JPH10194986A - 移植肝機能改善・再生促進剤 - Google Patents
移植肝機能改善・再生促進剤Info
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- JPH10194986A JPH10194986A JP9168177A JP16817797A JPH10194986A JP H10194986 A JPH10194986 A JP H10194986A JP 9168177 A JP9168177 A JP 9168177A JP 16817797 A JP16817797 A JP 16817797A JP H10194986 A JPH10194986 A JP H10194986A
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Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 新規な移植肝の機能改善及び再生促進剤の提
供。 【解決手段】 肝細胞増殖因子あるいは肝細胞増殖因子
と免疫抑制剤とを有効成分とする移植肝機能改善・再生
促進剤。肝細胞増殖因子としては、ＴＣＦ−IIが好まし
い。肝移植前のドナーあるいは肝移植後のレシピエント
に非経口的に投与することによって、移植した肝組織の
機能改善及び再生が促進され、肝移植手術後の肝機能を
早期に回復することができる。
供。 【解決手段】 肝細胞増殖因子あるいは肝細胞増殖因子
と免疫抑制剤とを有効成分とする移植肝機能改善・再生
促進剤。肝細胞増殖因子としては、ＴＣＦ−IIが好まし
い。肝移植前のドナーあるいは肝移植後のレシピエント
に非経口的に投与することによって、移植した肝組織の
機能改善及び再生が促進され、肝移植手術後の肝機能を
早期に回復することができる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、肝細胞増殖因子を
有効成分とする移植肝機能改善・再生促進剤に関する。
さらに、本発明は、肝細胞増殖因子と免疫抑制剤とを併
用する移植肝機能改善・再生促進剤に関する。本発明に
より、移植した肝組織の機能改善及び再生が促進され、
肝移植手術後の肝機能を早期に回復することができる。
有効成分とする移植肝機能改善・再生促進剤に関する。
さらに、本発明は、肝細胞増殖因子と免疫抑制剤とを併
用する移植肝機能改善・再生促進剤に関する。本発明に
より、移植した肝組織の機能改善及び再生が促進され、
肝移植手術後の肝機能を早期に回復することができる。
【０００２】
【従来の技術】現在、肝移植は末期肝硬変患者に対する
唯一の根本的治療手段である。しかし、脳死肝臓移植に
おいては、深刻なドナー不足の問題がある。この問題に
対処する一つの方法として、ドナー肝を二つに分け、二
人のレシピエントに移植する方法がある（分割肝移
植）。当然ながら、レシピエントには理想肝容積よりも
小さな移植片が移植されることになる。小さな移植片は
肝の予備能が劣っており、ラットでは理想肝容積の30％
が限界とされている。また日本では、脳死肝移植は未だ
社会的合意が得られておらず、当面は生体部分肝移植が
主に行われていくことが予想される。この生体部分肝移
植では、理想肝容積よりも小さな移植片が移植されるケ
ースが多く、ことに成人の生体部分肝移植では当然のこ
とながら、極めて小さな移植片が移植されることにな
る。脳死ドナーからの分割肝移植及び生体部分肝移植に
おける、移植肝の機能をより早期に改善することが可能
となれば、小さな部分肝の移植の施行が可能になると考
えられる。しかし、このような部分移植肝の機能を改善
する治療法に関しては、今までのところ、実際に臨床応
用の可能性が期待できる報告はなかった。
唯一の根本的治療手段である。しかし、脳死肝臓移植に
おいては、深刻なドナー不足の問題がある。この問題に
対処する一つの方法として、ドナー肝を二つに分け、二
人のレシピエントに移植する方法がある（分割肝移
植）。当然ながら、レシピエントには理想肝容積よりも
小さな移植片が移植されることになる。小さな移植片は
肝の予備能が劣っており、ラットでは理想肝容積の30％
が限界とされている。また日本では、脳死肝移植は未だ
社会的合意が得られておらず、当面は生体部分肝移植が
