JPH0354939B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式（） の（2S，3S）−３−アセトキシ−５−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノ−エチル）−２−（４−メトキシフ
エニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチ
アゼピン−４（5H）オンおよびその酸付加塩の新
しい製造方法に関する。その一般名ジルチアゼム
（diltiazem）による式（）の化合物はカルシウ
ム拮抗活性を有する心臓薬である。 当業界に既知の、多くのジルチアゼムの製造方
法において、２−アミノ−チオフエノールおよび
トランスメチル３−（４−メトキシフエニル）−オ
キシラン−２−カルボキシレートの反応により一
層多くの反応工程において製造された式（） の（2S，3S）−３−（２−アミノフエニル−チオ）
−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフエニル）
−プロピオン酸またはこれから製造された式
（） の（2S，3S）−３−ヒドロキシ−２−（４−メト
キシフエニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（5H）−オンが出発物質とし
て用いられる。 式（）の化合物の或る製造方法によれば、例
えばハンガリー特許第159671号明細書（ベルギー
特許第723035号明細書）および刊行物薬学雑誌
93、729（1973）およびヘルベテイカ・シミカ・ア
クタ（Helv.Chim.Acta）67、916（1984）におい
て、式（）の化合物のラセミ化合物をまずアル
カリ金属水素化物、好ましくは水素化ナトリウム
で相当する塩に変換し、得られた塩をハロゲン化
２−ジメチルアミノエチル、好ましくは塩化２−
ジメチル−アミノエチルでアルキル化し、次いで
ラセミ化合物として得られた式（） の５−（２−ジメチルアミノエチル）−３−ヒドロ
キシ−２−（４−メトキシフエニル）−２，３−ジ
ヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−
オンを無水酢酸でアセチル化した。例によれば、
アルキル化工程の収率は、広範囲（12.4％〜84
％）内で変わりそしてその技術的実現化には多く
の困難を伴つた。式（）の化合物をアニオン形
にし、かつ塩化物イオンを結合させるために、水
素化ナトリウムの等モル量が必要である。水素化
ナトリウムは、その引火性の故に鉱油（40％〜50
％）下に貯蔵する。従つて、反応混合物に鉱油の
痕跡量の存在は避けられない。油の痕跡量は、得
られた５−（２−ジメチルアミノエチル）−３−ヒ
ドロキシ−２−（４−メトキシフエニル）−２，３
−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（5H）−オンを、その塩の形で水性相に導入する
ことによつてのみ除くことができる。反応の他の
欠点は、アルキル化工程において、塩化２−ジメ
チルアミノエチルを用い、この水素化ナトリウム
の前記の性質の故に無水有機溶液に加えることで
ある。塩化２−ジメチルアミノエチルエチルは、
（「頭一尾」反応の途中で）自己四級化しやすいこ
とが既知であり、これは大規模において困難な問
題を生じる。なぜならば、四級化反応の生成物は
エーテル溶液または他の不活性溶媒をもつて製造
された溶液から沈殿し、これによつて反応は副生
物形成の方向に移る。前記のように、前記の引例
により、式（）の化合物は、90゜〜100℃におい
て無水酢酸によつて式（）の最終生成物に変換
される。この工程は何ら困難がないように思われ
るが、得られる収率がわずかに80％〜84％であ
り、しかも過剰に用いた反応体の再生に関し、酢
酸の存在によつて一層困難になる問題から、この
工程さえも開発された工業的に応用できる操作の
必要条件を完全に満たさないことが分かる。 式（）の化合物は、またヨーロツパ特許出願
第81234号明細書においても出発物質として用い
られる。第１工程において、式（）の化合物
を、ピリジン中で塩化アセチルと反応させた。反
応時間は長く（１夜）、しかも式（） の３−アセトキシ−２（４−メトキシフエニル）−
２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−
