ-1- トリフェニル- ホスホランシクロペンタン（4 .61ｇ、13.4ミリモル）を、窒素雰囲気下、トルエン中で還流で加熱した。15時 間後、混合物を冷却し、溶媒を蒸発した。粗残渣のカラムクロマトグラフィー（ 80;20 、ヘキサン：酢酸エチル）で、無色の油状物として、2.33g（74％）のBoc -Ile-Ψ[CH=CH]ピロリジン-2- オンを得た。 ジエチルシアノホスホノアセテート（0.30cm3、1.92ミリモル）を、乾燥DMF （２cm3）中のBoc-Ile-Ψ[CH=CH]ピロリジン-2- オン（180mg 、0.64ミリモル） とLiCN(DMF中で0.5M、3.84cm3、1.92ミリモル)の溶液に、窒素雰囲気下で添加し た。反応を、室温で、３０分間攪拌し、この混合物を水（２０cm3）で希釈し、 次いで酢酸エチル（２ｘ３０cm3）で抽出した。一緒にした有機層を、水（５ｘ １０cm3）で洗浄し、乾燥し(Ｎａ2ＳＯ4)、蒸発させて、360mg(> 100%)の粗生成 物を得た。この粗シアノ- ホスホネート（284mg 、0.64ミリモル）の一部を乾燥 THF に溶解し、窒素下で攪拌した。t-ブタノール（47mg、0.64ミリモル）を添加 し、次いでサマリウム(II)ヨージド(THF中で0.1M、19.2cm3、1.92ミリモル)の溶 液を滴加した。最終添加後、反応を、2N塩酸（２０cm3）の添加前に更に30分間 攪拌した。混合物を、ジエチルエーテル（３ｘ３０cm3）で抽出した。一緒にし たエーテル層を、１０％Na2S2O3溶液（１０cm3）、水（２ｘ１０cm3）及びブラ イン（２ｘ１０cm3）で洗浄した。溶液を乾燥し(Ｎａ2ＳＯ4)、蒸発させて、粗 残渣をカラムクロマトグラフィー（90;10、ヘキサン：酢酸エチル）に掛け、無 色の油状物として、122mg（66％）のBoclle[2-(RS)-シアノ- Ψ(CH=CH)ピロリジ ン]のジアステレオマー性混合物(diastereomic mixture)を得た。 4N 塩酸／ジオキサンで、６０分間のこのジアステレオマー性混合物の処理で 、保護基を除去した。溶媒を蒸発させ、次いでこの残渣の逆転相ＨＰＬＣで、２ つの純粋なジアステレオマーを得た。 （150）(47mg、60%)FAB質量分析法: 計算値 192.2、実測値(M+H)+ =193.2 （151）(28mg、36%)FAB質量分析法: 計算値 192.2、実測値(M+H)+ =193.2 表１〜８及び１〜７の実施例に関して記述された調製方法は、本発明の一部を 構成する。 略称 Boc t-ブチルオキシカルボニル Bn ベンジル BSA ボビン血清アルブミン nBu n-ブチル Ch シクロヘキシル DMF ジメチルホルムアミド DMP デス- マーチン- ピリオダン(Dess-Martin-Periodane) EDTA エチレンジアミン四酢酸 FAB 高速原子衝撃(Fast atom bombardment) Gua グアニジニル HPLC 高性能液体クロマトグラフィー nHx ｎ-ヘキシル Mass Spec 質量分析法 mCPBA メタ- クロロ過安息香酸 Mol Wt 分子量 ONSu N-O- スクシンイミド Pfp ペンタフルオロフェニル Ph フェニル Pip ピペリジル Pri ピロリジド Py ピリジン PyBop ベンゾトリアゾール-1- イル- オキシ- トリス- ピロリジノ - ホスホニウム- ヘキサフルオロホスフェート WSCD 水溶性カルボジイミド Z ベンジルオキシカルボニル
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/70 ＡＤＵ 9051−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/70 ＡＤＵ ＡＤＹ 9051−4Ｃ ＡＤＹ ＡＥＤ 9051−4Ｃ ＡＥＤ Ｃ０７Ｃ 211/25 8828−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 211/25 255/56 9357−4Ｈ 255/56 Ｃ０７Ｄ 207/16 9159−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 207/16 211/36 9284−4Ｃ 211/36 263/04 9051−4Ｃ 263/04 275/04 9283−4Ｃ 275/04 275/06 9283−4Ｃ 275/06 295/18 9283−4Ｃ 295/18 Ｚ 403/12 ２０７ 9159−4Ｃ 403/12 ２０７ 405/12 ２０７ 9159−4Ｃ 405/12 ２０７ 417/06 ２０７ 9053−4Ｃ 417/06 ２０７ Ｃ０７Ｆ 5/02 7457−4Ｈ Ｃ０７Ｆ 5/02 Ｃ Ｃ０７Ｈ 13/00 8615−4Ｃ Ｃ０７Ｈ 13/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，Ｎ Ｌ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ジョーンズ ディー マイケル イギリス ノース ラムジー エスオー51 ６ビーワイ ウェスト ウェロー スラ ブ レーン サンデュー （番地なし) (72)発明者 セルケ マイケル イギリス ラムジー エスオー51 ０ピー エヌ ブレイスフィールド “サウスヴィ ュー” （番地なし)

