JPH10114762A - ３−ピペラジニルベンズイソチアゾール類の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 医薬品の製造用中間体として有用な３−ピペ
ラジニルベンズイソチアゾール類の工業的に有利な、容
易かつ経済的な製造法を開発する。 【解決手段】 特定の３−ハロ−１,２−ベンズイソチ
アゾールまたは２−シアノベンゼンスルフェニルハライ
ドとピペラジン化合物とを、アルキレングリコール誘導
体の存在下で反応させる製造法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬品の製造中間
体として有用な化合物である３−ピペラジニルベンズイ
ソチアゾール類の新規な製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、３−ピペラジニルベンズイソチア
ゾール誘導体の製造には、主に２つの方法が知られてい
る。そのうちの１つは、反応式（１）：

【０００３】

【化９】

【０００４】に従って、３−ハロ−１,２−ベンズイソ
チアゾールとピペラジン化合物とを反応させる方法（特
開昭６３−８３０６８７号；特開昭６３−８３０８５
号；ＥＰ−Ａ １９６０９６；Ｊ.Ｃhem.Ｓoc., Ｐerki
n.Ｔrans.,１（８）,２１４１,１９８８；Ｇer.Ｏffe
n.,３５３００８９；Ｊ.Ｍed.Ｃhem.,２９（３）,３５
９,１９８６）であり、もう１つは、反応式（２）：

【０００５】

【化１０】 （式中、ＸはＣｌまたはＢｒを表し、ＲはＨ、炭素数１
〜６のアルキル基または炭素数１〜６の置換アルキレン
基を表す）に従う、本出願人らが先に出願した特願平７
−０９８３８７号に開示の方法である。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記の
公知技術では大過剰のピペラジン量を必要とすること、
非常に長い反応時間を必要とすること、また収率が低い
という理由から、工業的に有利な方法とは言いがたい。
このように、公知のいずれの方法によっても、３−ピペ
ラジニルベンズイソチアゾール類を工業的に有利に製造
することは困難であった。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の状
況に鑑み、容易かつ経済的に有利に３−ピペラジニルベ
ンズイソチアゾール類を製造する方法を提供すべく鋭意
検討した。その結果、本発明者らは、３−ハロ−１,２
−ベンズイソチアゾールまたは２−シアノベンゼンスル
フェニルハライドとピペラジン化合物とを反応させて、
３−ピペラジニルベンズイソチアゾール類を製造する反
応において、アルキレングリコール誘導体の存在下で該
反応を行うと、ピペラジン使用量削減、収率向上、反応
時間の短縮の効果を示すことを見い出した。

【０００８】この原因については定かではないが、アル
キレングリコール誘導体が相間移動触媒的な作用を示
し、ピペラジン化合物の反応系内への溶解を促進する作
用を有するためと思われる。

【０００９】すなわち、本発明は、本発明者らのかかる
新たな知見に基づいて完成されたもので、一般式
（Ｉ）：

【００１０】

【化１１】

【００１１】（式中、ＸはＣｌまたはＢｒを表す）で示
される３−ハロ−１,２−ベンズイソチアゾール、また
は、一般式（Ｖ）：

【００１２】

【化１２】

【００１３】（式中、Ｘは前記定義に同じ）で示される
２−シアノベンゼンスルフェニルハライドと、一般式
（ＩＩ）：

【００１４】

【化１３】

【００１５】（式中、Ｒ₁は水素、または炭素数１〜６
のアルキル基もしくは置換アルキレン基を表す）で示さ
れるピペラジン化合物とを、一般式（ＩＩＩ）：

【００１６】

【化１４】

【００１７】（式中、Ｒ₂およびＲ₃は、各々、水素、ま
たは炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキル基を表
し、ｎ＝２〜４である）で示されるアルキレングリコー
ル誘導体の存在下で反応させることを特徴とする一般式
（ＩＶ）：

【００１８】

【化１５】

【００１９】（式中、Ｒ₁は前記定義に同じ）で示され
る３−ピペラジニルベンズイソチアゾール類の経済的に
有利な製造法を提供するものである。以下、本発明を詳
細に説明する。

【００２０】

【発明の実施の形態】本発明で用いる３−ハロ−１,２
−ベンズイソチアゾールは、一般式（Ｉ）で示され、そ
の具体例としては、３−クロロ−１,２−ベンズイソチ
アゾール、３−ブロモ−１,２−ベンズイソチアゾール
等が挙げられる。

【００２１】また、上記の３−ハロ−１,２−ベンズイ
ソチアゾールに換えて本発明で用いることができる２−
シアノベンゼンスルフェニルハライド化合物は、一般式
（Ｖ）で示され、例えば、本出願人らによる特願平７−
９８３８７号に記載の方法に従って、２−シアノフェニ
ルチオ誘導体をハロゲン化することにより容易に得るこ
とができ、その具体例としては、２−シアノベンゼンス
ルフェニルクロライド、２−シアノベンゼンスルフェニ
ルブロマイド等が挙げられる。

【００２２】本発明で用いるピペラジン化合物は、一般
式（ＩＩ）で示され、例えば、ピペラジン、１−メチル
−ピペラジン、１−エチル−ピペラジン、１−ｎ−ブチ
ル−ピペラジン等の１−アルキル−ピペラジン類、１−
イミドブチレン−ピペラジン、１−アミドブチレン−ピ
ペラジン、１−（（５−インドール）エチレン）−ピペ
ラジン等の１−置換アルキレン−ピペラジン類が挙げら
れ、特にピペラジンが好ましく用いられる。

【００２３】ピペラジン化合物の使用量は、一般式
（Ｉ）で示される３−ハロ−１,２-ベンズイソチアゾー
ルまたは一般式（Ｖ）で示される２−シアノベンゼンス
ルフェニルハライドに対し、通常、１〜１０倍モルの範
囲、好ましくは２〜４倍モルの範囲である。

【００２４】さらに、本発明で用いるアルキレングリコ
ール誘導体は、一般式（ＩＩＩ）で示され、例えば、エ
チレングリコール、プロピレングリコール、エチレング
リコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノ
エチルエーテル等が挙げられる。特にエチレングリコー
ルが好ましく用いられる。

【００２５】アルキレングリコール誘導体の使用量は、
一般式（Ｉ）で示される３−ハロ−１,２−ベンズイソ
チアゾールまたは一般式（Ｖ）で示される２−シアノベ
ンゼンスルフェニルハライドに対して、通常、０.１〜
１０倍重量の範囲、好ましくは０.５〜５倍重量の範囲
である。アルキレングリコール誘導体の使用量がこの範
囲より少ない場合には、その効果が現れず、またこの範
囲より多く用いても、もはやそれに見合う効果が得られ
ず、却って反応操作上、不都合となる。

【００２６】本発明の目的生成物である３−ピペラジニ
ルベンズイソチアゾール類は、一般式（ＩＶ）で示さ
れ、その具体例としては、３−（１−ピペラジニル）−
１,２−ベンズイソチアゾール、３−（４−エチル−１
−ピペラジニル）−１,２−ベンズイソチアゾール、３
−（４−ｎ−ブチル−１−ピペラジニル）−１,２−ベ
ンズイソチアゾール、３−（４−シクロヘキシル−１−
ピペラジニル）−１,２−ベンズイソチアゾール等を挙
げることができる。また、これらの化合物は塩酸、硫酸
等の存在下、酸性条件で塩酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩とし
て単離することもできる。

【００２７】前記のごとき３−ピペラジニルベンズイソ
チアゾール類の製造法における反応温度は、通常約７０
℃〜約１５０℃、好ましくは約１００℃〜約１３０℃の
範囲である。反応温度が７０℃よりも低い場合には反応
速度が遅くなり、反対に１５０℃よりも高い場合には副
反応が起こり、収率低下の原因となるので好ましくな
い。

