JPH10168067A - 抗腫瘍性、抗ウイルス性、抗レトロウイルス性および殺虫性スペルミン誘導体 - Google Patents

抗腫瘍性、抗ウイルス性、抗レトロウイルス性および殺虫性スペルミン誘導体

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JPH10168067A
JPH10168067A JP9329524A JP32952497A JPH10168067A JP H10168067 A JPH10168067 A JP H10168067A JP 9329524 A JP9329524 A JP 9329524A JP 32952497 A JP32952497 A JP 32952497A JP H10168067 A JPH10168067 A JP H10168067A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 〔化１〕の化合物を含む抗腫瘍性、抗ウイル
ス性、抗レトロウイルス性および殺虫性スペルミン誘導
体。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は抗腫瘍性、抗ウイルス
性、抗レトロウイルス性および殺虫性を有するスペルミ
ン誘導体と、それを含む医薬組成物と、この医薬組成物
を用いた治療方法と、殺虫剤組成物と、この殺虫剤組成
物を利用した昆虫の成長のコントロール方法とに関する
ものである。
【０００２】本発明は1986年12月２日出願の米国特許出
願第 936,835号の一部継続出願である1987年６月25日出
願の米国特許出願第 066,227号の一部継続出願である。
本発明は米国政府の援助の基に米国国立ガンセンターが
行ったものであり、本発明の権利の一部は米国政府が有
している。
【０００３】
【従来の技術】近年、ポリアミン、例えば、スペルミジ
ン、ノルスペルミジン、ホモスペルミジン、１，４−ジ
アミノブタン（プトレシン）、スペルミン等が注目され
ている。これらポリアミンは増殖過程で重要な役割を果
たしていると考えられているため、その生物学的性質を
解明する研究が盛んに行われている。ガン細胞のように
分裂しつつある細胞中では、それ以外の細胞中よりもポ
リアミンの量が多いことが初期の研究で判明している。
この点に関しては、以下の文献を参照されたい。
【０００４】A. Biochim. Biophys. Acta.第 473巻、24
1 頁（1978年) のジャンヌ(Janne)達の論文、Proc. Nat
l. Actad. Sci. U.S.A. 第72巻、4042頁（1975年) の
フィリンガム (Fillingame) 達の論文、J. Am. Chem. S
oc. 第100 巻、2551頁（1978年) のメトカーフ(Metcal
f) 達の論文、Nature（ロンドン）、第253 巻、62頁（1
975年) のフリンク(Flink) 達の論文、Am. J. Cell.Phy
siol. 243 巻、212 〜221 頁（1982年) のペグ(Pegg)
達の論文「ポリアミンの新陳代謝と機能」。
【０００５】ポリアミン、特にスペルミジンが細胞の増
殖に必要とされるという証拠がいくつかある。すなわ
ち、(1) 分裂中でない組織よりも分裂中の組織中にポリ
アミンが多く検出される。(2) ポリアミンを自身の内部
で合成することのできない原核細胞や真核細胞の突然変
異体はポリアミンを栄養素として必要とする。(3) ポリ
アミンの生体内合成を抑制する効果がある抑制剤は細胞
の増殖も抑制する。このような証拠があるにもかかわら
ず、ポリアミンが細胞増殖において果たす正確な生物学
的役割はまだ分かっていない。ポリアミンは生理的条件
でイオン化しており、しかも配座の自由度が大きいた
め、陰イオンの中和により核酸などのマクロ分子を安定
化させる機能があるのではないかと推測されている。こ
の点に関しては以下の文献を参照されたい。
【０００６】Science 、第 149巻、48頁 (1965年) のド
キストラ(Dkystra) 達の論文、ラッセル(Russell) 達の
著書「正常な増殖または腫瘍の増殖の生化学的マーカー
としてのポリアミン」（レイヴン(Raven）社、1978
年）、J. Bacteriol. 第 101巻、725 頁 (1970年) のヒ
ルシュフィールド(Hirschfield) 達の論文、同第 731頁
のモリス(Morris)達の論文、同じ本の第 134巻、214 頁
（1978年）のホイットニー(Whitney) 達の論文、J. bio
l.Chem. 第254 巻、第 12419頁（1979年) のハフナー(H
afner)達の論文、J.Bacteriol.第 134巻、208 頁（1978
年）のコーン(Cohn)達の論文、Nature、第 293巻、 475
頁（1981年）のポージャティペルト(Pohjatipelto)達の
論文、 Biochem. Biophys. Res. Commun. 第81巻、58頁
(1978年) のマモン(Mamont)達の論文、ブルームフィー
ルド(Bloomfield)達の「生物学と医学におけるポリアミ
ン」（モリス(D. R. Morris)およびモートン(L. J. Mor
ton)編集）、デッカー(Dekker)社、 1981 年の 183〜20
5 頁、Nature、第259 巻、 333頁（1976年）のガベイ(G
abbay)達の論文、J. Mol. Biol. 第42巻、 363頁、1969
年のスワルスキー(Suwalsky)達の論文、J.Mol. Biol.第
