JPH0967353A - 保護水酸基含有チアゾール酢酸誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】穏和な条件下で、アミノ基及び水酸基を同一分
子内に有する化合物を原料として、アミノ基はそのまま
残し、水酸基のみが選択的に保護されたチアゾール酢酸
誘導体を高収率で得る。 【解決手段】アミノ基及び水酸基を有する特定の一般式
で示される化合物、例えば２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸エチルとハロゲン
化アラルキルまたは酸ハロゲン化物、例えば塩化トリフ
ェニルメチルとを混合し、これにさらに強塩基を混合す
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明が属する技術分野】本発明は、水酸基を有するチ
アゾール化合物を、ハロゲン化アラルキルまたは酸ハロ
ゲン化物と反応させて、水酸基が保護されたチアゾール
酢酸誘導体を工業的に有利に製造する方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
２−ヒドロキシイミノ酢酸エステルは、医薬品製造の原
料として有用であり、例えば、このもののアミノ基また
は水酸基を保護基で保護した後、セフェム系等の抗生物
質を製造する際の原料として使用される。

【０００３】しかして、このような水酸基を有するチア
ゾール化合物における、その水酸基を保護する方法とし
ては、本発明者らの出願である特開平７−９７３６８号
公報における方法が既に知られている。即ち、２−（２
−アミノ−４−チアゾリル）−２−ヒドロキシイミノ酢
酸エチル等に１．１倍当量の強塩基つまり水素化ナトリ
ウム等を加え、次いで同じく１．１倍当量のハロゲン化
アラルキルまたは酸ハロゲン化物つまり塩化トリフェニ
ルメチル等を加えて反応させる方法である。ここで、該
公報では、上記各製造原料は、かかる配合順序で混合す
る態様しか具体的に開示されていない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】このような反応におい
ては、目的化合物の他に水酸基及びアミノ基の両方が保
護された下記一般式（III）

【０００５】

【化３】

【０００６】（但し、Ｒ¹及びＲ²は上記式（Ｉ）と同じ
である。）で示されるような化合物が副生するため、こ
れを如何にして抑え、目的物の選択率を上げるかが大き
な課題である。

【０００７】その点、本発明者らの上記の技術は、選択
的に水酸基を保護する方法として有用であるが、更に選
択率を上げることが望まれていた。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは改良を重ね
た結果、上記のような反応を行う際、上記式（Ｉ）で示
される化合物とハロゲン化アラルキルまたは酸ハロゲン
化物の反応において、これらを先に混合して、その後に
強塩基を混合すれば、更に選択性良く水酸基のみを保護
できることを見いだし、本発明を完成するに至った。

【０００９】即ち、本発明は、一般式（Ｉ）

【００１０】

【化４】

【００１１】（但し、Ｒ¹はカルボキシル基の保護基で
ある。）で示される化合物とハロゲン化アラルキルまた
は酸ハロゲン化物とを混合後、さらに強塩基を混合する
ことを特徴とする一般式（II）

【００１２】

【化５】

【００１３】（但し、Ｒ¹は上記式（Ｉ）と同じであ
り、Ｒ²はハロゲン化アラルキルまたは酸ハロゲン化物
からハロゲン原子を除いた残基である。）で示される保
護水酸基含有チアゾール酢酸誘導体の製造方法である。

【００１４】上記式（Ｉ）において、Ｒ¹で示されるカ
ルボキシル基の保護基は、エステル、活性エステル等の
カルボン酸誘導体を形成し、脱離可能な基であれば何等
差し支えない。例えば、アルキル基、アルケニル基、ア
ラルキル基、置換されていても良いアリール基またはＮ
−置換スクシンイミド基等を挙げることができる。これ
らの基をより具体的に説明すると、例えば、アルキル基
はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル
基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基等の炭
素数が１〜４の低級アルキル基が好適であり、アルケニ
ル基はプロペニル基、アリル基、ヘキセニル基等の炭素
数が３〜６の基が好適であり、アラルキル基はベンジル
基、ｐ−メトキシベンジル基、トリフェニルメチル基等
の炭素数が７〜１９の基が好適であり、置換されていて
もよいアリール基はフェニル基、トリル基、キシリル
基、ｐ−ニトロフェニル基等の炭素数が６〜８の基が好
適であり、Ｎ−置換スクシンイミド基はＮ−ヒドロキシ
スクシンイミド基が好適である。中でも脱離の容易さ、
及び取扱いの容易さを考慮すると、アルキル基を好適に
採用することができる。