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．次の一般式から選ばれるＤＰ−ＩＶ媒介過程のインヒビター。 ここで、Ｂは、 ｎ＝１又は２； ｍ＝０、１又は２； Ｘ＝ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、SO、SO2、NH又はNR1で、R1は低級アルキル(C1 〜C6)； -Y＝-N、-CH、又は=C(Aの-CO基が-CH=又は-CF=で置き替えられる時)； R ＝Ｈ、ＣＮ、ＣＨＯ、Ｂ(OH)2、C ≡C-R7、又はCH=N-R8で、R7＝Ｈ、Ｆ、低級 アルキル(C1〜C6)、ＣＮ、ＮＯ2、OR9、CO2R9、又はCOR9; R9＝低級アルキル(C1 〜C6); R8＝Ph、OH、OR9 、OCOR9又はOBn; Aは、Y に結合する；及びグループ Ｉの化合物において、 （ａ）ＲがＨである時、Ａは、環状脂肪族側鎖を持つα−アミノ酸から誘導され るα−アミノ−アシル基、又は次の一般式のβ−アミノ−アシル基である。 ここで、ｐは１〜６で、いずれの場合でも、任意に環は、不飽和及び／又はヘテ ロ原子置換を有する； （ｂ）Ｒ＝ＣＮ、Ｃ≡Ｃ−Ｒ7又はＣＨ＝Ｎ−Ｒ3である時、Ａは、（ａ）で定 義されたものと同様であり、更に、親脂性側鎖を持つ任意のＬ−α−アミノ酸か ら誘導されてもよい；そして、 （ｃ）Ｒ＝ＣＨＯ又はＢ（ＯＨ）2である時、Ａは、（ａ）で定義されたβ−ア ミノ−アシル基であり； グループＩＩの化合物において、Ｒは、Ｈ、ＣＮ、Ｃ≡Ｃ−Ｒ7又はＣＨ＝Ｎ− Ｒ8、及びＡは、 であり、ここで、ａ＝１〜５；Ｄ＝-G-(CH2)b-(R4)q-R3；Ｇ＝Ｏ、ＮＨ又はＮＭ ｅ；ｂ＝０〜１２；ｑ＝０〜５；Ｄ1は、Ｇ≠Ｏの場合のＤ；Ｒ4＝Ｚ- ＮＨ-(CH2 )c- 又はＮＨ-Z-(CH2)c- で、ｃ＝１〜１２、及びＺ＝ＣＯ、CH2又はSO2；Ｒ3 ＝ＣＯ2Ｈ又はそのエステル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＮＨ2、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＣＯ ＮＨＮＲ5Ｒ6、ＰＯ3Ｈ又はそのエステル、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6 、ＯＨ、ＯＲ5、置換又は非置換アリール又はヘテロアリール、ＮＨ2、ＮＲ5Ｒ6 、ＮＨＣＯ2Ｒ5、ＮＨＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＨＣＯＲ5、ＮＨ- ＳＯ2Ｒ5、ＮＨ −ＣＨ（：ＮＲ5）ＮＲ5Ｒ6、ＮＨＣＯＮＲ5Ｒ6、糖、ＣＯ−アミノ糖、ＮＨＣ Ｏ−アミノ糖又は−ＮＨＣＳ−アミノ糖；及びＲ5及びＲ6は、独立に、Ｈ及び８ 原子までの低級アルキル、フルオロアルキル及びシクロアルキル基、及び１１原 子までのアリール、ヘテロアリール及びアルキルヘテロアリール基から選ばれか 、又は、Ｒ5及びＲ6は、共に（Ｃ3〜Ｃ8）の鎖を含んでもよく、又は、 ここで、Ｒ1＝Ｈ又はＭｅで、環は、多数のヘテロ原子を含んでもよく、Ｅ＝Ｊ −（ＣＨ2）b−（Ｒ4）q−Ｒ3、Ｊ＝ＣＯ、ＣＨ2又はＳＯ2、そしてａ、ｂ、ｑ 、Ｒ3及びＲ4は、（ｉ）で定義されたものと同じである；又は ここで、Ｒ2＝Ｈ又はＭeで、環は、一種以上のヘテロ原子を含んでもよく、そ してＬ＝（ＣＨ2）d−[CO]r−（ＣＨ2）b−（Ｒ4）q−Ｒ3又は(ＣＨ2)e−ＮＲ1 −（ＣＨ2）b−（Ｒ4）q−Ｒ3で、ｒ＝０又は１、ｄ＝０〜４、ｅ＝２〜４、そ してｂ、ｑ、Ｒ3及びＲ4は、（ｉ）で定義されたものと同じであり；そしてグル ープＩＩＩの化合物において、各Ｂは、上記の定義と同じ意味を有してもよく、 各Ａは、配分された基−ε−ω−ε−又は−ε−ε−又は−ω−で置き替えられ たＡ残基中の末端基Ｒ3を持つ上記グループIIの構造(i)、(ii)又は(iii)から選 択してもよく、そしてε及びωは、独立に、ＣＨ2、Ｏ、ＮＨ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ2 、Ｐｈ及びＮＭｅから選ばれるものであり；そして、グループＩＩ及びＩＩＩに おいて、鎖中の少なくとも１つのＣＨ2基は、そのバイオアイソスターで置換さ れてもよく、又は、グループＩ、ＩＩ又はＩＩの化合物において、Ａ及びＢを連 結する任意のアミド基、又はグループＩＩ又はＩＩＩの化合物のＡの側鎖中の任 意のアミド基は、アミドバイオアイソスターで置換されてもよい。 ２．表１〜８の実施例１〜１５２から選ばれる、ＤＰ−ＩＶ媒介過程のインヒビ ター。 ３．ＤＰ−ＩＶ媒介過程を抑制する為の薬剤の調製の為の請求項１又は２の化合 物の使用。 ４．請求項１又は２の化合物の、ＤＰ−ＩＶ抑制量を患者に投与する事から成る 、 患者のＤＰ−ＩＶ媒介過程による疾患を治療または予防する方法。 ５．請求項１又は２の化合物の、ＤＰ−ＩＶ抑制量を含む薬理学的組成物。
JP51547795A 1993-12-03 1994-11-30 酵素インヒビター Expired - Fee Related JP3970317B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB939324803A GB9324803D0 (en) 1993-12-03 1993-12-03 Enzyme inhibitors
GB9324803.7 1993-12-03
GB9324981.1 1993-12-06
GB939324981A GB9324981D0 (en) 1993-12-06 1993-12-06 Enzyme inhibitors
PCT/GB1994/002615 WO1995015309A1 (en) 1993-12-03 1994-11-30 Dp-iv-serine protease inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH09509921A true JPH09509921A (ja) 1997-10-07
JP3970317B2 JP3970317B2 (ja) 2007-09-05

Family

ID=26303958

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP51547795A Expired - Fee Related JP3970317B2 (ja) 1993-12-03 1994-11-30 酵素インヒビター

Country Status (14)

Country Link
US (2) US5939560A (ja)
EP (1) EP0731789A1 (ja)
JP (1) JP3970317B2 (ja)
KR (1) KR100347828B1 (ja)
CN (1) CN1079792C (ja)
AU (1) AU1113395A (ja)
CA (1) CA2178066A1 (ja)
CZ (1) CZ289931B6 (ja)
FI (1) FI115629B (ja)
HU (1) HUT76274A (ja)
IL (1) IL111785A0 (ja)
NO (1) NO306458B1 (ja)
PL (1) PL182723B1 (ja)
WO (1) WO1995015309A1 (ja)