24巻、113 頁（1968年)のリクオリ(Liquori) 達の論
文。
【０００７】ポリアミンの含有量が増加する理由ははっ
きりしていないが、このことを化学療法に利用すること
ができ、実際に利用されてもいる。この点に関しては以
下の文献を参照されたい。Butterworths Int. Med. Re
v.: Clin. Pharmaco l. Ther. 第35巻、 287頁、（198
4年）のショエルズマ(Sjoerdsma) 達の論文、J. Med. C
hem. 第16巻、１頁（1973年）のイスラエル(Israel)達
の論文、モリス(Morris)達編の「生物学と医学における
ポリアミン」（デッカー社）の第 220頁、(1981 年）、
Biochem. Biophys. Res. Commun. 第94巻、85頁（1980
年）のワン(Wang)達の論文。
【０００８】本出願人の欧州特許出願公開第 270,349−
Ａ２（特開昭63−211225号に対応）にはＮ，Ｎ−ジエチ
ルスベルミンすなわちＮ，Ｎ−ビス（３−エチルアミノ
プロビル）−１，４−ブタンジアミンが抗腫瘍剤として
用いられることが開示されている。特開昭63−115893号
（1988年５月20日）には２，６，10，14−テトラメチル
−２，６，10，14−テトラアザペンタデカンが記載され
ている。特開昭59− 27912号にはＮ，Ｎ−ビス（４−ジ
メチルアミノブチル）−１，４−ブタンジアミンおよび
Ｎ，Ｎ−ビス（６−ジメチルアミノヘキシル）−１，６
−ヘキサンジアミンの誘導体が記載されている。特開昭
52−118405号にはＮ，Ｎ−ビス（３−ジメチルアミノプ
ロビル）−１，４−ブタンジアミンおよびＮ，Ｎ−ビス
（３−ジメチルアミノプロビル）−１，３−プロパンジ
アミンの誘導体が記載されている。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、新規
な抗腫瘍性、抗ウイルス性、抗レトロウイルス性および
殺虫性スペルミン誘導体と、それを含む医薬組成物と、
この医薬組成物を用いた治療方法と、新規な殺虫剤組成
物と、この殺虫剤組成物を利用した昆虫の成長のコント
ロール方法とを提供することにある。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明の対象は下記〔化
１０〕で表わされる化合物にある：
【００１１】
【化１０】 （ここで、Ｒ1 とＲ6 は１〜12個の炭素原子を有するア
ルキルまたはアラルキルであり、互いに同一でも異なっ
ていてもよく、Ｒ7 はＨ、１〜12個の炭素原子を有する
アルキル、アラルキルまたはアリールであり、ｎは３〜
６の整数である）
【００１２】予期しなかったことだが、まだ分からない
理由によって、本発明化合物は抗ウイルス剤として有効
であり、さらに驚くべきことに、抗レトロウイルス剤と
して有効であることが発見された。ウイルスによる病気
の予防と治療に有効な化合物の開発は、その他の微生物
を原因とする病気に有効な薬剤を研究するより困難な問
題がある。第１にその他の感染症用医薬の場合に比べ
て、ウイルスは、細胞内部の真正寄生物であるので、ウ
イルス病の予防薬・治療薬は、侵された細胞の新陳代謝
プロセスに積極的に関与するものでなければならない。
従って、ウイルスを抑制し、それを死滅させるウイルス
用医薬はウイルスが寄生したホストの細胞に害を与える
危険性が極めて高い。ウイルス性の病気の治療に使用さ
れる物質の研究は古くから盛んに行われているが、治療
に適用できる薬剤はほとんど発見されていない。実際、
発見された薬剤は、その適用範囲が極めて狭く、１つま
たは数種類のウイルスにしか適用できない。さらに、レ
トロウイルスは、その細胞内部の新陳代謝機構がより複
雑なため、研究がより難しい。
【００１３】従って、本発明の他の対象は、抗腫瘍、抗
ウイルス、抗レトロウイルスまたは抗乾癬に有効な量の
下記〔化１１〕または〔化１２〕の化合物またはその薬
理学上許容される塩と、薬理学上許容される基剤とで構
成される抗腫瘍、抗ウイルス、抗レトロウイルスまたは
抗乾癬用医薬組成物にある：
【００１４】
【化１１】
【００１５】
【化１２】 （ここで、Ｒ1 とＲ6 はＨ、１〜12個の炭素原子を有す
るアルキルまたはアラルキルであり、互いに同一でも異
なっていてもよく、Ｒ2 〜Ｒ5 はＨまたはＲ1 またはＲ
6 であり、互いに同一でも異なっていてもよく、Ｒ7 は
Ｈ、１〜12個の炭素原子を有するアルキル、アリールま
たはアラルキルであり、ｍは３〜６までの整数であり、
ｎは３から６までの整数である）。
【００１６】本発明のさらに他の対象は上記化合物また
は薬理学上許容されるその塩を抗腫瘍治療に有効な量投
与することを特徴とする腫瘍、抗ウイルス、抗乾癬また
は抗レトロウイルスの治療法にある。
【００１７】上記のような使用法では活性剤の必要量と
その投与頻度は、活性剤および治療条件の種類および強
さによって変り、最終的には、医師または獣医師の判断
によって決まる。しかし、一般には、被治療哺乳動物の
体重１kg当たり約１から200mgが適量である。非経口投
与（静脈内投与、皮膚投与、腹腔内投与、筋肉内投与ま
たは皮下投与）の場合には１から20日の期間投与するの
が好ましい。
【００１８】上記化合物は、そのままで薬剤として投与
することができるが、その効力維持のために、薬理処方
剤として使用するのが好ましい。本発明の組成物は、家
畜用用およびヒト用として１種または複数の薬理上許容
される担体、場合によってはさらにその他の治療成分と
組み合わせて処方される。この担体は、処方剤中の他の
