JPH09511741A - 液体デリバリー組成物 - Google Patents

液体デリバリー組成物

Info

Publication number
JPH09511741A
JPH09511741A JP7526358A JP52635895A JPH09511741A JP H09511741 A JPH09511741 A JP H09511741A JP 7526358 A JP7526358 A JP 7526358A JP 52635895 A JP52635895 A JP 52635895A JP H09511741 A JPH09511741 A JP H09511741A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
controlled release
active agent
liquid delivery
implant
liquid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP7526358A
Other languages
English (en)
Other versions
JP4259610B2 (ja
Inventor
イーウェイ，ジェラルド・エル
クリニック，ナンシー・エル
ダン，リチャード・エル
ラドムスキー，マイケル・エル
ブラウワー，ガーブランド
ティプトン，アーサー・ジェイ
Original Assignee
アトリックス・ラボラトリーズ・インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22843701&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JPH09511741(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by アトリックス・ラボラトリーズ・インコーポレイテッド filed Critical アトリックス・ラボラトリーズ・インコーポレイテッド
Publication of JPH09511741A publication Critical patent/JPH09511741A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4259610B2 publication Critical patent/JP4259610B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/27—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/593—Polyesters, e.g. PLGA or polylactide-co-glycolide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6903—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being semi-solid, e.g. an ointment, a gel, a hydrogel or a solidifying gel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
    • A61K49/0013—Luminescence
    • A61K49/0017—Fluorescence in vivo
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
    • A61K49/0013—Luminescence
    • A61K49/0017—Fluorescence in vivo
    • A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
    • A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
    • A61K49/0036—Porphyrins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
    • A61K49/0013—Luminescence
    • A61K49/0017—Fluorescence in vivo
    • A61K49/005—Fluorescence in vivo characterised by the carrier molecule carrying the fluorescent agent
    • A61K49/0054—Macromolecular compounds, i.e. oligomers, polymers, dendrimers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
    • A61K49/0063—Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
    • A61K49/0063—Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres
    • A61K49/0069—Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres the agent being in a particular physical galenical form
    • A61K49/0089—Particulate, powder, adsorbate, bead, sphere
    • A61K49/0091—Microparticle, microcapsule, microbubble, microsphere, microbead, i.e. having a size or diameter higher or equal to 1 micrometer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
    • A61L26/0009—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form containing macromolecular materials
    • A61L26/0019—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form containing macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
    • A61L26/0061—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L26/0066—Medicaments; Biocides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
    • A61L26/0061—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L26/0085—Porous materials, e.g. foams or sponges
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/18—Macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/56—Porous materials, e.g. foams or sponges
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/04—Macromolecular materials
    • A61L31/06—Macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/146—Porous materials, e.g. foams or sponges
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/602—Type of release, e.g. controlled, sustained, slow
    • A61L2300/604—Biodegradation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/62—Encapsulated active agents, e.g. emulsified droplets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
    • A61L2400/06—Flowable or injectable implant compositions
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S525/00—Synthetic resins or natural rubbers -- part of the class 520 series
    • Y10S525/937—Utility as body contact e.g. implant, contact lens or I.U.D.
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/70—Nanostructure
    • Y10S977/773—Nanoparticle, i.e. structure having three dimensions of 100 nm or less
    • Y10S977/774—Exhibiting three-dimensional carrier confinement, e.g. quantum dots
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/70—Nanostructure
    • Y10S977/778—Nanostructure within specified host or matrix material, e.g. nanocomposite films
    • Y10S977/783—Organic host/matrix, e.g. lipid
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/906—Drug delivery
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/906—Drug delivery
    • Y10S977/907—Liposome
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/915—Therapeutic or pharmaceutical composition
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/918—Immunological

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Fluid-Pressure Circuits (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

(57)【要約】 活性剤の除放デリバリーシステムの形成に有用な改良された生体適合性の液体デリバリー組成物が提供される。該組成物は、制御放出成分と組み合わせた生体適合性のポリマーまたはプレポリマーの液体調合物を含む。これら組成物は液体の形態で患者の体内に導入し、ついでインシトゥで固化または硬化して制御放出インプラントまたはフィルム包帯を形成する。液体デリバリー組成物はまたイクスシトゥで用いて制御放出インプラントを生成することもできる。制御放出インプラントを形成する方法および該液体組成物を患者の治療に用いる方法もまた提供される。

