JPH04234815A - コラゲナーゼの活性化及びミエロパーオキシダーゼの活性を阻害するためのテニダップ - Google Patents
コラゲナーゼの活性化及びミエロパーオキシダーゼの活性を阻害するためのテニダップInfo
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- JPH04234815A JPH04234815A JP3130750A JP13075091A JPH04234815A JP H04234815 A JPH04234815 A JP H04234815A JP 3130750 A JP3130750 A JP 3130750A JP 13075091 A JP13075091 A JP 13075091A JP H04234815 A JPH04234815 A JP H04234815A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、哺乳動物におけるコ
ラゲナーゼの活性を阻害するためのテニダップあるいは
その医薬として許容される塩基塩の用途に関する。この
発明はまた哺乳動物における、骨吸収疾患、角膜潰瘍、
歯膜疾患、皮膚の炎症疾患及び創傷、それに熱傷等のコ
ラゲナーゼ媒介障害及び疾患を治療するためのテニダッ
プ及びその医薬として許容される塩基塩に関する。さら
にこの発明は、哺乳動物におけるミエロパーオキシダー
ゼの活性を阻害するためのテニダップ及びその医薬とし
て許容される塩基塩の用途に関する。この発明はテニダ
ップあるいはその塩の有効量を哺乳動物に投与すること
から構成される。
ラゲナーゼの活性を阻害するためのテニダップあるいは
その医薬として許容される塩基塩の用途に関する。この
発明はまた哺乳動物における、骨吸収疾患、角膜潰瘍、
歯膜疾患、皮膚の炎症疾患及び創傷、それに熱傷等のコ
ラゲナーゼ媒介障害及び疾患を治療するためのテニダッ
プ及びその医薬として許容される塩基塩に関する。さら
にこの発明は、哺乳動物におけるミエロパーオキシダー
ゼの活性を阻害するためのテニダップ及びその医薬とし
て許容される塩基塩の用途に関する。この発明はテニダ
ップあるいはその塩の有効量を哺乳動物に投与すること
から構成される。
【０００２】
【従来の技術】テニダップ、５−クロロ−２、３−ジヒ
ドロ−２−オクソ−３（２−チエニル−カルボニル）−
インドール−１−カルボキシアミドの構造式は以下のよ
うである：
ドロ−２−オクソ−３（２−チエニル−カルボニル）−
インドール−１−カルボキシアミドの構造式は以下のよ
うである：
【化１】
テニダップ及びその医薬として許容される塩基塩は、他
の３−置換−２−オキシンドール−１−カルボキシアミ
ドと同様に、米国特許第４５５６６７２号（本願の出願
人に譲渡されている）明細書に記載されている。前記特
許ではこれらの化合物が坑炎症剤及び鎮痛剤として有効
であるだけでなく、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯ）及び
リポキシゲナーゼ（ＬＯ）両酵素の阻害剤として開示さ
れている。これは参考文献として本願に引用した。
の３−置換−２−オキシンドール−１−カルボキシアミ
ドと同様に、米国特許第４５５６６７２号（本願の出願
人に譲渡されている）明細書に記載されている。前記特
許ではこれらの化合物が坑炎症剤及び鎮痛剤として有効
であるだけでなく、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯ）及び
リポキシゲナーゼ（ＬＯ）両酵素の阻害剤として開示さ
れている。これは参考文献として本願に引用した。
【０００３】米国特許第４８６１７９４号（本願の出願
人に譲渡されている）明細書には、テニダップ及びその
医薬として許容される塩基塩の用途として、他の一定の
３−置換−２−オキシンドール−１−カルボキシアミド
と同様に、哺乳動物におけるインターロイキン−１の生
合成を阻害し、またインターロイキン−１媒介障害を治
療することが記載されている。
人に譲渡されている）明細書には、テニダップ及びその
医薬として許容される塩基塩の用途として、他の一定の
３−置換−２−オキシンドール−１−カルボキシアミド
と同様に、哺乳動物におけるインターロイキン−１の生
合成を阻害し、またインターロイキン−１媒介障害を治
療することが記載されている。
【０００４】米国特許第４８５３４０９号（本願の出願
人に譲渡されている）には、他の一定の３−置換−２−
オキシンドール−１−カルボキシアミドの中でテニダッ
プ及びその医薬として許容される塩基塩の用途として、
哺乳動物におけるＴ細胞の機能を抑制しまた全身性ある
いは特定器官のＴ細胞媒介自己免疫疾患を治療すること
が記載されている。
人に譲渡されている）には、他の一定の３−置換−２−
オキシンドール−１−カルボキシアミドの中でテニダッ
プ及びその医薬として許容される塩基塩の用途として、
哺乳動物におけるＴ細胞の機能を抑制しまた全身性ある
いは特定器官のＴ細胞媒介自己免疫疾患を治療すること
が記載されている。
【０００５】ヨーロッパ特許出願第２７７７３８号（本
願の出願人によって出願されている）明細書では、無水
結晶状のテニダップのナトリウム塩が開示されている。
願の出願人によって出願されている）明細書では、無水
結晶状のテニダップのナトリウム塩が開示されている。
【０００６】コラゲナーゼは潜在的な形態の好中球特異
的顆粒（ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ ｓｐｅｃｉｆｉｃ
ｇｒａｎｕｌｅ）内に貯蔵されたプロテアーゼである
［ヘイステイ、ケー・エイ（Ｈａｓｔｙ、Ｋ．Ａ．）ら
、Ｊ．Ｂｊｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６１：５６４５−５６５
０、１９８６年及びヘイステイ、ケー・エイ・（Ｈａｓ
ｔｙ、Ｋ．Ａ．）ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２
：１００４８−１００５２、１９８７年］活性化された