【００２８】反応に用いる溶媒は特に必要ではなく、無
溶媒反応が好ましく用いられるが、該反応は溶媒中でも
行うことができる。この場合に用いる溶媒としては、例
えば、シクロヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、ベン
ゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロ
ベンゼン、トリクロロベンゼン等の芳香族炭化水素類、
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
等の極性溶媒等を挙げることができる。その使用量は、
特に限定されるものではないが、通常、一般式（Ｉ）で
示される３−ハロ−１,２−ベンズイソチアゾールまた
は一般式（Ｖ）で示される２−シアノベンゼンスルフェ
ニルハライドに対して０.１〜１０倍重量である。かく
して得られる一般式（ＩＶ）で示される３−ピペラジニ
ルベンズイソチアゾール類は、反応混合物から常法に従
い、晶析等により容易に単離精製することができる。

【００２９】驚くべきことに、本発明の製造法を用いる
ことにより、従来の方法に比して、約１／２〜１／１２
の反応時間で、約１／２〜１／６のピペラジン化合物量
で、しかも約２０％〜５０％上回る収率で、目的生成物
である３−ピペラジニルベンズイソチアゾール類を得る
ことができる。

【００３０】

【実施例】つぎに、実施例を挙げて本発明をさらに詳し
く説明するが、本発明は、これらに限定されるものでは
ない。 実施例１ 撹拌器、温度計、滴下ロートおよび冷却器を備え付けた
１０００ｍｌ四つ口フラスコに、ピペラジン２１５.４
ｇ（２.５０モル）、クロロベンゼン５０.０ｇ、エチレ
ングリコール１００.０ｇを仕込み、撹拌下、約１２０
℃で３−クロロ−１,２−ベンズイソチアゾール１６９.
５ｇ（１.００モル）を溶融状態で１時間かけて滴下
し、その後２時間撹拌して反応を終了した。水で過剰の
ピペラジンを除去した後、塩酸酸性とした水層に抽出
し、このものを水酸化ナトリウム水でアルカリ性にする
ことにより、３−（１−ピペラジニル）−１,２−ベン
ズイソチアゾールの結晶２０２.４ｇ（融点８９〜９０
℃）を得た。３−クロロ−１,２−ベンズイソチアゾー
ルに対する収率は９２.４％であった。

【００３１】実施例２ 撹拌器、温度計、滴下ロートおよび冷却器を備え付けた
１０００ｍｌ四つ口フラスコに、ピペラジン２１５.４
ｇ（２.５０モル）、クロロベンゼン５０.０ｇ、エチレ
ングリコール１００.０ｇを仕込み、撹拌下、約１２０
℃で２−シアノベンゼンスルフェニルクロライド２１
４.１ｇ（１.００モル）を溶融状態で１時間かけて滴下
し、その後２時間撹拌して反応を終了した。水で過剰の
ピペラジンを除去した後、塩酸酸性とし水層に抽出し、
このものを水酸化ナトリウム水でアルカリ性にすること
により、３−（１−ピペラジニル）−１,２−ベンズイ
ソチアゾールの結晶１９９.５ｇ（融点８９〜９０℃）
を得た。２−シアノベンゼンスルフェニルクロライドに
対する収率は９１.１％であった。

【００３２】比較例１ 撹拌器、温度計、滴下ロートおよび冷却器を備え付けた
１０００ｍｌ四つ口フラスコに、ピペラジン３０４.２
ｇ（３.５３モル）、クロロベンゼン７.５ｇ、３−クロ
ロ−１,２−ベンズイソチアゾール３９.８ｇ（０.２３
５モル）を仕込み、約１２０℃で２０時間加熱撹拌し
た。水で過剰のピペラジンを除去した後、塩酸酸性とし
水層に抽出し、このものを水酸化ナトリウム水でアルカ
リ性にすることにより、３−（１−ピペラジニル）−
１,２−ベンズイソチアゾールの結晶２４.４ｇ（融点８
９〜９０℃）を得た。３−クロロ−１,２−ベンズイソ
チアゾールに対する収率は４７.４％であった。

【００３３】比較例２ 撹拌器、温度計、滴下ロートおよび冷却器を備え付けた
５００ｍｌ四つ口フラスコに、ピペラジン８６.２ｇ
（１.００モル）、クロロベンゼン７.５ｇを仕込み、撹
拌下、約１３０℃で２−シアノベンゼンスルフェニルク
ロライド５３.５ｇ（０.２５モル）を溶融状態で１時間
かけて滴下し、その後、４時間撹拌して反応を終了し
た。水で過剰のピペラジンを除去した後、塩酸酸性とし
水層に抽出し、このものを水酸化ナトリウム水でアルカ
リ性にすることにより、３−（１−ピペラジニル）−
１,２−ベンズイソチアゾールの結晶４０.９ｇ（融点８
９〜９０℃）を得た。２−シアノベンゼンスルフェニル
クロライドに対する収率は７４.７％であった。

【００３４】

【発明の効果】３−ピペラジニルベンズイソチアゾール
類の製造において、ピペラジン化合物と他の原料との反
応をアルキレングリコール誘導体の存在下で行う。その
結果、ピペラジンの使用量の削減が図られたうえ、収率
が向上し、かつ反応時間の短縮が可能となった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 梶原 栄 兵庫県加古郡播磨町宮西346番地の１ 住 友精化株式会社第１研究所内 (72)発明者 東藤 美紀 兵庫県加古郡播磨町宮西346番地の１ 住 友精化株式会社第１研究所内

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、ＸはＣｌまたはＢｒを表す）で示される３−ハ
   ロ−１,２−ベンズイソチアゾールと、一般式（Ｉ
   Ｉ）： 【化２】 （式中、Ｒ₁は水素、または炭素数１〜６のアルキル基
   もしくは置換アルキレン基を表す）で示されるピペラジ
   ン化合物とを、一般式（ＩＩＩ）： 【化３】 （式中、Ｒ₂およびＲ₃は、各々、水素または炭素数１〜
   ４の直鎖もしくは分岐のアルキル基、ｎ＝２〜４を表
   す)で示されるアルキレングリコール誘導体の存在下で
   反応させることを特徴とする一般式（ＩＶ）： 【化４】 （式中、Ｒ₁は前記定義に同じ）で示される３−ピペラ
   ジニルベンズイソチアゾール類の製造法。
2. 【請求項２】 一般式（Ｖ）： 【化５】 （式中、Ｘは請求項１の定義に同じ）で示される２−シ
   アノベンゼンスルフェニルハライドと、一般式（Ｉ
   Ｉ）： 【化６】 （式中、Ｒ₁は請求項１の定義に同じ）で示されるピペ
   ラジン化合物とを、一般式（ＩＩＩ）： 【化７】 （式中、Ｒ₂およびＲ₃は請求項１の定義に同じ）で示さ
   れるアルキレングリコール誘導体の存在下で反応させる
   ことを特徴とする一般式（ＩＶ）： 【化８】 （式中、Ｒ₁は前記定義に同じ）で示される３−ピペラ
   ジニルベンズイソチアゾール類の製造法。
3. 【請求項３】 一般式（ＩＩ）で示されるピペラジン化
   合物がピペラジンである請求項１記載の方法。
4. 【請求項４】 一般式（ＩＩ）で示されるピペラジン化
   合物がピペラジンである請求項２記載の方法。
5. 【請求項５】 一般式（ＩＶ）で示される３−ピペラジ
   ニルベンズイソチアゾール類が３−（１−ピペラジニ
   ル）−１,２−ベンズイソチアゾールである請求項１記
   載の方法。
6. 【請求項６】 一般式（ＩＶ）で示される３−ピペラジ
   ニルベンズイソチアゾール類が３−（１−ピペラジニ
   ル）−１,２−ベンズイソチアゾールである請求項２記
   載の方法。
7. 【請求項７】 一般式（ＩＩＩ）で示されるアルキレン
   グリコール誘導体がエチレングリコールである請求項１
   記載の方法。
8. 【請求項８】 一般式（ＩＩＩ）で示されるアルキレン
   グリコール誘導体がエチレングリコールである請求項２
   記載の方法。