Description

【発明の詳細な説明】 液体デリバリー組成物 発明の背景 患者に薬剤を連続的に除放させるために種々のアプローチが開発されている。 これら制御放出システム(controlled release systems)は、薬剤の標的部位への 制御された放出を維持しながら、送達前に該薬剤を環境から保護すべく設計され ている。しかしながら、今日利用できるアプローチはすべて、１またはそれ以上 の欠点または制限を有する。 従来の多くの制限放出システムは、リポスフェア、リポソーム、マイクロカプ セル、マイクロ粒子(microparticules)、およびナノ粒子などのマイクロ構造(mi crostructures)に基づいている。このようなマイクロ構造は、典型的に分散(dis persion)形態で患者の体内に導入される。マイクロ構造分散形態は多くの応用に 有用ではあるが、これらシステムは補綴術の適用に必要な構造的な完全さを有す る連続保護フィルム(barrier film)や固体インプラントを形成するために用いる ことができない。加えて、相当の液体流が存在する体腔、たとえば口や目に挿入 されると、マイクロ構造はサイズが小さいことと不連続的な性質のために保持さ れ難い。かかるマイクロ構造ベースのシステムの他の制限は、広範で複雑な外科 的介入なしでの導入の可逆性が欠如していることである。導入後に合併症が生じ た場合には、マイクロ構造に基づくシステムは固体インプラントに比べて患者の 体内から除去するのがかなり困難である。 従来の制御されたデリバリーシステムはまたマイクロ構造として調製すること ができる。薬剤などの活性剤をポリマーとともに混練してよい。ついで、この混 練物を植え込みのために円筒状、円盤状または繊維状などの特定の形態に成型す る。別法として、生分解性ポリマーから形成した固体多孔性インプラントを、上 記制御放出マイクロシステムの一つを患者の適所に保持するための容器として機 能させることができる。これら固体インプラント法はいずれの場合も、ドラッグ デリバリーシステムは典型的に切開によって体内に挿入される。これら切開はし ばしば必要以上に大きいものであり、かかる処置を受け入れることに対し患者側 で躊躇を呼び起こしうる。 従来の制御放出システムのマイクロ構造およびマクロ構造の両構造ともポリマ ー−薬剤コンジュゲートから調製することができる。そのようなものとして、こ れらシステムは、同様の構造の他の従来の制御放出システムについて以前に記載 されたのと同じ欠点を有する。加えて、ポリマー−薬剤コンジュゲートは、必要 なら該コンジュゲートを回収することができないように水溶性のポリマーから調 製されうる。ポリマー−薬剤コンジュゲートは加水分解、酵素開裂、または光分 解などの種々の薬剤放出機構を担い、放出速度に対して一層高程度の制御を可能 とするので、上記欠点なしに調製されることが望ましい。 上記システムの欠点は、液体として投与でき(たとえば注射器により)、その後 インシトゥで固体インプラントに変換されるドラッグデリバリーシステムを開発 することによってある程度克服されている。たとえば、生分解性の制御放出デリ バリーシステムとして使用するための液体ポリマー組成物が米国特許第４,９３ ８,７６３号、同第５,２７８,２０１号、および同第５,２７８,２０２号に記載 されている。これら組成物は液体の状態で体内に投与することができる。体内に 入ると、これら組成物は凝固または硬化して固体を生成する。一つのそのような ポリマー組成物には、水溶性溶媒中に溶解した非反応性の熱可塑性ポリマーまた はコポリマーが含まれる。このポリマー溶液をたとえば注射器で体内に導入する と、そこで該溶媒の周囲体液中への消散(dissipation)または拡散によって「硬化」 または固化する。他の注射可能なポリマー組成物は、インシトゥで硬化しうる プレポリマーの熱硬化システムに基づく。このポリマーシステムには、通常、硬 化剤の助けにより架橋して固体を生成することにより硬化する反応性で液体のオ リゴマー性プレポリマーが含まれる。 これら注射可能な液体ポリマーシステムは、幾つかの際立った利点を有する。 切開の必要性を排除しながら、該液体デリバリーシステムは、補綴デバイスとし てまたは連続保護フィルムとして使用するのに充分な構造的完全さを備えたイン プラントの形成を可能とする。固体のインプラントが形成されるので、これら液 体システムはまた、相当の液体流が経験される体の部分でマイクロ構造分散形態 の場合に観察される消散を回避できる。これら利点にもかかわらず、インシトゥ でインプラントを形成するために現在利用できる液体デリバリーシステムは、あ る種の望ましい特徴に欠ける。 水溶性溶媒中に溶解した生分解性ポリマーおよび活性剤を含む液体デリバリー システムが体液などの水性媒体と接触すると、該溶媒は水性媒体中に消散または 拡散していく。ポリマーが沈殿または凝固して固体マトリックスを形成すると、 活性剤はポリマーマトリックス内全体に捕捉またはカプセル内に包括される(enc apsulated)。ついで、活性剤の放出はポリマーマトリックス内からの薬剤の溶解 または拡散の一般則に従う。しかしながら、液体デリバリーシステムからの固体 マトリックスの形成は瞬間的なものではなく、典型的に数時間の期間にわたって 起こる。この初期の期間の間の活性剤の拡散速度は、その後に形成される固体マ トリックスで起こる放出速度よりもはるかに迅速であるかもしれない。この初期 バースト効果(すなわち、最初の２４時間に放出される活性剤の量)の結果、固体 マトリックスの形成に先立つ多量の活性剤の損失または放出となるかもしれない 。とりわけ活性剤が毒性である場合には、この初期放出またはバーストは毒性の 副作用を引き起こしかねず、隣接組織に障害を与えるかもしれない。 かかる初期バースト効果を減少ないし除去しながらインプラントのインシトゥ 形成を可能とする液体デリバリーシステムが開発できれば、それは有意の進歩と なるであろう。そのようなデリバリーシステムは、より高濃度の活性剤をインプ ラント中に安全に導入することを可能とするであろう。そのようなシステムの効 率もまた向上するであろう。なぜなら、はるかに多くのパーセントの活性剤が除 放のためインプラント内に保持され、初期バーストの間に失われないからである 。場合により、かかる液体デリバリーシステムは、該システムからの活性剤の放 出を制御するための幾つかの様式を提供する。これら利点は、かかる処置の適用 範囲を広げるとともに毒性の副作用の可能性をも減少させるであろう。それゆえ 、液体形態で導入してインシトゥで固体インプラントを形成でき、活性剤の初期 バーストを生じることなく患者の体内での活性剤の除放を容易にするであろう制 御 放出システムに対する必要性が依然として存在する。 発明の要約 本発明は、活性剤のインビボ送達に有用であり、活性剤の初期バーストを以前 に可能であったよりも一層に有効に制御することを可能にする液体組成物を提供 する。このことは、たとえば、制御放出成分中に活性剤を導入し、該制御放出成 分を米国特許第４,９３８,７６３号、同第５,２７８,２０１号、および同第５, ２７８,２０２号に記載された液体ポリマーシステムと組み合わせることによっ て行うことができる。制御放出成分としては、マイクロ構造(たとえば、マイク ロカプセル)またはマクロ構造(たとえば、フィルムまたは繊維)制御放出システ ム、分子制御(molecular controlled)放出システム(たとえば、ポリマー／薬剤 コンジュゲート)またはそれらの組み合わせが挙げられる。得られた液体デリバ リー組成物には、制御放出成分とともに生体適合性のプレポリマー、ポリマーま たはコポリマーの液体かまたは溶液のいずれかの調合物が含まれる。これら液体 デリバリー組成物は、液体の形態で患者の体内に導入されてよい。液体組成物は ついで、インシトゥで固化または硬化して制御放出インプラントを形成する。 制御放出インプラントをインシトゥで形成するのに用いる調合物は、水性媒体 中で実質的に不溶性の生体適合性ポリマー、水性媒体と混和または分散しうる有 機溶媒、および制御放出成分を含む液体デリバリー組成物であってよい。生体適 合性ポリマーは有機溶媒に実質的に溶解する。制御放出成分は、ポリマー／溶媒 溶液中に溶解、分散または飛沫同伴(retrained)してよい。好ましい態様におい て、生体適合性ポリマーは生分解性および／または生腐食性(bioerodable)であ る。 液体デリバリー組成物は、患者の体の内側かまたは外側のいずれかで固体の制 御放出インプラントを形成するのに用いることができる。本発明の一つの態様に おいて、液体デリバリー組成物を患者のインプラント部位に導入し、そこで該組 成物が体液と接触したときに固化して制御放出インプラントを形成する。本発明 の他の態様において、該液体組成物を水性媒体と接触させることによって固体イ ンプラントを患者の体外に形成させることができる。ついで、該固体インプラン トを患者のインプラント部位に挿入することができる。 本発明のさらに他の態様において、液体デリバリー組成物は患者の組織上にフ ィルム包帯(dressing)を形成するのに用いることができる。(フィルム包帯を形 成するに有効な)所定量の液体組成物を、噴霧、塗布または噴射(squirting)によ り組織上に分配させ、液体デリバリー組成物を水性媒体と接触させることにより 該組織上にフィルム包帯を生成させる。 本発明はまた、液体デリバリー組成物を患者のインプラント部位に注射して固 体の制御放出インプラントをインシトゥで形成させることによる、活性剤で患者 を処置する方法を包含する。活性剤での患者の処置はまた、液体デリバリー組成 物を水性媒体と接触させることによって患者の体外で形成した固体除放インプラ ントを患者に挿入することによっても行うことができる。本発明はまた、有効量 の液体デリバリー組成物を投与して患者の組織(たとえば、損傷を受けた組織)上 にフィルム包帯を形成させることによって該組織を処置することを含む方法を包 含する。 本発明の他の態様において、活性剤を含む制御放出成分はまた、液体の生体適 合性プレポリマーを含む液体デリバリー組成物の一部として患者の体内に導入す ることができる。この液体プレポリマーは、少なくとも一つの重合可能なエチレ ン性不飽和基を有する(たとえば、アクリル酸エステル末端プレポリマー)。硬化 剤を用いる場合には、硬化剤は典型的に使用の直前に組成物に加える。プレポリ マーは硬化剤の導入後の短い期間、液体のままである。この期間の後、液体デリ バリー組成物をたとえば注射器で体内に導入することができる。ついで、この混 合物はインシトゥで固化して固体のインプラントを形成する。液体デリバリーシ ステムの他の態様はまた、プレポリマーおよび制御放出成分に加え、孔形成剤(p ore-forming agent)または水性媒体と混和または分散しうる有機溶媒を含む。別 法として、孔形成剤または有機溶媒は、硬化剤とともにまたは硬化剤の添加直後 に液体プレポリマー組成物に加えることができる。プレポリマーとともに孔形成 剤または有機溶媒を含む液体デリバリー組成物を用いる場合は、形成されたイン プラントは、その中に制御放出成分が埋設された固体の微多孔性(microporous) ポリマーマトリックスを含む。 本発明の他の態様は、患者に液体プレポリマー組成物を導入することを含む、 患者を活性剤で処置する方法に関する。本発明のさらに他の態様は、有効量の液 体プレポリマー組成物を損傷を受けた組織に投与してフィルム包帯を形成させる ことを含む、患者の損傷を受けた組織の処置に関する。 インビボでの活性剤の送達に有用で以前に可能であったよりも一層有効に活性 剤の初期バーストを制御することが可能な液体組成物を提供する他の方法は、活 性剤を水不溶性の生体適合性ポリマーとコジュゲートし、得られたポリマー−活 性剤コジュゲートを生体適合性の溶媒中に溶解して米国特許第４,９３８,７６３ 号、同第５,２７８,２０１号および同第５,２７８,２０２号に記載されたのと同 様の液体ポリマーシステムを形成することである。水不溶性の生体適合性ポリマ ーは、上記特許に記載されたポリマーまたは関連するコポリマーであってよい。 加えて、液体ポリマーシステムはまた、活性剤にコジュゲートしていない水不溶 性の生体適合性ポリマーを含んでいてよい。本発明の一つの態様において、これ ら液体組成物は患者の体内に液体の形態で導入してよい。液体組成物はついでイ ンシトゥで固化または凝固し、活性剤が固体マトリックスポリマーにコジュゲー トした制御放出インプラントを形成する。本発明の他の態様において、液体組成 物を水性媒体と接触させることによって固体インプラントを患者の体外で形成す ることができる。ついで、固体インプラントを患者のインプラント部位に挿入す ることができる。本発明のさらに他の態様において、液体デリバリー組成物は患 者の組織上にフィルム包帯を形成するのに用いることができる。 図面の簡単な記載 図１は、ＮＭＰ中に溶解した７５／２５ポリ(Ｄ,Ｌ−ラクチド−コ−グリコリ ド)(ＰＬＧ)中の調合物から放出されたナルトレキソンの累積量を示す。調合物 は、遊離のナルトレキソンかまたはナルトレキソンとポリ(Ｄ,Ｌ−ラクチド)(Ｐ ＬＡ)との融解融合により調製したマイクロ粒子のいずれかを含んでいた。各調 合物は、５.０％ｗ／ｗのナルトレキソン(遊離薬剤ベースで)を含んでいた。 図２は、ＮＭＰ中に溶解した７５／２５ＰＬＧ中の調合物から放出された抗精 神病剤(ＡＰＤ)の累積量を示す。調合物は、遊離のＡＰＤかまたは高分子量ポリ (ビニルピロリドン)(「ＰＶＰ」)でカプセル内に包括したＡＰＤのいずれかを含ん でいた。各調合物は、５.０％ｗ／ｗのＡＰＤ(遊離薬剤ベースで)を含んでいた 。 図３は、ＤＭＳＯ中に溶解した７５／２５ＰＬＧ中の調合物から放出されたク ロリンｅ6の累積量を示す。調合物は、遊離のクロリンｅ6かまたは(Ｎ−２−ヒ ドロキシプロピル)メタクリルアミド)／Ｎ−メタクリロイルグリシンコポリマー に共有結合したクロリンｅ6のいずれかを含んでいた。各調合物は、０.５％ｗ／ ｗのクロリンｅ6(遊離薬剤ベースで)を含んでいた。 発明の詳細な記載 本発明は、除放され制御された仕方で活性剤を送達することを可能にする生体 適合性の液体デリバリー組成物を提供する。該組成物は典型的に液体の形態で投 与する。挿入後、該組成物は固化または硬化して、体液などの水性媒体中で実質 的に不溶性の固体またはゼラチン状のマトリックス(「インプラント」)を形成する 。所定の調合物中での活性剤の相対的な分配特性に基づき、比較的大量の活性剤 の初期放出が観察されるかもしれない。幾つかの場合には、この初期放出は問題 とはならないかもしれない、たとえば、活性剤が大きな治療領域(therapeutic w indow)を有する薬剤であってよい。しかしながら、他の場合には、初期放出は隣 接する組織に障害を引き起こすかまたは毒性の副作用に導く。制御放出成分を有する液体ポリマーシステム 初期バーストは活性剤の物理的状態を変更することによって、たとえば、制御 放出成分中に活性剤を導入し、ついでこれを液体デリバリー組成物中で溶解、分 散または飛沫同伴することにより、減少させまたは回避することができる。たと えば、制御放出成分は、マイクロ構造、マクロ構造、コンジュゲート、錯体(com plexes)または低水溶性塩を含む。原則として、制御放出成分から活性剤が放出 されるのにさらに必要な時間は、実質的な量の活性剤の初期損失を伴うことなく 調合物が固体インプラントに固化することを可能とするであろう。それゆえ、本 発明の組成物は活性剤のインビボでの送達に有用であり、活性剤の初期バースト を以前に可能であったよりも一層有効に制御することを可能にするものである。 適当な制御放出成分としては、マイクロ粒子、ナノ粒子、シクロデキストリン 、マイクロカプセル、ミセルおよびリポソームなどのマイクロ構造が挙げられる 。制御放出成分にはまた、繊維、棒(rods)、フィルム、円盤または円筒などのマ クロ構造も含まれる。適当な制御放出成分にはまた、活性剤の低水溶性塩、およ び活性剤が担体分子と機能的に会合した錯体またはコンジュゲートも含まれる。 制御放出成分の定義に含まれるものとしては、さらに上記の例示の組み合わせが 挙げられる。たとえば、制御放出成分は、活性剤を錯体、コンジュゲートまたは 低水溶性塩の一部として含むマイクロカプセルなどのマイクロ構造であってよい 。 液体デリバリー組成物を注射によって患者に導入する場合には、マイクロカプ セルまたはマイクロ粒子のサイズは典型的に５００ミクロン以下、好ましくは１ ５０ミクロン以下に限定される。５００ミクロンよりも大きなマイクロ構造は注 射器またはゴム管で送達するのは困難であり、周囲組織には不快または刺激性の ものとなる。しかしながら、他の適用において制御放出成分は、繊維、フィルム または一層大きなポリマービーズなどのマクロ構造を含んでいてよい。これらは 、組成物が固化してその中にマクロ構造が埋設されたマトリックスを形成するよ うに、液体デリバリー組成物の液体部分と分散、飛沫同伴または会合してよい。 別のやり方として、液体部分は、マクロ構造を患者の体のインプラント部位に適 所に保持する接着剤として働くこともできる。マクロ構造は５００ミクロンより も大きい。マクロ構造のサイズの上限は特定の適用に依存するであろう。 固体マトリックスに形成されたら、得られたインプラントは活性剤の制御放出 について少なくとも二重のモード−制御放出成分からの活性剤の放出速度に基づ く第一のモードおよびインプラントマトリックスからの放出に基づく第二のモー ドを提供する。第二のモードは、インプラント物質の生分解および／または生腐 食の速度に支配され、またインプラントが微多孔性マトリックスである場合には 拡散にも支配される。制御放出成分からの放出速度もまた、たとえば制御放出成 分がポリマー性のマイクロ粒子またはマイクロカプセルである場合にポリマーマ トリックスの生分解および／または生腐食の速度に支配されてよい。放出速度は また、制御放出成分が担体分子と活性剤とのコンジュゲートを含む場合などに 種々の他のプロセスに依存してよい。コンジュゲートからの活性剤の放出速度は また、該コンジュゲートの分解速度に支配されるかもしれない。 特定の制御放出成分の選択は、活性剤の物理特性(たとえば、溶解度、安定性 など)並びに液体組成物および得られるインプラントの所望の特性に依存するで あろう。制御放出成分は、１またはそれ以上の種々の物質を含んでいてよい。制 御放出成分は、ポリマーを、たとえばマイクロ粒子のマトリックスとして、マイ クロカプセルのコーティングとして、または活性剤コンジュゲートの担体分子と して含んでいてよい。制御放出成分はまた、たとえば活性剤が低水溶性塩として 存在する場合などに疎水性の対イオンを含んでいてよい。制御放出成分は、制御 放出成分がポリマーコーティング内でカプセル内に包括された活性剤−コンジュ ゲートとして含む場合などに上記例示の組み合わせを含んでいてよい。 制御放出成分は、マイクロ粒子、マイクロカプセルまたはナノ粒子などのマイ クロ構造を複数含んでいてよい。マイクロ粒子またはマイクロカプセルは、典型 的にサイズが１〜５００ミクロンであるが、もっと小さな粒子を用いることもで きる(たとえば、サイズ範囲が１０ｎｍ〜１０００ｎｍのナノ粒子)。この文脈に おけるマイクロカプセルは、活性剤を含む簡単な貯蔵室(reservoir)物質が膜シ ェル(membrane shell)によって取り囲まれた貯蔵室システムとして定義される。 貯蔵室は活性剤のみを含んでいてよいし、またはポリマーマトリックスや放出速 度調節剤などの他の物質を含んでいてもよい。別のやり方として、貯蔵室は活性 剤をコンジュゲート、錯体または低水溶性塩の一部として含んでいてよい。マイ クロ粒子は、活性剤が典型的にはランダムな仕方で粒子マトリックス内全体に分 配された小さなモノリシックな(monolithic)存在である。しかしながら、実際の 多くの調合物はこれら２つの定義の中間である。たとえば、マイクロカプセルは マイクロカプセル内包括(microencapsulation)のプロセスの間に塊状になってよ い。他の場合において、「マイクロカプセル」システム中に含まれる活性剤粒子の サイズはマイクロカプセルそのもののサイズと同じオーダーであってよい。本発 明の目的のためには、「マイクロ構造」なる語はマイクロ粒子、ナノ粒子、マイク ロカプセルまたは関連する中間形態を含むものと定義される。これらマイクロ構 造を 調製するための種々の物理的および化学的方法が開発されており、この技術は十 分に確立されており文献に広く紹介されている。たとえば、パトリック・ブイ・ ディージー(Ｐatric Ｖ.Ｄeasy)、「マイクロエンカプシュレーション・アンド・ リレイテッド・ドラッグ・プロセスィズ(Ｍicoroencapsulation and Ｒelated Ｄrug Ｐrocesses)」、マーセル．デッカー(Ｍarcel Ｄekker Ｉnc.)、ニューヨ ーク(１９８４)を参照。マイクロカプセルおよびマイクロ粒子を調製するための 種々の例示的方法が知られている(たとえば、米国特許第４,０６１,２５４号、 同第４,８１８,５４２号、同第５,０１９,４００号および同第５,２７１,９６１ 号；およびワキヤマ(Ｗakiyama)ら、Ｃhem.Ｐharm.Ｂull.、２９、３３６３〜６ ８(１９８１))。所望の化学的および物理的特性に応して、これら多くの方法を 用いてマイクロカプセルまたはマイクロ粒子を調製することができる。 マイクロ粒子はリポスフェアの形態であってよい。この場合、マイクロ粒子は リン脂質および場合により、ろうなどの不活性な固体物質を含む。リポスフェア は、その表面に埋設されたリン脂質の層を有する固体の水不溶性マイクロ粒子で ある。リポスフェアのコアには、固体の活性剤かまたは不活性な固体物質中に分 散した活性剤のいずれかが含まれる(たとえば、米国特許第５,１８８,８３７号 を参照)。 活性剤を含むリポソームは、よく知られた方法の一つにより(たとえば、米国 特許第５,０４９，３８６号を参照)、典型的に水溶液中で形成される。リポソー ムを含む水溶液は、たとえば、液体プレポリマー中の該溶液の油中水懸濁液を生 成することにより本発明の組成物中に配合できる。硬化後、その中にリポソーム が埋設されたポリマーマトリックスが形成される。 ナノ粒子は、ナノメーターのサイズ範囲(１０ｎｍ〜１０００ｎｍ)で調製した 、薬剤または他の活性分子の担体である。ナノ粒子中への薬剤の配合は、ポリマ ーのコロイドコアセルベーション、固体コロイドポリマー担体の表面上への吸着 、重合、重縮合、もしくはコアセルベーションによる粒子のコーティング、重合 もしくは重縮合によるナノ分画(nanocompartmentation)下での球状ミセルの固化 、および電気毛管懸濁化(electrocapillary emulsification)を用いた界面重合 法 を用いて行うことができる。 たとえば、ナノ粒子はグレフ(Ｇref)らにより記載された(Ｓcience、２６３、 １６００〜１６０２(１９９４))ナノスフェア(nanospheres)を含んでいてよい。 ナノスフェアは親油性ブロックと親水性ブロックとを有する２ブロックポリマー から生成することができる。活性剤はナノスフェア全体にわたって分配され、典 型的にナノスフェアの親油性コア全体にわたって分子分散(molecular dispersio n)として存在する。しかしながら、ナノスフェア中に高負荷で存在する場合には 活性剤の相分離が起こることがあり、活性剤の集塊または結晶の形成へと導く。 液体デリバリー組成物はまた、繊維、棒、フィルム、円盤または円筒などの幾 つかのマクロ構造をも含む。これらマクロ構造は、放出速度を制御する膜によっ て活性剤が取り囲まれた貯蔵室システム、または活性剤がマクロ構造マトリック ス全体にわたって分配されたモノリシックシステムからなっていてよい。 本発明の液体デリバリー組成物は、初期バースト効果なしに活性剤を安全に除 放するという利点を提供する。本発明の他の態様において、このことは、コンジ ュゲートを含む制御放出成分中に活性剤(たとえば、薬剤)を配合することによっ て達成できる。この文脈におけるコンジュゲートは、活性剤が担体分子に共有結 合した制御放出成分として定義される。活性剤を担体分子に共有結合させること により、活性剤の溶解度および輸送特性が変化する。担体分子は、それ自身生物 学的活性を有せず、容易に生分解されるのが好ましい。担体分子は、典型的にポ リマーであるが、より小さな有機分子であってもよい。たとえば、活性剤はステ アリン酸などの小さな分子に共有結合することができるが、エステルやアミド結 合はそれによって活性剤の水溶性を減少させる。 薬剤コンジュゲートを調製するのに用いるポリマーは水溶性の、たとえばポリ エチレングリコール、ポリ−Ｌ−アスパラギン酸、ポリ(グルタミン酸)、ポリリ シン、ポリ(リンゴ酸)、デキストラン、およびＮ−(２−ヒドロキシプロピル)メ タクリルアミド(ＨＰＭＡ)のコポリマーであってよい。薬剤コンジュゲートを調 製するのに用いるポリマーはまた、ポリグリコリド、ポリ(ＤＬ−ラクチド)(Ｐ ＬＡ)、ポリカプロラクトン(ＰＣＬ)、ポリオルトエステル、ポリカーボネー ト、ポリアミド、ポリ無水物、ポリウレタン、ポリエステルアミド、ポリホスフ ァゼン、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバレレート、ポリアルキレ ンオキサレートなどの水不溶性ポリマー、およびこれらのコポリマー、ターポリ マー、または組み合わせまたは混合物をも含む。幾つかのポリマーまたはコポリ マーは、分子量およびコポリマー、たとえばポリ(ラクチド−コーリシン)やポリ (ラクチド−コーマロラクトン酸)中に導入されたモノマー比に依存して水溶性か または水不溶性かのいずれかであってよい。これらポリマーに薬剤をコンジュゲ ートするには、ポリマーはヒドロキシル基、カルボキシル基またはアミン基など の反応性基を有していなければならない。これら反応性基はポリマーの末端かま たは主鎖ポリマー構造の側鎖上のいずれにあってもよい。反応性基が末端にある 場合には、所望の薬剤装薬を達成するに十分な末端基を有すべく、ポリマーの分 子量は比較的低いことが必要である。反応性基を有するポリマーに薬剤を結合さ せるには多くの方法がある。これらには、ｐ−ニトロフェニルエステル、ヒドロ キシスクシンイミドエステルなどの活性エステル基の生成およびジシクロヘキシ ルカルボジイミド(ＤＣＣ)の使用が含まれる。ポリマー−薬剤コンジュゲートは 、液体ポリマー組成物中にマイクロ構造かまたはマクロ構造かのいずれかとして 配合することができる。該コンジュゲートはまた、液体ポリマー組成物中に単に 溶解または分散させてもよい。 ポリマー／薬剤コンジュゲートの調製には、ポリ(アミノ酸)、ポリ(アミノ酸 エステル)、ポリ(カルボン酸)、ポリ(ヒドロキシカルボン酸)、ポリオルトエス テル、ポリホスファゼン、ポリアルキレングリコールおよび関連するコポリマー などの種々のポリマーが用いられている。たとえば、ポリマー／薬剤コンジュゲ ートの調製には、ポリ−Ｌ−アスパラギン酸、ポリ(リシン)、およびポリ(グル タミン酸)などのポリ(アミノ酸)が利用されている。ポリ(乳酸−コーリシン)(Ｐ ＬＡ／Ｌｙｓ)およびポリ（エチレングリコール)−ポリ(アスパラギン酸)ブロッ クコポリマーなどの関連するコポリマーも用いてよい。ポリマー／薬剤コンジュ ゲートの調製に使用するのに適した他のポリマーとしては、デキストランおよび Ｎ−(２−ヒドロキシプロピル)メタクリルアミドのコポリマー(ＨＰＭＡコポリ マー)が挙げられる。薬剤コンジュゲートを調製するのに使用するポリマーは、 たとえばポリエチレングリコール、ポリ−Ｌ−アスパラギン酸、およびポリ(リ シン)のように水溶性であってもよいし、またはポリ(ラクチド−コ−グリコリド )(ＰＬＧ)などの水不溶性ポリマーであってよい。使用したコポリマーの幾つか 、たとえばＰＬＡ／Ｌｙｓは、コポリマー中に導入したモノマー比に依存して水 溶性かまたは水不溶性のいずれであってもよい。担体分子として用いることので きる熱可塑性ポリマーの他の例としては、ポリ(グリコリド)、ポリ(Ｄ,Ｌ−ラク チド)(ＰＬＡ)、ポリ(カプロラクトン)(ＰＬＣ)およびマロラクトン酸とＤ,Ｌ− ラクチドとのコポリマー(ＰＬＡ／ＭＬＡ)が挙げられる。 液体デリバリー組成物は、有機溶媒と、水性媒体中に実質的に不溶性の熱可塑 性ポリマー、たとえば低分子量のＰＬＡまたはＰＬＧに共有結合した活性剤を有 するコンジュゲートとからのみなっていてよい。別のやり方として、該組成物は 、活性剤に結合した形態と同様に未結合の状態の熱可塑性ポリマーを含んでいて よい。 本発明の他の態様において、制御放出成分は、担体分子が活性剤と機能的に会 合した錯体を含んでいてよい。錯体はまた、活性剤および担体分子に機能的に会 合した金属カチオンを含んでいてよい。たとえば、錯体はカルボキシル基を有す る生分解性のポリマーを含んでいてよい。ポリマー上のカルボキシル基は、薬剤 および亜鉛、マグネシウムまたはカルシウムなどの金属と配位錯体を形成する。 これら錯体は水と接触すると分解してよい。しかしながら、薬剤が錯体の一部で あるという事実は、該薬剤が対応する遊離の薬剤と同じくらい迅速にインプラン トから拡散されることを回避しうる。 制御放出成分は、活性剤の低水溶性塩などの塩を含んでいてよい。本発明の目 的のためには、「低水溶性塩」は、２５ｍｇ／ｌ(２５ｐｐｍ)以下の溶解度の塩と して定義される。ここで低水溶性塩の溶解度は、該塩を４０℃以下の温度で蒸留 水中に４時間分散または撹拌させたときに溶液中で測定しうる塩の量として定義 される。低水溶性塩は、典型的に活性剤の対イオンとしての非毒性で水不溶性の カルボキシレートアニオン(たとえば、アニオン形態のパモ酸、タンニン酸また はステアリン酸)を含む。初期バースト効果を減少させるための本発明の方法は 、とりわけ活性剤がペプチドなどの水溶性の生物活性剤である場合に有用である (たとえば、米国特許第５,１９２,７４１号を参照)。活性剤の低水溶性塩は、本 発明の液体デリバリー組成物中に分散させることができる。別のやり方として、 低水溶性塩は、液体デリバリー組成物中に配合する前にマイクロ粒子のポリマー マトリックス中にマイクロカプセル内包括または分散させてよい。 本発明の制御放出成分は、最終の液体デリバリー組成物中で可溶性かまたは不 溶性の、すなわち有機溶媒または液体プレポリマー中で可溶性かまたは不溶性の ポリマーまたは物質から調製できる。この調製に用いるポリマーまたは物質が不 溶性である場合は、組成物はたとえばマイクロ粒子またはマイクロカプセルの分 散液として調製および貯蔵されてよい。該ポリマーまたは物質が原液体組成物中 に可溶性である場合は、制御放出成分は使用の直前に該組成物に加え、混合すれ ばよい。かかる組成物を使用する正確な時間ウインドウ(time window)は、特定 の組成物中の該ポリマーまたは物質の溶解速度に依存するであろう。たとえば、 制御放出成分の該ポリマーまたは物質が原組成物中にわずかに溶解する程度であ る場合には、該組成物は限られた期間、分散液または混合物として貯蔵すること が可能である。別の態様として、制御放出成分が原液体組成物中に可溶性の活性 剤コンジュゲートである場合には、該組成物のすべての成分を一緒に混練して使 用のかなり前に液体組成物を生成することができる。 本発明の一つの態様において、制御放出成分をポリマーまたはコポリマーの溶 液調合物中に溶解、分散または飛沫同伴して液体デリバリー組成物を生成するこ とができる。液体デリバリー組成物は、典型的に、生分解性および／または生腐 食性で生体適合性のポリマーまたはコポリマーを非毒性の有機溶媒中に溶解して 含む。該溶媒は体液などの水性媒体に混和または分散しうるものである。この液 体組成物は、患者の体のインプラント部位に注射または挿入することができる。 隣接する組織中の体液と接触すると、該液体組成物はインシトゥで固化して制御 放出インプラントを形成する。この制御放出インプラントは、その中に制御放出 成分が埋設された固体のポリマーマトリックスである。 別のやり方として、制御放出成分は、プレポリマーの液体調合物中に溶解また は分散させて液体デリバリー組成物を生成することができる。インプラント部位 に注射または挿入後、該プレポリマーは硬化して、その中に制御放出成分が埋設 された固体のポリマーマトリックスを形成する。硬化工程は硬化剤の使用により 、または他の方法、たとえばプレポリマーを電磁放射線に暴露することにより行 うことができる。硬化剤を用いる場合には、プレポリマーおよび制御放出成分を 含む混合物を生成する。典型的に、注射の直前に硬化剤を該混合物に加えて液体 プレポリマー調製物を生成する。 本発明の一つの態様において、制御放出成分(活性剤を含む)を液体組成物の一 部として患者の体内に導入することができる。該液体組成物は、有機溶媒と組み 合わせた、水性媒体中に実質的に不溶性の生体適合性ポリマー、および制御放出 成分を含む。該有機溶媒は、水性媒体に混和または分散しうるものである。