JPH09510979A - 内皮性機能障害の予防および治療用医薬製剤および医薬品 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、内皮性機能障害、ならびに内皮性機能障害により引き起こされる、またはこれに伴って現れる病気を予防、治療および除去するための、一酸化窒素を放出するまたは移動させる化合物、内因的一酸化窒素形成剌激剤、ならびにグアニル酸シクラーゼの刺激剤の使用、ならびに上記の化合物の、上記の適応症のための医薬製剤の製造への使用を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】 内皮性機能障害の予防および治療用医薬製剤および医薬品 発明の分野 本発明は、内皮性機能障害、ならびに内皮性機能障害により引き起こされる、 またはこれに伴って現れる病気を予防、治療および除去するための、一酸化窒素 を放出するまたは移動させる化合物、内因的な一酸化窒素形成の刺激剤、ならび にグアニル酸シクラーゼの刺激剤の使用に関する。本発明により同時に、上記の 適応症のための医薬製剤を提供する。 背景技術 三硝酸グリセリン（ＧＴＮ）(Murrel，Lancet:80，113，151(1879))、四硝酸 ペンタエリトリチル（ＰＥＴＮ）(Reisemannら、Circulation，Vol．XVII，22(1 958)，ＵＳ−ＰＳ ２３７０４３７）、一硝酸−５−イソソルビトール（ＩＳＭ Ｎ）（ＤＥ−ＯＳ ２２２１０８０、ＤＥ−ＯＳ ２７５１９３４、ＤＥ−ＯＳ ３０２８８７３、ＤＥ−ＰＳ ２９０３９２７、ＤＥ−ＯＳ ３１０２９４７ 、ＤＥ−ＯＳ ３１２４４１０、ＥＰ−ＰＳ ４５０７６、ＥＰ−ＰＳ ５７８ ４７、ＥＰ−ＰＳ ５９６６４、ＥＰ−ＰＳ ６４１９４、ＥＰ−ＰＳ ６７９ ６４、ＥＰ−ＰＳ １４３５０７、ＵＳ−ＰＳ ３８８６１８６、ＵＳ−ＰＳ ４０６５４８８、ＵＳ−ＰＳ ４４１７０６５、ＵＳ−ＰＳ ４４３１８２９） 、二硝酸イソソルビトール（ＩＳＤＮ）(L．Goldberg，Acta Physiolog．Scand ，15，173(1948))、硝酸プロパチル(Propatylnitrat)(Medard，Mem．Poudres 35 :113(1953))、硝酸トロール(Trolnitrat)(FR-PS 984523)またはニコランジル(Ni corandil)（ＵＳ−ＰＳ ４２００６４０）の様な有機硝酸エステルおよび類似 の化合物は、何十年も前から重点的に狭心症ないし虚血性 心臓病（ＩＨＫ）の適応症で広く治療に使用されている（Nitrangin^R、Pentalon g^R、Monolong^R、Isoket^R、Elanta^R、等）。上記の適応症分野に使用した場合の 同等の、および改良された医薬品効力は、例えばSPM 3672（Ｎ−［３−ニトレー トピバロイル］−Ｌ−システインーエチルエステル）（ＵＳ−ＰＳ ５２８４８ ７２）ならびにその誘導体の様な新しい種類の有機硝酸エステルが有している。 また、亜硝酸イソアミルの様な有機亜硝酸エステルも、冠血管拡張剤として昔か ら使用されている(Brunton，Lancet:97(1867))。他の一酸化窒素を放出する、ま たは移動させる化合物、例えばチオ亜硝酸エステル、チオ硝酸エステル、Ｓ−ニ トロソチオールまたはニトロソタンパク質(Harrison ら、Circulation 87:1461- 1467(1993))ならびに置換フロキサン（１，２，５−オキサジアゾール−２−オ キシド、フラザン−Ｎ−オキシド）(Feelisch ら、Biochem．Pharmacol．44:114 9-1157(1992)または置換シドノニミン、特にモルシドミン（ＤＥ−ＡＳ １６９ ５８９７、ＤＥ−ＡＳ ２５３２１２４、ＤＤ−ＰＳ ２４４９８０）も同様に 強力な冠血管拡張剤として記載されている。これらのすべての物質が、それ自体 、または薬学的に活性な代謝物質、例えばモルシドミン−代謝物質“ＳＩＮ １ ”および“ＳＩＮ−１Ａ”(Noack，ニトログリセリンVII、Walter de Gruyter & Co.，Berlin 1991，23-28)ならびにそれらの誘導体および構造類似体(Noackお よびFeelisch，ニトロ血管生物活性化の分子機構、「血管運動制御の内皮機構」 (Molecular mechanism of nitrovascular bioactivation，in“Endothelial Mec hanisms of Vasomotor Control”)(Hrsgb．Drexler ら)、pp．37-50，Steinkopf f Verlag，Darmstadt，F.R.G.(1991))の形態で、生体内で一酸化窒素を放出し、 または移動させることができる。 狭心症ないし虚血性心臓病を治療するための医薬製剤に有機硝酸エステルない し亜硝酸エステルならびに他の一酸化窒素を放出する、または移動させる化合物 を処方することは一般的に公知である。処方は薬学の専門家に一般的に知られて いる作業方法および作業標準にしたがって行なわれるが、その際、応用すべき技 術および使用する処方助剤の選択は、第一に処理すべき有効成分により左右され る。これに関して、有効成分の化学的−物理的特性、選択した投与形態、所望の 作用持続期間ならびに医薬と助剤の非相容性の問題が特に重要である。狭心症な いし虚血性心臓病に使用する医薬品には、とりわけ、錠剤、糖衣錠、カプセル、 溶液、スプレーまたは膏薬の形態における経口、非経口、舌下または経皮的投与 が記載されている(ＤＤ−ＰＳ ２９３４９２、ＤＥ−ＡＳ ２６２３８００、 ＤＥ−ＯＳ ３３２５６５２、ＤＥ−ＯＳ ３３２８０９４、ＤＥ−ＰＳ ４０ ０７７０５、ＤＥ−ＯＳ ４０３８２０３、ＪＰ−出願５９／１０５１３(１９ ８２))。