JPH10167982A - 劇症肝炎疾患治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 劇症肝炎疾患の治療・予防に有用な劇症肝炎
疾患治療剤を提供することを目的とする。 【解決手段】 本発明の劇症肝炎疾患治療剤は、ＨＧＦ
(Heaptocyte Growth Factor, 肝実質細胞増殖因子)を有
効成分として含有することからなる。本発明の劇症肝炎
治療剤の有効成分であるＨＧＦは、肝実質細胞を増殖さ
せ、Fas抗体によって誘起されるアポトーシス肝障害を
抑制する作用を有する。従って、本発明の治療剤は、劇
症肝炎の治療・予防に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は劇症肝炎疾患治療剤
に関する。より詳細には、肝実質細胞増殖因子(Hepatoc
yte Growth Factor、以下、ＨＧＦという)を有効成分と
して含有し、劇症肝炎の治療及び予防に有用な劇症肝炎
疾患治療剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】肝臓は糖新生、アミノ酸代謝、脂質代
謝、さらには血漿蛋白の合成、分泌、胆汁の生成分泌、
解毒、エネルギー源としての糖の貯蔵、ビタミン類の貯
蔵など多くの生理機能を有する生体にとって必須の臓器
である。この臓器はウイルス感染や長期にわたるアルコ
ール摂取などが原因で肝炎を発症する。劇症肝炎は、肝
炎ウイルスや薬物が原因となって、肝細胞の広帆な壊死
と脱落をきたす重篤な肝障害で致命率が高い。第１２回
犬山シンポジウム（１９８１年８月）の診断基準では、
激症肝炎とは、肝炎のうち症状発現後約８週間以内に高
度の肝機能障害に基づいて肝性昏睡をきたし、プロトロ
ンビン時間４０％以下を示すものとされ、そのうちには
発現後１０日以内に脳症が発現する急性型と１１日以後
に発現する亜急性型がある。臨床像では肝炎症状発現
後、数日以内に黄疸が高度となり、急速に意識障害を伴
ってくる。早期から出血傾向を伴い、肝濁音界の縮小も
みられる。血清総ビリルビン値は１０mg/dl以上の場合
が多く、血清トランスアミナーゼ値は初期には著しい高
値を示すが、数日中に著しく下降する。プロトロンビン
値は４０％以下と著名な低下を示す。脳浮腫、消化管出
血、腎不全、血管内凝固症候群、全身感染症を伴いやす
く、これらの合併症が死因となることが多い。予後は極
めて不良で、我が国での生存率は２０−３０％である。
治療としては、確立された治療法はなく、全身的な管理
が必要とされているのが現状である。

【０００３】血漿交換、交換輸血、人工肝補助装置、お
よびグルカゴン・インスリン療法などが行われている。
このように、この劇症肝炎を治療する治療剤がないのが
現状と言っても過言ではない。血漿交換については国内
において約８０％で施行されているが、施行群と非施行
群の間にほとんど生存率の差は認められていない。ま
た、グルカゴン・インスリン療法も９０例で施行されて
いるが、施行群と非施行群間にあまり生存率の差はな
い。特殊組成アミノ酸投与もほとんどの例で施行されて
いるが、ほとんど両群間に生存率の差はない。つまり、
この間８割の症例が我が国において代表的な治療法であ
る血漿交換、グルカゴン・インスリン療法、特殊組成ア
ミノ酸療法が施行されていながら、そのような治療が行
われる前に比べてほとんど生存率が上がっていないとい
うことになり、その効果について非常に懐疑的にならざ
るを得ない現状である。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】劇症肝炎は、１９８１
年の犬山シンポジウムの診断基準によれば、肝炎のうち
症状発現８週以内に高度の肝機能障害に基づいて、II度
以上の昏睡とプロトロンビン時間(PT)が４０％に低下す
る症例と定義されている。肝臓は予備能の大きい臓器で
あるので、３割ぐらい残っていれば普通は十分代償され
ている。しかし、それ以下になると肝不全といって肝臓
の機能の不全の状態が起こってくる。具体的には肝臓の
機能は物質を合成する機能と、物質を代謝する機能の二
大機能に大別できる。その機能の不全状態が起こるため
に合成能低下の表現としてPTが低下する。PTは凝固因子
のうちのI, II, V, VII及び Xの５つの凝固因子総体の
機能を測る検査だが、その全てがともに肝臓でつくられ
ている。その内、特に第VII因子は半減期が短く、大体
数時間で半減する。すなわち合成能が低下すると第VII
因子が初期から低下し、それを含むPT時間が低下する。
もう一つは、解毒代謝機能の低下のため昏睡が発現す
る。II度以上とした理由はI度の場合には主治医の主観
が判定に入るので、II度以上を有意とされた。