成分に悪影響を与えず且つ患者に有害でないものという
意味で「薬理上許容される」ものでなければならない。
本発明の薬剤と併存し得ないことが知られている酸化剤
等とは一緒に処方しないのが好ましい。
【００１９】処方剤は単位投与量の形にするのが便利で
ある。この単位投与量の形の処方剤は薬学の当業者に周
知の任意の方法によって製造することができる。何れの
方法の場合にも、本発明の薬剤と、１種または複数の補
足成分で構成される担体とを組み合わせる段階が含まれ
る。一般に、本発明薬剤と担体とを均一に組合せ、必要
な場合には、さらに、生成物をその投与単位に分けるこ
とによって処方剤が作られる。
【００２０】非経口投与に適した処方剤は患者の血液に
対して等張性のある薬剤処方の無菌水溶液にするのが好
ましい。この場合、担体溶液としては燐酸塩緩衝食塩
水、生理食塩水、水、乳酸塩含有リンゲル液またはぶど
う糖液（水に５％）が適している。この処方は、薬剤を
水に混合して溶液または懸濁液とし、無菌容器に入れて
細菌汚染を防いで密封する。最後殺菌が必要がないよう
に、無菌条件下で無菌物質を用いるのが好ましい。
【００２１】上記の処方剤は、必要に応じて１種または
複数の追加成分、例えば、メチルヒドロキシベンゾエー
ト、クロロクレゾール、メタクレゾール、フェノール、
ベンゾアルコニウムクロリド等の防腐剤を含んでいても
よい。これらの物質は多数回投与用容器で用いられる処
方の場合に有用である。
【００２２】また、処方に適したpH値にするために緩衝
液を含むこともできる。この緩衝液としては燐酸ナトリ
ウムと酢酸ナトリウムが適している。処方剤を血液と等
張にするために塩化ナトリウムまたはグリセリンを使用
することもできる。必要な場合には、上記処方剤を窒素
等の不活性雰囲気下で容器に充填することもでき、ま
た、酸化防止剤を加えることもできる。この処方剤は、
単位投与量または複数回で投与する単位の形、例えば、
密封アンプルにするのが好ましい。
【００２３】上記薬剤が酸を付加した塩またはカルボキ
シ酸の塩を形成している場合にも、その生物学的活性は
薬剤自体にあることが確認されている。これらの塩も上
記の方法と量（主成分として計算）で処方し、ヒトまた
は家畜用医薬として使用することができる。上記酸は患
者に対して薬理上許容されるものであるものが好まし
い。これに適した酸としては、(a) 塩酸、臭化水素酸、
燐酸、メタ燐酸、硫酸等の無機酸と、(b) 酒石酸、酢
酸、クエン酸、マレイン酸、乳酸、フマル際、安息香
酸、グリコール酸、グルコン酸、グロン酸、琥珀酸、ア
リールスルホン酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸等
の有機酸が挙げられる。
【００２４】本発明の化合物は、驚くべきことに、さら
に殺虫剤として性質を示す。本発明の化合物は、特に蚊
に対して効果的であることが分かった。本発明のさらに
他の対象は、殺虫剤として有効な量の下記の〔化１３〕
または〔化１４〕の化合物あるいはその塩と、担体とに
よって構成される殺虫剤組成物にある：
【００２５】
【化１３】
【００２６】
【化１４】 （ここで、Ｒ1 とＲ6 はＨ、１〜12個の炭素原子を有す
るアルキルまたはアラルキルであり、互いに同一でも異
なっていてもよく、Ｒ2 〜Ｒ5 はＨまたはＲ1 またはＲ
6 であり、互いに同一でも異なっていてもよく、Ｒ7 は
Ｈ、１〜12個の炭素原子を有するアルキル、アリールま
たはアラルキルであり、ｍは３〜６までの整数であり、
ｎは３〜６までの整数である）。
【００２７】本発明のさらに他の対象は上記殺虫剤組成
物を殺虫剤として有効な量、昆虫に作用させることを特
徴とする昆虫の成長をコントロールする方法にある：
【００２８】本発明の殺虫剤化合物は、殺虫剤を噴霧す
るのに適した任意の担体・媒体、例えば水、その他の水
溶液中に溶解または分散させ、虫が群がる区域またはそ
の可能性のある区域に噴霧することができる。単位区域
当たりに使用されるポリアミンの濃度は虫の種類とその
接近性によるが、100 ft2 当たり１ガロン当たり10から
10,000ppm を含む溶液を撒くことができる。
【００２９】本発明化合物では、Ｒ1 とＲ6 はメチル、
エチル、プロピル、ベンジル等が好ましく、Ｒ2 からＲ
5 はＨ、メチル、エチル、プロピルまたはベンジルであ
るのが好ましい。「アラルキル」という用語は上記化合
物を治療に応用した場合にその化学的および物理的特性
が治療の有効性と安全性に悪影響を及ぼさない任意の芳
香族基を意味するものとする。
【００３０】本発明化合物は下記〔化１５〕の化合物の
合成法に類似した方法で合成することができるので、先
ず、この〔化１５〕の化合物の合成法を説明する。
【００３１】
【化１５】 （ここで、Ｒ1 〜Ｒ6 はメチル、エチル、プロピル、ブ
チル、ペンチル、ベンジルまたはβ，β，β−トリフル
オロエチルを表し、互いに同一でも異なっていてもよ
く、ｍは３〜６の整数であり、ｎは３〜６の整数であ
る）
【００３２】〔化１５〕の化合物の合成法では、先ず、
ポリアミンのアミノ基に含まれる全ての窒素に対してス
ルホンアミドを形成させ、次に、(1) 第一アミンを活性
化させてモノアルキル化し、(2) このアルキル化の副産
物として生成する第二窒素を全て保護するのが好まし
い。適当なスルホン化剤としては、一般式 ＲＳＯ2 Ｘ
（ただし、 Ｒはアルキル基、アリール基、またはアリー
ルアルキル基であり、ＸはCl- Br- 等の残基である）で
表されるアルキル系、アリール系またはアリールアルキ
ル系スルホン化剤が挙げられる。スルホン化では第三ア
