JPH0952823A - 置換された桂皮酸グアニジド、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 - Google Patents

置換された桂皮酸グアニジド、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬

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JPH0952823A JP8196283A JP19628396A JPH0952823A JP H0952823 A JPH0952823 A JP H0952823A JP 8196283 A JP8196283 A JP 8196283A JP 19628396 A JP19628396 A JP 19628396A JP H0952823 A JPH0952823 A JP H0952823A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 置換された桂皮酸グアニジド、これらの化合
物の製法、医薬または診断剤としてのこれらの化合物の
使用、およびこれらの化合物を含有する医薬の提供。 【解決手段】 式（１）の化合物、式（２）の化合物等
で代表される置換された桂皮酸グアニジド類。 【効果】 これらの化合物を含有する医薬は、不整脈、
心筋梗塞、狭心症などの心臓血管系疾患の顕著な治療剤
である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、式Ｉ
【化３】 の置換された桂皮酸グアニジドまたはその医薬的に許容
し得る塩に関するものである。
【０００２】上記式において、置換分Ｒ（１）、Ｒ
（２）、Ｒ（３）、Ｒ（４）およびＲ（５）の少なくと
も１個は、 −Ｘa−Ｙb−Ｌn−Ｕ 〔式中、Ｘは、ＣＲ（１６）Ｒ（１７）、Ｏ、Ｓまたは
ＮＲ（１８）であり；Ｒ（１６）、Ｒ（１７）およびＲ
（１８）は、相互に独立して、Ｈ、１、２、３または４
個の炭素原子を有するアルキルまたは１、２、３または
４個の炭素原子を有するペルフルオロアルキルであり；
ａは、０または１であり；Ｙは、１、２、３、４、５、
６、７または８個の炭素原子を有するアルキレン、アル
キレン基中に１、２、３、４、５、６、７または８個の
炭素原子を有するアルキレン−Ｔ、Ｔまたはアルキレン
基中に１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原
子を有するＴ−アルキレンであり；Ｔは、ＮＲ（２
０）、Ｏ、Ｓまたはフェニレン（フェニレンは置換され
ていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ
およびＮＲ（２１）Ｒ（２２）からなる群から選択され
た１〜３個の置換分でより置換されており、そしてＲ
（２０）、Ｒ（２１）およびＲ（２２）は相互に独立し
て、Ｈ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアル
キルまたは１、２、３または４個の炭素原子を有するペ
ルフルオロアルキルである）であり；ｂは０または１で
あり；ＬはＯ、Ｓ、ＮＲ（２３）またはＣkＨ2K（式
中、ｋは１、２、３、４、５、６、７または８である）
であり；ｎは０または１であり；ＵはＮＲ（２４）Ｒ
（２５）または１、２、３、４、５、６、７、８または
９個の炭素原子を有するＮ−含有複素環式基（式中、Ｒ
（２４）およびＲ（２５）は相互に独立して、水素、
１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有
するアルキルまたは１、２、３、４、５、６、７または
８個の炭素原子を有するペルフルオロアルキルである
か、またはＲ（２４）およびＲ（２５）は、一緒になっ
て４または５個のメチレン基（その１個のＣＨ2基は酸
素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置
換されていてもよい）であり、そしてＮ−含有複素環式
基は、Ｎ−またはＣ−橋結合しておりそして置換されて
いないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシお
よびＮＲ（２７）Ｒ（２８）からなる群から選択された
１〜３個の置換分により置換されている）であり；Ｒ
（２３）、Ｒ（２７）およびＲ（２８）は、相互に独立
してＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアル
キルまたは１、２、３または４個の炭素原子を有するペ
ルフルオロアルキルである〕であり；そして他の置換分
Ｒ（１）、Ｒ（２）、Ｒ（３）、Ｒ（４）およびＲ
（５）のそれぞれは、相互に独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、Ｉ、ＣＮ、−Ｏn−ＣmＨ2m+1、−Ｏ p−（ＣＨ2)s−
ＣqＦ2q+1または−ＣrＨ2rＲ（１０）〔式中、ｎは、０
または１であり；ｍは、０、１、２、３、４、５、６、
７または８であり；ｐは、０または１であり；ｑは、
１、２、３、４、５、６、７または８であり；ｓは、
０、１、２、３または４であり；ｒは、０、１、２、３
または４であり；Ｒ（１０）は、３、４、５、６、７ま
たは８個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはフェ
ニル（フェニルは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、
ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ（１１）Ｒ（１
２）からなる群から選択された１〜３個の置換により置
換されており、そしてＲ（１１）およびＲ（１２）は、
相互に独立して、Ｈ、１、２、３または４個の炭素原子
を有するアルキルまたは１、２、３または４個の炭素原
子を有するペルフルオロアルキルである）である〕であ
り；Ｒ（６）およびＲ（７）は、相互に独立して、水
素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、１、２、３、４、５、
６、７または８個の炭素原子を有するアルキル、１、
２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有する
ペルフルオロアルキル、３、４、５、６、７または８個
の炭素原子を有するシクロアルキルまたはフェニル（こ
の基は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、
メチル、メトキシおよびＮＲ（１４）Ｒ（１５）からな
る群から選択された１〜３個の置換分により置換されて
おり、そしてＲ（１４）およびＲ（１５）は、相互に独
立してＨ、１、２、３または４個の炭素原子を有するア
ルキルまたは１、２、３または４個の炭素原子を有する
ペルフルオロアルキルである）である。
【０００３】式Ｉの好ましい化合物は、置換分Ｒ
（１）、Ｒ（２）、Ｒ（３）、Ｒ（４）およびＲ（５）
の少なくとも１個が、 −Ｘa−Ｙb−Ｌn−Ｕ 〔式中、Ｘは、ＣＲ（１６）Ｒ（１７）、Ｏ、Ｓまたは
ＮＲ（１８）であり；Ｒ（１６）、Ｒ（１７）およびＲ
（１８）は、相互に独立して、Ｈ、ＣＨ3またはＣＦ3で
あり；ａは、０または１であり；Ｙは、１、２、３、
４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキレ
ン、アルキレン基中に１、２、３、４、５、６、７また
は８個の炭素原子を有するアルキレン−Ｔ、Ｔおよびア
ルキレン基中に１、２、３、４、５、６、７または８個
の炭素原子を有するＴ−アルキレンであり；Ｔは、ＮＲ
（２０）、Ｏ、Ｓまたはフェニレン（フェニレンは置換
されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メト
キシおよびＮＲ（２１）Ｒ（２２）からなる群から選択
された１〜３個の置換分でより置換されており、そして
Ｒ（２０）、Ｒ（２１）およびＲ（２２）は相互に独立
して、Ｈ、ＣＨ3またはＣＦ3である）であり；ｂは０ま
たは１であり；ＬはＯ、Ｓ、ＮＲ（２３）またはＣkＨ
2K（式中、ｋは１、２、３、４、５、６、７または８で
ある）であり；ｎは０または１であり；ＵはＮＲ（２
４）Ｒ（２５）または１、２、３、４、５、６、７、８
または９個の炭素原子を有するＮ−含有複素環式基（Ｒ
（２４）およびＲ（２５）は、相互に独立して、Ｈ、