以前から公知のニトロ化物質の使用に加えて、それらの物質の、体液中 の病理学的に高濃度の硫黄含有アミノ酸を原因とする病気の治療および予防に対 する使用が記載されている。これらのアミノ酸の代謝における先天的または後天 的な欠陥により引き起こされ、該アミノ酸の高い血中および尿中濃度（ホモシス チン尿症）を特徴とする、これらの病状はホモシステイン症の概念で統括されて いる（ＷＯ９２／１８００２）。 有機硝酸エステルおよび上記物質群の抗虚血性効果は、血液動力学的効果、特 に、心臓の酸素消費を節約する、ないしＩＨＫの際に生じるＯ₂供給と需要の不 均衡を補正する、心臓の負担を軽くする効果により説明される。理由は、静脈血 管容量の優先的な拡張（静脈プーリング）ないし予備負荷軽減および特に冠血管 狭窄の範囲における直接的な冠血管拡張効果である。これによって、有機硝酸エ ステルは、特に冠血管狭窄の範囲で、アテローム性動脈硬化症の血管面積で、健 康な血管区域におけるよりも明らかにより強力に作用する(Kojdaら、Endotheliu m 1(Suppl,):Abstr．299，p.s76(1993))ので、恐らく狭窄後の灌流不足に有利な 影響を及ぼす（好ましいスチール効果）のであろう。この純粋な血液動力学的効 果は、化学的構造は非常に異なっているにもかかわらず、すべてのニトロ血管拡 張剤から等しく生じるラジカル性一酸化窒素、ＮＯにより、仲介されている。い ずれにせよＮＯを最終的に血管の内皮細胞および平滑な筋肉細胞中に供給する生 物活性化様式は、非常に様々である(NoackおよびFeelisch，ニトロ血管生物活性 化の分子機構、「血管運動制御の内皮機構」(Molecular mechanism of nitrovas cular bioactivation，in“Endothelial Mechanisms of Vasomotor Control”)( Hrsgb．Drexler ら)、pp．37-50，Steinkopff Verlag，Darmstadt，F.R.G.(1991 ))。これは最近、様々な技術を使用してＮＯを直接測定することにより、解明す ることができた(Methode Noackら、Neuroprotocols 1:133-139(1992))。 ＮＯは、溶解性のグアニル酸シクラーゼを活性化することにより血管拡張作用す る。これによって、ＧＴＰからのｃＧＭＰの形成が刺激される。ｃＧＭＰ自体は 、細胞内Ｃａ貯蔵を促進する様々なホスホリル化反応（例えばタンパク質キナー ゼに対する）を引き起こす(Karczewskiら、Z．Kardiol．79(Suppl．1):212(1990 ))。細胞内の遊離Ｃａ²⁺水準が低下すると、弛緩が起こる。１９８７年以降、内 皮に由来する弛緩ファクター（ＥＤＲＦ）はＮＯまたはＮＯ含有物質と同一であ り(Palmer ら、Nature，327:524-526(1987); Ignarroら、Proc．Natl．Acad．Sc i．84:9265-9269(1987))、局所的な血行に重要な意味を有することが分かってい る。 内皮細胞は、血管の内壁区域で隙間の無い単層を形成する。これによって、成 人には、ヒトの肝臓の１．５〜２kgの重量に相当する自重を有する約８００ｍ² の総面積が生じる。内皮細胞が果たす機能は、今日では、機械的および機能的の ２つあると考えられる。一方で、内皮細胞は、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ） の様な血液成分が管腔に近い血管壁（動脈内膜）の中に侵入するのを阻止する、 ある種のバリヤーの機能を果たす。他方、内皮細胞は内分泌機能を有する。様々 な刺激により、ＥＤＲＦ／ＮＯおよびプロスタグランジン−Ｉ₂（ＰＧＩ₂）の様 な生物活性物質の合成が増加し、それによって流れる細胞の機能(Pohl およびBu sse、Eur．Heart J.:11(Suppl．B)35-42(1990))、局部の血液動力学(Furchgo tt，Circ．Res．53:557-573(1983))および血管壁の組織構造(Di Corleto，Exp． Cell Res．153:167-172(1984))が根本的に影響される。これによって同時に、内 皮が損傷した場合には、常に（高コレステロール血症による内皮損傷(T.J．Verb euren ら、Circ．Res．58:552-564(1986)、梗塞後段階における内皮損傷(M.R.Si greid ら、Circ．86(Suppl．1):21(1992)）内皮機能の病理学的影響が生じ、様 々な結果が生じることが良く分かる。これには、アテローム発生(Atherogenese) の初期段階と考えられる、局所的な血管収縮ないし血管痙攣および血管壁におけ る改造および成長過程が入る。 内皮機能障害は、内皮が仲介する生理学的な血管拡張が制限される、または失 われるのが特徴である。同時に、ＮＯが仲介する血管弛緩、ＮＯにより仲介され る血管保護およびＮＯにより抑圧された動脈内膜およびMedia における成長過程 の減少または停止が観察されている。内皮機能障害はさらに、有糸分裂生殖の増 加による血管壁における増殖過程、白血球およびマクロファージの内皮密着およ び移行の増加、ならびに内皮に有害な低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の酸化増 加を特徴とする。