ミンを窒素原子１個につき 1.0当量の割合のスルホン化
剤と反応させる。この反応では塩基として水酸化ナトリ
ウム水溶液を選択し、スルホン化剤としてｐ−トルエン
スルホニルクロライド(TsCl)を選択し、両者を塩化メチ
レン等の有機溶媒と水とからなる二相溶媒系に添加する
のが最も好ましい。
【００３３】基になる化合物としてスペルミンを用い、
スルホン化剤を塩化メチレンに添加したものをポリアミ
ンと水酸化ナトリウムとを含む水溶液に混合すると、反
応は以下のように進行する（Tsはｐ−トルエンスルフォ
ニルである）。
【００３４】
【化１６】
【００３５】得られたスルホンアミドを精製し、アルキ
ル化する。このアルキル化ではNaＨ等の塩基を用いて第
一アミンのスルホンアミド上にＮの陰イオンを形成し、
次いで、このＮの陰イオンをアルキル化剤 ＲＸ（Ｒは
上記定義のものを表し、ＸはＩ- 、Cl-、Br-、ｐ−ＣＨ
3Ｃ6Ｈ4ＳＯ3 -、ＣＨ3ＳＯ3 -等の残基である）と反応さ
せる。
【００３６】このアルキル化は、非プロトン性極性溶
媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を
用いるのが好ましい。このアルキル化反応の化学反応式
は以下の通りである。
【００３７】
【化１７】
【００３８】このスルホンアミドのアルキル化後に、還
元雰囲気中でスルホニル保護基を除去する。標準的な還
元雰囲気（LiAlＨ4 、Li／ＮＨ3 、触媒還元法等）を用
いることができる。NaとＮＨ3 とを用いた場合の還元反
応は以下の通りである。
【００３９】
【化１８】
【００４０】この化合物は遊離アミンとして単離される
が、濃縮ＨClを用いて処理することによって対応する塩
酸塩として利用することができる。この化合物は薬理上
許容される任意の酸の塩、例えば、ＨBr、ＣＨ3ＣＯ
2Ｈ、ＣＨ3ＳＯ3Ｈ等の塩として利用することもでき
る。
【００４１】化合物〔化１１〕は好ましくは、Ｎ−アル
キル−Ｎ−（３−クロロプロピル）−ｐ−トルエンスル
ホンアミド等の試薬によって第１窒素の各々でテトラト
シルスペルミンをモノアルキル化して作ることができ
る。スペルミンの末端のアルキル化は、下記のように上
記化合物〔化１５〕の合成で用した条件で行うことがで
きる。
【００４２】
【化１９】
【００４３】このアルキル化剤は下記〔化２０〕の式に
示すように前記条件で過剰な１，３−ジクロロプロパン
を用いてＮ−アルキル−ｐ−トルエンスルホンアミドを
処理することによって得られる。
【００４４】
【化２０】
【００４５】ジアルキル化されたヘキサトシル酸ヘキサ
アミンを精製後に下記〔化２１〕の式に示すように液体
アンモニアとＴＨＦ中でナトリウムを用いてスルホニル
保護基を還元除去する。
【００４６】
【化２１】 最終生成物は遊離アミンとして分離され、塩酸塩に転換
される。
【００４７】〔化１１〕の化合物は〔化１５〕のテトラ
アミン（但し、Ｒ2 〜Ｒ5 はＨで、Ｒ1 とＲ6 はアルキ
ルまたはアラルキルである）を２当量のアルデヒド：Ｒ
7 ＣＨＯ（但し、Ｒ7 はＨ、アルキルまたはアラルキル
である）と反応させることによって得られる。特に、下
記〔化２２〕の式で示すように、Ｎ1，Ｎ4−ジエチルス
ペルミンテトラヒドロクロリドに、NaＯＨ水溶液とホル
マリン（２当量）とを添加して得られる。
【００４８】
【化２２】
【００４９】以下、参考例、実施例を用いて本発明を説
明するが、本発明が下記実施例に限定されるものではな
い。
【００５０】参考例１ N1, N4−ジエチルスペルミン(DES) の合成 〔このＤＥＳは本出願人の欧州特許出願公開第 270,349
−Ａ２(特開昭63−211225号に対応) に開示されてい
る〕N1, N2, N3,N4-テトラ-P- トシルスペルミン スペルミンテトラ塩酸（4.53ｇ, 13.0ミリモル）とNaＯ
Ｈの10％水溶液(200ml, 132 ミリモル）とに、ＣＨ2Cl2
に溶かしたｐ−トルエンスルホニルクロライド(9.98
ｇ，52.3ミリモル) を０℃で激しく撹拌しながら滴下す
る。１時間後にこの混合物を室温にし、２日間撹拌す
る。得られた有機相を分離し、0.5 規定のＨClと食塩水
とで洗浄し、Na2ＳＯ4上で乾燥し、シリカゲル（450
ｇ、３％の濃度のMeＯＨ／ＣＨCl3)を用いて精製する
と、テトラトシルスペルミンが9.69ｇ得られる。収率は
91％である。ＮＭＲ（ＣＤCl3 ）スペクトルの分析結果
は下記の通り。 δ 7.2〜7.9 （ｍ，16Ｈ）、5.34（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝
７）、 2.9〜3.3 （ｍ，12Ｈ）、2.43（ｓ，12Ｈ）、
1.5〜2.0 （ｍ，８Ｈ）。
【００５１】N1, N4ジエチル−N1,N2, N3, N4-テトラ−
ｐ−トシルスペルミン 上記で製造したテトラトシルスペルミン（1.75ｇ、 2.1
4 mmol) を水分を含まないＤＭＦ（12ml）に溶かしたも
のの中に、濃度80％の水素化ナトリウム（0.25ｇ、8.33
mmol）を注意深く添加し、次いで、ヨウ化エチル（1.0m
l, 12.5 mmol)を添加した。この混合物を、窒素雰囲気
中で加熱（10時間、55℃）した後、氷水により反応を停
止させ、クロロホルム（３ｘ）を用いて抽出した。得ら
れた有機相を濃度５％のNa2ＳＯ3 と濃度５％のNaＯＨ
と１規定のＨClと水とで洗浄し、Na2ＳＯ4 を用いて乾
燥した。ＤＭＦをフラッシュ蒸留により除去し、得られ
た粗生成物をシリカゲル（濃度４％のPtＯＨ／ＣＨCl3)
