JPH0977753A - １，４−ベンズオキサジン誘導体およびそれからなる医薬 - Google Patents

１，４−ベンズオキサジン誘導体およびそれからなる医薬

Info

Publication number
JPH0977753A
JPH0977753A JP35197195A JP35197195A JPH0977753A JP H0977753 A JPH0977753 A JP H0977753A JP 35197195 A JP35197195 A JP 35197195A JP 35197195 A JP35197195 A JP 35197195A JP H0977753 A JPH0977753 A JP H0977753A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
benzoxazine
oxo
dihydro
added
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP35197195A
Other languages
English (en)
Inventor
Manabu Hori
学 堀
Ikuo Watanabe
郁夫 渡邊
Hiroshi Otaka
博 大高
Kengo Harada
研吾 原田
Joji Maruo
譲二 丸尾
Tominori Morita
富範 森田
Takeshi Yamamoto
武志 山本
Hisayoshi Tsutsui
久善 筒井
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kanebo Ltd
Original Assignee
Kanebo Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kanebo Ltd filed Critical Kanebo Ltd
Priority to JP35197195A priority Critical patent/JPH0977753A/ja
Publication of JPH0977753A publication Critical patent/JPH0977753A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【課題】新規な1,4-ベンズオキサジン誘導体およびそれ
からなる医薬の提供。 【解決手段】式（Ｉ） 【化１】 （式中、R1 は水素原子またはC1 〜C6 のアルキル基を
表わし、R2 およびR3 は、同一または異なって水素原子
またはC1 〜C4 のアルキル基を表わす。グアニジノカル
ボニル基の置換位置は６位または７位である。）で示さ
れる1,4-ベンズオキサジン誘導体またはその薬理学的に
許容される塩およびそれからなる医薬。 【効果】上記化合物は優れたNa+ /H+ 交換機構阻害作用
を示す。従って、該化合物を有効成分とする医薬は、心
筋虚血時のアシドーシスにより誘発される障害、例え
ば、心筋梗塞や狭心症などの虚血性心疾患にみられる、
心機能障害、心筋壊死や不整脈の予防ならびに治療薬な
どとして有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は新規な１，４−ベン
ズオキサジン誘導体または薬理学的に許容される塩およ
びそれからなる医薬に関する。更に詳しくはNa+ /H+ 交
換機構阻害作用を有する下式（Ｉ）
【０００２】
【化２】 （式中、Ｒ1 は水素原子またはＣ1 〜Ｃ6 のアルキル基
を表わし、Ｒ2 およびＲ3 は、同一または異なって水素
原子またはＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を表わす。グアニジ
ノカルボニル基の置換位置は６位または７位である。）
で示される１，４−ベンズオキサジン誘導体またはその
薬理学的に許容される塩およびそれからなる医薬に関す
る。
【０００３】
【従来の技術】Na+ /H+ 交換機構は、細胞内のｐＨ、ナ
トリウムイオン濃度および細胞容積の調節を担ってい
る。虚血などにより細胞内がアシドーシスになると、即
ち、細胞内の水素イオン濃度が高まると、この交換機構
の活性が亢進し、細胞内へのナトリウムイオンの過剰取
り込みが起こる。この時の細胞内外における浸透圧差の
ため水の流入が起こり、細胞容積の増大、浮腫が発生す
る[Biochimica et Biophysica Acta、988、73-97(198
9)]。心筋などのNa+ /Ca2+交換機構を有する細胞では、
Na+ /H+ 交換機構の亢進によって過剰蓄積したナトリウ
ムイオンがNa+ /Ca2+交換機構を介して汲み出され、代
わりに細胞内にカルシウムイオンが流入する。カルシウ
ムイオンの過剰蓄積は心機能障害、心筋壊死や不整脈の
原因となることが報告されている[Journal of Cardiova
scular Pharmacology、23、72-78(1994)]。従って、Na+ /
H+ 交換機構を阻害する化合物は、心筋虚血時のアシド
ーシスにより誘発される障害、例えば、心筋梗塞や狭心
症などの虚血性心疾患にみられる、心機能障害、心筋壊
死や不整脈の予防ならびに治療薬として使用することが
できる。また、Na+ /H+交換機構を阻害する化合物は虚
血・再灌流障害、例えば臓器移植、冠動脈バイパス術
（ＣＡＢＧ）、経皮経管的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）な
どの手術や血栓溶解療法により生じる障害に対する医薬
として使用することができる。
【０００４】更に、Na+ /H+ 交換機構は成長因子あるい
はホルモン刺激などによる細胞増殖に深く関与している
ことが知られている[Biochimica et Biophysica Acta、9
88、73-97(1989)]。従って、Na+ /H+ 交換機構を阻害す
る化合物は、細胞増殖異常により引き起こされる疾患、
例えば、経皮経管的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後の再狭
窄、動脈硬化症、線維症、前立腺肥大、糖尿病合併症な
どに対する治療薬となる可能性がある。
【０００５】また、Na+ /H+ 交換機構の亢進は血管平滑
筋細胞の増殖のほか体液量の増加も来たし本態性高血圧
症の発症にも関与すると考えられている[診断と治療、8
1、2209-2213(1993)]ことから、Na+ /H+ 交換機構を阻害
する化合物は、本態性高血圧症の治療薬となる可能性も
考えられる。
【０００６】従来、Na+ /H+ 交換機構阻害作用を有する
化合物としては下式（ＩＩ）で示されるアミロライドお
よびその誘導体またはベンゾイルグアニジン誘導体など
が知られている。
【０００７】
【化３】 即ち、特公昭４２−６２４９号、The Journal of Biolo
gical Chemistry、259、4313-4319(1984)にはアミロライ
ドおよびその誘導体が、特開平３−１０６８５８号、特
開平６−４１０４９号、特開平６−１１６２３０号、特
開平６−２２８０８２号、特開平６−２３４７３０号な
どにはベンゾイルグアニジン誘導体が開示されている。
【０００８】しかし、Na+ /H+ 交換機構阻害作用を有す
る本発明の１，４−ベンズオキサジン誘導体について
は、知られていない。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、Na+
/H+ 交換機構阻害作用を有する新規な化合物およびそれ
からなる医薬を提供することにある。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明者らは種々検討を
重ねた結果、前記式（Ｉ）で示される新規な１，４−ベ
ンズオキサジン誘導体およびそれらの薬理学的に許容さ
れる塩が優れたNa+ /H+ 交換機構阻害作用を有すること
を見いだし、本発明を完成させた。
【００１１】
【発明の実施形態】前記式（Ｉ）において、Ｒ1 のＣ1
〜Ｃ6 のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル
基、プロピル基、２−プロピル基、ブチル基、２−ブチ
ル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げ
られる。Ｒ2 、Ｒ3 のＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基として
は、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基
などが挙げられる。また、前記式（Ｉ）において、Ｒ
2 、Ｒ3 が互いに異なる置換基の場合、１，４−ベンズ
オキサジン骨格の２位が不斉炭素となり、それに由来す
る立体異性体（光学活性体）が存在するが、これらの立
体異性体およびこれらの混合物も本発明の化合物に包含
される。
【００１２】本発明の化合物（Ｉ）の具体例としてはＮ
−アミジノ−２，２−ジメチル−４−（２−プロピル）
−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベン
ズオキサジン−７−カルボキサミド、Ｎ−アミジノ−２
−メチル−４−（２−プロピル）−３−オキソ−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−カ
ルボキサミド、Ｎ−アミジノ−４−（２−プロピル）−
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズ
オキサジン−７−カルボキサミド、Ｎ−アミジノ−４−
エチル−２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−カルボキサミ
ド、Ｎ−アミジノ−２，２−ジメチル−４−（２−プロ
ピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４
−ベンズオキサジン−６−カルボキサミド、Ｎ−アミジ
ノ−４−エチル−２−メチル−３−オキソ−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−カルボ
キサミド、Ｎ−アミジノ−２，２−ジメチル−４−エチ
ル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベ
ンズオキサジン−６−カルボキサミド、Ｎ−アミジノ−
２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１，４−ベンズオキサジン−７−カルボキサミド、Ｎ−
アミジノ−２−エチル−４−（２−プロピル）−３−オ
キソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサ
ジン−７−カルボキサミド、Ｎ−アミジノ−４−シクロ
ペンチル−２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−カルボキサミ
ド、Ｎ−アミジノ−２−ブチル−４−（２−プロピル）
−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベン
ズオキサジン−７−カルボキサミド、Ｎ−アミジノ−４
−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，
４−ベンズオキサジン−７−カルボキサミド、Ｎ−アミ
ジノ−２，４−ジエチル−３−オキソ−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−カルボキサ
ミド、（Ｓ）−Ｎ−アミジノ−２−エチル−４−（２−
プロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１，４−ベンズオキサジン−７−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−アミジノ−２−エチル−４−（２−プロピ
ル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−
ベンズオキサジン−７−カルボキサミド、（Ｓ）−Ｎ−
アミジノ−２，４−ジエチル−３−オキソ−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−カルボ
キサミド、（Ｒ）−Ｎ−アミジノ−２，４−ジエチル−
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズ
オキサジン−７−カルボキサミドなどが挙げられる。
【００１３】本発明の化合物（Ｉ）の薬理学的に許容さ
れる塩としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、燐
酸、炭酸などの無機酸との塩、または酢酸、乳酸、クエ
ン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸などの有機酸との塩を挙げることができる。
【００１４】本発明の化合物のうちＮ−アミジノ−２，
２−ジメチル−４−（２−プロピル）−３−オキソ−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−
６−カルボキサミド、（Ｒ）−Ｎ−アミジノ−２−エチ
ル−４−（２−プロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−カルボキ
サミド、（Ｓ）−Ｎ−アミジノ−２−エチル−４−（２
−プロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１，４−ベンズオキサジン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−アミジノ−２，４−ジエチル−３−オキソ
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン
−７−カルボキサミド、（Ｒ）−Ｎ−アミジノ−２，４
−ジエチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１，４−ベンズオキサジン−７−カルボキサミドおよび
それらの薬理学的に許容される塩、例えば塩酸塩、メタ
ンスルホン酸塩などが好ましい化合物として挙げられ
る。
【００１５】本発明の化合物（Ｉ）およびその薬理学的
に許容される塩は、例えば以下のＡ法によって製造する
ことができる。 ［Ａ法］
【００１６】
【化４】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 は前記に同じ。メトキシカル
ボニル基、グアニジノカルボニル基の置換位置は６位ま
たは７位である。） 即ち、本発明の化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＩＩ）にグ
アニジンを反応させることにより製造することができ
る。この反応は、不活性有機溶媒中、化合物（ＩＩＩ）
と化合物（ＩＩＩ）に対して１〜２０当量のグアニジン
とを氷冷下から溶媒の沸点温度条件下で、１〜２４時間
反応させることにより実施することができる。
【００１７】上記不活性有機溶媒としては、メタノー
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメト
キシエタン、ジメチルスルホキシドなどが、またはそれ
らを適宜混合した混合溶媒が挙げられる。
【００１８】上記製造法において、グアニジンは、塩酸
グアニジンなどのグアニジンの塩をナトリウムメトキシ
ド、水素化ナトリウムなどの塩基でグアニジンに変換し
た後反応に用いることができる。
【００１９】光学活性な本発明の化合物（Ｉ）は、上記
製造法によって得られる化合物（Ｉ）の立体異性体混合
物から常法に従って分離精製することにより得ることが
できる。
【００２０】また、本発明の化合物（Ｉ）の薬理学的に
許容される塩は、上記製造法によって得られる化合物
（Ｉ）に、前記無機酸または有機酸を常法に従って作用
させることにより製造することができる。
【００２１】上記Ａ法の原料として用いられる化合物
（ＩＩＩ）［Ｒ1 が水素原子である化合物（ＩＩＩａ）
およびＲ1 がＣ1 〜Ｃ6 のアルキル基である化合物（Ｉ
ＩＩｂ）］は、以下の方法により製造することができ
る。
【００２２】
【化５】 ［式中、Ｒ1aは水素原子を、Ｒ1bはＣ1 〜Ｃ6 のアルキ
ル基を表わし、Ｒ2 、Ｒ3 は前記に同じ。メトキシカル
ボニル基の置換位置は式（ＩＶ）においては４位または
５位、式（ＩＩＩａ）および式（ＩＩＩｂ）においては
