JPH10114747A - ビフェニルメチルアルキルアミドピリジン誘導体の製 造法 - Google Patents
ビフェニルメチルアルキルアミドピリジン誘導体の製 造法Info
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-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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Landscapes
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ２−［Ｎ−（ビフェニル−４−イル）メチ
ル］アルキルアミド−３−ニトロピリジンを、効率良
く、高収率で製造できる方法を提供すること。 【解決手段】 第４級アンモニウム塩、第４級ホスホニ
ウム塩またはピリジミウム塩とアルカリの存在下、溶媒
中で２−アルキルアミド−３−ニトロピリジン誘導体を
活性ビフェニル誘導体と反応させる。
ル］アルキルアミド−３−ニトロピリジンを、効率良
く、高収率で製造できる方法を提供すること。 【解決手段】 第４級アンモニウム塩、第４級ホスホニ
ウム塩またはピリジミウム塩とアルカリの存在下、溶媒
中で２−アルキルアミド−３−ニトロピリジン誘導体を
活性ビフェニル誘導体と反応させる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は２−［Ｎ−（ビフェ
ニル−４−イル）メチル］アルキルアミド−３−ニトロ
ピリジンの製造法に関する。
ニル−４−イル）メチル］アルキルアミド−３−ニトロ
ピリジンの製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】２−［Ｎ−（ビフェニル−４−イル）メ
チル］アルキルアミド−３−ニトロピリジンなどのアミ
ノピリジン誘導体はアンギオテンシンII受容体拮抗剤等
の医薬中間体として重要であり、その効率的製造法が望
まれている。例えば、カリウム・ｔ−ブトキシドのテト
ラヒドロフラン溶液に、２−シクロプロパンカルボキサ
ミド−５−ブロモ−４−メチル−３−ニトロピリジンを
加えて加熱し、還流下活性ビフェニル誘導体である２−
（４’−クロロメチルフェニル）安息香酸メチルを加え
て反応させる方法が提案されている（特開平７−６１９
８４号公報）。又活性ビフェニル誘導体として２−
（４’−ブロモメチルフェニル）ベンゾニトリルを用い
た例も提案されている（特開平６−２３４７６５号公
報）。更に同様な反応として、水素化ナトリウムのジメ
チルスルホキシド懸濁液に、２−シクロプロパンカルボ
キサミド−５−ブロモ−４−メチル−３−ニトロピリジ
ンを加えて加熱し、還流下活性ビフェニル誘導体である
４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニルを加えて反
応させる方法が提案されている（特開平３−１８８０７
６号公報）。
チル］アルキルアミド−３−ニトロピリジンなどのアミ
ノピリジン誘導体はアンギオテンシンII受容体拮抗剤等
の医薬中間体として重要であり、その効率的製造法が望
まれている。例えば、カリウム・ｔ−ブトキシドのテト
ラヒドロフラン溶液に、２−シクロプロパンカルボキサ
ミド−５−ブロモ−４−メチル−３−ニトロピリジンを
加えて加熱し、還流下活性ビフェニル誘導体である２−
（４’−クロロメチルフェニル）安息香酸メチルを加え
て反応させる方法が提案されている（特開平７−６１９
８４号公報）。又活性ビフェニル誘導体として２−
（４’−ブロモメチルフェニル）ベンゾニトリルを用い
た例も提案されている（特開平６−２３４７６５号公
報）。更に同様な反応として、水素化ナトリウムのジメ
チルスルホキシド懸濁液に、２−シクロプロパンカルボ
キサミド−５−ブロモ−４−メチル−３−ニトロピリジ
ンを加えて加熱し、還流下活性ビフェニル誘導体である
４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニルを加えて反
応させる方法が提案されている（特開平３−１８８０７
６号公報）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら特開平７
−６１９８４号公報、特開平６−２３４７６５号公報、
特開平３−１８８０７６号公報開示技術では、反応の
際、強い塩基を用い、又反応温度が高いため活性ビフェ
ニル誘導体の分解が起こり、低収率となる傾向があっ
た。
−６１９８４号公報、特開平６−２３４７６５号公報、
特開平３−１８８０７６号公報開示技術では、反応の
際、強い塩基を用い、又反応温度が高いため活性ビフェ
ニル誘導体の分解が起こり、低収率となる傾向があっ
た。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる課
題を解決するため鋭意研究を重ねた結果、第４級アンモ
ニウム塩、第４級ホスホニウム塩またはピリジミウム塩
とアルカリの存在下、溶媒中で下記一般式（I）で表さ
れる２−アルキルアミド−３−ニトロピリジン誘導体を
題を解決するため鋭意研究を重ねた結果、第４級アンモ
ニウム塩、第４級ホスホニウム塩またはピリジミウム塩
とアルカリの存在下、溶媒中で下記一般式（I）で表さ
れる２−アルキルアミド−３−ニトロピリジン誘導体を
【化５】 ［式中Ｒ1は水素原子またはハロゲン原子を意味し、さ
らにハロゲン原子とは臭素原子または塩素原子を意味す
る。Ｒ2は水素原子またはメチル基を、Ｒ3はシクロアル
キル基、低級アルキル基または低級アルコキシ基を意味
する。］下記一般式（II）で表される活性ビフェニル誘
導体
らにハロゲン原子とは臭素原子または塩素原子を意味す
る。Ｒ2は水素原子またはメチル基を、Ｒ3はシクロアル
キル基、低級アルキル基または低級アルコキシ基を意味
する。］下記一般式（II）で表される活性ビフェニル誘
導体
【化６】 ［式中Ｙは水酸基、ハロゲン原子、低級アルキルスルホ
ニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基を意味
し、Ｒ4はシアノ基又は−ＣＯＯＲ5（式中Ｒ5は低級ア
ルキル基、シクロアルキル基、アルコキシアルキル基、
チオアルコキシアルキル基、シクロエーテル基、アリー
ル基、アラルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ト
リアルキルシリル基のいずれかを意味する。）または下
記一般式で表される基を意味する。］
ニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基を意味
し、Ｒ4はシアノ基又は−ＣＯＯＲ5（式中Ｒ5は低級ア
ルキル基、シクロアルキル基、アルコキシアルキル基、
チオアルコキシアルキル基、シクロエーテル基、アリー
ル基、アラルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ト
リアルキルシリル基のいずれかを意味する。）または下
記一般式で表される基を意味する。］
【化７】 と反応させると反応温度が低くても反応が進行するた
め、活性ビフェニル誘導体の分解が少なく、それゆえ収
率が良くなるという事実を見出し、本発明を完成した。
め、活性ビフェニル誘導体の分解が少なく、それゆえ収
率が良くなるという事実を見出し、本発明を完成した。
【０００５】
【発明の実施の形態】以下本発明を詳細に説明する。本
発明で原料となる２−アルキルアミド−３−ニトロピリ
ジン誘導体は下記一般式（I）で表される。