【０００５】その原因疾患は日本では肝炎が大半であ
る。肝炎はウイルス性も薬剤性肝炎も含まれる。また、
外国では劇症肝炎は急性肝炎の範疇の疾患と考えている
が、日本の場合ＨＢＶキャリアが多数存在し、キャリア
の劇症化もまれに見られる。キャリアの場合肝炎の発症
時期が不明であり、ウイルスを持っている限り慢性肝炎
があり得るし、それが劇症化することもある。一方、外
国、例えばイギリスではウイルスが半分弱で半分強は薬
剤性である。特にイギリスではウイルスがパラセタモー
ル、つまりアセトアミノフェトンという鎮痛解熱剤を自
殺目的で服用することによる劇症肝炎が多い。通常、臨
床的に経験される薬剤性肝障害はむしろアレルギー性の
肝炎が多く、この際は投与量も少なくて肝障害がおこ
り、原因となる薬剤を除去しても既に炎症維持機転が作
動しており、直ちに肝障害が終息するわけにはいかな
い。

【０００６】肝炎が劇症化する機序については２つの条
件があると言われている。１つは多くの肝細胞に感染が
生じていること。他のもう１つは非常に強い細胞障害性
Ｔリンパ球の免疫応答があって旺盛に肝細胞が破壊され
る点である。つまり、多くの肝細胞が感染を受けている
ということと、免疫応答が激しくて肝細胞破壊がひど
い、という２つ要因がないと劇症肝炎は起こらないとさ
れている。この理論を基礎に考えると、Ａ型肝炎ウイル
スは排除が速いので感染があるところまで拡大するうち
に排除反応が起こってきて排除されてしまい、劇症化し
ないで急性肝炎として治ってしまう。Ｃ型肝炎ウイルス
の場合は、多くの肝細胞まで感染が進行する、宿主の免
疫応答をあまり強く惹起しないウイルスなので劇症化し
にくい。Ｂ型肝炎は中間的でウイルスの感染が広がる
し、免疫応答もかなり強いので、もっとも劇症化しやす
いと、理解されている。

【０００７】１９７２年病理学者のKerrらが、「核の凝
集や断片化」を特徴とする細胞死の形態を記載し、アポ
トーシス(apoptosis)と呼称した。これ以降細胞死は、
ネクロシス（necrosis, 壊死）とアポトーシス（apopto
sis, 自死）の２つに分けられることになった。ネクロ
シスはウイルス、虚血、毒物といった病理的、非生理的
な要因でおこり、形態的には細胞質・核・ミトコンドリ
アの膨張の後、細胞膜が破綻する像を示す。これに対
し、アポトーシスは生理的な死であり、細胞が情報を自
ら総合的に判断して、細胞に内蔵されている自死装置の
発動により起こると考えられる。そして核の濃縮と断片
化という形態的特徴と、DNAの断片化という生化学的な
特徴を示す。また別な言い方をすれば、遺伝子に支配さ
れた死がアポトーシスであり、遺伝子の支配を受けない
死がネクロシスである。近年、分子生物学の進歩により
アポトーシスの遺伝子レベルでの解析が進み、アポトー
シスの疾患との関係も注目されている。肝臓では、ウイ
ルス肝炎などでよく見られる好酸性ボディ(acidophilic
body)が実は肝細胞のアポトーシスであること、ウイル
ス肝炎の代表的な細胞死の断片的ネクロシス(piecemeal
necrosis)の主体が実はネクロシスではなくアポトーシ
スであることなどが示され、また多くの肝疾患にアポト
ーシスが関与していることが示唆されている。特にアポ
トーシスを引き起こす系として、Fas/Fasリガンドの系
は最も研究が進んでおり、1993年に長田らが、抗Fas抗
体のマウスの腹腔内投与により広範な肝細胞死を引き起
こすことを報告し、Fasシステムが劇症肝炎の原因とな
りえるのではないかという可能性を示した（Nature, 36
4, 806, 1993）。いずれにしても劇症肝炎は、我が国で
は９０％以上がウイルス性であり急性型で致死率が５０
％以上、亜急性型だと致死率は９０％以上を越える。し
かも、予後不良の疾患であり、その成因の解明、そして
有効な治療法の開発が切に望まれている。