４（5H）−オンが収率71％で形成された。次いで
望まれる最終生成物は、後者の化合物を炭酸カリ
ウムの存在下にアセトン中で塩化２−ジメチルア
ミノエチル塩酸塩でアルキル化することによつて
製造された。この操作の欠点は、アセチル化が高
価な毒性溶媒であるピリジン中で行われ、しかも
反応時間がやや長いことである。さらに高吸湿性
の塩化２−ジメチルアミノエチル塩酸塩の使用
は、反応体の秤量の不正確のような多くの技術的
問題の原因となろう。 式（）のプロピオン酸誘導体またはピリジ
ン、第三アミン、アルカリ金属またはアルカリ土
類金属をもつて形成されたその塩は、公告された
日本の特願571365−81号明細書に開示された方法
において出発原料として用いられた。さらに詳し
くは、前記塩の何れかをジメチルホルムアミド中
で無水酢酸でアセチル化することによつて、式
（）のアセチル誘導体が得られ、このアセチル
誘導体を次いでクロマトグラフイーによつて精製
した。次に、式（）の中間体を、水素化ナトリ
ウムおよびシリカゲルの存在下にジメチルスルホ
キシド中で塩化２−ジメチルアミノエチルのエー
テル溶液によつて式（）の最終生成物に収率77
％で変換された。クロマトグラフイー精製に加え
て、この方法のこれ以上の欠点は、危険な物質
（ピリジン、ジメチルスルホキシド、水素化ナト
リウム）および溶媒混合物の使用である。 本発明の目的は、（2S，3S）−３−アセトキシ
−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）−２−
（４−メトキシ−フエニル）−２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オンおよ
びその酸付加塩、好ましくはその塩酸塩の新しい
製造方法を提供することであり、この製造方法に
より、これらの化合物は、当業界で既知の操作に
関して述べた問題なく一層良収率で容易に得られ
る材料、一層危険でない反応体を用いて製造でき
る。 本発明者らは、式（）の化合物および式
（）の化合物の両者が単に２−ジメチルアミノ
エタノールメシレート塩酸塩をアルキル化剤とし
て用いることによつて、従来既知のアルキル化操
作に関する前記の困難なく、優れた収率でアルキ
ル化できることを実験的に見いだした。この化合
物は、その製造について当業界において既知の操
作に従い、塩化２−ジメチルアミノエチル塩酸塩
よりも一層容易にしかも安全に容易に入手できる
２−ジメチルアミノ−エタノールからメタンスル
ホン酸塩化物を用いて、製造できる［オーガニツ
ク・シンセシーズ［Org.Synt.］31 37（151）を
参照されたい］。ジメチルアミノエタノールメシ
レート塩酸塩は、当業界に既知の方法において製
造される［ジヤーナル・オブ・メデイシナル・ケ
ミストリー（J.Med.Chem.９、344（1966）］、が、
しかしエーテル型溶媒、例えばジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテルまたはテトラヒドロ
フラン中で製造される。なぜならば、この方法に
おいてはジメチルアミノエタノールメシレート塩
酸塩が一層高純度で得られるからである。これ以
上の利点は、このジメチルアミノエタノールメシ
レート塩酸塩が、吸湿性でなく、従つてその貯蔵
および取り扱いが、当業界に既知のアルキル化剤
の場合よりも一層容易なことである。 さらに、本発明者らは、従来既知のアセチル化
反応に関する欠点は、酸触媒の存在下に酢酸イソ
プロペニルをアセチル化剤として用いることによ
つて回避できることを見いだした。この反応体を
用いることによつて、相当するアセチル誘導体
は、式（）の化合物および式（）の化合物の
両者から非常に短時間に事実上定量的に製造でき
る。 従つて、本発明は、下記アルキル化を２−ジメ
チルアミノエタノールメシレート塩酸塩で行いお
よび（または）下記アセチル化を酢酸イソプロペ
ニルで行うことを特徴とする、 ａ）任意の順序で、式（） の（2S，3S）−３−ヒドロキシ−２−（４−メ
トキシフエニル）−２，３−ジヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オンをアルキ
ル化およびアセチル化し、あるいは ｂ） 式（） の３−アセトキシ−２−（４−メトキシ−フエ
ニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチ
アゼピン−４（5H）−オンをアルキル化し、そ
して 所望ならば、得られた式（）の化合物をそ
の酸付加塩に変換することによる、式（） の（2S，3S）−３−アセトキシ−５−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノエチル）−２−（４−メトキシ
フエニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（5H）−オンおよびその酸付
加塩の新しい製造方法に関する。 本発明の方法の好ましい態様によれば、式
（）の化合物は、式（）の化合物から出発し
て製造され、そしてアルキル化工程において、２
−ジメチルアミノエタノールメシレート塩酸塩を
アルキル化剤として用いるが、一方ではアセチル
化は酸触媒の存在下に酢酸イソプロペニルで行わ
れる。 第１工程におけるこの操作の変形によれば、ア
ルキル化は、前記の反応体をもつて行われ、その
後得られた化合物を酢酸イソプロペニルでアセチ
ル化するか、あるいは酸触媒の存在下に式（）
の化合物をまず酢酸イソプロペニルでアセチル化
し、次いで得られた化合物をさらに２−ジメチル
アミノエタノールメシレート塩酸塩と反応させ
る。酸触媒として、例えばスルホン酸、好ましく
はメタンスルホン酸またはｐ−トルエン−スルホ
ン酸を使用できる。 本発明は、簡単な反応条件下に反応中に形成さ
れたアセトンの連続脱離なく迅速に好収率でＯ−
アセチル化が、酢酸イソプロペニル、すなわちア
セトンのエノールアセテートを用いて実施できる
という発見に基づいている。さらに、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノエチル基は、製造が容易でしかも何
ら不快な性質のない２−ジメチルアミノエタノー
ルメシレート塩酸塩によつて容易に形成できるこ
とが分かつた。反応の収率は高い。 反応の特に好ましい態様によれば、アセトン
中、炭酸カリウムの存在下、還流下に式（）の
化合物１モルが２−ジメチル−アミノエタノール
メシレート塩酸塩1.2モル〜２モルでアルキル化
される。その後、無機物質およびアセトンを除
き、そしてメタンスルホン酸またはｐ−トルエン
−スルホン酸の存在下に、好ましくは後者の化合
物を１モル当量で用いて、塩素化炭化水素、好ま
しくはジクロロエタンで製造された溶液中で得ら
れた式（）の化合物を、酢酸イソプロペニル２
モル〜3.2モルで、アセチル化する。生成物を、
その塩酸塩として単離する。 本発明による方法の他の特に好ましい態様によ
れば、不活性溶媒中で、ｐ−トルエン−スルホン
酸またはメタン−スルホン酸１モル当量未満の存
在下に式（）の化合物１モルを酢酸イソプロペ
ニル２モル〜2.2モルでアセチル化する。溶媒を
除き、次いで得られた生成物を濃水酸化アンモニ
ウムで処理する。得られた式（）の化合物を次
に前記のようにして２−ジメチルアミノエタノー
ルメシレート塩酸塩1.2モル〜２モルでアルキル
化する。生成物を、その塩酸塩の形で単離する。 本発明による方法の最も重要な利点は、下記の
とおりである： −特別の装置を要しない。 −最終生成物は簡単な技術および容易に入手でき
る反応体を用いて、良好な収率とともに高純度
で得られる。 −中間体を反応中に単離する必要がない。 −反応を実施する場合、不快な性質を有する危険
な反応体または溶媒を使用しない。 本発明による方法のこれ以上の詳細は、下記の
非限定例によつて具体的に説明される。 例 １ （2S，3S）−３−ヒドロキシ−２−（４−メト
キシフエニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（5H）−オン1.5ｇ（0.005モ
ル）を50cm³丸底フラスコに秤取し、次いでジオキ
サン15cm³に溶解し、その後ｐ−トルエン−スルホ
ン酸0.15ｇおよび酢酸イソプロペニル1.1ｇ（1.2
cm³、0.011モル）を溶液に加える。反応混合物を、
攪拌しながら、１時間還流し、真空中で蒸発し、
次いで残留物を濃水酸化アンモニウム水溶液５cm³
で粉砕する。得られた（2S，3S）−３−アセトキ
シ−２−（４−メトキシフエニル）−２，３−ジヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オ