コラゲナーゼは哺乳動物における様々な障害及び疾患を
媒介する。これらの障害及び疾患には、骨粗しょう症及
び転移性骨癌のような骨吸収疾患、角膜潰瘍、歯膜疾患
、炎症性関節疾患、皮膚の炎症疾患と創傷及び熱傷が含
まれるが、これらに限定されるものではない。コラゲナ
ーゼは次亜塩素酸によって潜在形態から活性化すること
ができる［バイス、エス．ジェイ．（Ｗｅｉｓｓ、Ｓ．
Ｊ．）ら、サイエンス ２２７：７４７−７４９、１
９８５年］。ミエロパーオキシダーゼ酵素は、過酸化水
素、すなわち、スーパーオキサイドラジカルの不均化物
を次亜塩素酸に変換する。コラゲナーゼはいったん活性
化されると、１型、２型及び３型コラーゲンを非可逆的
に切断する［ヘイステイ、デイー．エイ．（Ｈａｓｔｙ
、Ｄ．Ａ．）ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：１
００４８−１００５２、１９８７年］。
的顆粒（ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ ｓｐｅｃｉｆｉｃ
ｇｒａｎｕｌｅ）内に貯蔵されたプロテアーゼである
［ヘイステイ、ケー・エイ（Ｈａｓｔｙ、Ｋ．Ａ．）ら
、Ｊ．Ｂｊｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６１：５６４５−５６５
０、１９８６年及びヘイステイ、ケー・エイ・（Ｈａｓ
ｔｙ、Ｋ．Ａ．）ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２
：１００４８−１００５２、１９８７年］活性化された
コラゲナーゼは哺乳動物における様々な障害及び疾患を
媒介する。これらの障害及び疾患には、骨粗しょう症及
び転移性骨癌のような骨吸収疾患、角膜潰瘍、歯膜疾患
、炎症性関節疾患、皮膚の炎症疾患と創傷及び熱傷が含
まれるが、これらに限定されるものではない。コラゲナ
ーゼは次亜塩素酸によって潜在形態から活性化すること
ができる［バイス、エス．ジェイ．（Ｗｅｉｓｓ、Ｓ．
Ｊ．）ら、サイエンス ２２７：７４７−７４９、１
９８５年］。ミエロパーオキシダーゼ酵素は、過酸化水
素、すなわち、スーパーオキサイドラジカルの不均化物
を次亜塩素酸に変換する。コラゲナーゼはいったん活性
化されると、１型、２型及び３型コラーゲンを非可逆的
に切断する［ヘイステイ、デイー．エイ．（Ｈａｓｔｙ
、Ｄ．Ａ．）ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：１
００４８−１００５２、１９８７年］。
【０００７】一定の金化合物は活性コラゲナーゼを障害
するが、有機水銀化合物の存在下のみであることが報告
されている［マリヤ、エス．ケー．（Ｍａｌｌｙａ，Ｓ
．Ｋ．）ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４：１５９
４−１６０１、１９８９年と、マリヤ、エス．ケー．（
Ｍａｌｌｙａ Ｓ．Ｋ．）ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉ
ｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１４４：１０１−１０
８、１９８７年」。さらに、ペニシラミンが次亜塩素酸
を排出して、ミエロパーオキシダーゼによる次亜塩素酸
の形成を阻害する［キュパラス、アール．エイ．（Ｃｕ
ｐｅｒｕｓ、Ｒ．Ａ．）ら、リューマチ関節炎、２８：
１２２８−１２３３、１９８５年］。
するが、有機水銀化合物の存在下のみであることが報告
されている［マリヤ、エス．ケー．（Ｍａｌｌｙａ，Ｓ
．Ｋ．）ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４：１５９
４−１６０１、１９８９年と、マリヤ、エス．ケー．（
Ｍａｌｌｙａ Ｓ．Ｋ．）ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉ
ｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１４４：１０１−１０
８、１９８７年」。さらに、ペニシラミンが次亜塩素酸
を排出して、ミエロパーオキシダーゼによる次亜塩素酸
の形成を阻害する［キュパラス、アール．エイ．（Ｃｕ
ｐｅｒｕｓ、Ｒ．Ａ．）ら、リューマチ関節炎、２８：
１２２８−１２３３、１９８５年］。
【０００８】しかし本願以外にこれまで、コラゲナーゼ
の活性を阻害しまた骨吸収障害、角膜潰瘍、歯膜疾患、
皮膚の炎症性疾患及び熱傷などのコラゲナーゼ媒介障害
及び疾患をテニダップで治療しようとするテニダップあ
るいはテニダップの塩の用途や、あるいはこのような治
療におけるテニダップの作用評価の報告はない。さらに
テニダップあるいはテニダップの塩をミエロパーオキシ
ダーゼの活性を阻害するために用いるかあるいは用いよ
うとする意図は報告されておらず、また哺乳動物におけ
るミエロパーオキシダーゼ阻害能力の評価に関する報告
もなかった。
の活性を阻害しまた骨吸収障害、角膜潰瘍、歯膜疾患、
皮膚の炎症性疾患及び熱傷などのコラゲナーゼ媒介障害
及び疾患をテニダップで治療しようとするテニダップあ
るいはテニダップの塩の用途や、あるいはこのような治
療におけるテニダップの作用評価の報告はない。さらに
テニダップあるいはテニダップの塩をミエロパーオキシ
ダーゼの活性を阻害するために用いるかあるいは用いよ
うとする意図は報告されておらず、また哺乳動物におけ
るミエロパーオキシダーゼ阻害能力の評価に関する報告
もなかった。
【０００９】テニダップ及びその医薬として許容される
塩基塩は哺乳動物におけるコラゲナーゼの活性を阻害す
るため、コラゲナーゼ自体の活性を阻害しコラゲナーゼ
媒介障害及び疾患の治療に有効であることが見いだされ
た。このようなコラゲナーゼ媒介障害及び疾患には、骨
吸収障害、角膜潰瘍、歯膜疾患、皮膚の炎症性疾患と創
傷、及び熱傷が含まれるが、これらに限定されるもので
はない。さらに、テニダップ及びその医薬として許容さ
れる塩基塩は哺乳動物におけるミエロパーオキシダーゼ