【００１５】本発明に用い得る上記一般式（Ｉ）で示さ
れる化合物を具体的に例示すると、例えば、２−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸
メチル、２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ヒ
ドロキシイミノ酢酸エチル、２−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸ｔ−ブチル、２
−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ヒドロキシイ
ミノ酢酸アリル、２−（２−アミノ−４−チアゾリル）
−２−ヒドロキシイミノ酢酸ベンジル、２−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸−Ｎ
−ヒドロキシンイミドエステル等を挙げることができ
る。

【００１６】なお、上記一般式（Ｉ）で示される化合物
において、オキシイミノ基に関して理論的にシン及びア
ンチの両異性体が存在し得るが、本発明においては両者
とも同様に用いることができる。

【００１７】本発明では、まず、上記一般式（Ｉ）で示
される化合物とハロゲン化アラルキルまたは酸ハロゲン
化物とを混合する。ここで、ハロゲン化アラルキルまた
は酸ハロゲン化物は公知の化合物を何等制限なく採用で
きる。これらの化合物におけるハロゲン原子としてはフ
ッ素原子、塩素原子、臭素原子が好適である。ハロゲン
化アラルキルは、アラルキル基に上記ハロゲン原子が結
合した化合物であり、酸ハロゲン化物は、カルボン酸及
びスルホン酸の水酸基を上記ハロゲン原子で置換した化
合物である。

【００１８】これらの化合物を具体的に例示すると、ハ
ロゲン化アラルキルは、例えば塩化ベンジル、臭化ベン
ジル、塩化トリフェニルメチル、臭化トリフェニルメチ
ル等を挙げることができ、酸ハロゲン化物は、例えばフ
ッ化アセチル、塩化アセチル、臭化アセチル、塩化クロ
ロアセチル、塩化ジクロロアセチル、塩化トリクロロア
セチル、塩化ピバロイル、塩化メトキシカルボニル、塩
化トリクロロエトキシカルボニル、塩化メトキシアセチ
ル、塩化ベンジロキシカルボニル、塩化ｐ−ニトロベン
ジロキシカルボニル、塩化４−エトキシ−１−ナフトキ
シカルボニル、塩化フェニルアセチル、塩化９−フルオ
レニルメトキシカルボニル、塩化ビニロキシカルボニ
ル、塩化アリロキシカルボニル、塩化フェニルスルホニ
ルエトキシカルボニル、塩化トリフェニルホスフィノエ
トキシカルボニル、フッ化ベンゾイル、塩化ベンゾイ
ル、臭化ベンゾイル、塩化ｐ−フェニルベンゾイル、塩
化トリメチルベンゾイル、塩化ナフトイル、フッ化メタ
ンスルホニル、塩化メタンスルホニル、塩化エタンスル
ホニル、フッ化ベンゼンスルホニル、塩化ベンゼンスル
ホニル、フッ化ｐ−トルエンスルホニル、塩化ｐ−トル
エンスルホニル、フッ化ニトロベンゼンスルホニル、塩
化ニトロベンゼンスルホニル等を挙げることができる。

【００１９】上記の中でも、塩化トリフェニルメチルを
好適に採用することができる。

【００２０】上記のハロゲン化アラルキルまたは酸ハロ
ゲン化物の使用量は、原料である一般式（Ｉ）で示され
る化合物に対して当量以上用いれば特に制限されるもの
ではない。ただ、あまり過剰に使用すると経済的に有利
でなく、反応後のこれらの化合物または処理行程におい
てこれらが変化した化合物の除去等の手間を考えると、
原料に対して３倍モル当量までの範囲であることが好ま
しく、更には２倍モル当量までの範囲であることが好ま
しい。