この機能障害は、アテローム性動脈硬化症、高血圧、高コレス テロール血症、糖尿病および心不全の枠内における病理生理学的状態で必ず観察 される(Creagerら、J．Cli．Invest．86:228-234(1990); Linderら、Circulatio n 81:1762-1769(1990); Zeiherら、Circulation 83:391-401(1991))。同様に、 低酸素症および解除時の低せん断力も内皮機能障害に適合している。内皮機能障 害は、とりわけ、通常は血圧降下させるアセチルコリンまたはセロトニンの様な 血管活性物質が、それらの直接的な血管収縮効果のために、平滑な血管筋肉で血 管を収縮させ、そのために病気が悪影響を受ける。(Golino ら、N．Engl．J．Me d，324:641-648(1991))。したがって、生理学的な血管運動制御は、内皮機能障 害では、妨害されるだけではなく、反対になる。さらに際だっているのは、血管 内壁のアテローム性動脈硬化症性改造における変化である(Ludmer ら、N．Engl. J．Med．315:1046-1051(1986))。 内皮は、血管壁の健康維持のためにのみ、そのオートクリン(autokrin)および パラクリン(parakrin)活性を有しているのではなく、自分でＥＤＲＦ／ＮＯを形 成することにより、ＰＥＴＮまたはＧＴＮの様な外因性ＮＯ放出作用にも影響す る。例えば機械的な方法で動脈壁から内皮を除去する（侵入性カテーテル診断で 、または体外で分離した血管断片に対して）と、あるいは特殊な阻害剤により内 皮のＮＯ形成を抑制すると、ＧＴＮまたはＰＥＴＮの様なニトロ血管拡張剤の血 管拡張作用が強化される(Busseら、Cardiovasc．Pharmacol．14(Suppl．11):S81 -S85(1989); Kojda ら、J．Vasc．Res．29:151(1992A))。内皮のＮＯ合成を薬理 学的に阻害すると、冠静脈に同じ影響が現れる(Kojdaら、Naunyn-Schmiedeberg Arch．Pharmacol．346:R35(1992B))。カルシウム拮抗物質、特に１，４−ジヒド ロピリジン型（ＤＨＰ）の効果は、内皮を除去した後に弱まることが知られてい る(Kojdaら Bas．Res．Cardiol．86:254-256(1991))。その後の研究により、こ れらの物質は、恐らく内皮のＮＯ形成および放出の刺激剤であることが分かった (Guenther ら、Basic Res．Cardiol．87:452-460(1992))。同様に、ブラジキニ ンの様なキニンも、ＥＤＲＦ／ＮＯの内皮形成および放出の増加に対する生物学 的な効力を示している(V.A．Brinerら、Am．J．Physiol．264:F322-F327(1993); Kelm ら、Biochem．Res．Commun．154:236-244(1988))。 発明の開示 内皮機能障害は、アテローム性動脈硬化症の様な心臓および循環系疾患を頻繁 に引き起こす、病理生理学的に重要なトリガーであると見なされている。そのた め、これらの機能障害およびそれと共に現れる、またはそれによって引き起こさ れる疾患を予防、治療および除去することが重要な治療上の必要条件である。 ここで、内皮機能障害、ならびにこの機能障害と共に現れる、および／または それによって引き起こされる疾患を予防、治療および除去するには、一酸化窒素 を放出するおよび／または与える化合物、内因的な一酸化窒素形成の刺激剤およ びグアニル酸シクラーゼの刺激剤、特に溶解性グアニル酸シクラーゼの刺激剤を 使用するのが効果的であることが分かった。これらの内皮機能障害および疾患は 、とりわけ、高コレステロール血症による内皮損傷、低酸素症による内皮損傷、 機械的および化学的病原による内皮損傷、特に狭窄した血管を薬により、および 機械的に再び開く際およびその後の、例えば経皮的腔透過(transluminar)血管造 影（ＰＴＡ）および経皮的腔透過冠血管造影（ＰＴＣＡ）後の内皮損傷、梗塞後 段階における内皮損傷（再灌流時の内皮機能障害）、バイパス手術後の内皮を仲 介する再閉鎖、末梢動脈の血行障害ならびにアテローム性動脈硬化症の様な心臓 および循環系疾患、肺および門脈の高血圧を含む高血圧症、高血圧心臓病、糖尿 病性の毛細血管症および動脈硬化症病変、冠性心臓病、心不全、または内皮機能 障害を原因とする他の疾患である。 本発明の意味における、一酸化窒素を放出するおよび／または移動させる化合 物、内皮的一酸化窒素形成刺激剤ならびにグアニル酸シクラーゼの刺激剤は、と りわけ、グアニル酸シクラーゼに直接的または間接的に作用する化合物であるが 、その際、グアニル酸シクラーゼの間接的な刺激剤としては、グアニル酸シクラ ーゼの刺激剤を放出することができる、またはグアニル酸シクラーゼの酵素有効 濃度を他の方法で増加する、および／またはグアニル酸シクラーゼの阻害剤に対 して拮抗する様に作用する、または阻害剤の酵素有効濃度を他の方法で低下させ る化合物を意味する。グアニル酸シクラーゼの間接的な刺激剤としては、とりわ け、カルシウム拮抗物質の様に内因的なＮＯの形成または放出を増加させるのに 適した化合物、特に１，４−ジヒドロピリジン型の化合物、例えばニフェジピン 、フェロジピン、ニモジピン、アムロジピン、等、を使用する。同様に、内皮の キニン含有量を高くすることができる化合物の使用も有利である。特にこれは、 キニン受容体の刺激剤、例えばキニンまたは同様に作用する物質、内皮のキニン 形成 の刺激剤、ならびにキニン分解の阻害剤、特に血管圧−変換−酵素の阻害剤（Ａ ＣＥ−抑制剤）、例えばカプトプリル、エナラプリル、モエキシプリル、ラミプ リル、および同系の物質である。