１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有
するアルキル、１、２、３、４、５、６、７または８個
の炭素原子を有するペルフルオロアルキルであるか、ま
たはＲ（２４）およびＲ（２５）は、一緒になって４ま
たは５個のメチレン基（その１個のＣＨ2基は酸素、
Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置換さ
れていてもよい）であり、そしてＮ−含有複素環式基
は、Ｎ−またはＣ−橋結合しておりそして置換されてい
ないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよ
びＮＲ（２７）Ｒ（２８）からなる群から選択された１
〜３個の置換分により置換されている）であり；Ｒ（２
３）、Ｒ（２７）およびＲ（２８）は、相互に独立して
Ｈ、ＣＨ3またはＣＦ3である〕であり；そして他の置換
分Ｒ（１）、Ｒ（２）、Ｒ（３）、Ｒ（４）およびＲ
（５）のそれぞれが、相互に独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、Ｉ、ＣＮ、−Ｏn−ＣmＨ2m+1、−Ｏ p−（ＣＨ2)s−
ＣqＦ2q+1または−ＣrＨ2rＲ（１０）〔式中、ｎは、０
または１であり；ｍは、０、１、２、３または４であ
り；ｐは、０であり；ｑは、１、２、３、４、５、６、
７または８であり；ｓは、０であり；ｒは、０、１また
は２であり；Ｒ（１０）は、３、４、５、６、７または
８個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはフェニル
（フェニルは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ
3、メチル、メトキシおよびＮＲ（１１）Ｒ（１２）か
らなる群から選択された１〜３個の置換分で置換されて
おり、そしてＲ（１１）およびＲ（１２）は、相互に独
立して、Ｈ、ＣＨ3またはＣＦ3である）である〕であ
り；Ｒ（６）およびＲ（７）は、相互に独立して、水
素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、１、２、３または４個
の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の
炭素原子を有するペルフルオロアルキル、３、４、５、
６、７または８個の炭素原子を有するシクロアルキルま
たはフェニル（この基は、置換されていないかまたは
Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ（１
４）Ｒ（１５）からなる群から選択された１〜３個の置
換分により置換されており、そしてＲ（１４）およびＲ
（１５）は、相互に独立してＨ、ＣＨ3またはＣＦ3であ
る）である化合物またはその医薬的に許容し得る塩であ
る。
【０００４】式Ｉの特に好ましい化合物は、置換分Ｒ
（２）、Ｒ（３）、Ｒ（４）の少なくとも１個が、 −Ｘa−Ｙb−Ｌn−Ｕ 〔式中、Ｘは、ＣＲ（１６）Ｒ（１７）、Ｏ、Ｓまたは
ＮＲ（１８）であり；Ｒ（１６）、Ｒ（１７）およびＲ
（１８）は、相互に独立して、Ｈ、ＣＨ3またはＣＦ3で
あり；ａは、０または１であり；Ｙは、１、２、３、
４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキレ
ン、アルキレン基中に１、２、３、４、５、６、７また
は８個の炭素原子を有するアルキレン−Ｔ、Ｔまたはア
ルキレン基中に１、２、３、４、５、６、７または８個
の炭素原子を有するＴ−アルキレンであり；Ｔは、ＮＲ
（２０）、Ｏ、Ｓまたはフェニレン（フェニレンは置換
されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メト
キシおよびＮＲ（２１）Ｒ（２２）からなる群から選択
された１〜３個の置換分により置換されており、そして
Ｒ（２０）、Ｒ（２１）およびＲ（２２）は相互に独立
して、Ｈ、ＣＨ3またはＣＦ3である）であり；ｂは０ま
たは１であり；ＬはＯ、Ｓ、ＮＲ（２３）またはＣkＨ
2K（式中、ｋは１、２、３、４、５、６、７、８であ
る）であり；ｎは０または１であり；ＵはＮＲ（２４）
Ｒ（２５）または１、２、３、４、５、６、７、８また
は９個の炭素原子を有するＮ−含有複素環式基（Ｒ（２
４）およびＲ（２５）は、相互に独立して、水素、１、
２、３または４個の炭素原子を有するアルキルまたはＣ
Ｆ3であるか、またはＲ（２４）およびＲ（２５）は、
一緒になって４または５個のメチレン基（その１個のＣ
Ｈ2基は酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジル
によって置換されていてもよい）であり、そしてＮ−含
有複素環式基は、Ｎ−またはＣ−橋結合しておりそして
置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、
メトキシおよびＮＲ（２７）Ｒ（２８）から選択された
１〜３個の置換分により置換されている）であり；Ｒ
（２３）、Ｒ（２７）およびＲ（２８）は、相互に独立
してＨ、ＣＨ3またはＣＦ3である〕であり；そして他の
置換分Ｒ（１）、Ｒ（２）、Ｒ（３）、Ｒ（４）および
Ｒ（５）のそれぞれが相互に独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、Ｉ、ＣＮ、−Ｏn−ＣmＨ2m+1またはＣＦ3〔式中、
ｎは、０または１であり；ｍは、０、１、２、３または
４である〕であり；Ｒ（６）およびＲ（７）は、相互に
独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、１、２、
３または４個の炭素原子を有するアルキル、ＣＦ3、
５、６または７個の炭素原子を有するシクロアルキルま
たはフェニル（この基は、置換されていないかまたは
Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ（１
４）Ｒ（１５）からなる群から選択された１〜３個の置
換分により置換されておりそしてＲ（１４）およびＲ
（１５）は、相互に独立してＨ、ＣＨ3またはＣＦ3であ
る）である化合物およびその医薬的に許容し得る塩であ
る。
【０００５】特に好ましい化合物は、Ｅ−３−（４−ジ
メチルアミノフェニル）−２−メチル−プロペン酸グア
ニジド、Ｅ−３−〔４−（３−ジメチルアミノプロポキ
シ）フェニル〕−２−メチル−プロペン酸グアニジド、
Ｅ−３−〔４−（３−ピリジルオキシ）−３−（トリフ
ルオロメチル）フェニル〕−２−メチル−プロペン酸グ
アニジド、Ｅ−３−〔４−（４−ピリジルチオ）−３−
（トリフルオロメチル）フェニル〕−２−メチル−プロ
ペン酸グアニジド、Ｅ−３−（３−シアノ−４−ジメチ
ルアミノ−２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プ
ロペン酸グアニジド、Ｅ−３−〔４−（３−ジメチルア
ミノプロポキシ）フェニル〕−２−フルオロ−プロペン
酸グアニジド、Ｅ−３−〔４−（４−（２−ジメチルア
ミノエチレン）フェノキシ）フェニル〕−２−メチル−
プロペン酸グアニジド、Ｅ−３−〔３,５−ジフルオロ
−４−（４−（２−ジメチルアミノエチレン）フェノキ
シ）フェニル〕−２−メチル−プロペン酸グアニジド、
Ｅ−３−〔３,５−ジフルオロ−４−（３−ジメチルア
ミノ−フェノキシ）フェニル〕−２−フルオロ−プロペ
ン酸グアニジド、Ｅ−３−〔３,５−ジフルオロ−４−
（３−ジメチルアミノ−フェノキシ）フェニル〕−２−
メチル−プロペン酸グアニジド、Ｅ−３−〔２,６−ジ
フルオロ−４−（３−ジメチルアミノフェノキシ）フェ
ニル〕−２−メチル−プロペン酸グアニジド、およびＥ
−３−〔２,４−ジフルオロ−６−（３−ジメチルアミ
ノフェノキシ）フェニル〕−２−メチル−プロペン酸グ
アニジドおよびその医薬的に許容し得る塩である。
【０００６】式Ｉの化合物が、１個または２個以上の不
斉中心を含有する場合は、これらはＳおよびＲ配置にあ
ることができる。化合物は、光学異性体、ジアステレオ
マー、ラセミ体またはこれらの混合物の形態にあること
ができる。
【０００７】式Ｉの化合物の二重結合幾何異性体は、Ｅ
およびＺの両方であることができる。化合物は、混合物
としての二重結合異性体の形態にあることができる。本
明細書に記載されたアルキル基およびペルフルオロアル
キル基は、直鎖状および分枝鎖状であることができる。