６位または７位である。］ 即ち、Ｒ1 が水素原子である化合物（ＩＩＩａ）は、ｏ
−アミノフェノール誘導体（ＩＶ）に塩基の存在下α−
ハロカルボン酸ハライドを反応させアミド体とした後、
該アミド体を塩基存在下で環化させることにより製造す
ることができる。
【００２３】上記ｏ−アミノフェノール誘導体（ＩＶ）
とα−ハロカルボン酸ハライドとの反応は、アミド体を
単離することなく実施することもできる。
【００２４】上記製造法において使用されるα−ハロカ
ルボン酸ハライドは、常法に従って、対応するα−ハロ
カルボン酸に塩化チオニルなどのハロゲン化剤を反応さ
せることにより製造することができる。
【００２５】Ｒ1 がＣ1 〜Ｃ6 のアルキル基である化合
物（ＩＩＩｂ）は、上記の方法により得られた化合物
（ＩＩＩａ）にジメチルホルムアミドなどの不活性有機
溶媒中、水素化ナトリウム、炭酸カリウムなどの塩基の
存在下、ハロゲン化アルキルを反応させることにより製
造することができる。
【００２６】本発明の化合物（Ｉ）は以下のＢ法によっ
ても製造することができる。 ［Ｂ法］
【００２７】
【化６】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 は前記に同じ。クロロカルボ
ニル基、グアニジノカルボニル基の置換位置は６位また
は７位である。） 光学活性な本発明化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許
容される塩は、例えば上記Ｂ法によって製造することが
好ましい。
【００２８】以下、光学活性な本発明の化合物（Ｉ）の
製造法について説明する。
【００２９】即ち、光学活性な化合物（Ｖ）にグアニジ
ンを反応させることにより光学活性な本発明の化合物
（Ｉ）を得る。この反応は、不活性有機溶媒中、光学活
性な化合物（Ｖ）と化合物（Ｖ）に対して１〜２０当量
のグアニジンとを氷冷下から室温下で、１〜２４時間反
応させることにより実施することができる。
【００３０】上記不活性有機溶媒としては、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、
ジメチルスルホキシドなどが、またはそれらを適宜混合
した混合溶媒が挙げられる。
【００３１】上記製造法において、グアニジンは、前記
Ａ法と同様にしてグアニジンの塩をグアニジンに変換し
た後反応に用いることができる。
【００３２】光学活性な本発明の化合物（Ｉ）の薬理学
的に許容される塩は、上記製造法によって得られる光学
活性な化合物（Ｉ）に、前記無機酸または有機酸を常法
に従って作用させることにより製造することができる。
【００３３】上記Ｂ法の原料として用いられる光学活性
な化合物（Ｖ）は、以下の方法により製造することがで
きる。
【００３４】
【化７】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は前記に同じ。ただし、
Ｒ2 、Ｒ3 は互いに異なる置換基を表す。カルボキシル
基、クロロカルボニル基の置換位置は６位または７位で
ある。） 即ち、光学活性な化合物（Ｖ）は、常法に従って光学活
性な化合物（ＶＩ）に、例えば塩化チオニルなどのクロ
ル化剤を反応させることにより製造することができる。
【００３５】上記製造法において使用される光学活性な
化合物（ＶＩ）は、まず、光学活性なα−ハロカルボン
酸ハライドを用いて前記Ａ法の原料化合物の製造法と同
様にして光学活性な化合物（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）
を製造し、次いで、得られたこれら光学活性な化合物を
常法に従って、濃塩酸などで加水分解することにより製
造することができる。
【００３６】上記の光学活性なα−ハロカルボン酸ハラ
イドは、常法に従って、対応する光学活性なα−ハロカ
ルボン酸に塩化チオニルなどのハロゲン化剤を反応させ
ることにより製造することができる。
【００３７】本発明の化合物（Ｉ）およびその薬理学的
に許容される塩は優れたNa+ /H+ 交換機構阻害作用を示
し、心筋虚血時のアシドーシスにより誘発される障害、
例えば、心筋梗塞や狭心症などの虚血性心疾患にみられ
る、心機能障害、心筋壊死や不整脈の予防ならびに治療
薬として使用することができる。また、虚血・再灌流障
害、例えば臓器移植、冠動脈バイパス術（ＣＡＢＧ）、
経皮経管的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）などの手術や血栓
溶解療法により生じる障害に対する医薬として使用する
ことができる。
【００３８】本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的
に許容される塩は、経口または非経口でヒトに投与され
る。
【００３９】経口投与の剤型としては、錠剤、顆粒剤、
散剤、細粒剤、硬カプセル剤などが含まれる。
【００４０】かかる製剤は常法によって製造可能であ
り、錠剤、顆粒剤、散剤または細粒剤は、本発明の化合
物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩と、例え
ば、乳糖、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、ス
テアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、タルクなどの通常用いられる医薬添加物とを混合し
て製造され、硬カプセル剤は上記の細粒剤または散剤を
適宜カプセルに充填して製造される。
【００４１】非経口投与の剤型としては、注射剤などが
挙げられる。
【００４２】これら製剤は常法によって製造可能であ
り、例えば注射剤は、本発明の化合物（Ｉ）またはその
薬理学的に許容される塩を注射用精製水、生理食塩液ま
たは脂質賦形剤、例えば、植物油、油性エマルジョン、
グリコールなどに溶解または乳化させ無菌的にアンプル
またはバイヤルに封入することによって製造される。
【００４３】本発明の化合物の投与量は、患者の病態、
投与経路、年齢、体重などによっても異なるが成人１日
あたり、本発明の化合物（Ｉ）として通常、０．３〜６
００ｍｇ、好ましくは、１〜２００ｍｇの範囲であり、
これを１度にまたは２〜３回に分けて投与する。また、
必要に応じて増量することもできる。
【００４４】
【発明の効果】本発明の化合物（Ｉ）およびその薬理学
的に許容される塩は、以下の試験例に示すとおり優れた
Na+ /H+ 交換機構阻害作用を示し、該作用に基づくもの
と考えられる心筋虚血後の再灌流不整脈抑制作用および
心筋梗塞巣縮小作用を示す。しかも、低毒性である［実
施例５、１８および２０の各化合物をＦｉｓｃｈｅｒ系
ラット（５週齢、一群雌雄各２匹）に各々尾静脈内投与
（５０ｍｇ／ｋｇ，単回投与）したところ、いずれの化
合物の場合にも特に毒性は認められなかった］。
【００４５】従って、本発明の化合物（Ｉ）およびその
薬理学的に許容される塩からなる医薬は、心筋虚血時の
アシドーシスに誘発される障害、例えば、心筋梗塞や狭
心症などの虚血性心疾患にみられる、心機能障害、心筋
壊死や不整脈の予防ならびに治療に有用である。また、
虚血・再灌流障害、例えば臓器移植、冠動脈バイパス術
（ＣＡＢＧ）、経皮経管的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）な
どの手術や血栓溶解療法により生じる障害に対する予防
ならびに治療に有用である。
【００４６】試験例１Na+ /H+ 交換機構阻害作用 ：Na+ /H+ 交換機構阻害作用
は、ロスコフ(Rosskoph)らの方法[Journal of Hyperten
sion、9、231-238(1991)]に準じ、プロピオン酸ナトリウ
ム誘発血小板膨化に対する供試化合物の抑制作用を指標
にして検討した。 １）供試化合物 実施例１〜１０、１２〜２３の化合物（本発明化合物） アミロライド（対照化合物） ２）試験方法 まず、マーメン(Mammen)らの方法[Diabetes Research a
nd Clinical Practice、9(3)、265-272(1990)]に準じて多
血小板血漿を調製した。即ち、Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラッ
ト（体重：１９０〜４２０ｇ）をエーテル麻酔下で開腹
し、腹部大動脈より採血した。凝血を抑えるためにＡＣ
Ｄ液（６５ｍＭクエン酸、８５ｍＭクエン酸ソーダ、１
１ｍＭデキストロースの混合溶液）を加えて、遠心分離
（９０×ｇ、１０分）した後上清を採取し、多血小板血
漿を調製した。
【００４７】次に、１４０ｍＭプロピオン酸ナトリウム
緩衝液に供試化合物溶液（ジメチルスルホキシドに溶
解）を加え、次いで上記で調製した多血小板血漿を加え
て血小板凝集測定装置（濁度計）およびＸ−Ｙレコーダ
によって３７℃における光学密度の減少を経時的に記録
し、多血小板血漿混合後の光学密度の減少度を求めた
［供試化合物存在下での光学密度減少度（Ｄ）］。一
方、供試化合物溶液の代わりにジメチルスルホキシドを
加え、同様に光学密度の減少を記録し、光学密度の減少
度を求めた［コントロール（Ｃ）］。次いで、膨化抑制
率（％）を下式により算出した。
【００４８】
【数１】 膨化抑制率（％）＝（１−Ｄ／Ｃ） × １００ 次いで、供試化合物によって該抑制率が５０％となる濃
度（ＩＣ50）を最小二乗法により算出した。 ３）試験結果 結果を表１に示した。
【００４９】
【表１】 試験例２再灌流不整脈に対する抑制作用 ：再灌流不整脈に対する
抑制作用を、タグリアビーニ(Tagliavini)らの方法[Eur
opean Journal of Pharmacology、194、7-10(1991)]に準
じ、ラット急性心筋梗塞モデルを用いて検討した。 ２− １）供試化合物 実施例２の化合物（本発明化合物） ２）試験方法 Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系雄性ラット（体重：３
１０〜４９０ｇ）をペントバルビタールナトリウム（５
０ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内投与により麻酔した。麻酔下
に、該ラットの気管内にカニューレを挿入し、人工呼吸
器に接続した。心電図（第ＩＩ誘導）は四肢に装着した
電極から誘導し、生体電気用アンプを介して測定し、体
温は３７℃に維持した。該ラットを左第五肋間で開胸
し、心のう膜を切開して心臓を露出した。次いで供試化
合物をポリエチレングリコール４００、エタノール、生
理食塩液の混合溶媒（混合比v/v,3:3:14）に溶解して大
腿静脈内に投与した。薬物投与１０分後に、左冠動脈の
起始部を閉塞した。５分間閉塞後、再灌流を１０分間行
ない、再灌流後の心室細動の持続時間（秒）（平均値±
標準誤差、ｎ＝３〜１０）を心電図から計測した。心室
細動の判定はThe Lambeth Conventionのガイドライン[C
ardiovascular Research、22、447-455(1988)]に準じて行
った。
【００５０】また、コントロールとして、ポリエチレン
グリコール４００、エタノール、生理食塩液の混合溶媒
（混合比v/v,3:3:14）のみを投与したときの心室細動の
持続時間（秒）を上記と同様にして計測した。 ３）試験結果 結果を表２に示した。
【００５１】
【表２】 *:p〈0.05 (Mann-Whitney U検定） ２− １）供試化合物 実施例５、１８、２０の化合物（本発明化合物） ２）試験方法 Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系雄性ラット（体重：３
１０〜４４０ｇ）を用いて、上記２−と同様にして計
測した（ｎ＝４〜１０）。 ３）試験結果 結果を表３に示した。
【００５２】
【表３】 **:p〈0.01 (Mann-Whitney U検定) ２− １）供試化合物 実施例１９、２１、２３の化合物（本発明化合物） ２）試験方法 Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系雄性ラット（体重：３
１０〜４００ｇ）を用いて、上記２−と同様にして計
測した（ｎ＝４〜６）。 ３）試験結果 結果を表４に示した。
【００５３】
【表４】 *:p〈0.05, **:p〈0.01 (Mann-Whitney U検定) 試験例３心筋梗塞巣に対する縮小作用 ：心筋梗塞巣に対する縮小
作用を、ペティー(Petty)らの方法[European Journalof
Pharmacology、192、383-388(1991)]に準じ、ラット急性
心筋梗塞モデルを用いて検討した。 ３− １）供試化合物 実施例２の化合物（本発明化合物） ２）試験方法 Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系雄性ラット（体重：３
２０〜４３０ｇ）をペントバルビタールナトリウム（５
０ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内投与により麻酔した。麻酔下
に、該ラットの気管内にカニューレを挿入し、人工呼吸
器に接続した後、体温は３７℃に維持した。該ラットを
左第五肋間で開胸し、心のう膜を切開して心臓を露出し
た。次いで供試化合物をポリエチレングリコール４０
０、エタノール、生理食塩液の混合溶媒（混合比v/v，
3:3:14）に溶解して大腿静脈内に投与した。薬物投与１
０分後に、左冠動脈の起始部を閉塞した。３０分間閉塞
した後に再灌流を行なった。再灌流２時間後に心臓を取
り出し、左冠動脈の起始部を結紮した。大動脈内にカニ
ューレを挿入し、シリンジポンプを用いて０．０２５％
エバンスブルー溶液を灌流した後に、虚血部（エバンス
ブルー非染色部）と非虚血部（エバンスブルー染色部）
とに分けた。虚血部（虚血領域）を０．１％トリフェニ
ルテトラゾリウムクロリド（ＴＴＣ）溶液中３７℃で３
０分間インキュベーションした後、ＴＴＣ染色部および
非染色部（梗塞領域）に分け、それぞれの湿重量を測定
し、梗塞領域（ＴＴＣ非染色部湿重量）／虚血領域（エ
バンスブルー非染色部湿重量）を求め、百分率（平均値
±標準誤差、ｎ＝３〜８）で表示した。
【００５４】また、コントロールとして、ポリエチレン
グリコール４００、エタノール、生理食塩液の混合溶媒
（混合比v/v,3:3:14）のみを投与したときの梗塞領域／
虚血領域を求め、上記と同様に百分率で表示した。 ３）試験結果 結果を表５に示した。
【００５５】
【表５】 **:p〈0.01 (Dunnett 検定) ３− １）供試化合物 実施例１８、１９の化合物（本発明化合物） ２）試験方法 Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系雄性ラット（体重：３
１０〜３９０ｇ）を用いて、上記３−と同様にして梗
塞領域／虚血領域（％）を求めた（ｎ＝４）。 ３）試験結果 結果を表６に示した。
【００５６】
【表６】 **:p〈0.01 (Dunnett 検定)
【００５７】
【実施例】次に実施例および参考例を挙げて、本発明を
更に具体的に説明する。
【００５８】ＮＭＲスペクトルは、日立Ｒ−２４Ｂ(60M
Hz)、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ−２５０(250MHz)あるいは
Ｂｒｕｋｅｒ ＡＭ−３００(300MHz)を用いて測定し
た。
【００５９】実施例１Ｎ−アミジノ−２，２−ジメチル−４−（２−プロピ
ル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−
ベンズオキサジン−７−カルボキサミド［式（Ｉ）にお
いて、Ｒ1 が２−プロピル基、Ｒ2 、Ｒ3 がメチル基、
グアニジノカルボニル基の置換位置が７位である化合
物］ ：ナトリウム（１．８３ｇ）、メタノール（３５ｍ
ｌ）より調製したナトリウムメトキシドのメタノール溶
液に塩酸グアニジン（７．５０ｇ）を加え、還流下３０
分撹拌後、熱時濾過した。濾液に、２，２−ジメチル−
７−メトキシカルボニル−４−（２−プロピル）−３−
オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキ
サジン（参考例２参照）（２．５０ｇ）を加え、還流
下、３時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、水を加え、
酢酸エチルで抽出した。減圧下に溶媒を留去し、得られ
た結晶をアセトニトリルから再結晶し無色の表題化合物
