JPH09512819A

JPH09512819A - １−（３−トリアルキルシリルフェニル）−２，２，２−トリフルオロメチルエタノン誘導体の製造方法

Info

Publication number: JPH09512819A
Application number: JP7528977A
Authority: JP
Inventors: ウルフ，リチヤード・エイ
Original assignee: メリル・フアーマシユウテイカルズ・インコーポレイテツド
Priority date: 1994-05-05
Filing date: 1995-04-18
Publication date: 1997-12-22
Also published as: NO964652D0; CN1147256A; CN1047176C; FI964429L; ES2138734T3; US5554780A; ATE182151T1; GR3031283T3; AU681965B2; DE69510787D1; DE69510787T2; DK0758336T3; AU2390595A; NO964652L; EP0758336A1; WO1995030678A1; CA2188761C; IL113605A; TW314521B; CA2188761A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、1991年1月23日に公開された欧州特許出願公開No.0 409 676号においてSchirlin等が開示した、アルツハイマー病および老年性痴呆症の治療において有用な１−（３−トリアルキルシリルフエニル）−2,2,2−トリフルオロメチルエタノン類の新しい製造方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】１−（３−トリアルキルシリルフェニル）−2,2,2− トリフルオロメチルエタノン誘導体の製造方法発明の背景本発明は、1991年１月23日に公開された欧州特許出願公開No.0 409 676号においてSchirlin等が開示した、アルツハイマー病および老年性痴呆症の治療において有用な１−（３−トリアルキルシリルフェニル）−2,2,2−トリフルオロメチルエタノン類の新しい製造方法に関する。本発明の要旨本発明は、下記式（Ｉ）：〔式中R₁、R₂およびR₃は各々独立してC₁-C₄アルキルであり；そしてＹは水素または-SiR₁R₂R₃である〕の化合物の新しい製造方法において、下記式（II）：〔式中R₁、R₂、R₃およびＹは上記した通りである〕の化合物をフリーデル−クラフツアシル化触媒の存在下トリフルオロアシル化剤と反応させることを特徴とする上記方法。発明の詳述本発明において、「C₁-C₄アルキル」という用語は炭素原子１〜４個の飽和の直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指す。この用語の範囲に含まれるものはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルなどである。「ハロ」、「ハロゲン」または「ハライド」という用語は塩素、臭素またはヨウ素原子を指す。本発明の方法を反応図Ｉに示す。特段の記載が無い限り、置換基は全て前に定義した通りである。試薬および出発物質は、当業者が容易に入手できるものである。反応図Ｉにおいて、式（II）のシリル化フェニル化合物は、以下に記載する一般的な方法で式（Ｉ）の所望の最終化合物に変換できる。フリーデルークラフツアシル化触媒を撹拌しながら適当な反応温度で適当な有機溶媒と混合する。フリーデルークラフツアシル化触媒の例は塩化アルミニウムまたは、塩化鉄／塩化アルミニウムのようなフリーデルークラフツアシル化触媒の混合物である。