Cited By (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002501889A (ja) * 1998-02-02 2002-01-22 トラスティーズ オブ タフツ カレッジ グルコース代謝を調節する方法、およびそれに関連する試薬
JP2002539244A (ja) * 1999-03-23 2002-11-19 フェリング ベスローテン フェンノートシャップ 成長促進用組成物
JP2002539243A (ja) * 1999-03-23 2002-11-19 フェリング ベスローテン フェンノートシャップ 受精能を向上させるための組成物
WO2004016587A1 (ja) * 2002-08-19 2004-02-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素化合物
JP2005170792A (ja) * 2002-11-22 2005-06-30 Mitsubishi Pharma Corp Ｌ−プロリン誘導体およびその医薬としての用途。
JP2006504732A (ja) * 2002-10-07 2006-02-09 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 抗糖尿病ベータアミノ複素環ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
JP2006510630A (ja) * 2002-12-04 2006-03-30 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 糖尿病を治療又は予防するためのジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としてのフェニルアラニン誘導体
JP2006306886A (ja) * 2001-06-27 2006-11-09 Smithkline Beecham Corp ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としてのフルオロピロリジン類
US7345180B2 (en) 2003-01-31 2008-03-18 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. Compound inhibiting dipeptidyl peptidase IV
JP2009515915A (ja) * 2005-11-16 2009-04-16 イーエムテーエム ゲーエムベーハー 炎症性疾患および他の疾患の治療のためのプロドラッグとしての新規なペプチダーゼ二重阻害剤
EP2253311A2 (en) 2006-04-11 2010-11-24 Arena Pharmaceuticals, Inc. Use of GPR119 receptor agonists for increasing bone mass and for treating osteoporosis, as well as combination therapy relating thereto
US7915427B2 (en) 2006-03-08 2011-03-29 Kyorin Pharmaceuticals Co., Ltd. Process for producing aminoacetyl pyrrolidine carbonitrile derivative and intermediate for production thereof
JP2011509916A (ja) * 2007-01-16 2011-03-31 カイノス・メディシン・インコーポレイテッド チアゾリジン誘導体およびその製造方法
WO2011127051A1 (en) 2010-04-06 2011-10-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US8143427B2 (en) 2007-03-22 2012-03-27 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Method for producing aminoacetylpyrrolidinecarbonitrile derivative
WO2012040279A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012135570A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145361A1 (en) 2011-04-19 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US8476470B2 (en) 2008-08-07 2013-07-02 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Process for production of bicyclo[2.2.2]octylamine derivative
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
JP2022121426A (ja) * 2016-09-07 2022-08-19 トラスティーズ オブ タフツ カレッジ イムノｄａｓｈ阻害剤及びｐｇｅ２アンタゴニストを用いた併用療法