（０．４０ｇ）を得た。 融点：２３０〜２３１℃ NMR(60MHz,DMSO-d6 )δ:1.33(6H,s),1.49(6H,d,J=6Hz),
4.50-4.90(1H,m),7.30(1H,d,J=7Hz),7.60-7.95(6H,b). 元素分析値（Ｃ15Ｈ20Ｎ4Ｏ3 として）： 計算値（％）Ｃ，５９．２０；Ｈ，６．６２；Ｎ，１
８．４１ 実測値（％）Ｃ，５９．００；Ｈ，６．６０；Ｎ，１
８．６４
【００６０】実施例２Ｎ−アミジノ−２−メチル−４−（２−プロピル）−３
−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオ
キサジン−７−カルボキサミド［式（Ｉ）において、Ｒ
1 が２−プロピル基、Ｒ2 、Ｒ3 の一方が水素原子、他
方がメチル基、グアニジノカルボニル基の置換位置が７
位である化合物］ ：ナトリウム（１．８３ｇ）、メタノ
ール（３５ｍｌ）より調製したナトリウムメトキシドの
メタノール溶液に塩酸グアニジン（７．５０ｇ）を加
え、還流下３０分撹拌後、熱時濾過した。濾液に、７−
メトキシカルボニル−２−メチル−４−（２−プロピ
ル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−
ベンズオキサジン（参考例３参照）（２．５０ｇ）を加
え、還流下、３時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、水
を加え、酢酸エチルで抽出した。減圧下に溶媒を留去
し、得られた結晶をイソプロパノールから再結晶し無色
の表題化合物（０．３８ｇ）を得た。 融点：２２８〜２３０℃ NMR(60MHz,DMSO-d6 )δ:1.52(3H,d,J=6Hz),1.58(6H,d,J
=6Hz),4.65(1H,q,J=6Hz),4.65-5.10(1H,m),7.20(1H,d,J
=8Hz),7.00-7.50(4H,b),7.95(1H,d,J=1Hz),7.97(1H,dd,
J=8Hz,1Hz). 元素分析値（Ｃ14Ｈ18Ｎ4Ｏ3 として）： 計算値（％）Ｃ，５７．９２；Ｈ，６．２５；Ｎ，１
９．３０ 実測値（％）Ｃ，５７．９４；Ｈ，６．３０；Ｎ，１
９．２５
【００６１】実施例３Ｎ−アミジノ−４−（２−プロピル）−３−オキソ−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−
７−カルボキサミド［式（Ｉ）において、Ｒ1 が２−プ
ロピル基、Ｒ2 、Ｒ3 が水素原子、グアニジノカルボニ
ル基の置換位置が７位である化合物］ ：ナトリウム
（０．７７ｇ）、メタノール（１５ｍｌ）より調製した
ナトリウムメトキシドのメタノール溶液に塩酸グアニジ
ン（３．１５ｇ）を加え、還流下３０分撹拌後、熱時濾
過した。濾液に、７−メトキシカルボニル−４−（２−
プロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１，４−ベンズオキサジン（参考例４参照）（０．３０
ｇ）を加え、還流下、１時間攪拌した。析出物を濾取
後、メタノールで洗浄し無色の表題化合物（０．２０
ｇ）を得た。 融点：２３５〜２３７℃ NMR(60MHz,DMSO-d6 )δ:1.58(6H,d,J=7Hz),4.42(2H,s),
4.40-4.90(1H,m),7.12(1H,d,J=7Hz),7.70(1H,d,J=1Hz),
7.80(1H,dd,J=7Hz,1Hz),8.0(4H,s). 元素分析値（Ｃ13Ｈ16Ｎ4Ｏ3 として）： 計算値（％）Ｃ，５６．５１；Ｈ，５．８４；Ｎ，２
０．２８ 実測値（％）Ｃ，５６．３２；Ｈ，５．８４；Ｎ，２
０．３４
【００６２】実施例４Ｎ−アミジノ−４−エチル−２−メチル−３−オキソ−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−
７−カルボキサミド［式（Ｉ）において、Ｒ1 がエチル
基、Ｒ2 、Ｒ3 の一方が水素原子、他方がメチル基、グ
アニジノカルボニル基の置換位置が７位である化合
物］ ：６０％水素化ナトリウム（油性）（０．９５
ｇ）、メタノール（２０ｍｌ）より調製したナトリウム
メトキシドのメタノール溶液に塩酸グアニジン（７．５
０ｇ）を加え、還流下３０分撹拌後、熱時濾過した。濾
液に、４−エチル−７−メトキシカルボニル−２−メチ
ル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベ
ンズオキサジン（参考例５参照）（０．８５ｇ）の１，
２−ジメトキシエタン（２０ｍｌ）溶液を加え、還流
下、１４時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、水を加
え、酢酸エチルで抽出した。減圧下に溶媒を留去し、得
られた残渣をカラムクロマトグラフィー［クロロホル
ム：メタノール＝５：１(v/v)］に付し、得られた結晶
をクロロホルムから再結晶し無色の表題化合物（０．０
６５ｇ）を得た。 融点：２１９〜２２１℃ NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ:1.16(3H,t,J=7.4Hz),1.42(3H,
d,J=8.4Hz),3.67-4.00(2H,m),4.70(1H,q,J=8.4Hz),6.20
-8.40(4H,b),7.21(1H,d,J=9.0Hz),7.88(1H,d,J=1.5Hz),
7.79(1H,dd,J=9.0Hz,1.5Hz). 元素分析値（Ｃ13Ｈ16Ｎ4Ｏ3 として）： 計算値（％）Ｃ，５６．５１；Ｈ，５．８４；Ｎ，２
０．２８ 実測値（％）Ｃ，５６．４３；Ｈ，５．８１；Ｎ，２
０．１５
【００６３】実施例５Ｎ−アミジノ−２，２−ジメチル−４−（２−プロピ
ル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−
ベンズオキサジン−６−カルボキサミド・塩酸塩［式
（Ｉ）において、Ｒ1 が２−プロピル基、Ｒ2 、Ｒ3 が
メチル基、グアニジノカルボニル基の置換位置が６位で
ある化合物の塩酸塩］ ：ナトリウム（０．７７ｇ）、メ
タノール（１５ｍｌ）より調製したナトリウムメトキシ
ドのメタノール溶液に塩酸グアニジン（３．１５ｇ）を
加え、還流下３０分撹拌後、熱時濾過した。濾液に、
２，２−ジメチル−６−メトキシカルボニル−４−（２
−プロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１，４−ベンズオキサジン（参考例６参照）（１．０５
ｇ）を加え、還流下、３時間攪拌した。反応混合物を濃
縮後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。減圧下に溶媒
を留去し、１０％塩化水素エタノールにて塩酸塩とした
後、得られた結晶をイソプロパノールから再結晶し無色
の表題化合物（０．１４ｇ）を得た。 融点：２６２〜２６４℃ NMR(60MHz,DMSO-d6 )δ:1.47(6H,s),1.60(6H,d,J=6Hz),
4.70-5.10(1H,m),7.12(1H,d,J=7Hz),7.90(1H,dd,J=7Hz,
1Hz),8.10(1H,d,J=1Hz),8.34-9.30(5H,b). 元素分析値（Ｃ15Ｈ20Ｎ4Ｏ3・ＨＣｌとして）： 計算値（％）Ｃ，５２．８６；Ｈ，６．２１；Ｎ，１
６．４４ 実測値（％）Ｃ，５２．８８；Ｈ，６．１３；Ｎ，１
６．３９
【００６４】実施例６Ｎ−アミジノ−４−エチル−２−メチル−３−オキソ−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−
６−カルボキサミド［式（Ｉ）において、Ｒ1 がエチル
基、Ｒ2 、Ｒ3 の一方が水素原子、他方がメチル基、グ
アニジノカルボニル基の置換位置が６位である化合
物］ ：ナトリウム（１．２２ｇ）、メタノール（２０ｍ
ｌ）より調製したナトリウムメトキシドのメタノール溶
液に塩酸グアニジン（５．００ｇ）を加え、還流下３０
分撹拌後、熱時濾過した。濾液に、４−エチル−６−メ
トキシカルボニル−２−メチル−３−オキソ−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン（参考例７
参照）（１．８０ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（１
５ｍｌ）溶液を加え、還流下、２時間攪拌した。次いで
減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマト
グラフィー［クロロホルム：メタノール＝３：１(v/
v)］に付し、得られた結晶をアセトニトリルから再結晶
し無色の表題化合物（１．２０ｇ）を得た。 融点：２０８〜２１１℃ NMR(60MHz,DMSO-d6 )δ:1.20(3H,t,J=7Hz),1.83(3H,d,J
=8Hz),3.85(2H,q,J=7Hz),4.58(1H,q,J=8Hz),6.85(1H,d,
J=8Hz),7.20-7.50(4H,b),7.69(1H,dd,J=8Hz,1Hz),7.76
(1H,d,J=1Hz). 元素分析値（Ｃ13Ｈ16Ｎ4Ｏ3 として）： 計算値（％）Ｃ，５６．５１；Ｈ，５．８４；Ｎ，２
０．２８ 実測値（％）Ｃ，５６．４２；Ｈ，５．８７；Ｎ，２
０．４２
【００６５】実施例７Ｎ−アミジノ−２，２−ジメチル−４−エチル−３−オ
キソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサ
ジン−６−カルボキサミド［式（Ｉ）において、Ｒ1 が
エチル基、Ｒ2 、Ｒ3 がメチル基、グアニジノカルボニ
ル基の置換位置が６位である化合物］ ：ナトリウム
（０．９０ｇ）、メタノール（２０ｍｌ）より調製した
ナトリウムメトキシドのメタノール溶液に塩酸グアニジ
ン（４．４０ｇ）を加え、還流下３０分撹拌後、熱時濾
過した。濾液に、２，２−ジメチル−４−エチル−６−
メトキシカルボニル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン（参考例８参照）
（１．５０ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（３０ｍ
ｌ）溶液を加え、還流下、４時間攪拌した。次いで減圧
下に溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラ
フィー［クロロホルム：メタノール＝１０：１(v/v)］
に付し、得られた結晶を酢酸エチルから再結晶し無色の
表題化合物（０．８５ｇ）を得た。 融点：１８２〜１８５℃ NMR(60MHz,DMSO-d6 )δ:1.21(3H,t,J=6Hz),1.50(6H,s),
4.10(2H,q,J=6Hz),7.05(1H,d,J=7Hz),7.90(1H,dd,J=7H
z,2Hz),7.97(1H,d,J=2Hz),7.60-8.80(4H,b). 元素分析値（Ｃ14Ｈ18Ｎ4Ｏ3 として）： 計算値（％）Ｃ，５７．９２；Ｈ，６．２５；Ｎ，１
９．３０ 実測値（％）Ｃ，５７．９３；Ｈ，６．２６；Ｎ，１
９．３０
【００６６】実施例８Ｎ−アミジノ−２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−カルボキ
サミド［式（Ｉ）において、Ｒ1 が水素原子、Ｒ2 、Ｒ
3 の一方が水素原子、他方がメチル基、グアニジノカル
ボニル基の置換位置が７位である化合物］ ：６０％水素
化ナトリウム（油性）（１．９０ｇ）、メタノール（４
０ｍｌ）より調製したナトリウムメトキシドのメタノー
ル溶液に塩酸グアニジン（５．２０ｇ）を加え、還流下
３０分撹拌後、熱時濾過した。濾液に、７−メトキシカ
ルボニル−２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン（参考例１参照）
（１．５０ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（５０ｍ
ｌ）溶液を加え、還流下、１２時間攪拌した。次いで減
圧下に溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグ
ラフィー［クロロホルム：メタノール＝１０：１(v/
v)］に付した後、得られた結晶をメタノールから再結晶
し無色の表題化合物（０．２５ｇ）を得た。 融点：２５３〜２５５℃ NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ:1.41(3H,d,J=6.6Hz),4.66(1H,
q,J=6.6Hz),6.50-8.00(4H,b),6.73(1H,d,J=8.1Hz),7.62
(1H,s),7.67(1H,d,J=8.1Hz),10.80(1H,s).
【００６７】実施例９Ｎ−アミジノ−２−エチル−４−（２−プロピル）−３
−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオ
キサジン−７−カルボキサミド［式（Ｉ）において、Ｒ
1 が２−プロピル基、Ｒ2 、Ｒ3 の一方が水素原子、他
方がエチル基、グアニジノカルボニル基の置換位置が７
位である化合物］ ：ナトリウム（２．７０ｇ）、メタノ
ール（５２ｍｌ）より調製したナトリウムメトキシドの
メタノール溶液に塩酸グアニジン（１２．０ｇ）を加
え、還流下３０分撹拌後、熱時濾過した。濾液に、２−
エチル−７−メトキシカルボニル−４−（２−プロピ
ル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−
ベンズオキサジン（参考例９参照）（４．００ｇ）を加
え、還流下、３時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、水
を加え、酢酸エチルで抽出した。減圧下に溶媒を留去
し、得られた結晶をアセトニトリルから再結晶し無色の
表題化合物（１．２５ｇ）を得た。 融点：１９２〜１９５℃ NMR(60MHz,DMSO-d6 )δ:1.09(3H,t,J=6Hz),1.59(6H,d,J
=6Hz),1.60-2.10(2H,m),4.30(1H,t,J=6Hz),4.50-5.10(1
H,m),7.19(1H,d,J=7Hz),7.90(1H,s),7.95(1H,d,J=7Hz). NMR(300MHz,CDCl3 )δ:1.05(3H,t,J=7.9Hz),1.53(3H,d,
J=7.0Hz),1.54(3H,d,J=7.0Hz),1.60-2.00(2H,m),4.34(1
H,dd,J=8.8Hz,4.4Hz),4.70-4.90(1H,m),6.00-7.00(4H,
b),7.11(1H,d,J=7.7Hz),7.82(1H,d,J=1.3Hz),7.85(1H,d
d,J=7.7Hz,1.3Hz).元素分析値（Ｃ15Ｈ20Ｎ4Ｏ3 とし
て）： 計算値（％）Ｃ，５９．２０；Ｈ，６．６２；Ｎ，１
８．４１ 実測値（％）Ｃ，５８．９６；Ｈ，６．６０；Ｎ，１
８．６１
【００６８】実施例１０Ｎ−アミジノ−４−シクロペンチル−２−メチル−３−
オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキ
サジン−７−カルボキサミド［式（Ｉ）において、Ｒ1
がシクロペンチル基、Ｒ2 、Ｒ3 の一方が水素原子、他
方がメチル基、グアニジノカルボニル基の置換位置が７
位である化合物］ ：ナトリウム（１．８３ｇ）、メタノ
ール（３５ｍｌ）より調製したナトリウムメトキシドの
メタノール溶液に塩酸グアニジン（７．５４ｇ）を加
え、還流下３０分撹拌後、熱時濾過した。濾液に、４−
シクロぺンチル−７−メトキシカルボニル−２−メチル
−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベン
ズオキサジン（参考例１０参照）（２．２０ｇ）を加
え、還流下、３時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、水
を加え、酢酸エチルで抽出した。減圧下に溶媒を留去
し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー［クロロ
ホルム：メタノール＝１０：１(v/v)］に付した後、得
られた結晶をアセトニトリルから再結晶し無色の表題化
合物（０．３５ｇ）を得た。 融点：２０８〜２０９℃ NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ:1.39(3H,d,J=7.8Hz),1.49-1.6
9(2H,m),1.80-2.20(6H,m),4.57(1H,q,J=7.8Hz),4.60-4.