主に行われていくことが予想される。この生体部分肝移
植では、理想肝容積よりも小さな移植片が移植されるケ
ースが多く、ことに成人の生体部分肝移植では当然のこ
とながら、極めて小さな移植片が移植されることにな
る。脳死ドナーからの分割肝移植及び生体部分肝移植に
おける、移植肝の機能をより早期に改善することが可能
となれば、小さな部分肝の移植の施行が可能になると考
えられる。しかし、このような部分移植肝の機能を改善
する治療法に関しては、今までのところ、実際に臨床応
用の可能性が期待できる報告はなかった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは上述の状
況に鑑み、肝臓移植後の移植肝機能を改善、また再生を
促進させる物質を求め鋭意探索の結果、肝細胞増殖因
子、特にＴＣＦ−IIが、その効果を有することを見出し
た。さらに、肝細胞増殖因子、特にＴＣＦ−IIと免疫抑
制剤とを併用することにより、その活性を著しく増強す
ることを見出した。即ち、本発明は、肝細胞増殖因子、
特にＴＣＦ−IIを有効成分とする移植肝機能改善・再生
促進剤、及び肝細胞増殖因子、特にＴＣＦ−IIと免疫抑
制剤とを併用する移植肝機能改善・再生促進剤を提供す
ることを課題とする。
況に鑑み、肝臓移植後の移植肝機能を改善、また再生を
促進させる物質を求め鋭意探索の結果、肝細胞増殖因
子、特にＴＣＦ−IIが、その効果を有することを見出し
た。さらに、肝細胞増殖因子、特にＴＣＦ−IIと免疫抑
制剤とを併用することにより、その活性を著しく増強す
ることを見出した。即ち、本発明は、肝細胞増殖因子、
特にＴＣＦ−IIを有効成分とする移植肝機能改善・再生
促進剤、及び肝細胞増殖因子、特にＴＣＦ−IIと免疫抑
制剤とを併用する移植肝機能改善・再生促進剤を提供す
ることを課題とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、肝細胞増殖因
子を有効成分とする移植肝機能改善・再生促進剤に関す
る。さらに、本発明は肝細胞増殖因子と免疫抑制剤とを
併用する移植肝機能改善・再生促進剤に関する。本発明
における肝細胞増殖因子としては、特にＴＣＦ−IIが好
ましい。本発明により、移植した肝組織の機能改善及び
再生が促進され、肝移植手術後の肝機能を早期に回復す
ることができる。
子を有効成分とする移植肝機能改善・再生促進剤に関す
る。さらに、本発明は肝細胞増殖因子と免疫抑制剤とを
併用する移植肝機能改善・再生促進剤に関する。本発明
における肝細胞増殖因子としては、特にＴＣＦ−IIが好
ましい。本発明により、移植した肝組織の機能改善及び
再生が促進され、肝移植手術後の肝機能を早期に回復す
ることができる。
【０００５】
【発明の実施の形態】本発明の有効成分である肝細胞増
殖因子は特に限定されず、特に好ましくはＴＣＦ−IIが
用いられる。本発明で用いられるＴＣＦ−IIは、ヒト線
維芽細胞由来の公知の蛋白質であり、ヒト線維芽細胞由
来のものは下記の特性を有する。
殖因子は特に限定されず、特に好ましくはＴＣＦ−IIが
用いられる。本発明で用いられるＴＣＦ−IIは、ヒト線
維芽細胞由来の公知の蛋白質であり、ヒト線維芽細胞由
来のものは下記の特性を有する。
【０００６】ｉ) 分子量（ＳＤＳ電気泳動法） 非還元下 ： 78,000±2,000 又は74,000±2,000 還元下 ： 52,000±2,000 （共通バンドＡ) 30,000±2,000 （バンドＢ） 26,000±2,000 （バンドＣ） ii) 等電点 ： 7.4 〜 8.6
【０００７】上記ＴＣＦ−IIは、ヒト線維芽細胞培養液
を濃縮しイオン交換体に吸着させ、その溶出液をアフィ
ニティークロマトグラフィーを用いて精製する方法（WO
90/10651号公報）や、或いは遺伝子工学的手法 (WO92/0
1053号公報）によって得ることができる。この時、宿主
細胞又は微生物の違いによる糖鎖の異なったものや、糖
鎖の結合していないものであっても使用可能である。し
かし、糖鎖は生体内の代謝速度に関係しているため、糖
鎖の結合しているものを用いることが望ましい。これら
の方法により得られたＴＣＦ−IIは、通常の単離精製法
によってさらに濃縮、精製することができる。例えば、
有機溶媒による沈殿法、塩析、ゲル濾過、モノクローナ
ル抗体を用いたアフィニティークロマト、電気泳動法等