生体 適合性のポリマーは生分解性および／または生腐食性であるのが好ましい。該ポ リマーは、典型的にポリラクチド、ポリカプロラクトンまたはポリグリコリドな どの熱可塑性ポリマーである。活性剤は生物活性剤または診断剤であってよい。 本明細書において「生物活性剤」とは、薬剤、医薬、または生体に何らかの作用を 及ぼしうる他の物質を意味する。本明細書において「診断剤」とは、生理学的状態 または機能の検出またはモニターを可能とする物質(造影剤など)を意味する。液 体デリバリー組成物は、患者の体のインプラント部位に注射または挿入すること ができる。隣接する組織中の体液などの水性媒体と接触すると、液体デリバリー 組成物はインシトゥで固化して制御放出インプラントを形成する。該液体組成物 の有機溶媒は周囲の組織液中に消散し、ポリマーは凝固して固体のインプラント を形成する。このインプラントは、その中に制御放出成分が埋設された固体のポ リマーマトリックスである。該インプラントは、薬剤、医薬、診断剤などの活性 剤の制御された送達を可能にする。 液体組成物はまた、体外でインプラント前駆体を形成するのにも用いることが できる。インプラント前駆体の構造は、外側の袋(sack)と液体充填物からなる。 インプラント前駆体が患者の体内に導入された後、体液と接触した結果として制 御放出インプラントをインシトゥで形成する。インプラント前駆体は、水性媒体 に実質的に不溶性の生体適合性ポリマー、活性剤を含む制御放出成分、および水 性媒体に混和または分散しうる有機溶媒からなる混合物を含む。 本明細書において「インプラント部位」とは、その中またはその上に制御放出イ ンプラントが形成または適用される、たとえば筋肉や脂肪などの柔組織または骨 などの硬組織の部位を含む。インプラント部位の例としては、組織再生部位など の組織欠損；歯周ポケット、外科的切開または他の生成したポケットまたは腔な どの中空の空隙；口腔、膣腔、直腸腔、鼻腔、目の盲のうなどの天然の腔；およ び液体デリバリー組成物またはインプラント前駆体を設置し固体インプラントに 形成することのできる他の部位が挙げられる。 本発明の液体デリバリー組成物は、制御放出成分および有機溶媒とともに生体 適合性のポリマーまたはコポリマーを含んでいてよい。米国特許第４,９３８,７ ６３号に開示されているように(該開示を参照のため本明細書中に引用する)、該 有機溶媒は生体適合性で水性媒体に混和または分散しうる。液体デリバリー組成 物は、任意に、孔形成剤および／または生理学的に許容しうる速度調節剤を含む ことができる。液体組成物および得られるインプラント前駆体および／または固 体インプラントは、ポリマー、溶媒、制御放出成分およびポリマーマトリックス のいずれもインプラント部位で実質的な組織刺激も壊死も引き起こさないという 点で生体適合性である。 ポリマーまたはコポリマーは、水性媒体、たとえば体液に実質的に不溶性であ り、動物の体内で生分解性および生腐食性および／または生吸収性(bioabsorbab le)である。「生分解性」とは、インプラントのポリマーおよび／またはポリマー マトリックスが、酵素の作用によって、加水分解作用によって、および／または 人体内での他の同様の機構によって経時的に分解するであろうことを意味する。「 生腐食性」とは、インプラントマトリックスが、周囲の組織液中に認められる物 質との接触、細胞の作用などを少なくとも一部の原因として、経時的に腐食また は分解するであろうことを意味する。「生吸収性」とは、ポリマーマトリックスが 、たとえば細胞、組織などによって人体内で分解され吸収されることを意味する 。熱可塑性ポリマー 液体デリバリー組成物において有用な熱可塑性ポリマーは、生分解性および／ または生腐食性および生吸収性で、熱に暴露されると柔らかくなるが冷却される と元の状態に戻る生体適合性のポリマーを含む。熱可塑性ポリマーは、有機溶媒 中に実質的に溶解することができる。熱可塑性ポリマーはまた、溶媒成分がポリ マー溶液から消散し、該ポリマーが水性媒体と接触すると凝固または沈殿して外 側の膜、および固体の微多孔性マトリックスを構成する内側のコアを形成する。 ポリマー溶液に使用するのに適した熱可塑性ポリマーには、一般に上記特性を 有するものはいかなるものも含まれる。例としては、ポリラクチド、ポリグリコ リド、ポリカプロラクトン、ポリ無水物、ポリアミド、ポリウレタン、ポリエス テルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケ タール、ポリカーボネート、ポリオルトエステル、ポリホスファゼン、ポリヒド ロキシブチレート、ポリヒドロキシバレレート、ポリアルキレンオキサレート、 ポリアルキレンスクシネート、ポリ(アミノ酸)、ポリ(メチルビニルエーテル)、 ポリ(無水マレイン酸)、キチン、キトサン、およびこれらのコポリマー、ターポ リマー、または組み合わせまたは混合物が挙げられる。ポリラクチド、ポリカプ ロラクトン、ポリグリコリドおよびそのコポリマーが非常に好ましい熱可塑性ポ リマーである。 熱可塑性ポリマーを適当な有機溶媒と混合して溶液を生成する。特定の溶媒中 でのポリマーの溶解度または混和度は、該ポリマーの結晶化度、親水性、水素結 合を形成する能力、および分子量などの因子に依存して変わるであろう。従って 、所望の溶解度を得るために溶媒中でのポリマーの分子量および濃度を調節する 。熱可塑性ポリマーは低い程度の結晶化度、低い程度の水素結合、水中での低い 溶解度、および有機溶媒中での高い溶解度を有するのが好ましい。溶媒 本発明の液体デリバリー組成物に使用するのに適した溶媒は、生体適合性で薬 理学的に許容でき、ポリマー成分および水性媒体と混和でき、たとえばインプラ ント部位の周囲の組織液、たとえば血液の血清、リンパ液、脳脊髄液(ＣＳＦ)、 唾液などに拡散しうるものである。加えて、該溶媒は生体適合性であるのが好ま しい。該溶媒は、典型的に約９〜約１３(ｃａｌ／ｃｍ3)1/2のヒルデブラントの 溶解度パラメータを有する。該溶媒の極性の程度は、水中で少なくとも約１０％ の溶解度を与え、ポリマー成分を溶解するに十分なものでなければならない。 液体デリバリー組成物において有用な溶媒としては、たとえば、Ｎ−メチル− ２−ピロリドン；２−ピロリドン；２〜８個の炭素原子を有する脂肪族アルコー ル；プロピレングリコール；グリセリン；テトラグリコール；グリセリンホルマ ール；ソルケタール(solketal)；酢酸エチル、乳酸エチル、酪酸エチル、マロン 酸ジエチル、クエン酸三ブチル、アセチルクエン酸三ｎ−ヘキシル、コハク酸ジ エチル、グルタール酸ジエチル、マロン酸ジエチルおよびクエン酸三エチルなど のアルキルエステル；トリアセチン；トリブチリン；炭酸ジエチル；炭酸プロピ レン；アセトンおよびメチルエチルケトンなどの脂肪族ケトン；ジメチルアセト アミドおよびジメチルホルムアミドなどのジアルキルアミド；カプロラクタムな どの環状アルキルアミド；ジメチルスルホキシド；ジメチルスルホン；デシルメ チルスルホキシド；オレイン酸；Ｎ,Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミドなどの芳香 族アミド；１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン、および１,３−ジメチ ル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２(１Ｈ)−ピリミジノンなどが挙げられる。 本発明による好ましい溶媒は、Ｎ−メチル−２−ピロリドン(ＮＭＰ)、２−ピロ リドン、乳酸エチル、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)、および炭酸プロピレン を含む。 遅い凝固速度または硬化速度を示すポリマーの凝固速度を増加させるため、種 々の程度の溶解度をポリマー成分に与える溶媒の混合物を用いることができる。 たとえば、ポリマーを、良溶媒(すなわち、該ポリマーが高度に可溶性である溶 媒)および貧溶媒(すなわち、該ポリマーが低い程度の溶解性を有する溶媒)また は非溶媒(すなわち、該ポリマーが不溶性の溶媒)を含む溶媒混合物とポリマーを 混合することができる。好ましくは、溶媒混合物は、ポリマーが溶液中では可溶 性を保持しているが溶媒が周囲の水性媒体、たとえばインプラント部位の組織液 中に消散したときに凝固または沈殿するように、貧溶媒または非溶媒と有効量の 良溶媒を混合して含有する。 液体組成物中のポリマーの濃度は、一般に溶媒の迅速で有効な消散および該ポ リマーの凝固または沈殿を可能とするであろう。この濃度は、溶媒１ｍｌ当たり 約０.０１ｇのポリマーからおよそ飽和した濃度、好ましくは約０.１ｇ／ｍｌか らおよそ飽和した濃度、より好ましくは約０.２ｇ／ｍｌから約０.７ｇ／ｍｌの 範囲であってよい。熱硬化性ポリマー インシトゥ形成性の生分解性インプラントもまた、適当に官能化した生分解性 プレポリマーを架橋することにより構築することができる。本発明の液体熱硬化 性システムは、制御放出成分および反応性の液体プレポリマーを含む。液体プレ ポリマーは、通常、硬化触媒の助けをかりてインシトゥで硬化して固体マトリッ クスを形成するであろう。一般に、重合可能な官能基に連結して生体適合性のプ レポリマーを生成することができる生体適合性のオリゴマーであればいずれも用 いることができる。本明細書に記載する生分解性の熱可塑性ポリマーはいずれも 使用できるが、制限となる基準は、これらポリマーの低分子量オリゴマーが液体 であること、および重合可能な官能基を含む誘導体化剤と反応しうる少なくとも 一つの官能基を有していなければならないことである。適当な液体プレポリマー としては、誘導体化剤と反応して少なくとも一つの重合可能なエチレン性不飽和 基を有するプレポリマーを生成した、ペンダント(pendant)ヒドロキシル基を有 するオリゴマーが挙げられる。たとえば、ヒドロキシルを末端に有する低分子量 ポリラクチドは、アクリロイルクロライドと反応してアクリル酸エステルで末端 がキャッピングされたポリラクチドオリゴマーを生成することができる。プレポ リマー上のエチレン性不飽和基は、ついでたとえばフリーラジカル開始剤などの 硬化触媒を加えることによって、または電磁放射線に暴露することによって重合 することができる。 プレポリマーは硬化剤を加えた後も短期間の間は液体のままであろうから、該 液体プレポリマーと制御放出成分および硬化剤との混合物は操作でき、たとえば 、注射器の中に入れ、患者の体内に注射することができる。ついで、該混合物は イ ンシトゥで固体インプラントを形成し、切開する必要を回避することができる。 熱可塑性ポリマーに基づくシステムと同様、活性剤の放出速度は該剤のインプラ ントからの拡散速度によって影響されるであろう。幾つかの場合には、放出速度 はポリマーマトリックスインプラントの生分解および／または生腐食により支配 されるであろう。他の場合には、放出速度は制御放出成分からの活性剤の放出速 度により支配されるであろう。活性剤 本発明の液体デリバリー組成物は、インプラントまたはフィルム包帯が患者中 の隣接または遠位の組織および器官に活性剤のデリバリーシステムを与えるべく 、生物活性剤や診断剤などの活性剤を単独または組み合わせて含む。インプラン ト前駆体またはインプラントに単独または組み合わせて使用できる生物活性剤と しては、たとえば医薬、薬剤、または哺乳動物を含む動物の体内で局所的または 全身的な生物学的、生理学的または治療学的作用を及ぼすことができ、隣接する または周囲の組織液中に固体マトリックスから放出されうる、他の適当な生物学 的、生理学的または薬理学的に活性な物質が挙げられる。使用できる診断剤とし ては、放射診断剤などの造影剤が挙げられる。 活性剤はポリマー溶液に可溶性で均一な混合物を生成するか、またはポリマー 溶液に不溶性で懸濁液または分散液を生成してよい。植え込んだときに、活性剤 はインプラントマトリックス内に埋設されるのが好ましい。マトリックスが経時 的に分解するにつれ、活性剤はマトリックスから隣接する組織液中に好ましくは 制御された速度で放出される。マトリックスからの活性剤の放出は、たとえば、 水性媒体中での活性剤の溶解度、マトリックス内での該剤の分布、インプラント マトリックスのサイズ、形状、多孔性、溶解度および生分解性などにより変わる かもしれない。 液体デリバリー組成物は、動物において所望のレベルの生物学的、生理学的、 薬理学的および／または治療学的作用を及ぼすのに有効な量にて生物活性剤を含 む。液体デリバリー組成物中に含まれる生物活性剤の量の上限は、特定の生物活 性剤の薬理学的特性によって規定されるもの以外は一般に存在しない。ポリマー 溶液中に配合する生物活性剤の量の下限は、該生物活性剤の活性および治療に必 要な期間に依存するであろう。 生物活性剤は、動物の生物学的または生理学的活性を刺激してよい。たとえば 、該剤は、細胞増殖および組織再生を促進し、産児制限に機能し、神経刺激また は骨の増殖を引き起こすことなどができる。有用な生物活性剤の例としては、細 胞および組織の増殖および生存を促進でき、または細胞の機能を増強できる物質 またはその代謝前駆体、たとえば、ガングリオシド、神経成長因子などの神経成 長促進物質；フィブロネクチン(ＦＮ)、ヒト成長ホルモン(ＨＧＨ)、タンパク質 成長因子インターロイキン−１(ＩＬ−１)などの硬または柔組織成長促進因子； ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウムなどの骨成長促進物質；およびイン プラント部位での感染を防御するのに有用な物質、たとえばビダラビン(vidarab ine)やアシクロビルなどの抗ウイルス剤、ペニシリンやテトラサイクリンなどの 抗菌剤、キナクリンやクロロキンなどの抗寄生虫剤が挙げられる。 本発明において使用するのに適した生物活性剤にはまた、ヒドロコルチゾン、 プレドニゾロンなどの抗炎症剤；ペニシリン、セファロスポリン、バシトラシン などの抗菌剤；キナクリン、クロロキンなどの抗寄生虫剤；ナイスタチン、ゲン タマイシンなどの抗真菌剤；アシクロビル、リバリビン(ribarivin)、インター フェロンなどの抗ウイルス剤；メトトレキセート、５−フルオロウラシル、アド リアマイシン、毒素にコンジュゲートした腫瘍特異的抗体、腫瘍壊死因子などの 抗新生物剤；サリチル酸、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フルルビプロ フェン、モルヒネなどの鎮痛剤；リドカイン、ブピバカイン、ベンゾカインなど の局所麻酔薬；肝炎、インフルエンザ、麻疹、風疹、破傷風、ポリオ、狂犬病な どのワクチン；トランキライザー、Ｂ−アドレナリン遮断剤、ドーパミンなどの 中枢神経系剤；コロニー刺激因子、血小板由来成長因子、線維芽細胞成長因子、 トランスフォーミング成長因子Ｂ、ヒト成長ホルモン、骨形成タンパク質、イン シュリン様成長因子などの成長因子；プロゲステロン、卵胞刺激ホルモン、イン シュリン、ソマトトロピンなどのホルモン；ジフェンヒドラミン、クロルフェン クラミンなどの抗ヒスタミン剤；ジギタリス、ニトログリセリン、パパベリン、 ストレプトキナーゼなどの心血管剤；塩酸シメチジン、ヨウ化イソプロパミドな どの抗腫瘍剤；硫酸メタプロテレノール(metaproternal sulfate)、アミノフィ リンなどの気管支拡張剤；テオフィリン、ナイアシン、ミノキシジルなどの血管 拡張剤；および他の同様の物質が挙げられる。生物活性剤はまた、抗高血圧症剤 、抗凝血薬、鎮痙剤、または抗精神病薬であってもよい。本発明に使用しうる生 物活性剤の他の例については、１９９１年１０月２８日に出願した本願出願人の 対応米国特許出願第０７／７８３,５１２号(その開示を参照のため本明細書中に 引用する)を参照。 従って、形成されたインプラントは、インプラント部位に隣接するまたは該部 位から遠位の組織への薬剤、医薬、他の生物学的に活性な剤および診断剤のデリ バリーシステムとして機能しうる。活性剤は制御放出成分中に配合する。本発明 の他の態様において、活性剤はまた制御放出成分を取り囲むポリマーマトリック ス中に直接配合することができる。液体ポリマー−薬剤コンジュゲート 米国特許第４,９３８,７６３号、同第５,２７８,２０１号および同第５,２７ ８,２０２号に記載された液体ポリマーシステムからの薬剤の初期バーストはま た、活性剤を水不溶性の生分解性ポリマーに直接コンジュゲートし、ついで得ら れたポリマー−薬剤コンジュゲートを生体適合性の溶媒中に溶解して上記特許に 記載されたものと類似の液体ポリマーシステムを形成することによって減少させ または回避することができる。水不溶性の生体適合性ポリマーは、これら特許に 記載されたポリマーまたは関連するコポリマーであってよい。それゆえ、ポリグ リコリド、ポリ(Ｄ,Ｌ−ラクチド)、ポリカプロラクトン、ポリオルトエステル 、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリ無水物、ポリウレタン、ポリエステルア ミド、ポリホスファゼン、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバレレー ト、ポリアルキレンオキサレート、およびこれらのコポリマー、ターポリマー、 または組み合わせまたは混合物(所望の薬剤装薬を達成するに十分低い分子量を 有する)を用いることができる。また、ポリ(ラクチド−コ−マロラクトン酸)な どの関連するコポリマーまたはターポリマー、または上記ポリマーと他のポリマ ーと の組み合わせまたは混合物を用い、活性剤がポリマーマトリックスに直接コンジ ュゲートした固体のインプラントを形成することができる。 (Ｄ,Ｌ−ラクチドとマロラクトン酸との)モノマー比は、特定の適用に所望さ れる水不溶性とカルボキシル基含量との平衡を得るために変えることができる。 幾つかの例において、所望の特性を有するコポリマーを得るため、モノマーの他 の組み合わせを用いることが有利であるかもしれない。たとえば、ＭＬＡＢＥは また、グリコリドまたはカプロラクトンと重合させて水素化によりベンジル保護 基を除去した後に、それぞれ、ポリ(グリコリド−コ−マロラクトン酸)またはポ リ(カプロラクトン−コ−マロラクトン酸)を生成することができる。ポリ(Ｄ,Ｌ −ラクチド／グリコリド／マロラクトン酸)などのターポリマーもまた同方法に より調製することができる。孔構造 本発明の液体デリバリー組成物を用いて形成したインプラントは、微多孔性の 内部コアおよび微多孔性の外部スキンを含むのが好ましい。典型的に、内部コア の孔は実質的に均質であり、固体インプラントのスキンはコアの多孔性の性質に 比べて本質的に非多孔性である。好ましくは、インプラントの外部スキンは内部 コアの孔に比べてサイズが有意に小さい直径の孔を有し、たとえば、スキンの平 均孔サイズに対するコアの平均孔サイズの比は、約２／１〜約１００／１、好ま しくは約２／１〜約１０／１である。 孔は、インプラントのマトリックス内に幾つかの手段により形成することがで きる。固化するポリマーマトリックスから隣接する組織液中への溶媒の消散、分 散または拡散は、ポリマーマトリックス中に孔(孔チャネルを含む)を生成しうる 。凝集塊からの溶媒の消散は固体インプラント内に孔を生成する。固体インプラ ントの孔のサイズは約１〜１０００ミクロンの範囲であり、好ましくはスキン層 の孔のサイズは約３〜５００ミクロンである。固体の微多孔性インプラントは、 約５〜９５％の範囲の多孔性を有する。スキンは５％〜約１０％の多孔性を有し 、コアは約４０％〜約６０％の多孔性を有するのが好ましい。 場合により、孔形成剤をポリマー溶液中に含有させてポリマーマトリックス中 にさらに孔を形成することができる。このアプローチは、米国特許出願第０７／ ２８３,５１２号(その開示を参照のため本明細書中に引用する)に一層詳細に記 載されている。適当な孔形成剤としては、糖、塩、水溶性ポリマー、および速や かに分解して水溶性物質となる水不溶性物質が挙げられる。放出速度調節剤 ポリマー溶液にはまた放出速度調節剤を含有させて、固体のインプラントマト リックスからの生物活性剤の制御された除放を与えることができる。適当な放出 速度調節剤としては、モノカルボン酸のエステル、ジカルボン酸のエステル、ト リカルボン酸のエステル、ポリヒドロキシアルコール、脂肪酸、グリセリンのト リエステル、ステロール、アルコール、およびこれらの組み合わせが挙げられる 。 本発明を以下の実施例を参照してさらに詳しく記載する。実施例１ ＰＬＧ／ＮＭＰ中のナルトレキソン／ＰＬＡマイクロ粒子 ポリ(Ｄ,Ｌ−ラクチド)(ＰＬＡ；約２,０００ＭＷ；ベーリンガー−インゲル ハイム(Ｂoehringer−Ｉngleheim)；レゾマー(Ｒesomer)Ｌ１０４)を融解し、つ いで等量のナルトレキソン塩基を加えることにより、テフロンフィルム上で１： １融解／融合混合物を調製した。ついで、この融解物を冷却して融合固体とした 。この融合固体をテフロンフィルムから分離し、微細な粉末に破砕した。Ｎ−メ チルピロリドン(ＮＭＰ)中のポリ(Ｄ,Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド)(ＰＬＧ) の溶液(３００ｍｇ)に融解／融合ナルトレキソン／ＰＬＡ粉末(３０ｍｇ)を加え ることにより、ナルトレキソンの５％ｗ／ｗ調合物を調製した。ＰＬＧ／ＮＭＰ 溶液(３００ｍｇ)に未処理ナルトレキソン塩基(１５ｍｇ)を加えることにより、 ナルトレキソンの５％ｗ／ｗコントロール調合物を調製した。１０ｍｌ容バイア ル中のリン酸緩衝食塩溶液(ＰＢＳ)の５ｍｌアリコートに調合物の１滴を加える ことにより、各調合物からのナルトレキソンのインビトロ放出を評価した。この バイアルを３７℃で貯蔵し、２８０ｎｍにおける吸光度を時間の関数としてモニ ターすることにより、放出されたナルトレキソンの量を測定した。その結果(図 １に示す)は、ＰＬＧ／ＮＭＰ溶液中に分散させた融解／融合ナルトレキソン／ ＰＬＡのマイクロ粒子が(ＰＬＧ／ＮＭＰ中のナルトレキソンのコントロール溶 液に比べて)ナルトレキソンの初期放出を有意に減少させたことを示した。実施例２ ＰＬＧ／ＮＭＰ中のガニレリックス(Ｇanirelix)マイクロ粒子 酢酸ガニレリックス(子宮内膜症および前立腺癌の治療に適したＧｎＲＨアン タゴニスト)を溶媒不溶性で速生分解性のポリマーのマイクロ粒子中に配合した 。このことは、ポリマー／溶媒調合物中でのガニレリックスの溶解度を減少させ 、同調合物中での酢酸ガニレリックスの分散特性を促進すべく行った。酢酸ガニ レリックス(６ｍｇ)およびポリ(セバシン酸)(４ｍｇ；「ＰＳＡ」)を混合して均一 な粉末混合物を生成した。この粉末混合物を８０℃のホットプレート上で融解し 、酢酸ガニレリックスがＰＳＡ融解物中で均一に分散するまで混合した。この酢 酸ガニレリックス／ＰＳＡ融解物を室温に冷却して固体を生成させ、ついでこれ をクリオーミル(Ｃryo−Ｍill)で１分間破砕して微細な粉末を生成させた。この 粉末を篩にかけて６０ミクロン未満の粒子を集めた。乳酸エチル中に等量のＰＬ Ａを４５℃でソニケーターを用いて溶解することにより、乳酸エチル中のＰＬＡ の５０：５０溶液を生成させた。このＰＬＡ／乳酸エチル溶液(４ｍｌ)中に酢酸 ガニレリックス／ＰＳＡマイクロ粒子(１.１４ｇ)を加えることにより、最終調 合物を調製した。得られた混合物(振盪により十分に混合した)を２０ゲージの針 で投与することができた。乳酸エチル中でのＰＳＡの溶解度のため、この調合物 を混合の１時間以内に使用した。ガニレリックスをＰＬＡ／ＮＭＰ溶液中に単に 溶解しただけの場合の調合物では比較的大きな初期バースト効果(投与後の第１ 日目に＞１０％)が観察される。このガニレリックスの初期バーストは局所的な 組織刺激を引き起こすことができ、臨床的に受け入れられない。インビトロおよ びインビボ実験は、酢酸ガニレリックス／ＰＳＡマイクロ粒子を有する液体組成 物がガニレリックスの高い初期放出を排除することを示した(投与後の第１日目 に＜３％)。実施例３ ＰＬＡ／ＮＭＰ中のブタソマトトロピンマイクロカプセル 等量のＮ−メチルピロリドン中にＰＬＡ(２０００ＭＷ)を溶解することにより (５０：５０ＰＬＡ／ＮＭＰ)、ＰＬＡ／ＮＭＰストック溶液を調製する。カルボ キシメチルセルロースマトリックス中に４１重量％のブタソマトトロピン(ＰＳ Ｔ)を含むマイクロカプセル(０.２ｇ)をＰＬＡ／ＮＭＰ溶液(２.０ｇ)に加える ことにより、ＰＳＴマイクロカプセルを含有する液体組成物を調製する。ゼラチ ンマトリックス中にＰＳＴを含有するマイクロカプセルを５０：５０ ＰＬＡ／ ＮＭＰ溶液に加えることにより、同様の調合物を調製する。これら調合物からの ＰＳＴのインビトロ放出を、調合物(１５０〜３００μｌ)を２０ゲージの針にて リン酸緩衝食塩水(１０ｍｌ)中に分散させることにより調べる。マイクロカプセ ル調合物からの放出速度は、マイクロカプセル単独からのＰＳＴの初期放出より も有意に低い。実施例４ ＰＬＧ／ＮＭＰ中のマイクロカプセル内包括した抗精神病薬 ベンズイソアゾールピリミジノン抗精神病薬(ＡＰＤ)(１７.０ｇ)を、水溶性 で生分解性のポリマー、ポリ(ビニルピロリドン）(「ＰＶＰ」；ＭＷ１００,００ ０)、の水溶液(３００ｍｌの水中に１７.０ｇのポリマー)に加えることができる 。得られた調製物は十分に分散した懸濁液である。この懸濁液を、ビュッヒ(Ｂu chi)１９０ミニスプレードライヤーを用い、下記パラメータで噴霧乾燥する：１ １の加熱速度、２０の吸引速度、８０ｐｓｉの圧縮空気圧、８００ＮＬ／時の空 気流、０.７ｍｍのノズル開口、１６７℃の入り口温度、および１０３℃の出口 温度。上記条件で処理して７５分後、ＰＶＰ中にカプセル内包括されたＡＰＤの 微細な粉末(３.２ｇ)が得られる。ＮＭＰ中のポリ(Ｄ,Ｌ−ラクチド−コ−グリ コリド)(６０％ ７５／２５ＰＬＧ(０.１１))の溶液にＰＶＰ−カプセル内包括 粒子(２７ｍｇ)を加えることにより、ポリマー溶液中に分散したＡＰＤの５％ｗ ／ｗ調合物を調製することができる。同６０％ＰＬＧ／ＮＭＰ溶液に未処理ＡＰ Ｄ(１３.５ｍｇ)を加えることによりコントロール調合物を調製した。これら調 合物か らのＡＰＤのインビトロ放出の評価は、各調合物の１滴を緩衝溶液(１０ｍｌ容 バイアル中)の５.０ｍｌアリコートに加え、３７℃で貯蔵することにより行うこ とができる。吸光度を２８０ｎｍにて時間の関数としてモニターする。その結果 は、固体ＡＰＤ粒子を高分子量の水溶性ポリマーでコーティングするとＡＰＤの 初期放出が減少することを示している(図２参照)。実施例５ ＰＬＧ／ＤＭＳＯ中のポリマー結合したクロリンｅ6 グリシル側鎖を有するＮ−(２−ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド／Ｎ− メタクリロイルグリシンコポリマー(ＨＰＭＡコポリマー)に共有結合したクロリ ンｅ6のコンジュゲートを、クリニック(Ｋrinick)、博士論文：コンビネーショ ン・ポリメリック・ドラッグズ・アズ・アンチキャンサー・エージェンツ(Ｃomb ination Ｐolymeric Ｄrugs as Ａnticancer Ａgents)、ユニバーシティー・オ ブ・ユタ(１９９２)に記載の手順に従って調製した。このコンジュゲートは、１ １重量％のクロリンｅ6および８９重量％のＨＰＭＡコポリマーを含有した。ク ロリンｅ6は、ペンダントグリシン残基のカルボキシル基によりＨＰＭＡコポリ マーに結合していた。それぞれ０.５重量％のクロリンｅ6(遊離の薬剤ベースで) を含有する２つの調合物を調製した。これら調合物の一方は、５３重量％のＰＬ Ｇ(ｉｖ＝０.１１ｄｌ／ｇ)、４６.５重量％のＤＭＳＯおよび０.５重量％の遊 離のクロリンｅ6を含有していた。第二の調合物は、５１重量％ＰＬＧ、４４.７ ５重量％ＤＭＳＯおよび４.２５重量％クロリンｅ6／ＨＰＭＡコポリマーコンジ ュゲートを含有していた。これら２つの調合物を数滴、リン酸緩衝食塩水(５ｍ ｌ)中に沈殿させ、試料を環境シェーカー(environmental shaker)に３７℃で入 れた。溶液中のクロリンｅ6の濃度を、ＵＶ／可視分光光度計(λmax＝６５０ｎ ｍ)を用いて時間の関数としてモニターした。放出された薬剤の累積パーセント を図３に示す。その結果は、クロリンｅ6がクロリンｅ6／ＨＰＭＡコポリマーコ ンジュゲートを含む調合物からはるかにゆっくりと放出されることを示した。加 えて、クロリンｅ6／ＨＰＭＡコポリマーコンジュゲート調合物からバースト効 果は観察されなかった。実施例６ ＰＬＧ／ＮＭＰ中のＰＬＡ／ＭＬＡ−ｐ−ドキソルビシン Ｄ,Ｌ−ラクチドとマロラクトン酸との水溶性コポリマー(ＰＬＡ／ＭＬＡ)の 調製は、最初にＤ,Ｌ−ラクチドをマロラクトン酸モノベンジルエステル(ＭＬＡ ＢＥ)と共重合することにより行うことができる。得られたコポリマーからのベ ンジル保護基の除去を水素化により行って、遊離のカルボキシル側鎖基を有する コポリマー(ＰＬＡ／ＭＬＡ)を得ることができる。遊離のカルボキシル基をジシ クロヘキシルカルボジイミドおよびｐ−ニトロフェノールと反応させて、ペンダ ントｐ−ニトロフェノールエステル基を有するＰＬＡ／ＭＬＡコポリマーを生成 することができる。ドキソルビシンをＰＬＡ／ＭＬＡコポリマーにアミノリシス 反応により結合させてＰＬＡ／ＭＬＡ−ｐ−ドキソルビシンコポリマーを生成す ることができる。 十分なＰＬＡ／ＭＬＡ−ｐ−ドキソルビシンを６０：４０ＰＬＧ／ＮＭＰスト ック溶液に添加して、(遊離のドキソルビシンに基づき)２.０重量％のドキソル ビシンを有する液体組成物を生成することができる。２０ｍｇのドキソルビシン を９８０ｍｇの６０：４０ＰＬＧ／ＮＭＰストック溶液に加えることにより、遊 離のドキソルビシンのコントロール調合物を調製できる。各調合物からのドキソ ルビシンのインビトロ放出を、１０ｍｌ容バイアル中のリン酸緩衝食塩溶液(Ｐ ＢＳ)の５ｍｌアリコートに調合物の１滴を加えることにより評価することがで きる。遊離のドキソルビシン調合物は、薬剤の実質的な初期バーストを示してよ い。ＰＬＡ／ＭＬＡ−ｐ−ドキソルビシンを含む試料からは、３日間の期間にわ たって本質的にドキソルビシンが放出されなくてよい。１０ｍｌ容バイアル中で ウサギ腹水の５ｍｌアリコートに調合物の１滴を加えることにより、インビトロ 測定を繰り返すことができる。遊離のドキソルビシン調合物は、ドキソルビシン の実質的な初期バーストを示してよい。ＰＬＡ／ＭＬＡ−ｐ−ドキソルビシン含 有組成物はバーストを示さず、ドキソルビシン放出の速度は遊離のドキソルビシ ン調合物で観察されるものよりはるかに低いかもしれない。実施例７ ＰＬＧ／ＮＭＰ中のＰＬＧ−ｔ−ドキソルビシン 末端カルボキシル基を有する低分子量のポリ(Ｄ,Ｌ−ラクチド−コ−グリコリ ド)(ＰＬＧ)をジシクロヘキシルカルボジイミドおよびｐ−ニトロフェノールと 反応させて、末端ｐ−ニトロフェノールエステル基を有するＰＬＧコポリマーを 生成させることができる。ついで、ドキソルビシンを該ｐ−ニトロフェノールエ ステル基と反応させて、該コポリマーの末端カルボキシル基にドキソルビシンが 結合したＰＬＧコポリマー(ＰＬＧ−ｔ−ドキソルビシン)を得ることができる。 ついで、ＰＬＧ−ｔ−ドキソルビシンコンジュゲートを６０：４０ＰＬＧ／Ｎ ＭＰストック溶液に加えて、(遊離のドキソルビシンに基づき)２.０重量％のド キソルビシンを有する液体組成物を生成することができる。ＰＢＳおよびウサギ 腹水中でのドキソルビシンの放出速度を標準法を用いて決定することができる。 ＰＬＡ／ＭＡ−ｐ−ドキソルビシン組成物で観察されるように、ＰＬＧ−ｔ−ド キソルビシンを含む試料をＰＢＳに加えてから３日間にわたって本質的にドキソ ルビシンが放出されない。ＰＬＧ−ｔ−ドキソルビシン組成物の１滴をウサギ腹 水に加えてもバースト効果は観察されない。この場合も、ＰＬＧ−ｔ−ドキソル ビシン組成物からウサギ腹水へのドキソルビシン放出の速度は、遊離のドキソル ビシン調合物で観察された速度よりもはるかに低いものである。 本明細書中のすべての刊行物および特許出願は、本発明が関係する技術分野の 当業者のレベルを示すものである。本明細書に引用するすべての刊行物および特 許出願は、個々の刊行物または特許出願が参照のため明確かつ個々に引用された 場合と同程度に参照のため引用される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ダン，リチャード・エル アメリカ合衆国80524コロラド州 フォー ト・コリンズ、キッチェル・ウェイ5021番 (72)発明者 ラドムスキー，マイケル・エル アメリカ合衆国94043カリフォルニア州 マウンテン・ビュー、ロック・ストリート 2005番 アパートメント10 (72)発明者 ブラウワー，ガーブランド アメリカ合衆国94025カリフォルニア州 メンロ・パーク、チェスター・ストリート 112番 (72)発明者 ティプトン，アーサー・ジェイ アメリカ合衆国35226アラバマ州 バーミ ンガム、サミット・ポイント686番