発明で原料となる２−アルキルアミド−３−ニトロピリ
ジン誘導体は下記一般式（I）で表される。
【化８】 式中Ｒ1は水素原子又はハロゲン原子を意味し、更にハ
ロゲン原子とは臭素原子または塩素原子を意味する。Ｒ
2は水素原子又はメチル基を、Ｒ3はシクロアルキル基、
低級アルキル基又は低級アルコキシル基を意味する。さ
らに具体的には、例えば下記化合物を挙げることができ
るが、本発明にかかる２−アルキルアミド−３−ニトロ
ピリジン誘導体（I）はこれらに限定されない。
ロゲン原子とは臭素原子または塩素原子を意味する。Ｒ
2は水素原子又はメチル基を、Ｒ3はシクロアルキル基、
低級アルキル基又は低級アルコキシル基を意味する。さ
らに具体的には、例えば下記化合物を挙げることができ
るが、本発明にかかる２−アルキルアミド−３−ニトロ
ピリジン誘導体（I）はこれらに限定されない。
【０００６】（１）２−シクロプロパンカルボキサミド
−４−メチル−３−ニトロピリジン （２）２−シクロプロパンカルボキサミド−４，６−ジ
メチル−３−ニトロピリジン （３）２−シクロプロパンカルボキサミド−５−ブロモ
−４−メチル−３−ニトロピリジン （４）２−シクロプロパンカルボキサミド−５−クロロ
−４−メチル−３−ニトロピリジン （５）２−シクロプロパンカルボキサミド−５−ブロモ
−４，６−ジメチル−３−ニトロピリジン （６）２−シクロプロパンカルボキサミド−５−クロロ
−４，６−ジメチル−３−ニトロピリジン （７）２−ブチリルアミノ−４−メチル−３−ニトロピ
リジン （８）２−ブチリルアミノ−４，６−ジメチル−３−ニ
トロピリジン （９）２−ブチリルアミノ−５−ブロモ−４−メチル−
３−ニトロピリジン （10）２−ブチリルアミノ−５−ブロモ−４，６−ジメ
チル−３−ニトロピリジン （11）２−バレリルアミノ−４−メチル−３−ニトロピ
リジン （12）２−バレリルアミノ−４，６−ジメチル−３−ニ
トロピリジン （13）２−バレリルアミノ−５−ブロモ−４−メチル−
３−ニトロピリジン （14）２−バレリルアミノ−５−ブロモ−４，６−ジメ
チル−３−ニトロピリジン （15）２−ブチリルアミノ−５−クロロ−４−メチル−
３−ニトロピリジン （16）２−ｎ−ブチリルアミノ−５−クロロ−４，６−
ジメチル−３−ニトロピリジン
−４−メチル−３−ニトロピリジン （２）２−シクロプロパンカルボキサミド−４，６−ジ
メチル−３−ニトロピリジン （３）２−シクロプロパンカルボキサミド−５−ブロモ
−４−メチル−３−ニトロピリジン （４）２−シクロプロパンカルボキサミド−５−クロロ
−４−メチル−３−ニトロピリジン （５）２−シクロプロパンカルボキサミド−５−ブロモ
−４，６−ジメチル−３−ニトロピリジン （６）２−シクロプロパンカルボキサミド−５−クロロ
−４，６−ジメチル−３−ニトロピリジン （７）２−ブチリルアミノ−４−メチル−３−ニトロピ
リジン （８）２−ブチリルアミノ−４，６−ジメチル−３−ニ
トロピリジン （９）２−ブチリルアミノ−５−ブロモ−４−メチル−
３−ニトロピリジン （10）２−ブチリルアミノ−５−ブロモ−４，６−ジメ
チル−３−ニトロピリジン （11）２−バレリルアミノ−４−メチル−３−ニトロピ
リジン （12）２−バレリルアミノ−４，６−ジメチル−３−ニ
トロピリジン （13）２−バレリルアミノ−５−ブロモ−４−メチル−
３−ニトロピリジン （14）２−バレリルアミノ−５−ブロモ−４，６−ジメ
チル−３−ニトロピリジン （15）２−ブチリルアミノ−５−クロロ−４−メチル−
３−ニトロピリジン （16）２−ｎ−ブチリルアミノ−５−クロロ−４，６−
ジメチル−３−ニトロピリジン
【０００７】本発明でＮ−アルキル化剤として用いられ
る活性ビフェニル誘導体は下記一般式（II）で表され、
る活性ビフェニル誘導体は下記一般式（II）で表され、
【化９】 式中Ｙは水酸基、ハロゲン原子、低級アルキルスルホニ
ルオキシ基、またはアリールスルホニルオキシ基を意味
し、更に、ハロゲン原子としては塩素原子、臭素原子、
ヨウ素原子、フッ素原子を、低級アルキルスルホニルオ
キシ基としてはメタンスルホニルオキシ基、エタンスル
ホニルオキシ基等の炭素数１〜６の低級アルキル基を分
子内に有する基を、アリールスルホニルオキシ基として
はベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシ基等を挙げることができ、Ｒ4はシアノ基又は
−ＣＯＯＲ5（式中Ｒ5は低級アルキル基、シクロアルキ
ル基、アルコキシアルキル基、チオアルコキシアルキル
基、シクロエーテル基、アリール基、アラルキル基、ア
ルケニル基、アルキニル基、トリアルキルシリル基のい
ずれかを意味する。）または下記一般式で表される基を
意味する。
ルオキシ基、またはアリールスルホニルオキシ基を意味
し、更に、ハロゲン原子としては塩素原子、臭素原子、
ヨウ素原子、フッ素原子を、低級アルキルスルホニルオ
キシ基としてはメタンスルホニルオキシ基、エタンスル
ホニルオキシ基等の炭素数１〜６の低級アルキル基を分
子内に有する基を、アリールスルホニルオキシ基として
はベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシ基等を挙げることができ、Ｒ4はシアノ基又は
−ＣＯＯＲ5（式中Ｒ5は低級アルキル基、シクロアルキ
ル基、アルコキシアルキル基、チオアルコキシアルキル
基、シクロエーテル基、アリール基、アラルキル基、ア
ルケニル基、アルキニル基、トリアルキルシリル基のい
ずれかを意味する。）または下記一般式で表される基を
意味する。
【化１０】
【０００８】ここで具体的には、例えば下記化合物を挙
げることができる。 （１）２−（４’−ヒドロキシメチルフェニル）安息香
酸メチル （２）３−（４’−ヒドロキシメチルフェニル）安息香
酸メチル （３）４−（４’−ヒドロキシメチルフェニル）安息香
酸メチル （４）２−（４’−ヒドロキシメチルフェニル）安息香
酸エチル （５）３−（４’−ヒドロキシメチルフェニル）安息香
酸エチル （６）４−（４’−ヒドロキシメチルフェニル）安息香
酸エチル （７）２−（４’−ヒドロキシメチルフェニル）安息香
酸プロピル （８）２−（４’−ヒドロキシメチルフェニル）安息香
酸ブチル （９）２−（４’−ヒドロキシメチルフェニル）安息香
酸フェニル （10）２−（４’−ヒドロキシメチルフェニル）安息香
酸ベンジル （11）２−（４’−ヒドロキシメチルフェニル）安息香
酸テトラヒドロピラニル （12）２−（４’−ヒドロキシメチルフェニル）安息香
酸テトラヒドロフラニル （13）２−（４’−ヒドロキシメチルフェニル）安息香
酸トリメチルシリル （14）２−（４’−ヒドロキシメチルフェニル）安息香
酸メトキシメチル （15）２−（４’−ヒドロキシメチルフェニル）安息香
酸チオメトキシメチル （16）２−（４’−ブロモメチルフェニル）安息香酸メ
チル （17）３−（４’−ブロモメチルフェニル）安息香酸メ
チル （18）４−（４’−ブロモメチルフェニル）安息香酸メ
チル （19）２−（４’−クロロメチルフェニル）安息香酸メ
チル （20）３−（４’−クロロメチルフェニル）安息香酸メ
チル （21）４−（４’−クロロメチルフェニル）安息香酸メ
チル （22）２−（４’−メタンスルホニルオキシメチルフェ
ニル）安息香酸メチル （23）３−（４’−メタンスルホニルオキシメチルフェ
ニル）安息香酸メチル （24）４−（４’−メタンスルホニルオキシメチルフェ
ニル）安息香酸メチル （25）２−（４’−メタンスルホニルオキシメチルフェ