が挙げられる。モノクローナル抗体を用いたアフィニテ
ィークロマトによる精製は、特開平５−97号公報に開示
されているモノクローナル抗体を用いて精製することが
できる。得られた精製ＴＣＦ−IIは、凍結乾燥或いは凍
結保存することができる。その他、ＴＣＦ−IIと同様の
活性を有するものであれば本発明と同様の薬剤として利
用可能である。例えば、ＴＣＦ−II蛋白質と５アミノ酸
の違いを有する蛋白質である肝細胞増殖因子（ＨＧＦ；
特開昭63-22526号）、あるいは精製ScatterFactor（Ｓ
Ｆ；Gherardi and Stocker, Nature, 346, 228(1990))
などが挙げられる。
を濃縮しイオン交換体に吸着させ、その溶出液をアフィ
ニティークロマトグラフィーを用いて精製する方法（WO
90/10651号公報）や、或いは遺伝子工学的手法 (WO92/0
1053号公報）によって得ることができる。この時、宿主
細胞又は微生物の違いによる糖鎖の異なったものや、糖
鎖の結合していないものであっても使用可能である。し
かし、糖鎖は生体内の代謝速度に関係しているため、糖
鎖の結合しているものを用いることが望ましい。これら
の方法により得られたＴＣＦ−IIは、通常の単離精製法
によってさらに濃縮、精製することができる。例えば、
有機溶媒による沈殿法、塩析、ゲル濾過、モノクローナ
ル抗体を用いたアフィニティークロマト、電気泳動法等
が挙げられる。モノクローナル抗体を用いたアフィニテ
ィークロマトによる精製は、特開平５−97号公報に開示
されているモノクローナル抗体を用いて精製することが
できる。得られた精製ＴＣＦ−IIは、凍結乾燥或いは凍
結保存することができる。その他、ＴＣＦ−IIと同様の
活性を有するものであれば本発明と同様の薬剤として利
用可能である。例えば、ＴＣＦ−II蛋白質と５アミノ酸
の違いを有する蛋白質である肝細胞増殖因子（ＨＧＦ；
特開昭63-22526号）、あるいは精製ScatterFactor（Ｓ
Ｆ；Gherardi and Stocker, Nature, 346, 228(1990))
などが挙げられる。
【０００８】本発明の移植肝機能改善・再生促進剤は、
注射剤として静脈、筋肉内、及び皮下に非経口的に投与
することができる。これらの製剤は公知の製剤学的製法
に準じ製造され、必要に応じｐＨ調整剤、緩衝剤、安定
化剤等を添加することができる。本発明の製剤は、肝移
植後の患者、すなわちレシピエントに投与される。ま
た、本発明の製剤は、肝移植前の患者、すなわちドナー
に肝移植前に予め投与しておいてもよい。このような患
者に投与する場合、投与患者の症状の程度、健康状態、
年齢、体重等の条件によって異なり、特に限定されない
が、成人患者１日当たり精製ＴＣＦ−IIとして 0.6mg〜
600mg、好ましくは 6mg〜 60mg を含有する製剤を１日
１回若しくはそれ以上投与すれば良い。
注射剤として静脈、筋肉内、及び皮下に非経口的に投与
することができる。これらの製剤は公知の製剤学的製法
に準じ製造され、必要に応じｐＨ調整剤、緩衝剤、安定
化剤等を添加することができる。本発明の製剤は、肝移
植後の患者、すなわちレシピエントに投与される。ま
た、本発明の製剤は、肝移植前の患者、すなわちドナー
に肝移植前に予め投与しておいてもよい。このような患
者に投与する場合、投与患者の症状の程度、健康状態、
年齢、体重等の条件によって異なり、特に限定されない
が、成人患者１日当たり精製ＴＣＦ−IIとして 0.6mg〜
600mg、好ましくは 6mg〜 60mg を含有する製剤を１日
１回若しくはそれ以上投与すれば良い。
【０００９】さらに、本発明の製剤は、免疫抑制剤と併
用することにより、その作用を増強することができる。
この時用いられる免疫抑制剤としては、シクロスポリ
ン、ミゾリビン、タクロリムス水和物などが挙げられ、
特に好ましくはタクロリムス水和物が用いられる。これ
らの投与量は、肝細胞増殖因子と同様に投与患者の条件
によって異なり、特に限定されないが、成人患者１日当
たり 0.1〜100mg 程度を投与するとよい。投与は、肝細
胞増殖因子と免疫抑制剤とを同時に一剤の形あるいは二
剤の形で投与してもよいし、また、それぞれの剤を個別
に投与時期を変えて投与してもよい。本発明ではそれら
の投与形態を併用という。