を用いて精製すると、所望の生成物が1.63ｇ（収率87
％）得られる。ＮＭＲ（ＣＤCl3）スペクトルの分析結
果は下記の通り。 δ 7.2〜7.8 （ｍ，16Ｈ）、 3.0〜3.3 （ｍ，16Ｈ）、
2.43（ｓ，12Ｈ）、 1.5〜2.1 （ｍ，８Ｈ）、1.08
（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７）。 Ｃ24Ｈ58Ｎ4 Ｏ8 Ｓ4 に対する計算値と測定値は下記の
通り。 計算値 Ｃ 57.64、Ｈ 6.68 、Ｎ 6.40 測定値 Ｃ 57.69、Ｈ 6.74 、Ｎ 6.20
【００５２】N1,N4-ジエチルスペルミン(DES) 蒸留した水分を含まないＴＨＦ(200ml) 中に上記で製造
したＮ1，Ｎ4−ジエチル−Ｎ1，Ｎ2，Ｎ3，Ｎ4−テトラ
トシルスペルミン（2.78ｇ、3.18mmol）を溶解させた−
78℃の溶液に、ドライアイスを用いた凝縮器を用いてＮ
Ｈ3 を 300ml凝縮添加した。次いで、球状ナトリウム
（3.0 ｇ、0.13モル）を少量添加し、反応混合物を−78
℃で４時間撹拌した。この反応混合物は一晩かけて室温
にし、ＮＨ3 を沸騰除去した。次に、反応混合物にジエ
チルエーテルを添加した。続いてエタノールを注意深く
添加し、さらに水を添加して反応を停止させた。溶媒を
蒸発させた後に、ジエチルエーテルを用い、さらにクロ
ロホルムを用いて生成物を抽出した。抽出物を Na2ＳＯ
4 上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた液体をクー
ゲルローア(Kugelrohr) 装置(150℃、0.1mm)で蒸留し
た。抽出物をエーテル／エタノール（１：１）に溶かし
た溶液に濃縮塩酸を添加して塩酸塩にした。この塩酸塩
を加熱したエタノール水溶液を用いて再結晶させるとＤ
ＥＳが 790mg（収率63％）得られた。ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）
スペクトルの分析結果は以下の通り。 δ 1.4（ｔ，６Ｈ）、 1.9（ｍ，４Ｈ）、2.25（ｍ，４
Ｈ）、3.25（ｍ，16Ｈ）、4.80（ｓ，ＨＯＤ，基準）。
【００５３】生理学的試験 Ｎ1，Ｎ4−ジエチルスペルミン (ＤＥＳ）のＩＣ50値を
調べるために培養したＬ1210細胞、ダウディ(Daudi) 細
胞およびＨＬ−60細胞に対して以下の操作を行った。細胞培養 マウスのＬ1210白血病細胞、ヒトのバーキットリンパ細
胞（ダウディ) 、ヒトの白血病細胞（ＨＬ−60）を、４
−（１−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンス
ルホン酸と３（Ｎ−モルフォリオ）プロパンスルホン酸
との２％混合物と、アミノグエニジン 100マイクロモル
と、牛の胎児の10％血清とを含むＲＰＭＩ−1640培地中
で浮遊培養により対数増殖させた。上記の各種の細胞
は、面積が25cm2 の組織培養用フラスコ内に上記培地を
全部で 10ml 導入し、温度37℃の湿潤な５％炭酸ガス雰
囲気にして増殖させた。
【００５４】対数増殖期の上記の各細胞（Ｌ1210細胞は
0.3×105 細胞／ml、ダウディ細胞とＨＬ−60細胞は１
×105 細胞／ml）を使用の直前に上記ポリアミン誘導体
を無菌水で希釈し 0.2ミクロンのフィルタで濾過したも
のを用いて処理した。Ｌ1210細胞は48時間培養した後、
再接種して 0.3×105 細胞／mlにした。また、ダウディ
細胞とＨＬ−60細胞は72時間培養した後、再接種して１
×105 細胞／mlにした。これら細胞は全て上記ポリアミ
ン誘導体の存在下でさらに48時間または72時間培養し
た。細胞のサンプルを所定の時間間隔で取り出して細胞
数を数えた。細胞数は電気的細胞計数器を用いて求め、
血球計数器を用いてその数に誤りがないかを定期的に確
認した。細胞の生存率は、トリパンプル−色素排除試験
で評価した。対照の増殖割合は以下で求めた：
【００５５】
【式１】 ＩＣ50は、対照の増殖割合の50％に減らすのに必要な化
合物の濃度として定義される。得られたＩＣ50（単位：
マイクロモル）の結果を表１に示す。
【００５６】
【表１】
【００５７】動物実験 マウスのＬ1210白血病細胞をＤＢＡ／２Ｊマウスの体内
で培養した。106 個の細胞を５日前に腹腔内注射した一
匹のマウスからＬ1210細胞を採取し、冷生理食塩水で希
釈し、0.25ml中にこのＬ1210細胞が 105〜106 個含まれ
るようにした。それぞれの実験を行うにあたって６日目
にマウスにＬ1210細胞を 105〜106 個腹腔内投与した
（第２表を参照) 。上記ポリアミン誘導体 (ＤＥＳ）を
使用24時間以内に無菌生理的食塩水で希釈し、使用しな
い分は５℃で保管した。このＤＥＳを15〜20mg／kgの割
合で８時間毎に３日間（1-3 日目）、４日間（1-4 日
目）、６日間（1-6 日目）にわたって腹腔内に投与した
（第２表を参照のこと）。対照用のマウスには生理的食
塩水を注射した。この処理の評価パラメータとして平均
生存期間を選択した（延長した生存期間の割合ＩＬＳ
（％））。
【００５８】
【式２】 マウスのルイス(Lewis) 肺癌を皮下注射してＣ57Ｂ１／
６マウスの体内で培養した。この肺癌の細胞株は14日ご
とに２倍に増殖した。皮下注射による２〜４mmの大きさ
の移植用の腫瘍を６日目にわきの下の部分に皮下注射
し、股の付け根の部分に穿刺して移植した。ＤＥＳは、
20mg／kgの割合で８時間毎に５日目から５日間（５〜９
日目）にわたって腹腔内注射した。対照としては生理的