好ましいフリーデル−クラフツアシル化触媒は塩化アルミニウムである。適当な有機溶媒は塩化メチレン、シクロヘキサン、ヘプタン、オクタン、メチルシクロヘキサン、ジクロロエタン等のようなフリーデル−クラフツ反応に一般的に用いられているものである。好ましい有機溶媒は塩化メチレンまたはシクロヘキサンである。適当な反応温度は約−100℃〜100℃である。好ましい反応温度は約 −70〜25℃であり、最も好ましい反応温度は約−50〜０℃である。適当な有機溶媒中の適当なトリフルオロアシル化剤の溶液を滴下によるかまたは定常流体としてスラリーに添加する。適当なトリフルオロアシル化剤の例は、無水トリフルオロ酢酸、トリフルオロアセチルトリフレートのような混合無水物、トリフルオロアセチルクロリドのようなトリフルオロアセチルハライド等である。好ましいトリフルオロアシル化剤は、無水トリフルオロ酢酸およびトリフルオロアセチルクロリドであり、最も好ましいトリフルオロアシル化剤は無水トリフルオロ酢酸である。トリフルオロアシル化剤の溶液の添加が終了した後、適当な有機溶媒中の式（ II）のシリル化フェニル化合物の溶液を滴下によるかまたは定常流体としてスラリーに添加する。式（II）のシリル化フェニル化合物に対するフリーデル−クラフツアシル化触媒のモル比は約0.25〜3.0より高値に変化でき、好ましいモル比は約0.80〜2.0である。更に、式（II）のシリル化フェニル化合物に対するトリフルオロアシル化剤のモル比は約0.10〜5.0より高値に変化できる。式（II）のシリル化フェニル化合物に対するトリフルオロアシル化剤の好ましいモル比は約 0.30〜2.0であり、最も好ましくは0.50〜1.0できる。次に反応混合物を30分間〜 3.5日撹拌放置する。次に反応混合物をクエンチングし、生成物を単離し、当該分野で良く知られた方法で精製し、式（Ｉ）の化合物を得る。例えば、反応混合物を撹拌しながら冷水に注ぎこんでよい。次に水層を塩化メチレンまたはヘキサンのような適当な有機溶媒で抽出する。合わせた有機抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。次に残存物をガスクロマトグラフィーまたはフラッシュクロマトグラフィーのようなクロマトグラフィー、または、蒸留により精製し、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。以下の実施例は反応図Ｉに記載された典型的な工程を示すものである。これらの実施例は本発明を説明するものであり、本発明の範囲を制限する意図はない。本明細書において使用する用語を説明する。“ｇ”はグラム、“mmol”はミリモル、“ml”はミリリットル、“bp”は沸点、“mp”は融点、“℃”は摂氏、“mm Hg”はミリメートル水銀柱、“μL”はマイクロリットル、“μg”はマイクログラム、“R_t”は保持時間、そして、“μM”はマイクロモルである。実施例１塩化メチレン中の１−（３−トリメチルシリルフェニル）−2,2,2−トリフルオロメチルエタノンの製造一方のサイドアームに温度計、もう一方に塩化カルシウム充填乾燥管を装着した100ml容の三つ口丸底フラスコに、塩化アルミニウム（2.94ｇ、22ミリモル）および塩化メチレン（30ml）を入れた。スラリーを氷／水浴中６℃に冷却した。パスツールピペットで撹拌（磁気撹拌子）スラリーに塩化メチレン８ml中の無水トリフルオロ酢酸（2.20ｇ、11ミリモル）の溶液を添加した。得られたスラリーの温度は添加中８℃まで上昇し、その後、４℃まで再度低下した。塩化メチレン10ml中のフェニルトリメチルシラン（1.50ｇ、10ミリモル）の溶液を45分間かけて撹拌スラリーに添加漏斗から添加し、その間反応混合物の温度を４〜５℃に維持した。更に塩化メチレン３mlで添加漏斗を洗浄し、これを反応混合物に添加した。