一般的に内因的または外因的な一酸化窒素の放 出および／または移動により、その効果を発揮する化合物を使用することが、本 発明の特に好ましい実施態様である。特に注目すべき物質および化合物は、有機 硝酸エステル、特に三硝酸グリセリン、四硝酸ペンタエリトリチル、一硝酸−５ −イソソルビトール、二硝酸イソソルビトール、六硝酸マンニトール、六硝酸イ ノシトール、硝酸プロパチル、硝酸トロール、ニコランジル、SPM 3672の様な新 しい硝酸エステルならびにそれらの生理学的に相容性のある誘導体、亜硝酸イソ アミルの様な有機亜硝酸エステル、チオ亜硝酸エステル、チオ硝酸エステル、Ｓ −ニトロソ−Ｎ−アセチル−Ｄ，Ｌ−ペニシラミンの様なＳ−ニトロソチオ−ル 、ニトロソタンパク質、一酸化窒素放出性フロキサン誘導体、一酸化窒素放出性 シドノニミン誘導体、特にモルシドミン、メソカルブならびにその類似体、ニト ロシル錯体化合物、特にニトロプルシッド−ナトリウムの様な鉄−ニトロシル化 合物、ならびに一酸化窒素自体である。ここで、一酸化窒素の放出および／また は移動は、生体内では、薬理学的に活性な代謝物質を経由して行なわれることが 多いので、本発明では基本的にこれらの代謝物質を利用することも同様に好まし い。同時に、上記のすべての化合物の、生理学的に相容性のある誘導体を使用す ることも可能である。とりわけ、一般的に使用されている付加化合物、塩または エステルの様な酵素的ないし加水分解的に解離し得る化合物、アミド、等も使用 できる。 各有効成分の選択は、当業者が精通している一般的な薬理学的な原理および治 療上の要件にしたがって行なう。さらに、所望の薬理学的な効果に加えて、健康 状態、病気の調査、物理的な状態、既知の作用および副作用、正当な理由、治療 頻度、使用期間、医薬品の相互作用、ならびに医薬品の平行使用を考慮する。 投与は、それぞれの有効成分が既知の適応症にすでに使用されている治療投与 量で行なう。毎日の総投与量は、有効成分に応じて、５００mgまででよい。一般 的に、１日の投与量は３５０mgまでで十分である。投与および投与間隔はできる だけ一定した治療上のプラズマ水準が得られる様に選択すべきである。本発明に より使用する化合物は、それ自体または調合製剤の一部として、単一の有効成分 として、または相互の、ないし公知の心臓−／循環系治療薬、例えばＡＣＥ抑制 剤、抗アテローム性動脈硬化症剤、抗高血圧薬、ベータブロッカー、コレステロ ール降下剤、利尿薬、カルシウム拮抗物質、冠血管拡張剤、脂質降下剤、末梢血 管拡張剤、血小板凝集阻害剤、または他の、やはり心臓／循環系治療薬として使 用されている物質との組合せで供給することができる。 調合製剤の製造は、当業者に一般的に良く知られている作業方法および作業標 準にしたがって行なうが、その際、使用すべき技術および使用する調合助剤の選 択は、第一に処理すべき有効成分により左右される。その際、有効成分の化学的 −物理的特性、選択した投与形態、所望の作用持続期間、作用箇所ならびに医薬 品−助剤の非相容性の問題が特に重要になる。そのため、専門家は、公知の物質 および製法のパラメータを使用し、それ自体は通常の方法で医薬品形態、助剤お よび製造技術を選択する必要がある。その際、問題の医薬品形態は、一定した治 療上のプラズマ水準を達成するために、それぞれの有効成分を、放出を調整する 方式で、１日の投与量を１〜２、他の医薬品形態では１０までの個別投与量に分 割できる量で含む様にすべきである。 本発明により、上記の化合物は、特に経口、静脈内、非経口、舌下または経皮 的に投与することができる。それぞれの医薬製剤は、好ましくは液体または固体 の形態に調製する。これには、溶液、特に点滴、注射またはエーロゾルスプレー の製剤、さらに懸濁液、エマルション、シロップ、錠剤、フィルム錠剤、糖衣錠 、カプセル、ペレット、粉末、香錠、植込錠、座薬、クリーム、ゲル、軟膏、膏 薬、 または他の経皮方式が適している。 医薬製剤は、通常の調合に使用できる、それ自体は個々の有効成分に対して不 活性な、有機または無機担体および助剤を含む。これに好適な物質には、水、塩 溶液、アルコール、植物油、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、 アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、高分散性二酸化ケイ素、パラ フィン、脂肪酸モノ−およびジグリセリド、セルロース誘導体、ポリビニルピロ リドン、等があるが、これらに限定するものではない。製剤は、殺菌し、必要で あれば、充填材、結合剤、滑剤、離型剤、潤滑剤、崩壊剤、保湿剤、吸着剤また は破裂防止剤、保存剤、安定剤、乳化剤、溶解助剤、浸透圧に影響を及ぼすため の塩、緩衝液、着色剤、香料、芳香剤、または甘味料を加えることができる。製 薬の専門家は、公知の物質パラメータを使用し、医薬品と助剤の非相容性を避け るために適切な選択を行なうことができる。 本発明により、低酸素症、高血清コレステロール濃度、高血圧、糖尿病、例え ば心筋梗塞の際の狭窄後の再灌流、および機械的および化学的病原等、の様に内 皮性機能障害を助長する薬理学的状態を防止する、ないし内皮機能障害の発生を 完全に阻止する、新しい治療上の可能性が開かれる。そのため、適切な化合物を 治療に使用することにより、どの調合製剤でも、上に説明した様に、この病因に よる心臓および血管疾患、例えばアテローム性動脈硬化症およびその結果生じる 病気を予防および実際に治療することが始めて可能になる。これには、冠性心臓 病、血管狭窄、および末梢動脈の血行障害、糖尿病の枠内における毛細血管症お よび動脈硬化症病変がある。