【０００８】１、２、３、４、５、６、７、８または９
個の炭素原子を有するＮ−含有複素環式基は、特にピロ
リル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テト
ラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリ
ル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジ
ニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、ベ
ンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリル、イソキノ
リル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルお
よびシンノリニルである。
【０００９】Ｎ−含有複素環式基は、特に好ましくは、
ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラ
ジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルである。
【００１０】さらに、本発明は、式II
【化４】 （式中、Ｒ（１）〜Ｒ（７）は、上述した意義を有しそ
してＬは、求核的に容易に置換することができる脱離基
を示す）の化合物をグアニジンと反応させることからな
る化合物Ｉの製法に関するものである。
【００１１】Ｌがアルコキシ、好ましくはメトキシ基、
フェノキシ基、フェニルチオ基、メチルチオ基または２
−ピリジルチオ基または窒素含有複素環式基、好ましく
は１−イミダゾリルである式IIの活性化酸誘導体は、有
利には、それ自体既知の方法でそれ等に基づくカルボン
酸クロライド（式II、Ｌ＝Ｃｌ）から得られる。このカ
ルボン酸クロライドはそれ自体既知の方法で、例えば塩
化チオニルを使用してそれ等に基づくカルボン酸（式I
I、Ｌ＝ＯＨ）から得ることができる。
【００１２】式IIのカルボン酸クロライド（Ｌ＝Ｃｌ）
に加えて、式IIの他の活性化酸誘導体は、またそれ自体
既知の方法でそれ等に基づく安息香酸誘導体（式II、Ｌ
＝ＯＨ）から直接製造することもできる。例えば、式II
のメチルエステル（Ｌ＝ＯＣＨ3）は、メタノール中に
おいてガス状ＨＣｌで処理することによって、式IIのイ
ミダゾリド〔Ｌ＝１−イミダリル、Staab, Angew. Che
m. Int. Ed. Engl. 1,351〜367(1962)〕は、カルボニル
ジイミダゾールで処理することによって、そして混合無
水物IIは、不活性溶剤中においてトリエチルアミンの存
在下でＣｌ−ＣＯＯＣ2Ｈ5または塩化トシルで処理する
ことによって得ることができる。そしてまた、ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはＯ−〔（シア
ノ（エトキシカルボニル）メチレン）アミノ〕−１,１,
３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオボレート
（“ＴＯＴＵ”）〔Proceedings of the 21st European
Peptide Symposium, Peptides 1990, Editors E. Gira
lt and D. Andreu, Escom,Leiden, 1991〕により安息香
酸の活性化を行うこともできる。式IIの活性化カルボン
酸誘導体を製造する多数の適当な方法が、J. March, Ad
vanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wile
y & Sons, 1985)、３５０頁において情報出所文献に関
して述べられている。
【００１３】グアニジンと式IIの活性化カルボン酸誘導
体との反応は、それ自体既知の方法で、プロトン性また
は非プロトン性の極性の不活性有機溶剤中で実施され
る。安息香酸メチルエステル（式II、Ｌ＝ＯＭｅ）とグ
アニジンとの反応に対しては、２０℃ないし溶剤の沸点
の温度におけるメタノール、イソプロパノールまたはＴ
ＨＦが適当であることが証明された。化合物IIと塩を有
していないグアニジンとの大部分の反応は、有利には非
プロトン性不活性溶剤、例えばＴＨＦ、ジメトキシエタ
ンまたはジオキサン中で実施される。しかしながら、例
えばＮａＯＨのような塩基を使用して、水もまた化合物
IIとグアニジンとの反応に対する溶剤として使用するこ
ともできる。
【００１４】ＬがＣｌである場合は、反応は、ハロゲン
化水素酸を結合させるために、酸捕捉剤を添加して、例
えば過剰のグアニジンの形態において有利に実施され
る。
【００１５】化合物の基となる式IIの安息香酸誘導体の
若干は、既知でありそして文献に記載されている。既知
でない式IIの化合物は、文献から知られている方法によ
って製造することができる。得られたアルケニルカルボ
ン酸を、上述した方法変形法の一つの方法によって反応
させて、本発明による化合物Ｉを得る。
【００１６】若干の置換分は、文献から知られている、
例えば、有機スタンナン、有機硼酸または有機ボランま
たは有機銅または亜鉛化合物とのアリールハライドまた
はアリールトリフレートのパラジウム−媒介クロス−カ
ップリングの方法によって、導入される。
【００１７】カルボン酸グアニジドＩは、一般に弱塩基
でありそして酸と結合して塩を形成することができる。
可能な酸付加塩は、すべての薬理学的に許容し得る酸の
塩、例えばハライド、特に塩酸塩、乳酸塩、硫酸塩、ク
エン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、リン酸塩、メチルスルホ
ン酸およびｐ−トルエンスルホン酸塩である。
【００１８】化合物Ｉは置換されたアシルグアニジンで
ある。アシルグアニジンのもっとも有望な代表的化合物
は、カリウム保持性利尿薬として治療に使用されている
ピラジン誘導体アミロリドである。例えばジメチルアミ
ロリドまたはエチルイソプロピルアミロリドのようなア
ミロリド型の多数の他の化合物が、文献で記載されてい
る。
【化５】
【００１９】さらに、アミロリドの抗不整脈性を示す研
究が報告されている〔Circulation79, 1257〜63(198
9)〕。しかしながら、抗不整脈薬としての普及した使用
は、この作用は弱くそして血圧低下作用および塩排泄作
用を伴ないそしてこれらの副作用は心臓不整脈の治療に
望ましくないという事実によってはばまれる。アミロリ
ドの抗不整脈性の指示は、また分離された動物の心臓に
対する実験において得られている〔Eur. Heart J. 9(su
ppl. 1)：167(1988)(book of abstracts)〕。すなわ
ち、例えば、ラットの心臓において、人工的に誘発され
た心室細動はアミロリドにより完全に抑制されるという
ことが見出された。上述したアミロリド誘導体エチルイ
ソプロピルアミロリドは、このモデルにおいて、アミロ
リドよりいっそう強力である。
【００２０】桂皮酸グアニジド（ＲaおよびＲc、および
ＲbおよびＲd＝二重結合；Ｒ（１）＝置換されたフェニ
ル）が、ＷＯ ８４／００８７５から知られているが、
すべての場合において、これらの化合物は、追加的にグ
アニジン上においてアルキル基により置換されている
（これは、これらの化合物が、ＮＨＥ阻害を示さない理
由である）。さらに、−Ｘa−Ｙb−Ｚのような塩基性置
換分は、記載されていないかまたは明らかにされていな
い。
【００２１】桂皮酸グアニジン（Ｒ＝置換されたフェニ
ル、アルキル＝アルケニレン）が米国特許第２,７３４,
９０４号から知られているが、同様に、−Ｘa−Ｙb−Ｚ
のような塩基性置換分は、記載されていないかまたは明
らかにされていない。
【００２２】ドイツ特許出願Ｐ ４４ ２１ ５３６.３
（ＨＯＥ ９４／Ｆ １６８）は、桂皮酸グアニジド（ｘ
＝０、ｙ＝０）を提案しているが、置換分Ｒ（１）、Ｒ
（２）、Ｒ（４）、Ｒ（５）、Ｒ（Ｃ）またはＲ（Ｄ）
の１個は、ペルフルオロアルキル基であらねばならな
い。さらに、これらの化合物は、塩基性−Ｘa−Ｙb−Ｌ
n−Ｕ−基を含有していない。
【００２３】しかしながら、既知である化合物そしてま
た提案されている化合物は、望まれるすべての必要条件
を満足しないそして例えば水溶性は、なお多少の足りな
い点がある。
【００２４】さらに、これらの化合物は、望ましい程度
に選択的に作用しない。それ故に、改善された水溶性お
よび選択性の化合物を入手することが望まれている。