の活性を阻害するため、ミエロパーオキシダーゼ自体を
阻害するのに有効であることが見いだされた。
塩基塩は哺乳動物におけるコラゲナーゼの活性を阻害す
るため、コラゲナーゼ自体の活性を阻害しコラゲナーゼ
媒介障害及び疾患の治療に有効であることが見いだされ
た。このようなコラゲナーゼ媒介障害及び疾患には、骨
吸収障害、角膜潰瘍、歯膜疾患、皮膚の炎症性疾患と創
傷、及び熱傷が含まれるが、これらに限定されるもので
はない。さらに、テニダップ及びその医薬として許容さ
れる塩基塩は哺乳動物におけるミエロパーオキシダーゼ
の活性を阻害するため、ミエロパーオキシダーゼ自体を
阻害するのに有効であることが見いだされた。
【００１０】テニダップ及びその医薬として許容される
塩基塩を用いる方法には、その有効量を哺乳動物に投与
することより構成される。投与は、以下に限定される経
口投与及び非経口投与のように、哺乳動物に治療として
化合物を与える既知の方法で行うことができる。
塩基塩を用いる方法には、その有効量を哺乳動物に投与
することより構成される。投与は、以下に限定される経
口投与及び非経口投与のように、哺乳動物に治療として
化合物を与える既知の方法で行うことができる。
【００１１】米国特許第４５５６６７２号明細書には、
下記の構造式を持つテニダップ及びその医薬として許容
される塩基塩と、その製法が記載されている（本願では
参考文献として引用している）。
下記の構造式を持つテニダップ及びその医薬として許容
される塩基塩と、その製法が記載されている（本願では
参考文献として引用している）。
【化２】
本発明は、哺乳動物におけるコラゲナーゼ活性の阻害及
び哺乳動物におけるミエロパーオキシダーゼ活性の阻害
から構成されるテニダップ及びその塩の新規な用途に関
する。また哺乳動物におけるコラゲナーゼ媒介障害及び
疾患の治療方法も本発明の技術範囲内である。このよう
なコラゲナーゼ媒介障害及び疾患には、骨粗しょう症及
び転移性骨癌のような骨吸収疾患、角膜潰瘍、歯膜疾患
、皮膚の炎症性疾患と創傷、及び熱傷が含まれるが、こ
れらに限定されるものではない。
び哺乳動物におけるミエロパーオキシダーゼ活性の阻害
から構成されるテニダップ及びその塩の新規な用途に関
する。また哺乳動物におけるコラゲナーゼ媒介障害及び
疾患の治療方法も本発明の技術範囲内である。このよう
なコラゲナーゼ媒介障害及び疾患には、骨粗しょう症及
び転移性骨癌のような骨吸収疾患、角膜潰瘍、歯膜疾患
、皮膚の炎症性疾患と創傷、及び熱傷が含まれるが、こ
れらに限定されるものではない。
【００１２】米国特許第４５５６６７２号明細書に記載
されているように、テニダップは酸性であって塩基塩を
形成する。このような塩基塩はすべて本発明の技術範囲
に含まれ、本発明に記載されているように形成すること
ができる。本発明の技術範囲内に含まれるこのような塩
には有機及び無機の両方の塩が含まれ、またアンモニア
、有機アミン、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭
酸塩、アルカリ金属バイカーボネート、アルカリ金属ハ
イドリド、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ土類金
属水酸化物、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ土類金
属ハイドリド及びアルカリ土類金属アルコキシドがある
が、これらに限定されるものではない。このような塩を
形成する代表的な塩基としては、アンモニア、ｎ−プロ
ピルアミン、ｎ−ブチルアミン、アニリン、シクロヘキ
シルアミン、ベンジルアミン、ｐ−トルイジン、エタノ
ールアミン及びグルカミンのような一級アミン、ジエテ
ィルアミン、ジエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミ
ン、Ｎ−メティルアニリン、モルフイリン、ピロリジン
及びピペリジンのような二級アミン、トリエチルアミン
、トリエタノールアミン、Ｎ，Ｎ，−ジメチルアニリン
、Ｎ−エチルピペリジン及びＮ−メチルモルフイリンの
ような３級アミン、水酸化ナトリウムのような水酸化物
、ナトリウムエトキシド及びカリウムメトキシドのよう
なアルコキシド、カルシウムハイドリド及びナトリウム
ハイドリドのようなハイドリド、及び炭酸カリウム及び
炭酸ナトリウムのような炭酸塩がある。これらのナトリ
ウム、カリウム、アンモニウム、エタノールアミン、ジ
エタノールアミン及びトリエタノールアミンの塩が望ま
しいが、特に望ましいのはナトリウム塩である。ヨーロ
ッパ特許出願第２７７７３８号（本願の出願人によって
出願されている）明細書には、無水結晶状のこのような
塩が記載されている（これは参考文献として本願に引用
するものである。）これは参考文献として本願に引用す
る。
されているように、テニダップは酸性であって塩基塩を
形成する。このような塩基塩はすべて本発明の技術範囲
に含まれ、本発明に記載されているように形成すること
ができる。本発明の技術範囲内に含まれるこのような塩
には有機及び無機の両方の塩が含まれ、またアンモニア
、有機アミン、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭
酸塩、アルカリ金属バイカーボネート、アルカリ金属ハ
イドリド、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ土類金
属水酸化物、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ土類金
属ハイドリド及びアルカリ土類金属アルコキシドがある
が、これらに限定されるものではない。このような塩を
形成する代表的な塩基としては、アンモニア、ｎ−プロ
ピルアミン、ｎ−ブチルアミン、アニリン、シクロヘキ
シルアミン、ベンジルアミン、ｐ−トルイジン、エタノ
ールアミン及びグルカミンのような一級アミン、ジエテ
ィルアミン、ジエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミ
ン、Ｎ−メティルアニリン、モルフイリン、ピロリジン
及びピペリジンのような二級アミン、トリエチルアミン
、トリエタノールアミン、Ｎ，Ｎ，−ジメチルアニリン
、Ｎ−エチルピペリジン及びＮ−メチルモルフイリンの
ような３級アミン、水酸化ナトリウムのような水酸化物
、ナトリウムエトキシド及びカリウムメトキシドのよう
なアルコキシド、カルシウムハイドリド及びナトリウム
ハイドリドのようなハイドリド、及び炭酸カリウム及び
炭酸ナトリウムのような炭酸塩がある。これらのナトリ
ウム、カリウム、アンモニウム、エタノールアミン、ジ
エタノールアミン及びトリエタノールアミンの塩が望ま
しいが、特に望ましいのはナトリウム塩である。ヨーロ
ッパ特許出願第２７７７３８号（本願の出願人によって
出願されている）明細書には、無水結晶状のこのような
塩が記載されている（これは参考文献として本願に引用
するものである。）これは参考文献として本願に引用す
る。
【００１３】上記の化合物のヘミハイドレート及びモノ
ハイドレートのような溶媒化合物も本発明の技術範囲内
である。
ハイドレートのような溶媒化合物も本発明の技術範囲内
である。
【００１４】本発明の方法は、哺乳動物にテニダップ及
びその医薬として許容される塩基塩を投与することより
構成される。このような化合物及びそれらの塩は、単独
で前記哺乳動物に投与することができるが、標準的な実
際方法に従って医薬組成物内に医薬として許容されるキ
ャリアあるいは希釈薬と共に組み合わせるのが望ましい
。このような投与は経口的に行うこともできるし、また
非経口的でも良い。本願で用いられる非経口的投与には
、静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、皮下投与、経
皮的投与、及び口腔洗浄と吸入に限定されない局部投与
が含まれるが、これらに限定されるものではない。前記
化合物及びその塩は一般的に経口的に投与するのが望ま
しいが、治療の対象となるコラゲナーゼ媒介障害あるい
は疾患によっては、他の方法が望ましい場合もある。
びその医薬として許容される塩基塩を投与することより
構成される。このような化合物及びそれらの塩は、単独
で前記哺乳動物に投与することができるが、標準的な実
際方法に従って医薬組成物内に医薬として許容されるキ
ャリアあるいは希釈薬と共に組み合わせるのが望ましい
。このような投与は経口的に行うこともできるし、また
非経口的でも良い。本願で用いられる非経口的投与には
、静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、皮下投与、経
皮的投与、及び口腔洗浄と吸入に限定されない局部投与
が含まれるが、これらに限定されるものではない。前記
化合物及びその塩は一般的に経口的に投与するのが望ま
しいが、治療の対象となるコラゲナーゼ媒介障害あるい
は疾患によっては、他の方法が望ましい場合もある。
【００１５】一般的に経口投与の場合、テニダップ及び
その塩の望ましい投与量は１日あたり２０ｍｇないし２
００ｍｇまでの範囲であるが、４０ｍｇないし１２０ｍ
ｇの範囲であり、非経口投与の場合は１日あたり１ｍｇ
ないし２００ｍｇである。治療の対象となる患者の体重
によっては変更が必要である。哺乳動物においてミエロ
パーオキシダーゼの活性阻害のため及び／あるいはコラ
ゲナーゼの活性阻害のために、またコラゲナーゼ媒介疾
患をテニダップ及びその塩で治療する場台の適切な量は
、このような化合物の処方及び／または投与の専門家に
よって容易に決めることができる。しかしそれでもなお
、治療の対象となる哺乳動物の種や薬に対する個々の反
応、製剤形態の選択、及び薬の投与期間と間隔によって
は、変更が生じても良い。前記投与量の下限よりも低い
投与レベルが適切である場合もあるし、１日に投与する
量をいくつかの少量に分けるのであれば、さらに高い投
与レベルでも有害な副作用を生じない場合もある。
その塩の望ましい投与量は１日あたり２０ｍｇないし２
００ｍｇまでの範囲であるが、４０ｍｇないし１２０ｍ
ｇの範囲であり、非経口投与の場合は１日あたり１ｍｇ
ないし２００ｍｇである。治療の対象となる患者の体重
によっては変更が必要である。哺乳動物においてミエロ
パーオキシダーゼの活性阻害のため及び／あるいはコラ
ゲナーゼの活性阻害のために、またコラゲナーゼ媒介疾
患をテニダップ及びその塩で治療する場台の適切な量は
、このような化合物の処方及び／または投与の専門家に
よって容易に決めることができる。しかしそれでもなお
、治療の対象となる哺乳動物の種や薬に対する個々の反
応、製剤形態の選択、及び薬の投与期間と間隔によって
は、変更が生じても良い。前記投与量の下限よりも低い
投与レベルが適切である場合もあるし、１日に投与する
量をいくつかの少量に分けるのであれば、さらに高い投
与レベルでも有害な副作用を生じない場合もある。
【００１６】経口投与ではクエン酸ナトリウム、炭酸カ
ルシウム、リン酸ジカルシウムのような賦形剤を含む錠
剤を、澱紛、特に望ましいのはジャガイモ澱紛あるいは
タピオカ澱粉、アルギン酸及び一定の錯体シリケートの
ようないろいろな崩壊剤、ポリビニルピロリドン、シュ
クロース、ゼラチン及びアラビアのような結合剤と共に
与えても良い。さらにステアリン酸マグネシウム、ラウ
リル硫酸ナトリウム及びタルクのような、しかしこれら
に限定されない潤滑剤も錠剤化に非常に有効な場合が多
い。同様の型の固体組成物もまた軟弾性フイラー及び硬
質充填ゼラチンカプセルとして用いることもでき、この
場合の望ましい材料としては、例えばラクトースあるい
は乳糖、及び高分子量のポリエチレングリコールが含ま
れる。経口投与で水性懸濁液及び／またはエリキシルが
望ましい場合は、水、エタノール、プロピレングリコー
ル、グリセリン及びこれらをいろいろ組み合わせたもの
と一緒に、いろいろな甘味料あるいは芳香剤、着色料あ
るいは染料、また所望により乳化剤及び／または懸濁剤
に基本的な活性成分を混ぜても良い。
ルシウム、リン酸ジカルシウムのような賦形剤を含む錠
剤を、澱紛、特に望ましいのはジャガイモ澱紛あるいは
タピオカ澱粉、アルギン酸及び一定の錯体シリケートの