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．(ａ)水性媒体中に実質的の不溶性の生体適合性で熱可塑性のポリマー； (ｂ)水性媒体に混和または分散しうる生体適合性の有機溶媒；および (ｃ)活性剤を含む制御放出成分 を含む、制御放出インプラントを形成するのに適した液体デリバリー組成物。 ２．(ａ)水性媒体に実質的に不溶性の第一の生体適合性で熱可塑性のポリマーに 活性剤が共有結合している、活性剤／ポリマーコンジュゲート；および (ｂ)水性媒体に混和または分散しうる生体適合性の有機溶媒 を含む、制御放出インプラントを形成するのに適した液体デリバリー組成物。 ３．水性媒体に実質的に不溶性の第二の生体適合性で熱可塑性のポリマーをさら に含む、請求項２に記載の液体デリバリー組成物。 ４．水性媒体と接触したときにスキンによって取り囲まれたコアを有する固体の 微多孔性マトリックスを形成することができ、該スキンが該コアの孔よりも実質 的に小さな直径を有することを特徴とする、請求項１または２に記載の液体デリ バリー組成物。 ５．スキンが約５％〜約１０％の多孔性を有し、コアが約４０％〜約６０％の多 孔性を有する、請求項４に記載の液体デリバリー組成物。 ６．組成物のエーロゾル化を有効に可能にする粘度を有する、請求項１または２ に記載の液体デリバリー組成物。 ７．(ａ)水性媒体に実質的に不溶性の生体適合性のポリマーの固体微多孔性マト リックス；および (ｂ)活性剤を含み、微多孔性マトリックス内に埋設された制御放出成分 を含み、 その際、該マトリックスは水性媒体と請求項１または２に記載の液体デリバリー 組成物との接触により調製されることを特徴とする、制御放出インプラントとし て使用するのに適したポリマーシステム。 ８．請求項１または２に記載の液体デリバリー組成物から形成された生分解性の 微多孔性フィルム包帯。 ９．請求項１または２に記載の液体デリバリー組成物から形成され、外側の袋お よび液体充填物からなる構造を有する、患者に植え込むための制御放出インプラ ント前駆体。 １０．熱可塑性ポリマーが、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクト ン、ポリ無水物、ポリアミド、ポリウレタン、ポリエステルアミド、ポリオルト エステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネー ト、ポリオルトエステル、ポリホスファゼン、ポリヒドロキシブチレート、ポリ ヒドロキシバレレート、ポリアルキレンオキサレート、ポリアルキレンスクシネ ート、ポリ(リンゴ酸)、ポリ(アミノ酸)、ポリ(メチルビニルエーテル)、ポリ( 無水マレイン酸)、キチン、キトサン、およびこれらのコポリマー、ターポリマ ー、および混合物よりなる群から選ばれたものである、請求項１、２、７、８ま たは９のいずれか。 １１．熱可塑性ポリマーが、ポリグリコリド、ポリ(Ｄ,Ｌ−ラクチド)、ポリカ プロラクトン、ポリオルトエステル、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリ無水 物、ポリウレタン、ポリエステルアミド、ポリホスファゼン、ポリヒドロキシブ チレート、ポリヒドロキシバレレート、ポリアルキレンオキサレート、およびこ れらのコポリマー、ターポリマー、および混合物よりなる群から選ばれたもので ある、請求項１、２、７、８または９のいずれか。 １２．熱可塑性ポリマーが、グリコリド、カプロラクトンまたはラクチドのコポ リマー、またはＤ,Ｌ−ラクチドおよびマロラクトン酸のコポリマーである、請 求項１、２、７、８または９のいずれか。 １３．熱可塑性ポリマーが生分解性、生腐食性またはその両者である、請求項１ 、２、７、８または９のいずれか。 １４．有機溶媒が、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、２〜８の炭 素原子を有する脂肪族アルコール、プロピレングリコール、グリセリン、テトラ グリコール、グリセリンホルマール、ソルケタール、酢酸エチル、乳酸エチル、 酪酸エチル、マロン酸ジブチル、クエン酸三ブチル、アセチルクエン酸三ｎ−ヘ キシル、コハク酸ジエチル、グルタール酸ジエチル、マロン酸ジエチル、クエン 酸三エチル、トリアセチン、トリブチリン、炭酸ジエチル、炭酸プロピレン、ア セトン、メチルエチルケトン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、 カプロラクタム、ジメチルスルホキシド、ジメチルスルホン、テトラヒドロフラ ン、カプロラクタム、デシルメチルスルホキシド、オレイン酸、Ｎ,Ｎ−ジエチ ル−ｍ−トルアミド、およびドデシルアザシクロヘプタン−２−オン、１,３− ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２(１Ｈ)−ピリミジノン、およびこれ らの混合物よりなる群から選ばれたものである、請求項１、２、７、８または９ のいずれか。 １５．少なくとも一つの重合可能なエチレン性不飽和基を有する液体の生体適合 性プレポリマー、および活性剤を含む制御放出成分を含む、制御放出インプラン トを形成するのに適した液体デリバリー組成物。 １６．硬化剤をさらに含む請求項１５に記載の液体プレポリマー組成物。 １７．重合可能なエチレン性不飽和基がα,β−不飽和カルボニル基である、請 求項１５に記載の液体プレポリマー組成物。 １８．液体の生体適合性プレポリマーがアクリル酸エステル末端プレポリマーで ある、請求項１５に記載の液体プレポリマー組成物。 １９．水性媒体に混和または分散しうる生体適合性の有機溶媒をさらに含む、請 求項１５に記載の液体プレポリマー組成物。 ２０．制御放出成分が、マイクロ構造、マクロ構造、活性剤の低水溶性塩、担体 分子に共有結合した活性剤のコンジュゲート、活性剤と担体分子との錯体、また は活性剤、担体分子および金属カチオンの錯体である、請求項１、７、８、９ま たは１５のいずれか。 ２１．制御放出成分が、マイクロカプセル、マイクロ粒子、ナノ粒子、シクロデ キストリン、リポソーム、ミセル、繊維、フィルム、棒、円盤、および円筒より なる群から選ばれたものである、請求項１、２、７、８、９または１５のいずれ か。 ２２．活性剤が生物活性剤または診断剤である請求項１、２、７、８、９または １５のいずれか。 ２３．活性剤が抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、抗寄生虫剤、抗新 生物剤、鎮痛剤、麻酔薬、抗精神病薬、ワクチン、中枢神経系剤、成長因子、ホ ルモン、抗ヒスタミン剤、骨形成剤、心血管剤、抗腫瘍剤、気管支拡張剤、血管 拡張剤、産児制限剤、抗高血圧症剤、抗凝血剤、鎮痙剤、および排卵促進剤より なる群から選ばれたものである、請求項１、２、７、８、９または１５のいずれ か。 ２４．液体デリバリー組成物が生理学的に許容しうる、放出速度調節剤、孔形成 剤、またはその両者をさらに含む、請求項１、２、７、８、９または１５のいず れか。 ２５．患者に活性剤を送達するための制御放出インプラントを形成するための医 薬の製造のための、請求項１、２または１５のいずれかに記載の液体デリバリー 組成物の使用。 ２６．請求項１、２または１５のいずれかに記載の液体デリバリー組成物を患者 のインプラント部位に投与し、ついで該組成物から、制御放出成分がその中に埋 設された固体のインプラントを形成させることを特徴とする、患者のインプラン ト部位中またはインプラント部位上にインシトゥで微多孔性の除放インプラント を形成する方法。 ２７．請求項１、２または１５のいずれかに記載の液体デリバリー組成物を患者 のインプラント部位に投与し、その際、制御放出成分がその中に埋設された固体 のインプラントが形成されることを特徴とする、活性剤を患者に送達する方法。 ２８．液体デリバリー組成物を組織上に分配してフィルムを形成させ、該組成物 は該組織上で固化してフィルム包帯を形成する、請求項２６または２７に記載の 方法。 ２９．液体デリバリー組成物をインプラント部位に噴霧、塗布または噴射するこ とにより分配する請求項２６、２７または２８に記載の方法。 ３０．請求項１または２に記載の液体デリバリー組成物を水性媒体と接触させる ことにより患者の体外で形成した微多孔性の除放インプラントを患者のインプラ ント部位に挿入することを特徴とする、活性剤を患者に送達する方法。
JP52635895A 1994-04-08 1995-03-27 液体デリバリー組成物 Expired - Fee Related JP4259610B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22514094A 1994-04-08 1994-04-08
US08/225,140 1994-04-08
PCT/US1995/003792 WO1995027481A1 (en) 1994-04-08 1995-03-27 Liquid delivery compositions