ニル）安息香酸エチル （26）３−（４’−メタンスルホニルオキシメチルフェ
ニル）安息香酸エチル （27）４−（４’−メタンスルホニルオキシメチルフェ
ニル）安息香酸エチル （28）２−（４’−エタンスルホニルオキシメチルフェ
ニル）安息香酸メチル （29）３−（４’−エタンスルホニルオキシメチルフェ
ニル）安息香酸メチル （30）４−（４’−エタンスルホニルオキシメチルフェ
ニル）安息香酸メチル （31）２−（４’−エタンスルホニルオキシメチルフェ
ニル）安息香酸エチル （32）３−（４’−エタンスルホニルオキシメチルフェ
ニル）安息香酸エチル （33）４−（４’−エタンスルホニルオキシメチルフェ
ニル）安息香酸エチル （34）２−（４’−ｐ−トルエンスルホニルオキシメチ
ルフェニル）安息香酸メチル （35）３−（４’−ｐ−トルエンスルホニルオキシメチ
ルフェニル）安息香酸メチル （36）４−（４’−ｐ−トルエンスルホニルオキシメチ
ルフェニル）安息香酸メチル （37）２−（４’−ｐ−トルエンスルホニルオキシメチ
ルフェニル）安息香酸エチル （38）３−（４’−ｐ−トルエンスルホニルオキシメチ
ルフェニル）安息香酸エチル （39）４−（４’−ｐ−トルエンスルホニルオキシメチ
ルフェニル）安息香酸エチル （40）２−（４’−ベンゼンスルホニルオキシメチルフ
ェニル）安息香酸メチル （41）３−（４’−ベンゼンスルホニルオキシメチルフ
ェニル）安息香酸メチル （42）４−（４’−ベンゼンスルホニルオキシメチルフ
ェニル）安息香酸メチル （43）２−（４’−ベンゼンスルホニルオキシメチルフ
ェニル）安息香酸エチル （44）３−（４’−ベンゼンスルホニルオキシメチルフ
ェニル）安息香酸エチル （45）４−（４’−ベンゼンスルホニルオキシメチルフ
ェニル）安息香酸エチル （46）４，４−ジメチル−２−（４’−ヒドロキシメチ
ルビフェニル−２−イル）オキサゾリン （47）４，４−ジメチル−２−（４’−ブロモメチルビ
フェニル−２−イル）オキサゾリン （48）４，４−ジメチル−２−（４’−クロロメチルビ
フェニル−２−イル）オキサゾリン （49）４，４−ジメチル−２−（４’−メタンスルホニ
ルオキシメチルビフェニル−２−イル）オキサゾリン （50）４，４−ジメチル−２−（４’−エタンスルホニ
ルオキシメチルビフェニル−２−イル）オキサゾリン （51）４，４−ジメチル−２−（４’−ベンゼンスルホ
ニルオキシメチルビフェニル−２−イル）オキサゾリン （52）４，４−ジメチル−２−［４’−（ｐ−トルエン
スルホニルオキシメチル）ビフェニル−２−イル）オキ
サゾリン
げることができる。 （１）２−（４’−ヒドロキシメチルフェニル）安息香
酸メチル （２）３−（４’−ヒドロキシメチルフェニル）安息香
酸メチル （３）４−（４’−ヒドロキシメチルフェニル）安息香
酸メチル （４）２−（４’−ヒドロキシメチルフェニル）安息香
酸エチル （５）３−（４’−ヒドロキシメチルフェニル）安息香
酸エチル （６）４−（４’−ヒドロキシメチルフェニル）安息香
酸エチル （７）２−（４’−ヒドロキシメチルフェニル）安息香
酸プロピル （８）２−（４’−ヒドロキシメチルフェニル）安息香
酸ブチル （９）２−（４’−ヒドロキシメチルフェニル）安息香
酸フェニル （10）２−（４’−ヒドロキシメチルフェニル）安息香
酸ベンジル （11）２−（４’−ヒドロキシメチルフェニル）安息香
酸テトラヒドロピラニル （12）２−（４’−ヒドロキシメチルフェニル）安息香
酸テトラヒドロフラニル （13）２−（４’−ヒドロキシメチルフェニル）安息香
酸トリメチルシリル （14）２−（４’−ヒドロキシメチルフェニル）安息香
酸メトキシメチル （15）２−（４’−ヒドロキシメチルフェニル）安息香
酸チオメトキシメチル （16）２−（４’−ブロモメチルフェニル）安息香酸メ
チル （17）３−（４’−ブロモメチルフェニル）安息香酸メ
チル （18）４−（４’−ブロモメチルフェニル）安息香酸メ
チル （19）２−（４’−クロロメチルフェニル）安息香酸メ
チル （20）３−（４’−クロロメチルフェニル）安息香酸メ
チル （21）４−（４’−クロロメチルフェニル）安息香酸メ
チル （22）２−（４’−メタンスルホニルオキシメチルフェ
ニル）安息香酸メチル （23）３−（４’−メタンスルホニルオキシメチルフェ
ニル）安息香酸メチル （24）４−（４’−メタンスルホニルオキシメチルフェ
ニル）安息香酸メチル （25）２−（４’−メタンスルホニルオキシメチルフェ
ニル）安息香酸エチル （26）３−（４’−メタンスルホニルオキシメチルフェ
ニル）安息香酸エチル （27）４−（４’−メタンスルホニルオキシメチルフェ
ニル）安息香酸エチル （28）２−（４’−エタンスルホニルオキシメチルフェ
ニル）安息香酸メチル （29）３−（４’−エタンスルホニルオキシメチルフェ
ニル）安息香酸メチル （30）４−（４’−エタンスルホニルオキシメチルフェ
ニル）安息香酸メチル （31）２−（４’−エタンスルホニルオキシメチルフェ
ニル）安息香酸エチル （32）３−（４’−エタンスルホニルオキシメチルフェ
ニル）安息香酸エチル （33）４−（４’−エタンスルホニルオキシメチルフェ
ニル）安息香酸エチル （34）２−（４’−ｐ−トルエンスルホニルオキシメチ
ルフェニル）安息香酸メチル （35）３−（４’−ｐ−トルエンスルホニルオキシメチ
ルフェニル）安息香酸メチル （36）４−（４’−ｐ−トルエンスルホニルオキシメチ
ルフェニル）安息香酸メチル （37）２−（４’−ｐ−トルエンスルホニルオキシメチ
ルフェニル）安息香酸エチル （38）３−（４’−ｐ−トルエンスルホニルオキシメチ
ルフェニル）安息香酸エチル （39）４−（４’−ｐ−トルエンスルホニルオキシメチ
ルフェニル）安息香酸エチル （40）２−（４’−ベンゼンスルホニルオキシメチルフ
ェニル）安息香酸メチル （41）３−（４’−ベンゼンスルホニルオキシメチルフ
ェニル）安息香酸メチル （42）４−（４’−ベンゼンスルホニルオキシメチルフ
ェニル）安息香酸メチル （43）２−（４’−ベンゼンスルホニルオキシメチルフ
ェニル）安息香酸エチル （44）３−（４’−ベンゼンスルホニルオキシメチルフ
ェニル）安息香酸エチル （45）４−（４’−ベンゼンスルホニルオキシメチルフ
ェニル）安息香酸エチル （46）４，４−ジメチル−２−（４’−ヒドロキシメチ
ルビフェニル−２−イル）オキサゾリン （47）４，４−ジメチル−２−（４’−ブロモメチルビ
フェニル−２−イル）オキサゾリン （48）４，４−ジメチル−２−（４’−クロロメチルビ
フェニル−２−イル）オキサゾリン （49）４，４−ジメチル−２−（４’−メタンスルホニ
ルオキシメチルビフェニル−２−イル）オキサゾリン （50）４，４−ジメチル−２−（４’−エタンスルホニ
ルオキシメチルビフェニル−２−イル）オキサゾリン （51）４，４−ジメチル−２−（４’−ベンゼンスルホ
ニルオキシメチルビフェニル−２−イル）オキサゾリン （52）４，４−ジメチル−２−［４’−（ｐ−トルエン
スルホニルオキシメチル）ビフェニル−２−イル）オキ
サゾリン
【０００９】活性ビフェニル誘導体の使用量として好ま
しくは２−アルキルアミド−３−ニトロピリジン誘導体
１モルに対して０．５〜３モル、更に好ましくは１．０
〜１．２モルである。０．５モル未満では原料の２−ア
ルキルアミド−３−ニトロピリジン誘導体が残存し、３
モルを越えても、収率は上がらず、活性ビフェニル誘導
体が無駄になるので好ましくない。
しくは２−アルキルアミド−３−ニトロピリジン誘導体
１モルに対して０．５〜３モル、更に好ましくは１．０
〜１．２モルである。０．５モル未満では原料の２−ア