Families Citing this family (233)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6825169B1 (en) 1991-10-22 2004-11-30 Trustees Of Tufts College Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type IV
AU2790895A (en) * 1994-06-10 1996-01-05 Universitaire Instelling Antwerpen Purification of serine protease and synthetic inhibitors thereof
DE122010000020I1 (de) 1996-04-25 2010-07-08 Prosidion Ltd Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
US20020006899A1 (en) * 1998-10-06 2002-01-17 Pospisilik Andrew J. Use of dipeptidyl peptidase IV effectors for lowering blood pressure in mammals
US5965532A (en) 1996-06-28 1999-10-12 Trustees Of Tufts College Multivalent compounds for crosslinking receptors and uses thereof
US6011155A (en) * 1996-11-07 2000-01-04 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US6040145A (en) 1997-05-07 2000-03-21 Tufts University Potentiation of the immune response
US6100234A (en) 1997-05-07 2000-08-08 Tufts University Treatment of HIV
CA2304206A1 (en) 1997-09-29 1999-04-08 Point Therapeutics, Inc. Stimulation of hematopoietic cells in vitro
MY132924A (en) 1998-05-04 2007-10-31 Point Therapeutics Inc Hematopoietic stimulation
DE19823831A1 (de) * 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
WO1999062914A1 (en) 1998-06-05 1999-12-09 Point Therapeutics, Inc. Cyclic boroproline compounds
DE19826972A1 (de) * 1998-06-18 1999-12-23 Univ Magdeburg Tech Verwendung von Enzyminhibitoren und pharmazeutische Zubereitung zur Therapie von dermatologischen Erkrankungen mit follikulären und epidermalen Hyperkeratosen und einer verstärkten Keratinozytenproliferation
DE19828114A1 (de) * 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
DE19828113A1 (de) 1998-06-24 2000-01-05 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
DE19834591A1 (de) 1998-07-31 2000-02-03 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Verfahren zur Steigerung des Blutglukosespiegels in Säugern
CA2339537A1 (en) * 1998-08-21 2000-03-02 Barbara Wallner Regulation of substrate activity
US6979697B1 (en) * 1998-08-21 2005-12-27 Point Therapeutics, Inc. Regulation of substrate activity
US20030176357A1 (en) * 1998-10-06 2003-09-18 Pospisilik Andrew J. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and their uses for lowering blood pressure levels
CO5150173A1 (es) * 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
EA200100972A1 (ru) 1999-03-15 2002-02-28 Аксис Фармасьютикалз, Инк. Новые соединения и композиции как ингибиторы протеаз
EP1806138A1 (en) * 1999-05-25 2007-07-11 Point Therapeutics, Inc. Anti-tumor agents comprising boroproline compounds
US6890904B1 (en) 1999-05-25 2005-05-10 Point Therapeutics, Inc. Anti-tumor agents
CA2373643A1 (en) * 1999-05-25 2000-11-30 Point Therapeutics, Inc. Anti-tumor comprising boroproline compounds
DE19926233C1 (de) 1999-06-10 2000-10-19 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Verfahren zur Herstellung von Thiazolidin
US6172081B1 (en) 1999-06-24 2001-01-09 Novartis Ag Tetrahydroisoquinoline 3-carboxamide derivatives
US6110949A (en) * 1999-06-24 2000-08-29 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-4-cyanothiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US6617340B1 (en) 1999-07-29 2003-09-09 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-pyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
DE19940130A1 (de) * 1999-08-24 2001-03-01 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue Effektoren der Dipeptidyl Peptidase IV zur topischen Anwendung
AU1916401A (en) * 1999-11-12 2001-06-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Dipeptidyl peptidase iv inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase iv inhibitors
US20040152745A1 (en) * 1999-11-12 2004-08-05 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase IV inhibitors
GB9928330D0 (en) * 1999-11-30 2000-01-26 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
DK1248604T4 (da) 2000-01-21 2012-05-21 Novartis Ag Kombinationer indeholdende dipeptidylpeptidase-IV-inhibitorer og antidiabetiske midler
JP2003523396A (ja) * 2000-02-25 2003-08-05 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ ベータ細胞変性の抑制
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
AU2001254763A1 (en) * 2000-03-31 2001-10-08 Prosidion Limited Method for the improvement of islet signaling in diabetes mellitus and for its prevention
GB0010183D0 (en) * 2000-04-26 2000-06-14 Ferring Bv Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
US6432969B1 (en) 2000-06-13 2002-08-13 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2 cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
GB0014969D0 (en) 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
DK1308439T3 (da) * 2000-08-10 2009-01-12 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Prolinderivater og anvendelse af disse som lægemidler
PE20020617A1 (es) 2000-08-22 2002-08-05 Novartis Ag Composicion que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina o un sensibilizante a la insulina
CN101270362A (zh) 2000-10-12 2008-09-24 凡林有限公司 与dppiv相关的新丝氨酸蛋白酶基因
US7132104B1 (en) 2000-10-27 2006-11-07 Probiodrug Ag Modulation of central nervous system (CNS) dipeptidyl peptidase IV (DPIV) -like activity for the treatment of neurological and neuropsychological disorders
ZA200302394B (en) * 2000-10-27 2004-03-29 Probiodrug Ag Method for the treatment of neurological and neuropsychological disorders.
US6492521B2 (en) * 2000-11-03 2002-12-10 Cytec Technology Corp. Hindered amine light stabilizers based on multi-functional carbonyl compounds and methods of making same
TWI243162B (en) * 2000-11-10 2005-11-11 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Cyanopyrrolidine derivatives
JP2004523506A (ja) 2000-12-22 2004-08-05 アクシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド カテプシン阻害剤としての新規な化合物と組成物
US7030116B2 (en) 2000-12-22 2006-04-18 Aventis Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions as cathepsin inhibitors
EP1385508B1 (en) * 2001-03-27 2008-05-21 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
FR2822826B1 (fr) * 2001-03-28 2003-05-09 Servier Lab Nouveaux derives sulfonyles d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6890905B2 (en) 2001-04-02 2005-05-10 Prosidion Limited Methods for improving islet signaling in diabetes mellitus and for its prevention
GB0109146D0 (en) * 2001-04-11 2001-05-30 Ferring Bv Treatment of type 2 diabetes
FR2824825B1 (fr) * 2001-05-15 2005-05-06 Servier Lab Nouveaux derives d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1406872B1 (en) * 2001-06-20 2007-12-19 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
DE60209348T2 (de) * 2001-06-20 2006-10-12 Merck & Co., Inc. Dipeptidylpeptidase-hemmer zur behandlung von diabetes
GB0115517D0 (en) * 2001-06-25 2001-08-15 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
WO2003002593A2 (en) * 2001-06-27 2003-01-09 Probiodrug Ag Peptide structures useful for competitive modulation of dipeptidyl peptidase iv catalysis
US20030130199A1 (en) * 2001-06-27 2003-07-10 Von Hoersten Stephan Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and their uses as anti-cancer agents
US7368421B2 (en) 2001-06-27 2008-05-06 Probiodrug Ag Use of dipeptidyl peptidase IV inhibitors in the treatment of multiple sclerosis
DE10150203A1 (de) * 2001-10-12 2003-04-17 Probiodrug Ag Peptidylketone als Inhibitoren der DPIV
WO2003002530A2 (en) * 2001-06-27 2003-01-09 Smithkline Beecham Corporation Pyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
US20030135023A1 (en) * 2001-06-27 2003-07-17 Hans-Ulrich Demuth Peptide structures useful for competitive modulation of dipeptidyl peptidase IV catalysis
ATE385238T1 (de) * 2001-06-27 2008-02-15 Probiodrug Ag Verwendung von dpiv-inhibitoren als therapeutika für krankhafte neurologische zustände
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
EP1492525A2 (en) * 2001-08-16 2005-01-05 Probiodrug AG Use of inhibitors of proline endopeptidase to modulate inositol (1,4,5) triphosphate concentration dependent on intracellular signal cascades
US6844316B2 (en) 2001-09-06 2005-01-18 Probiodrug Ag Inhibitors of dipeptidyl peptidase I
RS19504A (sr) 2001-09-14 2007-02-05 Aventis Pharmaceuticals Inc., Nova jedinjenja i kompozicije kao inhibitori katepsina
EP1426366A4 (en) * 2001-09-14 2004-12-08 Mitsubishi Pharma Corp THIAZOLIDE DERIVATIVES AND THEIR MEDICAL USE
GB0125446D0 (en) * 2001-10-23 2001-12-12 Ferring Bv Novel anti-diabetic agents
WO2003038123A2 (en) * 2001-10-31 2003-05-08 Novartis Ag Methods to treat diabetes and related conditions based on polymorphisms in the tcf1 gene
HUP0401906A3 (en) 2001-11-14 2008-07-28 Aventis Pharma Inc Novel cathepsin s inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP1487471A4 (en) * 2001-11-26 2010-03-10 Tufts College METHOD FOR TREATING AUTOIMMUNE DISEASES AND ASSOCIATED REAGENTS
EP2316470A3 (en) 2001-11-26 2011-08-24 Trustees Of Tufts College Peptidomimetic inhibitors of post-proline cleaving enzymes
AU2002360732A1 (en) * 2001-12-26 2003-07-24 Guilford Pharmaceuticals Change inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
EP1695970A1 (en) * 2002-02-28 2006-08-30 Prosidion Limited Peptides useful for competitive modulation of dipeptidyl peptidase IV catalysis
SK3622004A3 (sk) * 2002-02-28 2005-02-04 Prosidion Limited Inhibítory DPIV na báze glutaminylu