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2008239734A Division JP4974987B2 (ja) 1994-04-08 2008-09-18 液体デリバリー組成物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH09511741A true JPH09511741A (ja) 1997-11-25
JP4259610B2 JP4259610B2 (ja) 2009-04-30

Family

ID=22843701

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP52635895A Expired - Fee Related JP4259610B2 (ja) 1994-04-08 1995-03-27 液体デリバリー組成物
JP2008239734A Expired - Lifetime JP4974987B2 (ja) 1994-04-08 2008-09-18 液体デリバリー組成物

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2008239734A Expired - Lifetime JP4974987B2 (ja) 1994-04-08 2008-09-18 液体デリバリー組成物

Country Status (13)

Country Link
US (3) US5759563A (ja)
EP (2) EP1125577B1 (ja)
JP (2) JP4259610B2 (ja)
KR (1) KR100374098B1 (ja)
AT (2) ATE317690T1 (ja)
BR (2) BR9507313A (ja)
CA (2) CA2582666C (ja)
DE (2) DE69524398T2 (ja)
DK (2) DK1125577T3 (ja)
ES (2) ES2258495T3 (ja)
NZ (1) NZ283282A (ja)
PT (1) PT754032E (ja)
WO (1) WO1995027481A1 (ja)

Cited By (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002519494A (ja) * 1998-07-07 2002-07-02 アトリックス ラボラトリーズ，インコーポレイティド フィラメント状多孔性膜およびその製造方法
JP2002528403A (ja) * 1998-10-28 2002-09-03 アトリックス ラボラトリーズ，インコーポレイティド 低い初期薬物噴出性を有する制御放出性液状デリバリー組成物
JP2002537221A (ja) * 1998-07-28 2002-11-05 アトリックス ラボラトリーズ，インコーポレイティド 成形可能な固体のデリバリーシステム
JP2006520346A (ja) * 2003-03-20 2006-09-07 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト 制御放出システム
JP2007517913A (ja) * 2004-01-13 2007-07-05 バソジェニックス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド カルシトニン遺伝子関連ペプチドを投与することによって急性心筋梗塞を処置するための方法およびカルシトニン遺伝子関連ペプチドを含有する組成物
JP2008519771A (ja) * 2004-11-10 2008-06-12 キューエルティー ユーエスエー，インコーポレイテッド． 安定化されたポリマー送達系
JP2010531807A (ja) * 2007-05-25 2010-09-30 トルマー セラピューティクス， インコーポレイテッド リスペリドン化合物の徐放送達製剤
JP2010532216A (ja) * 2007-06-29 2010-10-07 アボット カーディオヴァスキュラー システムズ インコーポレイテッド 埋込型デバイスのための生体分解性トリブロックコポリマー
US7976847B2 (en) 2004-01-13 2011-07-12 Vasogenix Pharmaceuticals, Inc. Controlled release CGRP delivery composition for cardiovascular and renal indications
WO2012043102A1 (ja) * 2010-09-29 2012-04-05 株式会社クラレ アクリルアミド誘導体、高分子化合物およびフォトレジスト組成物
JP2013500334A (ja) * 2009-07-29 2013-01-07 メドトロニック，インコーポレイテッド 痛みおよび／または炎症の処置のための可逆的相転移物質を有する埋め込み式薬物デポー
US8486455B2 (en) 1998-10-28 2013-07-16 Tolmar Therapeutics, Inc. Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy
JP2014501252A (ja) * 2010-12-24 2014-01-20 サムヤン バイオファーマシューティカルズ コーポレイション 生理活性ペプチドを含む微小粒子及びその製造方法、及びそれらを含む薬剤学的組成物
WO2015029615A1 (ja) * 2013-08-26 2015-03-05 独立行政法人科学技術振興機構 接着剤
US9283282B2 (en) 2000-11-13 2016-03-15 Tolmar Therapeutics, Inc. Sustained release polymer
US9539332B2 (en) 2004-08-05 2017-01-10 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Plasticizers for coating compositions
US10058554B2 (en) 2005-09-30 2018-08-28 Indivior Uk Limited Sustained release small molecule drug formulation
JP2019524972A (ja) * 2016-06-10 2019-09-05 ニルバナ サイエンシーズ インク．Ｎｉｒｖａｎａ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ． 波長範囲が狭い蛍光発光のヒドロポルフィリンビーズ