ようないろいろな崩壊剤、ポリビニルピロリドン、シュ
クロース、ゼラチン及びアラビアのような結合剤と共に
与えても良い。さらにステアリン酸マグネシウム、ラウ
リル硫酸ナトリウム及びタルクのような、しかしこれら
に限定されない潤滑剤も錠剤化に非常に有効な場合が多
い。同様の型の固体組成物もまた軟弾性フイラー及び硬
質充填ゼラチンカプセルとして用いることもでき、この
場合の望ましい材料としては、例えばラクトースあるい
は乳糖、及び高分子量のポリエチレングリコールが含ま
れる。経口投与で水性懸濁液及び／またはエリキシルが
望ましい場合は、水、エタノール、プロピレングリコー
ル、グリセリン及びこれらをいろいろ組み合わせたもの
と一緒に、いろいろな甘味料あるいは芳香剤、着色料あ
るいは染料、また所望により乳化剤及び／または懸濁剤
に基本的な活性成分を混ぜても良い。
【００１７】テニダップあるいはその医薬として許容さ
れる塩基塩の投与形態として一般的に望ましいのは経口
投与であるが、非経口的に投与しても良い。特定のエラ
スターゼ媒介疾患あるいは機能障害の治療では非経口投
与が望ましい。
れる塩基塩の投与形態として一般的に望ましいのは経口
投与であるが、非経口的に投与しても良い。特定のエラ
スターゼ媒介疾患あるいは機能障害の治療では非経口投
与が望ましい。
【００１８】非経口投与の場合、すでに述べた水可溶性
塩基塩の無菌溶液と同様に、テニダップあるいはその塩
のゴマ油、ピーナッツ油、あるいは水性プロピレングリ
コール溶液を与えても良い。この水溶液は必要ならば緩
衝液としなければならないし、また十分な生理食塩ある
いはグルコースで液体を希釈して等張としなければなら
ない。このような水溶液は、特に静脈内、筋肉内及び皮
下注射に適切である。この場合に用いる無菌水性媒体は
、当該分野の専門家に良く知られた標準的な方法で容易
に得られる。例えば、通常は液体希釈液としては蒸留水
が用いられ、焼結ガラスフイルタ、ケイソウ土、あるい
は無釉の磁製フイルタのような適切なバクテリアフイル
タを通して最終的な調製が行われる。このようなフイル
タとしては、液体が吸入ポンプによって無菌容器に吸入
されるベルクフエルト、チャンバーランドとアスベスト
ス デイスクメタルセイツフイルタ （Ｂｅｒｋｅ
ｆｅｌｄ、Ｃｈａｍｂｅｒｌａｎｄ ａｎｄ Ａｓ
ｂｅｓｔｏｎ Ｄｉｓｋ−Ｍｅｔａｌ Ｓｅｉｔｚ
）が望ましい。このような注射液を調製する際は、最終
製品が無菌状態で得られるように必要な処置をとるべき
である。経皮的な投与での前記化合物の投与形態には、
例えば液体、ローション、軟膏、クリーム、ゲル、座薬
、徐放性製剤及びこれらの装置が含まれる。これらの投
与形態は特定の化合物から成り、エタノール、水、透過
促進剤、及びゲル生成材料のような非活性キャリア、ミ
ネラルオイル、乳化剤、ベンジルアルコール等が含まれ
る。
塩基塩の無菌溶液と同様に、テニダップあるいはその塩
のゴマ油、ピーナッツ油、あるいは水性プロピレングリ
コール溶液を与えても良い。この水溶液は必要ならば緩
衝液としなければならないし、また十分な生理食塩ある
いはグルコースで液体を希釈して等張としなければなら
ない。このような水溶液は、特に静脈内、筋肉内及び皮
下注射に適切である。この場合に用いる無菌水性媒体は
、当該分野の専門家に良く知られた標準的な方法で容易
に得られる。例えば、通常は液体希釈液としては蒸留水
が用いられ、焼結ガラスフイルタ、ケイソウ土、あるい
は無釉の磁製フイルタのような適切なバクテリアフイル
タを通して最終的な調製が行われる。このようなフイル
タとしては、液体が吸入ポンプによって無菌容器に吸入
されるベルクフエルト、チャンバーランドとアスベスト
ス デイスクメタルセイツフイルタ （Ｂｅｒｋｅ
ｆｅｌｄ、Ｃｈａｍｂｅｒｌａｎｄ ａｎｄ Ａｓ
ｂｅｓｔｏｎ Ｄｉｓｋ−Ｍｅｔａｌ Ｓｅｉｔｚ
）が望ましい。このような注射液を調製する際は、最終
製品が無菌状態で得られるように必要な処置をとるべき
である。経皮的な投与での前記化合物の投与形態には、
例えば液体、ローション、軟膏、クリーム、ゲル、座薬
、徐放性製剤及びこれらの装置が含まれる。これらの投
与形態は特定の化合物から成り、エタノール、水、透過
促進剤、及びゲル生成材料のような非活性キャリア、ミ
ネラルオイル、乳化剤、ベンジルアルコール等が含まれ
る。
【００１９】ヨーロッパ特許出願第３３１３８２号（本
願と同一出願人により出願されている）明細書では、特
定の経皮的流量促進組成物が記載されている（参考文献
として本願に引用した）。局部投与では、前記化合物の
投与形態として、例えば液体、ローション、軟膏、クリ
ーム、ゲルが含まれるがこれらに限定されるものではな
い。
願と同一出願人により出願されている）明細書では、特
定の経皮的流量促進組成物が記載されている（参考文献
として本願に引用した）。局部投与では、前記化合物の
投与形態として、例えば液体、ローション、軟膏、クリ
ーム、ゲルが含まれるがこれらに限定されるものではな
い。
【００２０】
【実施例】コラゲナーゼの活性を阻害しまたミエロパー
オキシダーゼの活性を阻害するテニダップの能力は、以
下の工程によって決められた。
オキシダーゼの活性を阻害するテニダップの能力は、以
下の工程によって決められた。
【００２１】通常の志願者から、静脈せん刺によりヘパ
リン化注射器にヒトの全血を取った。デキストラン沈澱
により赤血球の大部分を取り除き、密度遠心分離により
ハイパックフイコールに好中球を分離した。好中球の豊
富な画分を洗浄し、ブラックバーン、ダビュリュ．デイ
ー．（Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ、Ｗ．Ｄ．）らによる方法（
関節リューマチ、３０：１００６−１０１４、１９８７
年）に従って低張分解により残りの赤血球を除去した。 このようにして調製した好中球を以下の分析に用い、ト
リパンブルーの除去能力を定量することにより細胞の生
存能力を確定した。細胞の生存能力は各アセイできまっ
て９５％を超えた。
リン化注射器にヒトの全血を取った。デキストラン沈澱
により赤血球の大部分を取り除き、密度遠心分離により