EP1490335B1 (en) * 2002-03-25 2007-09-19 Merck & Co., Inc. Beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US20030232761A1 (en) * 2002-03-28 2003-12-18 Hinke Simon A. Novel analogues of glucose-dependent insulinotropic polypeptide
KR20040105853A (ko) 2002-04-08 2004-12-16 토렌트 파마슈티칼스 리미티드 티아졸리딘-4-카르보니트릴 및 유사체와디펩티딜-펩티다아제 억제제로서의 용도
US6710040B1 (en) * 2002-06-04 2004-03-23 Pfizer Inc. Fluorinated cyclic amides as dipeptidyl peptidase IV inhibitors
RU2317101C2 (ru) * 2002-06-27 2008-02-20 Пробиодруг Аг Новое применение ингибиторов дипептидилпептидазы iv
AU2003248921A1 (en) * 2002-07-09 2004-01-23 Point Therapeutics, Inc. Boroproline compound combination therapy
JP4530852B2 (ja) * 2002-07-15 2010-08-25 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 糖尿病治療のためのピペリジノピリミジンジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
US20040033051A1 (en) * 2002-08-16 2004-02-19 Ip Kiril Kun Wan Method and system for producing and displaying visual presentations which inhibit off-screen duplication
EP1543023B1 (en) * 2002-09-18 2010-03-17 Prosidion Limited Secondary binding site of dipeptidyl peptidase iv (dp iv)
US20040058876A1 (en) * 2002-09-18 2004-03-25 Torsten Hoffmann Secondary binding site of dipeptidyl peptidase IV (DP IV)
DK1556362T3 (da) * 2002-10-18 2008-06-09 Merck & Co Inc Heterocykliske beta-aminodipeptidylpeptidaseinhibitorer til behandling eller forebyggelse af diabetes
MXPA05004890A (es) * 2002-11-07 2005-07-22 Merck & Co Inc Derivados de fenilalanina como inhibidores de dipeptidilpeptidasa para el tratamiento o prevencion de diabetes.
CA2508947A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2004064778A2 (en) * 2003-01-17 2004-08-05 Merck & Co. Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7388019B2 (en) * 2003-01-31 2008-06-17 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
CA2518465A1 (en) 2003-03-25 2004-10-14 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
NZ568459A (en) 2003-05-05 2009-06-26 Probiodrug Ag Use of effectors of glutaminyl and glutamate cyclases
US20040229848A1 (en) * 2003-05-05 2004-11-18 Hans-Ulrich Demuth Glutaminyl based DP IV-inhibitors
JP4806628B2 (ja) 2003-05-05 2011-11-02 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤
MXPA05011861A (es) 2003-05-05 2006-02-17 Probiodrug Ag Uso de efectores de ciclasas de glutamato y glutaminil.
ATE447574T1 (de) * 2003-05-14 2009-11-15 Merck & Co Inc 3-amino-4-phenylbutansäurederivate als dipeptidylpeptidase-hemmer zur behandlung oder vorbeugung von diabetes
US7638638B2 (en) 2003-05-14 2009-12-29 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7332520B2 (en) * 2003-06-06 2008-02-19 Merck & Co., Inc. Fused indoles as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
AU2004249163A1 (en) * 2003-06-17 2004-12-29 Merck & Co., Inc. Cyclohexylglycine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
DE10330842A1 (de) * 2003-07-08 2005-02-10 Institut für Medizintechnologie Magdeburg GmbH, IMTM Verwendung der Inhibitoren von Enzymen mit Aktivitäten der Aminopeptidase N und/oder der Dipeptidylpeptidase IV und pharmazeutischen Zubereitungen daraus zur Therapie und Prävention dermatologischer Erkrankungen mit Hyperproliferation und veränderten Differenzierungszuständen von Fibroblasten
AU2004261186A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-10 Merck & Co., Inc. Hexahydrodiazepinones as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US6995183B2 (en) * 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
KR20060041309A (ko) 2003-08-13 2006-05-11 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 ４-피리미돈 유도체 및 펩티딜 펩티다제 저해제로서의 그의용도
US7205409B2 (en) 2003-09-04 2007-04-17 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
JP2007505121A (ja) 2003-09-08 2007-03-08 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤
WO2005030751A2 (en) * 2003-09-08 2005-04-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2007516154A (ja) * 2003-10-06 2007-06-21 トレント・ファーマシューティカルズ・リミテッド アゾリジンカーボニトリル類及びそれらのｄｐｐ−ｉｖ阻害剤としての用途
CA2542419C (en) * 2003-10-15 2013-06-04 Probiodrug Ag Use of glutamyl cyclase inhibitors in the treatment of familial british dementia and familial danish dementia
EP1684786A4 (en) * 2003-10-24 2007-12-12 Merck & Co Inc IMPROVING THE MIRROR OF THE GROWTH HORMONE WITH A DIPEPTIDYL PEPTIDASE IV INHIBITOR AND A GROWTH HORMONE SECRETAGOG
US20100099721A1 (en) * 2003-11-03 2010-04-22 Probiodrug Ag Novel compounds for the treatment of neurological disorders
US20050171112A1 (en) * 2003-11-03 2005-08-04 Probiodrug Ag Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
WO2005049027A2 (en) 2003-11-03 2005-06-02 Probiodrug Ag Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
WO2005044195A2 (en) * 2003-11-04 2005-05-19 Merck & Co., Inc. Fused phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7767828B2 (en) 2003-11-12 2010-08-03 Phenomix Corporation Methyl and ethyl substituted pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7576121B2 (en) 2003-11-12 2009-08-18 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7317109B2 (en) 2003-11-12 2008-01-08 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
CN1894261B (zh) * 2003-11-12 2012-12-05 芬诺密克斯公司 杂环硼酸化合物
EP1689757B1 (en) 2003-11-12 2014-08-27 Phenomix Corporation Heterocyclic boronic acid compounds
KR20150132601A (ko) 2003-11-17 2015-11-25 노파르티스 아게 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제의 용도
EP3366283B1 (en) 2004-01-20 2021-09-01 Novartis AG Direct compression formulation and process
US7230002B2 (en) * 2004-02-03 2007-06-12 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof
KR101099206B1 (ko) 2004-02-05 2011-12-27 프로비오드룩 아게 신규한 글루타미닐 시클라제 저해제
ATE537141T1 (de) 2004-02-05 2011-12-15 Kyorin Seiyaku Kk Bicycloesterderivat
WO2005077900A1 (ja) * 2004-02-18 2005-08-25 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. ビシクロアミド誘導体
EP1719757B1 (en) * 2004-02-27 2013-10-09 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Bicyclo derivative
US7348346B2 (en) 2004-03-08 2008-03-25 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
EA013427B1 (ru) 2004-03-15 2010-04-30 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Ингибиторы дипептидилпептидазы
CA2564264A1 (en) * 2004-05-04 2005-11-17 Merck & Co., Inc. 1,2,4-oxadiazole derivatives as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
JP2007538079A (ja) * 2004-05-18 2007-12-27 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 糖尿病の治療又は予防のためのジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤としてのシクロヘキシルアラニン誘導体
JP2008501714A (ja) 2004-06-04 2008-01-24 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼインヒビター
WO2006115509A2 (en) 2004-06-24 2006-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2006012395A2 (en) 2004-07-23 2006-02-02 Susan Marie Royalty Peptidase inhibitors
AR050615A1 (es) 2004-08-27 2006-11-08 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas para la administracion oral
US20060063719A1 (en) * 2004-09-21 2006-03-23 Point Therapeutics, Inc. Methods for treating diabetes
EP1799639B1 (en) * 2004-10-12 2013-09-04 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
EP1828192B1 (en) * 2004-12-21 2014-12-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
WO2006088129A1 (ja) 2005-02-18 2006-08-24 Mitsubishi Pharma Corporation プロリン誘導体の塩、またはその溶媒和物、及びその製造方法
CN101277949A (zh) 2005-04-22 2008-10-01 阿兰托斯制药控股公司 二肽基肽酶-ⅳ抑制剂
US7825139B2 (en) 2005-05-25 2010-11-02 Forest Laboratories Holdings Limited (BM) Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
MY152185A (en) 2005-06-10 2014-08-29 Novartis Ag Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation
WO2007017423A2 (en) * 2005-08-11 2007-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical composition comprising a dpp-iv inhibitor
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
US20070060529A1 (en) * 2005-09-14 2007-03-15 Christopher Ronald J Administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
EP2073810B1 (en) * 2006-09-13 2011-08-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Use of 2-6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2h-pyrimidin-1-ylmethyl-4-fluoro-benzonitrile for treating diabetes, cancer, autoimmune disorders and hiv infection
PL1931350T5 (pl) * 2005-09-14 2021-11-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Podanie inhibitorów dipeptydylo-peptydazy
AU2006290205B2 (en) * 2005-09-14 2012-12-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes
TW200745080A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of tartrate salt of 2-[2-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-5-fluoro-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitrile and methods of use therefor
TW200745079A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor
CA2622642C (en) 2005-09-16 2013-12-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
AU2006302728B2 (en) 2005-10-07 2012-03-08 Molecular Discovery Systems Sumoylation control agent and uses thereof
JP5270369B2 (ja) 2005-12-19 2013-08-21 タフツ ユニバーシティー／トラスティーズ オブ タフツ カレッジ ソフトプロテアーゼ抑制剤およびそのプロソフト型
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US20100029941A1 (en) * 2006-03-28 2010-02-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Preparation of (r)-3-aminopiperidine dihydrochloride
WO2007109857A1 (en) * 2006-03-28 2007-10-04 Biopharmica Ltd Agent for the treatment of hormone-dependent disorders and uses thereof