【００２５】これは、例えば酸素欠乏により起きる疾患
の治療に対して重要であるような、望ましくないそして
不利な塩利尿性(salidiuretic properties)を示さずそ
して非常に良好な抗不整脈性を有する本発明による化合
物によって達成される。化合物の薬理学的性質の結果と
して、化合物は、梗塞予防および梗塞治療に対するおよ
び狭心症の治療に対する心臓保護成分を有する抗不整脈
薬剤として顕著に適している。この場合、化合物は、ま
た、虚血的に誘発される損傷の発現、特に虚血的に誘発
される心臓不整脈の引き金における病理生理学的プロセ
スを予防的に阻止または非常に減少する。病理学的低酸
素および虚血状況に対する化合物の保護作用のために、
細胞のＮａ+／Ｈ+交換機構の阻害の結果として、本発明
による式Ｉの化合物は虚血により起きるすべての急性ま
たは慢性損傷またはこれによって一次的または二次的に
誘発される疾患の治療に対する薬剤として使用すること
ができる。これは、外科手術、例えば器官移植に対する
薬剤としての化合物の使用に関係する。この場合におい
て、化合物は、除去前および除去中の供与者の器官の保
護、ならびに、例えば生理学的溶液による処理中または
該溶液中における貯蔵中そしてまたは患者の体への移行
中の除去された器官の保護に対して使用することができ
る。化合物は、同様に、例えば心臓そしてまたは末梢血
管における血管形成術外科手術の実施に対して保護作用
を有する価値ある薬剤である。虚血的に誘発される損傷
に対する化合物の保護作用によって化合物は、また、神
経系、特にＣＮＳの虚血症を治療する薬剤として適して
いる。この場合化合物は、例えば発作または脳浮腫の治
療に適している。さらに、本発明による式Ｉの化合物
は、同様に、例えばアレルギー性、心臓性、血液量不足
および細菌性ショックのような形態のショックの治療に
適している。
【００２６】さらに、本発明による式Ｉの化合物は、細
胞の増殖、例えば線維芽細胞増殖および血管の平滑筋細
胞の増殖に対する強力な阻害作用によって特徴づけられ
る。それ故に、式Ｉの化合物は、細胞増殖が一次的また
は二次的原因である疾患に対する価値ある治療剤として
適しておりそしてそれ故に化合物は、抗アテローム性動
脈硬化症剤および糖尿病後発併発症、癌疾患、線維症疾
患、例えば肺線維症、肝線維症または腎線維症、および
器官肥大および過形成、特に前立腺肥大または前立腺過
形成に対する剤として使用することができる。
【００２７】本発明による化合物は、多数の疾患（本態
性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病など）に
おいて、例えば赤血球、血小板または白血球におけるよ
うな容易に測定できる細胞においても上昇する細胞のナ
トリウム−プロトン交互輸送機構（Ｎａ+／Ｈ+交換体）
の有効な阻害剤である。それ故に、本発明による化合物
は、例えばある形態の高血圧そしてまたアテローム性動
脈硬化症、糖尿病、増殖性疾患などを測定および識別す
る診断薬として使用されるすぐれた且つ簡単な科学的道
具(tool）として適している。さらに、式Ｉの化合物
は、高血圧例えば本態性高血圧の発生を予防する予防的
治療に適している。
【００２８】化合物Ｉを含有する医薬は、経口的に、非
経口的に、静脈内に、直腸内にまたは吸入によって投与
することができそして好ましい投与方法は、特定の疾患
の症状に依存する。この場合において、化合物Ｉは、そ
れら自体でまたは医薬補助剤と一緒に獣医医薬およびヒ
ト医薬に使用することができる。
【００２９】当業者は、専門知識を基にして望ましい医
薬処方に適した補助剤に精通している。溶剤、ゲル−形
成剤、坐剤基剤、錠剤補助剤および他の活性化合物賦形
剤のほかに、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、泡止め
剤、風味矯正剤、防腐剤、可溶化剤または色素を使用す
ることができる。
【００３０】経口的使用形態に対しては、活性化合物
を、この目的に適した添加剤、例えば賦形剤、安定剤ま
たは不活性希釈剤と混合しそして混合物を、慣用の方法
によって、錠剤、被覆錠剤、硬ゼラチンカプセルまたは
水性、アルコール性または油性溶液のような適当な投与
形態にする。使用することのできる不活性賦形剤は、例
えばアラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、燐
酸カリウム、ラクトース、グルコースまたは澱粉、特に
とうもろこし澱粉である。処方は、乾燥顆粒としておよ
び湿潤顆粒として実施することができる。使用可能な油
状賦形剤または使用可能な溶剤は、例えばヒマワリ油ま
たは魚肝油のような植物または動物油である。
【００３１】皮下または静脈内投与に対しては、活性化
合物を、必要に応じてこの目的に対して慣用の物質、例
えば可溶化剤、乳化剤または他の補助剤と一緒に、溶
解、懸濁または乳化する。使用可能な溶剤は、例えば
水、生理食塩溶液またはアルコール例えば、エタノー
ル、プロパノールおよびグリセロールならびにさらにま
た糖溶液、例えばグルコースまたはマンニトールの溶
液、またはさもなければ、上述した種々な溶剤の混合物
である。
【００３２】医薬的に許容し得る溶剤、例えば、特に、
エタノールまたは水またはこのような溶剤の混合物中の
活性化合物の溶液、懸濁液または乳濁液は、例えばエア
ロゾルまたはスプレーの形態で投与される医薬処方とし
て適している。
【００３３】必要な場合は、処方は、また、追加的に、
他の医薬補助剤、例えば界面活性剤、乳化剤および安定
剤ならびに発射ガスを含有する。このような処方は、普
通約０.１〜１０重量％、特に約０.３〜３重量％の濃度
で活性化合物を含有する。
【００３４】投与される式Ｉの活性化合物の投与量およ
び投与の頻度は、使用される化合物の力価および作用持
続期間、そしてさらにまた、処理される疾患の性質およ
び程度、および処理される哺乳動物の性別、年令、体重
および個々の応答に依存する。
【００３５】平均して、約７５kgの体重の患者に対する
式Ｉの化合物の１日当たりの投与量は、体重１kg当たり
少なくとも０.００１mg、好ましくは０.０１mg／kg〜１
０mg／kg好ましくは１mg／kgである。急性の疾患の発生
に対しては、例えば心筋梗塞にかかった直後に、１日当
たり４個体用量に達するより高い用量そして特により高
い頻度の投与が必要である。例えば集中治療病室の梗塞
患者の場合においては特に静脈内使用に対して２００mg
／日に達する量が必要なことがある。
【００３６】略号のリスト ＭｅＯＨ メタノール ＤＭＦ Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド ＥＩ 電子衝撃 ＤＣｌ 脱着−化学イオン化 ＲＴ 室温 ＥＡ 酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ） ｍｐ 融点 ＨＥＰ ｎ−ヘプタン ＤＭＥ ジメトキシエタン ＥＳ 電子スプレー ＦＡＢ 高速原子衝撃 ＣＨ2Ｃｌ2 ジクロロメタン ＴＨＦ テトラヒドロフラン ｅｑ． 当量
【００３７】実験の部 アルケニルカルボン酸グアニジド（Ｉ）の製造に対する
一般的指針 変形方法１Ａ：アルケニルカルボン酸（式II、Ｌ＝Ｏ
Ｈ）から 式IIのカルボン酸誘導体１.０当量を、無水のＴＨＦ
（５ml／ミリモル）に溶解または懸濁しそしてそれか
ら、カルボニルジイミダゾール１.１当量を加える。混
合物を室温で２時間撹拌した後に、グアニジン５.０当
量を、反応溶液に導入する。一夜撹拌した後に、ＴＨＦ
を減圧下（回転蒸発器中で）で留去し、水を加え、pHを
２Ｎ ＨＣｌで６〜７となしそして相当するグアニジド
（式Ｉ）を濾去する。このようにして得られたカルボン
酸グアニジンは、水性、メタノール性またはエーテル性
の塩酸または他の医薬的に許容し得る酸で処理すること
によって、相当する塩に変換することができる。
【００３８】変形方法１Ｂ：アルケニルカルボン酸アル
キルエステル（式II、Ｌ＝Ｏ−アルキル）から 式IIのカルボン酸アルキルエステル１.０当量およびグ
アニジン（遊離塩基）５.０当量を、イソプロパノール
に溶解またはＴＨＦに懸濁しそして溶液または懸濁液
を、変換が完了するまで（薄層により監視；典型的反応
時間２〜５時間）、還流下で沸騰させる。溶剤を減圧下
（回転蒸発器）で留去し、残留物をＥＡにとりそして混
合物を、ＮａＨＣＯ3溶液で３回洗浄する。混合物をＮ
ａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶剤を真空中で留去しそして残留