ハイパックフイコールに好中球を分離した。好中球の豊
富な画分を洗浄し、ブラックバーン、ダビュリュ．デイ
ー．（Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ、Ｗ．Ｄ．）らによる方法（
関節リューマチ、３０：１００６−１０１４、１９８７
年）に従って低張分解により残りの赤血球を除去した。 このようにして調製した好中球を以下の分析に用い、ト
リパンブルーの除去能力を定量することにより細胞の生
存能力を確定した。細胞の生存能力は各アセイできまっ
て９５％を超えた。
【００２２】好中球による活性コラゲナーゼの遊離を阻
害するためのアセイにおいては、以下の分析を実行した
。好中球細胞の懸濁液をいろいろな濃度のテニダップあ
るいは他の研究中の化合物の存在下で、３７度において
１５ないし３０分インキュベートした。テニダップは水
に溶解させて希釈し、好中球に直接添加した。他の化合
物はまず０．１ＭのＮａＯＨに溶解させ、次に水で希釈
してから好中球に添加した。好中球をテニダップあるい
は研究中の他の化合物の存在下でインキュベートした後
、この細胞懸濁液（５ｘ１０６セル／ｍｌ、１２５μｌ
／ウエル）を、ＩｇＧでコーテイングし子ウシ血清アル
ブミン（ＢＳＡ）でブロッキングしたマイクロタイター
プレートのウエルに入れ、３７度において４５分間イン
キュベートした。コントロールとしてＩｇＧの存在しな
い状態でも同様のインキュベーションを行った。インキ
ュベ−ションに続いて、４度において５分間遠心分離（
７５０ｘｇ）を行った。得られた上清を取り除き、最終
濃度が１０−３ＭになるようにＤＦＰ（ジイソプロピル
フルオロフオスフエート）を添加してセリンプロテアー
ゼを不活化した。
害するためのアセイにおいては、以下の分析を実行した
。好中球細胞の懸濁液をいろいろな濃度のテニダップあ
るいは他の研究中の化合物の存在下で、３７度において
１５ないし３０分インキュベートした。テニダップは水
に溶解させて希釈し、好中球に直接添加した。他の化合
物はまず０．１ＭのＮａＯＨに溶解させ、次に水で希釈
してから好中球に添加した。好中球をテニダップあるい
は研究中の他の化合物の存在下でインキュベートした後
、この細胞懸濁液（５ｘ１０６セル／ｍｌ、１２５μｌ
／ウエル）を、ＩｇＧでコーテイングし子ウシ血清アル
ブミン（ＢＳＡ）でブロッキングしたマイクロタイター
プレートのウエルに入れ、３７度において４５分間イン
キュベートした。コントロールとしてＩｇＧの存在しな
い状態でも同様のインキュベーションを行った。インキ
ュベ−ションに続いて、４度において５分間遠心分離（
７５０ｘｇ）を行った。得られた上清を取り除き、最終
濃度が１０−３ＭになるようにＤＦＰ（ジイソプロピル
フルオロフオスフエート）を添加してセリンプロテアー
ゼを不活化した。
【００２３】次にジョンソン−ウイント、ビー．（Ｊｏ
ｈｓｏｎ−Ｗｉｎｔｏ、Ｂ．）による方法（Ａｎａｌ．
Ｂｉｏｃｈｅｍ．１０４：１７５−１８１、１９８０年
）に従い、７ｍｍの平底組織培養ウエル（リンブロ（Ｌ
ｉｎｂｒｏ）、キャット（Ｃａｔ）Ｎｏ．７６−０３２
−０５、フロー研究所マクリーン（Ｆｌｏｗ Ｌａｂ
ｏｒａｔｏｒｉｅｓ ＭｃＬｅａｎ）、Ｖａ）内で３
Ｈラベル化再構成Ｉ型コラーゲン細小繊維と共に上清の
２００μｌを３つ並行してインキュベ−トすることによ
って、ＤＦＰ処理上清のコラゲナーゼ活性を決定した。 各ウエル内の再構成細小繊維には７０００ｃｐｍの活性
の３Ｈラベル化コラーゲン及び非ラベル化コラーゲンの
混合が７５μｇ含有されていた。各実験において細小繊
維から潜在的に遊離された全体の放射活性を決定するた
めに、再構成細小繊維はまたクロストリジウムコラゲナ
ーゼの混合（２５０ｍｇ／ｍｌ ＨＢＳＳ（ハンク平
衡塩溶液、ギブコ（ＧＩＢＣＯ）、グランドアイランド
、ニューヨーク））でインキュベートした。アセイの感
受性及び特異性を最大にするために、インキュベーショ
ンは３７度において３つ並行して１８時間行った。イン
キュベーションの最後に各ウエルから上清を吸入し、液
体シンチレーションカウンタで計測することにより放射
活性を決定した。各ウエルに与えられた放射活性の９９
％以上が細菌性コラゲナーゼでインキュベートしたウエ
ルより回復した。緩衝液（ＨＢＳＳ）のみでインキュベ
ートした細小繊維によって１分間あたり遊離された平均
カウントは、各上清で計測したｃｐｍより減算した。そ
の結果の各上清の３倍値を平均化し、細菌性コラゲナー
ゼによって遊離された平均ｃｐｍにより分割し、各上清
で行われた細小繊維分解の百分率を決定した。１８時間
のインキュベーションで遊離された活性コラーゲンの全
量を計算し、インキュベーション時間で分割して各上清
のコラゲナーゼ活性の値（１分間あたりの退化コラーゲ
ンのｎｇ）を求めた。
ｈｓｏｎ−Ｗｉｎｔｏ、Ｂ．）による方法（Ａｎａｌ．
Ｂｉｏｃｈｅｍ．１０４：１７５−１８１、１９８０年
）に従い、７ｍｍの平底組織培養ウエル（リンブロ（Ｌ
ｉｎｂｒｏ）、キャット（Ｃａｔ）Ｎｏ．７６−０３２
−０５、フロー研究所マクリーン（Ｆｌｏｗ Ｌａｂ
ｏｒａｔｏｒｉｅｓ ＭｃＬｅａｎ）、Ｖａ）内で３
Ｈラベル化再構成Ｉ型コラーゲン細小繊維と共に上清の
２００μｌを３つ並行してインキュベ−トすることによ
って、ＤＦＰ処理上清のコラゲナーゼ活性を決定した。 各ウエル内の再構成細小繊維には７０００ｃｐｍの活性
の３Ｈラベル化コラーゲン及び非ラベル化コラーゲンの
混合が７５μｇ含有されていた。各実験において細小繊
維から潜在的に遊離された全体の放射活性を決定するた
めに、再構成細小繊維はまたクロストリジウムコラゲナ
ーゼの混合（２５０ｍｇ／ｍｌ ＨＢＳＳ（ハンク平
衡塩溶液、ギブコ（ＧＩＢＣＯ）、グランドアイランド
、ニューヨーク））でインキュベートした。アセイの感
受性及び特異性を最大にするために、インキュベーショ
ンは３７度において３つ並行して１８時間行った。イン
キュベーションの最後に各ウエルから上清を吸入し、液
体シンチレーションカウンタで計測することにより放射
活性を決定した。各ウエルに与えられた放射活性の９９
％以上が細菌性コラゲナーゼでインキュベートしたウエ