80(1H,m),7.26(1H,d,J=8.7Hz),7.71(1H,d,J=2.4Hz),7.7
6(1H,dd,J=8.7Hz,2.4Hz),6.40-7.00(2H,b),7.50-8.20(2
H,b). 元素分析値（Ｃ16Ｈ20Ｎ4Ｏ3 として）： 計算値（％）Ｃ，６０．７５；Ｈ，６．３７；Ｎ，１
７．７１ 実測値（％）Ｃ，６０．８３；Ｈ，６．３５；Ｎ，１
７．７６
【００６９】実施例１１Ｎ−アミジノ−２−ブチル−４−（２−プロピル）−３
−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオ
キサジン−７−カルボキサミド・塩酸塩［式（Ｉ）にお
いて、Ｒ1 が２−プロピル基、Ｒ2 、Ｒ3 の一方が水素
原子、他方がブチル基、グアニジノカルボニル基の置換
位置が７位である化合物の塩酸塩］ ：ナトリウム（１．
８３ｇ）、メタノール（３５ｍｌ）より調製したナトリ
ウムメトキシドのメタノール溶液に塩酸グアニジン
（７．５４ｇ）を加え、還流下３０分撹拌後、熱時濾過
した。濾液に、２−ブチル−７−メトキシカルボニル−
４−（２−プロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン（参考例１１参照）
（２．２０ｇ）を加え、還流下、４時間撹拌した。反応
混合物を濃縮後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。減
圧下に溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグ
ラフィー［クロロホルム：メタノール＝１０：１(v/
v)］に付し、１０％塩化水素エタノールにて塩酸塩とし
た後、得られた結晶を酢酸エチルで洗浄して表題化合物
（０．６５ｇ）を得た。 NMR(60MHz,CDCl3 )δ:0.70-1.10(3H,m),1.51(6H,d,J=7H
z),1.11-2.10(6H,m),4.20-5.00(2H,m),7.10(1H,d,J=9H
z),7.76(1H,d,J=1Hz),7.86(1H,dd,J=9Hz,1Hz),6.55-7.4
0(4H,b). 元素分析値（Ｃ17Ｈ24Ｎ4Ｏ3・ＨＣｌ・1/2Ｈ2Ｏとし
て）： 計算値（％）Ｃ，５４．０３；Ｈ，６．９３；Ｎ，１
４．８３ 実測値（％）Ｃ，５４．２０；Ｈ，６．７４；Ｎ，１
５．０４
【００７０】実施例１２Ｎ−アミジノ−４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−カルボキ
サミド［式（Ｉ）において、Ｒ1 がエチル基、Ｒ2 、Ｒ
3 が水素原子、グアニジノカルボニル基の置換位置が７
位である化合物］ ：ナトリウム（５．０ｇ）、メタノー
ル（５０ｍｌ）より調製したナトリウムメトキシドのメ
タノ−ル溶液に塩酸グアニジン（２０．０ｇ）を加え、
還流下３０分撹拌後、熱時濾過した。濾液（３ｍｌ）
に、４−エチル−７−メトキシカルボニル−３−オキソ
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン
（参考例１２参照）（０．３０ｇ）を加え、還流下、２
０分間撹拌した。析出物を濾取後、メタノールにて洗浄
し無色の表題化合物（０．２２ｇ）を得た。 融点：２４２〜２４５℃ NMR(60MHz,DMSO-d6 )δ:1.20(3H,t,J=7Hz),4.00(2H,q,J
=7Hz),4.59(2H,s),7.05(1H,d,J=9Hz),7.69(1H,d,J=1H
z),7,80(1H,dd,J=9Hz,1Hz),8.10(4H,s). 元素分析値（Ｃ12Ｈ14Ｎ4Ｏ3 として）： 計算値（％）Ｃ，５４．９６；Ｈ，５．３８；Ｎ，２
１．３６ 実測値（％）Ｃ，５４．７７；Ｈ，５．４１；Ｎ，２
１．５６
【００７１】実施例１３Ｎ−アミジノ−２，４−ジエチル−３−オキソ−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−カ
ルボキサミド［式（Ｉ）において、Ｒ1 がエチル基、Ｒ
2 、Ｒ3 の一方が水素原子、他方がエチル基、グアニジ
ノカルボニル基の置換位置が７位である化合物］ ：ナト
リウム（２．７０ｇ）、メタノール（５５ｍｌ）より調
製したナトリウムメトキシドのメタノール溶液に塩酸グ
アニジン（１５．０ｇ）を加え、還流下３０分撹拌後、
熱時濾過した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣
（５．７ｇ）に、２，４−ジエチル−７−メトキシカル
ボニル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４
−ベンズオキサジン（参考例１３参照）（３．００ｇ）
の１，２−ジメトキシエタン（１０ｍｌ）溶液を加え、
還流下、３時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、水を加
え、酢酸エチルで抽出した。減圧下に溶媒を留去し、得
られた結晶をアセトニトリルから再結晶し表題化合物
（１．７０ｇ）を得た。 融点：１９０〜１９２℃ NMR(250MHz,DMSO-d6 )δ:0.98(3H,t,J=7Hz),1.15(3H,t,
J=7Hz),1.55-1.95(2H,m),3.80-4.05(2H,m),4.40-4.60(1
H,m),7.18(1H,d,J=8Hz),7.68(1H,d,J=2Hz),7.77(1H,dd,
J=8Hz,2Hz),6.20-8.40(4H,b). 元素分析値（Ｃ14Ｈ18Ｎ4Ｏ3 として）： 計算値（％）Ｃ，５７．９２；Ｈ，６．２５；Ｎ，１
９．３０ 実測値（％）Ｃ，５８．０９；Ｈ，６．１２；Ｎ，１
９．３１
【００７２】実施例１４（Ｓ）−Ｎ−アミジノ−２−エチル−４−（２−プロピ
ル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−
ベンズオキサジン−７−カルボキサミド［式（Ｉ）おい
て、Ｒ１が２−プロピル基、Ｒ２、Ｒ３の一方が水素原
子、他方がエチル基、グアニジノカルボニル基の置換位
置が７位である化合物（実施例９）の（Ｓ）体］ ：ナト
リウム（２．７０ｇ）、メタノール（５５ｍｌ）より調
製したナトリウムメトキシドのメタノール溶液に塩酸グ
アニジン（１５．０ｇ）を加え、還流下３０分撹拌後、
熱時濾過した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣
（１．０９ｇ）に、氷冷下で（Ｓ）−２−エチル−４−
（２−プロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−カルボニルクロラ
イド（参考例１４参照）（０．７０ｇ）の１，２−ジメ
トキシエタン（５ｍｌ）溶液を加え、１０分間撹拌し
た。反応混合物を濃縮後、水を加え、酢酸エチルで抽出
した。減圧下に溶媒を留去し、得られた結晶をアセトニ
トリルから再結晶し表題化合物（０．１２ｇ）を得た。 融点：１９８〜１９９℃ ［α］Ｄ＋１７°（ｃ＝１，ＭｅＯＨ） NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ:1.05(3H,t,J=7.4Hz),1.52(3H,
d,J=7.0Hz),1.53(3H,d,J=7.0Hz),1.70-2.10(2H,m),4.34
(1H,dd,J=8.2Hz,4.2Hz),4.70-5.90(1H,m),6.10-6.90(4
H,b),7.11-7.14(1H,m),7.82-7.85(2H,m). 元素分析値（Ｃ15Ｈ20Ｎ4Ｏ3として): 計算値（％）Ｃ，５９．２０；Ｈ，６．６２；Ｎ，１
８．４１ 実測値（％）Ｃ，５８．９２；Ｈ，６．５７；Ｎ，１
８．４９
【００７３】実施例１５（Ｒ）−Ｎ−アミジノ−２−エチル−４−（２−プロピ
ル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−
ベンズオキサジン−７−カルボキサミド［式（Ｉ）にお
いて、Ｒ１が２−プロピル基、Ｒ２、Ｒ３の一方が水素
原子、他方がエチル基、グアニジノカルボニル基の置換
位置が７位である化合物（実施例９）の（Ｒ）体］ ：ナ
トリウム（２．７０ｇ）、メタノール（５５ｍｌ）より
調製したナトリウムメトキシドのメタノール溶液に塩酸
グアニジン（１５．０ｇ）を加え、還流下３０分撹拌
後、熱時濾過した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残
渣（２．４７ｇ）に、氷冷下で（Ｒ）−２−エチル−４
−（２−プロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−カルボニルクロ
ライド（参考例１５参照）（１．７０ｇ）の１，２−ジ
メトキシエタン（１０ｍｌ）溶液を加え、１０分間撹拌
した。反応混合物を濃縮後、水を加え、酢酸エチルで抽
出した。減圧下に溶媒を留去し、得られた結晶をアセト
ニトリルから再結晶し表題化合物（０．６０ｇ）を得
た。 融点：１９９〜２００℃ ［α］D−１９°（ｃ＝１，ＭｅＯＨ） 光学純度：９４％ｅｅ NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ:1.06(3H,t,J=7.4Hz),1.52(3H,
d,J=7.0Hz),1.54(3H,d,J=7.0Hz),1.70-2.00(2H,m),4.34
(1H,dd,J=8.8Hz,4.2Hz),4.70-4.85(1H,m),6.00-6.50(4
H,b),7.10-7.13(1H,m),7.82-7.85(2H,m). 元素分析値（Ｃ15Ｈ20Ｎ4Ｏ3として）： 計算値（％）Ｃ，５９．２０；Ｈ，６．６２；Ｎ，１
８．４１ 実測値（％）Ｃ，５９．２０；Ｈ，６．５９；Ｎ，１
８．５９
【００７４】実施例１６（Ｓ）−Ｎ−アミジノ−２，４−ジエチル−３−オキソ
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン
−７−カルボキサミド［式（Ｉ）において、Ｒ １がエチ
ル基、Ｒ２、Ｒ３の一方が水素原子、他方がエチル基、
グアニジノカルボニル基の置換位置が７位である化合物
（実施例１３）の（Ｓ）体］ ：ナトリウム（０．７１
ｇ）、メタノール（２０ｍｌ）より調製したナトリウム
メトキシドのメタノール溶液に塩酸グアニジン（３．３
７ｇ）を加え、還流下３０分撹拌後、熱時濾過した。減
圧下に溶媒を留去し、得られた残渣に、氷冷下で（Ｓ）
−２，４−ジエチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−カルボニルクロ
ライド（参考例１６参照）（１．１４ｇ）の１，２−ジ
メトキシエタン（２０ｍｌ）溶液を加え、３０分間撹拌
した。反応混合物を濃縮後、水を加え、酢酸エチルで抽
出した。減圧下に溶媒を留去し、得られた結晶をアセト
ニトリルから再結晶し表題化合物（０．５７ｇ）を得
た。 融点：１８１〜１８２℃ ［α］D＋１８°（ｃ＝１，ＭｅＯＨ） 光学純度：９８％ｅｅ NMR(250MHz,CDCl3 )δ:1.07(3H,t,J=8Hz),1.27(3H,t,J=
7Hz),1.75-1.94(2H,m),3.99(2H,q,J=7Hz),4.47(1H,dd,J
=9Hz,5Hz),6.10-6.80(4H,b),6.98(1H,d,J=9Hz),7.82(1
H,d,J=2Hz),7.86(1H,dd,J=9Hz,2Hz). 元素分析値（Ｃ14Ｈ18Ｎ4Ｏ3として）： 計算値（％）Ｃ，５７．９２；Ｈ，６．２５；Ｎ，１
９．３０ 実測値（％）Ｃ，５７．９５；Ｈ，６．２２；Ｎ，１
９．３３
【００７５】実施例１７（Ｒ）−Ｎ−アミジノ−２，４−ジエチル−３−オキソ
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン
−７−カルボキサミド［式（Ｉ）において、Ｒ １がエチ
ル基、Ｒ２、Ｒ３の一方が水素原子、他方がエチル基、
グアニジノカルボニル基の置換位置が７位である化合物
（実施例１３）の（Ｒ）体］ ：ナトリウム（０．６５
ｇ）、メタノール（２０ｍｌ）より調製したナトリウム
メトキシドのメタノール溶液に塩酸グアニジン（３．１
０ｇ）を加え、還流下３０分撹拌後、熱時濾過した。減
圧下に溶媒を留去し、得られた残渣に、氷冷下で（Ｒ）
−２，４−ジエチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−カルボニルクロ
ライド（参考例１７参照）（１．１４ｇ）の１，２−ジ
メトキシエタン（５ｍｌ）溶液を加え、１０分間撹拌し
た。反応混合物を濃縮後、水を加え、酢酸エチルで抽出
した。減圧下に溶媒を留去し、得られた結晶をアセトニ
トリルから再結晶し表題化合物（０．７０ｇ）を得た。 融点：１８１〜１８２℃ ［α］D−１９°（ｃ＝１，ＭｅＯＨ） NMR(250MHz,CDCl3 )δ:1.07(3H,t,J=8Hz),1.27(3H,t,J=
8Hz),1.70-2.00(2H,m),3.99(2H,q,J=8Hz),4.47(1H,dd,J
=9Hz,5Hz),6.00-6.90(4H,b),6.98(1H,d,J=9Hz),7.82(1
H,d,J=2Hz),7.86(1H,dd,J=9Hz,2Hz). 元素分析値（Ｃ14Ｈ18Ｎ4Ｏ3として）： 計算値（％）Ｃ，５７．９２；Ｈ，６．２５；Ｎ，１
９．３０ 実測値（％）Ｃ，５７．７８；Ｈ，６．２１；Ｎ，１
９．３４
【００７６】実施例１８（Ｒ）−Ｎ−アミジノ−２−エチル−４−（２−プロピ
ル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−
ベンズオキサジン−７−カルボキサミド・塩酸塩［式
（Ｉ）において、Ｒ１が２−プロピル基、Ｒ２、Ｒ３の
一方が水素原子、他方がエチル基、グアニジノカルボニ
ル基の置換位置が７位である化合物（実施例１５）の塩
酸塩］ ：（Ｒ）−Ｎ−アミジノ−２−エチル−４−（２
−プロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１，４−ベンズオキサジン−７−カルボキサミド（実施
例１５参照）（０．４５ｇ）のメタノール（１０ｍｌ）
溶液に１４％塩化水素酢酸エチル（０．３７ｍｌ）溶液
を加えた後、減圧下に溶媒を留去し、得られた結晶をエ
タノールから再結晶し無色の表題化合物（０．２７ｇ）
を得た。 融点：２２０〜２２１℃ ［α］D−１８°（ｃ＝１，ＭｅＯＨ） NMR(250MHz,CDCl3 )δ:1.05(3H,t,J=7Hz),1.53(3H,d,J=
7Hz),1.57(3H,d,J=7Hz),1.76-1.89(2H,m),4.40(1H,dd,J
=9Hz,5Hz),4.69-4.77(1H,m),7.22(1H,d,J=8Hz),7.88(1
H,d,J=2Hz),8.00(1H,dd,J=9Hz,2Hz),8.57(2H,s),8.97(2
H,s),11.45(1H,s). 元素分析値（Ｃ15Ｈ20Ｎ4Ｏ3・ＨＣｌとして）： 計算値（％）Ｃ，５２．８６；Ｈ，６．２１；Ｎ，１
６．４４ 実測値（％）Ｃ，５２．７９；Ｈ，６．１９；Ｎ，１
６．４９
【００７７】実施例１９（Ｒ）−Ｎ−アミジノ−２−エチル−４−（２−プロピ
ル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−
ベンズオキサジン−７−カルボキサミド・メタンスルホ
ン酸塩［式（Ｉ）において、Ｒ１が２−プロピル基、Ｒ
２、Ｒ３の一方が水素原子、他方がエチル基、グアニジ
ノカルボニル基の置換位置が７位である化合物（実施例
１５）のメタンスルホン酸塩］ ：（Ｒ）−Ｎ−アミジノ
−２−エチル−４−（２−プロピル）−３−オキソ−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−
７−カルボキサミド（実施例１５参照）（０．０８９
ｇ）のメタノール（６ｍｌ）懸濁液に０．０５Ｍメタン
スルホン酸メタノール（５．８ｍｌ）溶液を加え、加熱
溶解した後、減圧下に溶媒を留去し、得られた結晶をア
セトニトリルから再結晶し無色の表題化合物（０．１０
ｇ）を得た。 融点：１７０〜１７１℃ ［α］D−１６°（ｃ＝１，ＭｅＯＨ） NMR(250MHz,DMSO-d6 )δ:1.00(3H,t,J=7Hz),1.47(6H,d,
J=7Hz),1.69-1.86(2H,m),2.44(3H,s),4.54(1H,dd,J=8H
z,5Hz),4.70-4.80(1H,m),7.53(1H,d,J=9Hz),7.63(1H,d,
J=2Hz),7.71(1H,dd,J=9Hz,2Hz),8.20-8.60(4H,b),11.19
(1H,s). 元素分析値（Ｃ15Ｈ20Ｎ4Ｏ3・ＣＨ3ＳＯ3Ｈとして）： 計算値（％）Ｃ，４７．９９；Ｈ，６．０４；Ｎ，１
３．９９ 実測値（％）Ｃ，４８．０５；Ｈ，６．０５；Ｎ，１
３．８５
【００７８】実施例２０（Ｓ）−Ｎ−アミジノ−２，４−ジエチル−３−オキソ
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン
−７−カルボキサミド・塩酸塩［式（Ｉ）において、Ｒ
１がエチル基、Ｒ２、Ｒ３の一方が水素原子、他方がエ
チル基、グアニジノカルボニル基の置換位置が７位であ
る化合物（実施例１６）の塩酸塩］ ：（Ｓ）−Ｎ−アミ
ジノ−２，４−ジエチル−３−オキソ−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−カルボキサ
ミド（実施例１６参照）（０．３７ｇ）のメタノール
（６ｍｌ）溶液に１４％塩化水素酢酸エチル（０．３２
ｍｌ）溶液を加えた後、減圧下に溶媒を留去し、得られ
た結晶をイソプロパノールから再結晶し無色の表題化合
物（０．１４ｇ）を得た。 融点：１９７〜１９９℃ ［α］D＋２０°（ｃ＝１，ＭｅＯＨ） NMR(250MHz,CDCl3 )δ:1.06(3H,t,J=7Hz),1.26(3H,t,J=
7Hz),1.70-2.00(2H,m),3.99(2H,q,J=7Hz),4.52(1H,dd,J
=8Hz,5Hz),7.08(1H,d,J=9Hz),7.88(1H,d,J=2Hz),8.02(1
H,dd,J=9Hz,2Hz),8.58(2H,s),8.98(2H,s),11.48(1H,s). 元素分析値（Ｃ14Ｈ18Ｎ4Ｏ3・ＨＣｌとして）： 計算値（％）Ｃ，５１．４６；Ｈ，５．８６；Ｎ，１
７．１４ 実測値（％）Ｃ，５１．４６；Ｈ，５．９０；Ｎ，１
７．０５
【００７９】実施例２１（Ｓ）−Ｎ−アミジノ−２，４−ジエチル−３−オキソ
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン
−７−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩［式（Ｉ）
において、Ｒ１がエチル基、Ｒ２、Ｒ３の一方が水素原
子、他方がエチル基、グアニジノカルボニル基の置換位
置が７位である化合物（実施例１６）のメタンスルホン
酸塩］ ：（Ｓ）−Ｎ−アミジノ−２，４−ジエチル−３
−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオ
キサジン−７−カルボキサミド（実施例１６参照）
（０．０８９ｇ）のメタノール（６ｍｌ）懸濁液に０．
０５Ｍメタンスルホン酸メタノール（６．２ｍｌ）溶液
を加え、加熱溶解した後、減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた結晶をエタノールから再結晶し無色の表題化合物
（０．０９６ｇ）を得た。 融点：２２５〜２２６℃ ［α］D＋１５°（ｃ＝１，ＭｅＯＨ） NMR(250MHz,DMSO-d6 )δ:1.01(3H,t,J=7Hz),1.17(3H,t,
J=7Hz),1.74-1.90(2H,m),2.43(3H,s),3.99(2H,q,J=7H
z),4.67(1H,dd,J=8Hz,5Hz),7.42(1H,d,J=9Hz),7.61(1H,
d,J=2Hz),7.72(1H,dd,J=9Hz,2Hz),8.20-8.60(4H,b),11.