４〜10℃で更に30分間反応混合物を撹拌し、次に反応混合物を周囲の温度に戻し、3.5時間周囲の温度で撹拌した。周囲の温度で撹拌する間、混合物は暗色の濃厚な茶色の混合物になった。この混合物のアリコートを採取し、ガスクロマトグラフィーで分析したところ、以下の結果（％ピーク面積として表示した量）：トリフルオロアセトフェノン（39.5％、R_t＝1.67分）、１−（３−トリアルキルシリルフェニル）−2,2, 2−トリフルオロメチルエタノン（39.6％、R_t＝5.10）、１−（４−トリアルキルシリルフェニル）−2,2,2−トリフルオロメチルエタノン（20.2％、R_t＝5.62 分）；標題化合物の沸点＝14mmHgで120℃；標題化合物の推定沸点＝20 torrで12 6℃、760 torrで242℃；１−（４−トリアルキルシリルフェニル）−2,2,2−トリフルオロメチルエタノンの推定沸点＝20 torrで約131℃、760 torrで250℃。実施例１ａシクロヘキサン中の１−（３−トリメチルシリルフェニル）−2,2,2−トリフルオロメチルエタノンのより大きい規模の製造磁気撹拌子、温度計（一方のサイドアーム）、塩化カルシウム充填乾燥管（もう一方のサイドアーム）および添加漏斗（中央のネック部）を装着した250ml容の三つ口丸底フラスコに、塩化アルミニウム（32.00ｇ、240mmol）を入れた。ドライアイス／エチレングリコール浴でフラスコを−10 ℃に冷却し、ピペットを用いて迅速に無水トリフルオロ酢酸（25.20ｇ、120ミリモル）をフラスコに添加した。得られた固体充填物の温度は10℃に上昇した。シクロヘキサン（４ml）を添加し、固体充填物を粉砕してより微細な粒子とした。スラリーを冷却して撹拌しながら、11分かけて添加漏斗から純粋なフェニルトリメチルシラン（45.00ｇ、300ミリモル）を添加した。添加漏斗を更に４mlのシクロヘキサンで洗浄し、この洗液を反応スラリーに添加した。得られたスラリーを磁気撹拌子で激しく撹拌し、固体を粉砕して微細な粒子とした。340分間−10℃で反応スラリーを撹拌した。30分間かけて反応スラリーを周囲の温度まで戻し、その間、スラリーはより暗色になった。１時間反応フラスコ下に氷／水浴を置き、その後反応混合物を後処理した。濃厚な黒色の反応スラリーを500ml容の三角フラスコ内の氷／水混合物250ｇ中に注ぎこみ、氷／水バスで冷却した。得られたスラリーの温度は約22℃まで上昇した。ヘキサン150mlで反応フラスコを洗浄し、この洗液を冷却した反応混合物／水スラリーに添加した。得られたスラリーを磁気撹拌子で充分撹拌した。混合物（上層有機層暗茶色／水層明黄色）を一夜周囲の温度で放置した。分液漏斗で相を分離させ（水層のpHは0.8未満）、有機層を脱イオン水200mlで洗浄した。第１の水性洗液のpHは約2.8であった。脱イオン水200mlで再度有機層を洗浄した。第２の水性洗液のpHは約3.8であった。無水硫酸マグネシウムでヘキサン層を乾燥し、重力濾過してオレンジ色の溶液を得た。ロータリーエバポレーター（1.8時間18℃）で溶液を濃縮した。残存する橙茶色液の重量は約33.97ｇであった。橙茶色の有機物質を真空蒸留（蒸留の大部分は８torrで行った）して蒸留物５画分を得た。画分を合わせたものと蒸留ポットの重量は約21.73ｇ（回収率64.0％）であった。実施例１ｂ塩化メチレン中の１−（３−トリメチルシリルフェニル）−2,2,2−トリフルオロメチルエタノンのより大きい規模の製造磁気撹拌子、温度計（一方のサイドアーム）、塩化カルシウム充填乾燥管（もう一方のサイドアーム）および添加漏斗（中央のネック部）を装着した500ml容の三つ口丸底フラスコに、塩化アルミニウム（66.67ｇ、500ミリモル）および塩化メチレン150mlを入れた。ドライアイス／エチレングリコール浴でフラスコを −10℃に冷却し、５分間かけてフラスコに添加漏斗を介して無水トリフルオロ酢酸（52.50ｇ、250ミリモル）を添加した。