ルより回復した。緩衝液（ＨＢＳＳ）のみでインキュベ
ートした細小繊維によって１分間あたり遊離された平均
カウントは、各上清で計測したｃｐｍより減算した。そ
の結果の各上清の３倍値を平均化し、細菌性コラゲナー
ゼによって遊離された平均ｃｐｍにより分割し、各上清
で行われた細小繊維分解の百分率を決定した。１８時間
のインキュベーションで遊離された活性コラーゲンの全
量を計算し、インキュベーション時間で分割して各上清
のコラゲナーゼ活性の値（１分間あたりの退化コラーゲ
ンのｎｇ）を求めた。
【００２４】平行実験として、上清を放射ラベル化コラ
ーゲン細小繊維に添加する前に、上清内の潜在的なコラ
ゲナーゼを１．０ｍＭのマーサリルで活性化することに
より、上清へのコラゲナーゼ全量の遊離を決定した（ハ
リス、イー．デイー．（Ｈａｒｒｉｓ，Ｅ．Ｄ．）及び
ベイター、シー．エイ．（Ｖａｔｅｒ、Ｃ．Ａ．）によ
るコラゲナーゼ研究の方法：基質精製、酵素活性及び精
製、正常病理学上の結合組織内のコラゲナーゼ、デイー
、イー ウーリー（Ｄ．Ｅ．Ｗｏｏｌｌｅｙ）、ジェ
イ．エム．エバンソン（Ｊ．Ｍ．Ｅｖａｎｓｏｎ），シ
チェスター（Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ）編、ジョン ウ
イレイ アンド サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ
＆ Ｓｏｎｓ）、１９８０年）。好中球の活性の
間に生成された酸化代謝物によるプロテアーゼ活性阻害
によって遊離された全コラゲナーゼを低く評価してしま
うことを避けるため、定量に用いた上清は１．０ｍＭの
ナトリウムアジド（ミエロパーオキシダーゼの阻害物）
の存在下で活性化された好中球より得た。マーサリル処
理した上清内のコラゲナーゼ活性のインキュベーション
及び計算は上記のように行った。
ーゲン細小繊維に添加する前に、上清内の潜在的なコラ
ゲナーゼを１．０ｍＭのマーサリルで活性化することに
より、上清へのコラゲナーゼ全量の遊離を決定した（ハ
リス、イー．デイー．（Ｈａｒｒｉｓ，Ｅ．Ｄ．）及び
ベイター、シー．エイ．（Ｖａｔｅｒ、Ｃ．Ａ．）によ
るコラゲナーゼ研究の方法：基質精製、酵素活性及び精
製、正常病理学上の結合組織内のコラゲナーゼ、デイー
、イー ウーリー（Ｄ．Ｅ．Ｗｏｏｌｌｅｙ）、ジェ
イ．エム．エバンソン（Ｊ．Ｍ．Ｅｖａｎｓｏｎ），シ
チェスター（Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ）編、ジョン ウ
イレイ アンド サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ
＆ Ｓｏｎｓ）、１９８０年）。好中球の活性の
間に生成された酸化代謝物によるプロテアーゼ活性阻害
によって遊離された全コラゲナーゼを低く評価してしま
うことを避けるため、定量に用いた上清は１．０ｍＭの
ナトリウムアジド（ミエロパーオキシダーゼの阻害物）
の存在下で活性化された好中球より得た。マーサリル処
理した上清内のコラゲナーゼ活性のインキュベーション
及び計算は上記のように行った。
【００２５】最大薬剤濃度のテニダップ、ピロキシカム
、インドメタシン、イブプロフエン及びナプロキセンを
用いた前記アセイにより、下記の表Ｉに示される結果が
得られた。
、インドメタシン、イブプロフエン及びナプロキセンを
用いた前記アセイにより、下記の表Ｉに示される結果が
得られた。
【表１】
表Ｉに示されるように、イブプロフエン及びナプロキセ
ンは両方ともシクロオキシゲナーゼ阻害剤であるが、好
中球による活性コラゲナーゼの遊離に対して阻害効果が
ない。ピロキシカム及びインドメタシンもまたシクロオ
キシゲナーゼ阻害剤であるが活性コラゲナーゼの遊離に
対していくらか阻害効果があるが、これら薬剤が生理学
的な濃度で用いられた場合である。テニダップは臨床上
の濃度において好中球からの活性コラゲナーゼの遊離を
有意に阻害した。
ンは両方ともシクロオキシゲナーゼ阻害剤であるが、好
中球による活性コラゲナーゼの遊離に対して阻害効果が
ない。ピロキシカム及びインドメタシンもまたシクロオ
キシゲナーゼ阻害剤であるが活性コラゲナーゼの遊離に
対していくらか阻害効果があるが、これら薬剤が生理学
的な濃度で用いられた場合である。テニダップは臨床上
の濃度において好中球からの活性コラゲナーゼの遊離を
有意に阻害した。
【００２６】さらに、上記のように調製した好中球を、
すべて上記と同じ条件でテニダップが存在する条件及び
存在しない条件でインキュベートし、ＩｇＧの存在下に
インキュベーションを行った。次に上清に有機水銀含有
マーサリルを添加することにより活性化を行った。この
アセイの結果、テニダップは好中球により遊離されたコ
ラゲナーゼの全量の２２％を阻害したことが見いだされ
た。従って活性コラゲナーゼの遊離をテニダップが阻害
するのは、コラゲナーゼの活性化を阻害していることが
結論付られた。
すべて上記と同じ条件でテニダップが存在する条件及び
存在しない条件でインキュベートし、ＩｇＧの存在下に
インキュベーションを行った。次に上清に有機水銀含有
マーサリルを添加することにより活性化を行った。この
アセイの結果、テニダップは好中球により遊離されたコ
ラゲナーゼの全量の２２％を阻害したことが見いだされ
た。従って活性コラゲナーゼの遊離をテニダップが阻害
するのは、コラゲナーゼの活性化を阻害していることが
結論付られた。
【００２７】ミエロパーオキシダーゼの活性をテニダッ
プが阻害する能力は、以下のアセイにより実証された。 ＢＳＡあるいはＩｇＧのいずれかでコーテイングしＢＳ
Ａでブロッキングしてある組織培養ウエルで、好中球（
１．２５ｘ１０６／ｍｌ、上記のように調製されたもの
）を３７度において６０分インキュベートした。インキ
ュベーションの後ウエルを吸い出し、遠心分離によって
好中球細胞を除去した。これとは別に全好中球より１Ｍ
ＮａＣｌでミエロパーオキシダーゼを抽出し、遠心分離
により細胞破片から分離した。上清をＨＢＳＳに対して
透析した。そして透析した上清にいろいろな濃度のテニ