驚くべきことに、上記の化合物は、これまで公知の 、特に純粋な血液動力学的および抗虚血特性、例えば高システイン症における有 機硝酸エステルまたはその効力、に無関係な、自主的な内皮保護作用を示す。そ のため、これらの化合物を使用することにより、これらの薬理学的な状況を停止 させるか、またはそれらの状況が不可逆的でない限り、元の状態に戻すことさえ 可 能である。その際、これまで開示されていない、この形態では予期されていなか った新規な有効成分が問題である。 下記の実施例により、本発明をその本質および実施に関してより詳細に説明す るが、これらの実施例は本発明の範囲を制限するものではない。 実施例 例１ 薬理学的生体内モデル（ニュージーランド産アナウサギ） 動物実験で、数週間〜数か用の間に、医薬品の影響を試験し、定量することが できる内皮機能障害を造り出すには、コレステロール飼育が適当である(Jayakod y ら、Can．J．Physiol．Pharmacol．63:1206-1209(1985)、Verbeurey ら、Circ ．Res．58:552-564(1986)、Freiman ら、Circ．Res．58:783-789(1986))。 各９匹の雌のニュージーランド産アナウサギを、標準食餌またはコレステリン濃 度を高くした（０．７５％）食餌（４０g/kg／日）で、１５週間飼育した。この コレステリン飼育により、プラズマ水準は６９．８±１０．４から９０７．１± ８５．５mg/dl に増加し、大動脈の区域にアテローム性動脈硬化症性の障害が現 れたので、これをスーダンIVで染色した後、コンピュータ支援のレーザー走査技 術を使用して定量した。大動脈の変化は、大動脈弓部で７３．３±１．９％、胸 大動脈で４６．３±２．５％、下腹大動脈で４９．６±３．５％の面積を含んで いた（図２、比較）。 例２ アテローム性動脈硬化症により損傷を受けた血管は、フェニルエフリンで通常の 収縮性を示したが、内皮により仲介される血管弛緩は、アセチルコリン１μMを 与えた後、比較試料（標準食餌）と比べて、その機能において、十分に内皮機能 障害と記載できる位に変化していた。コレステロール給餌した動物（＋）の胸大 動脈部分は、比較動物の大動脈部分よりも、アセチルコリンに対して著しく弱い 感 受性を示した（図１）。測定した内皮機能障害の程度は、アテローム性動脈硬化 症性の障害のそれぞれの重度と直接相関していた（ｒ＝０．６７、ｐ＜０．００ ０１）（図３）。これらのデータは、コレステロールを含む試料により内皮機能 障害が展開したことを示している。 例３ 各９匹の白色ニュージーランド産アナウサギの別の２群に、さらに四硝酸ペン タエリトリチル（ＰＥＴＮ）（６mg/kg/日）を与え、その際、圧縮飼料にファル モンを入れた。同時にＰＥＴＮで処理した動物はアテローム性動脈硬化症性障害 が著しく減少した。この障害の程度を例１と同様に測定した。大動脈のすべての 部分でアテローム性動脈硬化症性障害の比率が著しく低下していることが分かっ た（大動脈弓部５８．６±２．１％、胸大動脈３４．７±２．０％および下腹大 動脈３９．３±３．１％）（図２）。 例４ 同様に、ＰＥＴＮ飼育の後、コレステロール飼育しなかった動物（内皮機能障 害）と比較して、最大限（１μMアセチルコリン）の内皮により仲介される弛緩 で重大な差は観察されなかったので、これらの結果は、ニトロ血管拡張剤ＰＥＴ Ｎの顕著な保護効果を示しており、この効果が本発明の意味における内皮機能障 害を阻止している（図３および４、表１）。 図３および４を比較することにより、ＰＥＴＮがアテローム性動脈硬化症性障 害の程度を低下させ、内皮機能障害を改善できることが分かる。ＰＥＴＮ群にお ける相関係数が悪いことは、ＰＥＴＮが、アテローム性動脈硬化症性障害と内皮 機能の間の緊密な関係を同様に断ち切っていることを示している。 表１は、白色ニュージーランド産アナウサギの胸大動脈における、コレステロ ール食餌（０．７５％、１５週間）による飼育で誘発された内皮機能障害の発展 に対するＰＥＴＮ（６mg/kg/日）の影響を示す。内皮に依存する血管拡張剤アセ チルコリンの効力強度を濃度として表示する（log Ｍで、ｐＤ²値）が、この強 度は、累積投与で、血管収縮剤フェニルエフリンの効力の半分と拮抗している（ この値が高い程、アセチルコリンの効力が強い）。最大拡張効力は、血管収縮剤 フェニルエフリンの効力の百分率で表示するが、フェニルエフリンはアセチルコ リンの最大有効濃度（１μM）で拮抗した。コレステロール飼育だけ（比較）で 誘発した内皮機能障害は、アセチルコリンの効力強度および最大効力が著しく低 下しているのが分かる（^*、ｐ＜０．０５）。同時にＰＥＴＮを与えた場合には 、その差は最早確認できない。その上、ＰＥＴＮはアセチルコリンおよびそれに よってコレステロール飼育後の内皮機能の効力強度を著しく改良（＃、ｐ＜０． ０５）したのに対し、標準飼育の後では、内皮機能が著しく悪化している。全体 的にこのことは、実験で誘発したアテローム性動脈硬化症において、内皮機能に 対するＰＥＴＮの好ましい効果を示している。ＰＥＴＮのプラズマ中への吸収お よびAnflutenは、動物に最後に給餌してから２４時間後に、プラズマ中の代謝さ れた一硝酸ペンタエリトリチル（ＰＥＭＮ）の濃度を測定することにより立証し た（図５）。 例５ 代表的な錠剤は、下記の組成を有する 例６ 三硝酸ペンタエリトリチル（ＰＥＴｒｉＮ）２０mgを含む錠剤は、下記の組成 を有する 例７ 二硝酸ペンタエリトリチル（ＰＥＤＮ）２０mgを含む錠剤は、下記の組成を有 する 例８ 四硝酸エリトリチル（ＥＴＮ）２０mgを含む錠剤は、下記の組成を有する 例９ 一硝酸イソソルビトール（ＩＳＭＮ）２０mgを含む錠剤は、下記の組成を有す る 例１０ 二硝酸イソソルビトール（ＩＳＤＮ）２０mgを含む錠剤は、下記の組成を有す る 例１１ 四硝酸ペンタエリトリチル（ＰＥＴＮ）４０mgおよびプロプラノロール塩酸塩