ルキルアミド−３−ニトロピリジン誘導体が残存し、３
モルを越えても、収率は上がらず、活性ビフェニル誘導
体が無駄になるので好ましくない。
【００１０】本発明で製造される２−［Ｎ−（ビフェニ
ル−４−イル）メチル］アルキルアミド−３−ニトロピ
リジン誘導体は下記一般式（III）で表される。
ル−４−イル）メチル］アルキルアミド−３−ニトロピ
リジン誘導体は下記一般式（III）で表される。
【化１１】
【００１１】式中Ｒ1は水素原子またはハロゲン原子を
意味し、さらにハロゲン原子とは臭素原子または塩素原
子を意味する。Ｒ2は水素原子またはメチル基を、Ｒ3は
シクロアルキル基、低級アルキル基または低級アルコキ
シ基を意味し、更にはシクロアルキル基としてシクロプ
ロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロ
ヘキシル基等を低級アルキル基としてメチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ア
ミル基、ヘキシル基等の炭素数１〜６のアルキル基を、
低級アルコキシ基としてメトキシ基、エトキシ基、ｎ−
プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチ
ルオキシ基、ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６の低級
アルコキシ基を挙げることができる。Ｒ5として具体的
には、例えば低級アルキル基としてメチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、
ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペ
ンチル基、ｔ−ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、
デシル基等の炭素数１〜１０のアルキル基を、シクロア
ルキル基としてシクロプロピル基、シクロブチル基、シ
クロペンチル基、シクロヘキシル基等を、アルコキシア
ルキル基としてメトキシメチル基、エトキシメチル基、
メトキシエチル基、エトキシエチル基、メトキシエトキ
シメチル基、フェノキシメチル基、ベンジルオキシメチ
ル基等を、チオアルコキシアルキル基としてメチルチオ
メチル基、メチルチオエチル基、エチルチオメチル基、
フェニルチオメチル基、ベンジルチオメチル基等を、シ
クロエーテル基としてテトラヒドロピラニル基、テトラ
ヒドロフラニル基等を、アリール基としてフェニル基、
トルイル基、キシリル基等をアラルキル基としてベンジ
ル基、フェネチル基、メチルベンジル基、トリメチルベ
ンジル基、ニトロベンジル基、フェナシル基等を、アル
ケニル基としてアリル基、プロペニル基、シンナミル基
等を、アルキニル基としてプロパルギル基等を、トリア
ルキルシリル基としてトリメチルシリル基、トリエチル
シリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｉ−プロピル
ジメチルシリル基、フェニルジメチルシリル基等を挙げ
ることができる。これらの中でも好ましい基として、低
級アルキル基、シクロアルキル基、メトキシメチル基、
テトラヒドロピラニル基、フェニル基、ベンジル基、ト
リメチルシリル基を挙げることができる。Ｒ4はシアノ
基または−ＣＯＯＲ5（式中Ｒ5は低級アルキル基、シク
ロアルキル基、アルコキシアルキル基、チオアルコキシ
アルキル基、シクロエーテル基、アリール基、アラルキ
ル基、アルケニル基、アルキニル基、トリアルキルシリ
ル基のいずれかを意味する。）または下記一般式で表さ
れる基を意味する。
意味し、さらにハロゲン原子とは臭素原子または塩素原
子を意味する。Ｒ2は水素原子またはメチル基を、Ｒ3は
シクロアルキル基、低級アルキル基または低級アルコキ
シ基を意味し、更にはシクロアルキル基としてシクロプ
ロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロ
ヘキシル基等を低級アルキル基としてメチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ア
ミル基、ヘキシル基等の炭素数１〜６のアルキル基を、
低級アルコキシ基としてメトキシ基、エトキシ基、ｎ−
プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチ
ルオキシ基、ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６の低級
アルコキシ基を挙げることができる。Ｒ5として具体的
には、例えば低級アルキル基としてメチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、
ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペ
ンチル基、ｔ−ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、
デシル基等の炭素数１〜１０のアルキル基を、シクロア
ルキル基としてシクロプロピル基、シクロブチル基、シ
クロペンチル基、シクロヘキシル基等を、アルコキシア
ルキル基としてメトキシメチル基、エトキシメチル基、
メトキシエチル基、エトキシエチル基、メトキシエトキ
シメチル基、フェノキシメチル基、ベンジルオキシメチ
ル基等を、チオアルコキシアルキル基としてメチルチオ
メチル基、メチルチオエチル基、エチルチオメチル基、
フェニルチオメチル基、ベンジルチオメチル基等を、シ
クロエーテル基としてテトラヒドロピラニル基、テトラ
ヒドロフラニル基等を、アリール基としてフェニル基、
トルイル基、キシリル基等をアラルキル基としてベンジ
ル基、フェネチル基、メチルベンジル基、トリメチルベ
ンジル基、ニトロベンジル基、フェナシル基等を、アル
ケニル基としてアリル基、プロペニル基、シンナミル基
等を、アルキニル基としてプロパルギル基等を、トリア
ルキルシリル基としてトリメチルシリル基、トリエチル
シリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｉ−プロピル
ジメチルシリル基、フェニルジメチルシリル基等を挙げ
ることができる。これらの中でも好ましい基として、低
級アルキル基、シクロアルキル基、メトキシメチル基、
テトラヒドロピラニル基、フェニル基、ベンジル基、ト
リメチルシリル基を挙げることができる。Ｒ4はシアノ
基または−ＣＯＯＲ5（式中Ｒ5は低級アルキル基、シク
ロアルキル基、アルコキシアルキル基、チオアルコキシ
アルキル基、シクロエーテル基、アリール基、アラルキ
ル基、アルケニル基、アルキニル基、トリアルキルシリ
ル基のいずれかを意味する。）または下記一般式で表さ
れる基を意味する。
【化１２】
【００１２】さらに具体的には、例えば下記化合物を挙
げることができるが、本発明にかかる２−［Ｎ−（ビフ
ェニル−４−イル）メチル］アルキルアミド−３−ニト
ロピリジン誘導体（III）はこれらに限定されない。
げることができるが、本発明にかかる２−［Ｎ−（ビフ
ェニル−４−イル）メチル］アルキルアミド−３−ニト
ロピリジン誘導体（III）はこれらに限定されない。
【００１３】（１）２−［Ｎ−（２’−メトキシカルボ
ニルビフェニル−４−イル）メチル］シクロプロパンカ
ルボキサミド−４−メチル−３−ニトロピリジン （２）２−［Ｎ−（２’−メトキシカルボニルビフェニ
ル−４−イル）メチル］シクロプロパンカルボキサミド