反応スラリーは約−４℃に加温した。更に８mlの塩化メチレンを用いて滴下漏斗を洗浄し、洗液を反応スラリーに添加した。添加終了後12時間に、反応スラリーの温度は約＋５℃まで上昇した。更に塩化メチレン（35ml）を添加して撹拌を容易にした。スラリーが−10℃に冷却された後、10分間かけて添加漏斗から純粋なフェニルトリメチルシラン（75.00ｇ、500ミリモル）を添加し、その後直ちに塩化メチレン12mlで漏斗を洗浄し、この洗液を反応スラリーに添加した。得られたスラリーの温度は約−３℃まで上昇し、その後、40〜45分後には再度−10℃まで下がり、発熱反応があったことが示唆された。反応スラリーを−10℃で370分間撹拌した。反応終了時に、茶色の反応混合物を傾瀉により残存固体から分離させ500ml容の三角フラスコに入れた。反応フラスコを塩化メチレン100mlで洗浄した。合わせた塩化メチレン溶液を一夜−18℃で保存した。得られる混合物の温度で13℃までしか上昇しないような方法で、氷／水浴で包囲した氷／水400ｇの撹拌混合物に有機物質（上記塩化メチレン溶液）を注ぎこんだ。塩化メチレン75mlで有機物質を本来含有する揮発性混合物を洗浄し、冷有機性／水性スラリーに添加した。水層（pH 0.8未満）から有機層（混濁黄色）を分離し、次に有機層を25分間（約９℃で）水450mlと共に撹拌した最初の水層を塩化メチレン50mlで逆洗浄し、これを有機性／水性洗液混合物に添加した。第１の水性洗液のpHは約1.5であった。塩化メチレン層を再度450mlの新しい水で洗浄し、得られた混合物を25分間氷／水浴冷却下撹拌した。第２の水性洗液のpHは約2.8であった。水450mlを用いて３度目の塩化メチレン層の洗浄を行ない、得られた混合物を25分間氷／水浴冷却下に撹拌した。第３の水性洗液のpHは約3.8であった。得られた塩化メチレン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥塩化メチレンを重力濾過し、真空下（13℃約20torr）ロータリーエバポレーターで溶媒を除去し、暗橙色／茶色の油状物（59.30ｇ）を得た。暗橙色／茶色の有機物質をロータリーエバポレーター処理後に真空蒸留（約８torr）し、９画分を得た。画分と蒸留ポット残渣を合わせた重量は約57.53ｇ（回収率97.0％）であった。実施例２ 1,3−ビス（トリメチルシリル）ベンゼンの製造 100ml容積の三つ口丸底フラスコ（磁気撹拌子投入、一方のサイドネックに塩化カルシウム乾燥管、もう一方のサイドネックに温度計、中央ネック部には、セプタムを介して窒素配管に連結したシリンジ針を配設した白色ゴムセプタムを装着）に1,3−ジブロモベンゼン（2.36ｇ、10ミリモル、3.7％ガスクロ面積1,4− 異性体／96.3％面積1,3−異性体）、テトラヒドロフラン（THF−15mL）、トリエチルアミン（約0.1ｇ）およびクロロトリメチルシラン（2.80mL、22ミリモル）を入れた。クロロトリメチルシランはシリンジで添加した。シリンジを更に15mL のTHFで洗浄し、洗液を反応溶液に添加した。得られた溶液を磁気撹拌子で撹拌した。反応フラスコ下にドライアイス／アセトン浴を置き、−70℃にフラスコの内容物を冷却しながら、穏やかな窒素気流をフラスコに通した。18分間かけてｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液（13.75ml、22ミリモル）をゴムセプタムを通るシリンジにより添加し、添加中を通じて反応混合物の温度を−60℃未満に維持した。添加が終了した後、更に30分間−60〜−70℃で反応混合物（液体、少量の白色固体を伴う）を撹拌した。冷却浴を取り外し、反応フラスコの内容物を25分間かけて19℃に戻した（撹拌、窒素雰囲気下）。温度上昇中、更に溶液から白色沈澱が析出した。合計30分の温度上昇の後（反応混合物20.5℃）、塩化メチレン20mL を反応混合物に添加した。得られたスラリーをひだ付きの濾紙で重力濾過し、透明で水様の白色の濾液を得た。更に15mLの塩化メチレンで反応フラスコ内の残存物を洗浄し、洗液を濾過した。ロータリーエバポレーターで合せた濾液を濃縮（ 44℃約21mmHg）した。残存物は透明の油状物と白色の固体の混合物であった。残存物を塩化メチレン20ml中に抽出した。ひだ付きの濾紙で得られたスラリーを重力濾過し、透明で水様の白色の濾液を得た。白色固体は水に可溶であった。濾液をロータリーエバポレーターで濃縮（37℃で約22mmHg）し、透明な油状物と白色固体のスラリー（重量2.00ｇ）を得た。この残存物をヘキサン25mlに抽出した。ひだ付きの濾紙で得られたスラリーを重力濾過し、透明で水様の白色の濾液を得た。残存する固体はやはり水に可溶であった。濾液をロータリーエバポレーターで濃縮（38℃で約22mmHg）し、固体を含まない透明で水様の白色の油状物1.58ｇを得た。ガスクロマトグラフィー分析（面積％）結果：1,3−ビス（トリメチルシリル）ベンゼン94.3％、R_t＝7.04分、1,3−ジブロモベンゼンから67.1％収率；1,4−ビス（トリメチルシリル）ベンゼン（4.8％、R_t＝8.05分）およびフェニルトリメチルシラン（0.9％）；標題化合物の沸点＝22mmHgで112℃；推定沸点＝20torrで110℃、760torrで220℃。実施例３ 1,3−ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトフェノンの製造磁気撹拌子の入った100ml容の三つ口丸底フラスコに、塩化アルミニウム（2.0 0ｇ、15ミリモル）および塩化メチレン30mlを入れた。フラスコをドライアイス／エチレングリコール浴で−10℃まで冷却した。塩化メチレン10ml中の無水トリフルオロ酢酸（1.10ｇ、5.5ミリモル）の溶液を反応フラスコに添加し、得られたスラリーを−10℃まで再度冷却した。塩化メチレン10ml中の1,3−ビス（トリメチルシリル）ベンゼン（1.16ｇ、4.8ミリモル、未精製、実施例４で製造）の溶液を１分間かけて撹拌冷却された反応スラリーに添加した。500分間−12℃で反応混合物を撹拌した。〔この操作により１−（３−トリメチルシリルフェニル）−2,2,2−トリフルオロメチルエタノンも得られた。〕反応混合物のGC分析によれば、以下の組成のものが得られた。実施例５に記載の条件下ガスクロマトグラフィーで測定したモル画分値。実施例４蒸留による関連生成物からの１−（３−トリメチルシリルフェニル）−2,2,2− トリフルオロメチルエタノンの分離本発明の２種類の関連生成物と比較した場合の１−（３−トリメチルシリルフェニル）−2,2,2−トリフルオロメチルエタノンの相対的揮発性は以下の通りである（揮発性の低い成分に対する揮発性の高い成分の揮発性の比として表示）。１−（３−トリメチルシリルフェニル）−2,2,2−トリフルオロメチルエタノンに対するトリフルオロアセトフェノンの相対的揮発性＝11.1 １−（４−トリメチルシリルフェニル）−2,2,2−トリフルオロメチルエタノンに対する１−（３−トリメチルシリルフェニル）−2,2,2−トリフルオロメチルエタノンの相対的揮発性＝1.60 １−（３−トリメチルシリルフェニル）−2,2,2−トリフルオロメチルエタノンは例えば以下の方法を用いて蒸留により２種類の関連生成物から分離できた。 31/32インチのジャケット付きの銀めっきカラムに直径１インチの316ステンレス Hogh Goodloe 773組立て充填物を69インチ充填した。カラムには、上部と下部の領域にヒートテープを巻いた１インチのグラスファイバーの内層を有する断熱ジャケットを装着し、最後に２インチのグラスファイバー断熱剤で被覆した。磁気還流分離ヘッドは、還流タイマーで制御し、オーバーヘッド温度をモニタリングするために標準温度計を装着した。ドライアイストラップで保護され、オーバーヘッド圧をモニタリングするためのMcLeodゲージを装着したHyvax TM７ポンプよりなるシステムで真空とした。２Ｌ容の蒸留ポットを電気マントルで加熱し、磁気撹拌し、底部圧力をモニタリングするための水銀マノメーターおよび底部温度をモニタリングするための熱電対を装着した。このカラムは理論段数7.3、伝達単位11.6と見なされた。蒸留ポットにトリフルオロアセトフェノン219.5ｇ、１−（３−トリメチルシリルフェニル）−2,2,2−トリフルオロメチルエタノン522.5ｇおよび１−（４− トリメチルシリルフェニル）−2,2,2−トリフルオロメチルエタノン258.5ｇよりなる組成の溶液を入れた。溶液をカラムが平衡に達するまで200mmHgの圧力で全還流まで加熱した。還流比は0.4とした。最終オーバーヘッド温度60.2℃までに合計で211.8ｇの蒸留物が得られ、組成はトリフルオロアセトフェノン211.6ｇおよび２種類のより高沸点の成分0.2ｇであった。底部の組成はトリフルオロアセトフェノン7.9ｇおよび２種類のより高沸点の成分780 .8ｇであった。還流比を8.0に切り替え、最終オーバーヘッド温度63.3℃となるまでに蒸留物7.5ｇを採取し、組成はトリフルオロアセトフェノン7.1ｇおよび２種類のより高沸点の成分0.4ｇであった。２回目の蒸留の後の底部の濃度は、２種類のより高沸点の成分780.2ｇおよびトリフルオロアセトフェノン0.8ｇであった。底部の溶液を直径１インチの316ステンレスHogh Goodloe 773組立て充填物を1 44インチ充填した以外は上記したものと同様のカラムを通して蒸留した。このカラムは理論段数36.0、伝達単位57.2と見なされた。溶液をカラムが平衡に達するまで20mmHgの圧力で全還流まで加熱した。還流比は8.0とした。蒸留はオーバーヘッド温度が128℃に達するまで行った。合計で蒸留物522.0ｇが得られ、組成は１−（３−トリメチルシリルフェニル）−2,2,2−トリフルオロメチルエタノン5 21.5ｇおよび１−（４−トリメチルシリルフェニル）−2,2,2−トリフルオロメチルエタノン0.5ｇであった。底部の組成は１−（３−トリメチルシリルフェニル）−2,2,2−トリフルオロメチルエタノン0.5ｇおよび１−（４−トリメチルシリルフェニル）−2,2,2−トリフルオロメチルエタノン257.4ｇであった。実施例５本発明の化合物はクエンチングした反応混合物から分離して単離するか、または、更に蒸留中に採取した画分からガスクロマトグラフィーにより分離できた。表５は方法Ａまたは方法Ｂによる化合物の保持時間を示す。Chrompak ＃7452カラムを用いた（CP-Sil ８CB、95％ジメチル５％フェニル；25ｍ×0.32mm I.D.； 0.25μm膜厚）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．下記式：〔式中R₁、R₂およびR₃は各々独立してC₁-C₄アルキルであり；そしてＹは水素または-SiR₁R₂R₃である〕の化合物の製造方法において、下記式：〔式中R₁、R₂、R₃およびＹは上記した通りである〕の化合物をフリーデル−クラフツアシル化触媒の存在下トリフルオロアシル化剤と反応させることを特徴とする上記方法。２．トリフルオロアシル化剤が無水トリフルオロ酢酸である請求項１記載の方法。３．フリーデル−クラフツアシル化触媒が塩化アルミニウムである請求項２記載の方法。４．R₁、R₂およびR₃がメチルでありＹが水素である請求項３記載の方法。５．トリフルオロアシル化剤がトリフルオロアセチルクロリドである請求項１記載の方法。