用することにより、その作用を増強することができる。
この時用いられる免疫抑制剤としては、シクロスポリ
ン、ミゾリビン、タクロリムス水和物などが挙げられ、
特に好ましくはタクロリムス水和物が用いられる。これ
らの投与量は、肝細胞増殖因子と同様に投与患者の条件
によって異なり、特に限定されないが、成人患者１日当
たり 0.1〜100mg 程度を投与するとよい。投与は、肝細
胞増殖因子と免疫抑制剤とを同時に一剤の形あるいは二
剤の形で投与してもよいし、また、それぞれの剤を個別
に投与時期を変えて投与してもよい。本発明ではそれら
の投与形態を併用という。
【００１０】以下の実施例によって本発明をより詳細に
説明するが、これらは単に例示したのみであり、これら
によって本発明は何ら限定されるものではない。
説明するが、これらは単に例示したのみであり、これら
によって本発明は何ら限定されるものではない。
【００１１】
【実施例１】ＴＣＦ−IIの精製 WO90/10651号公報に開示された方法及び東尾らの方法
（Higashio,K. et al, B.B.R.C., vol.170, pp397-404
(1990)) に準じて細胞を培養し、精製ＴＣＦ−IIを得
た。すなわち、ヒト繊維芽細胞ＩＭＲ-90 (ATCC CCL 18
6)細胞を５％仔牛血清を含むＤＭＥＭ培地 100mlを入れ
たローラーボトルに３×106 個移植し、0.5〜２回転／
分の速度で回転させながら７日間培養を続けた。総細胞
数が１×107個になったところでトリプシンにより細胞
を剥離し細胞をボトル底面に集め、５〜９メッシュのセ
ラミック100g（東芝セラミック社）を殺菌して投入し、
24時間静置して培養した。その後、上記培養液を 500ml
加え、培養を継続した。７〜10日ごとに培地を全量回収
し、新鮮培地を補給した。このようにして２ヵ月間生産
を継続し、ローラーボトル一本当たり４リットルの培養
液を回収した。このようにして得た培養液当たりの生産
量は32u/mlであった。培養液 750リットルをメンブラン
フィルター（ＭＷ6000カット；アミコン社）処理により
ＵＦ濃縮し、ＣＭセファデックスＣ-50(ファルマシア
社）、 ConＡセファロース（ファルマシア社）、MonoＳ
カラム（ファルマシア社）、ヘパリンセファロース（フ
ァルマシア社）による４段階のクロマト精製を行い、精
製ＴＣＦ−IIを得た。
（Higashio,K. et al, B.B.R.C., vol.170, pp397-404
(1990)) に準じて細胞を培養し、精製ＴＣＦ−IIを得
た。すなわち、ヒト繊維芽細胞ＩＭＲ-90 (ATCC CCL 18
6)細胞を５％仔牛血清を含むＤＭＥＭ培地 100mlを入れ
たローラーボトルに３×106 個移植し、0.5〜２回転／
分の速度で回転させながら７日間培養を続けた。総細胞
数が１×107個になったところでトリプシンにより細胞
を剥離し細胞をボトル底面に集め、５〜９メッシュのセ
ラミック100g（東芝セラミック社）を殺菌して投入し、
24時間静置して培養した。その後、上記培養液を 500ml
加え、培養を継続した。７〜10日ごとに培地を全量回収
し、新鮮培地を補給した。このようにして２ヵ月間生産
を継続し、ローラーボトル一本当たり４リットルの培養
液を回収した。このようにして得た培養液当たりの生産
量は32u/mlであった。培養液 750リットルをメンブラン
フィルター（ＭＷ6000カット；アミコン社）処理により
ＵＦ濃縮し、ＣＭセファデックスＣ-50(ファルマシア
社）、 ConＡセファロース（ファルマシア社）、MonoＳ
カラム（ファルマシア社）、ヘパリンセファロース（フ
ァルマシア社）による４段階のクロマト精製を行い、精
製ＴＣＦ−IIを得た。
【００１２】
【実施例２】遺伝子組換えＴＣＦ−IIの生産 WO92/01053号公報に開示された方法に従い、ＴＣＦ−II
遺伝子を組み込んだ細胞を培養し、精製ＴＣＦ−IIを得
た。すなわち、形質転換ナマルワ（Namalwa)細胞を培養
し、培養液20リットルを得た。この培養液をＣＭ−セフ
ァデックスＣ−50クロマト（ファルマシア社）、Con-Ａ
セファロースＣＬ−６Ｂクロマト（ファルマシア社）、
MonoＳカラム（ファルマシア社）を装着したＨＰＬＣの
順に処理を行い、約11mgの活性ＴＣＦ−IIを得た。
遺伝子を組み込んだ細胞を培養し、精製ＴＣＦ−IIを得