物を適当な移動相、例えばＥＡ／ＭｅＯＨ（５：１）を
使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。
（塩形成については、変形方法Ａを参照）。
【００３９】実施例１ Ｅ−３−（４−ジメチルアミノフェニル）−２−メチル
−ペロペン酸グアニジド塩酸塩
【化６】 （１ａ）．ホスホノプロピオン酸トリエチル１当量を、
０℃でヘキサン中のｎ−ブチルリチウム１当量で脱プロ
トン化しそしてそれから４−ジメチルアミノベンズアル
デヒド１当量を室温で加えた。アルデヒドが完全に反応
した後、混合物を水で処理しそしてトルエンと一緒に振
盪することにより３回抽出した。合した有機相を硫酸マ
グネシウム上で乾燥した後、溶剤を真空中で除去しそし
て残留する粗製生成物を、溶離剤としてＥＡ／ＨＥＰ混
合物を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理
することによって分離した。Ｅ−３−（４−ジメチルア
ミノ−フェニル）−２−メチル−アクリル酸エチルを単
離した。オレンジ色〜黄色の油。ＭＳ ２３３（Ｍ+）。 （１ｂ）．（１ａ）からのエステルを、標準法（メタノ
ール中の水酸化ナトリウム）によって加水分解した。Ｅ
−３−（ジメチルアミノ−フェニル）−２−メチル−ア
クリル酸を単離した。融点１９０〜１９４℃。ＭＳ ２
０５（Ｍ+）。 （１ｃ）．（１ｂ）からのカルボン酸を変形方法１Ａに
したがって、桂皮酸グアニジド塩酸塩に変換した。融点
１９４℃。ＭＳ ２４７（Ｍ＋１)+。
【００４０】実施例２ Ｅ−３−〔４−（３−（ジメチルアミノプロポキシ）フ
ェニル〕−２−メチル−プロペン酸グアニジド二塩酸塩
【化７】 （２ａ）．実施例（１ａ）と同様にして、４−（３−ジ
メチルアミノプロポキシ）ベンズアルデヒドからＥ−３
−〔４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル〕
−２−メチル−プロペン酸エチルを製造した。黄色の
油。ＭＳ ２９１（Ｍ+）。 （２ｂ）．（２ａ）からのエステルを、標準法（メタノ
ール中の水酸化ナトリウム）にしたがって加水分解し
た。Ｅ−３−〔４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）
フェニル〕−２−メチル−プロペン酸を単離した。融点
＞１９０℃。ＭＳ２６４（Ｍ＋１)+。 （２ｃ）．（２ｂ）からのカルボン酸を、変換方法１Ａ
にしたがって、桂皮酸グアニジド二塩酸塩に変換した。
融点２１６℃。ＭＳ ３０５（Ｍ＋１)+。
【００４１】実施例３ Ｅ−３−〔４−（３−ピリジルオキシ）−３−（トリフ
ルオロメチル）フェニル〕−２−メチル−プロペン酸グ
アニジド二塩酸塩
【化８】 （３ａ）．実施例（１ａ）と同様にして、４−フルオロ
−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドから、Ｅ−
２−メチル−３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメ
チル−フェニル）プロペン酸エチルを製造した。黄色の
油。ＭＳ ２７７（Ｍ＋１)+。 （３ｂ）．（３ａ）からのエステル、炭酸カリウム３当
量および３−ヒドロキシピリジン１.１当量をＤＭＦ中
で３時間還流下で加熱した。標準処理および精製後、Ｅ
−３−〔４−（３−ピリジルオキシ）−３−（トリフル
オロメチル）フェニル〕−２−メチル−プロペン酸エチ
ルを得た。黄色の油。ＭＳ ３５２（Ｍ＋１)+。 （３ｃ）．（３ｂ）からのエステルを標準条件下でプロ
ペン酸に変換した。融点１３３℃。ＭＳ ３２３（Ｍ＋
１)+。 （３ｄ）．（３ｃ）からのカルボン酸の変換を、一般的
指針１Ａにしたがって、実施した。吸湿性の固体。融点
５４℃。ＭＳ ３６５（Ｍ＋１)+。
【００４２】実施例４ Ｅ−３−〔４−（４−ピリジルチオ）−３−（トリフル
オロメチル）フェニル〕−２−メチル−プロペン酸グア
ニジド二塩酸塩
【化９】 （４ａ）．（３ａ）からのエステルを、（３ｂ）と同様
にして４−メルカプトピリジンと反応させた。Ｅ−３−
〔４−（４−ピリジルチオ）−３−（トリフルオロメチ
ル）フェニル〕−２−メチル−プロペン酸エチルを単離
した。黄色の油。ＭＳ ３６８（Ｍ＋１)+。 （４ｂ）．標準加水分解して遊離のカルボン酸（４ｃ）
（無色の固体；融点＞２００℃）を得た後に、これを、
変形方法１Ａにしたがってグアニジドに変換した。無色
の結晶。融点１０９℃。
【００４３】実施例５ Ｅ−３−（３−シアノ−４−ジメチルアミノ−２−フル
オロ−フェニル）−２−メチル−プロペン酸グアニジド
塩酸塩
【化１０】 実施例５の化合物は、３−シアノ−４−ジメチルアミノ
−２−フルオロ−ベンズアルデヒドから出発して、実施
例１と同様にして製造した。 Ｅ−３−（３−シアノ−４−ジメチルアミノ−２−フル
オロ−フェニル）−２−メチル−プロペン酸エチル５
ａ：無色の油。ＭＳ ２７７（Ｍ＋１)+。 Ｅ−３−（３−シアノ−４−ジメチルアミノ−２−フル
オロ−フェニル）−２−メチル−プロペン酸５ａ：ＭＳ
２４９（Ｍ＋１)+。 Ｅ−３−（３−シアノ−４−ジメチルアミノ−２−フル
オロ−フェニル）−２−メチル−プロペン酸グアニジド
塩酸塩：融点２２１℃。ＭＳ ２９０（Ｍ＋１) +。
【００４４】実施例６ Ｅ−３−〔４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェ
ニル〕−２−フルオロ−プロペン酸グアニジド二塩酸塩
【化１１】 （６ａ）．アルファ−フルオロ誘導体Ｅ−３−〔４−
（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル〕−２−フ
ルオロ−プロペン酸エチルを文献(Cousseau等、Tetrahe
dron Letters 34, 1993, 6903)から知られている方法に
したがって、４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ベ
ンズアルデヒドから出発して合成した。無色の油。ＭＳ
２９６（Ｍ＋１)+。 （６ｂ）．（６ａ）からのエステルを、変形方法１Ｂに
よって、グアニジドに変換した。融点＞２００℃。ＭＳ
３０９（Ｍ＋１)+。
【００４５】実施例７ Ｅ−３−〔４−（４−（２−ジメチルアミノエチレン）
フェノキシ）フェニル〕−２−メチルプロペン酸グアニ
ジド二塩酸塩
【化１２】 （７ａ）．（１ａ）に相当する方法で、４−フルオロベ
ンズアルデヒドから、Ｅ−３−〔４−フルオロフェニ
ル〕−２−メチル−プロペン酸エチルを製造した。無色
の油。ＭＳ ２０９（Ｍ＋１)+。 （７ｂ）．（７ａ）からのエステル、炭酸カリウム３当
量および４−（２−ジメチルアミノエチレン）フェノー
ル１.１当量を、ＤＭＦ中で一夜還流下で加熱した。処
理およびクロマトグラフィー処理後、Ｅ−３−〔４−
（４−（２−ジメチルアミノエチレン）フェノキシ）フ
ェニル〕−２−メチル−プロペン酸エチルを単離した。
無色の油。ＭＳ ３５４（Ｍ＋１)+。 （７ｃ）．（７ｂ）からのエステルの加水分解によっ
て、Ｅ−３−〔４−（４−（２−ジメチルアミノエチレ
ン）フェノキシ）フェニル〕−２−メチル−プロペン酸
を得た。無色の結晶。融点＞２２０℃。ＭＳ ３２６
（Ｍ＋１)+。 （７ｄ）．（７ｃ）からの遊離カルボン酸を、変形方法
１Ａに相当する方法で、グアニジドに変換した。無色の
結晶。融点１７０〜１７５℃。ＭＳ ３６７（Ｍ＋
１)+。
【００４６】実施例８ Ｅ−３−〔３,５−ジフルオロ−４−（４−（２−ジメ
チルアミノエチレン）フェノキシ）フェニル〕−２−メ
チル−プロペン酸グアニジド二塩酸塩
【化１３】 （８ａ）．３,４,５−トリフルオロベンズアルデヒドか
ら出発して、実施例１に相当する方法で、Ｅ−３−
〔３,４,５−トリフルオロフェニル〕−２−メチル−プ
ロペン酸エチルを製造した。無色の油。ＭＳ ２４５
（Ｍ＋１)+。 （８ｂ）．（８ａ）のエステル、炭酸カリウム３当量お
よび４−（２−ジメチルアミノエチレン）フェノール
１.１当量を、ＤＭＦ中で１５０〜１７５℃で４時間撹
拌した。標準処理および精製によって、Ｅ−３−〔３,
５−ジフルオロ−４−（４−（２−ジメチルアミノエチ
レン）フェノキシ）フェニル〕−２−メチル−プロペン
酸エチルを得た。無色の油。ＭＳ ３９０（Ｍ＋１)+。 （８ｃ）．（８ｂ）からのエステルを、変形方法１Ｂに
よってグアニジドに変換した。無色の固体。融点＞２３
０℃。ＭＳ ４０３（Ｍ＋１)+。
【００４７】実施例９ Ｅ−３−〔３,５−ジフルオロ−４−（４−（２−ジメ