61(1H,s). 元素分析値（Ｃ14Ｈ18Ｎ4Ｏ3・ＣＨ3ＳＯ3Ｈとして） 計算値（％）Ｃ，４６．６２；Ｈ，５．７４；Ｎ，１
４．５０ 実測値（％）Ｃ，４６．６６；Ｈ，５．７６；Ｎ，１
４．３５ 実施例２２Ｎ−アミジノ−２，２−ジメチル−４−（２−プロピ
ル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−
ベンズオキサジン−６−カルボキサミド［式（Ｉ）にお
いて、Ｒ１が２−プロピル基、Ｒ２、Ｒ３がメチル基、
グアニジノカルボニル基の置換位置が６位である化合
物］ ：Ｎ−アミジノ−２，２−ジメチル−４−（２−プ
ロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，
４−ベンズオキサジン−６−カルボキサミド・塩酸塩
（実施例５参照）（３．４ｇ）、酢酸エチル（５０ｍ
ｌ）、メタノール（１０ｍｌ）の懸濁液に飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を加え、室温で３０分間
攪拌した。有機層を分離し、水洗、硫酸マグネシウムで
乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣を
メタノールから再結晶し表題化合物（１．８ｇ）を得
た。 融点：２１２〜２１４℃ NMR(250MHz,CDCl3 )δ:1.45(6H,s),1.56(6H,d,J=7Hz),
4.70-4.82(1H,m),6.10-6.70(4H,b),6.96(1H,d,J=8Hz),
7.87(1H,dd,J=8Hz,2Hz),8.00(1H,d,J=2Hz). 元素分析値（Ｃ15Ｈ20Ｎ4Ｏ3として）： 計算値（％）Ｃ，５９．２０；Ｈ，６．６２；Ｎ，１
８．４１ 実測値（％）Ｃ，５９．０２；Ｈ，６．６７；Ｎ，１
８．４５ 実施例２３Ｎ−アミジノ−２，２−ジメチル−４−（２−プロピ
ル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−
ベンズオキサジン−６−カルボキサミド・メタンスルホ
ン酸塩［式（Ｉ）において、Ｒ１ が２−プロピル基、
Ｒ２ 、Ｒ３ がメチル基、グアニジノカルボニル基の
置換位置が６位である化合物（実施例２２）のメタンス
ルホン酸塩］ ：Ｎ−アミジノ−２，２−ジメチル−４−
（２−プロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−カルボキサミド
（実施例２２参照）（１８．７ｇ）を熱イソプロパノー
ル（２００ｍｌ）に溶解し、メタンスルホン酸（６．０
ｇ）を加えた。冷却後、析出した結晶濾取した後イソプ
ロパノールから再結晶し表題化合物（１３．７ｇ）を得
た。 融点：１９２〜１９４℃ NMR(250MHz,DMSO -d6)δ:1.41(6H,s),1.50(6H,d,J=7Hz),
2.39(3H,s),4.60-4.80(1H,m),7.20(1H,d,J=8Hz),7.65(1
H,dd,J=8Hz,2Hz),7.75(1H,d,J=2Hz),8.25-8.50(4H,b),1
1.22(1H,s). 元素分析値（Ｃ15Ｈ20Ｎ4Ｏ3・ＣＨ3ＳＯ3Ｈとして）： 計算値（％）Ｃ，４７．９９；Ｈ，６．０４；Ｎ，１
４．００ 実測値（％）Ｃ，４７．８２；Ｈ，６．０６；Ｎ，１
３．９２ 実施例２４ 製剤例（注射剤）：（Ｒ）−Ｎ−アミジノ−２−エチル
−４−（２−プロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−カルボキサ
ミド・塩酸塩（実施例１８の化合物）１ｇを注射用精製
水に溶かし１０００ｍｌとした後、メンブランフィルタ
ー（０．２μｍ）で無菌濾過し、アンプルに１ｍｌずつ
分注し、密封する。次いでこれを１２０℃で２０分間滅
菌する。
【００８０】実施例２５ 製剤例（注射剤）：（Ｒ）−Ｎ−アミジノ−２−エチル
−４−（２−プロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−カルボキサ
ミド・メタンスルホン酸塩（実施例１９の化合物）１ｇ
を注射用精製水に溶かし１０００ｍｌとした後、メンブ
ランフィルター（０．２μｍ）で無菌濾過し、アンプル
に１ｍｌずつ分注し、密封する。次いでこれを１２０℃
で２０分間滅菌する。
【００８１】実施例２６ 製剤例（注射剤）：（Ｓ）−Ｎ−アミジノ−２，４−ジ
エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４
−ベンズオキサジン−７−カルボキサミド・塩酸塩（実
施例２０の化合物）１ｇを注射用精製水に溶かし１００
０ｍｌとした後、メンブランフィルター（０．２μｍ）
で無菌濾過し、アンプルに１ｍｌずつ分注し、密封す
る。次いでこれを１２０℃で２０分間滅菌する。
【００８２】実施例２７ 製剤例（注射剤）：（Ｓ）−Ｎ−アミジノ−２，４−ジ
エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４
−ベンズオキサジン−７−カルボキサミド・メタンスル
ホン酸塩（実施例２１の化合物）１ｇを注射用精製水に
溶かし１０００ｍｌとした後、メンブランフィルター
（０．２μｍ）で無菌濾過し、アンプルに１ｍｌずつ分
注し、密封する。次いでこれを１２０℃で２０分間滅菌
する。
【００８３】実施例２８ 製剤例（注射剤）：Ｎ−アミジノ−２，２−ジメチル−
４−（２−プロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−カルボキサミ
ド・塩酸塩（実施例５の化合物）１ｇを注射用精製水に
溶かし１０００ｍｌとした後、メンブランフィルター
（０．２μｍ）で無菌濾過し、アンプルに１ｍｌずつ分
注し、密封する。次いでこれを１２０℃で２０分間滅菌
する。
【００８４】実施例２９ 製剤例（注射剤）：Ｎ−アミジノ−２，２−ジメチル−
４−（２−プロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−カルボキサミ
ド・メタンスルホン酸塩（実施例２３の化合物）１ｇを
注射用精製水に溶かし１０００ｍｌとした後、メンブラ
ンフィルター（０．２μｍ）で無菌濾過し、アンプルに
１ｍｌずつ分注し、密封する。次いでこれを１２０℃で
２０分間滅菌する。
【００８５】実施例３０ 製剤例（錠剤） （処方） 成分 配合量（ｇ） （Ｒ）−Ｎ−アミジノ−２−エチル−４−（２−プロピル）−３− オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７ −カルボキサミド・塩酸塩（実施例１８の化合物） ５ 乳糖 ７７．５ トウモロコシデンプン ２８ 結晶セルロース ２５ ヒドロキシプロピルセルロース ３．５ ステアリン酸マグネシウム １ 合計１４０ （操作）上記成分を均一に混合し、１錠１４０ｍｇにな
るように打錠する。
【００８６】実施例３１ 製剤例（錠剤） （処方） 成分 配合量（ｇ） （Ｒ）−Ｎ−アミジノ−２−エチル−４−（２−プロピル）−３− オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７ −カルボキサミド・メタンスルホン酸塩（実施例１９の化合物） ５ 乳糖 ７７．５ トウモロコシデンプン ２８ 結晶セルロース ２５ ヒドロキシプロピルセルロース ３．５ ステアリン酸マグネシウム １ 合計１４０ （操作）上記成分を均一に混合し、１錠１４０ｍｇにな
るように打錠する。
【００８７】実施例３２ 製剤例（錠剤） （処方） 成分 配合量（ｇ） （Ｓ）−Ｎ−アミジノ−２，４−ジエチル−３−オキソ−３，４− ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−カルボキサミド ・塩酸塩（実施例２０の化合物） ５ 乳糖 ７７．５ トウモロコシデンプン ２８ 結晶セルロース ２５ ヒドロキシプロピルセルロース ３．５ ステアリン酸マグネシウム １ 合計１４０ （操作）上記成分を均一に混合し、１錠１４０ｍｇにな
るように打錠する。
【００８８】実施例３３ 製剤例（錠剤） （処方） 成分 配合量（ｇ） （Ｓ）−Ｎ−アミジノ−２，４−ジエチル−３−オキソ−３，４− ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−カルボキサミド ・メタンスルホン酸塩（実施例２１の化合物） ５ 乳糖 ７７．５ トウモロコシデンプン ２８ 結晶セルロース ２５ ヒドロキシプロピルセルロース ３．５ ステアリン酸マグネシウム １ 合計１４０ （操作）上記成分を均一に混合し、１錠１４０ｍｇにな
るように打錠する。
【００８９】実施例３４ 製剤例（錠剤） （処方） 成分 配合量（ｇ） Ｎ−アミジノ−２，２−ジメチル−４−（２−プロピル）−３−オ キソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６− カルボキサミド・塩酸塩（実施例５の化合物） ５ 乳糖 ７７．５ トウモロコシデンプン ２８ 結晶セルロース ２５ ヒドロキシプロピルセルロース ３．５ ステアリン酸マグネシウム １ 合計１４０ （操作）上記成分を均一に混合し、１錠１４０ｍｇにな
るように打錠する。
【００９０】実施例３５ 製剤例（錠剤） （処方） 成分 配合量（ｇ） Ｎ−アミジノ−２，２−ジメチル−４−（２−プロピル）−３−オ キソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６− カルボキサミド・メタンスルホン酸塩（実施例２３の化合物） ５ 乳糖 ７７．５ トウモロコシデンプン ２８ 結晶セルロース ２５ ヒドロキシプロピルセルロース ３．５ ステアリン酸マグネシウム １ 合計１４０ （操作）上記成分を均一に混合し、１錠１４０ｍｇにな
るように打錠する。
【００９１】参考例１７−メトキシカルボニル−２−メチル−３−オキソ−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン
［式（ＩＩＩａ）において、Ｒ1aが水素原子、Ｒ2 、Ｒ3
の一方が水素原子、他方がメチル基、メトキシカルボ
ニル基の置換位置が７位である化合物］ ：２−アミノ−
５−メトキシカルボニルフェノール（８．３ｇ）[Tetra
hedron、46(15)、5177-5186(1990)]のジメチルホルムアミ
ド（６５ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（２０．５ｇ）、２
−クロロプロピオニルクロライド（６．９ｇ）を加え、
室温で１日撹拌した。反応液を水にあけ、析出物を濾取
し、乾燥後、７−メトキシカルボニル−２−メチル−３
−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオ
キサジン（７．７８ｇ）を得た。 NMR(60MHz,CDCl3 )δ:1.62(3H,d,J=7Hz),3.92(3H,s),4.
72(1H,q,J=7Hz),6.90(1H,d,J=7Hz),7.63(1H,d,J=1Hz),
7.71(1H,dd,J=7Hz,1Hz),9.40-9.62(1H,b).
【００９２】参考例２２，２−ジメチル−７−メトキシカルボニル−４−（２
−プロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１，４−ベンズオキサジン［式（ＩＩＩｂ）において、
Ｒ1bが２−プロピル基、Ｒ2 、Ｒ3 がメチル基、メトキ
シカルボニル基の置換位置が７位である化合物］ ： （１）２−アミノ−５−メトキシカルボニルフェノール
（９．８ｇ）[Tetrahedron、46(15)、5177-5186(1990)]の
酢酸エチル（２００ｍｌ）、水（２００ｍｌ）の混合溶
液に炭酸水素ナトリウム（７．３ｇ）、２−ブロモイソ
ブチリルブロマイド（１３．７ｇ）を加え、室温で１０
分間撹拌した。有機層を分取し、減圧下に溶媒を留去し
た。得られた残渣をジメチルホルムアミド（５００ｍ
ｌ）に溶解し、炭酸カリウム（８．９ｇ）を加え、室温
で１日撹拌した。反応液を水にあけ、析出物を濾取し、
乾燥後、２，２−ジメチル−７−メトキシカルボニル−
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズ
オキサジン（１０．８ｇ）を得た。 融点：１８３〜１８５℃ NMR(60MHz,CDCl3 )δ:1.58(6H,s),3.88(3H,s),6.88(1H,
d,J=9Hz),7.60(1H,d,J=1Hz),7.70(1H,dd,J=9Hz,1Hz),9.
20-9.60(1H,b). （２）２，２−ジメチル−７−メトキシカルボニル−３
−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオ
キサジン（１０．８ｇ）のジメチルホルムアミド（２０
０ｍｌ）溶液に６０％水素化ナトリウム（油性）（１．
９ｇ）、２−ヨードプロパン（７．８ｇ）を加え、６０
℃で５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで
抽出した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣をカラ
ムクロマトグラフィー［酢酸エチル：ヘキサン＝１：５
(v/v)］に付し、２，２−ジメチル−７−メトキシカル
ボニル−４−（２−プロピル）−３−オキソ−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン（６．１
ｇ）を得た。 融点：６２〜６３℃ NMR(60MHz,CDCl3 )δ:1.45(6H,s),1.60(6H,d,J=6Hz),3.