−４，６−ジメチル−３−ニトロピリジン （３）２−［Ｎ−（２’−メトキシカルボニルビフェニ
ル−４−イル）メチル］シクロプロパンカルボキサミド
−５−ブロモ−４−メチル−３−ニトロピリジン （４）２−［Ｎ−（２’−メトキシカルボニルビフェニ
ル−４−イル）メチル］シクロプロパンカルボキサミド
−５−クロロ−４−メチル−３−ニトロピリジン （５）２−［Ｎ−（２’−メトキシカルボニルビフェニ
ル−４−イル）メチル］シクロプロパンカルボキサミド
−５−ブロモ−４，６−ジメチル−３−ニトロピリジン （６）２−［Ｎ−（２’−メトキシカルボニルビフェニ
ル−４−イル）メチル］シクロプロパンカルボキサミド
−５−クロロ−４，６−ジメチル−３−ニトロピリジン （７）２−［Ｎ−（２’−メトキシカルボニルビフェニ
ル−４−イル）メチル］ブチリルアミノ−４−メチル−
３−ニトロピリジン （８）２−［Ｎ−（２’−メトキシカルボニルビフェニ
ル−４−イル）メチル］ブチリルアミノ−４，６−ジメ
チル−３−ニトロピリジン （９）２−［Ｎ−（２’−メトキシカルボニルビフェニ
ル−４−イル）メチル］ブチリルアミノ−５−ブロモ−
４−メチル−３−ニトロピリジン （10）２−［Ｎ−（２’−メトキシカルボニルビフェニ
ル−４−イル）メチル］ブチリルアミノ−５−ブロモ−
４，６−ジメチル−３−ニトロピリジン （11）２−［Ｎ−（２’−メトキシカルボニルビフェニ
ル−４−イル）メチル］バレリルアミノ−４−メチル−
３−ニトロピリジン （12）２−［Ｎ−（２’−メトキシカルボニルビフェニ
ル−４−イル）メチル］バレリルアミノ−４，６−ジメ
チル−３−ニトロピリジン （13）２−［Ｎ−（２’−メトキシカルボニルビフェニ
ル−４−イル）メチル］バレリルアミノ−５−ブロモ−
４−メチル−３−ニトロピリジン （14）２−［Ｎ−（２’−メトキシカルボニルビフェニ
ル−４−イル）メチル］バレリルアミノ−５−ブロモ−
４，６−ジメチル−３−ニトロピリジン （15）２−［Ｎ−｛２’−（４"，４"−ジメチルオキサ
ゾリン−２”−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］
シクロプロパンカルボキサミド−４−メチル−３−ニト
ロピリジン （16）２−［Ｎ−｛２’−（４"，４"−ジメチルオキサ
ゾリン−２”−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］
シクロプロパンカルボキサミド−４，６−ジメチル−３
−ニトロピリジン （17）２−［Ｎ−｛２’−（４"，４"−ジメチルオキサ
ゾリン−２”−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］
シクロプロパンカルボキサミド−５−ブロモ−４−メチ
ル−３−ニトロピリジン （18）２−［Ｎ−｛２’−（４"，４"−ジメチルオキサ
ゾリン−２”−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］
シクロプロパンカルボキサミド−５−クロロ−４−メチ
ル−３−ニトロピリジン （19）２−［Ｎ−｛２’−（４"，４"−ジメチルオキサ
ゾリン−２”−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］
シクロプロパンカルボキサミド−５−ブロモ−４，６−
ジメチル−３−ニトロピリジン （20）２−［Ｎ−｛２’−（４"，４"−ジメチルオキサ
ゾリン−２”−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］
シクロプロパンカルボキサミド−５−クロロ−４，６−
ジメチル−３−ニトロピリジン （21）２−［Ｎ−｛２’−（４"，４"−ジメチルオキサ
ゾリン−２”−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］
ブチリルアミノ−４−メチル−３−ニトロピリジン （22）２−［Ｎ−｛２’−（４"，４"−ジメチルオキサ
ゾリン−２”−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］
ブチリルアミノ−４，６−ジメチル−３−ニトロピリジ
ン （23）２−［Ｎ−｛２’−（４"，４"−ジメチルオキサ
ゾリン−２”−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］
ブチリルアミノ−５−ブロモ−４−メチル−３−ニトロ
ピリジン （24）２−［Ｎ−｛２’−（４"，４"−ジメチルオキサ
ゾリン−２”−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］
ブチリルアミノ−５−ブロモ−４，６−ジメチル−３−
ニトロピリジン （25）２−［Ｎ−｛２’−（４"，４"−ジメチルオキサ
ゾリン−２”−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］
バレリルアミノ−４−メチル−３−ニトロピリジン （26）２−［Ｎ−｛２’−（４"，４"−ジメチルオキサ
ゾリン−２”−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］
バレリルアミノ−４，６−ジメチル−３−ニトロピリジ
ン （27）２−［Ｎ−｛２’−（４"，４"−ジメチルオキサ
ゾリン−２”−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］
バレリルアミノ−５−ブロモ−４−メチル−３−ニトロ
ピリジン （28）２−［Ｎ−｛２’−（４"，４"−ジメチルオキサ
ゾリン−２”−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］
バレリルアミノ−５−ブロモ−４，６−ジメチル−３−
ニトロピリジン
ニルビフェニル−４−イル）メチル］シクロプロパンカ
ルボキサミド−４−メチル−３−ニトロピリジン （２）２−［Ｎ−（２’−メトキシカルボニルビフェニ
ル−４−イル）メチル］シクロプロパンカルボキサミド
−４，６−ジメチル−３−ニトロピリジン （３）２−［Ｎ−（２’−メトキシカルボニルビフェニ
ル−４−イル）メチル］シクロプロパンカルボキサミド
−５−ブロモ−４−メチル−３−ニトロピリジン （４）２−［Ｎ−（２’−メトキシカルボニルビフェニ
ル−４−イル）メチル］シクロプロパンカルボキサミド
−５−クロロ−４−メチル−３−ニトロピリジン （５）２−［Ｎ−（２’−メトキシカルボニルビフェニ
ル−４−イル）メチル］シクロプロパンカルボキサミド
−５−ブロモ−４，６−ジメチル−３−ニトロピリジン （６）２−［Ｎ−（２’−メトキシカルボニルビフェニ
ル−４−イル）メチル］シクロプロパンカルボキサミド
−５−クロロ−４，６−ジメチル−３−ニトロピリジン （７）２−［Ｎ−（２’−メトキシカルボニルビフェニ
ル−４−イル）メチル］ブチリルアミノ−４−メチル−
３−ニトロピリジン （８）２−［Ｎ−（２’−メトキシカルボニルビフェニ
ル−４−イル）メチル］ブチリルアミノ−４，６−ジメ
チル−３−ニトロピリジン （９）２−［Ｎ−（２’−メトキシカルボニルビフェニ
ル−４−イル）メチル］ブチリルアミノ−５−ブロモ−
４−メチル−３−ニトロピリジン （10）２−［Ｎ−（２’−メトキシカルボニルビフェニ
ル−４−イル）メチル］ブチリルアミノ−５−ブロモ−
４，６−ジメチル−３−ニトロピリジン （11）２−［Ｎ−（２’−メトキシカルボニルビフェニ
ル−４−イル）メチル］バレリルアミノ−４−メチル−