食塩水を注射した同数のマウスを用いた。この処理の評
価パラメータとしては平均生存期間を用いた（ＩＬＳ
（％））。
【００５９】動物実験のパラメータと結果は以下の〔表
２〕と〔表３〕に示してある。
【００６０】
【表２】
【００６１】
【表３】 上記テスト結果はＤＥＳが抗腫瘍剤として有効であるこ
とを示している。
【００６２】参考例２ 参考例１と同様な方法でN1,N4-ジエチルホモスペルミン
（ｍ＝ｎ＝４）の投与量を変えてＩＬＳ値（％）を測定
した。〔表４〕にその結果を示した。
【００６３】
【表４】 以下は、抗レトロウイルス剤としての参考例化合物を用
いた例を説明するものである。
【００６４】参考例３ 鶏の胚盤のフィブロブラストを細胞培養培地で合流（co
nfluence) するまで成長させる。次に、このフィブロブ
ラストを５時間、鳥類の肉腫ウイルスに曝した後、この
細胞を緩衝液で洗浄し、過剰なウイルスを除去する。こ
のウイルスに侵された細胞を18時間、培地でＮ1，Ｎ4−
ジエチルスペルミン（ＤＥＳ）10マイクロモルまたは 1
00マイクロモルで処理する。次に、その細胞培養媒体を
除去し、細胞を柔らかい寒天培地で覆う。その後、37℃
で、６から８日間、細胞を成長させる。反転顕微鏡を使
用して、培養プレートの病巣（変化した細胞）を調べ
る。測定結果は〔表５〕に示してある。
【００６５】
【表５】
【００６６】第２の実験では、最初にウイルスを３時
間、10マイクロモルまたは 100マイクロモルのＤＥＳで
処理し、次に、上記フィブロブラスト単層に添加し、18
時間、37℃に維持する。洗浄して、過剰なウイルスを除
去した後、柔らかい寒天培地でこの単一層を覆う。この
プレートを37℃で８日間培養し、病巣を観察した。結果
は以下の〔表６〕に示してある。
【００６７】
【表６】 上記化合物は抗増殖剤としてだけでなく抗乾癬剤として
も有効である。以下の参考例は、上記化合物の皮膚浸透
特性を示すものである。
【００６８】参考例５ 毛のないマウスを頚部を脱臼させて死亡させ、その皮膚
を取り除き、皮膚から脂肪組織を除き、薬剤拡散細胞上
に広げた。この拡散細胞はpH 7.4で燐酸塩を受容相を含
んでおり、ドナー相は濃度10mg／mlのグリシン緩衝液
（pH 8.0）中に溶かした薬剤ＤＥＳを含んでいる。受容
相のサンプル（３ml）を48時間後に採取する。各サンプ
ルを戻したあと、同じ容積の新しい受容相を添加した。
拡散細胞から除去したサンプルを液体逆相クロマトグラ
フィ−Ｃ−18にかけて、ポリアミンのアッセーを実施し
た。先ず、サンプルを過塩酸によって酸性化し、塩化ダ
ンシルと反応させて、対応するダンシル化ポリアミンを
生成させる。この実験によって、ＤＥＳは、皮膚の壁を
通過することが確認された。
【００６９】参考例６（上記化合物の殺虫特性） 蚊の卵（1000個) を井戸水(500ml) とイースト(200mg)
と肝臓エキス(500ml)とで構成された培養媒液中で25℃
で孵化させ、同じ条件で卵を４〜５日間保持する。次
に、幼虫を３mlの培地を含む試験管に移す。各試験管に
10匹の幼虫を入れる。各実験では、各々10匹の幼虫を入
れた23個の試験管を対照として使用した。蚊の幼虫に対
するポリアミンの各殺虫活性を１、３、10および 30ppm
で試験した。３mlの培地に対して蚊の幼虫10匹を入れた
試験管を25℃に保ち、上記各濃度で本発明化合物の試験
を３回繰り返した。対照と試験した蚊の死亡率を24時間
後と48時間後に調べた。〔表７〕は各試験の蚊の幼虫に
対するポリアミンの殺虫効果を示し、各化合物について
ＬＤ50の値（すなわち、蚊の幼虫の50％を殺すのに必要
なポリアミンの濃度を48時間後と96時間後のＬＤ50の
値）で示している。
【００７０】
【表７】
【００７１】
【実施例】実施例１ N-エチル-N-(3-クロロプロピル)-p-トルエンスルホンア
ミド 乾燥したフラスコ中のＤＭＦ（50ml）中のＮ−エチル−
ｐ−トルエンスルホンアミド（5.01ｇ、0.0251モル）に
水素化ナトリウム（油中に80％、0.93ｇ、 0.031モル）
を添加する。ガス発生が止まってからは、１，３−ジク
ロロペンタンを添加する。この混合物を10時間の間53℃
に加熱した後、冷却して、氷水（300 ml）に注ぎ、エー
テルで２度抽出する。抽出物を合せ、１％重亜硫酸ナト
リウム、水（３×）、生理食塩水で洗浄した後、クーゲ
ルローア(Kugelrohr) 蒸留によって溶媒を除去して、粗
生成物を得る。この粗生成物をシリカゲル（30％ヘキサ
ン／ＣＨCl3)を用いて精製すると、所望の精製物が2.91
ｇ（42％）得られる。ＮＭＲ（ＣＤCl3)のスペクトルの
分析結果は以下の通り。 δ1.15（ｔ、３Ｈ）、 1.9〜2.2 （ｍ、２Ｈ）、2.44
（ｓ、３Ｈ）、3.11〜3.35（ｍ, ４Ｈ）、3.6 （ｔ、２
Ｈ）、7.3 （ｄ、２Ｈ）、7.74（ｄ、２Ｈ）。
【００７２】3,7,11,16,20,24-ヘキサ(p−トルエンスル
ホニル)-3,7,11,16,20,24-ヘキサアザヘキサコサン 乾燥ＤＭＦ（10ml) に溶かしたテトラ（ｐ−トルエンス
ルホニルスペルミン（1.82ｇ、2.22ミリモル) に水素化
ナトリウム（油中に80％、0.21ｇ、7.0 ミリモル) と沃
化カリウム（53mg、0.32ミリモル) とを添加する。30分
後、ＤＭＦ（10ml) に溶かしたＮ−エチル−Ｎ−（３−
クロロプロピル）−ｐ−トルエンスルホンアミドを導入
し、混合物を20時間室温で撹拌した後、２時間かけて40
〜50℃に加熱する。冷却した反応混合物を５％NaＯＨ氷
水（100 ml）に導入し、ＣＨCl3（３ｘ）で抽出する。