90(3H,s),4.50-5.00(1H,m),7.15(1H,d,J=8Hz),7.65(1H,
d,J=1Hz),7.75(1H,dd,J=8Hz,1Hz).
【００９３】参考例３７−メトキシカルボニル−２−メチル−４−（２−プロ
ピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４
−ベンズオキサジン［式（ＩＩＩｂ）において、Ｒ1bが
２−プロピル基、Ｒ2 、Ｒ3 の一方が水素原子、他方が
メチル基、メトキシカルボニル基の置換位置が７位であ
る化合物］ ：７−メトキシカルボニル−２−メチル−３
−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオ
キサジン（参考例１参照）（６．１ｇ）のジメチルホル
ムアミド（１２０ｍｌ）溶液に６０％水素化ナトリウム
（油性）（１．１ｇ）、２−ヨードプロパン（４．３
ｇ）を加え、６０℃で５時間撹拌した。反応液に水を加
え、酢酸エチルで抽出した。減圧下に溶媒を留去し、得
られた残渣をカラムクロマトグラフィー［酢酸エチル：
ヘキサン＝１：４(v/v)］に付し、７−メトキシカルボ
ニル−２−メチル−４−（２−プロピル）−３−オキソ
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン
（３．１ｇ）を得た。 NMR(60MHz,CDCl3 )δ:1.52(9H,d,J=7Hz),3.82(3H,s),4.
30-5.00(2H,m),7.10(1H,d,J=9Hz),7.60(1H,d,J=1Hz),7.
65(1H,dd,J=9Hz,1Hz).
【００９４】参考例４７−メトキシカルボニル−４−（２−プロピル）−３−
オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキ
サジン［式（ＩＩＩｂ）において、Ｒ1bが２−プロピル
基、Ｒ2 、Ｒ3 が水素原子、メトキシカルボニル基の置
換位置が７位である化合物］ ： （１）２−アミノ−５−メトキシカルボニルフェノール
（２．２０ｇ）[Tetrahedron、46(15)、5177-5186(1990)]
のジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液に炭酸カリウ
ム（４．００ｇ）、２−クロロアセチルクロライド
（１．５０ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液
を水にあけ、析出物を濾取し、乾燥後、７−メトキシカ
ルボニル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，
４−ベンズオキサジン（２．００ｇ）を得た。 融点：２５８〜２６０℃ NMR(60MHz,DMSO-d6 )δ:3.85(3H,s),4.60(2H,s),6.98(1
H,d,J=8Hz),7.52(1H,d,J=1Hz),7.60(1H,dd,J=8Hz,1Hz),
10.70-10.90(1H,b). （２）７−メトキシカルボニル−３−オキソ−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン（１．００
ｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に６０％
水素化ナトリウム（油性）（０．２５ｇ）、２−ヨード
プロパン（１．００ｇ）を加え、室温で１日撹拌した。
反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。減圧下に溶
媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー
［酢酸エチル：ヘキサン＝１：４(v/v)］に付し、７−
メトキシカルボニル−４−（２−プロピル）−３−オキ
ソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキザジ
ン（０．３０ｇ）を得た。 NMR(60MHz,CDCl3 )δ:1.60(6H,d,J=7Hz),3.90(3H,s),4.
53(2H,s),4.52-5.00(1H,m),7.18(1H,d,J=8Hz),7.66(1H,
d,J=1Hz),7.70(1H,dd,J=8Hz,1Hz).
【００９５】参考例５４−エチル−７−メトキシカルボニル−２−メチル−３
−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオ
キサジン［式（ＩＩＩｂ）において、Ｒ1b がエチル
基、Ｒ2 、Ｒ3 の一方が水素原子、他方がメチル基、メ
トキシカルボニル基の置換位置が７位である化合物］ ：
７−メトキシカルボニル−２−メチル−３−オキソ−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン
（参考例１参照）（１．００ｇ）のジメチルホルムアミ
ド（５ｍｌ）溶液に６０％水素化ナトリウム（油性）
（０．２２ｇ）、ヨウ化エチル（０．７８ｇ）を加え、
室温で３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル
で抽出後、減圧下に溶媒を留去し、４−エチル−７−メ
トキシカルボニル−２−メチル−３−オキソ−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン（０．８９
ｇ）を得た。 融点：６８〜６９℃ NMR(60MHz,CDCl3 )δ:1.25(3H,t,J=8Hz),1.55(3H,d,J=7
Hz),3.86(3H,s),3.70-4.20(2H,m),4.60(1H,q,J=7Hz),7.
01(1H,d,J=8Hz),7.60(1H,d,J=1Hz),7.70(1H,dd,J=8Hz,1
Hz).
【００９６】参考例６２，２−ジメチル−６−メトキシカルボニル−４−（２
−プロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１，４−ベンズオキサジン［式（ＩＩＩｂ）においてＲ
1bが２−プロピル基、Ｒ2 、Ｒ3 がメチル基、メトキシ
カルボニル基の置換位置が６位である化合物］ ： （１）２−アミノ−４−メトキシカルボニルフェノール
（４．７８ｇ）[Acta Chimica Academiae Scientiarum
Hungaricae、99(1)、49-50(1979)]の酢酸エチル（５０ｍ
ｌ）、水（５０ｍｌ）の混合溶液に炭酸水素ナトリウム
（３．６ｇ）、２−ブロモイソブチリルブロマイド
（６．９０ｇ）を加え、室温で１０分間撹拌した。有機
層を分取し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣を
ジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリ
ウム（４．３５ｇ）を加え、室温で１日撹拌した。反応
液を水にあけ、析出物を濾取し、乾燥後、２，２−ジメ
チル−６−メトキシカルボニル−３−オキソ−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン（５．４
ｇ）を得た。 融点：１９９〜２００℃ NMR(60MHz,DMSO-d6 )δ:1.50(6H,s),3.75(3H,s),6.96(1
H,d,J=8Hz),7.50(1H,d,J=1Hz),7.60(1H,dd,J=8Hz,1Hz),
10.40-10.70(1H,b). （２）２，２−ジメチル−６−メトキシカルボニル−３
−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオ
キサジン（３．０ｇ）のジメチルホルムアミド（６０ｍ
ｌ）溶液に６０％水素化ナトリウム（油性）（０．６１
ｇ）、２−ヨードプロパン（２．３８ｇ）を加え、６０
℃で２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで
抽出した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣をカラ
ムクロマトグラフィー［酢酸エチル：ヘキサン＝１：４
８(v/v)］に付し、２，２−ジメチル−６−メトキシカ
ルボニル−４−（２−プロピル）−３−オキソ−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン（１．１
ｇ）を得た。 融点：７５〜７７℃ NMR(60MHz,CDCl3 )δ:1.50(6H,s),1.60(6H,d,J=6Hz),3.
98(3H,s),4.50-5.10(1H,m),7.06(1H,d,J=7Hz),7.82(1H,
dd,J=7Hz,1Hz),7.87(1H,d,J=1Hz).
【００９７】参考例７４−エチル−６−メトキシカルボニル−２−メチル−３
−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオ
キサジン［式（ＩＩＩｂ）において、Ｒ1bがエチル基、
Ｒ2 、Ｒ3 の一方が水素原子、他方がメチル基、メトキ
シカルボニル基の置換位置が６位である化合物］ ： （１）２−アミノ−４−メトキシカルボニルフェノール
（５．０ｇ）[Acta Chimica Academiae Scientiarum Hu
ngaricae、99(1)、49-50(1979)]のジメチルホルムアミド
（３０ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（８．３ｇ）、２−ク
ロロプロピオニルクロライド（４．０ｇ）を加え、５０
℃で２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで
抽出した。抽出液を濃縮し、ヘキサンを加え、得られた
析出物を濾取し、乾燥後、６−メトキシカルボニル−２
−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，
４−ベンズオキサジン（４．７ｇ）を得た。 融点：１５６〜１５９℃ NMR(60MHz,CDCl3 )δ:1.65(3H,d,J=6Hz),3.85(3H,s),4.
68(1H,q,J=6Hz),6.98(1H,d,J=8Hz),7.61(1H,d,J=1Hz),
7.72(1H,dd,J=8Hz,1Hz). （２）６−メトキシカルボニル−２−メチル−３−オキ
ソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジ
ン（２．２ｇ）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶
液に６０％水素化ナトリウム（油性）（０．５ｇ）、ヨ
ウ化エチル（１．８ｇ）を加え、室温で１日撹拌した。
反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。減圧下に溶
媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー
［酢酸エチル：ヘキサン＝１：１(v/v)］に付し、４−
エチル−６−メトキシカルボニル−２−メチル−３−オ
キソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサ
ジン（２．０ｇ）を得た。 NMR(60MHz,CDCl3 )δ:1.29(3H,t,J=8Hz),1.59(3H,d,J=7
Hz),3.92(3H,s),4.08(2H,q,J=8Hz),4.74(1H,q,J=7Hz),
7.04(1H,d,J=8Hz),7.70(1H,d,J=1Hz),7.85(1H,dd,J=8H
z,1Hz).
【００９８】参考例８２，２−ジメチル−４−エチル−６−メトキシカルボニ
ル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベ
ンズオキサジン［式（ＩＩＩｂ）において、Ｒ 1bがエチ
ル基、Ｒ2 、Ｒ3 がメチル基、メトキシカルボニル基の
置換位置が６位である化合物］ ：２，２−ジメチル−６
−メトキシカルボニル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン（参考例６参照）
（１．５０ｇ）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶
液に６０％水素化ナトリウム（油性）（０．３ｇ）、ヨ
ウ化エチル（１．１ｇ）を加え、５０℃で１時間撹拌し
た。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。減圧下
に溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフ
ィー［酢酸エチル：ヘキサン＝１：４(v/v)］に付し、
２，２−ジメチル−４−エチル−６−メトキシカルボニ
ル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベ
ンズオキサジン（１．６ｇ）を得た。 融点：７６〜７８℃ NMR(60MHz,CDCl3 )δ:1.30(3H,t,J=6Hz),1.53(6H,s),3.
92(3H,s),4.05(2H,q,J=6Hz),7.00(1H,d,J=9Hz),7.68(1
H,d,J=1Hz),7.75(1H,dd,J=9Hz,1Hz).
【００９９】参考例９２−エチル−７−メトキシカルボニル−４−（２−プロ
ピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４
−ベンズオキサジン［式（ＩＩＩｂ）において、Ｒ1b
が２−プロピル基、Ｒ2 、Ｒ3 の一方が水素原子、他方
がエチル基、メトキシカルボニル基の置換位置が７位で
ある化合物］ ： （１）２−アミノ−５−メトキシカルボニルフェノール
（９．８０ｇ）[Tetrahedron、46(15)、5177-5186(1990)]
の酢酸エチル（２００ｍｌ）、水（２００ｍｌ）の混合
溶液に炭酸水素ナトリウム（７．３０ｇ）、２−ブロモ
ブチリルブロマイド（１３．７０ｇ）を加え、室温で１
０分間撹拌した。有機層を分取し、減圧下に溶媒を留去
した。得られた残渣をジメチルホルムアミド（５００ｍ
ｌ）に溶解し、炭酸カリウム（８．９０ｇ）を加え、室
温で１日撹拌した。反応液を水にあけ、析出物を濾取
し、乾燥後、２−エチル−７−メトキシカルボニル−３
−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオ
キサジン（１２．０ｇ）を得た。 融点：１３２〜１３４℃ NMR(60MHz,CDCl3 )δ:1.10(3H,t,J=7Hz),1.70-2.30(2H,
m),3.90(3H,s),4.50(1H,t,J=6Hz),6.86(1H,d,J=7Hz),7.
60(1H,d,J=1Hz),7.66(1H,dd,J=7Hz,1Hz). （２）２−エチル−７−メトキシカルボニル−３−オキ
ソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジ
ン（１０．００ｇ）のジメチルホルムアミド（２００ｍ
ｌ）溶液に６０％水素化ナトリウム（油性）（１．８７
ｇ）、２−ヨードプロパン（７．８０ｇ）を加え、６０
℃で２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで
抽出した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣をカラ
ムクロマトグラフィー［酢酸エチル：ヘキサン＝１：４
(v/v)］に付し、２−エチル−７−メトキシカルボニル
−４−（２−プロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン（４．４３ｇ）を
得た。 NMR(60MHz,CDCl3 )δ:1.02(3H,t,J=7Hz),1.52(6H,d,J=6
Hz),1.60-2.20(2H,m),3.90(3H,s),4.37(1H,dd,J=8Hz,5H
z),4.50-5.00(1H,m),7.18(1H,d,J=9Hz),7.65(1H,d,J=1H
z),7.78(1H,dd,J=9Hz,1Hz).
【０１００】参考例１０４−シクロペンチル−７−メトキシカルボニル−２−メ
チル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−
ベンズオキサジン［式（ＩＩＩｂ）において、Ｒ1bがシ
クロペンチル基、Ｒ2 、Ｒ3 の一方が水素原子、他方が
メチル基、メトキシカルボニル基の置換位置が７位であ
る化合物］ ：７−メトキシカルボニル−２−メチル−３
−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオ
キサジン（参考例１参照）（４．０ｇ）のジメチルホル
ムアミド（８０ｍｌ）溶液に６０％水素化ナトリウム
（油性）（０．７３ｇ）、臭化シクロペンチル（２．５
ｇ）を加え、７０℃で１日撹拌した。反応液に水を加
え、酢酸エチルで抽出した。減圧下に溶媒を留去し、得
られた残渣をカラムクロマトグラフィー［クロロホル
ム］に付し、油状の４−シクロペンチル−７−メトキシ
カルボニル−２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン（２．５ｇ）を得
た。 NMR(60MHz,CDCl3 )δ:1.55(3H,d,J=6Hz),1.40-2.50(8H,
m),3.95(3H,s),4.30-5.10(2H,m),7.16(1H,d,J=8Hz),7.7
2(1H,d,J=1Hz),7.84(1H,dd,J=8Hz,1Hz).
【０１０１】参考例１１２−ブチル−７−メトキシカルボニル−４−（２−プロ
ピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４
−ベンズオキサジン［式（ＩＩＩｂ）においてＲ1bが２
−プロピル基、Ｒ2 、Ｒ3 の一方が水素原子、他方がブ
チル基、メトキシカルボニル基の置換位置が７位である
化合物］ ： （１）２−アミノ−５−メトキシカルボニルフェノール
（８．０ｇ）[Tetrahedron、46(15)、5177-5186(1990)]の
酢酸エチル（２００ｍｌ）、水（２００ｍｌ）の混合溶
液に炭酸水素ナトリウム（１１．１８ｇ）、２−ブロモ
ヘキサノイルブロマイド（１２．７３ｇ）を加え、室温
で１０分間撹拌した。有機層を分取し、減圧下に溶媒を
留去した。得られた残渣をジメチルホルムアミド（３０
０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（６．０ｇ）を加え、
室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル
で抽出した。減圧下に溶媒を留去し、得られた結晶をエ
ーテルから再結晶し２−ブチル−７−メトキシカルボニ
ル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベ
ンズオキサジン（１０．３ｇ）を得た。 融点：１３９〜１４０℃ NMR(60MHz,CDCl3 )δ:0.70-1.10(3H,m),1.20-2.10(6H,
m),3.88(3H,s),4.65(1H,t,J=7Hz),6.90(1H,d,J=9Hz),7.