３−ニトロピリジン （12）２−［Ｎ−（２’−メトキシカルボニルビフェニ
ル−４−イル）メチル］バレリルアミノ−４，６−ジメ
チル−３−ニトロピリジン （13）２−［Ｎ−（２’−メトキシカルボニルビフェニ
ル−４−イル）メチル］バレリルアミノ−５−ブロモ−
４−メチル−３−ニトロピリジン （14）２−［Ｎ−（２’−メトキシカルボニルビフェニ
ル−４−イル）メチル］バレリルアミノ−５−ブロモ−
４，６−ジメチル−３−ニトロピリジン （15）２−［Ｎ−｛２’−（４"，４"−ジメチルオキサ
ゾリン−２”−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］
シクロプロパンカルボキサミド−４−メチル−３−ニト
ロピリジン （16）２−［Ｎ−｛２’−（４"，４"−ジメチルオキサ
ゾリン−２”−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］
シクロプロパンカルボキサミド−４，６−ジメチル−３
−ニトロピリジン （17）２−［Ｎ−｛２’−（４"，４"−ジメチルオキサ
ゾリン−２”−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］
シクロプロパンカルボキサミド−５−ブロモ−４−メチ
ル−３−ニトロピリジン （18）２−［Ｎ−｛２’−（４"，４"−ジメチルオキサ
ゾリン−２”−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］
シクロプロパンカルボキサミド−５−クロロ−４−メチ
ル−３−ニトロピリジン （19）２−［Ｎ−｛２’−（４"，４"−ジメチルオキサ
ゾリン−２”−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］
シクロプロパンカルボキサミド−５−ブロモ−４，６−
ジメチル−３−ニトロピリジン （20）２−［Ｎ−｛２’−（４"，４"−ジメチルオキサ
ゾリン−２”−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］
シクロプロパンカルボキサミド−５−クロロ−４，６−
ジメチル−３−ニトロピリジン （21）２−［Ｎ−｛２’−（４"，４"−ジメチルオキサ
ゾリン−２”−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］
ブチリルアミノ−４−メチル−３−ニトロピリジン （22）２−［Ｎ−｛２’−（４"，４"−ジメチルオキサ
ゾリン−２”−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］
ブチリルアミノ−４，６−ジメチル−３−ニトロピリジ
ン （23）２−［Ｎ−｛２’−（４"，４"−ジメチルオキサ
ゾリン−２”−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］
ブチリルアミノ−５−ブロモ−４−メチル−３−ニトロ
ピリジン （24）２−［Ｎ−｛２’−（４"，４"−ジメチルオキサ
ゾリン−２”−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］
ブチリルアミノ−５−ブロモ−４，６−ジメチル−３−
ニトロピリジン （25）２−［Ｎ−｛２’−（４"，４"−ジメチルオキサ
ゾリン−２”−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］
バレリルアミノ−４−メチル−３−ニトロピリジン （26）２−［Ｎ−｛２’−（４"，４"−ジメチルオキサ
ゾリン−２”−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］
バレリルアミノ−４，６−ジメチル−３−ニトロピリジ
ン （27）２−［Ｎ−｛２’−（４"，４"−ジメチルオキサ
ゾリン−２”−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］
バレリルアミノ−５−ブロモ−４−メチル−３−ニトロ
ピリジン （28）２−［Ｎ−｛２’−（４"，４"−ジメチルオキサ
ゾリン−２”−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル］
バレリルアミノ−５−ブロモ−４，６−ジメチル−３−
ニトロピリジン
【００１４】反応の触媒として用いられるものとして
は、第４級アンモニウム塩、第４級ホスホニウム塩また
はピリジミウム塩の中から少なくとも１種の化合物が用
いられ、特に第４級アンモニウム塩が重要である。第４
級アンモニウム塩としては、ベンジルトリエチルアンモ
ニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩、トリオクチル
メチルアンモニウム塩等が挙げられ、第４級ホスホニウ
ム塩としてはテトラフェニルホスホニウム塩、メチルト
リフェニルホスホニウム塩またはピリジミウム塩として
は、セチルピリジニウム塩などである。上記において、
塩としてはＣｌ塩、Ｂｒ塩、Ｉ塩、硫酸水素塩、ハイド
ロキシ塩などが挙げられる。
は、第４級アンモニウム塩、第４級ホスホニウム塩また
はピリジミウム塩の中から少なくとも１種の化合物が用
いられ、特に第４級アンモニウム塩が重要である。第４
級アンモニウム塩としては、ベンジルトリエチルアンモ
ニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩、トリオクチル
メチルアンモニウム塩等が挙げられ、第４級ホスホニウ
ム塩としてはテトラフェニルホスホニウム塩、メチルト
リフェニルホスホニウム塩またはピリジミウム塩として
は、セチルピリジニウム塩などである。上記において、
塩としてはＣｌ塩、Ｂｒ塩、Ｉ塩、硫酸水素塩、ハイド
ロキシ塩などが挙げられる。
【００１５】第４級アンモニウム塩、第４級ホスホニウ
ム塩またはピリジニウム塩の使用量として好ましくは２
−アルキルアミド−３−ニトロピリジン誘導体（I）１
モルに対して０．００１〜１．０モル、更に好ましくは
０．００５〜０．５モルである。０．００１モル未満、
あるいは無添加では反応速度が遅くなる若しくは徐々に
活性ビフェニル誘導体の分解が起こり、又１．０モルを
越えると第４級アンモニウム塩、第４級ホスホニウム塩
またはピリジニウム塩の分離が難しくなり、また第４級
アンモニウム塩、第４級ホスホニウム塩またはピリジニ
ウム塩が高価なため好ましくない。
ム塩またはピリジニウム塩の使用量として好ましくは２
−アルキルアミド−３−ニトロピリジン誘導体（I）１
モルに対して０．００１〜１．０モル、更に好ましくは
０．００５〜０．５モルである。０．００１モル未満、
あるいは無添加では反応速度が遅くなる若しくは徐々に
活性ビフェニル誘導体の分解が起こり、又１．０モルを
越えると第４級アンモニウム塩、第４級ホスホニウム塩
またはピリジニウム塩の分離が難しくなり、また第４級
アンモニウム塩、第４級ホスホニウム塩またはピリジニ
ウム塩が高価なため好ましくない。
【００１６】反応の際にはアルカリを併用することも必
要で、用いられるアルカリとしては、炭酸カリウム、炭
酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム
などの弱塩基、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水
酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、カリウムハイド
ライド、ナトリウムハイドライド等が挙げられるが、好