【０００８】本発明者等は、かかる観点から、アポトー
シスによる肝障害、すなわちFas誘起アポトーシス及び
それに伴う肝障害に対してＨＧＦが抑制、改善あるいは
予防の作用を有することを見出し、ＨＧＦが劇症肝炎疾
患の予防・治療に有用であることが判明した。上記のＨ
ＧＦは肝実質細胞をin vitroで増殖させる因子として見
出されたタンパク質である（Biochem. Biophys. Res. C
ommun., 122, 1450, 1984, Proc. Natl. Acad. Sci. US
A, 83, 6489, 1986, FEBS Letter, 22, 311, 1987, Nat
ure, 342, 440, 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 8
7, 3200, 1990）。肝実質細胞を特異的に増殖させる因
子として発見されたＨＧＦは、本発明者らをはじめとす
る多くの研究者による最近の研究成果によって、生体内
で組織傷害治癒などの種々の活性を示していることが明
らかとなり、研究対象としてのみならずヒトや動物の治
療薬などへの応用に期待が集まっている。

【０００９】ＨＧＦは主に間葉系の細胞により産生され
ていることが解明されており、近隣細胞から必要に応じ
てＨＧＦが供給される、所謂パラクリン機構が成立して
いることが明らかにされている。しかしながら、肝臓や
腎臓に傷害を受けたとき、傷害を受けていない臓器、例
えば肺などにおいてもＨＧＦの産生が高まることから、
所謂エンドクリン機構によってもＨＧＦが供給されてい
ると考えられる。このようなＨＧＦの受容体に関して、
最近の研究から、c-Met原腫瘍遺伝子がＨＧＦ受容体を
コードしていることが確定的になった（Bottaro et a
l., Science 251, 802-804, 1991; Naldini et al., On
cogene 6, 501-504, 1991）。上述のようにＨＧＦに関
して多くの知見が得られているが、ＨＧＦがアポトーシ
スによる肝障害に対して、抑制、改善あるいは予防が可
能であることは従来知られていない新知見である。本発
明はかかる知見に基づいてなされたもので、本発明は新
規な劇症肝炎疾患治療剤を提供することを目的とする。

【００１０】

【課題を解決するための手段】上記の課題を解決するた
めになされた本発明は、 ＨＧＦを有効成分として含有することを特徴とする劇
症肝炎疾患治療剤； 劇症肝炎疾患が、アポトーシスによる肝障害を主体と
する劇症肝炎疾患である 上記記載の劇症肝炎疾患治療剤に関する。

【００１１】本発明で使用されるＨＧＦとしては、医薬
として使用できる程度に精製されたものであれば、種々
の方法で調製されたものを用いることができる。ＨＧＦ
の調製方法としては、各種の方法が知られている。例え
ば、ラット、ウシ、ウマ、ヒツジなどの哺乳動物の肝
臓、脾臓、肺臓、骨髄、脳、腎臓、胎盤等の臓器、血小
板、白血球等の血液細胞や血漿、血清などから抽出、精
製して得ることができる（FEBS Letters, 224, 312, 19
87, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86, 5844, 1989など
参照）。

【００１２】また、ＨＧＦを産生する初代培養細胞や株
化細胞を培養し、培養物（培養上清、培養細胞等）から
分離精製してＨＧＦを得ることもできる。あるいは遺伝
子工学的手法によりＨＧＦをコードする遺伝子を適切な
ベクターに組込み、これを適当な宿主に挿入して形質転
換し、この形質転換体の培養上清から目的とする組換え
ＨＧＦを得ることができる（例えば、Nature, 342, 44
0, 1989, 特開平5-111383号公報、Biochem. Biophys. R
es. Commun., 163, 967, 1989など参照）。上記の宿主
細胞は特に限定されず、従来から遺伝子工学的手法で用
いられている各種の宿主細胞、例えば大腸菌、枯草菌、
酵母、糸状菌、植物又は動物細胞などを用いることがで
きる。

【００１３】より具体的にはＨＧＦを生体組織から抽出
精製する方法としては、例えばラットに四塩化炭素を腹
腔内投与し、肝炎状態にしたラットの肝臓を抽出して摘
出して粉砕し、S-セファロース、ヘパリンセファロース
などのゲルカラムクロマトグラフィー、HPLC等の通常の
蛋白質精製法にて精製することができる。また、遺伝子
組換え法を用い、ヒトＨＧＦのアミノ酸をコードする遺
伝子を、ウシパピローマウイルスDNAなどのベクターに
組み込んだ発現ベクターによって動物細胞、例えば、チ
ャイニーズハムスター卵巣（CHO）細胞、マウスC127細
胞、サルCOS細胞などを形質転換し、その培養上清より
得ることができる。

【００１４】かくして得られたＨＧＦは、ＨＧＦと実質
的に同効である限り、そのアミノ酸配列の一部が欠失又
は他のアミノ酸により置換されていたり、他のアミノ酸
配列が一部挿入されたり、N末端及び/又はC末端に１又
は２以上のアミノ酸が結合していたり、あるいは糖鎖が
同様に欠失又は置換されていてもよい。

【００１５】本発明の治療剤は上記のＨＧＦを有効成分
とし、ＨＧＦは後記試験例に示されるように、肝実質細
胞を増殖させることにより、アポトーシスによる肝障害
に対してＨＧＦの抑制、改善あるいは予防の効果を有す
る。更に、ＨＧＦは障害を受けていない組織には作用を
示さず、障害を受けている組織にのみ作用するので、副
作用を惹起するおそれが少ないという特長を有する。従
って、本発明の治療剤は、劇症肝炎疾患、特に肝実質細
胞の増殖を主体とする病変の治療・予防に有効である。
本発明の治療剤は、ヒトの他、各種の哺乳動物（例え
ば、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、イヌ、ネコ等）におけ
る肝障害に起因する種々の疾患の治療・予防に適用され
る。

【００１６】本発明の治療剤は種々の製剤形態（例え
ば、液剤、固形剤、カプセル剤等）をとりうるが、一般
的には有効成分であるＨＧＦのみ又はそれと慣用の担体
と共に注射剤、吸入剤、坐剤又は経口剤とされる。当該
注射剤は常法により調製することができ、例えば、ＨＧ
Ｆを適切な溶剤（例えば、滅菌された水、緩衝液、生理
食塩水等）に溶解した後、フィルター等で濾過して滅菌
し、次いで無菌的な容器に充填することにより調製する
ことができる。注射剤中のＨＧＦ含量としては、通常0.
0002-0.2(w/v%)程度、好ましくは0.001-0.1(w/v%)程度
に調整される。また、経口薬としては、例えば、錠剤、
顆粒剤、散剤、軟又は硬カプセル剤、液剤、乳剤、懸濁
剤、シロップ剤などの剤形に製剤化され、これらの製剤
は製剤化の常法に準じて調製することができる。坐剤も
慣用の基剤（例えば、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロ
ゼラチン、マクロゴール、ウィテップゾル等）を用いた
製剤上の常法によって調製することができる。また、吸
入剤も製剤上の常套手段に準じて調製することができ
る。製剤中のＨＧＦ含量は、剤形、適用疾患などに応じ
て適宜調整することができる。

【００１７】製剤化に際して、好ましくは安定化剤が添
加され、安定化剤としては、例えば、アルブミン、グロ
ブリン、ゼラチン、グリシン、マンニトール、グルコー
ス、デキストラン、ソルビトール、エチレングリコール
などが挙げられる。さらに、本発明の製剤は製剤化に必
要な添加物、例えば、賦形剤、溶解補助剤、酸化防止
剤、無痛化剤、等張化剤等を含んでいてもよい。液状製
剤とした場合には凍結保存、又は凍結乾燥等により水分
を除去して保存するのが望ましい。凍結乾燥製剤は、用
時に注射用蒸留水などを加え、再溶解して使用される。
本発明の治療剤は、その製剤形態に応じた適当な投与経
路により投与され得る。例えば、注射剤の形態にして静
脈、動脈、皮下、筋肉内などに投与することができる。
その投与量は、患者の症状、年齢、体重などにより適宜
調整されるが、通常、ＨＧＦとして0.05mg-500mg、好ま
しくは1mg-100mgであり、これを１日１回ないし数回に
分けて投与するのが適当である。