60(1H,dd,J=9Hz,1Hz),7.80(1H,d,J=1Hz),9.50-9.70(1H,
b). （２）２−ブチル−７−メトキシカルボニル−３−オキ
ソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジ
ン（９．０ｇ）のジメチルホルムアミド（１８０ｍｌ）
溶液に６０％水素化ナトリウム（油性）（１．６３
ｇ）、２−ヨードプロパン（６．３５ｇ）を加え、８０
℃で２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで
抽出した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣をカラ
ムクロマトグラフィー［酢酸エチル：ヘキサン＝１：８
(v/v)］に付し、油状の２−ブチル−７−メトキシカル
ボニル−４−（２−プロピル）−３−オキソ−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン（２．２
ｇ）を得た。 NMR(60MHz,CDCl3 )δ:0.70-1.10(3H,m),1.20-2.10(6H,
m),1.50(6H,d,J=6Hz),3.90(3H,s),4.30-5.10(2H,m),7.1
3(1H,d,J=8Hz),7.70(1H,dd,J=8Hz,1Hz),7.75(1H,d,J=1H
z).
【０１０２】参考例１２４−エチル−７−メトキシカルボニル−３−オキソ−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン
［式（ＩＩＩｂ）において、Ｒ1bがエチル基、Ｒ2 、Ｒ3
が水素原子、メトキシカルボニル基の置換位置が７位
である化合物］ ：７−メトキシカルボニル−３−オキソ
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン
（参考例４参照）（１．０ｇ）のジメチルホルムアミド
（８０ｍｌ）溶液に６０％水素化ナトリウム（油性）
（０．２５ｇ）、ヨウ化エチル（１．０ｇ）を加え、室
温で１日撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽
出した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エ
チル、ヘキサン混合溶媒から再結晶して４−エチル−７
−メトキシカルボニル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン（０．３ｇ）を得
た。 NMR(60MHz,CDCl3 )δ:1.30(3H,t,J=6Hz),3.90(3H,s),4.
05(2H,q,J=6Hz),4.65(2H,s),7.02(1H,d,J=7Hz),7.60(1
H,d,J=1Hz),7.74(1H,dd,J=7Hz,1Hz).
【０１０３】参考例１３２，４−ジエチル−７−メトキシカルボニル−３−オキ
ソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジ
ン［式（ＩＩＩｂ）において、Ｒ1bがエチル基、Ｒ2 、
Ｒ3 の一方が水素原子、他方がエチル基、メトキシカル
ボニル基の置換位置が７位である化合物］ ：２−エチル
−７−メトキシカルボニル−３−オキソ−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン（参考例９参
照）（６．０ｇ）のジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）
溶液に６０％水素化ナトリウム（油性）（１．０２
ｇ）、ヨウ化エチル（４．３７ｇ）を加え、室温で２時
間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロ
マトグラフィー［酢酸エチル：ヘキサン＝１：４(v/
v)］に付し、２，４−ジエチル−７−メトキシカルボニ
ル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベ
ンズオキサジン（６．０ｇ）を得た。 融点：６４〜６５℃ NMR(60MHz,CDCl3 )δ:1.10(3H,t,J=7Hz),1.30(3H,t,J=6
Hz),1.60-2.10(2H,m),3.95(3H,s),3.80-4.05(2H,m),4.5
5(1H,dd,J=7Hz,5Hz),7.02(1H,d,J=7Hz),7.69(1H,d,J=1H
z),7.80(1H,dd,J=7Hz,1Hz).
【０１０４】参考例１４（Ｓ）−２−エチル−４−（２−プロピル）−３−オキ
ソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジ
ン−７−カルボニルクロライド［式（Ｖ）において、Ｒ
1 が２−プロピル基、Ｒ2 、Ｒ3 の一方が水素原子、他
方がエチル基である化合物の（Ｓ）体］ ： （１）（Ｒ）−２−クロロ酪酸[Bulletin de la Societ
e Chimique de Belgique、42、455(1993)]（７．０ｇ）の
塩化チオニル（４５ｍｌ）溶液を還流下２時間撹拌し
た。反応液を減圧下で濃縮し、油状の（Ｒ）−２−クロ
ロブチリルクロライド（７．５ｇ）を得た。 NMR(60MHz,CDCl3 )δ:1.10(3H,t,J=6Hz),1.80-2.50(2H,
m),4.50(1H,t,J=6Hz). （２）２−アミノ−５−メトキシカルボニルフェノール
（７．５０ｇ）[Tetrahedron、46(15)、5177-5186(1990)]
の酢酸エチル（６０ｍｌ）、水（６０ｍｌ）の混合溶液
に炭酸水素ナトリウム（５．２０ｇ）、（Ｒ）−２−ク
ロロブチリルクロライド（７．５０ｇ）を加え、室温で
１０分間撹拌した。有機層を分取し、減圧下に溶媒を留
去した。得られた残渣をジメチルホルムアミド（９０ｍ
ｌ）に溶解し、炭酸カリウム（６．２０ｇ）を加え、室
温で１晩撹拌した。反応液に水を加え、析出した結晶を
濾取し、（Ｓ）−２−エチル−７−メトキシカルボニル
−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベン
ズオキサジン（９．３８ｇ）を得た。 NMR(60MHz,CDCl3 )δ:1.10(3H,t,J=7Hz),1.70-2.30(2H,
m),3.90(3H,s),4.50(1H,t,J=7Hz),6.86(1H,d,J=7Hz),7.
60(1H,d,J=1Hz),7.66(1H,dd,J=7Hz,1Hz),9.50-9.80(1H,
b). （３）（Ｓ）−２−エチル−７−メトキシカルボニル−
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズ
オキサジン（１．６０ｇ）のジメチルホルムアミド（５
０ｍｌ）溶液に６０％水素化ナトリウム（油性）（０．
２７ｇ）、２−ヨードプロパン（１．３８ｇ）を加え、
６０℃で１晩撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル
で抽出した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣をカ
ラムクロマトグラフィー［酢酸エチル：ヘキサン＝１：
４(v/v)］に付し、油状の（Ｓ）−２−エチル−７−メ
トキシカルボニル−４−（２−プロピル）−３−オキソ
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン
（０．８５ｇ）を得た。 NMR(60MHz,CDCl3 )δ:1.02(3H,t,J=7Hz),1.52(6H,d,J=6
Hz),1.30-2.20(2H,m),3.90(3H,s),4.20-5.10(2H,m),7.1
8(1H,d,J=9Hz),7.65(1H,d,J=1Hz),7.78(1H,dd,J=9Hz,1H
z). （４）（Ｓ）−２−エチル−７−メトキシカルボニル−
４−（２−プロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン（０．８５ｇ）を濃
塩酸（２０ｍｌ）中で還流下、１日撹拌した。減圧下
で、濃塩酸を留去し、水を加え酢酸エチルで抽出した。
抽出液を水で洗浄して中和した後、減圧下に溶媒を留去
し、（Ｓ）−２−エチル−４−（２−プロピル）−３−
オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキ
サジン−７−カルボン酸（０．７０ｇ）を得た。 NMR(60MHz,CDCl3 )δ:1.10(3H,t,J=6Hz),1.60(6H,d,J=6
Hz),1.70-2.10(2H,m),4.20-5.10(2H,m),7.16(1H,d,J=7H
z),7.70(1H,d,J=1Hz),7.78(1H,dd,J=7Hz,1Hz),9.20-9.7
0(1H,b). （５）（Ｓ）−２−エチル−４−（２−プロピル）−３
−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオ
キサジン−７−カルボン酸（０．７０ｇ）を塩化チオニ
ル（１５ｍｌ）中で還流下、２時間撹拌した。減圧下
で、塩化チオニルを留去し、（Ｓ）−２−エチル−４−
（２−プロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−カルボニルクロラ
イド（０．７０ｇ）を得た。
【０１０５】参考例１５（Ｒ）−２−エチル−４−（２−プロピル）−３−オキ
ソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジ
ン−７−カルボニルクロライド［式（Ｖ）において、Ｒ
1 が２−プロピル基、Ｒ2 、Ｒ3 の一方が水素原子、他
方がエチル基である化合物の（Ｒ）体］ ： （１）（Ｓ）−２−クロロ酪酸[Bulletin de la Societ
e Chimique de Belgique、42、454(1993)]（１１．４ｇ）
の塩化チオニル（５０ｍｌ）溶液を還流下２時間撹拌し
た。反応液を減圧下で濃縮し、油状の（Ｓ）−２−クロ
ロブチリルクロライド（１０．０ｇ）を得た。 NMR(60MHz,CDCl3 )δ:1.10(3H,t,J=6Hz),1.70-2.60(2H,
m),4.50(1H,t,J=6Hz). （２）２−アミノ−５−メトキシカルボニルフェノ−ル
（５．９０ｇ）[Tetrahedron、46(15)、5177-5186(1990)]
の酢酸エチル（６０ｍｌ）、水（６０ｍｌ）の混合溶液
に炭酸水素ナトリウム（５．４０ｇ）、（Ｓ）−２−ク
ロロブチリルクロライド（７．００ｇ）を加え、室温で
１０分間撹拌した。有機層を分取し、減圧下に溶媒を留
去した。得られた残渣をジメチルホルムアミド（７０ｍ
ｌ）に溶解し、炭酸カリウム（４．９０ｇ）を加え、室
温で１晩撹拌した。反応液に水を加え、析出した結晶を
濾取し、（Ｒ）−２−エチル−７−メトキシカルボニル
−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベン
ズオキサジン（６．０ｇ）を得た。 NMR(60MHz,CDCl3 )δ:1.10(3H,t,J=7Hz),1.60-2.30(2H,
m),3.90(3H,s),4.50(1H,dd,J=7Hz,4Hz),6.86(1H,d,J=7H
z),7.60(1H,d,J=1Hz),7.66(1H,dd,J=7Hz,1Hz),9.40-9.7
0(1H,b). （３）（Ｒ）−２−エチル−７−メトキシカルボニル−
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズ
オキサジン（３．９０ｇ）のジメチルホルムアミド（１
００ｍｌ）溶液に６０％水素化ナトリウム（油性）
（０．７１ｇ）、２−ヨードプロパン（３．０ｇ）を加
え、６０℃で３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸
エチルで抽出した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残
渣をカラムクロマトグラフィー［酢酸エチル：ヘキサン
＝１：４(v/v)］に付し、油状の（Ｒ）−２−エチル−
７−メトキシカルボニル−４−（２−プロピル）−３−
オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキ
サジン（１．７０ｇ）を得た。 NMR(60MHz,CDCl3 )δ:1.02(3H,t,J=7Hz),1.52(6H,d,J=6
Hz),1.40-2.20(2H,m),3.89(3H,s),4.20-5.10(2H,m),7.1
8(1H,d,J=7Hz),7.65(1H,s),7.78(1H,d,J=7Hz). （４）（Ｒ）−２−エチル−７−メトキシカルボニル−
４−（２−プロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン（１．７０ｇ）を濃
塩酸（３０ｍｌ）中で還流下、１日撹拌した。減圧下で
濃塩酸を留去し、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出
液を水で洗浄して中和した後、減圧下に溶媒を留去し、
（Ｒ）−２−エチル−４−（２−プロピル）−３−オキ
ソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジ
ン−７−カルボン酸（１．６０ｇ）を得た。 NMR(250MHz,CDCl3 )δ:1.07(3H,t,J=8Hz),1.54(3H,d,J=
7Hz),1.56(3H,d,J=7Hz),1.70-2.10(2H,m),4.40(1H,dd,J
=8Hz,5Hz),4.60-4.90(1H,m),7.18(1H,d,J=9Hz),7.73(1
H,d,J=2Hz),7.79(1H,dd,J=9Hz,2Hz). （５）（Ｒ）−２−エチル−４−（２−プロピル）−３
−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオ
キサジン−７−カルボン酸（１．６０ｇ）を塩化チオニ
ル（３０ｍｌ）中で還流下、２時間撹拌した。減圧下
で、塩化チオニルを留去し、（Ｒ）−２−エチル−４−
（２−プロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−カルボニルクロラ
イド（１．７０ｇ）を得た。
【０１０６】参考例１６（Ｓ）−２，４−ジエチル−３−オキソ−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−カルボニ
ルクロライド［式（Ｖ）において、Ｒ1 がエチル基、Ｒ
2 、Ｒ3 の一方が水素原子、他方がエチル基である化合
物の（Ｓ）体］ ： （１）（Ｓ）−２−エチル−７−メトキシカルボニル−
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズ
オキサジン（参考例１４参照）（２．００ｇ）のジメチ
ルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に６０％水素化ナトリ
ウム（油性）（０．３７ｇ）、ヨウ化エチル（１．９０
ｇ）を加え、氷冷下で２時間撹拌した。反応液に水を加
え、酢酸エチルで抽出した。減圧下に溶媒を留去し、得
られた残渣をカラムクロマトグラフィー［酢酸エチル：
ヘキサン＝１：４(v/v)］に付し、（Ｓ）−２，４−ジ
エチル−７−メトキシカルボニル−３−オキソ−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン（２．１
５ｇ）を得た。 NMR(250MHz,CDCl3 )δ:1.08(3H,t,J=7Hz),1.28(3H,t,J=
7Hz),1.76-1.99(2H,m),3.91(3H,s),4.00(2H,q,J=7Hz),
4.50(1H,dd,J=9Hz,5Hz),7.00(1H,d,J=9Hz),7.66(1H,d,J
=2Hz),7.73(1H,dd,J=9Hz,2Hz). （２）（Ｓ）−２，４−ジエチル−７−メトキシカルボ
ニル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−
ベンズオキサジン（１．９０ｇ）を濃塩酸（４０ｍｌ）
中で還流下、１日撹拌した。減圧下で、濃塩酸を留去
し、（Ｓ）−２，４−ジエチル−３−オキソ−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−カル
ボン酸（１．４７ｇ）を得た。 NMR(250MHz,CDCl3 )δ:1.09(3H,t,J=8Hz),1.29(3H,t,J=
7Hz),1.88-1.99(2H,m),4.02(2H,q,J=7Hz),4.53(1H,dd,J
=9Hz,5Hz),7.04(1H,d,J=9Hz),7.73(1H,d,J=2Hz),7.82(1
H,dd,J=9Hz,2Hz),8.30-11.0(1H,b). （３）（Ｓ）−２，４−ジエチル−３−オキソ−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−カ
ルボン酸（１．１ｇ）を塩化チオニル（１５ｍｌ）中で
還流下、２時間撹拌した。減圧下で、塩化チオニルを留
去し、（Ｓ）−２，４−ジエチル−３−オキソ−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−カ
ルボニルクロライド（１．２５ｇ）を得た。
【０１０７】参考例１７（Ｒ）−２，４−ジエチル−３−オキソ−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−カルボニ
ルクロライド［式（Ｖ）において、Ｒ1 がエチル基、Ｒ
2 、Ｒ3 の一方が水素原子、他方がエチル基である化合
物の（Ｒ）体］ ： （１）（Ｒ）−２−エチル−７−メトキシカルボニル−
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズ
オキサジン（参考例１５参照）（２．００ｇ）のジメチ
ルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に６０％水素化ナトリ
ウム（油性）（０．３５ｇ）、ヨウ化エチル（１．４６
ｇ）を加え、室温で２時間半撹拌した。反応液に水を加
え、酢酸エチルで抽出した。減圧下に溶媒を留去し、得
られた残渣をカラムクロマトグラフィー［酢酸エチル：
ヘキサン＝１：４(v/v)］に付し、（Ｒ）−２，４−ジ
エチル−７−メトキシカルボニル−３−オキソ−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン（２．０
ｇ）を得た。 NMR(250MHz,CDCl3 )δ:1.07(3H,t,J=8Hz),1.27(3H,t,J=
7Hz),1.70-2.10(2H,m),3.91(3H,s),4.00(2H,q,J=7Hz),
4.59(1H,dd,J=9Hz,5Hz),7.00(1H,d,J=9Hz),7.66(1H,d,J
=2Hz),7.73(1H,dd,J=9Hz,2Hz). （２）（Ｒ）−２，４−ジエチル−７−メトキシカルボ
ニル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−
ベンズオキサジン（１．８０ｇ）を濃塩酸（３０ｍｌ）
中で還流下、１日撹拌した。減圧下で、濃塩酸を留去
し、（Ｒ）−２，４−ジエチル−３−オキソ−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−カル
ボン酸（１．２０ｇ）を得た。 NMR(250MHz,CDCl3 )δ:1.09(3H,t,J=8Hz),1.29(3H,t,J=