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９６年４月２日 【補正内容】 の刺激剤、ならびにキニン分解の阻害剤、特に血管圧−変換−酵素の阻害剤（Ａ ＣＥ−抑制剤）、例えばカプトプリル、エナラプリル、モエキシプリル、ラミプ リル、および同系の物質である。一般的に内因的または外因的な一酸化窒素の放 出および／または移動により、その効果を発揮する化合物を使用することが、本 発明の特に好ましい実施態様である。特に注目すべき物質および化合物は、有機 硝酸エステル、特に三硝酸グリセリン、四硝酸ペンタエリトリチル、一硝酸−５ −イソソルビトール、二硝酸イソソルビトール、六硝酸マンニトール、六硝酸イ ノシトール、硝酸プロパチル、硝酸トロール、ニコランジル、SPM 3672の様な新 しい硝酸エステルならびにそれらの薬理学的に相容性のある誘導体、亜硝酸イソ アミルの様な有機亜硝酸エステル、チオ亜硝酸エステル、チオ硝酸エステル、Ｓ −ニトロソ−Ｎ−アセチル−Ｄ，Ｌ−ペニシラミンの様なＳ−ニトロソチオール 、ニトロソタンパク質、一酸化窒素放出性フロキサン誘導体、一酸化窒素放出性 シドノニミン誘導体、特にモルシドミン、メソカルブならびにその類似体、ニト ロシル錯体化合物、特にニトロプルシッド−ナトリウムの様な鉄−ニトロシル化 合物、ならびに一酸化窒素自体である。ここで、一酸化窒素の放出および／また は移動は、生体内では、薬理学的に活性な代謝物質を経由して行なわれることが 多いので、本発明では基本的にこれらの代謝物質を利用することも同様に好まし い。同時に、上記のすべての化合物の、薬理学的に相容性のある誘導体を使用す ることも可能である。とりわけ、一般的に使用されている付加化合物、塩または エステルの様な酵素的ないし加水分解的に解離し得る化合物、アミド、等も使用 できる。 各有効成分の選択は、当業者が精通している一般的な薬理学的な原理および治 療上の要件にしたがって行なう。さらに、所望の薬理学的な効果に加えて、健康 状態、病気の調査、物理的な状態、既知の作用および副作用、正当な理由、治療 頻度、使用期間、医薬品の相互作用、ならびに医薬品の平行使用を考慮する。 または他の経皮方式が適している。 医薬製剤は、通常の調合に使用できる、それ自体は個々の有効成分に対して不 活性な、有機または無機担体および助剤を含む。これに好適な物質には、水、塩 溶液、アルコール、植物油、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、 アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、高分散性二酸化ケイ素、パラ フィン、脂肪酸モノ−およびジグリセリド、セルロース誘導体、ポリビニルピロ リドン、等があるが、これらに限定するものではない。製剤は、殺菌し、必要で あれば、充填材、結合剤、滑剤、離型剤、潤滑剤、崩壊剤、保湿剤、吸着剤また は破裂防止剤、保存剤、安定剤、乳化剤、溶解助剤、浸透圧に影響を及ぼすため の塩、緩衝液、着色剤、香料、芳香剤、または甘味料を加えることができる。製 薬の専門家は、公知の物質パラメータを使用し、医薬品と助剤の非相容性を避け るために適切な選択を行なうことができる。 本発明により、低酸素症、高血清コレステロール濃度、高血圧、糖尿病、例え ば心筋梗塞の際の狭窄後の再灌流、および機械的および化学的病原等、の様に内 皮性機能障害を助長する薬理学的状態を防止する、ないし内皮機能障害の発生を 完全に阻止する、新しい治療上の可能性が開かれる。そのため、適切な化合物を 治療に使用することにより、どの調合製剤でも、上に説明した様に、この病因に よる心臓および血管疾患、例えばアテローム性動脈硬化症およびその結果生じる 病気を予防および実際に治療することが始めて可能になる。これには、冠性心臓 病、血管狭窄、および末梢動脈の血行障害、糖尿病の枠内における毛細血管症お よび動脈硬化症病変がある。驚くべきことに、上記の化合物は、これまで公知の 、特に純粋な血液動力学的および抗虚血特性、例えばホモシステイン症における 有機硝酸エステルまたはその効力、に無関係な、自主的な内皮保護作用を示す。 そのため、これらの化合物を使用することにより、これらの薬理学的な状況を停 止させるか、またはそれらの状況が不可逆的でない限り、元の状態に戻すことさ え可 【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９６年６月２５日 【補正内容】 請求の範囲 １． 内皮性機能障害、ならびに内皮性機能障害に伴って現れる、および／ま たは内皮性機能障害により引き起こされる、 ａ）高コレステロール血症による内皮損傷、 ｂ）低酸素症による内皮損傷、 ｃ）機械的および化学的病原による内皮損傷、特に狭窄した血管を薬により、お よび機械的に再び開く際およびその後の、例えば経皮的腔透過(transluminar)血 管造影（ＰＴＡ）および経皮的腔透過冠血管造影（ＰＴＣＡ）後の内皮損傷、 ｄ）梗塞後段階における内皮損傷（再灌流時の内皮機能障害）、 ｅ）バイパス手術後の内皮仲介再閉鎖(reokklusion)、 ｆ）アテローム性動脈硬化症性の血管壁変化による末梢動脈の血行障害ならびに 一般的なアテローム性動脈硬化症、 ｇ）肺および門脈高血圧症を含む高血圧症、 ｈ）高血圧性心臓病、 ｉ）糖尿病性の毛細血管症および動脈硬化症病変、および ｊ）心不全 から選択された病気（ただし、遺伝的な原因による酵素欠陥により誘発される、 または生じるホモシステイン症ならびにホモシステイン症により引き起こされる 病気は除く）を予防、治療および除去するための、一酸化窒素を放出するおよび ／または移動させる化合物の使用。 ２． 一酸化窒素を放出するおよび／または移動させる化合物が、 ａ）有機硝酸エステル、特に 三硝酸グリセリン（ＧＴＮ）、四硝酸ペンタエリトリチル（ＰＥＴＮ）、一硝酸 −５−イソソルビトール（ＩＳＭＮ）、二硝酸イソソルビトール（ＩＳＤＮ）、 六硝酸マンニトール、六硝酸イノシトール、硝酸プロパチル、硝酸トロール、ニ コランジルまたはSPM 3672ならびにそれらの薬理学的に適合性のある誘導体、 ｂ）亜硝酸イソアミルの様な有機亜硝酸エステル、 ｃ）チオ亜硝酸エステル、 ｄ）チオ硝酸エステル、 ｅ）Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチル−Ｄ，Ｌ−ペニシラミン（ＳＮＡＰ）の様なＳ −ニトロソチオール、 ｆ）ニトロソタンパク質、一酸化窒素放出性フロキサン誘導体、 ｇ）一酸化窒素放出性シドノニミン誘導体、特にメソカルブ、モルシドミンまた はそれらの薬理学的に有効な代謝物質、 ｈ）鉄−ニトロシル化合物、特にニトロプルシッド−ナトリウム、の様なニトロ シル錯体化合物、および ｉ）一酸化窒素（ＮＯ）自体 であることを特徴とする、請求項１に記載の一酸化窒素を放出するおよび／また は移動させる化合物の使用。 ３． 一酸化窒素を放出するおよび／または移動させる化合物の、請求項１に 記載の内皮性機能障害、ならびに内皮性機能障害に伴って現れる、および／また は内皮性機能障害により引き起こされる病気を予防、治療および除去するための 医薬製剤の製造への使用。 ４． 請求項２に記載の化合物が使用されることを特徴とする、請求項３に記 載の一酸化窒素を放出するおよび／または移動させる化合物の使用。 ５． 化合物を、心臓−／循環系疾患の治療に使用される他の有効成分と、特 にＡＣＥ抑制剤、抗アテローム性動脈硬化症剤、抗高血圧薬、ベータブロッカー 、コレステロール降下剤、利尿薬、カルシウム拮抗物質、冠血管拡張剤、脂質降 下剤、末梢血管拡張剤または血小板凝集阻害剤からなる群から選択された有効成 分 と組合せることを特徴とする、請求項３または４に記載の一酸化窒素を放出する および／または移動させる化合物の使用。 ６． 内皮性機能障害、ならびに内皮性機能障害に伴って現れる、および／ま たは内皮性機能障害により引き起こされる、 ａ）高コレステロール血症による内皮損傷、 ｂ）低酸素症による内皮損傷、 ｃ）機械的および化学的病原による内皮損傷、特に狭窄した血管を薬により、お よび機械的に再び開く際およびその後の、例えば経皮的腔透過(transluminar)血 管造影（ＰＴＡ）および経皮的腔透過冠血管造影（ＰＴＣＡ）後の内皮損傷、ｄ ）梗塞後段階における内皮損傷（再灌流時の内皮機能障害）、 ｅ）バイパス手術後の内皮仲介再閉鎖(reokkulusion)、 ｆ）アテローム性動脈硬化症性の血管壁変化による末梢動脈の血行障害ならびに 一般的なアテローム性動脈硬化症、 ｇ）肺および門脈高血圧症を含む高血圧症、 ｈ）高血圧性心臓病、 ｉ）糖尿病性の毛細血管症および動脈硬化症病変、および ｊ）心不全 から選択された病気（ただし、遺伝的な原因による酵素欠陥により誘発される、 または生じるホモシステイン症ならびにホモシステイン症により引き起こされる 病気は除く）を予防、治療および除去するための方法であって、一酸化窒素を放 出するおよび／または移動させる化合物を使用することを特徴とする方法。 ７． 請求項２に記載の化合物が使用されることを特徴とする、請求項６に記 載の方法。 ８． 化合物を、心臓−／循環系疾患の治療に使用される他の有効成分と、特 にＡＣＥ抑制剤、抗アテローム性動脈硬化症剤、抗高血圧薬、ベータブロッカー 、 コレステロール降下剤、利尿薬、カルシウム拮抗物質、冠血管拡張剤、脂質降下 剤、末梢血管拡張剤または血小板凝集阻害剤からなる群から選択された有効成分 と組合せることを特徴とする、請求項６または７に記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 38/00 ＡＤＳ 9051−4Ｃ Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＤＳ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，Ｂ Ｙ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ， ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，Ｔ Ｊ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 内皮性機能障害、ならびに内皮性機能障害に伴って現れる、および／ま たは内皮性機能障害により引き起こされる病気を予防、治療および除去するため の、一酸化窒素を放出するおよび／または移動させる化合物、内因的一酸化窒素 形成刺激剤、またはグアニル酸シクラーゼの刺激剤の使用。 ２． 