【００２１】次に、本発明では、前記一般式（Ｉ）で示
される化合物とハロゲン化アラルキルまたは酸ハロゲン
化物とを混合後に、これにさらに強塩基を混合する。即
ち、本発明における最大の特徴は、このような順序で、
一般式（Ｉ）で示される化合物、ハロゲン化アラルキル
または酸ハロゲン化物及び強塩基を混合して、前記式
（II）で示されるチアゾール酢酸誘導体を製造する点に
ある。通常、このような反応を行う際には、前記公知技
術の如く、強塩基は、生成するハロゲン化水素を中和す
るために、ハロゲン化アラルキルや酸ハロゲン化物より
も先に反応系に配合しておくのが普通である。しかし、
本発明の場合、上記一般式（Ｉ）で示される化合物とハ
ロゲン化アラルキルまたは酸ハロゲン化物を混合しても
反応はほとんど進行せず、従ってハロゲン化水素も発生
せず、これに強塩基を混合することによって初めて反応
が進行する。よって、本発明の場合、上記の如く強塩基
を後に混合する手法が可能になる。そうして、このよう
に強塩基を後に混合した場合、目的物の選択率が大きく
向上する。

【００２２】なお、本発明において、目的物である一般
式（II）のＲ²は、ハロゲン化アラルキルまたは酸ハロ
ゲン化物からハロゲン原子を除いた残基を示す。

【００２３】本発明において好適に使用することができ
る強塩基としては無機、有機を問わず電離定数の大きい
公知の塩基を何等制限なく採用することができる。例え
ば、該強塩基を共役塩基とする酸のｐＫａが１５以上の
塩基が好適である。具体的には、有機強塩基としては、
例えばアルキル金属、金属アルコキシド、アセチリド、
有機金属アミド等を挙げることができ、無機強塩基とし
ては、例えば金属水素化物、金属水酸化物、無機金属ア
ミド等を挙げることができる。

【００２４】本発明において好適に採用し得る強塩基を
より具体的に例示すると、有機強塩基としては、メチル
リチウム、ｎ−ブチルリチウム、フェニルリチウム等の
アルキル金属；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエト
キシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブト
キシド、ナトリウムフェノキシド等の金属アルコキシ
ド；リチウムアセチリド、ナトリウムアセチリド等のア
セチリド；リチウムジ−ｉ−プロピルアミド等の有機金
属アミドが好適である。また、無機強塩基としては、水
素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の
金属水素化物；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の
金属水酸化物；ナトリウムアミド等の無機金属アミドが
好適である。

【００２５】上記強塩基の中でも、金属アルコキシド、
特にカリウムｔ−ブトキシドを用いた場合は、目的物の
選択率が高く、本発明において好適に採用することがで
きる。

【００２６】本発明において、上記の強塩基の使用量
は、ハロゲン化アラルキルまたは酸ハロゲン化物に対し
て、等モル量より多く３倍モル当量以下の範囲で用いる
と、目的物の選択率が高いために好適である。

【００２７】本発明において、弱塩基、例えば該強塩基
を共役塩基とする酸のｐＫａが１５より低い塩基である
炭酸カリウム（ｐＫａ１０．３）、トリエチルアミン
（ｐＫａ１０．９）、及びピリジン（ｐＫａ５．２）等
を使用すると、上記したように目的物は得られずにアミ
ノ基の方に反応が起こるため好ましくない。