水で洗浄した後、溶媒を除去（回転蒸発およびクーゲル
ローア(Kugelrohr) 蒸留）し、未精製のヘキサトシルア
ミドを得る。シリカゲルクロマトグラフィ（１％EtＯＨ
／ＣＨCl3 ）によって、所望の生成物1.73ｇが得られ
る。ＮＭＲのスペクトルの分析結果は以下の通り。 δ1.08（ｔ、６Ｈ）、1.45〜2.10 (ｍ、12Ｈ）、2.34
（ｓ、18H)、2.96〜3.37（ｍ、24Ｈ）、 7.2〜7.8
（ｍ、24Ｈ）
【００７３】1,20−ビス(N−エチルアミノ)-4,8,13,17-
テトラアザエイコサン 蒸留したＴＨＦ（45ml) に溶かした上記化合物（0.79
ｇ、0.61ミリモル）の溶液を、ドライアイス冷却器と２
つのストッパを備えた容量 500mlの乾燥した３首フラス
コに入れる。この溶液を約−40℃に冷却し、アンモニア
ガス（200 ml）をNaＯＨ中を通過させた後に凝縮させ
る。ナトリウム球（0.99、43ミリモル）をヘキサン（２
ｘ）ですすぎ、半分に切断して、慎重に添加する。４〜
５時間の間低い温度に維持した後、窒素流下で、アンモ
ニアガスを蒸発させる。０℃の残留物に過剰な絶対エタ
ノールを添加し、混合物を濃縮させる。その後、水素化
ナトリウム（10％、15ml) を添加して、クロロホルム
（10×20ml) で抽出し、塩で水相を飽和させ、未精製の
遊離アミンを得る。160 ℃/0.005mmの泡／泡蒸留によっ
て遊離ヘキサアミン 0.216ｇを得る。このヘキサアミン
をエタノール中に溶解し、0.5 mlの濃ＨClで処理する。
溶媒を除去し、17％水性エタノール（120 ml）から固体
を再結晶し、冷たい絶対EtＯＨ（２×３ml）で洗浄する
と結晶質の生成物（35％）0.131 ｇを得る。300 ＭＨｚ
ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）の結果は以下の通り。 δ1.31（ｔ、６Ｈ）、1.74〜1.84 (ｍ、４Ｈ）、2.05〜
2.19（ｍ、８Ｈ）、3.07〜3.25（ｍ、24Ｈ）。 Ｃ20Ｈ54Cl6 Ｎ6 に対する元素分析結果は以下の通り。 計算値：Ｃ、40.62 ；Ｈ、9.20；Ｎ、14.21 測定値：Ｃ、40.73 ；Ｈ、9.22；Ｎ、14.22
【００７４】実施例２ ビス(3−エチル-1−ヘキサヒドロピリミジル)-1, 4- ブ
タン ０℃の0.17Ｍ−NaＯＨ（2.0 ml、0.34ミリモル）中のＮ
1，Ｎ4−ジエチルスペルミン・４ＨCl（36.1mg、0.0893
ミリモル）にホルマリン（15マイクロモル、0.20ミリモ
ル）を添加する。この溶液を室温で３時間撹拌し、次
に、10％NaＯＨ（４ml）と食塩水（４ml）を添加する。
ＣＨ2Cl2（４×25ml) で抽出し、この抽出物をNa2ＳＯ4
を用いて乾燥させ、粗生物を得る。カラムクロマトグラ
フィ（シリカゲル、２％濃縮ＮＨ4ＯＨ／CH3ＯＨ）によ
って、ビスヘキサヒドロピリミジン22mgが得られる。収
率は88％である。ＮＭＲ（ＣＤCl3 ）のスペクトルの分
析結果は以下の通り。 δ1.10（ｔ、 6Ｈ）、1.4 〜1.9 （ｍ、８Ｈ）、2.32〜
2.65（ｍ、16Ｈ）、3.15（ｓ、 4Ｈ）
【００７５】実施例３ 〔化１１〕の化合物で、（Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝エチル）のもの
を参考例１と同様にＩＣ50を測定した。〔表８〕にその
結果を示した。
【００７６】
【表８】
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成９年１２月１５日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 （ここで、Ｒ１とＲ６は１〜１２個の炭素原子を有する
アルキルまたはアラルキルであり、 互いに同一でも異なっていてもよく、Ｒ７はＨ、１〜１
２個の炭素原子を有するアルキル、アラルキルまたはア
リールであり、ｎは３〜６の整数である）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＤＡ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＤＡ ＡＤＺ ＡＤＺ // Ｃ０７Ｃ 211/14 Ｃ０７Ｃ 211/14 211/27 211/27

Claims (31)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記〔化１〕で表わされる化合物： 【化１】 （ここで、 Ｒ1 とＲ6 は１〜12個の炭素原子を有するアルキルまた
    はアラルキルであり、互いに同一でも異なっていてもよ
    く、 Ｒ7 はＨ、１〜12個の炭素原子を有するアルキル、アラ
    ルキルまたはアリールであり、 ｎは３〜６の整数である）
  2. 【請求項２】 Ｒ1 とＲ6 がアルキルである請求項１に
    記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1 とＲ6 がアラルキルである請求項１
    に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1 とＲ6 がメチルである請求項１に記
    載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ1 とＲ6 がエチルである請求項１に記
    載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ1 とＲ6 がプロピルである請求項１に