ンをろ別し、中性まで水洗し、次いで乾燥する。 収量：1.71ｇ（99％） 融点：150℃〜152℃ 例 ２ （2S，3S）−３−アセトキシ−２−（４−メト
キシフエニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（5H）−オン1.70ｇ（0.005モ
ル）をアセトン50cm³に溶解し、そして２−ジメチ
ルアミノエタノールメシレート塩酸塩1.52ｇ
（0.0075モル）および炭酸カリウム2.08ｇ（0.015
モル）を溶液に加える。得られた懸濁液を攪拌し
ながら12時間還流する。冷却の際に反応混合物か
ら分離した不溶性塩をろ別し、次いでろ液を蒸発
する。残留物をクロロホルム20cm³に溶解し、そし
てエタノール中の塩酸の計算量を溶液に加える。
溶液を真空中で蒸発し、そして残留物をイソプロ
パノール15cm³から結晶化する。結晶ジルチアゼム
塩酸塩をろ別し、次いで乾燥する。 収量：1.8ｇ（79.92％） 融点：206℃〜207℃ 例 ３ （2S，3S）−３−ヒドロキシ−２−（４−メト
キシフエニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（5H）−オン4.5ｇ（0.015モ
ル）をアセトン80cm³に溶解し、そして２−ジメチ
ルアミノエタノールメシレート塩酸塩4.58ｇ
（0.0225モル）および炭酸カリウム6.25ｇ（0.045
モル）を溶液に加える。懸濁液を攪拌しながら12
時間還流し、室温に冷却し、そして不溶性物質を
ろ別する。ろ液を蒸発し、残留物をクロロホルム
25cm³に溶解し、そして溶液をエタノール中塩酸溶
液の計算量で酸性にする。蒸発後、残留物をイソ
プロパノール20cm³から結晶化して、結晶形の
（2S，3S）−５−（２−ジメチルアミノエチル）−
３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフエニル）−
２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−
４（5H）−オン塩酸塩を生じる。その後、結晶を
ろ過し、次いで乾燥する。 収量：5.25ｇ（85.68％） 融点：225℃〜227℃ ［α］²⁰ _D＝＋176.5゜（ｃ＝0.7；クロロホルム） 例 ４ （2S，3S）−５−（２−ジメチル−アミノエチ
ル）−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフエニ
ル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（5H）−オン塩酸塩4.08ｇ（0.01モル）を
クロロホルム60cm³に溶解し、その後酢酸イソプロ
ペニル3.0ｇ（3.3cm³、0.3モル）およびメタンスル
ホン酸2.88ｇ（1.97cm³、0.03モル）を溶液に加え
る。次にこの溶液を45分還流し、室温に冷却し、
そして1n水酸化ナトリウム水溶液31cm³で抽出す
る。有機相を乾燥し、エタノール中塩酸溶液の計
算量を加え、そして混合物を蒸発する。残留物を
イソプロパノール20cm³から結晶化する。沈殿した
ジルチアゼム塩酸塩結晶をろ過し、そして乾燥す
る。 収量：4.0ｇ（88.8％） 融点：206℃〜207℃ ［α］²⁰ _D＝＋96゜（ｃ＝0.5、メタノール） 例 ５ （2S，3S）−３−ヒドロキシ−２−（４−メト
キシフエニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（5H）−オン3.0ｇ（0.01モル）
をアセトン80cm³に溶解し、その後、２−ジメチル
アミノエタノールメシレート塩酸塩3.05ｇ
（0.015モル）および炭酸カリウム4.17ｇ（0.03モ
ル）を溶液に加える。得られた懸濁液を攪拌しな
がら12時間還流する。冷却後、不溶性物質をろ別
し、次にろ液を真空中で蒸発する。残留油をジク
ロロエタン30cm³に溶解し、そして酢酸イソプロペ
ニル2.2ｇ（2.42cm³、0.022モル）およびメタンス
ルホン酸2.11ｇ（1.42cm³、0.022モル）を溶液に加
える。溶液を45分沸騰させ、冷却し、そして1n
水酸化ナトリウム水溶液22cm³で抽出する。有機相
を乾燥し、蒸発させ、そして残留物をイソプロパ
ノール20cm³から結晶化する。沈殿したジルチアゼ