【００２８】本発明における反応は、有機溶媒中でも或
いは無溶媒でも進行するが、反応混合物を均一に撹拌す
るためには、有機溶媒中で反応を行うことが好ましい。
用い得る溶媒としては特に制限されず、ベンゼン、トル
エン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプ
タン等の脂肪族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリ
ル類；１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエ
ーテル類；酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸プロピル等の
エステル類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン
類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリ
ドン等のアミド類；クロロホルム、ジクロロメタン、
１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；あ
るいはジメチルカーボネート、ジエチルカーボネート等
のカーボネート類等を使用することができる。また、メ
タノール、エタノール、２−プロパノール、２−メチル
−２−プロパノール等のアルコール類も本反応の溶媒と
して同様に用いることができるが、アルコールはプロト
ン性溶媒であるので、好適には３級アルコールを使用す
ることが好ましく、強塩基として、特に金属アルコキシ
ドを用いる場合には、溶媒としてアルコキシドに対応す
るアルコールを使用することが好ましい。

【００２９】上記有機溶媒の中でも、１，４−ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン等のエーテル類を使用した場合
は目的物の収率及び選択率が高く、特に好適に採用する
ことができる。

【００３０】これらの有機溶媒は、単一で使用してもよ
く、また２種類以上の混合溶媒で使用しても全く差し支
えない。また、水と相溶する有機溶媒は、水と混合した
状態で使用してもよい。使用する有機溶媒の量としては
特に制限されないが、あまり少ないと撹拌に影響を及ぼ
し、あまり多いと生産効率が下がるため、一般有機溶媒
中での一般式（Ｉ）で示される化合物の濃度が０．１〜
５０重量％、好ましくは０．５〜４０重量％、更に好ま
しくは１〜３０重量％の範囲になるように有機溶媒を使
用するのが好ましい。

【００３１】本反応における反応温度は特に制限されな
いが、あまり温度が低いと系全体が凝固したり、反応速
度が小さくなり、逆に温度が高いと副生物の生成または
生成物の着色等が起こるため、通常、系の凝固点〜８０
℃の範囲、好ましくは０〜５０℃の範囲で行うのがよ
い。

【００３２】反応は常圧、加圧、減圧のいずれの場合も
実行可能であり、反応に要する時間は反応温度、溶媒、
用いる酸の種類によっても異なるが、通常は、０．１〜
３０時間の反応で十分である。

【００３３】このようにして、上記一般式（Ｉ）で示さ
れる化合物を、ハロゲン化アラルキルまたは酸ハロゲン
化物と反応させて、上記式（II）で示される水酸基のみ
が保護されたチアゾール酢酸誘導体を工業的に有利に製
造することができる。

【００３４】

【発明の効果】本発明によれば、上記一般式（Ｉ）で示
される化合物、即ち、２−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸エステルを、穏和な条
件下、良好な反応速度で且つ高収率、高選択率で、その
水酸基のみを保護基で保護することができる。本発明で
得られる保護された水酸基を有するチアゾール酢酸誘導
体は、セフェム系抗生物質等の医薬品製造の中間体とし
て有用であり、本発明は工業的に極めて有用である。

【００３５】

【実施例】以下、実施例及び比較例を掲げて本発明を説
明するが、本発明はこれら実施例に制限されるものでは
ない。

【００３６】実施例１ 温度計を供えた５００ｍｌの四つ口コルベンに、２−
（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ヒドロキシイミ
ノ酢酸エチル２１．５２ｇ（０．１０ｍｍｏｌ）及びジ
クロロメタン２５０ｍｌ及び塩化トリフェニルメチル３
０．６７ｇ（０．１１ｍｏｌ）を加えた。次いで、これ
に、氷冷下フェニルリチウム（シクロヘキサン−エーテ
ル溶液）６１ｍｌ（０．１１ｍｏｌ）を加え、氷浴を取
り除いた後、撹拌を続けた。室温で１２時間撹拌した
後、高速液体クロマトグラフィー（以後ＨＰＬＣと略称
する）で定量したところ、９３．１％の収率で２−（２
−アミノ−４−チアゾリル）−２−トリフェニルメトキ
シイミノ酢酸エチルが得られた。この時、副生物である
２−（２−トリフェニルメチルアミノ−４−チアゾリ
ル）−２−トリフェニルメトキシイミノ酢酸エチルは
５．８％生成していた。