US20090258827A1 (en) * 2006-04-07 2009-10-15 Biopharmica Ltd. Transcription Factor Modulator
BRPI0709984A2 (pt) 2006-04-12 2011-08-02 Probiodrug Ag inibidores de enzima
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
US8278345B2 (en) 2006-11-09 2012-10-02 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
JP5523107B2 (ja) 2006-11-30 2014-06-18 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの新規阻害剤
KR100913495B1 (ko) * 2007-01-16 2009-08-25 영진약품공업주식회사 베타아미노기를 갖는 1,4-디아제펜 유도체, 이의약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조 방법
JP2010120851A (ja) * 2007-02-09 2010-06-03 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 二量化シクロ誘導体
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
KR101361427B1 (ko) 2007-04-03 2014-02-10 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 디펩티딜 펩티다아제 4 저해 화합물과 감미료와의 병용
WO2008128985A1 (en) 2007-04-18 2008-10-30 Probiodrug Ag Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
US8338450B2 (en) * 2007-09-21 2012-12-25 Lupin Limited Compounds as dipeptidyl peptidase IV (DPP IV) inhibitors
CN101468988A (zh) 2007-12-26 2009-07-01 上海恒瑞医药有限公司 哌嗪类衍生物,其制备方法及其在医药上的应用
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
EP2146210A1 (en) 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
EP2327406A4 (en) * 2008-08-14 2014-04-09 Kyorin Seiyaku Kk STABILIZED PHARMACEUTICAL COMPOSITION
US8563517B2 (en) 2008-09-12 2013-10-22 Cadila Pharmaceuticals Limited Dipeptidyl peptidase IV (DP-IV) compounds
JO2870B1 (en) 2008-11-13 2015-03-15 ميرك شارب اند دوهم كورب Amino Tetra Hydro Pirans as Inhibitors of Peptide Dipeptide IV for the Treatment or Prevention of Diabetes
US20100144140A1 (en) * 2008-12-10 2010-06-10 Novellus Systems, Inc. Methods for depositing tungsten films having low resistivity for gapfill applications
US8404727B2 (en) * 2009-01-07 2013-03-26 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Pharmaceutical composition that includes a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor
BRPI1010600A2 (pt) 2009-05-15 2016-03-15 Novartis Ag aril piridina como inibidores de aldosterona sintase
JP5654572B2 (ja) 2009-05-15 2015-01-14 ノバルティス アーゲー アルドステロンシンターゼ阻害剤としてのベンズオキサゾロン誘導体
CN101899048B (zh) 2009-05-27 2013-04-17 上海恒瑞医药有限公司 (R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯的盐
JP5420761B2 (ja) 2009-05-28 2014-02-19 ノバルティス アーゲー ネプリリシン阻害剤としての置換アミノプロピオン酸誘導体
SG176010A1 (en) 2009-05-28 2011-12-29 Novartis Ag Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors
US8748457B2 (en) 2009-06-18 2014-06-10 Lupin Limited 2-amino-2- [8-(dimethyl carbamoyl)- 8-aza- bicyclo [3.2.1] oct-3-yl]-exo- ethanoyl derivatives as potent DPP-IV inhibitors
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
BR112012004335A8 (pt) 2009-09-02 2016-06-21 Merck Sharp & Dohme Composto, composição farmacêutica, e, uso do composto.
MX2012002993A (es) 2009-09-11 2012-04-19 Probiodrug Ag Derivados heterociclicos como inhibidores de ciclasa glutaminilo.
CA2939165A1 (en) 2009-09-15 2011-03-24 Cerulean Pharma Inc. A cdp-camptothecin conjugate, particle or composition and uses thereof
ES2663351T3 (es) 2009-11-17 2018-04-12 Novartis Ag Derivados de aril-piridina como inhibidores de la aldosterona sintasa
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
EP2503888A4 (en) 2009-11-23 2015-07-29 Cerulean Pharma Inc POLYMERS ON CYCLODEXTRINBASIS FOR THERAPEUTIC ADMINISTRATION
US8575160B2 (en) 2009-11-30 2013-11-05 Novartis Ag Imidazole derivatives as aldosterone synthase inhibitors
US20110178287A1 (en) 2010-01-19 2011-07-21 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery
EP2538783B1 (en) 2010-02-22 2016-06-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted aminotetrahydrothiopyrans and derivatives thereof as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes
JP6026284B2 (ja) 2010-03-03 2016-11-16 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤
US8269019B2 (en) 2010-03-10 2012-09-18 Probiodrug Ag Inhibitors
US8581001B2 (en) 2010-04-16 2013-11-12 Codman & Shurtleff Metformin-cysteine prodrug
WO2011131748A2 (en) 2010-04-21 2011-10-27 Probiodrug Ag Novel inhibitors
US8980929B2 (en) 2010-05-21 2015-03-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted seven-membered heterocyclic compounds as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes
WO2012049566A1 (en) 2010-10-14 2012-04-19 Japan Tobacco Inc. Combination therapy for use in treating diabetes
US8673974B2 (en) 2010-11-16 2014-03-18 Novartis Ag Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors
US8877815B2 (en) 2010-11-16 2014-11-04 Novartis Ag Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP
ES2570167T3 (es) 2011-03-16 2016-05-17 Probiodrug Ag Derivados de benzimidazol como inhibidores de glutaminil ciclasa
EP2729468A4 (en) 2011-07-05 2015-03-18 Merck Sharp & Dohme Tricyclic heterocycles useful as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
US9115082B2 (en) 2012-01-18 2015-08-25 Catherine Yang Dipeptidyl-peptidase-IV inhibitors for treatment of type 2 diabetes complex with hypertension
US9073930B2 (en) 2012-02-17 2015-07-07 Merck Sharp & Dohme Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US9315508B2 (en) 2012-07-23 2016-04-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Treating diabetes with dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
TWI500613B (zh) 2012-10-17 2015-09-21 Cadila Healthcare Ltd 新穎之雜環化合物
UY35144A (es) 2012-11-20 2014-06-30 Novartis Ag Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca
NZ710574A (en) 2013-02-14 2017-11-24 Novartis Ag Substituted bisphenyl butanoic phosphonic acid derivatives as nep (neutral endopeptidase) inhibitors
US9266925B2 (en) 2013-07-25 2016-02-23 Novartis Ag Cyclic polypeptides for the treatment of heart failure
BR112016001376A2 (pt) 2013-07-25 2017-10-24 Novartis Ag bioconjugados de polipeptídeos de apelin sintéticos
CA2972871A1 (en) 2015-01-23 2016-07-28 Novartis Ag Synthetic apelin fatty acid conjugates with improved half-life
HK1249847A1 (zh) 2015-03-09 2018-11-16 Intekrin Therapeutics, Inc. 用於治疗非酒精性脂肪肝疾病和/或脂肪营养不良的方法
JOP20190086A1 (ar) 2016-10-21 2019-04-18 Novartis Ag مشتقات نافثيريدينون جديدة واستخدامها في معالجة عدم انتظام ضربات القلب
WO2018162722A1 (en) 2017-03-09 2018-09-13 Deutsches Institut Für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke Dpp-4 inhibitors for use in treating bone fractures
KR20200036808A (ko) 2017-04-03 2020-04-07 코히러스 바이오사이언시스, 인크. 진행성 핵상 마비 치료를 위한 PPARγ 작용제
EP3424927B1 (en) 2017-07-04 2019-04-17 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Efficient process for the preparation of sitagliptin through a very effective preparation of the intermediate 2,4,5-trifluorophenylacetic acid
PL3461819T3 (pl) 2017-09-29 2020-11-30 Probiodrug Ag Inhibitory cyklazy glutaminylowej
CN108003080A (zh) * 2017-12-12 2018-05-08 湖北科技学院 一种n-氨基酸氰基吡咯烷类衍生物及其制备方法
UY38072A (es) 2018-02-07 2019-10-01 Novartis Ag Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos
EP3524605B1 (en) 2018-02-13 2019-11-27 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. New efficient process for the preparation of sitagliptin
CN113166101A (zh) 2018-11-27 2021-07-23 诺华股份有限公司 作为治疗代谢障碍的蛋白质原转换酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）抑制剂的环状五聚体化合物
JP7657151B2 (ja) 2018-11-27 2025-04-04 ノバルティス アーゲー 代謝性障害の処置のためのプロタンパク質コンバターゼスブチリシン／ケキシン９型（ｐｃｓｋ９）阻害剤としての環状ペプチド
UY38485A (es) 2018-11-27 2020-06-30 Novartis Ag Compuestos tetrámeros cíclicos como inhibidores de proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (pcsk9), método de tratamiento, uso y su preparación
WO2022029220A1 (en) 2020-08-05 2022-02-10 Ellipses Pharma Ltd Treatment of cancer using a cyclodextrin-containing polymer-topoisomerase inhibitor conjugate and a parp inhibitor
TW202333563A (zh) 2021-11-12 2023-09-01 瑞士商諾華公司 用於治療疾病或障礙之二胺基環戊基吡啶衍生物
AR127698A1 (es) 2021-11-23 2024-02-21 Novartis Ag Derivados de naftiridinona para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno
US20240391941A1 (en) 2023-05-24 2024-11-28 Novartis Ag Naphthyridinone derivatives for the treatment of a disease or disorder
CN117778204B (zh) * 2023-12-25 2025-11-11 浙江工业大学 曲霉L14-OE::laeA2及在生产环三肽类化合物中的应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3639382A (en) * 1967-12-22 1972-02-01 Merck & Co Inc O-ethyl threonine derivatives
JPS5283749A (en) * 1976-01-01 1977-07-12 Shionogi & Co Ltd Novel polypeptide
DD158109A1 (de) * 1981-04-10 1982-12-29 Gunter Fischer Verfahren zur hemmung der katalytischen aktivitaet von peptidhydrolasen
DD296075A5 (de) * 1989-08-07 1991-11-21 Martin-Luther-Universitaet Halle-Wittenberg,De Verfahren zur herstellung neuer inhibitoren der dipeptidyl peptidase iv
ES2099158T3 (es) * 1990-04-14 1997-05-16 New England Medical Center Inc Tratamiento del rechazo de trasplantes o de enfermedades autoinmunitarias y complejo de la formula general x-pro-y-boropro asociada al mismo.
US5162336A (en) * 1990-06-21 1992-11-10 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Tetrahydro-pyrido-indoles as cholecystokinin and gastrin antagonists
PT98674B (pt) * 1990-08-15 1999-01-29 British Bio Technology Processo para a preparacao de compostos que sao antagonistas do factor de activacao de plaquetas por exemplo derivados de imidazole e de seus intermedriarios
DK0610317T3 (da) * 1991-10-22 2001-02-19 New England Medical Center Inc Inhibitorer af dipeptidyl-aminopeptidase type IV