Families Citing this family (261)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE288270T1 (de) * 1993-11-19 2005-02-15 Janssen Pharmaceutica Nv Mikroverkapselte 1,2-benzazole
US6413536B1 (en) 1995-06-07 2002-07-02 Southern Biosystems, Inc. High viscosity liquid controlled delivery system and medical or surgical device
US7833543B2 (en) * 1995-06-07 2010-11-16 Durect Corporation High viscosity liquid controlled delivery system and medical or surgical device
HUP9700322A3 (en) * 1995-06-09 2001-03-28 Euro Celtique Sa Formulations and methods for providing prolonged local anesthesia
US5766629A (en) 1995-08-25 1998-06-16 Sangstat Medical Corporation Oral cyclosporin formulations
KR0180334B1 (ko) 1995-09-21 1999-03-20 김윤 블럭 공중합체 미셀을 이용한 약물전달체 및 이에 약물을 봉입하는 방법
US5736152A (en) * 1995-10-27 1998-04-07 Atrix Laboratories, Inc. Non-polymeric sustained release delivery system
US5955096A (en) * 1996-06-25 1999-09-21 Brown University Research Foundation Methods and compositions for enhancing the bioadhesive properties of polymers using organic excipients
US20030077317A1 (en) * 1996-06-25 2003-04-24 Brown University Research Foundation Methods and compositions for enhancing the bioadhesive properties of polymers using organic excipients
US5980948A (en) * 1996-08-16 1999-11-09 Osteotech, Inc. Polyetherester copolymers as drug delivery matrices
JP2002512597A (ja) * 1996-12-20 2002-04-23 アルザ コーポレイション 注射可能な貯留槽ゲル組成物およびこの組成物の製造方法
US6630168B1 (en) 1997-02-20 2003-10-07 Biomedicines, Inc. Gel delivery vehicles for anticellular proliferative agents
US20060025328A1 (en) * 1997-05-28 2006-02-02 Burns Patrick J Compositions suitable for controlled release of the hormone GnRH and its analogs
PT996426E (pt) 1997-06-05 2007-06-18 Bertex Pharma Gmbh Sistema multifásico
AUPO907697A0 (en) 1997-09-09 1997-10-02 Day, Robert Edward Chemical supplementation of bone
US6281175B1 (en) 1997-09-23 2001-08-28 Scimed Life Systems, Inc. Medical emulsion for lubrication and delivery of drugs
US6054421A (en) * 1997-09-23 2000-04-25 Scimed Life Systems, Inc. Medical emulsion lubricant
US6410057B1 (en) * 1997-12-12 2002-06-25 Samyang Corporation Biodegradable mixed polymeric micelles for drug delivery
DE69840175D1 (de) * 1997-12-12 2008-12-11 Samyang Corp Biologisch abbaubare gemischte polymerische mizellen zur genverabreichung
ES2359973T3 (es) * 1998-03-19 2011-05-30 MERCK SHARP & DOHME CORP. Composiciones poliméricas líquidas para la liberación controlada de sustancias bioactivas.
US6174524B1 (en) 1999-03-26 2001-01-16 Alcon Laboratories, Inc. Gelling ophthalmic compositions containing xanthan gum
US6261547B1 (en) 1998-04-07 2001-07-17 Alcon Manufacturing, Ltd. Gelling ophthalmic compositions containing xanthan gum
US7128927B1 (en) * 1998-04-14 2006-10-31 Qlt Usa, Inc. Emulsions for in-situ delivery systems
US7790192B2 (en) 1998-08-14 2010-09-07 Accessclosure, Inc. Apparatus and methods for sealing a vascular puncture
US6368658B1 (en) * 1999-04-19 2002-04-09 Scimed Life Systems, Inc. Coating medical devices using air suspension
NZ515911A (en) * 1999-06-04 2004-02-27 Alza Corp Implantable gel compositions and method of manufacture
EP1949890A3 (en) * 1999-06-04 2011-05-18 ALZA Corporation Implantable gel compositions and method of manufacture
US6589998B1 (en) 1999-06-11 2003-07-08 Cytyc Health Corporation Gel composition for filling a breast milk duct prior to surgical excision of the duct or other breast tissue
US6358197B1 (en) * 1999-08-13 2002-03-19 Enteric Medical Technologies, Inc. Apparatus for forming implants in gastrointestinal tract and kit for use therewith
US6755811B1 (en) * 1999-08-25 2004-06-29 Corazon Technologies, Inc. Methods and devices for reducing the mineral content of a region of non-intimal vascular tissue
WO2001026704A2 (en) * 1999-10-12 2001-04-19 Yehuda Yarmut Targeted drug activation
JP2003513046A (ja) 1999-11-01 2003-04-08 アルコン，インコーポレイテッド フルオロキノロン抗生薬およびキサンタンガムを含有する薬学的組成物
KR100416242B1 (ko) * 1999-12-22 2004-01-31 주식회사 삼양사 약물전달체용 생분해성 블록 공중합체의 액체 조성물 및이의 제조방법
US6482439B2 (en) 1999-12-29 2002-11-19 Nanodelivery, Inc. Drug delivery system exhibiting permeability control
WO2001047572A2 (en) * 1999-12-29 2001-07-05 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Device and active component for inhibiting formation of thrombus-inflammatory cell matrix
AU2001237221A1 (en) 2000-01-11 2001-07-24 Roland Bodmeier Implants, particles
US7097855B1 (en) 2000-01-31 2006-08-29 Massachusetts Institute Of Technology Transdermal thermal polymerization
AU2001238384B2 (en) 2000-02-17 2006-05-18 Neomend, Inc. Delivery systems using preformed biodegradable polymer compositions and methods
US7160931B2 (en) * 2000-03-15 2007-01-09 Yu-Ling Cheng Thermally reversible implant and filler
US7193007B2 (en) * 2000-03-15 2007-03-20 Yu-Ling Cheng Environment responsive gelling copolymer
US20030211974A1 (en) * 2000-03-21 2003-11-13 Brodbeck Kevin J. Gel composition and methods
ATE309822T1 (de) 2000-04-19 2005-12-15 Genentech Inc Formulierungen mit verzögerter freisetzung enthaltend wachstumshormon
US6613355B2 (en) 2000-05-11 2003-09-02 A.P. Pharma, Inc. Semi-solid delivery vehicle and pharmaceutical compositions
US20050042194A1 (en) 2000-05-11 2005-02-24 A.P. Pharma, Inc. Semi-solid delivery vehicle and pharmaceutical compositions
AU2001270593A1 (en) 2000-07-28 2002-02-13 Alcon Universal Ltd. Pharmaceutical compositions containing tobramycin and xanthan gum
DE60131177T2 (de) * 2000-09-06 2008-08-07 AP Pharma, Inc., Redwood Abbaubare polyacetal-polymere
DE60231862D1 (de) * 2001-02-23 2009-05-20 Genentech Inc Erodierbare polymere zur injektion
US20040185101A1 (en) * 2001-03-27 2004-09-23 Macromed, Incorporated. Biodegradable triblock copolymers as solubilizing agents for drugs and method of use thereof
US20030152630A1 (en) * 2001-05-11 2003-08-14 Ng Steven Y. PEG-POE, PEG-POE-PEG, and POE-PEG-POE block copolymers
US6590059B2 (en) * 2001-05-11 2003-07-08 Ap Pharma, Inc. Bioerodible polyorthoesters from dioxolane-based diketene acetals
AU2002320122B2 (en) * 2001-06-21 2007-07-26 Genentech, Inc. Sustained release formulation
US6592899B2 (en) 2001-10-03 2003-07-15 Macromed Incorporated PLA/PLGA oligomers combined with block copolymers for enhancing solubility of a drug in water
US20030118649A1 (en) * 2001-10-04 2003-06-26 Jinming Gao Drug delivery devices and methods
WO2003041757A2 (en) * 2001-11-14 2003-05-22 Alza Corporation Catheter injectable depot compositions and uses thereof
CA2466632C (en) * 2001-11-14 2014-02-11 Alza Corporation Injectable depot compositions and uses thereof
US20070196415A1 (en) * 2002-11-14 2007-08-23 Guohua Chen Depot compositions with multiple drug release rate controls and uses thereof
US6524606B1 (en) * 2001-11-16 2003-02-25 Ap Pharma, Inc. Bioerodible polyorthoesters containing amine groups
US6537985B1 (en) * 2001-11-30 2003-03-25 Phoenix Scientific, Inc. Antibiotic formulation and a method of making this formulation
AU2003216424A1 (en) * 2002-02-25 2003-10-08 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus-containing compounds with polymeric chains, and methods of making and using the same
EP1344538A1 (en) 2002-03-14 2003-09-17 Degradable Solutions AG Porous biodegradable implant material and method for its fabrication
KR100496353B1 (ko) * 2002-04-15 2005-06-20 서울산업대학교 산학협력단 약물방출 능을 가진 생분해성 고분자를 이용한 조직공학용생분해성 고분자 지지체 및 그의 제조 방법
US7432245B2 (en) * 2002-06-07 2008-10-07 Abbott Laboratories Inc. Pharmaceutical formulation comprising a peptide angiogenesis inhibitor
US7649023B2 (en) 2002-06-11 2010-01-19 Novartis Ag Biodegradable block copolymeric compositions for drug delivery
AR039729A1 (es) 2002-06-25 2005-03-09 Alza Corp Formulaciones de deposito de corta duracion
US20040001889A1 (en) * 2002-06-25 2004-01-01 Guohua Chen Short duration depot formulations
WO2004006890A1 (en) * 2002-07-15 2004-01-22 Alcon, Inc. Non-polymeric lipophilic pharmaceutical implant compositions for intraocular use
US20070184089A1 (en) * 2002-07-15 2007-08-09 Alcon, Inc. Non-Polymeric Lipophilic Pharmaceutical Implant Compositions for Intraocular Use
WO2004011054A2 (en) * 2002-07-31 2004-02-05 Alza Corporation Injectable multimodal polymer depot compositions and uses thereof
KR20050038008A (ko) * 2002-07-31 2005-04-25 알자 코포레이션 주사용 저장형 조성물 및 이의 용도
MXPA05004927A (es) * 2002-11-06 2005-09-08 Alza Corp Formulaciones de deposito de liberacion controlada.
US7045589B2 (en) * 2002-11-15 2006-05-16 A.P. Pharma, Inc. Bioerodible poly(ortho esters) from dioxane-based di(ketene acetals), and block copolymers containing them
ATE482695T1 (de) * 2002-12-13 2010-10-15 Durect Corp Orale darreichungsform mit flüssigen hochviskosen trägersystemen
WO2004081196A2 (en) * 2003-03-11 2004-09-23 Qlt Usa Inc. Formulations for cell- schedule dependent anticancer agents
US20040215335A1 (en) * 2003-04-25 2004-10-28 Brin David S. Methods and apparatus for treatment of aneurysmal tissue
US20070184084A1 (en) * 2003-05-30 2007-08-09 Guohua Chen Implantable elastomeric caprolactone depot compositions and uses thereof
KR20060023140A (ko) * 2003-05-30 2006-03-13 알자 코포레이션 이식성 탄성중합체 데포 조성물, 이의 용도 및 이의제조방법
US9289195B2 (en) * 2003-06-04 2016-03-22 Access Closure, Inc. Auto-retraction apparatus and methods for sealing a vascular puncture
US7331979B2 (en) * 2003-06-04 2008-02-19 Access Closure, Inc. Apparatus and methods for sealing a vascular puncture
JP2006527705A (ja) * 2003-06-19 2006-12-07 コロプラスト アクティーゼルスカブ 創傷ケアデバイス
PT1635875E (pt) * 2003-06-26 2008-12-09 Psivida Inc Sistema de libertação de um fármaco com gelificação in situ
DK1635787T3 (da) * 2003-06-26 2012-03-26 Control Delivery Sys Inc Bioeroderbare lægemiddelafgivelsessystemer med forhalet frigivelse
US20050009910A1 (en) * 2003-07-10 2005-01-13 Allergan, Inc. Delivery of an active drug to the posterior part of the eye via subconjunctival or periocular delivery of a prodrug
US20060141049A1 (en) * 2003-11-12 2006-06-29 Allergan, Inc. Triamcinolone compositions for intravitreal administration to treat ocular conditions
US20050250737A1 (en) * 2003-11-12 2005-11-10 Allergan, Inc. Therapeutic ophthalmic compositions containing retinal friendly excipients and related methods
US20070224278A1 (en) * 2003-11-12 2007-09-27 Lyons Robert T Low immunogenicity corticosteroid compositions
US20050101582A1 (en) 2003-11-12 2005-05-12 Allergan, Inc. Compositions and methods for treating a posterior segment of an eye
US20050281879A1 (en) * 2003-11-14 2005-12-22 Guohua Chen Excipients in drug delivery vehicles
US20070060950A1 (en) * 2003-12-24 2007-03-15 Farhad Khosravi Apparatus and methods for delivering sealing materials during a percutaneous procedure to facilitate hemostasis
US20050149117A1 (en) * 2003-12-24 2005-07-07 Farhad Khosravi Apparatus and methods for delivering sealing materials during a percutaneous procedure to facilitate hemostasis
US20050245876A1 (en) * 2003-12-24 2005-11-03 Accessclosure, Inc. Apparatus and methods for facilitating access through a puncture including sealing compound therein
CA2552241C (en) * 2003-12-30 2013-10-01 Durect Corporation Co-polymeric devices for controlled release of active agents
WO2005070444A2 (en) * 2004-01-13 2005-08-04 Vasogenix Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating acute myocardial infarction by calcitonin gene related peptide and compositions containing the same
CN100548271C (zh) 2004-01-20 2009-10-14 阿勒根公司 用于眼部的局部治疗、并优选包括有曲安奈德及透明质酸的组合物
US8052669B2 (en) 2004-02-25 2011-11-08 Femasys Inc. Methods and devices for delivery of compositions to conduits
US8048101B2 (en) 2004-02-25 2011-11-01 Femasys Inc. Methods and devices for conduit occlusion
US8048086B2 (en) 2004-02-25 2011-11-01 Femasys Inc. Methods and devices for conduit occlusion
US9238127B2 (en) 2004-02-25 2016-01-19 Femasys Inc. Methods and devices for delivering to conduit
US7829105B2 (en) * 2004-03-02 2010-11-09 Nanotherapeutics, Inc. Compositions for repairing bone
US8147865B2 (en) * 2004-04-30 2012-04-03 Allergan, Inc. Steroid-containing sustained release intraocular implants and related methods
US8119154B2 (en) 2004-04-30 2012-02-21 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants and related methods
US8163030B2 (en) 2004-05-06 2012-04-24 Degradable Solutions Ag Biocompatible bone implant compositions and methods for repairing a bone defect
EP1768650B1 (en) * 2004-06-04 2008-07-16 Camurus Ab Liquid depot formulations
EP1604693A1 (en) 2004-06-09 2005-12-14 Scil Technology GmbH In situ forming scaffold, its manufacturing and use
CA2573668A1 (en) 2004-07-12 2006-02-16 Allergan, Inc. Ophthalmic compositions and methods for treating ophthalmic conditions
ATE372772T1 (de) 2004-07-13 2007-09-15 Schering Oy Retardiertes freigabesystem mit kontrollierter initialabgabe
EP2594259A1 (en) 2004-08-04 2013-05-22 Brookwood Pharmaceuticals, Inc. Methods for manufacturing delivery devices and devices thereof
US20060039949A1 (en) * 2004-08-20 2006-02-23 Nycz Jeffrey H Acetabular cup with controlled release of an osteoinductive formulation
US8348971B2 (en) * 2004-08-27 2013-01-08 Accessclosure, Inc. Apparatus and methods for facilitating hemostasis within a vascular puncture
WO2006026504A2 (en) * 2004-08-27 2006-03-09 Spherics, Inc. Mucoadhesive oral formulations of high permeability, high solubility drugs
US20060045902A1 (en) * 2004-09-01 2006-03-02 Serbousek Jon C Polymeric wrap for in vivo delivery of osteoinductive formulations
US20060057184A1 (en) * 2004-09-16 2006-03-16 Nycz Jeffrey H Process to treat avascular necrosis (AVN) with osteoinductive materials
BRPI0515372B8 (pt) * 2004-09-17 2021-05-25 Durect Corp composição líquida para fornecer anestesia local prolongada após administração a um indivíduo, e, uso de bupivacaína, acetato isobutirato de sacarose e álcool benzílico
US20080038316A1 (en) * 2004-10-01 2008-02-14 Wong Vernon G Conveniently implantable sustained release drug compositions
US8313763B2 (en) * 2004-10-04 2012-11-20 Tolmar Therapeutics, Inc. Sustained delivery formulations of rapamycin compounds
WO2006041942A2 (en) * 2004-10-04 2006-04-20 Qlt Usa, Inc. Ocular delivery of polymeric delivery formulations
AU2005302484A1 (en) * 2004-10-28 2006-05-11 Microchips, Inc. Orthopedic and dental implant devices providing controlled drug delivery
US8262693B2 (en) 2004-11-05 2012-09-11 Accessclosure, Inc. Apparatus and methods for sealing a vascular puncture
CA2526541C (en) * 2004-12-01 2013-09-03 Tyco Healthcare Group Lp Novel biomaterial drug delivery and surface modification compositions
US8263105B2 (en) * 2004-12-01 2012-09-11 Tyco Healthcare Group Lp Biomaterial drug delivery and surface modification compositions
US20060142234A1 (en) * 2004-12-23 2006-06-29 Guohua Chen Injectable non-aqueous suspension
US20080254086A1 (en) * 2004-12-23 2008-10-16 Brown James E Controlled Release Compositions
US8137664B2 (en) * 2005-02-02 2012-03-20 Sdgi Holdings, Inc. Method and kit for repairing a defect in bone
US20060182780A1 (en) * 2005-02-16 2006-08-17 Riley Susan L Resorbable hollow devices for implantation and delivery of therapeutic agents
CA2498623A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-18 Qlt Inc. Treatment of onychomycosis
US20060189958A1 (en) * 2005-02-21 2006-08-24 Talton James D Inverted cannula for use in reconstituting dry material in syringes
US7806856B2 (en) * 2005-04-22 2010-10-05 Accessclosure, Inc. Apparatus and method for temporary hemostasis
US8002742B2 (en) * 2005-04-22 2011-08-23 Accessclosure, Inc. Apparatus and methods for sealing a puncture in tissue
WO2007001624A2 (en) * 2005-06-28 2007-01-04 Microchips, Inc. Medical and dental implant devices for controlled drug delivery
US20070005130A1 (en) * 2005-06-29 2007-01-04 Thierry Glauser Biodegradable polymer for coating
US20070027105A1 (en) 2005-07-26 2007-02-01 Alza Corporation Peroxide removal from drug delivery vehicle
US20070031512A1 (en) * 2005-08-03 2007-02-08 Amcol International Corporation Virus-interacting layered phyllosilicates and methods of inactivating viruses
US20080184618A1 (en) * 2005-08-03 2008-08-07 Amcol International Virus-Interacting Layered Phyllosilicates and Methods of Use
US20100272769A1 (en) * 2005-08-03 2010-10-28 Amcol International Virus-, Bacteria-, and Fungi-Interacting Layered Phyllosilicates and Methods of Use
BRPI0614537A2 (pt) 2005-08-08 2017-06-06 Cytyc Corp método para aumentar a distância entre a superfície externa e tecido próxima a um local de extração cirúrgica e tecido corporal sensível e para aumentar a distância entre uma cavidade deixada por remoção cirúrgica de um tumor e uma pele do paciente
US8362086B2 (en) 2005-08-19 2013-01-29 Merial Limited Long acting injectable formulations
AU2007207618B2 (en) * 2006-01-18 2011-03-24 Foresee Pharmaceuticals Co., Ltd. Pharmaceutical compositions with enhanced stability
US20070212307A1 (en) * 2006-02-10 2007-09-13 Daniel Wermeling Pharmaceutical Compositions Comprising an Opioid Receptor Antagonist and Methods of Using Same
EP2004172B1 (en) 2006-03-31 2019-03-13 Mati Therapeutics Inc. Drug delivery structures and compositions for nasolacrimal system
US8658210B2 (en) 2006-04-17 2014-02-25 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polyesteramide platform for site specific drug delivery
US20070265329A1 (en) * 2006-05-12 2007-11-15 Devang Shah T Methods for the prevention of acute and delayed chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV)
US20070264339A1 (en) * 2006-05-12 2007-11-15 Ap Pharma, Inc. Base-stabilized polyorthoester formulations
US20070264338A1 (en) * 2006-05-12 2007-11-15 Shah Devang T Base-stabilized polyorthoester formulations
RU2456018C2 (ru) 2006-07-11 2012-07-20 КьюПиЭс, ЭлЭлСи Фармацевтические композиции для доставки пептидов с замедленным высвобождением
US8685430B1 (en) 2006-07-14 2014-04-01 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Tailored aliphatic polyesters for stent coatings
US8936780B2 (en) * 2006-08-30 2015-01-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Stimuli responsive polyester amide particles
WO2008033964A2 (en) 2006-09-13 2008-03-20 Accessclosure, Inc. Apparatus for sealing a vascular puncture
US8076448B2 (en) 2006-10-11 2011-12-13 Tolmar Therapeutics, Inc. Preparation of biodegradable polyesters with low-burst properties by supercritical fluid extraction
PL2117521T3 (pl) 2006-11-03 2012-11-30 Durect Corp Transdermalne systemy dostarczania zawierające bupiwakainę
DK3660073T3 (da) 2007-02-15 2023-09-18 Tolmar International Ltd Poly(lactid-co-glycolid) med lav sprængning
PL2167069T3 (pl) 2007-05-23 2012-04-30 Amcol International Corp Krzemiany warstwowe oddziałujące z cholesterolem oraz sposoby zmniejszania hipercholesterolemii u ssaka
TW200846031A (en) * 2007-05-25 2008-12-01 Shu-Yi Lin Drug delivery system and the preparing method thereof
US7993367B2 (en) * 2007-09-28 2011-08-09 Accessclosure, Inc. Apparatus and methods for sealing a vascular puncture
AU2008311957A1 (en) * 2007-10-15 2009-04-23 Wake Forest University Methods and compositions for printing biologically compatible nanotube composites of autologous tissue
EP2209426A4 (en) * 2007-11-02 2015-04-22 Incept Llc APPARATUS AND METHODS FOR CLOSING VASCULAR PERFORATION
US9090737B2 (en) * 2007-11-13 2015-07-28 Surmodics, Inc. Viscous terpolymers as drug delivery platform
WO2009075782A1 (en) * 2007-12-06 2009-06-18 Durect Corporation Methods useful for the treatment of pain, arthritic conditions, or inflammation associated with a chronic condition
CA2709712C (en) 2007-12-20 2016-05-10 Surmodics Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing microparticles having a low residual solvent volume
US20090181068A1 (en) * 2008-01-14 2009-07-16 Dunn Richard L Low Viscosity Liquid Polymeric Delivery System
JP2008120838A (ja) * 2008-02-21 2008-05-29 Medgel Corp 配位結合を利用した薬物−高分子複合体製剤の調製方法
US9364206B2 (en) 2008-04-04 2016-06-14 Access Closure, Inc. Apparatus and methods for sealing a vascular puncture
US8029533B2 (en) 2008-04-04 2011-10-04 Accessclosure, Inc. Apparatus and methods for sealing a vascular puncture
BRPI0910850B1 (pt) 2008-04-21 2022-06-14 Otonomy, Inc. Composição intratimpânica compreendendo fator neurotrófico de crescimento derivado do cérebro (bdnf) para o tratamento ou prevenção da perda auditiva
US11969501B2 (en) 2008-04-21 2024-04-30 Dompé Farmaceutici S.P.A. Auris formulations for treating otic diseases and conditions
WO2009139924A2 (en) 2008-05-14 2009-11-19 Otonomy, Inc. Controlled release corticosteroid compositions and methods for the treatment of otic disorders
AU2009255675B2 (en) * 2008-06-03 2014-10-09 Tolmar Therapeutics, Inc. Controlled release copolymer formulation with improved release kinetics
US9486531B2 (en) 2008-06-03 2016-11-08 Indivior Uk Limited Dehydrated hydrogel inclusion complex of a bioactive agent with flowable drug delivery system
CA2730760A1 (en) * 2008-07-16 2010-01-21 Surmodics Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing microparticles containing bioactive peptides
US20100016808A1 (en) * 2008-07-17 2010-01-21 Bioform Medical, Inc. Thin-Walled Delivery System
CN102143736A (zh) 2008-07-17 2011-08-03 梅里亚有限公司 增强聚原酸酯和它们的制剂的稳定性的方法
CN102105133B (zh) 2008-07-21 2015-06-17 奥德纳米有限公司 控制释放型耳结构调节和先天性免疫系统调节组合物以及治疗耳部病症的方法
US8318817B2 (en) 2008-07-21 2012-11-27 Otonomy, Inc. Controlled release antimicrobial compositions and methods for the treatment of otic disorders
US8784870B2 (en) 2008-07-21 2014-07-22 Otonomy, Inc. Controlled release compositions for modulating free-radical induced damage and methods of use thereof
US12171463B2 (en) 2008-10-03 2024-12-24 Femasys Inc. Contrast agent generation and injection system for sonographic imaging
US10070888B2 (en) 2008-10-03 2018-09-11 Femasys, Inc. Methods and devices for sonographic imaging
US9554826B2 (en) 2008-10-03 2017-01-31 Femasys, Inc. Contrast agent injection system for sonographic imaging
US9161903B2 (en) * 2008-10-31 2015-10-20 Warsaw Orthopedic, Inc. Flowable composition that hardens on delivery to a target tissue site beneath the skin
US20100260844A1 (en) 2008-11-03 2010-10-14 Scicinski Jan J Oral pharmaceutical dosage forms
EP2364112B1 (en) 2008-11-12 2016-03-09 Accessclosure, Inc. Apparatus and methods for sealing a vascular puncture
DE102008059201A1 (de) 2008-11-27 2010-06-02 GÖPFERICH, Achim, Prof. Dr. In situ präzipitierende Arzneistofflösungen
JP2012512163A (ja) * 2008-12-11 2012-05-31 エーピー ファーマ， インコーポレイテッド ポリオルトエステルおよびそれらの製剤の安定性を高めるための方法
US9415197B2 (en) * 2008-12-23 2016-08-16 Surmodics, Inc. Implantable suction cup composites and implants comprising same
US9480643B2 (en) 2008-12-23 2016-11-01 Surmodics Pharmaceuticals, Inc. Implantable composites and implants comprising same
US8974808B2 (en) 2008-12-23 2015-03-10 Surmodics, Inc. Elastic implantable composites and implants comprising same
US20100168807A1 (en) * 2008-12-23 2010-07-01 Burton Kevin W Bioactive terpolymer compositions and methods of making and using same
US8951546B2 (en) * 2008-12-23 2015-02-10 Surmodics Pharmaceuticals, Inc. Flexible implantable composites and implants comprising same
WO2010102066A1 (en) 2009-03-05 2010-09-10 Bend Research, Inc. Dextran polymer powder for inhalation administration of pharmaceuticals
US9463004B2 (en) * 2009-05-04 2016-10-11 Incept, Llc. Biomaterials for track and puncture closure
BRPI0924549A2 (pt) * 2009-06-12 2016-04-26 Amrita Vishwa Vidyapeetham University nano fotomedicamentos como alvo para terapia fotodinâmica do câncer
CN102791294A (zh) * 2009-12-16 2012-11-21 布里格姆妇女医院股份有限公司 用于多种药物递送的粒子
GB2481017B (en) 2010-06-08 2015-01-07 Rb Pharmaceuticals Ltd Microparticle buprenorphine suspension
US9272044B2 (en) 2010-06-08 2016-03-01 Indivior Uk Limited Injectable flowable composition buprenorphine
GB2513267B (en) 2010-06-08 2015-03-18 Rb Pharmaceuticals Ltd Injectable flowable composition comprising buprenorphine
WO2011161531A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Torrent Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical composition containing goserelin for in-situ implant
CA2809825A1 (en) 2010-08-30 2012-03-08 Surmodics Pharmaceuticals, Inc. Biodegradable terpolymers and terpolymer blends as pressure-sensitive adhesives
US8815294B2 (en) 2010-09-03 2014-08-26 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions of dextran polymer derivatives and a carrier material
MX347090B (es) 2010-12-29 2017-04-11 Medincell Composiciones de suministro de farmacos biodegradables.
US9820728B2 (en) 2011-01-19 2017-11-21 Access Closure, Inc. Apparatus and methods for sealing a vascular puncture
ES2870965T3 (es) 2011-01-19 2021-10-28 Access Closure Inc Procedimientos para sellar una punción vascular
US8936635B2 (en) 2011-03-23 2015-01-20 Palmetto Pharmaceuticals Llc Bioresorbable nitric oxide agonist prodrug scaffolds for vascular stents
US9060938B2 (en) 2011-05-10 2015-06-23 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions of active agents and cationic dextran polymer derivatives
US9386968B2 (en) 2011-05-11 2016-07-12 Access Closure, Inc. Apparatus and methods for sealing a vascular puncture
US20130095160A1 (en) * 2011-09-12 2013-04-18 Gautam S. GHATNEKAR Resorbable polystatin biomaterials
RS62297B1 (sr) 2011-11-23 2021-09-30 Therapeuticsmd Inc Prirodne kombinovane hormonske supstitucione formulacije i terapije
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
RU2672596C2 (ru) * 2012-01-23 2018-11-16 Аллерган, Инк. Биологически разлагаемые или биологически разрушаемые микросферы или микрочастицы длительного высвобождения, суспендированные в затвердевающем депообразующем инъекцируемом лекарственном составе
US8721680B2 (en) 2012-03-23 2014-05-13 Accessclosure, Inc. Apparatus and methods for sealing a vascular puncture
US9757105B2 (en) 2012-03-23 2017-09-12 Accessclosure, Inc. Apparatus and methods for sealing a vascular puncture
US8906003B2 (en) 2012-06-05 2014-12-09 Cook Medical Technologies Llc Erodible embolization material for targeted tumor cryoablation
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
AU2013294915C1 (en) 2012-07-26 2019-11-21 Camurus Ab Opioid formulations
PT2877155T (pt) 2012-07-26 2020-12-18 Camurus Ab Formulações de opioides
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
CA2905131A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Durect Corporation Compositions with a rheological modifier to reduce dissolution variability
WO2015031393A1 (en) 2013-08-27 2015-03-05 Otonomy, Inc. Treatment of pediatric otic disorders
US10441626B2 (en) * 2013-10-08 2019-10-15 Ferring Bv Microparticles comprising GNRH made by PGSS
US20160303242A1 (en) 2013-12-09 2016-10-20 Durect Corporation Pharmaceutically Active Agent Complexes, Polymer Complexes, and Compositions and Methods Involving the Same
GB201404139D0 (en) 2014-03-10 2014-04-23 Rb Pharmaceuticals Ltd Sustained release buprenorphine solution formulations
RU2016143081A (ru) 2014-05-22 2018-06-26 Терапьютиксмд, Инк. Натуральные комбинированные гормонозаместительные составы и терапии
US9421199B2 (en) 2014-06-24 2016-08-23 Sydnexis, Inc. Ophthalmic composition
WO2016172712A2 (en) 2015-04-23 2016-10-27 Sydnexis, Inc. Ophthalmic composition
CN106794144B (zh) 2014-07-03 2020-07-17 奥德纳米有限公司 环丙沙星组合物的灭菌
US20160106804A1 (en) 2014-10-15 2016-04-21 Yuhua Li Pharmaceutical composition with improved stability
NZ731309A (en) 2014-11-07 2022-02-25 Indivior Uk Ltd Buprenorphine dosing regimens
EP3302426A4 (en) 2015-05-29 2018-12-05 Sydnexis, Inc. D2o stabilized pharmaceutical formulations
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
WO2017019907A1 (en) 2015-07-28 2017-02-02 Otonomy, Inc. Trkb or trkc agonist compositions and methods for the treatment of otic conditions
EP4374861A3 (en) 2015-11-16 2024-08-07 MedinCell S.A. A method for morselizing and/or targeting pharmaceutically active principles to synovial tissue
WO2017100576A1 (en) 2015-12-11 2017-06-15 Otonomy, Inc. Ciprofloxacin otic composition and kits and method for using same
US9931349B2 (en) 2016-04-01 2018-04-03 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical composition
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
US12274794B2 (en) 2016-07-06 2025-04-15 Orient Pharma Co., Ltd. Oral dosage form with drug composition, barrier layer and drug layer
WO2018053173A1 (en) 2016-09-16 2018-03-22 Otonomy, Inc. Otic gel formulations for treating otitis externa
CN110234336A (zh) 2017-01-31 2019-09-13 维鲁公司 用于促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂的长效释放的组合物和方法
US10646484B2 (en) 2017-06-16 2020-05-12 Indivior Uk Limited Methods to treat opioid use disorder
MX2020005217A (es) 2017-11-21 2020-11-24 Sydnexis Inc Composicion oftalmica y dispositivo de administracion de la misma.
WO2019125358A1 (en) 2017-12-18 2019-06-27 Foresee Pharmaceuticals Pharmaceutical compositions having a selected release duration
CA3087574A1 (en) 2018-01-09 2019-07-18 Otonomy, Inc. Growth factor otic formulations
WO2019154895A1 (en) 2018-02-08 2019-08-15 Strekin Ag Gel formulation for preventing or treating hearing loss
EP3856194A4 (en) 2018-09-28 2022-05-04 Acucela Inc. INHIBITORS OF VAP-1
AU2019351122A1 (en) 2018-09-28 2021-05-20 Acucela Inc. Inhibitors of VAP-1
JP7506679B2 (ja) 2018-10-29 2024-06-26 フラウンホーファー－ゲゼルシャフト・ツール・フェルデルング・デル・アンゲヴァンテン・フォルシュング・アインゲトラーゲネル・フェライン 持続性活性を有するテトラサイクリン複合体
WO2020177830A1 (en) 2019-03-05 2020-09-10 El Sebaei Fatma Long lasting biodegradable polymer based in-situ forming implant for treatment of bone injuries
EP3946547B1 (en) 2019-03-26 2026-03-25 Pinova Therapeutics Inc. Devices and methods for delivering pharmaceutical compositions
EP3975990A1 (en) 2019-05-27 2022-04-06 Tolmar International Limited Leuprolide acetate compositions and methods of using the same to treat breast cancer
CA3167217A1 (en) 2020-01-13 2021-07-22 Durect Corporation Sustained release drug delivery systems with reduced impurities and related methods
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations
CN116940358A (zh) 2021-01-12 2023-10-24 度勒科特公司 持续释放药物递送系统和有关的方法
WO2022154463A1 (ko) * 2021-01-15 2022-07-21 랩인큐브 주식회사 금속유기 복합입자 및 금속유기 복합입자를 포함하는 조성물
KR102768791B1 (ko) * 2021-01-15 2025-02-18 랩인큐브 주식회사 금속유기 복합입자 및 금속유기 복합입자를 포함하는 조성물
US11278709B1 (en) 2021-03-12 2022-03-22 Pocket Naloxone Corp. Drug delivery device and methods for using same
TW202432169A (zh) 2023-02-10 2024-08-16 美商托馬股份有限公司 輔美康（degarelix）有機溶劑調配物
WO2024168022A2 (en) 2023-02-10 2024-08-15 Tolmar, Inc. Degarelix polymeric formulations
WO2025008759A1 (en) 2023-07-05 2025-01-09 Tolmar International Limited Polymeric leuprolide acetate formulations