【００１８】

【発明の効果】本発明において、有効成分であるＨＧＦ
は、劇症肝炎の原因とされているアポトーシスによる肝
障害、すなわちFas誘起アポトーシス及びそれに伴う肝
障害に対してＨＧＦが抑制、改善あるいは予防の作用を
有する。従って、本発明の治療剤は、前述した劇症肝炎
疾患の治療・予防に有効である。更に、ＨＧＦは、障害
を受けている組織のみに作用するので、副作用の少ない
薬剤を得ることができるという効果を奏する。

【００１９】

【実施例】以下、実験例及び実施例に基づいて本発明を
より詳細に説明するが、本発明はこれらの例に限定され
るものではない。 試験例１アポトーシス肝障害の基礎条件設定 長田らによって検討されたアポトーシスによる肝細胞死
の試験では、3-5週令のBALB/Cマウスを使用して、Jo-2
抗体（Fas抗体）100μg及び10μgを腹腔内投与している
（Nature, 364, 806, 1993）。本試験においては、ＨＧ
Ｆ投与によるアポトーシス肝障害の抑制効果を判定する
ための至適の抗体投与量設定し、またアポトーシス肝障
害の個体間のばらつきを最小にするために基礎条件を設
定した。材料としてJo-2抗体（Fas抗体）、BALB/Cマウ
ス雄（８週令）を使用した。方法は以下のとおりであ
る。

【００２０】Jo-2抗体投与量として、マウス当たりJo-2
抗体5μgを腹腔内（i.p.）投与（マウス２匹）、またJo
-2抗体5μg（マウス２匹）、 2μg（マウス３匹）、 1
μg（マウス３匹）を尾静脈（i.v.）投与、さらにコン
トロールとして食塩水をi.v.投与（マウス１匹）した。
Jo-2抗体あるいは食塩水を投与し、６時間後に尾静脈よ
り採血し、２４時間後に剖検、組織を採取した。検討項
目としては、肝機能マーカーとして、GPT, TP, ALB, GO
Tを測定し、肝臓の一部を１０％ホルマリン固定して、
顕微鏡下Ｈ＆Ｅ染色による肝障害の判定、さらにアポト
ーシスの評価を行った。また、肝臓の一部は凍結して、
DNA抽出し、電気泳動法によりDNAの断片化解析を行っ
た。DNA抽出とDNA断片化の解析は以下のとおりである。

【００２１】１）凍結肝臓20-30mgを2mlのcell lysis b
uffer(320mM Saccharose, 5mM MgCl₂,10mM Tris-HCl, 1
% Triton X-100, pH 7.5)でホモジナイズした。 ２）20mg/ml Proteaseを100μl加え、50℃で2時間イン
キュベートした。 ３）RNase Aを200μg/mlになるように加え、さらに50℃
で１時間インキュベートした。 ４）500μlをとりイソプロパノール沈殿させ、エタノー
ル洗浄し、20μl ＴＥ緩衝液に溶解した。 ５）エチジウムブロマイド含2%アガロースで全量(20μ
l)を電気泳動し、DNA断片化をみた。

【００２２】結果を表１及び図１（病理組織標本の顕微
鏡写真）に示す。表１に示されたように基礎条件の設定
の結果としては、5μg i.v.又はi.p.投与が最適であっ
た。図１に肝の病理組織標本の顕微鏡写真の一例を示
す。図において、Ａ及びＢは倍率１００倍、Ｃは倍率２
００倍の顕微鏡写真である。図に示されるように、肝の
病理組織では、Jo-2抗体投与で誘起されるアポトーシス
は、Ｚone 1(門脈域周囲の肝細胞)から起こり、Jo-2抗
体量の増加によりZone 1からZone 2, Zone 3(中心静脈
周囲の肝細胞)までアポトーシスが延び、壊死の程度が
進み、広範囲、びまん性にほぼ全ての肝細胞がアポトー
シスによる壊死に陥ることが判明した。