た。すなわち、形質転換ナマルワ（Namalwa)細胞を培養
し、培養液20リットルを得た。この培養液をＣＭ−セフ
ァデックスＣ−50クロマト（ファルマシア社）、Con-Ａ
セファロースＣＬ−６Ｂクロマト（ファルマシア社）、
MonoＳカラム（ファルマシア社）を装着したＨＰＬＣの
順に処理を行い、約11mgの活性ＴＣＦ−IIを得た。
【００１３】
【実施例３】ＴＣＦ−II製剤の製造 前記実施例２により得られた遺伝子組換えＴＣＦ−II
の、注射剤の製造例を示す。 ＴＣＦ−II 20 μg ヒト血清アルブミン 100 mg 上記組成をpH 7.0の 0.01Mリン酸緩衝液（ＰＢＳ）に溶
解し全量を20mlに調製し、滅菌後バイアル瓶に２mlづつ
分注したものを凍結乾燥後密封した。
の、注射剤の製造例を示す。 ＴＣＦ−II 20 μg ヒト血清アルブミン 100 mg 上記組成をpH 7.0の 0.01Mリン酸緩衝液（ＰＢＳ）に溶
解し全量を20mlに調製し、滅菌後バイアル瓶に２mlづつ
分注したものを凍結乾燥後密封した。
【００１４】 ＴＣＦ−II 40 μg ツイーン８０ 1 mg ヒト血清アルブミン 100 mg 上記組成を注射用生理食塩水に溶解し全量を20mlに調製
し、滅菌後バイアル瓶に２mlづつ分注したものを凍結乾
燥後密封した。
し、滅菌後バイアル瓶に２mlづつ分注したものを凍結乾
燥後密封した。
【００１５】 ＴＣＦ−II 20 μg ツイーン８０ 2 mg ソルビトール 4 g 上記組成をpH 7.0の0.01M ＰＢＳに溶解し全量を20mlに
調製し、滅菌後バイアル瓶に２mlづつ分注したものを凍
結乾燥後密封した。
調製し、滅菌後バイアル瓶に２mlづつ分注したものを凍
結乾燥後密封した。
【００１６】 ＴＣＦ−II 40 μg ツイーン８０ 1 mg グリシン 2 g 上記組成を注射用生理食塩水に溶解し全量を20mlに調製
し、滅菌後バイアル瓶に２mlづつ分注したものを凍結乾
燥後密封した。
し、滅菌後バイアル瓶に２mlづつ分注したものを凍結乾
燥後密封した。
【００１７】 ＴＣＦ−II 40 μg ツイーン８０ 1 mg ソルビトール 2 g グリシン １g 上記組成を注射用生理食塩水に溶解し全量を20mlに調製
し、滅菌後バイアル瓶に２mlづつ分注したものを凍結乾
燥後密封した。
し、滅菌後バイアル瓶に２mlづつ分注したものを凍結乾
燥後密封した。
【００１８】 ＴＣＦ−II 20 μg ソルビトール 4 g ヒト血清アルブミン 50 mg 上記組成をpH7.0 の0.01M ＰＢＳに溶解し全量を20mlに
調製し、滅菌後バイアル瓶に２mlづつ分注したものを凍
結乾燥後密封した。
調製し、滅菌後バイアル瓶に２mlづつ分注したものを凍
結乾燥後密封した。
【００１９】 ＴＣＦ−II 40 μg グリシン 2 g ヒト血清アルブミン 50 mg 上記組成を注射用生理食塩水に溶解し全量を20mlに調製
し、滅菌後バイアル瓶に２mlづつ分注したものを凍結乾
燥後密封した。
し、滅菌後バイアル瓶に２mlづつ分注したものを凍結乾
燥後密封した。
【００２０】 ＴＣＦ−II 40 μg ヒト血清アルブミン 50 mg 上記組成をpH7.0 の0.01M ＰＢＳに溶解し全量を20mlに
調製し、滅菌後バイアル瓶に２mlづつ分注したものを凍
結乾燥後密封した。
調製し、滅菌後バイアル瓶に２mlづつ分注したものを凍
結乾燥後密封した。
【００２１】
【実施例４】部分肝移植における効果 Lewis 系ラット（雄、体重 235〜312 g)の肝臓の左葉及
び尾状葉を切除後、ＵＷ液（ビアスパン（登録商標）
液、藤沢薬品社）に１時間冷蔵保存し、これをドナー肝
とした。このドナー肝を、肝臓を全摘出した30匹のレシ
ピエントラット（Lewis 系ラット、雄）に同所性に移植
した。尚、この時のドナーとレシピエントの体重差は 1
0g以内とした。このレシピエントラットを各15匹づつ、
ＴＣＦ−II投与及び非投与の２群に分けた。ＴＣＦ−II
投与群は移植直後から12時間毎に実施例２で得られたＴ
ＣＦ−II 125μg を生理食塩水中に懸濁し、これを静注
した。術後１、３、７日目に犠牲死させ、肝重量の測定
及び血清の採取を行った。採取した血清は、常法により
総蛋白濃度及びアルブミン濃度の測定を行った。結果を
図１〜３に示す。
び尾状葉を切除後、ＵＷ液（ビアスパン（登録商標）