ましくは炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸水素ナトリウムなどの弱塩基が用いられる。
アルカリの使用量として好ましくは２−アルキルアミド
−３−ニトロピリジン誘導体１モルに対して０．５〜１
０モル、更に好ましくは０．９〜３．０モルである。
要で、用いられるアルカリとしては、炭酸カリウム、炭
酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム
などの弱塩基、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水
酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、カリウムハイド
ライド、ナトリウムハイドライド等が挙げられるが、好
ましくは炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸水素ナトリウムなどの弱塩基が用いられる。
アルカリの使用量として好ましくは２−アルキルアミド
−３−ニトロピリジン誘導体１モルに対して０．５〜１
０モル、更に好ましくは０．９〜３．０モルである。
【００１７】反応は溶媒中で行うことが必要で、用いら
れる溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホル
アミド、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケト
ン等が、挙げられるが、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである。溶
媒の使用量として好ましくは２−アルキルアミド−３−
ニトロピリジン誘導体（I）１重量部に対して１〜２０
０重量部、更に好ましくは５〜５０重量部である。
れる溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホル
アミド、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケト
ン等が、挙げられるが、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである。溶
媒の使用量として好ましくは２−アルキルアミド−３−
ニトロピリジン誘導体（I）１重量部に対して１〜２０
０重量部、更に好ましくは５〜５０重量部である。
【００１８】本発明で使用されるすべての薬剤の仕込み
手段は任意であり、一括仕込み、分割仕込み、連続仕込
み、滴下仕込み等いずれも実施可能であるが、２−アル
キルアミド−３−ニトロピリジン誘導体（I）と第４級
アンモニウム塩及びアルカリを溶媒中に懸濁させた物に
活性ビフェニル誘導体（II）を添加して反応させるのが
好ましく、以下かかる方法について具体的に説明する。
手段は任意であり、一括仕込み、分割仕込み、連続仕込
み、滴下仕込み等いずれも実施可能であるが、２−アル
キルアミド−３−ニトロピリジン誘導体（I）と第４級
アンモニウム塩及びアルカリを溶媒中に懸濁させた物に
活性ビフェニル誘導体（II）を添加して反応させるのが
好ましく、以下かかる方法について具体的に説明する。
【００１９】まず２−アルキルアミド−３−ニトロピリ
ジン誘導体（I）を反応缶に仕込んでから、２−アルキ
ルアミド−３−ニトロピリジン誘導体（I）１モルに対
して０．００１〜１．０モルの第４級アンモニウム塩と
０．５〜１０モルのアルカリを溶媒中で−３０〜８０
℃、好ましくは１０〜４０℃で混合し、スラリー状とし
た後、熟成させる。該混合物に２−アルキルアミド−３
−ニトロピリジン誘導体（I）０．５〜３モル％の活性
ビフェニル誘導体（II）を反応温度０〜７０℃、好まし
くは１０〜４０℃で、１分〜１０時間、好ましくは５分
〜５時間で滴下仕込みする。反応終了後は水及び溶媒を
加え、溶媒で抽出、分離し、蒸留により溶媒を留去する
ことで目的物を得る。目的物の収率は、２−アルキルア
ミド−３−ニトロピリジン誘導体（I）に対して５０〜
９５％である。
ジン誘導体（I）を反応缶に仕込んでから、２−アルキ
ルアミド−３−ニトロピリジン誘導体（I）１モルに対
して０．００１〜１．０モルの第４級アンモニウム塩と
０．５〜１０モルのアルカリを溶媒中で−３０〜８０
℃、好ましくは１０〜４０℃で混合し、スラリー状とし
た後、熟成させる。該混合物に２−アルキルアミド−３
−ニトロピリジン誘導体（I）０．５〜３モル％の活性
ビフェニル誘導体（II）を反応温度０〜７０℃、好まし
くは１０〜４０℃で、１分〜１０時間、好ましくは５分
〜５時間で滴下仕込みする。反応終了後は水及び溶媒を
加え、溶媒で抽出、分離し、蒸留により溶媒を留去する
ことで目的物を得る。目的物の収率は、２−アルキルア
ミド−３−ニトロピリジン誘導体（I）に対して５０〜
９５％である。
【００２０】かくして得られた２−［Ｎ−（ビフェニル
−４−イル）メチル］アルキルアミド−３−ニトロピリ
ジン誘導体（III）は、医薬、例えばアンギオテンシンI
I拮抗薬、心臓病薬等の中間体として大変有用である。
−４−イル）メチル］アルキルアミド−３−ニトロピリ
ジン誘導体（III）は、医薬、例えばアンギオテンシンI
I拮抗薬、心臓病薬等の中間体として大変有用である。
【００２１】
【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明
する。 実施例１ ２−シクロプロパンカルボキサミド−５−ブロモ−４−
メチル−３−ニトロピリジン１０ｇ（３３．３ミリモ
ル）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド（Ｔ
ＢＡＢ）１．０７ｇ（３．３ミリモル）及び炭酸カリウ
ム１２．０ｇ（８６．９ミリモル）とジメチルホルムア
ミド４５ｇを混合し懸濁させた後、２−（４’−ブロモ
メチルフェニル）安息香酸メチル１２．２ｇ（４０．０
モル）をジメチルホルムアミド１２ｇに溶解したものを
２５℃で２時間かけて滴下した。更に２５℃で３時間撹
拌後、酢酸エチル１２０ｇと水１５０ｇを加え、分液ロ
ートで分液し、有機層を水を８０ｇで洗浄し、ロータリ
ーエバポレータで酢酸エチルを減圧留去（５５℃、５０
torr）し、２−［Ｎ−（２’−メトキシカルボニルビフ
ェニル−４−イル）メチル］シクロプロパンカルボキサ
ミド−５−ブロモ−４−メチル−３−ニトロピリジン２
０．７ｇを褐色オイルとして得た。高速液体クロマトグ
ラフィーによる分析で純度は８１％となり、収率は９６
％であった。
する。 実施例１ ２−シクロプロパンカルボキサミド−５−ブロモ−４−
メチル−３−ニトロピリジン１０ｇ（３３．３ミリモ
ル）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド（Ｔ
ＢＡＢ）１．０７ｇ（３．３ミリモル）及び炭酸カリウ
ム１２．０ｇ（８６．９ミリモル）とジメチルホルムア
ミド４５ｇを混合し懸濁させた後、２−（４’−ブロモ
メチルフェニル）安息香酸メチル１２．２ｇ（４０．０
モル）をジメチルホルムアミド１２ｇに溶解したものを
２５℃で２時間かけて滴下した。更に２５℃で３時間撹
拌後、酢酸エチル１２０ｇと水１５０ｇを加え、分液ロ
ートで分液し、有機層を水を８０ｇで洗浄し、ロータリ
ーエバポレータで酢酸エチルを減圧留去（５５℃、５０
torr）し、２−［Ｎ−（２’−メトキシカルボニルビフ
ェニル−４−イル）メチル］シクロプロパンカルボキサ
ミド−５−ブロモ−４−メチル−３−ニトロピリジン２