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2155658A (en) * 1936-01-08 1939-04-25 Chemische Forschungs Gmbh Surgical and medical preparations
US3887699A (en) * 1969-03-24 1975-06-03 Seymour Yolles Biodegradable polymeric article for dispensing drugs
US4450150A (en) * 1973-05-17 1984-05-22 Arthur D. Little, Inc. Biodegradable, implantable drug delivery depots, and method for preparing and using the same
CA1125698A (en) * 1978-03-09 1982-06-15 Masaru Yoshida Process for preparing a polymer composition
US4265247A (en) * 1979-11-07 1981-05-05 Research Corporation Malic acid polymers
US4408023A (en) * 1980-11-12 1983-10-04 Tyndale Plains-Hunter, Ltd. Polyurethane diacrylate compositions useful for contact lenses and the like
DE3045135A1 (de) * 1980-11-29 1982-06-09 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Pharmazeutische kompositionen enthaltende bioabbaubare polymere
US4721613A (en) * 1982-12-13 1988-01-26 Alza Corporation Delivery system comprising means for shielding a multiplicity of reservoirs in selected environment of use
US4622219A (en) * 1983-06-17 1986-11-11 Haynes Duncan H Method of inducing local anesthesia using microdroplets of a general anesthetic
US4631188A (en) * 1983-08-31 1986-12-23 S.K.Y. Polymers, Ltd. (Kingston Technologies) Injectable physiologically-acceptable polymeric composition
US4685883A (en) * 1983-09-12 1987-08-11 Jernberg Gary R Local delivery of chemotherapeutic agents for the treatment of periodontal disease
ATE151286T1 (de) * 1983-11-14 1997-04-15 Columbia Lab Inc Bioadhäsive mittel
US4818542A (en) * 1983-11-14 1989-04-04 The University Of Kentucky Research Foundation Porous microspheres for drug delivery and methods for making same
GB8416234D0 (en) * 1984-06-26 1984-08-01 Ici Plc Biodegradable amphipathic copolymers
US5049386A (en) * 1985-01-07 1991-09-17 Syntex (U.S.A.) Inc. N-ω,(ω-1)-dialkyloxy)- and N-(ω,(ω-1)-dialkenyloxy)Alk-1-YL-N,N,N-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor
JPS62223112A (ja) * 1986-03-25 1987-10-01 Rooto Seiyaku Kk 歯周病治療剤
US4919939A (en) * 1986-04-29 1990-04-24 Pharmetrix Corporation Periodontal disease treatment system
US4780320A (en) * 1986-04-29 1988-10-25 Pharmetrix Corp. Controlled release drug delivery system for the periodontal pocket
US4962091A (en) * 1986-05-23 1990-10-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Controlled release of macromolecular polypeptides
US5227157A (en) * 1986-10-14 1993-07-13 Board Of Regents, The University Of Texas System Delivery of therapeutic agents
US4981696A (en) * 1986-12-22 1991-01-01 E. I. Du Pont De Nemours And Company Polylactide compositions
JPH0819004B2 (ja) * 1986-12-26 1996-02-28 日清製粉株式会社 徐放性医薬製剤
US4861627A (en) * 1987-05-01 1989-08-29 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of multiwall polymeric microcapsules
US5013553A (en) * 1987-06-30 1991-05-07 Vipont Pharmaceutical, Inc. Drug delivery devices
US4912141A (en) * 1987-07-28 1990-03-27 Kronman Joseph H Fibrous and cartilaginous tissue replacement
US4897268A (en) * 1987-08-03 1990-01-30 Southern Research Institute Drug delivery system and method of making the same
GB2209937B (en) * 1987-09-21 1991-07-03 Depiopharm S A Water insoluble polypeptides
IT1226800B (it) * 1988-09-16 1991-02-19 Prodotti Formenti Composizioni farmaceutiche orali contenenti sali di destrorfano.
US4938763B1 (en) * 1988-10-03 1995-07-04 Atrix Lab Inc Biodegradable in-situ forming implants and method of producing the same
US5324520A (en) * 1988-12-19 1994-06-28 Vipont Pharmaceutical, Inc. Intragingival delivery systems for treatment of periodontal disease
US5019400A (en) * 1989-05-01 1991-05-28 Enzytech, Inc. Very low temperature casting of controlled release microspheres
US5077049A (en) * 1989-07-24 1991-12-31 Vipont Pharmaceutical, Inc. Biodegradable system for regenerating the periodontium
US5324519A (en) * 1989-07-24 1994-06-28 Atrix Laboratories, Inc. Biodegradable polymer composition
US5487897A (en) * 1989-07-24 1996-01-30 Atrix Laboratories, Inc. Biodegradable implant precursor
US5271961A (en) * 1989-11-06 1993-12-21 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Method for producing protein microspheres
US5188837A (en) * 1989-11-13 1993-02-23 Nova Pharmaceutical Corporation Lipsopheres for controlled delivery of substances
NZ239370A (en) * 1990-08-22 1994-04-27 Merck & Co Inc Bioerodible implantable controlled release dosage form comprising a poly(ortho ester) or a polyacetal with an active agent incorporated into the chain backbone
US5238714A (en) * 1990-10-02 1993-08-24 Board Of Regents, The University Of Texas System Efficient microcapsule preparation and method of use
US5149543A (en) * 1990-10-05 1992-09-22 Massachusetts Institute Of Technology Ionically cross-linked polymeric microcapsules
JPH04173746A (ja) * 1990-11-07 1992-06-22 Unitika Ltd 徐放性機能を有する薬剤・ポリマー複合体
US5206023A (en) * 1991-01-31 1993-04-27 Robert F. Shaw Method and compositions for the treatment and repair of defects or lesions in cartilage
US5326568A (en) * 1991-05-03 1994-07-05 Giampapa Vincent C Method of tissue-specific delivery
US5176907A (en) * 1991-08-13 1993-01-05 The Johns Hopkins University School Of Medicine Biocompatible and biodegradable poly (phosphoester-urethanes)
AU2605592A (en) * 1991-10-15 1993-04-22 Atrix Laboratories, Inc. Polymeric compositions useful as controlled release implants
EP0560014A1 (en) * 1992-03-12 1993-09-15 Atrix Laboratories, Inc. Biodegradable film dressing and method for its formation
JP2651320B2 (ja) * 1992-07-16 1997-09-10 田辺製薬株式会社 徐放性マイクロスフェア製剤の製造方法