ダップを添加した。次に３００μｌの０．２Ｍ酢酸ナト
リウム緩衝液（ｐＨ４．５、１７ｍｇの２、２’−アジ
ノ−ジ−（３−エチルベンルチアゾリン）スルフオン酸
及び６００μｌの０．００３％ヒドロジェンパーオキシ
ドを含有する）に上清の２０μｌを加えることによって
ミエロパーオキシダーゼ活性を決定した。次にシンドラ
ー、ジェイ．エス．（Ｓｈｉｎｄｌｅｒ、Ｊ．Ｓ．）ら
によってＥｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（６５：３２５
−３３１、１９７６年）に記載された分光光度計を用い
て４１２ｎｍにおける吸光度の変化により、上清中のミ
エロパーオキシターゼの活性を決定した。
プが阻害する能力は、以下のアセイにより実証された。 ＢＳＡあるいはＩｇＧのいずれかでコーテイングしＢＳ
Ａでブロッキングしてある組織培養ウエルで、好中球（
１．２５ｘ１０６／ｍｌ、上記のように調製されたもの
）を３７度において６０分インキュベートした。インキ
ュベーションの後ウエルを吸い出し、遠心分離によって
好中球細胞を除去した。これとは別に全好中球より１Ｍ
ＮａＣｌでミエロパーオキシダーゼを抽出し、遠心分離
により細胞破片から分離した。上清をＨＢＳＳに対して
透析した。そして透析した上清にいろいろな濃度のテニ
ダップを添加した。次に３００μｌの０．２Ｍ酢酸ナト
リウム緩衝液（ｐＨ４．５、１７ｍｇの２、２’−アジ
ノ−ジ−（３−エチルベンルチアゾリン）スルフオン酸
及び６００μｌの０．００３％ヒドロジェンパーオキシ
ドを含有する）に上清の２０μｌを加えることによって
ミエロパーオキシダーゼ活性を決定した。次にシンドラ
ー、ジェイ．エス．（Ｓｈｉｎｄｌｅｒ、Ｊ．Ｓ．）ら
によってＥｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（６５：３２５
−３３１、１９７６年）に記載された分光光度計を用い
て４１２ｎｍにおける吸光度の変化により、上清中のミ
エロパーオキシターゼの活性を決定した。
Claims (10)
- 【請求項１】 テニダップあるいはその医薬として許
容される塩基塩より成る、哺乳動物におけるコラゲナー
ゼの活性を阻害するための医薬組成物。 - 【請求項２】 哺乳動物におけるコラゲナーゼ媒介障
害あるいは疾患を治療するための医薬組成物であって、
テニダップあるいはその医薬として許容される塩基塩か
ら成る医薬組成物。 - 【請求項３】 コラゲナーゼ媒介障害が骨吸収障害で
あることを特徴とする請求項２に記載の医薬組成物。 - 【請求項４】 骨吸収障害が骨粗しょう症あるいは転
移性骨癌であることを特徴とする請求項３に記載の医薬
組成物。 - 【請求項５】 コラゲナーゼ媒介障害あるいは疾患が
、角膜潰瘍、歯膜疾患、皮膚の炎症疾患、あるいは皮膚
の創傷であることを特徴とする請求項２に記載の医薬組
成物。 - 【請求項６】 前記組成物がテニダップあるいはその
医薬として許容される塩基塩から成る哺乳動物における
皮膚の熱傷を治療するための医薬組成物。 - 【請求項７】 哺乳動物におけるミエロパーオキシダ
ーゼの活性を阻害するための医薬組成物であって、テニ
ダップあるいはその医薬として許容される塩基塩から成
る医薬組成物。 - 【請求項８】 前記組成物が経口投与に適しているこ
とを特徴とする請求項１ないし７の内いずれか１つに記
載の医薬組成物。 - 【請求項９】 前記組成物が非経口投与に適している
ことを特徴とする請求項１ないし７の内いずれか１つに
記載の医薬組成物。 - 【請求項１０】 前記組成物が局部投与に適している
ことを特徴とする請求項５あるいは６に記載の医薬組成
物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US495868 | 1990-03-19 | ||
| US07/495,868 US5008283A (en) | 1990-03-19 | 1990-03-19 | Use of tenidap to inhibit activation of collagenase and to inhibit the activity of myeloperoxidase |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04234815A true JPH04234815A (ja) | 1992-08-24 |
Family
ID=23970312
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3130750A Pending JPH04234815A (ja) | 1990-03-19 | 1991-03-19 | コラゲナーゼの活性化及びミエロパーオキシダーゼの活性を阻害するためのテニダップ |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5008283A (ja) |
| EP (1) | EP0448253A3 (ja) |
| JP (1) | JPH04234815A (ja) |
| KR (1) | KR930010581B1 (ja) |
| AU (2) | AU625409B2 (ja) |
| CA (1) | CA2038409C (ja) |
| HU (1) | HUT60623A (ja) |
| IE (1) | IE910860A1 (ja) |
| IL (1) | IL97521A (ja) |
| MY (1) | MY107235A (ja) |
| NZ (1) | NZ237451A (ja) |
| PT (1) | PT97061B (ja) |
| SG (1) | SG48397A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA911979B (ja) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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