チルアミノエチレン）フェノキシ）フェニル〕−２−フ
ルオロ−プロペン酸グアニジド二塩酸塩
【化１４】 （９ａ）．３,４,５−トリフルオロベンズアルデヒドか
ら出発して、実施例６と同様にして、Ｅ−３−〔３,４,
５−トリフルオロフェニル〕−２−フルオロプロペン酸
エチルを得た。融点＞５５℃。ＭＳ ２４９（Ｍ＋
１)+。 （９ｂ）．（９ａ）のエステル、炭酸カリウム３当量お
よび４−（２−ジメチルアミノエチレン）フェノール
１.１当量を、ＤＭＦ中で４時間還流下で加熱した。標
準処理および精製によって、Ｅ−３−〔３,５−ジフル
オロ−４−（４−（２−ジメチルアミノエチレン）フェ
ノキシ）フェニル〕−２−フルオロ−プロペン酸エチル
を得た。無色の油。ＭＳ ３９４（Ｍ＋１)+。 （９ｃ）．（９ｂ）からのエチルエステルを、変形方法
１Ｂと同様にして、グアニジドに変換した。無色の固
体。融点２１５℃。ＭＳ ４０７（Ｍ＋１)+。
【００４８】実施例１０ Ｅ−３−〔３,５−ジフルオロ−４−（３−ジメチルア
ミノフェノキシ）フェニル〕−２−メチル−プロペン酸
グアニジド塩酸塩
【化１５】 （10ａ）．（８ａ）からのエステル、炭酸カリウム３当
量および３−ジメチルアミノフェノール１.１当量を、
ＤＭＦ中において１５０℃で５時間撹拌した。処理およ
び精製後に、Ｅ−３−〔３,５−ジフルオロ−４−（３
−ジメチルアミノフェノキシ）フェニル〕−２−メチル
−プロペン酸エチルを単離した。無色の油。ＭＳ ３６
２（Ｍ＋１)+。 （１０ｂ）．（１０ａ）からのエステルを、変形方法１
Ｂによって、グアニジドに変換した。融点１５０〜１６
０℃。ＭＳ ３７５（Ｍ＋１)+。
【００４９】実施例１１および１２ Ｅ−３−〔２,６−ジフルオロ−４−（３−ジメチルア
ミノフェノキシ）フェニル〕−２−メチル−プロペン酸
グアニジドおよびＥ−３−〔２,４−ジフルオロ−６−
（３−ジメチルアミノフェノキシ）フェニル〕−２−メ
チル−プロペン酸グアニジド
【化１６】 （１１ａ／１２ａ）：２,４,６−トリフルオロベンズア
ルデヒドから出発して、実施例(８ａ)と同様にして、Ｅ
−３−〔２,４,６−トリフルオロフェニル〕−２−メチ
ル−プロペン酸エチルを合成した。無色の油。ＭＳ ２
４５(Ｍ＋１)+。 （１１ｂ／１２ｂ）：（１１ａ／１２ａ）からのエステ
ル、炭酸カリウム３当量および３−ジメチルアミノフェ
ノール１.１当量を、ＤＭＦ中において１５０℃で３時
間撹拌した。Ｅ−３−〔２,６−ジフルオロ−４−（３
−ジメチルアミノフェノキシ）フェニル〕−２−メチル
−プロペン酸およびＥ−３−〔２,４−ジフルオロ−６
−（３−ジメチルアミノフェノキシ）フェニル〕−２−
メチル−プロペン酸のエチルエステルの異性体混合物を
単離した。無色の油。ＭＳ ３６２（Ｍ＋１)+。 （１１ｃ／１２ｃ）：（１１ｂ／１２ｂ）からのエステ
ルの混合物を、変形方法１Ｂによって、特定のグアニジ
ドに変換しそして混合物として単離した。固体。ＭＳ
３７５（Ｍ＋１)+。
【００５０】薬理学的データ： ウサギの赤血球のＮａ+／Ｈ+交換体の阻害剤：Ｎａ+／
Ｈ+交換による赤血球へのＮａ+流入を炎光測光法によっ
て測定することができるようにＮａ+／Ｈ+交換を活性化
するために、白色ニュージーランドウサギ(lvanovas)に
６週間コレステロールの２％を有する食餌を与えた。血
液を耳動脈からとりそしてヘパリンカリウムの２５IU／
mlによって非凝血性にした。それぞれの試料の一部を、
遠心分離によるヘマトクリットの二重測定に対して使用
した。それぞれの場合において１００μｌのアリコート
を、赤血球の初期Ｎａ+含量の測定に対して使用した。
アミロリド−感受性ナトリウム流入を測定するために、
それぞれの血液試料１００μｌを、高浸透圧塩／シュク
ロース培地（ミリモル／リットル：１４０ ＮａＣｌ、
３ ＫＣｌ、１５０シュクロース、０.１ウアバイン、２
０トリス−ヒドロキシメチル−アミノメタン）５ml中で
pH７.４および３７℃でそれぞれインキュベートした。
それから、赤血球を氷冷ＭｇＣｌ2／ウアバイン溶液
（ミリモル／リットル：１１２ＭｇＣｌ2、０.１ウアバ
イン）で３回洗浄しそして蒸留水２.０ml中で溶血し
た。細胞内ナトリウム含量を炎光測光法によって測定し
た。正味のＮａ+流入は、当初ナトリウムレベルおよび
インキュベーション後の赤血球のナトリウム含量の間の
差によって計算した。アミロリドにより阻害することの
できるナトリウム流入は、アミロリドの３×１０-4モル
／リットルを使用しておよび使用しないでインキュベー
トした後の赤血球のナトリウム含量の差から見出した。
この操作はまた、本発明による化合物に対して可能であ
った。
【００５１】Ｎａ+／Ｈ+交換体の阻害の結果：実施例 ＩＣ50〔μmol／リットル〕 １ ＜１ ２ ＜１
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/16 ＡＤＰ Ａ６１Ｋ 31/16 ＡＤＰ ＡＤＵ ＡＤＵ Ａ０１Ｎ 1/02 Ａ０１Ｎ 1/02 Ａ６１Ｋ 31/275 ＡＢＱ Ａ６１Ｋ 31/275 ＡＢＱ 31/44 ＡＣＤ 31/44 ＡＣＤ Ｃ０７Ｃ 279/22 9451−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 279/22 323/62 7419−4Ｈ 323/62 Ｃ０７Ｄ 213/65 Ｃ０７Ｄ 213/65 213/70 213/70 (72)発明者 ハインツ−ヴエルナー・クレーマン ドイツ連邦共和国65474ビシヨフスハイム. マインシユトラーセ29 (72)発明者 ハンス・ヨーヘン・ラング ドイツ連邦共和国65719ホーフハイム．リ ユーデスハイマーシユトラーセ７ (72)発明者 アンドレーアス・ヴアイヒエルト ドイツ連邦共和国63329エーゲルスバハ. ライプツイガーシユトラーセ21 (72)発明者 ウードー・アルブス ドイツ連邦共和国61197フロールシユタト. アム・レーマーカステル９ (72)発明者 ヴオルフガング・シヨルツ ドイツ連邦共和国65760エシユボルン．ウ ンターオルトシユトラーセ30

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 の置換された桂皮酸グアニジドまたはその医薬的に許容
    し得る塩。上記式において、 置換分Ｒ（１）、Ｒ（２）、Ｒ（３）、Ｒ（４）および
    Ｒ（５）の少なくとも１個は、 −Ｘa−Ｙb−Ｌn−Ｕ 〔式中、 Ｘは、ＣＲ（１６）Ｒ（１７）、Ｏ、ＳまたはＮＲ（１
    ８）であり；Ｒ（１６）、Ｒ（１７）およびＲ（１８）
    は、相互に独立して、Ｈ、１、２、３または４個の炭素
    原子を有するアルキルまたは１、２、３または４個の炭
    素原子を有するペルフルオロアルキルであり；ａは、０
    または１であり；Ｙは、１、２、３、４、５、６、７ま
    たは８個の炭素原子を有するアルキレン、アルキレン基
    中に１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子
    を有するアルキレン−Ｔ、Ｔまたはアルキレン基中に
    １、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有
    するＴ−アルキレンであり；Ｔは、ＮＲ（２０）、Ｏ、
    Ｓまたはフェニレン（フェニレンは置換されていないか
    またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ
    （２１）Ｒ（２２）からなる群から選択された１〜３個
    の置換分でより置換されておりそしてＲ（２０）、Ｒ
    （２１）およびＲ（２２）は相互に独立して、Ｈ、１、
    ２、３または４個の炭素原子を有するアルキルまたは
    １、２、３または４個の炭素原子を有するペルフルオロ
    アルキルである）であり；ｂは０または１であり；Ｌは
    Ｏ、Ｓ、ＮＲ（２３）またはＣkＨ2K（式中、ｋは１、
    ２、３、４、５、６、７または８である）であり；ｎは
    ０または１であり；ＵはＮＲ（２４）Ｒ（２５）または
    １、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子
    を有するＮ−含有複素環式基（式中、Ｒ（２４）および
    Ｒ（２５）は相互に独立して、水素、１、２、３、４、
    ５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキルまた
    は１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を
    有するペルフルオロアルキルであるかまたはＲ（２４）
    およびＲ（２５）は、一緒になって４または５個のメチ
    レン基（その１個のＣＨ2基は酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ
    Ｈ3またはＮ−ベンジルにより置換されていてもよい）
    であり、そしてＮ−含有複素環式基は、Ｎ−またはＣ−
    橋結合しておりそして置換されていないかまたはＦ、Ｃ
    ｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ（２７）Ｒ
    （２８）からなる群から選択された１〜３個の置換分に
    より置換されている）であり；Ｒ（２３）、Ｒ（２７）
    およびＲ（２８）は、相互に独立してＨ、１、２、３ま
    たは４個の炭素原子を有するアルキルまたは１、２、３
    または４個の炭素原子を有するペルフルオロアルキルで
    ある〕であり；そして他の置換分Ｒ（１）、Ｒ（２）、
    Ｒ（３）、Ｒ（４）およびＲ（５）のそれぞれは、相互
    に独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−Ｏn−Ｃm
    Ｈ2m+1、−Ｏ p−（ＣＨ2)s−ＣqＦ2q+1または−ＣrＨ2r
    Ｒ（１０）〔式中、 ｎは、０または１であり；ｍは、０、１、２、３、４、
    ５、６、７または８であり；ｐは、０または１であり；
    ｑは、１、２、３、４、５、６、７または８であり；ｓ
    は、０、１、２、３または４であり；ｒは、０、１、
    ２、３または４であり；Ｒ（１０）は、３、４、５、
    ６、７または８個の炭素原子を有するシクロアルキルま
    たはフェニル（フェニルは置換されていないかまたは
    Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ（１
    １）Ｒ（１２）からなる群から選択された１〜３個の置
    換により置換されており、そしてＲ（１１）およびＲ
    （１２）は、相互に独立して、Ｈ、１、２、３または４
    個の炭素原子を有するアルキルまたは１、２、３または
    ４個の炭素原子を有するペルフルオロアルキルである）
    である〕であり；Ｒ（６）およびＲ（７）は、相互に独
    立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、１、２、
    ３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアル
    キル、１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原
    子を有するペルフルオロアルキル、３、４、５、６、７
    または８個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはフ
    ェニル（この基は、置換されていないかまたはＦ、Ｃ
    ｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ（１４）Ｒ
    （１５）からなる群から選択された１〜３個の置換分に
    より置換されており、そしてＲ（１４）およびＲ（１
    ５）は、相互に独立してＨ、１、２、３または４個の炭
    素原子を有するアルキルまたは１、２、３または４個の
    炭素原子を有するペルフルオロアルキルである）であ
    る。
  2. 【請求項２】 置換分Ｒ（１）、Ｒ（２）、Ｒ（３）、
    Ｒ（４）およびＲ（５）の少なくとも１個が、 −Ｘa−Ｙb−Ｌn−Ｕ 〔式中、 Ｘは、ＣＲ（１６）Ｒ（１７）、Ｏ、ＳまたはＮＲ（１
    ８）であり；Ｒ（１６）、Ｒ（１７）およびＲ（１８）
    は、相互に独立して、Ｈ、ＣＨ3またはＣＦ3であり；ａ
    は、０または１であり；Ｙは、１、２、３、４、５、
    ６、７または８個の炭素原子を有するアルキレン、アル
    キレン基中に１、２、３、４、５、６、７または８個の
    炭素原子を有するアルキレン−Ｔ、Ｔおよびアルキレン
    基中に１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原
    子を有するＴ−アルキレンであり；Ｔは、ＮＲ（２
    ０）、Ｏ、Ｓまたはフェニレン（フェニレンは置換され
    ていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ
    およびＮＲ（２１）Ｒ（２２）からなる群から選択され
    た１〜３個の置換分でより置換されており、そしてＲ
    （２０）、Ｒ（２１）およびＲ（２２）は相互に独立し
    て、Ｈ、ＣＨ3またはＣＦ3である）であり；ｂは０また
    は１であり；ＬはＯ、Ｓ、ＮＲ（２３）またはＣkＨ2K
    （式中、ｋは１、２、３、４、５、６、７または８であ
    る）であり；ｎは０または１であり；ＵはＮＲ（２４）
    Ｒ（２５）または１、２、３、４、５、６、７、８また
    は９個の炭素原子を有するＮ−含有複素環式基（Ｒ（２
    ４）およびＲ（２５）は、相互に独立して、Ｈ、１、
    ２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有する
    アルキル、１、２、３、４、５、６、７または８個の炭
    素原子を有するペルフルオロアルキルであるか、または
    Ｒ（２４）およびＲ（２５）は、一緒になって４または
    ５個のメチレン基（その１個のＣＨ2基は酸素、Ｓ、Ｎ
    Ｈ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置換されてい
    てもよい）であり、そしてＮ−含有複素環式基は、Ｎ−
    またはＣ−橋結合しておりそして置換されていないかま
    たはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ
    （２７）Ｒ（２８）からなる群から選択された１〜３個
    の置換分により置換されている）であり；Ｒ（２３）、
    Ｒ（２７）およびＲ（２８）は、相互に独立してＨ、Ｃ
    Ｈ3またはＣＦ3である〕であり；そして他の置換分Ｒ
    （１）、Ｒ（２）、Ｒ（３）、Ｒ（４）およびＲ（５）
    のそれぞれが、相互に独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、
    Ｉ、ＣＮ、−Ｏn−ＣmＨ2m+1、−Ｏ p−（ＣＨ2)s−Ｃq
    Ｆ2q+1または−ＣrＨ2rＲ（１０）〔式中、 ｎは、０または１であり；ｍは、０、１、２、３または
    ４であり；ｐは、０であり；ｑは、１、２、３、４、
    ５、６、７または８であり；ｓは、０であり；ｒは、
    ０、１または２であり；Ｒ（１０）は、３、４、５、
    ６、７または８個の炭素原子を有するシクロアルキルま
    たはフェニル（フェニルは置換されていないかまたは
    Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ（１
    １）Ｒ（１２）からなる群から選択された１〜３個の置
    換分で置換されており、そしてＲ（１１）およびＲ（１
    ２）は、相互に独立して、Ｈ、ＣＨ3またはＣＦ3であ
    る）である〕であり；Ｒ（６）およびＲ（７）は、相互
    に独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、１、
    ２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、
    ２、３または４個の炭素原子を有するペルフルオロアル
    キル、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有す
    るシクロアルキルまたはフェニル（この基は、置換され
    ていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ
    およびＮＲ（１４）Ｒ（１５）からなる群から選択され
    た１〜３個の置換分により置換されており、そしてＲ