Cited By (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002519494A (ja) * 1998-07-07 2002-07-02 アトリックス ラボラトリーズ，インコーポレイティド フィラメント状多孔性膜およびその製造方法
JP2002537221A (ja) * 1998-07-28 2002-11-05 アトリックス ラボラトリーズ，インコーポレイティド 成形可能な固体のデリバリーシステム
JP2002528403A (ja) * 1998-10-28 2002-09-03 アトリックス ラボラトリーズ，インコーポレイティド 低い初期薬物噴出性を有する制御放出性液状デリバリー組成物
US8486455B2 (en) 1998-10-28 2013-07-16 Tolmar Therapeutics, Inc. Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy
US9254307B2 (en) 1998-10-28 2016-02-09 Tolmar Therapeutics, Inc. Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy
US9539333B2 (en) 2000-11-13 2017-01-10 Tolmar Therapeutics, Inc. Sustained release polymer
US9914802B2 (en) 2000-11-13 2018-03-13 Tolmar Therapeutics, Inc. Sustained release polymer
US10047193B2 (en) 2000-11-13 2018-08-14 Tolmar Therapeutics, Inc. Sustained release polymer
US9283282B2 (en) 2000-11-13 2016-03-15 Tolmar Therapeutics, Inc. Sustained release polymer
JP2006520346A (ja) * 2003-03-20 2006-09-07 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト 制御放出システム
US7976847B2 (en) 2004-01-13 2011-07-12 Vasogenix Pharmaceuticals, Inc. Controlled release CGRP delivery composition for cardiovascular and renal indications
JP2007517913A (ja) * 2004-01-13 2007-07-05 バソジェニックス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド カルシトニン遺伝子関連ペプチドを投与することによって急性心筋梗塞を処置するための方法およびカルシトニン遺伝子関連ペプチドを含有する組成物
US9539332B2 (en) 2004-08-05 2017-01-10 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Plasticizers for coating compositions
JP2008519771A (ja) * 2004-11-10 2008-06-12 キューエルティー ユーエスエー，インコーポレイテッド． 安定化されたポリマー送達系
US11110093B2 (en) 2005-09-30 2021-09-07 Indivior Uk Limited Sustained release small molecule drug formulation
US10058554B2 (en) 2005-09-30 2018-08-28 Indivior Uk Limited Sustained release small molecule drug formulation
US10376590B2 (en) 2007-05-25 2019-08-13 Indivior Uk Limited Sustained delivery formulations of risperidone compound
US11013809B2 (en) 2007-05-25 2021-05-25 Indivior Uk Limited Sustained delivery formulations of risperidone compound
JP2013139479A (ja) * 2007-05-25 2013-07-18 Tolmar Therapeutics Inc リスペリドン化合物の徐放送達製剤
US11712475B2 (en) 2007-05-25 2023-08-01 Indivior Uk Limited Sustained delivery formulations of risperidone compound
JP2010531807A (ja) * 2007-05-25 2010-09-30 トルマー セラピューティクス， インコーポレイテッド リスペリドン化合物の徐放送達製剤
US10010612B2 (en) 2007-05-25 2018-07-03 Indivior Uk Limited Sustained delivery formulations of risperidone compounds
JP2010532216A (ja) * 2007-06-29 2010-10-07 アボット カーディオヴァスキュラー システムズ インコーポレイテッド 埋込型デバイスのための生体分解性トリブロックコポリマー
JP2013500334A (ja) * 2009-07-29 2013-01-07 メドトロニック，インコーポレイテッド 痛みおよび／または炎症の処置のための可逆的相転移物質を有する埋め込み式薬物デポー
WO2012043102A1 (ja) * 2010-09-29 2012-04-05 株式会社クラレ アクリルアミド誘導体、高分子化合物およびフォトレジスト組成物
JP2014501252A (ja) * 2010-12-24 2014-01-20 サムヤン バイオファーマシューティカルズ コーポレイション 生理活性ペプチドを含む微小粒子及びその製造方法、及びそれらを含む薬剤学的組成物
US10011671B2 (en) 2013-08-26 2018-07-03 Japan Science And Technology Agency Adhesive
JPWO2015029615A1 (ja) * 2013-08-26 2017-03-02 国立研究開発法人科学技術振興機構 接着剤
WO2015029615A1 (ja) * 2013-08-26 2015-03-05 独立行政法人科学技術振興機構 接着剤
US10711083B2 (en) 2013-08-26 2020-07-14 Japan Science And Technology Agency Adhesive
JP2019524972A (ja) * 2016-06-10 2019-09-05 ニルバナ サイエンシーズ インク．Ｎｉｒｖａｎａ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ． 波長範囲が狭い蛍光発光のヒドロポルフィリンビーズ

Also Published As

Publication number Publication date
US5744153A (en) 1998-04-28
JP4259610B2 (ja) 2009-04-30
MX9604634A (es) 1997-11-29
KR100374098B1 (ko) 2003-06-09
WO1995027481A1 (en) 1995-10-19
DE69534780T2 (de) 2006-10-05
AU684931B2 (en) 1998-01-08
EP1125577A3 (en) 2003-01-08
ATE209907T1 (de) 2001-12-15
AU2129495A (en) 1995-10-30
JP4974987B2 (ja) 2012-07-11
NZ283282A (en) 1998-01-26
CA2582666C (en) 2010-05-25
CA2582666A1 (en) 1995-10-19
EP0754032A1 (en) 1997-01-22
ES2171186T3 (es) 2002-09-01
DE69524398T2 (de) 2002-07-18
DE69534780D1 (de) 2006-04-20
DE69524398D1 (de) 2002-01-17
US5759563A (en) 1998-06-02
JP2009029821A (ja) 2009-02-12
EP1125577A2 (en) 2001-08-22
KR970702029A (ko) 1997-05-13
DK1125577T3 (da) 2006-06-19
CA2187353A1 (en) 1995-10-19
US5780044A (en) 1998-07-14
EP1125577B1 (en) 2006-02-15
BR9507313A (pt) 1997-10-07
ATE317690T1 (de) 2006-03-15
EP0754032B1 (en) 2001-12-05
DK0754032T3 (da) 2002-04-02
PT754032E (pt) 2002-05-31
CA2187353C (en) 2007-05-22
BR9507313B8 (pt) 2016-06-07
ES2258495T3 (es) 2006-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4259610B2 (ja) 液体デリバリー組成物
EP1404294B1 (en) Biodegradable polymer composition
US5736152A (en) Non-polymeric sustained release delivery system
US5679377A (en) Protein microspheres and methods of using them
Domb et al. Degradable polymers for site‐specific drug delivery
JPH05305135A (ja) 生物分解性のある重合体組成物
JPH05504941A (ja) 歯周組織の再生のための生体分解系
Sinha et al. Formulation, characterization, and evaluation of ketorolac tromethamine-loaded biodegradable microspheres
Amsden Review of osmotic pressure driven release of proteins from monolithic devices
AU684931C (en) Liquid delivery compositions
Ravivarapu et al. Biodegradable polymeric delivery systems
MXPA96004634A (en) Compositions for controlled supply, liqui

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20060627

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20060927

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20061113

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20061213

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20070213

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20070511

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20070625

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20070613

A711 Notification of change in applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712

Effective date: 20070613

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20070712

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20070813

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20071002

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20080204

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20080410

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20080520

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20080820

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20080825

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20080918

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20090113

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20090203

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120220

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120220

Year of fee payment: 3

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130220

Year of fee payment: 4

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130220

Year of fee payment: 4

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140220

Year of fee payment: 5

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees