JPH09512835A

JPH09512835A - 不能症の治療用の二環式複素環式化合物

Info

Publication number: JPH09512835A
Application number: JP8518108A
Authority: JP
Inventors: キャンベル，サイモン・フレイザー
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1994-11-26
Filing date: 1995-10-16
Publication date: 1997-12-22
Also published as: EP0793498B1; US6534511B1; WO1996016657A1; DE69529173D1; US6100270A; EP0793498A1; JP2001048787A; ATE229335T1; CA2203389A1; PT793498E; DK0793498T3; MX9703840A; GB9423911D0; DE69529173T2; CA2203389C; ES2187578T3

Abstract

(57)【要約】ヒトを含めた雄性動物における勃起機能不全の治療的または予防的処置用薬剤の製造のための、ある種の５−アリールピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、６−アリールピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、２−アリールキナゾリン−４−オン、２−アリールプリン−６−オンおよび２−アリールピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４-オンまたはその薬学的に許容しうる塩、或いはそれらを含有する薬剤組成物の使用；該処置用の薬剤組成物；並びに該薬剤組成物によるまたはそれらによる該動物の該処置の方法。

Description

【発明の詳細な説明】不能症の治療用の二環式複素環式化合物本発明は、不能症の治療のためのある種のピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン −７−オン、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、キナゾリン−４− オン、プリン−６−オンおよびピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンの使用に関する。不能症は、文字通り、雄における性交力の欠如として定義することができ、陰茎勃起若しくは射精または両方の不能に関与しうる。更に詳しくは、勃起不能症または機能不全は、性交に十分な勃起の不能または持続不能として定義することができる。その有病率は、加齢に伴い増加して、５０才までに男性集団の２〜７％、そして５５〜８０才で１８〜７５％であると言われている。例えば、米国だけでも、不能男性は１０００万人に達し、大多数は、心因的原因よりもむしろ器質的原因の問題に悩まされている。ヒトの場合の充分に管理された臨床試験の報告は少ないし且つ経口投与された薬物の効力は低い。多数の種々の薬物が陰茎勃起を引き起こすことが示されたが、それらは、陰茎中に直接、例えば、尿道内または海綿体内（i.c.）注射後に有効でしかなく、しかも勃起機能不全に対しては認められていない。現行の医学的処置は、血管作動性物質の i.c. 注射に基いており、そして単独でかまたは組み合わせでのフェノキシベンザミン、フェントラミン、パラベリンおよびプロスタグランジンＥ₁によって良い結果が主張されているが、しかしながら、陰茎の痛み、プリアピスムおよび線維症が、若干のこれら薬剤の i.c. 投与に関係している。カリウムチャンネルオープナー（ＫＣＯ）および血管作動性腸ポリペプチド（ＶＩＰ）もまた、i.c. で活性であることが示されたが、費用および持続性の問題が、それらの開発を制限することがあった。代わりの i.c. 経路は、陰茎に適用するトリニトログリセリン（ＧＴＮ）パッチの使用であり、それは有効であることが示されたが、患者にもパートナーにも副作用を生じる。一般的な代わりの薬理学的介入として、様々な陰茎プロテーゼが、勃起機能を助けるのに用いられてきた。短期間の成功率は良いが、感染および虚血による問題が、特に、糖尿病患者の場合、この種類の処置を最先の治療法ではなくむしろ最終的選択にする。本発明の化合物は、サイクリックアデノシン３’，５’−一リン酸ホスホジエステラーゼ（ｃＡＭＰＰＤＥ）への阻害とは対照的に、サイクリックグアノシン３’，５’−一リン酸ホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰＰＤＥ）の強力な阻害剤である。この選択的酵素阻害は、上昇したｃＧＭＰ濃度をもたらし、それが順に、前記化合物についてそれぞれ WO-A-93/06104号、WO-A-93/07149号、WO-A- 93/12095号、WO-A-94/00453号および WO-A-94/05661号で既に開示された有用性、すなわち、持続性、非持続性および変形（プリンズメタル）アンギナ、高血圧症、肺高血圧症、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、低血管開存性の状態、例えば、経皮経管冠動脈形成後（ＰＴＣＡ後）、末梢血管疾患、発作、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、および腸運動性の障害を特徴とする疾患、例えば、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の治療におけるの根拠を提供する。意外にも、ここで、これらの開示された化合物は、勃起機能不全の治療において有用であることが判った。更に、該化合物は経口投与することができ、それによって、i.c. 投与に関係した不都合を未然に防ぐことができる。したがって、本発明は、ヒトを含めた雄性動物における勃起機能不全の治療的または予防的処置用薬剤の製造のための、式（Ｉ）（式中、Ｒ¹はメチルまたはエチルであり；Ｒ²はエチルまたはｎ−プロピルであり；そしてＲ³およびＲ⁴は、それぞれ独立して、Ｈであるか、またはＣ₁−Ｃ₆アルキルであって、場合により、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルキルによって若しくはモルホリノによって置換される）を有する化合物；式（II）（式中、Ｒ¹はＣ₁−Ｃ₆アルキルであり；Ｒ²はＨ；メチルまたはエチルであり；そしてＲ³はＣ₂−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ⁴はＨ；Ｃ₁−Ｃ₄アルキルであって、場合により、ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＣＮ、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶またはＣＯ₂Ｒ⁷によって置換される；Ｃ₂−Ｃ₄アルケニルであって、場合により、ＣＮ、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶またはＣＯ₂Ｒ⁷によって置換される；Ｃ₂−Ｃ₄アルカノイルてあって、場合により，ＮＲ⁵Ｒ⁶によって置換される；ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶ ；ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶；ＣＯ₂Ｒ⁷またはハロであり；Ｒ⁵およびＲ⁶は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、４−（ＮＲ⁸）−１−ピペラジニル基若しくは１−イミダゾリル基を形成し、ここにおいて、前記基は、場合により、１個または２個のＣ₁− Ｃ₄アルキル基によって置換され；Ｒ⁷はＨまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；そしてＲ⁸はＨ；Ｃ₁−Ｃ₃アルキルまたは（ヒドロキシ）Ｃ₂−Ｃ₃アルキルである）を有する化合物；式（III）（式中、Ｒ¹はＨ；Ｃ₁−Ｃ₄アルキル；Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシまたはＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶ であり；Ｒ²はＨまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ³はＣ₂−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ⁴はＨ；Ｃ₂−Ｃ₄アルカノイルであって、場合により、ＮＲ⁷Ｒ⁸によって置換される；（ヒドロキシ）Ｃ₂−Ｃ₄アルキルであって、場合により、ＮＲ⁷Ｒ⁸によって置換される；ＣＨ＝ＣＨＣＯ₂Ｒ⁹；ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸；ＣＨ₂ＣＨ₂ ＣＯ₂Ｒ⁹；ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸；ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸；ＳＯ₂ＮＨ（ＣＨ₂）_nＮＲ⁷ Ｒ⁸またはイミダゾルであり；Ｒ⁵およびＲ⁶は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ⁷およびＲ⁸は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基若しくは４−（ＮＲ¹⁰）−１−ピペラジニル基を形成し、ここにおいて、前記基はいずれも、場合により、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶によって置換され；Ｒ⁹はＨまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ¹⁰はＨ；Ｃ₁−Ｃ₃アルキルまたは（ヒドロキシ）Ｃ₂−Ｃ₃アルキルであり；そしてｎは２、３または４であり；但し、Ｒ¹がＨ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルまたはＣ₁−Ｃ₄アルコキシである場合、Ｒ⁴はＨではないという条件付きである）を有する化合物；式（IV）（式中、Ｒ¹はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ²はＣ₂−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ³はＨまたはＳＯ₂ＮＲ⁴Ｒ⁵であり；Ｒ⁴およびＲ⁵は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基または４−（ＮＲ⁶）−１−ピペラジニル基を形成し；そしてＲ⁶はＨまたはＣ₁−Ｃ₃アルキルである）を有する化合物；または式（ｖ）（式中、Ｒ¹はＨ；Ｃ₁−Ｃ₄アルキル；ＣＮまたはＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵であり；Ｒ²はＣ₂−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ³はＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷；ＮＯ₂；ＮＨ₂；ＮＨＣＯＲ⁸；ＮＨＳＯ₂Ｒ⁸またはＮ（ＳＯ₂Ｒ⁸）₂であり；Ｒ⁴およびＲ⁵は、それぞれ独立して、ＨおよびＣ₁−Ｃ₄アルキルから選択され；Ｒ⁶およびＲ⁷は、それぞれ独立して、ＨおよびＣ₁−Ｃ₄アルキルから選択され、場合により、ＣＯ₂Ｒ⁹、ＯＨ、ピリジル、５−イソキサゾリン−３−オニル、モルホリノまたは１−イミダゾリジン−２−オニルによって置換され；またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、１−ピラゾリル基若しくは４−（ＮＲ¹⁰）−１−ピペラジニル基を形成し、ここにおいて、前記基はいずれも、場合により、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ＣＯ₂ Ｒ⁹、ＮＨ₂およびＯＨから選択される１個または２個の置換基によって置換されていてよく；Ｒ⁸はＣ₁−Ｃ₄アルキルまたはピリジルであり；Ｒ⁹はＨまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；そしてＲ¹⁰はＨ；Ｃ₁−Ｃ₄アルキルまたは（ヒドロキシ）Ｃ₂−Ｃ₃アルキルである）を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩、或いはそれらを含有する薬剤組成物の使用に関する。上記定義において、特に断らない限り、３個またはそれ以上の炭素原子を有するアルキル基およびアルコキシ基、並びに４個の炭素原子を有するアルケニル基およびアルカノイル基は、直鎖であってよいしまたは分岐状鎖であってよい。ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。本発明の化合物は、一つまたはそれ以上の不斉中心を有していてよく、したがって、それらは鏡像異性体またはジアステレオマーとして存在することができる。更に、アルケニル基を有する式（II）および（III）の若干の化合物は、シス異性体またはトランス異性体として存在しうる。それぞれの場合において、本発明は、混合物および単独の個々の異性体両方を包含する。本発明の化合物は、更に、互変異性体の形で存在することがあり、そして本発明は、混合物および単独の個々の互変異性体両方を包含する。塩基性中心を有する本発明の化合物の薬学的に許容しうる塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸によって、有機カルボン酸によってまたは有機スルホン酸によって生成される無毒性酸付加塩である。本発明の化合物は、更に、塩基との薬学的に許容しうる金属塩、特に、無毒性アルカリ金属塩を提供することができる。例としては、ナトリウム塩およびカリウム塩がある。適当な薬学的塩に関する論評については、J.Pharm.Sci.，1977年，66,1 を参照されたい。好ましい群の化合物は、Ｒ³がＨ；メチルまたはエチルであり；Ｒ⁴がＣ₁−Ｃ₆ アルキルであり、場合により、シクロヘキシルによってまたはモルホリノによって置換され；そしてＲ¹およびＲ²が、式（Ｉ）について前に定義された通りである式（Ｉ）；Ｒ¹がＮ−プロピルであり；Ｒ²がＨまたはメチルであり；Ｒ³がエチルまたはｎ−プロピルであり；Ｒ⁴がＨ；ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶またはＣＯ₂Ｒ⁷によって置換されたエチル；ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶またはＣＯ₂Ｒ⁷によって置換されたビニル；ＮＲ⁵Ｒ⁶によって置換されたアセチル；ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶；ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶；ＣＯ₂Ｒ⁷ またはブロモであり；Ｒ⁵およびＲ⁶が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリノ基、４−（ＮＲ⁸）−１−ピペラジニル基または２，４− ジメチル−１−イミダゾリル基を形成し；Ｒ⁷がＨまたはｔ−ブチルであり；そしてＲ⁸がメチルまたは２−ヒドロキシエチルである式（II）；Ｒ¹がＨ；メチル；メトキシまたはＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶であり；Ｒ²がＨまたはメチルであり；Ｒ³がエチルまたはｎ−プロピルであり；Ｒ⁴がＨ；アセチルであって、場合により、ＮＲ⁷ Ｒ⁸によって置換される；ＮＲ⁷Ｒ⁸によって置換されたヒドロキシエチル；ＣＨ＝ＣＨＣＯ₂Ｒ⁹；ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸；ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ⁹；ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸ ；ＳＯ₂ＮＨ（ＣＨ₂）₃ＮＲ⁷Ｒ⁸または１−イミダゾリルであり；Ｒ⁵およびＲ⁶ が、それぞれ独立して、Ｈまたはエチルであり；Ｒ⁷およびＲ⁸が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジノ基、４−カルバモイルピペリジノ基、モルホリノ基または４−（ＮＲ¹⁰）−１−ピペラジニル基を形成し；Ｒ⁹がＨまたはｔ−ブチルであり；そしてＲ¹⁰がＨ；メチルまたは２−ヒドロキシエチルであり；但し、Ｒ¹がＨ、メチルまたはメトキシである場合、Ｒ⁴はＨではないという条件付きである式（III）；Ｒ¹およびＲ²が、それぞれ独立して、エチルまたはｎ−プロピルであり；Ｒ⁴およびＲ⁵が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４−（ＮＲ⁶）−１−ピペラジニル基を形成し；そしてＲ³およびＲ⁶が、式（IV）について前に定義された通りである式（IV）；および、Ｒ¹がＨ；ｎ−プロピル；ＣＮまたはＣＯＮＨ₂であり；Ｒ²がエチルであり；Ｒ³がＳＯ₂ ＮＲ⁶Ｒ⁷；ＮＯ₂；ＮＨ₂；ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ₃）₂；ＮＨＳＯ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂ ；ＮＨＳＯ₂（３−ピリジル）またはＮ［ＳＯ₂（３−ピリジル）］₂であり；Ｒ⁶ がＨ；メチルまたは２−ヒドロキシエチルであり；Ｒ⁷が、メチルであって、場合により、２−ピリジルまたは５−イソキサゾリン−３−オニルによって置換されるか；またはエチルであって、ＯＨ、ＣＯ₂ＣＨ₂ＣＨ₃、モルホリノまたは１ − イミダゾリジン−２−オニルによって２−置換され；またはＲ⁶およびＲ⁷が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、（４−ＣＯ₂Ｒ⁹）ピペリジノ基、５−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピラゾリル基または４−（ＮＲ¹⁰）−１−ピペラジニル基を形成し；Ｒ⁹がＨまたはエチルであり；そしてＲ¹⁰がＨ；メチルまたは２−ヒドロキシエチルである式（Ｖ）を有する化合物である。特に好ましい群の化合物は、Ｒ¹がメチル；ＣＯＮＨ₂またはＣＯＮＨＣＨ₂ＣＨ₃であり；Ｒ²がＨであり；Ｒ³がエチルまたはｎ−プロピルであり；Ｒ⁴がＨ；アセチル；１−ヒドロキシ−２−（ＮＲ⁷Ｒ⁸）エチル；ＣＨ＝ＣＨＣＯ₂（ＣＨ₃ ）₃；ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸；ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸または１−イミダゾリルであり；Ｒ⁷およびＲ⁸が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４−（ＮＲ¹⁰ ）−１−ピペラジニル基を形成し；そしてＲ¹⁰がメチルまたは２−ヒドロキシエチルであり；但し、Ｒ¹がメチルである場合、Ｒ⁴はＨではないという条件付きである式（III）；Ｒ¹がｎ−プロピルであり；Ｒ²がエチルであり；そしてＲ³が１ −ピペラジニルスルホニルまたは４−メチル−１−ピペラジニルスルホニルである式（IV）；および、Ｒ¹がｎ−プロピルまたはＣＮであり；Ｒ²がエチルであり；Ｒ³がＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷；ＮＨＳＯ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂；ＮＨＳＯ₂（３−ピリジル）またはＮ［ＳＯ₂（３−ピリジル）］₂であり；Ｒ⁶がＨまたはメチルであり；Ｒ⁷ がメチル；またはＣＯ₂ＣＨ₂ＣＨ₃；モルホリノ若しくは１−イミダゾリジン− ２−オニルによって２−置換されたエチルであり；またはＲ⁶およびＲ⁷が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、（４−ＣＯ₂Ｒ⁹）ピペリジノ基若しくは４−（ＮＲ¹⁰）−１−ピペラジニル基を形成し；Ｒ⁹がＨまたはエチルであり；そしてＲ¹⁰がＨ；メチルまたは２−ヒドロキシエチルである式（Ｖ）を有する化合物である。本発明の特に好ましい一つ一つの化合物としては、１−エチル−５−［５−（ｎ−ヘキシルスルファモイル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；１−エチル−５−（５−ジエチルスルファモイル−２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−［５−（Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−メチルスルファモイル）−２− ｎ−プロポキシフェニル］−１−エチル−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ −ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；６−（５−ブロモ−２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−メチル−１−ｎ−プロピル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；３−メチル−６−（５−モルホリノスルホニル−２−ｎ−プロポキシフェニル）−１−ｎ−プロピル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；６−［５−（２−カルボキシビニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−３− メチル−１−ｎ−プロピル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；６−［５−（２−ｔ−ブトキシカルボニルビニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−３−メチル−１−ｎ−プロピル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；３−メチル−６−［５−（２−モルホリノカルボニルビニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−１−ｎ−プロピル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；３−メチル−６−［５−（２−モルホリノカルボニルエチル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−１−ｎ−プロピル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；２−｛２−エトキシ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルスルホニル］フェニル｝−８−メチルキナゾリン−４−（３Ｈ）−オン；２−｛５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルスルホニル］ −２−ｎ−プロポキシフェニル｝−８−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；８−メチル−２−｛５−［２−（４−メチル−１−ピペラジニルカルボニル）エテニル］−２−ｎ−プロポキシフェニル｝キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；８−カルバモイル−２−｛２−エトキシ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル） −１−ピペラジニルスルホニル］フェニル｝キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；８−エチルカルバモイル−２−（２−ｎ−プロポキシフェニル）キナゾリン− ４（３Ｈ）−オン；２−［２−エトキシ−５−（４−エトキシカルボニルピペリジノスルホニル）フェニル］−８−ｎ−プロピルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）− オン；２−［５−（４−カルボキシピペリジノスルホニル）−２−エトキシフェニル］−８−ｎ−プロピルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；２−｛２−エトキシ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルスルホニル］フェニル｝−８−ｎ−プロピルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン −４（３Ｈ）−オン；および２−｛２−エトキシ−５−［（ビス−３−ピリジルスルホニル）アミノ］フェニル｝−８−ｎ−プロピルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンがある。式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）および（Ｖ）を有する化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩、それらの製造法、それらのｃＧＭＰＰＤＥおよびｃＡＭＰＰＤＥ阻害活性を測定する in vitro 試験法、それらの薬剤組成物、並びにヒト用途の投与経路は、本明細書中に援用される WO-A-93/06104号、WO-A -93/07149号、WO-A-93/12095号、WO-A-94/00453号および WO-A-94/05661号でそれぞれ記載されている。予備研究は、弛緩によって陰茎勃起を引き起こすヒト海綿体のサイクリックヌクレオチドＰＤＥを単離し且つ特性決定するために行われた。基質特異性、活性剤に対する応答および阻害剤感受性の研究は、ヒト海綿体が３種類の異なるＰＤＥ酵素を有することとを実証した。方法新鮮冷凍ヒト陰茎は、ＩＩＡＭ（ペンシルバニア）から得られた。組織を室温で融解させ、海綿体を陰茎から切取って約２〜４ｇの組織とし、そして下記の単離プロトコルを行った。組織は、２５０ｍＭスクロース、１ｍＭＥＤＴＡ、０．５ｍＭＰＭＳＦおよび２０ｍＭＨＥＰＥＳ含有、ｐＨ７．２氷冷等張緩衝液（３５ｍｌ）中で荒く切刻まれ、そしてその混合物に、シルバーセン（Silverse n）ミキサー／乳化装置による短時間（１分間）の処理を施した。