【００２３】

【表１】

【００２４】試験例２ＨＧＦ投与によるアポトーシス肝障害の抑制効果 ＨＧＦがFas誘起アポトーシスによる肝障害を抑制でき
るかどうか、in vivoで検討した。材料としてJo-2抗体
（Fas抗体）、BALB/Cマウス雄（８週令）及び組換えヒ
トＨＧＦ(human recombinant ＨＧＦ)を使用した。方法
は以下のとおりである。Jo-2抗体投与量として、マウス
当たり5μgを腹腔内（i.p.）投与（マウス９匹）した。
Jo-2抗体投与６時間前に、ＨＧＦ（マウス４匹）あるい
はコントロールとして食塩水（マウス５匹）をi.p.投与
した。さらに、抗体投与時、抗体投与６時間後、１２時
間後に連続してＨＧＦあるいは食塩水のi.p.投与を行っ
た。Jo-2抗体投与１２時間後に尾静脈より採血し、２４
時間後に剖検、組織を採取した。検討項目としては、肝
機能マーカーとして、GPTを測定し、肝臓の一部を１０
％ホルマリン固定して、顕微鏡下Ｈ＆Ｅ染色による肝障
害の判定、さらにアポトーシスの評価を行った。

【００２５】結果を表２並びに図２及び３（病理組織標
本の顕微鏡写真）に示す。なお、図２はＨＧＦ投与群の
マウスの肝の病理組織標本の顕微鏡写真であり、Ａは試
験Ｎｏ．１６のマウスの肝の病理組織標本の顕微鏡写真
（倍率２００倍）、Ｂは試験Ｎｏ．１９のマウスの肝の
病理組織標本の顕微鏡写真（倍率１００倍）である。ま
た、図３は食塩水投与群（コントロース）のマウス（試
験Ｎｏ．１４のマウス）の肝の病理組織標本の顕微鏡写
真であり、Ａは倍率１００倍、Ｂは倍率２００倍であ
る。表２に示されたように、ＨＧＦ投与マウスは４例と
も肝機能GPTが低値を示した。また、図２に示されるよ
うに、アポトーシスによる肝障害は明らかに抑制され
た。一方、ＨＧＦの代わりに食塩水を投与したマウスは
１例がJo-2抗体投与後８時間に死亡したが、その肝組織
は広範性びまん性にほとんどの肝細胞がアポトーシスに
よる壊死の状態を呈しており、肝不全による死亡であっ
た。また、残りの４例でも肝機能GPTが高値を示した。
更に、図３に示されるように、門脈域周囲(Zone 1)から
中間帯(Zone 2)にかけて、著明な肝細胞のアポトーシス
とそれによる細胞死という肝病理組織像を呈する重度の
肝障害を伴っていた。以上の結果から、ＨＧＦはFas抗
体によって誘起されるアポトーシス肝障害を抑制するこ
とが認められた。

【００２６】

【表２】

【００２７】実施例１ 生理食塩水１００ｍｌ中にＨＧＦ１ｍｇ、マンニトール
１ｇ及びポリソルベート８０ １０ｍｇを含む溶液を無
菌的に調製し、１ｍｌずつバイアルに分注した後、凍結
乾燥して密封することにより凍結乾燥製剤を得た。

【００２８】実施例２ ０．０２Ｍリン酸緩衝液（０．１５Ｍ ＮａＣｌ及び
０．０１％ポリソルベート８０含有、ｐＨ７．４）１０
０ｍｌ中にＨＧＦ１ｍｇ及びヒト血清アルブミン１００
ｍｇを含む水溶液を無菌的に調製し、１ｍｌずつバイア
ルに分注した後、凍結乾燥して密封することにより凍結
乾燥製剤を得た。

【図面の簡単な説明】

【図１】試験例１のマウスの肝の病理組織標本の顕微鏡
写真の一例を示すものである（生物の形態）。図におい
て、Ａ及びＢは倍率１００倍、Ｃは倍率２００倍の顕微
鏡写真である。

【図２】試験例２におけるＨＧＦ投与群のマウスの肝の
病理組織標本の顕微鏡写真である（生物の形態）。図に
おいて、Ａは試験Ｎｏ．１６のマウスの肝の病理組織標
本の顕微鏡写真（倍率２００倍）、Ｂは試験Ｎｏ．１９
のマウスの肝の病理組織標本の顕微鏡写真（倍率１００
倍）である。

【図３】試験例２における食塩水投与群（コントロー
ル）のマウス（試験Ｎｏ．１４のマウス）の肝の病理組
織標本の顕微鏡写真である（生物の形態）。図におい
て、Ａは倍率１００倍、Ｂは倍率２００倍である。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 肝実質細胞増殖因子を有効成分とし
   て含有することを特徴とする劇症肝炎疾患治療剤。
2. 【請求項２】 劇症肝炎疾患が、アポトーシスによ
   る肝障害を主体とする劇症肝炎疾患である請求項１記載
   の劇症肝炎疾患治療剤。