    記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ1 とＲ6 がベンジルである請求項１に
    記載の化合物。
  8. 【請求項８】 ｎが３である請求項１に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 ｎが４である請求項１に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 抗腫瘍、抗ウイルス、抗乾癬または抗
    レトロウイルスに有効な量の下記〔化２〕または〔化
    ３〕の化合物あるいはその薬理学上許容される塩と、薬
    理学上許容される基剤とで構成される抗腫瘍、抗ウイル
    ス、抗乾癬または抗レトロウイルス用医薬組成物： 【化２】 【化３】 （ここで、 Ｒ1 とＲ6 はＨ、１〜12個の炭素原子を有するアルキル
    またはアラルキルであり、互いに同一でも異なっていて
    もよく、 Ｒ2 〜Ｒ5 はＨまたはＲ1 またはＲ6 であり、互いに同
    一でも異なっていてもよく、 Ｒ7 はＨ、１〜12個の炭素原子を有するアルキル、アリ
    ールまたはアラルキルであり、 ｍは３〜６までの整数であり、 ｎは３から６までの整数である）。
  11. 【請求項１１】 ｍが３で、ｎが４である請求項10に記
    載の組成物。
  12. 【請求項１２】 ｍとｎが３である請求項10に記載の組
    成物。
  13. 【請求項１３】 ｍとｎが４である請求項10に記載の組
    成物。
  14. 【請求項１４】 Ｒ1 とＲ6 がアルキルである請求項10
    に記載の組成物。
  15. 【請求項１５】 Ｒ1 とＲ6 がアラルキルである請求項
    10に記載の組成物。
  16. 【請求項１６】 Ｒ1 とＲ6 がメチルである請求項10に
    記載の組成物。
  17. 【請求項１７】 Ｒ1 とＲ6 がエチルである請求項10に
    記載の組成物。
  18. 【請求項１８】 Ｒ1 とＲ6 がプロピルである請求項10
    に記載の組成物。
  19. 【請求項１９】 Ｒ1 とＲ6 がベンジルである請求項10
    に記載の組成物。
  20. 【請求項２０】 抗腫瘍、抗ウイルス、抗乾癬または抗
    レトロウイルス治療を必要とするヒト以外の動物に下記
    〔化４〕または〔化５〕の化合物あるいは薬理学上許容
    されるその塩を抗腫瘍治療に有効な量投与することを特
    徴とする腫瘍、抗ウイルス、抗乾癬または抗レトロウイ
    ルスの治療法： 【化４】 【化５】 （ここで、 Ｒ1 とＲ6 はＨ、１〜12個の炭素原子を有するアルキル
    またはアラルキルであり、互いに同一でも異なっていて
    もよく、 Ｒ2 〜Ｒ5 はＨまたはＲ1 またはＲ6 であり、互いに同
    一でも異なっていてもよく、 Ｒ7 はＨ、１〜12個の炭素原子を有するアルキル、アリ
    ールまたはアラルキルであり、 ｍは３〜６までの整数であり、 ｎは３〜６までの整数である）。
  21. 【請求項２１】 ｍが３で、ｎが４である請求項20に記
    載の方法。
  22. 【請求項２２】 ｍとｎが３である請求項20に記載の方
    法。
  23. 【請求項２３】 ｍとｎが４である請求項20に記載の方
    法。
  24. 【請求項２４】 Ｒ1 とＲ6 がアルキルである請求項20
    に記載の方法。
  25. 【請求項２５】 Ｒ1 とＲ6 がアラルキルである請求項
    20に記載の方法。
  26. 【請求項２６】 Ｒ1 とＲ6 がメチルである請求項20に
    記載の方法。
  27. 【請求項２７】 Ｒ1 とＲ6 がエチルである請求項20に
    記載の方法。
  28. 【請求項２８】 Ｒ1 とＲ6 がプロピルである請求項20
    に記載の方法。
  29. 【請求項２９】 Ｒ1 とＲ6 がベンジルである請求項20
    に記載の方法。
  30. 【請求項３０】 殺虫剤として有効な量の下記〔化６〕
    または〔化７〕の化合物あるいはその塩と、担体とによ
    って構成される殺虫剤組成物： 【化６】 【化７】 （ここで、 Ｒ1 とＲ6 はＨ、１〜12個の炭素原子を有するアルキル
    またはアラルキルであり、互いに同一でも異なっていて
    もよく、 Ｒ2 〜Ｒ5 はＨまたはＲ1 またはＲ6 であり、互いに同
    一でも異なっていてもよく、 Ｒ7 はＨ、１〜12個の炭素原子を有するアルキル、アリ
    ールまたはアラルキルであり、 ｍは３〜６までの整数であり、 ｎは３〜６までの整数である）。
  31. 【請求項３１】 下記〔化８〕または〔化９〕の化合物
    あるいはその塩と、担体とによって構成される殺虫剤組
    成物を殺虫剤として有効な量、昆虫に作用させることを
    特徴とする昆虫の成長をコントロールする方法： 【化８】 【化９】 （ここで、 Ｒ1 とＲ6 はＨ、１〜12個の炭素原子を有するアルキル
    またはアラルキルであり、互いに同一でも異なっていて
    もよく、 Ｒ2 〜Ｒ5 はＨまたはＲ1 またはＲ6 であり、互いに同
    一でも異なっていてもよく、 Ｒ7 はＨ、１〜12個の炭素原子を有するアルキル、アリ
    ールまたはアラルキルであり、 ｍは３〜６までの整数であり、 ｎは３〜６までの整数である）。
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