内皮性機能障害、ならびに内皮性機能障害に伴って現れる、および／ま たは内皮性機能障害により引き起こされる病気が、 高コレステロール血症による内皮損傷、低酸素症による内皮損傷、機械的および 化学的病原による内皮損傷、特に狭窄した血管を薬により、および機械的に再び 開く際およびその後の、例えば経皮的腔透過(transluminar)血管造影（ＰＴＡ） および経皮的腔透過冠血管造影（ＰＴＣＡ）後の内皮損傷、梗塞後段階における 内皮損傷（再灌流時の内皮機能障害）、バイパス手術後の内皮仲介再閉鎖、末梢 動脈の血行障害ならびにアテローム性動脈硬化症の様な心臓および循環系疾患、 肺および門脈高血圧症を含む高血圧症、高血圧性心臓病、糖尿病性の毛細血管症 および動脈硬化症病変、冠性心臓病、心不全であることを特徴とする、請求項１ に記載の一酸化窒素を放出するおよび／または移動させる化合物、内因的一酸化 窒素形成刺激剤、またはグアニル酸シクラーゼの刺激剤の使用。 ３． 溶解性のグアニル酸シクラーゼの刺激を行なうことを特徴とする、請求 項１または２に記載の一酸化窒素を放出する、および／または移動させる化合物 、内因的一酸化窒素形成刺激剤、またはグアニル酸シクラーゼの刺激剤の使用。 ４． 溶解性のグアニル酸シクラーゼの刺激を直接的および／または間接的に 行なうことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の一酸化窒素を放 出するおよび／または移動させる化合物、内因的一酸化窒素形成刺激剤、または グアニル酸シクラーゼの刺激剤の使用。 ５． グアニル酸シクラーゼの間接的刺激剤が、グアニル酸シクラーゼの刺激 剤を放出することができる、またはグアニル酸シクラーゼの酵素有効濃度を他の 方法で増加する、および／またはグアニル酸シクラーゼの阻害剤に対して拮抗す る様に作用する、または阻害剤の酵素有効濃度を他の方法で低下させる化合物で あることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の一酸化窒素を放出 するおよび／または移動させる化合物、内因的一酸化窒素形成刺激剤、またはグ アニル酸シクラーゼの刺激剤の使用。 ６． グアニル酸シクラーゼの間接的な刺激剤として、カルシウム拮抗物質、 特に１，４−ジヒドロピリジン型のカルシウム拮抗物質を使用することを特徴と する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の一酸化窒素を放出するおよび／また は移動させる化合物、内因的一酸化窒素形成刺激剤、またはグアニル酸シクラー ゼの刺激剤の使用。 ７． 一酸化窒素を放出するおよび／または移動させる化合物を使用すること を特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の一酸化窒素を放出するおよ び／または移動させる化合物、内因的一酸化窒素形成刺激剤、またはグアニル酸 シクラーゼの刺激剤の使用。 ８． 一酸化窒素を放出するおよび／または移動させる化合物が有機硝酸エス テル、特に三硝酸グリセリン（ＧＴＮ）、四硝酸ペンタエリトリチル（ＰＥＴＮ ）、一硝酸−５−イソソルビトール（ＩＳＭＮ）、二硝酸イソソルビトール（Ｉ ＳＤＮ）、六硝酸マンニトール、六硝酸イノシトール、硝酸プロパチル、硝酸ト ロール、ニコランジルまたはSPM 3672ならびにそれらの生理学的に適合性のある 誘導体、亜硝酸イソアミルの様な有機亜硝酸エステル、チオ亜硝酸エステル、チ オ硝酸エステル、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチル−Ｄ，Ｌ−ペニシラミン（ＳＮＡ Ｐ）の様なＳ−ニトロソチオール、ニトロソタンパク質、一酸化窒素放出性フロ キサン誘導体、一酸化窒素放出性シドノニミン誘導体、特にメソカルブ、モルシ ドミ ンまたはそれらの薬理学的に有効な代謝物質、鉄−ニトロシル化合物、特にニト ロプルシッド−ナトリウム、の様なニトロシル錯体化合物、および一酸化窒素（ ＮＯ）自体であることを特徴とする、請求項１〜５および７のいずれか１項に記 載の一酸化窒素を放出するおよび／または移動させる化合物、内因的一酸化窒素 形成刺激剤、またはグアニル酸シクラーゼの刺激剤の使用。 ９． グアニル酸シクラーゼの間接的な刺激剤として、内皮のキニン含有量を 増加させる化合物を使用することを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に 記載の一酸化窒素を放出するおよび／または移動させる化合物、内因的一酸化窒 素形成刺激剤、またはグアニル酸シクラーゼの刺激剤の使用。 １０． 内皮のキニン含有量を増加させる化合物が、キニンまたは同様に作用 する物質の様なキニン受容体の刺激剤、内皮のキニン形成の刺激剤または血管圧 −変換−酵素の阻害剤の様なキニン分解の阻害剤であることを特徴とする、請求 項９に記載の一酸化窒素を放出するおよび／または移動させる化合物、内因的一 酸化窒素形成刺激剤、またはグアニル酸シクラーゼの刺激剤の使用。 １１． 一酸化窒素を放出する、および／または移動させる化合物、内因的一 酸化窒素形成刺激剤、またはグアニル酸シクラーゼの刺激剤の、内皮性機能障害 、ならびに内皮性機能障害に伴って現れる、および／または内皮性機能障害によ り引き起こされる病気を予防、治療および除去するための医薬製剤の製造への使 用。 １２． これらの化合物を、心臓−／循環系疾患の治療に使用される他の有効 成分と、特にＡＣＥ抑制剤、抗アテローム性動脈硬化症剤、抗高血圧薬、ベータ ブロッカー、コレステロール降下剤、利尿薬、カルシウム拮抗物質、冠血管拡張 剤、脂質降下剤、末梢血管拡張剤または血小板凝集阻害剤からなる適応症群から 選択された有効成分と組合せることを特徴とする、請求項１１に記載の使用。