ホモジナイザー管を用いてテフロン乳棒によってホモジネートを調製し、そして４℃において１００，０００ｘｇで６０分間の遠心分離によって可溶性部分を調製した。高速上澄み１０ｍｌを、１ｍＭＥＤＴＡ、０．５ｍＭＰＭＳＦおよび２０ｍＭＨＥＰＥＳ含有、ｐＨ７．２緩衝液（クロマトグラフィー用緩衝液）によって平衡されたファーマシア・モノ（Pharmacia Mono）Ｑ陰イオン交換カラム（ベッド容量１ｍｌ）に加えた。次に、カラムを５ベッド容量のクロマトグラフィー用緩衝液によって洗浄した後、０〜５００ｍＭＮａＣｌ（全容量３５ｍｌ）の連続勾配を用いてＰＤＥを溶離させ且つ１ｍｌフラクションを集めた。カラムフラクションのＰＤＥ活性について、５００ｎＭｃＧＭＰまたは５００ｎＭｃＡＭＰを基質として用いて検定した。ｃＡＭＰＰＤＥ活性は、１μ Ｍ未標識ｃＧＭＰの存在下でも測定され、そして選択されたフラクションのＰＤＥ活性を、１０ｍＭＣａＣｌ₂およびウシ脳カルモジュリン１０単位／ｍｌの存在下で測定した。適当なフラクションをプールし且つ実験の間中４℃で貯蔵した。阻害実験は、一貫して５００ｎＭの基質濃度を用いて行われた。阻害剤は全てＤＭＳＯ中に溶解させ、そして濃度−反応曲線は、半対数グラフ上で３ｘ１０^-1 0〜１ｘ１０^-4Ｍの範囲に対して作成された。ＩＣ₅₀値は、Ｓ字形曲線を用いて生物統計学のアルゴリズムを適用して計算された。結果ヒト海綿体可溶性ＰＤＥは、３種類の異なる活性フラクションに分離した。第一のフラクションＩ（溶出順で示される）は、存在する主要ＰＤＥであり且つｃＧＭＰに対して基質として極めて選択的である。このフラクションは、カルシウム／カルモジュリンによる刺激に対して感受性でないことが判り、ＰＤＥ_Vと分類された。フラクションIIは、ｃＧＭＰおよびｃＡＭＰを加水分解し、その活性はｃＧＭＰの存在下で刺激され、そしてＰＤＥ_IIと分類されるが、フラクション III はｃＡＭＰ選択的であり、そしてこの活性はｃＧＭＰの存在下で阻害され、ＰＤＥ_III活性と一致する。組織中に存在するこれらのＰＤＥイソ酵素を更に特性決定するために、種々の阻害剤を用いて実験を行った。フラクションＩおよびIIを用いる阻害実験は、ｃＧＭＰを基質として用いたが、フラクションIII 実験はｃＡＭＰを用いた。これらの実験は、フラクションＩがＰＤＥ_Vに該当することを確証したが、フラクションIII は、明らかにＰＤＥ_IIIと確認され；フラクションII（ＰＤＥ_II）は試験された阻害剤全てに対して相対的に感受性ではなかった。要約すると、上記研究は、ヒト海綿体組織中の３種類のＤＰＥイソ酵素を確認した。優先的に存在するＰＤＥはｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ_Vであるが、ｃＧＭＰに刺激されるｃＡＭＰＰＤＥ_IIおよびｃＧＭＰに阻害されるｃＡＭＰＰＤＥ_II _I もまた存在する。本発明の化合物は、in vitro で試験され、そしてｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ_Vの強力で且つ選択的阻害剤であることが判った。したがって、海綿体組織の弛緩および結果として起こる陰茎勃起は、本発明の化合物のＰＤＥ阻害プロフィールによって、前記組織中のｃＧＭＰ濃度が上昇することによって媒介されると考えられる。本発明の化合物は、主として勃起機能不全または雄性機能不全の治療に対して考えられているが、それらは、陰核障害に関係したオルガスム機能不全を含めた雌性機能不全並びに早産および月経困難症の治療にも有用でありうる。概して、ヒトの場合、本発明の化合物の経口投与は、最も好都合であり且つ i .c. 投与に関係した不都合を避ける好ましい経路である。典型的なヒトに対する好ましい投薬計画は、５〜７５ｍｇの化合物を１日３回である。受容者に嚥下障害があるかまたは経口投与後の薬物吸収に欠陥がある場合、薬物は非経口によって、例えば、舌下または口腔に投与することができる。獣医学的用途に対して、本発明の化合物またはその無毒性塩は、通常の獣医学的慣例にしたがって適当に許容しうる製剤として投与され、そして獣医が、具体的な雄性動物にとって最も適当である投薬計画および投与経路を決定するであろう。したがって、本発明は、ヒトを含めた雄性動物における勃起機能不全の治療的または予防的処置のための薬剤組成物であって、式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）若しくは（Ｖ）を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む上記薬剤組成物を包含する。更に、ヒトを含めた雄性動物における勃起機能不全の治療的または予防的処置のための薬剤組成物の製造方法であって、式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）若しくは（Ｖ）を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に製剤化することを含む上記方法を提供する。本発明は、更に、ヒトを含めた雄性動物の勃起機能不全を治療するまたは予防する処置方法であって、有効量の式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）若しくは（Ｖ）を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩、或いはそれらを含有する薬剤組成物によって該雄性動物を処置することを含む上記方法を提供する。

【手続補正書】【提出日】１９９７年５月２６日【補正内容】請求の範囲を次のとおり補正する。『１．式（Ｉ）（式中、Ｒ¹はメチルまたはエチルであり；Ｒ²はエチルまたはｎ−プロピルであり；そしてＲ³およびＲ⁴は、それぞれ独立して、Ｈであるか、またはＣ₁−Ｃ₆アルキルであって、場合により、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルキルによって若しくはモルホリノによって置換される）を有する化合物；式（II）（式中、Ｒ¹はＣ₁−Ｃ₆アルキルであり；Ｒ²はＨ；メチルまたはエチルであり；そしてＲ³はＣ₂−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ⁴はＨ；Ｃ₁−Ｃ₄アルキルであって、場合により、ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＣＮ、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶またはＣＯ₂Ｒ⁷によって置換される；Ｃ₂−Ｃ₄アルケニルであって、場合により、ＣＮ、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶またはＣＯ₂Ｒ⁷によって置換される；Ｃ₂−Ｃ₄アルカノイルであって、場合により、ＮＲ⁵Ｒ⁶によって置換される；ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶ ；ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶；ＣＯ₂Ｒ⁷またはハロであり；Ｒ⁵およびＲ⁶は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、４−（ＮＲ⁸）−１−ピペラジニル基若しくは１−イミダゾリル基を形成し、ここにおいて、前記基は、場合により、１個または２個のＣ₁− Ｃ₄アルキル基によって置換され；Ｒ⁷はＨまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；そしてＲ⁸はＨ；Ｃ₁−Ｃ₃アルキルまたは（ヒドロキシ）Ｃ₂−Ｃ₃アルキルである）を有する化合物；式（III）（式中、Ｒ¹はＨ；Ｃ₁−Ｃ₄アルキル；Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシまたはＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶ であり；Ｒ²はＨまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ³はＣ₂−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ⁴はＨ；Ｃ₂−Ｃ₄アルカノイルであって、場合により、ＮＲ⁷Ｒ⁸によって置換される；（ヒドロキシ）Ｃ₂−Ｃ₄アルキルであって、場合により、ＮＲ⁷Ｒ⁸によって置換される；ＣＨ＝ＣＨＣＯ₂Ｒ⁹；ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸；ＣＨ₂ＣＨ₂ ＣＯ₂Ｒ⁹；ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸；ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸；ＳＯ₂ＮＨ（ＣＨ₂）_nＮＲ⁷ Ｒ⁸またはイミダゾリルであり；Ｒ⁵およびＲ⁶は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ⁷およびＲ⁸は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基若しくは４−（ＮＲ¹⁰）−１−ピペラジニル基を形成し、ここにおいて、前記基はいずれも、場合により、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶によって置換され；Ｒ⁹はＨまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ¹⁰はＨ；Ｃ₁−Ｃ₃アルキルまたは（ヒドロキシ）Ｃ₂−Ｃ₃アルキルであり；そしてｎは２、３または４であり；但し、Ｒ¹がＨ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルまたはＣ₁−Ｃ₄アルコキシである場合、Ｒ⁴はＨではないという条件付きである）を有する化合物；式（IV）（式中、Ｒ¹はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ²はＣ₂−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ³はＨまたはＳＯ₂ＮＲ⁴Ｒ⁵であり；Ｒ⁴およびＲ⁵は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基または４−（ＮＲ⁶）−１−ピペラジニル基を形成し；そしてＲ⁶はＨまたはＣ₁−Ｃ₃アルキルである）を有する化合物；または式（ｖ）（式中、Ｒ¹はＨ；Ｃ₁−Ｃ₄アルキル；ＣＮまたはＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵であり；Ｒ²はＣ₂−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ³はＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷；ＮＯ₂；ＮＨ₂；ＮＨＣＯＲ⁸；ＮＨＳＯ₂Ｒ⁸またはＮ（ＳＯ₂Ｒ⁸）₂であり；Ｒ⁴およびＲ⁵は、それぞれ独立して、ＨおよびＣ₁−Ｃ₄アルキルから選択され；Ｒ⁶およびＲ⁷は、それぞれ独立して、ＨおよびＣ₁−Ｃ₄アルキルから選択され、場合により、ＣＯ₂Ｒ⁹、ＯＨ、ピリジル、５−イソキサゾリン−３−オニル、モルホリノまたは１−イミダゾリジン−２−オニルによって置換され；またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、１−ピラゾリル基若しくは４−（ＮＲ¹⁰）−１−ピペラジニル基を形成し、ここにおいて、前記基はいずれも、場合により、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ＣＯ₂Ｒ⁹、ＮＨ₂およびＯＨから選択される１個または２個の置換基によって置換されていてよく；Ｒ⁸はＣ₁−Ｃ₄アルキルまたはピリジルであり；Ｒ⁹はＨまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；そしてＲ¹⁰はＨ；Ｃ₁−Ｃ₄アルキルまたは（ヒドロキシ）Ｃ₂−Ｃ₃アルキルである）を有する化合物；またはそれらの薬学的に許容しうる塩の少なくとも一種を有効成分として含有する、ヒトを含めた雄性動物における勃起機能不全の治療的または予防的処置用の薬剤組成物。２．Ｒ³がＨ；メチルまたはエチルであり；Ｒ⁴がＣ₁−Ｃ₆アルキルであり、場合により、シクロヘキシルによってまたはモルホリノによって置換され；そしてＲ¹およびＲ²が、請求項１で前に定義された通りである式（Ｉ）を有する化合物；Ｒ¹がＮ−プロピルであり；Ｒ²がＨまたはメチルであり；Ｒ³がエチルまたはｎ−プロピルであり；Ｒ⁴がＨ；ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶またはＣＯ₂Ｒ⁷によって置換されたエチル；ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶またはＣＯ₂Ｒ⁷によって置換されたビニル；ＮＲ⁵Ｒ⁶ によって置換されたアセチル；ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶；ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶；ＣＯ₂Ｒ⁷またはブロモであり；Ｒ⁵およびＲ⁶が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリノ基、４−（ＮＲ⁸）−１−ピペラジニル基または２，４−ジメチル − １−イミダゾリル基を形成し；Ｒ⁷がＨまたはｔ−ブチルであり；そしてＲ⁸がメチルまたは２−ヒドロキシエチルである式（II）を有する化合物；Ｒ¹がＨ；メチル；メトキシまたはＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶であり；Ｒ²がＨまたはメチルであり；Ｒ³がエチルまたはｎ−プロピルであり；Ｒ⁴がＨ；アセチルであって、場合により、ＮＲ⁷Ｒ⁸によって置換される；ＮＲ⁷Ｒ⁸によって置換されたヒドロキシエチル；ＣＨ＝ＣＨＣＯ₂Ｒ⁹；ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸；ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ⁹；ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸；ＳＯ₂ＮＨ（ＣＨ₂）₃ＮＲ⁷Ｒ⁸または１−イミダゾリルであり；Ｒ⁵およびＲ⁶が、それぞれ独立して、Ｈまたはエチルであり；Ｒ⁷およびＲ⁸が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジノ基、４−カルバモイルピペリジノ基、モルホリノ基または４−（ＮＲ¹⁰）−１−ピペラジニル基を形成し；Ｒ⁹がＨまたはｔ−ブチルであり；そしてＲ¹⁰がＨ；メチルまたは２−ヒドロキシエチルであり；但し、Ｒ¹がＨ、メチルまたはメトキシである場合、Ｒ⁴はＨではないという条件付きである式（III）を有する化合物；Ｒ¹およびＲ²が、それぞれ独立して、エチルまたはｎ−プロピルであり；Ｒ⁴およびＲ⁵が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４−（ＮＲ⁶）−１−ピペラジニル基を形成し；そしてＲ³およびＲ⁶が、請求項１で前に定義された通りである式（IV）を有する化合物；またはＲ¹がＨ；ｎ−プロピル；ＣＮまたはＣＯＮＨ₂であり；Ｒ² がエチルであり；Ｒ³がＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷；ＮＯ₂；ＮＨ₂；ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ₃）₂ ；ＮＨＳＯ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂；ＮＨＳＯ₂（３−ピリジル）またはＮ［ＳＯ₂（３ −ピリジル）］₂であり；Ｒ⁶がＨ；メチルまたは２−ヒドロキシエチルであり；Ｒ⁷が、メチルであって、場合により、２−ピリジルまたは５−イソキサゾリン −３−オニルによって置換されるか；またはエチルであって、ＯＨ、ＣＯ₂ＣＨ₂ ＣＨ₃、モルホリノまたは１−イミダゾリジン−２−オニルによって２−置換され；またはＲ⁶およびＲ⁷が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、（４−ＣＯ₂Ｒ⁹）ピペリジノ基、５−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピラゾリル基または４−（ＮＲ¹⁰）−１−ピペラジニル基を形成し；Ｒ⁹がＨまたはエチルであり；そしてＲ¹⁰がＨ；メチルまたは２−ヒドロキシエチルである式（Ｖ）を有する化合物、を有効成分として含有する請求項１に記載の薬剤組成物。３．Ｒ¹がメチル；ＣＯＮＨ₂またはＣＯＮＨＣＨ₂ＣＨ₃であり；Ｒ²がＨであり；Ｒ³がエチルまたはｎ−プロピルであり；Ｒ⁴がＨ；アセチル；１−ヒドロキシ−２−（ＮＲ⁷Ｒ⁸）エチル；ＣＨ＝ＣＨＣＯ₂（ＣＨ₃）₃；ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸；ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸または１−イミダゾリルであり；Ｒ⁷およびＲ⁸が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４−（ＮＲ¹⁰）−１−ピペラジニル基を形成し；そしてＲ¹⁰がメチルまたは２−ヒドロキシエチルであり；但し、Ｒ¹がメチルである場合、Ｒ⁴はＨではないという条件付きである式（III）を有する化合物；Ｒ¹がｎ−プロピルであり；Ｒ²がエチルであり；そしてＲ³が１− ピペラジニルスルホニルまたは４−メチル−１−ピペラジニルスルホニルである式（IV）を有する化合物；またはＲ¹がｎ−プロピルまたはＣＮであり；Ｒ²がエチルであり；Ｒ³がＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷；ＮＨＳＯ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂；ＮＨＳＯ₂（３− ピリジル）またはＮ［ＳＯ₂（３−ピリジル）］₂であり；Ｒ⁶がＨまたはメチルであり；Ｒ⁷がメチル；またはＣＯ₂ＣＨ₂ＣＨ₃；モルホリノ若しくは１−イミダゾリジン−２−オニルによって２−置換されたエチルであり；またはＲ⁶およびＲ⁷が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、（４−ＣＯ₂Ｒ⁹）ピペリジノ基若しくは４−（ＮＲ¹⁰）−１−ピペラジニル基を形成し；Ｒ⁹がＨまたはエチルであり；そしてＲ¹⁰がＨ；メチルまたは２−ヒドロキシエチルである式（Ｖ）を有する化合物、を有効成分として含有する請求項２に記載の薬剤組成物。４．式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）または（Ｖ）を有する化合物が、１−エチル−５−［５−（ｎ−ヘキシルスルファモイル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；１−エチル−５−（５−ジエチルスルファモイル−２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−［５−（Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−メチルスルファモイル）−２− ｎ−プロポキシフェニル］−１−エチル−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ −ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；６−（５−ブロモ−２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−メチル−１−ｎ−プロピル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；３−メチル−６−（５−モルホリノスルホニル−２−ｎ−プロポキシフェニル）−１−ｎ−プロピル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；６−［５−（２−カルボキシビニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−３− メチル−１−ｎ−プロピル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；６−［５−（２−ｔ−ブトキシカルボニルビニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−３−メチル−１−ｎ−プロピル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；３−メチル−６−［５−（２−モルホリノカルボニルビニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−１−ｎ−プロピル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；３−メチル−６−［５−（２−モルホリノカルボニルエチル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−１−ｎ−プロピル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；２−｛２−エトキシ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルスルホニル］フェニル｝−８−メチルキナゾリン−４−（３Ｈ）−オン；２−｛５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルスルホニル］ −２−ｎ−プロポキシフェニル｝−８−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；８−メチル−２−｛５−［２−（４−メチル−１−ピペラジニルカルボニル）エテニル］−２−ｎ−プロポキシフェニル｝キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；８−カルバモイル−２−｛２−エトキシ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルスルホニル］フェニル｝キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；８−エチルカルバモイル−２−（２−ｎ−プロポキシフェニル）キナゾリン− ４（３Ｈ）−オン；２−［２−エトキシ−５−（４−エトキシカルボニルピペリジノスルホニル）フェニル］−８−ｎ−プロピルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）− オン；２−［５−（４−カルボキシピペリジノスルホニル）−２−エトキシフェニル］−８−ｎ−プロピルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；２−｛２−エトキシ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルスルホニル］フェニル｝−８−ｎ−プロピルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン −４（３Ｈ）−オン；または２−｛２−エトキシ−５−［（ビス−３−ピリジルスルホニル）アミノ］フェニル｝−８−ｎ−プロピルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを有効成分として含有する請求項２または請求項３に記載の薬剤組成物。５．式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）若しくは（Ｖ）を有する化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩の有効量を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の薬剤組成物。６．請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）、（II）、（III）、（I V）若しくは（Ｖ）を有する化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩の少なくとも一種を有効成分として含有する、ヒトを含めた雌性動物の雌性機能不全、早産または月経困難症の治療的または予防的処置のための薬剤組成物。』

Claims

【特許請求の範囲】１．ヒトを含めた雄性動物における勃起機能不全の治療的または予防的処置用薬剤の製造のための、式（Ｉ）（式中、Ｒ¹はメチルまたはエチルであり；Ｒ²はエチルまたはｎ−プロピルであり；そしてＲ³およびＲ⁴は、それぞれ独立して、Ｈであるか、またはＣ₁−Ｃ₆アルキルであって、場合により、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルキルによって若しくはモルホリノによって置換される）を有する化合物；式（II）（式中、Ｒ¹はＣ₁−Ｃ₆アルキルであり；Ｒ²はＨ；メチルまたはエチルであり；そしてＲ³はＣ₂−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ⁴はＨ；Ｃ₁−Ｃ₄アルキルであって、場合により、ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＣＮ、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶またはＣＯ₂Ｒ⁷によって置換される；Ｃ₂−Ｃ₄アルケニルであって、場合により、ＣＮ、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶またはＣＯ₂Ｒ⁷によって置換される；Ｃ₂−Ｃ₄アルカノイルであって、場合により、ＮＲ⁵Ｒ⁶によって置換される；ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶ ；ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶；ＣＯ₂Ｒ⁷またはハロであり；Ｒ⁵およびＲ⁶は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、４−（ＮＲ⁸）−１−ピペラジニル基若しくは１−イミダゾリル基を形成し、ここにおいて、前記基は、場合により、１個または２個のＣ₁− Ｃ₄アルキル基によって置換され；Ｒ⁷はＨまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；そしてＲ⁸はＨ；Ｃ₁−Ｃ₃アルキルまたは（ヒドロキシ）Ｃ₂−Ｃ₃アルキルである）を有する化合物；式（III）（式中、Ｒ¹はＨ；Ｃ₁−Ｃ₄アルキル；Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシまたはＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶ であり；Ｒ²はＨまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ³はＣ₂−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ⁴はＨ；Ｃ₂−Ｃ₄アルカノイルであって、場合により、ＮＲ⁷Ｒ⁸によって置換される；（ヒドロキシ）Ｃ₂−Ｃ₄アルキルであって、場合により、ＮＲ⁷Ｒ⁸によって置換させる；ＣＨ＝ＣＨＣＯ₂Ｒ⁹；ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸；ＣＨ₂ＣＨ₂ ＣＯ₂Ｒ⁹；ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸；ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸；ＳＯ₂ＮＨ（ＣＨ₂）_nＮＲ⁷ Ｒ⁸またはイミダゾイルであり；Ｒ⁵およびＲ⁶は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ⁷およびＲ⁸は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基若しくは４−（ＮＲ¹⁰）−１−ピペラジニル基を形成し、ここにおいて、前記基はいずれも、場合により、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶によって置換され；Ｒ⁹はＨまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ¹⁰はＨ；Ｃ₁−Ｃ₃アルキルまたは（ヒドロキシ）Ｃ₂−Ｃ₃アルキルであり；そしてｎは２、３または４であり；但し、Ｒ¹がＨ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルまたはＣ₁−Ｃ₄アルコキシである場合、Ｒ⁴はＨではないという条件付きである）を有する化合物；式（IV）（式中、Ｒ¹はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ²はＣ₂−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ³はＨまたはＳＯ₂ＮＲ⁴Ｒ⁵であり；Ｒ⁴およびＲ⁵は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基または４−（ＮＲ⁶）−１−ピペラジニル基を形成し；そしてＲ⁶はＨまたはＣ₁−Ｃ₃アルキルである）を有する化合物；または式（ｖ）（式中、Ｒ¹はＨ；Ｃ₁−Ｃ₄アルキル；ＣＮまたはＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵であり；Ｒ²はＣ₂−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ³はＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷；ＮＯ₂；ＮＨ₂；ＮＨＣＯＲ⁸；ＮＨＳＯ₂Ｒ⁸またはＮ（ＳＯ₂Ｒ⁸）₂であり；Ｒ⁴およびＲ⁵は、それぞれ独立して、ＨおよびＣ₁−Ｃ₄アルキルから選択され；Ｒ⁶およびＲ⁷は、それぞれ独立して、ＨおよびＣ₁−Ｃ₄アルキルから選択され、場合により、ＣＯ₂Ｒ⁹、ＯＨ、ピリジル、５−イソキサゾリン−３−オニル、モルホリノまたは１−イミダゾリジン−２−オニルによって置換され；またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、１−ピラゾリル基若しくは４−（ＮＲ¹⁰）−１−ピペラジニル基を形成し、ここにおいて、前記基はいずれも、場合により、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ＣＯ₂Ｒ⁹、ＮＨ₂およびＯＨから選択される１個または２個の置換基によって置換されていてよく；Ｒ⁸はＣ₁−Ｃ₄アルキルまたはピリジルであり；Ｒ⁹はＨまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；そしてＲ¹⁰はＨ；Ｃ₁−Ｃ₄アルキルまたは（ヒドロキシ）Ｃ₂−Ｃ₃アルキルである）を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩、或いはそれらを含有する薬剤組成物の使用。２．Ｒ³がＨ；メチルまたはエチルであり；Ｒ⁴がＣ₁−Ｃ₆アルキルであり、場合により、シクロヘキシルによってまたはモルホリノによって置換され；そしてＲ¹およびＲ²が、請求項１で前に定義された通りである式（Ｉ）を有する化合物での；Ｒ¹がＮ−プロピルであり；Ｒ²がＨまたはメチルであり；Ｒ³がエチルまたはｎ−プロピルであり；Ｒ⁴がＨ；ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶またはＣＯ₂Ｒ⁷によって置換されたエチル；ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶またはＣＯ₂Ｒ⁷によって置換されたビニル；ＮＲ⁵ Ｒ⁶によって置換されたアセチル；ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶；ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶；ＣＯ₂Ｒ⁷またはブロモであり；Ｒ⁵およびＲ⁶が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリノ基、４−（ＮＲ⁸）−１−ピペラジニル基または２，４−ジメチル−１−イミダゾリル基を形成し；Ｒ⁷がＨまたはｔ−ブチルであり；そしてＲ⁸がメチルまたは２−ヒドロキシエチルである式（II）を有する化合物での；Ｒ¹がＨ；メチル；メトキシまたはＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶であり；Ｒ²がＨまたはメチルであり；Ｒ³がエチルまたはｎ−プロピルであり；Ｒ⁴がＨ；アセチルであって、場合により、ＮＲ⁷Ｒ⁸によって置換される；ＮＲ⁷Ｒ⁸によって置換されたヒドロキシエチル；ＣＨ＝ＣＨＣＯ₂Ｒ⁹；ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸；ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ⁹ ；ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸；ＳＯ₂ＮＨ（ＣＨ₂）₃ＮＲ⁷Ｒ⁸または１−イミダゾリルであり；Ｒ⁵およびＲ⁶が、それぞれ独立して、Ｈまたはエチルであり；Ｒ⁷およびＲ⁸が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジノ基、４−カルバモイルピペリジノ基、モルホリノ基または４−（ＮＲ¹⁰）−１−ピペラジニル基を形成し；Ｒ⁹がＨまたはｔ−ブチルであり；そしてＲ¹⁰がＨ；メチルまたは２− ヒドロキシエチルであり；但し、Ｒ¹がＨ、メチルまたはメトキシである場合、Ｒ⁴はＨではないという条件付きである式（III）を有する化合物での；Ｒ¹およびＲ²が、それぞれ独立して、エチルまたはｎ−プロピルであり；Ｒ⁴およびＲ⁵ が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４−（ＮＲ⁶）−１−ピペラジニル基を形成し；そしてＲ³およびＲ⁶が、請求項１で前に定義された通りである式（IV）を有する化合物での；およびＲ¹がＨ；ｎ−プロピル；ＣＮまたはＣＯＮＨ₂であり；Ｒ²がエチルであり；Ｒ³がＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷；ＮＯ₂；ＮＨ₂；ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ₃）₂；ＮＨＳＯ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂；ＮＨＳＯ₂（３−ピリジル）またはＮ［ＳＯ₂（３−ピリジル）］₂であり；Ｒ⁶がＨ；メチルまたは２−ヒドロキシエチルであり；Ｒ⁷が、メチルであって、場合により、２−ピリジルまたは５−イソキサゾリン−３−オニルによって置換されるか；またはエチルであって、ＯＨ、ＣＯ₂ＣＨ₂ＣＨ₃、モルホリノまたは１−イミダゾリジン−２−オニルによって２−置換され；またはＲ⁶およびＲ⁷が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、（４−ＣＯ₂Ｒ⁹）ピペリジノ基、５−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピラゾリル基または４−（ＮＲ¹⁰）−１−ピペラジニル基を形成し；Ｒ⁹ がＨまたはエチルであり；そしてＲ¹⁰がＨ；メチルまたは２−ヒドロキシエチルである式（Ｖ）を有する化合物での請求項１に記載の使用。３．Ｒ¹がメチル；ＣＯＮＨ₂またはＣＯＮＨＣＨ₂ＣＨ₃であり；Ｒ²がＨであり；Ｒ³がエチルまたはｎ−プロピルであり；Ｒ⁴がＨ；アセチル；１−ヒドロキシ−２−（ＮＲ⁷Ｒ⁸）エチル；ＣＨ＝ＣＨＣＯ₂（ＣＨ₃）₃；ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸；ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸または１−イミダゾリルであり；Ｒ⁷およびＲ⁸が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４−（ＮＲ¹⁰）−１−ピペラジニル基を形成し；そしてＲ¹⁰がメチルまたは２−ヒドロキシエチルであり；但し、Ｒ¹がメチルである場合、Ｒ⁴はＨではないという条件付きである式（III）を有する化合物での；Ｒ¹がｎ−プロピルであり；Ｒ²がエチルであり；そしてＲ³が１−ピペラジニルスルホニルまたは４−メチル−１−ピペラジニルスルホニルである式（IV）を有する化合物での；およびＲ¹がｎ−プロピルまたはＣＮであり；Ｒ²がエチルであり；Ｒ³がＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷；ＮＨＳＯ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂；ＮＨＳＯ₂（３−ピリジル）またはＮ［ＳＯ₂（３−ピリジル）］₂であり；Ｒ⁶がＨまたはメチルであり；Ｒ⁷がメチル；またはＣＯ₂ＣＨ₂ＣＨ₃；モルホリノ若しくは１ −イミダゾリジン−２−オニルによって２−置換されたエチルであり；またはＲ⁶ およびＲ⁷が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、（４−ＣＯ₂Ｒ⁹ ）ピペリジノ基若しくは４−（ＮＲ¹⁰）−１−ピペラジニル基を形成し；Ｒ⁹がＨまたはエチルであり；そしてＲ¹⁰がＨ；メチルまたは２−ヒドロキシエチルである式（Ｖ）を有する化合物での請求項２に記載の使用。４．式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）または（Ｖ）を有する化合物が、１−エチル−５−［５−（ｎ−ヘキシルスルファモイル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；１−エチル−５−（５−ジエチルスルファモイル−２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−［５−（Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−メチルスルファモイル）−２− ｎ−プロポキシフェニル］−１−エチル−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ −ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；６−（５−ブロモ−２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−メチル−１−ｎ−プロピル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；３−メチル−６−（５−モルホリノスルホニル−２−ｎ−プロポキシフェニル） −１−ｎ−プロピル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；６−［５−（２−カルボキシビニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−３− メチル−１−ｎ−プロピル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；６−［５−（２−ｔ−ブトキシカルボニルビニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−３−メチル−１−ｎ−プロピル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；３−メチル−６−［５−（２−モルホリノカルボニルビニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−１−ｎ−プロピル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；３−メチル−６−［５−（２−モルホリノカルボニルエチル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−１−ｎ−プロピル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；２−｛２−エトキシ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルスルホニル］フェニル｝−８−メチルキナゾリン−４−（３Ｈ）−オン；２−｛５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルスルホニル］ −２−ｎ−プロポキシフェニル｝−８−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；８−メチル−２−｛５−［２−（４−メチル−１−ピペラジニルカルボニル）エテニル］−２−ｎ−プロポキシフェニル｝キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；８−カルバモイル−２−｛２−エトキシ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルスルホニル］フェニル｝キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；８−エチルカルバモイル−２−（２−ｎ−プロポキシフェニル）キナゾリン− ４（３Ｈ）−オン；２−［２−エトキシ−５−（４−エトキシカルボニルピペリジノスルホニル）フェニル］−８−ｎ−プロピルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）− オン；２−［５−（４−カルボキシピペリジノスルホニル）−２−エトキシフェニル］−８−ｎ−プロピルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；２−｛２−エトキシ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルスルホニル］フェニル｝−８−ｎ−プロピルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン −４（３Ｈ）−オン；および２−｛２−エトキシ−５−［（ビス−３−ピリジルスルホニル）アミノ］フェニル｝−８−ｎ−プロピルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンから選択される請求項２または請求項３に記載の使用。５．ヒトを含めた雄性動物における勃起機能不全の治療的または予防的処置のための薬剤組成物であって、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）若しくは（Ｖ）を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む上記薬剤組成物。６．ヒトを含めた雄性動物の勃起機能不全を治療するまたは予防する処置方法であって、有効量の請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）若しくは（Ｖ）を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩、或いはそれらを含有する薬剤組成物によって該雄性動物を処置することを含む上記方法。７．雌性機能不全、早産または月経困難症の治療的または予防的処置用薬剤の製造のための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）、（II）、（II I）、（IV）若しくは（Ｖ）を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩、或いはそれらを含有する薬剤組成物の使用。８．ヒトを含めた雌性動物の雌性機能不全、早産または月経困難症を治療するまたは予防する処置方法あって、有効量の請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）若しくは（Ｖ）を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩、或いはそれらを含有する薬剤組成物によって該雌性動物を処置することを含む上記方法。