液、藤沢薬品社）に１時間冷蔵保存し、これをドナー肝
とした。このドナー肝を、肝臓を全摘出した30匹のレシ
ピエントラット（Lewis 系ラット、雄）に同所性に移植
した。尚、この時のドナーとレシピエントの体重差は 1
0g以内とした。このレシピエントラットを各15匹づつ、
ＴＣＦ−II投与及び非投与の２群に分けた。ＴＣＦ−II
投与群は移植直後から12時間毎に実施例２で得られたＴ
ＣＦ−II 125μg を生理食塩水中に懸濁し、これを静注
した。術後１、３、７日目に犠牲死させ、肝重量の測定
及び血清の採取を行った。採取した血清は、常法により
総蛋白濃度及びアルブミン濃度の測定を行った。結果を
図１〜３に示す。
【００２２】この結果、ＴＣＦ−II投与群は非投与群と
比較して、体重10g 当たりの肝重量比、総蛋白濃度及び
アルブミン濃度において、有意に上昇していた。このこ
とから、ＴＣＦ−IIの移植肝の機能改善、再生促進効果
が確認された。
比較して、体重10g 当たりの肝重量比、総蛋白濃度及び
アルブミン濃度において、有意に上昇していた。このこ
とから、ＴＣＦ−IIの移植肝の機能改善、再生促進効果
が確認された。
【００２３】
【実施例５】異系間部分肝移植における効果 Lewis 系ラット（雄、体重 262〜328g）の肝臓の左葉及
び尾状葉を切除後、ＵＷ液（ビアスパン（登録商標）
液、藤沢薬品社）に１時間冷蔵保存し、これをドナー肝
とした。このドナー肝を、肝臓を全摘出した１８匹のレ
シピエントラット（ＢＮ系、雄、体重 262〜338g）に同
所性に移植した。尚、この時のドナーとレシピエントの
体重差は10ｇ以内とした。このレシピエントラットを各
９匹づつ、ＴＣＦ−II投与及び非投与群に分けた。ＴＣ
Ｆ−II投与群は、実施例２で得られたＴＣＦ−IIをクエ
ン酸緩衝液中に懸濁したものを、移植直後から12時間毎
に 500μg ／kgを１週間静注した。術後３及び７日目
に、尾静脈より採血し血清を分離した。分離した血清を
用い、常法により総蛋白濃度、アルブミン濃度、ＧＯ
Ｔ、及びＧＰＴの測定を行った。結果を表１〜４に示
す。
び尾状葉を切除後、ＵＷ液（ビアスパン（登録商標）
液、藤沢薬品社）に１時間冷蔵保存し、これをドナー肝
とした。このドナー肝を、肝臓を全摘出した１８匹のレ
シピエントラット（ＢＮ系、雄、体重 262〜338g）に同
所性に移植した。尚、この時のドナーとレシピエントの
体重差は10ｇ以内とした。このレシピエントラットを各
９匹づつ、ＴＣＦ−II投与及び非投与群に分けた。ＴＣ
Ｆ−II投与群は、実施例２で得られたＴＣＦ−IIをクエ
ン酸緩衝液中に懸濁したものを、移植直後から12時間毎
に 500μg ／kgを１週間静注した。術後３及び７日目
に、尾静脈より採血し血清を分離した。分離した血清を
用い、常法により総蛋白濃度、アルブミン濃度、ＧＯ
Ｔ、及びＧＰＴの測定を行った。結果を表１〜４に示
す。
【００２４】
【表１】
【００２５】
【表２】
【００２６】
【表３】
【００２７】
【表４】
【００２８】この結果、ＴＣＦ−II投与群は、非投与群
と比較して総蛋白濃度及びアルブミン濃度が高く、又、
ＧＯＴ及びＧＰＴの上昇が抑制された。このことから、
ＴＣＦ−IIによる蛋白合成能促進及び細胞拒絶反応に伴
う肝炎抑制効果、即ち移植肝の機能改善、再生促進効果
が確認された。
と比較して総蛋白濃度及びアルブミン濃度が高く、又、
ＧＯＴ及びＧＰＴの上昇が抑制された。このことから、
ＴＣＦ−IIによる蛋白合成能促進及び細胞拒絶反応に伴
う肝炎抑制効果、即ち移植肝の機能改善、再生促進効果
が確認された。
【００２９】
【実施例６】ＴＣＦ−II処理ドナーの肝移植における効果 (1) ドナー肝の準備 Lewis 系ラット（雄、体重約300g) に、移植１週間前よ
り実施例２で得られたＴＣＦ−IIを 500μg/kgを１日２
回投与した。１週間後に肝臓を30％摘出し、ＵＷ液（ビ
アスパン（登録商標）液、藤沢薬品社）に１時間冷蔵保
存し、これをドナー肝とした。(2) 部分肝移植 実施例６−(1) で得られたドナー肝を、肝臓を全摘出し
た２匹のレシピエントラット（Lewis 系、雄、体重約 3
00g)に同所性に移植した。尚、この時のドナーとレシピ
エントの体重差は10g 以内とした。又、ＴＣＦ−II処理
していないドナー肝を、ＴＣＦ−II処理したものと同様