    （１４）およびＲ（１５）は、相互に独立してＨ、ＣＨ
    3またはＣＦ3である）である請求項１記載の式Ｉの化合
    物。
  3. 【請求項３】 置換分Ｒ（２）、Ｒ（３）およびＲ
    （４）の少なくとも１個が、 −Ｘa−Ｙb−Ｌn−Ｕ 〔式中、 Ｘは、ＣＲ（１６）Ｒ（１７）、Ｏ、ＳまたはＮＲ（１
    ８）であり；Ｒ（１６）、Ｒ（１７）およびＲ（１８）
    は、相互に独立して、Ｈ、ＣＨ3またはＣＦ3であり；ａ
    は、０または１であり；Ｙは、１、２、３、４、５、
    ６、７または８個の炭素原子を有するアルキレン、アル
    キレン基中に１、２、３、４、５、６、７または８個の
    炭素原子を有するアルキレン−Ｔ、Ｔまたはアルキレン
    基中に１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原
    子を有するＴ−アルキレンであり；Ｔは、ＮＲ（２
    ０）、Ｏ、Ｓまたはフェニレン（フェニレンは置換され
    ていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ
    およびＮＲ（２１）Ｒ（２２）からなる群から選択され
    た１〜３個の置換分により置換されておりそしてＲ（２
    ０）、Ｒ（２１）およびＲ（２２）は相互に独立して、
    Ｈ、ＣＨ3またはＣＦ3である）であり；ｂは０または１
    であり；ＬはＯ、Ｓ、ＮＲ（２３）またはＣkＨ2K（式
    中、ｋは１、２、３、４、５、６、７、８である）であ
    り；ｎは０または１であり；ＵはＮＲ（２４）Ｒ（２
    ５）または１、２、３、４、５、６、７、８または９個
    の炭素原子を有するＮ−含有複素環式基（Ｒ（２４）お
    よびＲ（２５）は、相互に独立して、水素、１、２、３
    または４個の炭素原子を有するアルキルまたはＣＦ3で
    あるか、またはＲ（２４）およびＲ（２５）は、一緒に
    なって４または５個のメチレン基（その１個のＣＨ2基
    は酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルによ
    り置換されていてもよい）であり、そしてＮ−含有複素
    環式基は、Ｎ−またはＣ−橋結合しておりそして置換さ
    れていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ 3、メチル、メトキ
    シおよびＮＲ（２７）Ｒ（２８）から選択された１〜３
    個の置換分により置換されている）であり；Ｒ（２
    ３）、Ｒ（２７）およびＲ（２８）は、相互に独立して
    Ｈ、ＣＨ3またはＣＦ3である〕であり；そして他の置換
    分Ｒ（１）、Ｒ（２）、Ｒ（３）、Ｒ（４）およびＲ
    （５）のそれぞれが相互に独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂ
    ｒ、Ｉ、ＣＮ、−Ｏn−ＣmＨ2m+1またはＣＦ3〔式中、 ｎは、０または１であり；ｍは、０、１、２、３または
    ４である〕であり；Ｒ（６）およびＲ（７）は、相互に
    独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、１、２、
    ３または４個の炭素原子を有するアルキル、ＣＦ3、
    ５、６または７個の炭素原子を有するシクロアルキルま
    たはフェニル（この基は、置換されていないかまたは
    Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ（１
    ４）Ｒ（１５）からなる群から選択された１〜３個の置
    換分により置換されておりそしてＲ（１４）およびＲ
    （１５）は、相互に独立してＨ、ＣＨ3またはＣＦ3であ
    る）である請求項１または２記載の式Ｉの化合物。
  4. 【請求項４】 化合物が、 Ｅ−３−（４−ジメチルアミノフェニル）−２−メチル
    −プロペン酸グアニジド、 Ｅ−３−〔４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェ
    ニル〕−２−メチル−プロペン酸グアニジド、 Ｅ−３−〔４−（３−ピリジルオキシ）−３−（トリフ
    ルオロメチル）フェニル〕−２−メチル−プロペン酸グ
    アニジド、 Ｅ−３−〔４−（４−ピリジルチオ）−３−（トリフル
    オロメチル）フェニル〕−２−メチル−プロペン酸グア
    ニジド、 Ｅ−３−（３−シアノ−４−ジメチルアミノ−２−フル
    オロ−フェニル）−２−メチル−プロペン酸グアニジ
    ド、 Ｅ−３−〔４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェ
    ニル〕−２−フルオロ−プロペン酸グアニジド、 Ｅ−３−〔４−（４−（２−ジメチルアミノエチレン）
    フェノキシ）フェニル〕−２−メチル−プロペン酸グア
    ニジド、 Ｅ−３−〔３,５−ジフルオロ−４−（４−（２−ジメ
    チルアミノエチレン）フェノキシ）フェニル〕−２−メ
    チル−プロペン酸グアニジド、 Ｅ−３−〔３,５−ジフルオロ−４−（３−ジメチルア
    ミノ−フェノキシ）フェニル〕−２−フルオロ−プロペ
    ン酸グアニジド、 Ｅ−３−〔３,５−ジフルオロ−４−（３−ジメチルア
    ミノ−フェノキシ）フェニル〕−２−メチル−プロペン
    酸グアニジド、 Ｅ−３−〔２,６−ジフルオロ−４−（３−ジメチルア
    ミノフェノキシ）フェニル〕−２−メチル−プロペン酸
    グアニジド、およびＥ−３−〔２,４−ジフルオロ−６
    −（３−ジメチルアミノフェノキシ）フェニル〕−２−
    メチル−プロペン酸グアニジドからなる群から選択され
    たものである請求項１〜３の何れかの項記載の式Ｉの化
    合物。
  5. 【請求項５】 式II 【化２】 （式中、Ｒ（１）〜Ｒ（７）は、請求項１において定義
    した通りでありそしてＬは、求核的に容易に置換するこ
    とのできる脱離基である）の化合物をグアニジンと反応
    させることからなる請求項１記載の化合物Ｉの製法。
  6. 【請求項６】 不整脈の治療用の医薬を製造するための
    請求項１記載の化合物Ｉの使用。
  7. 【請求項７】 慣用の添加剤を請求項１記載の化合物Ｉ
    の活性な量に加えそして混合物を適当な投与形態で投与
    することからなる不整脈の治療方法。
  8. 【請求項８】 心筋梗塞の治療または予防用の医薬を製
    造するための請求項１記載の化合物Ｉの使用。
  9. 【請求項９】 狭心症の治療または予防用の医薬を製造
    するための請求項１記載の化合物Ｉの使用。
  10. 【請求項１０】 心臓の虚血状態の治療または予防用の
    医薬を製造するための請求項１記載の化合物Ｉの使用。
  11. 【請求項１１】 末梢および中枢神経系の虚血状態およ
    び卒中の治療または予防用の医薬を製造するための請求
    項１記載の化合物Ｉの使用。
  12. 【請求項１２】 末梢器官および肢の虚血状態の治療ま
    たは予防用の医薬を製造するための請求項１記載の化合
    物Ｉの使用。
  13. 【請求項１３】 ショックの状態の治療用の医薬を製造
    するための請求項１記載の化合物Ｉの使用。
  14. 【請求項１４】 外科手術および器官移植中に使用され
    る医薬を製造するための請求項１記載の化合物Ｉの使
    用。
  15. 【請求項１５】 外科処置に対する移植片の保存および
    貯蔵用の医薬を製造するための請求項１記載の化合物Ｉ
    の使用。
  16. 【請求項１６】 細胞増殖が一次的または二次的原因で
    ある疾患の治療用の医薬を製造するための請求項１記載
    の化合物Ｉの使用、すなわち抗アテローム性動脈硬化症
    剤または糖尿病後発併発症、癌疾患、線維症疾患例えば
    肺線維症、肝線維症または腎線維症および前立腺過形成
    に対する剤としての化合物Ｉの使用。
  17. 【請求項１７】 高血圧および増殖性疾患の診断用のＮ
    ａ+／Ｈ+交換体を阻害する科学的道具を製造するための
    請求項１記載の化合物Ｉの使用。
  18. 【請求項１８】 請求項１〜３の何れかの項記載の式Ｉ
    の化合物の活性な含量を含有する医薬。
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