ム塩酸塩結晶をろ過し、次いで乾燥する。 収量：3.21ｇ（71.3％） 融点：210℃〜211℃ ［α］²⁰ _D＝＋95.81゜（ｃ＝0.4、メタノール） 例 ６ ２−ジメチルアミノエタノールメシレート塩酸
塩の製造 ２−ジメチルアミノエタノール8.9ｇ（10.2cm³、
0.1モル）をジイソプロピルエーテル100cm³に溶解
し、その後攪拌しながら、温度０℃〜５℃におい
てメタンスルホン酸塩化物12.68ｇ（８cm³、0.11
モル）を溶液に滴加する。さらに10分攪拌後、生
成物をろ別する。湿潤物質をエタノール25cm³から
再結晶化し、そして室温において乾燥する。 収量：14.5ｇ（72.74％） 融点：126℃〜127℃

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記アルキル化を２−ジメチルアミノ−エタ
   ノールメシレート塩酸塩で行い、および（また
   は）下記アセチル化を酢酸イソプロペニルで行う
   ことを特徴とする、 ａ） 任意の順序で式（） の（2S，3S）−３−ヒドロキシ−２−（４−メ
   トキシフエニル）−２，３−ジヒドロ−１，５
   −ベンゾ−チアゼピン−４（5H）−オンをアル
   キル化およびアセチル化し、あるいは ｂ） 式（） の３−アセトキシ−２−（４−メトキシ−フエ
   ニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチ
   アゼピン−４（5H）−オンをアルキル化し、 そして所望ならば得られた式（）の化合物
   をその酸付加塩に変換することによる、式
   （） の（2S，3S）−３−アセトキシ−５−（Ｎ，Ｎ
   −ジメチルアミノエチル）−２−（４−メトキシ
   −フエニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベ
   ンゾチアゼピン−４（5H）−オンおよびその酸
   付加塩の製造方法。 ２ 式（）の化合物を２−ジメチルアミノエタ
   ノールメシレート塩酸塩でアルキル化し、そして
   得られた式（） の化合物をアセチル化剤と反応させることを特徴
   とする、特許請求の範囲第１項に記載の方法。 ３ 式（）の化合物を２−ジメチルアミノエタ
   ノールの反応性誘導体でアルキル化し、そして酸
   触媒の存在下に、得られた式（）の化合物を酢
   酸イソプロペニルでアセチル化することを特徴と
   する、特許請求の範囲第１項に記載の方法。 ４ 式（）の化合物をアセチル化剤と反応さ
   せ、そして得られた式（）の化合物を２−ジメ
   チルアミノエタノールメシレート塩酸塩でアルキ
   ル化することを特徴とする、特許請求の範囲第１
   項に記載の方法。 ５ 酸触媒の存在下に式（）の化合物を酢酸イ
   ソプロペニルでアセチル化し、次いで得られた式
   （）の化合物を２−ジメチルアミノ−エタノー
   ルの反応性誘導体でアルキル化することを特徴と
   する、特許請求の範囲第１項に記載の方法。 ６ 式（）の化合物を２−ジメチルアミノエタ
   ノールメシレート塩酸塩でアルキル化しそして酸
   触媒の存在下に得られた式（）の化合物を酢酸
   イソプロペニルでアセチル化することを特徴とす
   る、特許請求の範囲第１項に記載の方法。 ７ 酸触媒の存在下に、式（）の化合物を酢酸
   イソプロペニルでアセチル化し、次いで得られた
   式（）の化合物を２−ジメチルアミノエタノー
   ルメシレート塩酸塩でアルキル化することを特徴
   とする、特許請求の範囲第７項に記載の方法。 ８ 式（）の化合物１モルを２−ジメチルアミ
   ノエタノールメシレート塩酸塩1.2モル〜２モル
   でアルキル化し、そして酸触媒、好ましくはメタ
   ン−スルホン酸またはｐ−トルエン−スルホン酸
   の存在下に、得られた式（）の化合物を酢酸イ
   ソプロペニル２モル〜3.2モルでアセチル化する
   ことを特徴とする、特許請求の範囲第１項または
   第６項に記載の方法。 ９ 酸触媒、好ましくはメタン−スルホン酸また
   はｐ−トルエン−スルホン酸の存在下に式（）
   の化合物１モルを酢酸イソプロペニル２モル〜
   2.2モルでアセチル化し、次いで得られた式（）
   の化合物を２−ジメチルアミノ−エタノールメシ
   レート塩酸塩1.2モル〜２モルでアルキル化する
   ことを特徴とする、特許請求の範囲第１項または
   第５項に記載の方法。