に30％部分移植した同系のラット（３匹）を対照群とし
た。各群の移植後からの生存日数を指標とした。結果を
表５に示す。
り実施例２で得られたＴＣＦ−IIを 500μg/kgを１日２
回投与した。１週間後に肝臓を30％摘出し、ＵＷ液（ビ
アスパン（登録商標）液、藤沢薬品社）に１時間冷蔵保
存し、これをドナー肝とした。(2) 部分肝移植 実施例６−(1) で得られたドナー肝を、肝臓を全摘出し
た２匹のレシピエントラット（Lewis 系、雄、体重約 3
00g)に同所性に移植した。尚、この時のドナーとレシピ
エントの体重差は10g 以内とした。又、ＴＣＦ−II処理
していないドナー肝を、ＴＣＦ−II処理したものと同様
に30％部分移植した同系のラット（３匹）を対照群とし
た。各群の移植後からの生存日数を指標とした。結果を
表５に示す。
【００３０】
【表５】
【００３１】この結果、ＴＣＦ−II処理肝レシピエント
群は、未処理肝レシピエント群と比較して有意に生存日
数が延長された。
群は、未処理肝レシピエント群と比較して有意に生存日
数が延長された。
【００３２】
【実施例７】異系間部分肝移植時におけるＴＣＦ−IIと免疫抑制剤と
の併用効果 Lewis 系ラット（雄、体重 250〜286g) の肝臓の左葉及
び尾状葉を切除後、ＵＷ液（ビアスパン（登録商標）
液、藤沢薬品社）に１時間冷蔵保存し、これをドナー肝
とした。このドナー肝を、肝臓を全摘出した30匹のレシ
ピエントラット（ＢＮ系、雄、体重 244〜282g) に同所
性に移植した。尚、この時のドナーとレシピエントの体
重差は10g 以内とした。このレシピエントラットを各10
匹づつ、ＴＣＦ−II＋タクロリムス水和物（プログラフ
（登録商標）、藤沢薬品社）投与群（Ｉ群）、タクロリ
ムス水和物単独投与群（II群）、及び非投与群(III群）
に分けた。Ｉ群及びII群に、タクロリムス水和物を移植
直後から24時間毎に 500μg/kgを１週間筋注し、Ｉ群
は、さらに実施例２で得られたＴＣＦ−IIをクエン酸緩
衝液中に懸濁したものを、移植直後から12時間毎に 500
μg/kgを１週間静注した。術後７日目に、犠牲死させ、
血清の採取を行った。採取した血清は、常法により総蛋
白濃度、血中アルブミン濃度、ＧＯＴ、及びＧＰＴの測
定を行った。結果を表６に示す。
の併用効果 Lewis 系ラット（雄、体重 250〜286g) の肝臓の左葉及
び尾状葉を切除後、ＵＷ液（ビアスパン（登録商標）
液、藤沢薬品社）に１時間冷蔵保存し、これをドナー肝
とした。このドナー肝を、肝臓を全摘出した30匹のレシ
ピエントラット（ＢＮ系、雄、体重 244〜282g) に同所
性に移植した。尚、この時のドナーとレシピエントの体
重差は10g 以内とした。このレシピエントラットを各10
匹づつ、ＴＣＦ−II＋タクロリムス水和物（プログラフ
（登録商標）、藤沢薬品社）投与群（Ｉ群）、タクロリ
ムス水和物単独投与群（II群）、及び非投与群(III群）
に分けた。Ｉ群及びII群に、タクロリムス水和物を移植
直後から24時間毎に 500μg/kgを１週間筋注し、Ｉ群
は、さらに実施例２で得られたＴＣＦ−IIをクエン酸緩
衝液中に懸濁したものを、移植直後から12時間毎に 500
μg/kgを１週間静注した。術後７日目に、犠牲死させ、
血清の採取を行った。採取した血清は、常法により総蛋
白濃度、血中アルブミン濃度、ＧＯＴ、及びＧＰＴの測
定を行った。結果を表６に示す。
【００３３】
【表６】
【００３４】この結果、Ｉ群及びII群はいずれにおいて
もIII 群と比較して、総蛋白濃度及びアルブミン濃度が
上昇し、ＧＯＴ及びＧＰＴの上昇が抑制された。また、
その程度はＩ群でより大きかった。このことから、肝移
植後の免疫抑制剤投与時にＴＣＦ−IIを併用投与するこ
とにより、蛋白合成能促進及び細胞性拒絶反応に伴う肝
炎抑制効果、即ち移植肝の機能改善、再生促進効果が増
強することが確認された。
もIII 群と比較して、総蛋白濃度及びアルブミン濃度が
上昇し、ＧＯＴ及びＧＰＴの上昇が抑制された。また、
その程度はＩ群でより大きかった。このことから、肝移
植後の免疫抑制剤投与時にＴＣＦ−IIを併用投与するこ
とにより、蛋白合成能促進及び細胞性拒絶反応に伴う肝
炎抑制効果、即ち移植肝の機能改善、再生促進効果が増
強することが確認された。