7Hz),1.70-2.10(2H,m),4.02(2H,q,J=7Hz),4.52(1H,dd,J
=9Hz,5Hz),7.04(1H,d,J=9Hz),7.73(1H,d,J=2Hz),7.81(1
H,dd,J=9Hz,2Hz),8.10-10.00(1H,b). （３）（Ｒ）−２，４−ジエチル−３−オキソ−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−カ
ルボン酸（１．０ｇ）を塩化チオニル（１０ｍｌ）中で
還流下、２時間撹拌した。減圧下で、塩化チオニルを留
去し、（Ｒ）−２，４−ジエチル−３−オキソ−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−カ
ルボニルクロライド（１．１４ｇ）を得た。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成８年３月１８日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５６
【補正方法】変更
【補正内容】
【００５６】
【表６】 **:p〈0.01 (Dunnett 検定）
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７２
【補正方法】変更
【補正内容】
【００７２】実施例１４（Ｓ）−Ｎ−アミジノ−２−エチル−４−（２−プロピ
ル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−
ベンズオキサジン−７−カルボキサミド［式（Ｉ）にお
いて、Ｒ１が２−プロピル基、Ｒ２、Ｒ３の一方が水素
原子、他方がエチル基、グアニジノカルボニル基の置換
位置が７位である化合物（実施例９）の（Ｓ）体］ ：ナ
トリウム（２．７０ｇ）、メタノール（５５ｍｌ）より
調製したナトリウムメトキシドのメタノール溶液に塩酸
グアニジン（１５．０ｇ）を加え、還流下３０分撹拌
後、熱時濾過した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残
渣（１．０９ｇ）に、氷冷下で（Ｓ）−２−エチル−４
−（２−プロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−カルボニルクロ
ライド（参考例１４参照）（０．７０ｇ）の１，２−ジ
メトキシエタン（５ｍｌ）溶液を加え、１０分間撹拌し
た。反応混合物を濃縮後、水を加え、酢酸エチルで抽出
した。減圧下に溶媒を留去し、得られた結晶をアセトニ
トリルから再結晶し表題化合物（０．１２ｇ）を得た。 融点：１９８〜１９９℃ ［α］ D ＋１７°（ｃ＝１，ＭｅＯＨ） NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ:1.05(3H,t,J=7.4Hz),1.52(3H,
d,J=7.0Hz),1.53(3H,d,J=7.0Hz),1.70-2.10(2H,m),4.34
(1H,dd,J=8.2Hz,4.2Hz),4.70-5.90(1H,m),6.10-6.90(4
H,b),7.11-7.14(1H,m),7.82-7.85(2H,m). 元素分析値（Ｃ15Ｈ20Ｎ4Ｏ3として）： 計算値（％）Ｃ，５９．２０；Ｈ，６．６２；Ｎ，１
８．４１ 実測値（％）Ｃ，５８．９２；Ｈ，６．５７；Ｎ，１
８．４９
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９４
【補正方法】変更
【補正内容】
【００９４】参考例４７−メトキシカルボニル−４−（２−プロピル）−３−
オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキ
サジン［式（ＩＩＩｂ）において、Ｒ1bが２−プロピル
基、Ｒ2、Ｒ3が水素原子、メトキシカルボニル基の置換
位置が７位である化合物］ ： （１）２−アミノ−５−メトキシカルボニルフェノール
（２．２０ｇ）[Tetrahedron、46(15)、5177-5186(1990)]
のジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液に炭酸カリウ
ム（４．００ｇ）、２−クロロアセチルクロライド
（１．５０ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液
を水にあけ、析出物を濾取し、乾燥後、７−メトキシカ
ルボニル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，
４−ベンズオキサジン（２．００ｇ）を得た。 融点：２５８〜２６０℃ NMR(60MHz,DMSO-d6 )δ:3.85(3H,s),4.60(2H,s),6.98(1
H,d,J=8Hz),7.52(1H,d,J=1Hz),7.60(1H,dd,J=8Hz,1Hz),
10.70-10.90(1H,b). （２）７−メトキシカルボニル−３−オキソ−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン（１．００
ｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に６０％
水素化ナトリウム（油性）（０．２５ｇ）、２−ヨード
プロパン（１．００ｇ）を加え、室温で１日撹拌した。
反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。減圧下に溶
媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー
［酢酸エチル：ヘキサン＝１：４(v/v)］に付し、７−
メトキシカルボニル−４−（２−プロピル）−３−オキ
ソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジ
ン（０．３０ｇ）を得た。 NMR(60MHz,CDCl3 )δ:1.60(6H,d,J=7Hz),3.90(3H,s),4.
53(2H,s),4.52-5.00(1H,m),7.18(1H,d,J=8Hz),7.66(1H,
d,J=1Hz),7.70(1H,dd,J=8Hz,1Hz).
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０１
【補正方法】変更
【補正内容】
【０１０１】参考例１１２−ブチル−７−メトキシカルボニル−４−（２−プロ
ピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４
−ベンズオキサジン［式（ＩＩＩｂ）においてＲ1bが２
−プロピル基、Ｒ2、Ｒ3の一方が水素原子、他方がブチ
ル基、メトキシカルボニル基の置換位置が７位である化
合物］ ： （１）２−アミノ−５−メトキシカルボニルフェノール
（８．０ｇ）[Tetrahedron、46(15)、5177-5186(1990)]の
酢酸エチル（２００ｍｌ）、水（２００ｍｌ）の混合溶
液に炭酸水素ナトリウム（１１．１８ｇ）、２−ブロモ
ヘキサノイルブロマイド（１２．７３ｇ）を加え、室温
で１０分間撹拌した。有機層を分取し、減圧下に溶媒を
留去した。得られた残渣をジメチルホルムアミド（３０
０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（６．０ｇ）を加え、
室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル
で抽出した。減圧下に溶媒を留去し、得られた結晶をエ
ーテルから再結晶し２−ブチル−７−メトキシカルボニ
ル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベ
ンズオキサジン（１０．３ｇ）を得た。 融点：１３９〜１４０℃ NMR(60MHz,CDCl3 )δ:0.70-1.10(3H,m),1.20-2.10(6H,
m),3.88(3H,s),4.65(1H,t,J=7Hz),6.90(1H,d,J=9Hz),7.
60(1H,dd,J=9Hz,1Hz),7.80(1H,d,J=1Hz),9.50-9.70(1H,
b). （２）２−ブチル−７−メトキシカルボニル−３−オキ
ソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジ
ン（９．０ｇ）のジメチルホルムアミド（１８０ｍｌ）
溶液に６０％水素化ナトリウム（油性）（１．６３
ｇ）、２−ヨードプロパン（６．３５ｇ）を加え、８０
℃で２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで
抽出した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣をカラ
ムクロマトグラフィー［酢酸エチル：ヘキサン＝１：８
(v/v) ］に付し、油状の２−ブチル−７−メトキシカル
ボニル−４−（２−プロピル）−３−オキソ−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン（２．２
ｇ）を得た。 NMR(60MHz,CDCl 3)δ:0.70-1.10(3H,m),1.20-2.10(6H,
m),1.50(6H,d,J=6Hz),3.90(3H,s),4.30-5.10(2H,m),7.1
3(1H,d,J=8Hz),7.70(1H,dd,J=8Hz,1Hz),7.75(1H,d,J=1H
z).
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 原田 研吾 大阪府大阪市都島区友渕町１丁目６番８− 404号 (72)発明者 丸尾 譲二 奈良県大和郡山市九条町306番６郡山フォ ーレスト201号 (72)発明者 森田 富範 奈良県奈良市青山２丁目３番地の13 (72)発明者 山本 武志 大阪府大阪市都島区友渕町１丁目６番９− 205号 (72)発明者 筒井 久善 大阪府大阪市都島区友渕町１丁目６番９− 506号

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1 は水素原子またはＣ1 〜Ｃ6 のアルキル基
    を表わし、Ｒ2 およびＲ3 は、同一または異なって水素
    原子またはＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を表わす。グアニジ
    ノカルボニル基の置換位置は６位または７位である。）
    で示される１，４−ベンズオキサジン誘導体またはその
    薬理学的に許容される塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ2 およびＲ3 が、同一または異なって
    水素原子またはＣ1〜Ｃ2 のアルキル基である請求項１
    に記載の１，４−ベンズオキサジン誘導体またはその薬
    理学的に許容される塩。
  3. 【請求項３】 Ｒ1 がエチル基または２−プロピル基で
    ある請求項２に記載の１，４−ベンズオキサジン誘導体
    またはその薬理学的に許容される塩。
  4. 【請求項４】 Ｎ−アミジノ−２，２−ジメチル−４−
    （２−プロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２
    Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−カルボキサミドま
    たはその薬理学的に許容される塩。
  5. 【請求項５】 （Ｒ）−Ｎ−アミジノ−２−エチル−４
    −（２−プロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−
    ２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−カルボキサミド
    またはその薬理学的に許容される塩。
  6. 【請求項６】 （Ｓ）−Ｎ−アミジノ−２−エチル−４
    −（２−プロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−
    ２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−カルボキサミド
    またはその薬理学的に許容される塩。
  7. 【請求項７】 （Ｓ）−Ｎ−アミジノ−２，４−ジエチ
    ル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベ
    ンズオキサジン−７−カルボキサミドまたはその薬理学
    的に許容される塩。
  8. 【請求項８】 （Ｒ）−Ｎ−アミジノ−２，４−ジエチ
    ル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベ
    ンズオキサジン−７−カルボキサミドまたはその薬理学
    的に許容される塩。
  9. 【請求項９】 請求項１〜８のいずれかに記載の１，４
    −ベンズオキサジン誘導体またはその薬理学的に許容さ
    れる塩からなる医薬。
  10. 【請求項１０】 Na+ /H+ 交換機構阻害薬としての請求
    項９に記載の医薬。
  11. 【請求項１１】 虚血性心疾患の予防ならびに治療のた
    めの請求項９に記載の医薬。
  12. 【請求項１２】 心筋虚血・再灌流障害の予防ならびに
    治療のための請求項１１に記載の医薬。
  13. 【請求項１３】 心機能障害の予防ならびに治療のため
    の請求項１１に記載の医薬。
  14. 【請求項１４】 心筋壊死の予防ならびに治療のための
    請求項１１に記載の医薬。
  15. 【請求項１５】 不整脈の予防ならびに治療のための請
    求項１１に記載の医薬。
JP35197195A 1994-12-27 1995-12-26 １，４−ベンズオキサジン誘導体およびそれからなる医薬 Pending JPH0977753A (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP35197195A JPH0977753A (ja) 1994-12-27 1995-12-26 １，４−ベンズオキサジン誘導体およびそれからなる医薬

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP34004494 1994-12-27
JP6-340044 1994-12-27
JP19593995 1995-07-07
JP7-195939 1995-07-07
JP35197195A JPH0977753A (ja) 1994-12-27 1995-12-26 １，４−ベンズオキサジン誘導体およびそれからなる医薬

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH0977753A true JPH0977753A (ja) 1997-03-25

Family

ID=27327165

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP35197195A Pending JPH0977753A (ja) 1994-12-27 1995-12-26 １，４−ベンズオキサジン誘導体およびそれからなる医薬

Country Status (1)

Country Link
JP (1) JPH0977753A (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009022633A1 (ja) 2007-08-10 2009-02-19 Astellas Pharma Inc. 二環式アシルグアニジン誘導体

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009022633A1 (ja) 2007-08-10 2009-02-19 Astellas Pharma Inc. 二環式アシルグアニジン誘導体

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4316794B2 (ja) イソキノリン誘導体及び医薬
US5416066A (en) 1,4-benzothiazepine derivatives
RU2257381C2 (ru) Диазепановое производное, фармацевтическая композиция, его содержащая, и ингибитор активированного фактора x коагуляции крови
EP0288973B1 (en) Benzothiazolinone derivatives, their production and pharmaceutical composition
JPWO1999020620A1 (ja) イソキノリン誘導体及び医薬
EP0354094B1 (fr) Dérivés d'indolone, leur préparation et leur application en thérapeutique
RU2130019C1 (ru) Производные 3(2н)-пиридазинона, фармацевтическая композиция, способ лечения
JPH02288828A (ja) 医薬組成物
US4134991A (en) Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid
EP0719766B1 (en) 1,4-Benzoxazine derivative, pharmaceutical composition containing the same and use thereof
JP3093419B2 (ja) １，４‐ベンゾチアゼピン誘導体
NO163488B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,5-benzothiazepin-derivater.
JPS59225174A (ja) ベンゾチアゼピン誘導体及びその製法
FR2758329A1 (fr) Derives d'imidazole-4-butane boronique, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
HU211579A9 (en) 2-amino-5-cyano-1,4-dihydropyridines, and their use in medicaments
US6083987A (en) Phenylenediamine derivative, radical scavenger, brain-infarction depressant, and brain-edema depressant
CN114349745B (zh) 一种用于治疗心肌缺血的药物及其制备方法
JPH02191272A (ja) １，５―ベンゾオキサチエピン誘導体
JPH10152481A (ja) ベンゾ［１，４］チアジン誘導体およびそれからなる医薬
US6071968A (en) Phenylenediamine derivative radical scavenger, brain-infarction depressant, and brain-edema depressant
JP3748935B2 (ja) オキシインドール誘導体
JPH01199962A (ja) ピペリジン化合物
JPS6024100B2 (ja) アミノプロパノ−ル−誘導体の製法
US5543525A (en) Process for producing pyrrolidine derivative and salt thereof
JP2000072759A (ja) ８位置換ベンゾ［１，４］オキサジン誘導体