０．７ｇを褐色オイルとして得た。高速液体クロマトグ
ラフィーによる分析で純度は８１％となり、収率は９６
％であった。
【００２２】実施例２ 実施例１においてテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロ
マイドの替わりにベンジルトリエチルアンモニウムクロ
リド（ＢＴＥＡＣ）０．７５２ｇ（３．３ミリモル）を
用い、２−（４’−ブロモメチルフェニル）安息香酸メ
チルの替わりに、２−（４’−クロロメチルフェニル）
安息香酸メチル１０．４ｇ（４０．０モル）を用いた以
外は実施例１と同様に行い２−［Ｎ−（２’−メトキシ
カルボニルビフェニル−４−イル）メチル］シクロプロ
パンカルボキサミド−５−ブロモ−４−メチル−３−ニ
トロピリジン２０．５ｇを褐色オイルとして得た。高速
液体クロマトグラフィーによる分析で純度は７８％とな
り、収率は９２％であった。
マイドの替わりにベンジルトリエチルアンモニウムクロ
リド（ＢＴＥＡＣ）０．７５２ｇ（３．３ミリモル）を
用い、２−（４’−ブロモメチルフェニル）安息香酸メ
チルの替わりに、２−（４’−クロロメチルフェニル）
安息香酸メチル１０．４ｇ（４０．０モル）を用いた以
外は実施例１と同様に行い２−［Ｎ−（２’−メトキシ
カルボニルビフェニル−４−イル）メチル］シクロプロ
パンカルボキサミド−５−ブロモ−４−メチル−３−ニ
トロピリジン２０．５ｇを褐色オイルとして得た。高速
液体クロマトグラフィーによる分析で純度は７８％とな
り、収率は９２％であった。
【００２３】比較例１ 実施例１においてテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロ
マイドを用いない以外は同様に実施し、２−［Ｎ−
（２’−メトキシカルボニルビフェニル−４−イル）メ
チル］シクロプロパンカルボキサミド−５−ブロモ−４
−メチル−３−ニトロピリジン１９．５ｇを褐色オイル
として得た。高速液体クロマトグラフィーによる分析で
純度は２７％となり、収率は３０％であった。
マイドを用いない以外は同様に実施し、２−［Ｎ−
（２’−メトキシカルボニルビフェニル−４−イル）メ
チル］シクロプロパンカルボキサミド−５−ブロモ−４
−メチル−３−ニトロピリジン１９．５ｇを褐色オイル
として得た。高速液体クロマトグラフィーによる分析で
純度は２７％となり、収率は３０％であった。
【００２４】比較例２ 実施例１において炭酸カリウムを用いない以外は同様に
実施し、２−［Ｎ−（２’−メトキシカルボニルビフェ
ニル−４−イル）メチル］シクロプロパンカルボキサミ
ド−５−ブロモ−４−メチル−３−ニトロピリジン２
０．９ｇを褐色オイルとして得た。高速液体クロマトグ
ラフィーによる分析で純度は８．０％となり、収率は１
０％であった。
実施し、２−［Ｎ−（２’−メトキシカルボニルビフェ
ニル−４−イル）メチル］シクロプロパンカルボキサミ
ド−５−ブロモ−４−メチル−３−ニトロピリジン２
０．９ｇを褐色オイルとして得た。高速液体クロマトグ
ラフィーによる分析で純度は８．０％となり、収率は１
０％であった。
【００２５】比較例３ 実施例１においてジメチルホルムアミドを用いない以外
は同様に実施した。反応は全く進まず、２−［Ｎ−
（２’−メトキシカルボニルビフェニル−４−イル）メ
チル］シクロプロパンカルボキサミド−５−ブロモ−４
−メチル−３−ニトロピリジンは得られなかった。
は同様に実施した。反応は全く進まず、２−［Ｎ−
（２’−メトキシカルボニルビフェニル−４−イル）メ
チル］シクロプロパンカルボキサミド−５−ブロモ−４
−メチル−３−ニトロピリジンは得られなかった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 長岡 睦 茨城県鹿島郡神栖町知手中央６−16−27 エーザイ化学株式会社神の池桜花寮内
Claims (3)
- 【請求項１】 第４級アンモニウム塩、第４級ホスホニ
ウム塩またはピリジニウム塩とアルカリの存在下、溶媒
中で、下記一般式（I）で表される２−アルキルアミド
−３−ニトロピリジン誘導体を 【化１】 ［式中Ｒ1は水素原子またはハロゲン原子を意味し、さ
らにハロゲン原子とは臭素原子または塩素原子を意味す
る。Ｒ2は水素原子またはメチル基を、Ｒ3はシクロアル
キル基、低級アルキル基または低級アルコキシ基を意味
する。］下記一般式（II）で表される活性ビフェニル誘
導体 【化２】 ［式中Ｙは水酸基、ハロゲン原子、低級アルキルスルホ
ニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基を意味
し、Ｒ4はシアノ基又は−ＣＯＯＲ5（式中Ｒ5は低級ア
ルキル基、シクロアルキル基、アルコキシアルキル基、
チオアルコキシアルキル基、シクロエーテル基、アリー
ル基、アラルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ト
リアルキルシリル基のいずれかを意味する。）または下
記一般式で表される基を意味する。］ 【化３】 と反応させることを特徴とする下記一般式（III）で表
される２−［Ｎ−（ビフェニル−４−イル）メチル］ア
ルキルアミド−３−ニトロピリジン誘導体の製造法。 【化４】 ［式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は前記と同様の意味を有す
る。］ - 【請求項２】 ０〜７０℃で反応させることを特徴とす
る請求項１記載の２−［Ｎ−（ビフェニル−４−イル）
メチル］アルキルアミド−３−ニトロピリジン誘導体
（III）の製造法。 - 【請求項３】 １０〜４０℃で反応させることを特徴と
する請求項１ないし２記載の２−［Ｎ−（ビフェニル−
４−イル）メチル］アルキルアミド−３−ニトロピリジ
ン誘導体（III）の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9240436A JPH10114747A (ja) | 1996-08-20 | 1997-08-20 | ビフェニルメチルアルキルアミドピリジン誘導体の製 造法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8-238566 | 1996-08-20 | ||
| JP23856696 | 1996-08-20 | ||
| JP9240436A JPH10114747A (ja) | 1996-08-20 | 1997-08-20 | ビフェニルメチルアルキルアミドピリジン誘導体の製 造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10114747A true JPH10114747A (ja) | 1998-05-06 |
Family
ID=26533772
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9240436A Pending JPH10114747A (ja) | 1996-08-20 | 1997-08-20 | ビフェニルメチルアルキルアミドピリジン誘導体の製 造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH10114747A (ja) |
-
1997
- 1997-08-20 JP JP9240436A patent/JPH10114747A/ja active Pending
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