Cited By (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002501889A (ja) * 1998-02-02 2002-01-22 トラスティーズ オブ タフツ カレッジ グルコース代謝を調節する方法、およびそれに関連する試薬
JP2005041885A (ja) * 1998-02-02 2005-02-17 Trustees Of Tufts College グルコース代謝を調節する方法、およびそれに関連する試薬
JP2002539244A (ja) * 1999-03-23 2002-11-19 フェリング ベスローテン フェンノートシャップ 成長促進用組成物
JP2002539243A (ja) * 1999-03-23 2002-11-19 フェリング ベスローテン フェンノートシャップ 受精能を向上させるための組成物
JP2006306886A (ja) * 2001-06-27 2006-11-09 Smithkline Beecham Corp ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としてのフルオロピロリジン類
WO2004016587A1 (ja) * 2002-08-19 2004-02-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素化合物
JP2006504732A (ja) * 2002-10-07 2006-02-09 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 抗糖尿病ベータアミノ複素環ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
JP2005170792A (ja) * 2002-11-22 2005-06-30 Mitsubishi Pharma Corp Ｌ−プロリン誘導体およびその医薬としての用途。
JP2006510630A (ja) * 2002-12-04 2006-03-30 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 糖尿病を治療又は予防するためのジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としてのフェニルアラニン誘導体
US7345180B2 (en) 2003-01-31 2008-03-18 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. Compound inhibiting dipeptidyl peptidase IV
JP2009515915A (ja) * 2005-11-16 2009-04-16 イーエムテーエム ゲーエムベーハー 炎症性疾患および他の疾患の治療のためのプロドラッグとしての新規なペプチダーゼ二重阻害剤
US7915427B2 (en) 2006-03-08 2011-03-29 Kyorin Pharmaceuticals Co., Ltd. Process for producing aminoacetyl pyrrolidine carbonitrile derivative and intermediate for production thereof
EP2253311A2 (en) 2006-04-11 2010-11-24 Arena Pharmaceuticals, Inc. Use of GPR119 receptor agonists for increasing bone mass and for treating osteoporosis, as well as combination therapy relating thereto
JP2011509916A (ja) * 2007-01-16 2011-03-31 カイノス・メディシン・インコーポレイテッド チアゾリジン誘導体およびその製造方法
US8143427B2 (en) 2007-03-22 2012-03-27 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Method for producing aminoacetylpyrrolidinecarbonitrile derivative
US8476470B2 (en) 2008-08-07 2013-07-02 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Process for production of bicyclo[2.2.2]octylamine derivative
WO2011127051A1 (en) 2010-04-06 2011-10-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012040279A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
EP3323818A1 (en) 2010-09-22 2018-05-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012135570A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145361A1 (en) 2011-04-19 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
JP2022121426A (ja) * 2016-09-07 2022-08-19 トラスティーズ オブ タフツ カレッジ イムノｄａｓｈ阻害剤及びｐｇｅ２アンタゴニストを用いた併用療法