【００３７】比較例１ 実施例１において、２−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸エチルのジクロロメタ
ン溶液に、先に、氷冷下フェニルリチウムを加え撹拌し
た後、次いで、塩化トリフェニルメチルを加えた以外は
実施例１と同様にして反応を行った。反応後の反応液を
ＨＰＬＣで分析、定量したところ、８９．０％の収率で
２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−トリフェニ
ルメトキシイミノ酢酸エチルが生成していた。この時、
副生物である２−（２−トリフェニルメチルアミノ−４
−チアゾリル）−２−トリフェニルメトキシイミノ酢酸
エチルは１０．３％生成していた。

【００３８】実施例２ 温度計を供えた５００ｍｌの四つ口コルベンに、２−
（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ヒドロキシイミ
ノ酢酸エチル２１．５２ｇ（０．１０ｍｍｏｌ）、テト
ラヒドロフラン２５０ｍｌ及び塩化トリフェニルメチル
３０．６７ｇ（０．１１ｍｏｌ）を加えた。次いで、こ
れに、氷冷下カリウムｔ−ブトキシド１２．３４ｇ
（０．１１ｍｏｌ）を加え、氷浴を取り除いた後、撹拌
を続けた。室温で２時間撹拌した後、ＨＰＬＣで定量し
たところ、９６．２％の収率で２−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−トリフェニルメトキシイミノ酢酸エ
チルが生成していた。この時、副生物である２−（２−
トリフェニルメチルアミノ−４−チアゾリル）−２−ト
リフェニルメトキシイミノ酢酸エチルは３．５％生成し
ていた。

【００３９】比較例２ 実施例２において、２−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸エチルのテトラヒドロ
フラン溶液に、先に、氷冷下カリウムｔ−ブトキシドを
加え撹拌した後、次いで、塩化トリフェニルメチルを加
えた以外は実施例１と同様にして反応を行った。反応後
の反応液をＨＰＬＣで分析、定量したところ、８０．３
％の収率で２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−
トリフェニルメトキシイミノ酢酸エチルが生成してい
た。この時、副生物である２−（２−トリフェニルメチ
ルアミノ−４−チアゾリル）−２−トリフェニルメトキ
シイミノ酢酸エチルは１３．４％生成していた。

【００４０】実施例２〜６ 表１に示す強塩基を用い、基質となる化合物に対して
１．１倍モルの塩化トリフェニルメチルを使用し、実施
例２と同様に反応を行った結果を表１に示した。

【００４１】

【表１】

【００４２】実施例７〜１１ 表２に示すハロゲン化アラルキルまたは酸ハロゲン化物
を使用して実施例２と同様に操作し、その結果を表２に
示した。

【００４３】

【表２】

【００４４】実施例１２〜１５ 表３に示すチアゾール化合物を基質として実施例２と同
様に操作し、その結果を表３に示した。

【００４５】

【表３】

─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成７年９月６日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２０

【補正方法】変更

【補正内容】

【００２０】上記のハロゲン化アラルキルまたは酸ハロ
ゲン化物の使用量は、原料である一般式（Ｉ）で示され
る化合物に対して当量以上用いれば特に制限されるもの
ではない。ただ、あまり過剰に使用すると経済的に有利
でなく、反応後のこれらの化合物または処理工程におい
てこれらが変化した化合物の除去等の手間を考えると、
原料に対して３倍モル当量までの範囲であることが好ま
しく、更には２倍モル当量までの範囲であることが好ま
しい。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（Ｉ） 【化１】 （但し、Ｒ¹はカルボキシル基の保護基である。）で示
   される化合物とハロゲン化アラルキルまたは酸ハロゲン
   化物とを混合後、さらに強塩基を混合することを特徴と
   する一般式（II） 【化２】 （但し、Ｒ¹は上記式（Ｉ）と同じであり、Ｒ²はハロゲ
   ン化アラルキルまたは酸ハロゲン化物からハロゲン原子
   を除いた残基である。）で示される保護水酸基含有チア
   ゾール酢酸誘導体の製造方法。