【００３５】
【発明の効果】以上の結果より、本発明により、肝細胞
増殖因子を有効成分とする移植肝機能改善・再生促進
剤、及び肝細胞増殖因子と免疫抑制剤とを併用した移植
肝機能改善・再生促進剤が提供される。本発明における
肝細胞増殖因子としては、特にＴＣＦ−IIが好ましい。
本発明により、移植した肝組織の機能改善及び再生が促
進され、肝移植手術後の肝機能を早期に回復することが
できる。
増殖因子を有効成分とする移植肝機能改善・再生促進
剤、及び肝細胞増殖因子と免疫抑制剤とを併用した移植
肝機能改善・再生促進剤が提供される。本発明における
肝細胞増殖因子としては、特にＴＣＦ−IIが好ましい。
本発明により、移植した肝組織の機能改善及び再生が促
進され、肝移植手術後の肝機能を早期に回復することが
できる。
【図１】実施例４のＴＣＦ−II投与群(TCF) 及び非投与
群(CONT)における、10g 当たりの肝重量の比較を示す。
群(CONT)における、10g 当たりの肝重量の比較を示す。
＊ Ｐ＜0.05で有意差あり ＊＊ Ｐ＜0.01で有意差あり
【図２】実施例４のＴＣＦ−II投与群(TCF) 及び非投与
群(CONT)における、血清総蛋白濃度の比較を示す。
群(CONT)における、血清総蛋白濃度の比較を示す。
＊ Ｐ＜0.05で有意差あり ＊＊ Ｐ＜0.01で有意差あり
【図３】実施例４のＴＣＦ−II投与群(TCF) 及び非投与
群(CONT)における、血清アルブミン濃度の比較を示す。
群(CONT)における、血清アルブミン濃度の比較を示す。
＊ Ｐ＜0.05で有意差あり ＊＊ Ｐ＜0.01で有意差あり
Claims (3)
- 【請求項１】 肝細胞増殖因子を有効成分とする移植肝
機能改善・再生促進剤。 - 【請求項２】 肝細胞増殖因子と免疫抑制剤とを併用す
る移植肝機能改善・再生促進剤。 - 【請求項３】 肝細胞増殖因子がＴＣＦ−IIである、請
求項１または２記載の移植肝機能改善・再生促進剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9168177A JPH10194986A (ja) | 1996-06-10 | 1997-06-10 | 移植肝機能改善・再生促進剤 |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17055596 | 1996-06-10 | ||
| JP31553296 | 1996-11-12 | ||
| JP8-170555 | 1996-11-12 | ||
| JP8-315532 | 1996-11-12 | ||
| JP9168177A JPH10194986A (ja) | 1996-06-10 | 1997-06-10 | 移植肝機能改善・再生促進剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10194986A true JPH10194986A (ja) | 1998-07-28 |
| JPH10194986A5 JPH10194986A5 (ja) | 2005-03-03 |
Family
ID=27322970
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9168177A Pending JPH10194986A (ja) | 1996-06-10 | 1997-06-10 | 移植肝機能改善・再生促進剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH10194986A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005298392A (ja) * | 2004-04-09 | 2005-10-27 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | 肝移植後の拒絶反応の予防または治療用医薬組成物 |
| WO2006077675A1 (ja) * | 2005-01-24 | 2006-07-27 | Kringle Pharma Inc. | 移植臓器の線維化抑制剤 |
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