Also Published As

Publication number Publication date
CN1141033A (zh) 1997-01-22
JP3970317B2 (ja) 2007-09-05
FI962315A0 (fi) 1996-06-03
EP0731789A1 (en) 1996-09-18
NO306458B1 (no) 1999-11-08
FI962315L (fi) 1996-08-05
CN1079792C (zh) 2002-02-27
HUT76274A (en) 1997-07-28
CA2178066A1 (en) 1995-06-08
AU1113395A (en) 1995-06-19
US5939560A (en) 1999-08-17
NO962269L (no) 1996-07-30
PL314838A1 (en) 1996-09-30
NO962269D0 (no) 1996-05-31
WO1995015309A1 (en) 1995-06-08
IL111785A0 (en) 1995-01-24
KR100347828B1 (ko) 2003-01-06
PL182723B1 (pl) 2002-02-28
HU9601508D0 (en) 1996-07-29
CZ159596A3 (en) 1997-01-15
CZ289931B6 (cs) 2002-04-17
US6201132B1 (en) 2001-03-13
FI115629B (fi) 2005-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3970317B2 (ja) 酵素インヒビター
US11421001B2 (en) Template-fixed peptidomimetics
CN105814028B (zh) 作为免疫调节剂的1，2，4‑*二唑衍生物
SE452326B (sv) Salter av agmatinderivat och farmaceutiska preparat innehallande desamma
JPH07504158A (ja) ジペプチジル−アミノペプチダーゼｉｖ型のインヒビタ
JP2001527065A (ja) 免疫調節化合物を含有するγ−グルタミルおよびβ−アスパルチルおよびそれを用いた方法
US3817973A (en) Process for the preparation of cyclopeptides derived from polymyxins
JP3889623B2 (ja) 置換ジアゼパン類
US4362716A (en) Dipeptides, their preparation and compositions containing them
EP0494248A1 (en) Anti-thrombotic peptides and pseudopeptides
EP0145032B1 (en) Lh- rh antagonists
US4631270A (en) Therapeutically useful pseudopeptides, compositions containing the same and methods of preparation and use
JPH0649718B2 (ja) 多環状窒素含有構造を有する新規なペプチド誘導体
JP2000309598A (ja) 多剤結合型新規化合物、その製造法および用途
IE42369B1 (en) Peptide derivatives having an antihypertensive effect and process for their manufacture
KR101843248B1 (ko) 흉선 기질 림프단백질 매개 신호전달을 제어하는 펩타이드 유도체 및 이를 포함하는 알러지 및 천식 질환 예방 및 치료용 약학 조성물
RU2156237C2 (ru) Ингибиторы процессов, связанных с dр-iv
JPS63218697A (ja) ジフルオルシクロスタチン含有ポリペプチド
AU735214B2 (en) Enzyme inhibitors
LU87696A1 (fr) Peptides sdk,leur procede de preparation ainsi que des compositions therapeutiques en contenant
CZ1296A3 (en) Acylated pseudopeptides with trifluoromethyl substituted 2-azabicyclooctane, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof
JPH047360B2 (ja)
KR100367379B1 (ko) 항바이러스제로유용한마크로시클릭디플루오로스타톤유도체
CS277405B6 (en) Peptides with 1-amino-1-cycloalkane carboxylic acid
SK85794A3 (en) Peptides with organoprotective activity, process for their preparation and their use

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20051206

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20060306

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20060905

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20061205

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20070129

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20070305

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20070508

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20070606

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees