JPH10168231A - 抗菌性付与抗血栓性材料 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 簡便性、汎用性に加え長期間の抗血栓性と優
れた抗血栓性を発揮することが可能な抗菌性付与抗血栓
性材料を提供する。 【解決手段】 少なくとも１種のムコ多糖類と分子内に
トリアルコキシシリル基を有する第４級ホスホニウム化
合物とのイオン性複合体、有機高分子材料を主成分とす
る抗菌性付与抗血栓性材料。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明はムコ多糖類と分子内
にトリアルコキシシリル基を有する第４級ホスホニウム
とのイオン性複合体と有機高分子材料を含有する抗菌性
付与抗血栓性材料に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】加工性、弾性、可撓性に優れた人工材料
は、近年医療用材料として広く利用されるようになって
きているが、人工腎臓、人工肺、補助循環装置、人工血
管等の人工臓器や、注射器、血液バッグ、心臓カテーテ
ル等のディスポーザブル製品として今後ますます利用が
拡大することが予想される。これらの医用材料としては
充分な機械的強度や耐久性に加えて、生体に対する安全
性、特に血液と接触した場合に血液が凝固しないこと、
すなわち抗血栓性が要求される。

【０００３】従来、医療用材料に抗血栓性を付与する手
法としては、（１）材料表面にヘパリン等のムコ多糖類
やウロキナーゼ等の線溶活性因子を固定させたもの、
（２）材料表面を修飾して陰電荷や親水性などを付与し
たもの、（３）材料表面を不活性化したものの３通りに
大別できる。このうち（１）の方法（以下、表面ヘパリ
ン法と略記する）はさらに（Ａ）ポリマーと脂溶化した
ヘパリンのブレンド法、（Ｂ）脂溶化したヘパリンでの
材料表面被覆法、（Ｃ）材料中のカチオン性基にヘパリ
ンをイオン結合させる方法、（Ｄ）材料とヘパリンを共
有結合させる方法に細分類される。

【０００４】上記の方法のうち（２）、（３）の方法は
長期的に体液と接触した場合には、材料表面にタンパク
が吸着して生体膜類似表面を形成し安定した抗血栓性を
得ることが可能である。しかし材料を生体内（血液接触
部位）に導入した初期段階では、生体内において種々の
凝固因子等が活性化された状態にあるため、ヘパリン投
与などの抗凝血療法を施すことなしに充分な抗血栓性を
得るのは困難である。

【０００５】これに対して（１）は導入初期段階には表
面上のヘパリンやウロキナーゼによって抗血栓性、また
は生成した血栓の溶解性能が発揮されるが、長期間の使
用によって一般的に性能が低下する傾向にある。すなわ
ち（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）では、通常生理条件下での長
期の使用によってヘパリン類が脱離し易く、生体内に固
定して用いる医療用材料としては充分な性能が得られに
くい。一方（Ｄ）で得られる材料では、ヘパリンが共有
結合されているため脱離しにくいという利点を有する
が、従来の結合方法では往々にしてヘパリン構成成分で
あるＤ−グルコサミンやＤ−グルクロン酸のコンフォメ
ーションに変化を与えてしまい抗凝血効果を低下させて
しまうという欠点がある。

【０００６】また（Ｃ）、（Ｄ）の方法では、ヘパリン
の固定化に利用できる官能基を含む材料を選択するか、
あるいは新たに導入する必要がある。このため材料の選
択の幅が狭められたり、官能基の導入によって材料の機
械的強度が低下したりする可能性がある。また操作の煩
雑化によって医療用材料を得る工程数が増加するという
問題もある。

【０００７】このように材料の抗血栓化の容易さ、適用
できる材料の選択の幅の広さから考えると、（Ａ）ポリ
マーと脂溶化したヘパリンのブレンド法もしくは（Ｂ）
脂溶化したヘパリンでの材料表面被覆法が最も優れた方
法であると言える。しかしながらこの方法の致命的欠点
は既述の通り、生理条件下での長期の使用によってヘパ
リン類が脱離し易いという点である。逆に言えばこの欠
点を克服することによって簡便性、汎用性に富む優れた
抗血栓化を提供することが可能になる。

【０００８】この問題を解決する手段として、特開平２
−２７０８２３に開示されている方法がある。この方法
は、天然ムコ多糖類と天然脂質もしくは合成脂質との複
合体を形成させることを特徴としており、ヘパリンと生
体内リン脂質の複合体で材料表面を被覆する技術が好ま
しい例として挙げられている。

【０００９】しかしながら、この方法はヘパリン溶出に
伴って同時に溶出されるカチオン性物質（脂溶化剤）が
天然脂質もしくは合成脂質であるため、生体に悪影響を
及ぼしにくいという点においてのみ有用であると言え
る。すなわちこの方法によって長期間使用時のヘパリン
の溶出による抗凝血性の低下が解決されたとは言い難
い。さらにケイ素含有化合物とヘパリンとの複合体を抗
血栓性材料に使用する方法が、特公昭５３−９８００や
特公昭５５−２５８５２などに開示されている。しかし
これらの方法では、いずれもシランカップリング剤とヘ
パリンとを共有結合によって結合させ、得られる含ケイ
素改質ヘパリンをさらに成形材料に固定化している。こ
の方法では、共有結合によるコンフォメーション変化に
よってヘパリンの活性が低下する可能性がある。また特
公平３−６６９０４、特開昭６２−１３６２４１にはシ
ランカップリング剤を介して生理活性物質を固定化する
手法が開示されているが、これらの方法では成形体表面
にアミノ基含有シランカップリング剤を固定化した後、
生理活性物質溶液と接触させることで固定化を行ってい
る。このような方法では生理活性物質の固定化が固−液
の不均一系で行われるため、導入効率が低くなってしま
う可能性大きく、実用にはやや問題が残存する。

【００１０】また高栄養輸液カテーテル（以下ＩＶＨと
略記する）など長期間体内に留置する必要のある医用デ
バイスでは、生体−材料界面からの感染が問題であっ
た。血液と材料の接触によって生成した血栓に菌が繁殖
し、これが体内に入り込んで感染を引き起こす。したが
ってこのような医用デバイスに使用される材料には抗血
栓性と抗菌性を同時に併せ持つことが必要である。しか
し抗菌性付与抗血栓性素材が強く望まれていたにもかか
わらず、この分野に応用可能な素材はほとんど報告され
ていないのが現状である。

【００１１】

【発明が解決しようとする課題】本発明は上記従来技術
の欠点を解決し、簡便性、汎用性に加え長期間の抗血栓
性を発揮することが可能であると同時に、抗菌性をも発
揮することが可能な抗菌性付与抗血栓性材料を提供する
ことを目的としている。

【００１２】

【課題を解決するための手段】本発明の抗菌性付与抗血
栓性材料は、少なくとも１種のムコ多糖類と分子内にト
リアルコキシシリル基を有する第４級ホスホニウム化合
物のイオン性複合体と有機高分子材料を含有することを
特徴とする。本発明の抗菌性付与抗血栓性材料は、ムコ
多糖類としてヘパリンもしくはヘパリン金属塩が少なく
とも含有されていることを特徴とする。本発明の抗菌性
付与抗血栓性材料は、分子内にトリアルコキシシリル基
を有する第４級ホスホニウム化合物が前記化１の構造で
あることを特徴とする。本発明の抗菌性付与抗血栓性材
料は、有機高分子材料がポリハロゲン化ビニル、ポリハ
ロゲン化ビニリデン、ポリウレタン、ポリウレタンウレ
ア、ポリエステルもしくはポリアミドであることを特徴
とする。

【００１３】本発明の抗菌性付与抗血栓性材料の必須成
分である分子内にトリアルコキシシリル基を有する第４
級ホスホニウム化合物は、前記化１の構造を有すること
を特徴としているが、この分子内にトリアルコキシシリ
ル基を有する第４級ホスホニウム化合物は１種類だけ使
用しても、何種類かを同時に使用してもよい。化１にお
いて、Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ ，Ｒ⁵ ，Ｒ⁶ は炭素数１〜１２
のアルキル基あるいは炭素数６〜１２のアリール基ある
いは炭素数７〜２０のアラルキル基を示し、炭素数１〜
５のアルキル基が好ましい。Ｒ⁴ は炭素数１〜１２のア
ルキレン基、炭素数６〜１２のアリーレン基または炭素
数７〜２０のアラルキレン基を示し、炭素数１〜５のア
ルキレン基が好ましい。Ｒ⁷ は炭素数１〜２５のアルキ
ル基を示し、炭素数１２〜２２のアルキル基が好まし
い。なお、Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ ³ ，Ｒ⁵ ，Ｒ⁶ ，Ｒ⁷ はそれ
ぞれ同じであっても異なっていてもよい。

【００１４】 分子内にトリアルコキシシリル基を有する
第４級ホスホニウム化合物として、具体的には例えば３
−（トリメトキシシリル）プロピルジメチルオクタデシ
ルホスホニウムクロライド、３−（トリエトキシシリ
ル）プロピルジメチルオクタデシルホスホニウムクロラ
イド、３−（トリメトキシシリル）プロピルジメチルヘ
キサデシルホスホニウムクロライドなどが例示される。
中でも、３−（トリメトキシシリル）プロピルジメチル
オクタデシルホスホニウムクロライドが好ましい。

【００１５】本発明の抗菌性付与抗血栓性材料はムコ多
糖類の使用を必須としているが、このムコ多糖類として
は例えばヘパリン、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン
酸、デルマタン硫酸、ケラタン硫酸等が挙げられ、中で
もヘパリンもしくはヘパリンもしくはヘパリン金属塩が
特に好ましい。

【００１６】ムコ多糖類と分子内にトリアルコキシシリ
ル基を有する第４級ホスホニウム化合物とのイオン性複
合体（以下脂溶化ムコ多糖と略記する）を得る方法は特
に限定されないが、例えばムコ多糖類の水溶液もしくは
水分散液と、分子内にトリアルコキシシリル基を有する
第４級ホスホニウム塩の水溶液もしくは水分散液を混合
し、得られた沈澱を回収、凍結乾燥する方法などが挙げ
られる。この際に使用する水に替えて、弱酸性緩衝液を
使用することも可能である。緩衝液に使用される溶質と
しては、例えば２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン
酸、ピペラジン−１，４−ビス（２−エタンスルホン
酸）、Ｎ−（２−アセトアミド）−２−アミノエタンス
ルホン酸、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２
−アミノエタンスルホン酸、３−（Ｎ−モルホリノ）プ
ロパンスルホン酸、３−（Ｎ−モルホリノ）−２−ヒド
ロキシプロパンスルホン酸、２−［４−（２−ヒドロキ
シエチル）−１−ピペラジニル］エタンスルホン酸が好
ましく、特に好ましくは２−（Ｎ−モルホリノ）エタン
スルホン酸（以下ＭＥＳと略記する）、ピペラジン−
１，４−ビス（２−エタンスルホン酸）（以下ＰＩＰＥ
Ｓと略記する）、３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスル
ホン酸（以下ＭＯＰＳと略記する）である。上記のよう
にして本発明の抗菌性付与抗血栓性材料が得られる。本
発明の脂溶化ムコ多糖は分子内にトリアルコキシシリル
基を有する前記化１で表される化合物と錯体を形成して
いるため、基材ポリマーが持つ活性水素基と反応し共有
結合を形成する可能性が高い。このため、血液と長期間
接触しても錯体が溶出されにくく、耐久性に富むという
利点を有する。

【００１７】本発明においては、脂溶化ムコ多糖と有機
高分子材料を含有することを特徴とする。脂溶化ムコ多
糖が有機高分子材料に導入されることにより高分子材料
表面が不活性化すると同時に、一部は高分子材料から徐
放することよって抗血栓性、抗菌性が発揮されるものと
考えられる。本発明の抗血栓性および抗菌性をもつ医用
材料では、重合体と脂溶化ムコ多糖の親和性により、生
体成分との接触によっても脂溶化ムコ多糖の徐放が制御
され長期間の溶出後も非常に優れた抗血栓性と抗菌性を
維持することが可能である。

【００１８】本発明の抗菌性付与抗血栓性材料に使用さ
れる有機高分子材料として、具体的には例えばポリハロ
ゲン化ビニル、ポリハロゲン化ビニリデン、ポリウレタ
ン、ポリウレタンウレア、ポリエステル、ポリアミド、
ポリプロピレン、ポリエチレン等従来より使用されてい
る材質、また将来使用されるであろう材質が広く利用で
きるが、中でもポリハロゲン化ビニル、ポリハロゲン化
ビニリデン、ポリウレタン、ポリウレタンウレア、ポリ
エステル、ポリアミドが好ましく、ポリ塩化ビニル、ポ
リ塩化ビニリデン、ポリウレタン、ポリウレタンウレア
がさらに好ましい。

【００１９】通常、ポリ塩化ビニルやポリ塩化ビニリデ
ンには可塑剤として芳香族カルボン酸エステル、または
脂肪族カルボン酸エステルが添加されている。特にポリ
塩化ビニルにおいてはジオクチルフタレート（以下ＤＯ
Ｐと略記する）の使用が一般的であるが、このような添
加剤の共存は本発明によって制限されない。むしろ医用
材料として要求される加工性、弾性、可撓性等の機械的
特性を考慮した場合には可塑剤を添加するのが好まし
い。さらに我々の研究によると、可塑剤を添加した場合
にはより一層抗血栓性、抗菌性が発揮されやすくなる傾
向が確認された。詳細な機構は明かではないが、可塑剤
の共存によって重合体内での脂溶化ムコ多糖のモービリ
ティーが向上し、より活性を発揮しやすいコンフォメー
ションを取りながら材料−生体成分界面に滲出するため
であろうと考えられる。添加量は特に制限されないが、
重合体に対して５〜１００phr 、好ましくは１０〜８０
phrである。

【００２０】本発明において、脂溶化ムコ多糖を有機高
分子材料に導入する場合の添加量は基材１００重量部に
対して脂溶化ムコ多糖を好ましくは０．１重量部〜１０
０重量部、さらに好ましくは１重量部〜６０重量部程度
の量で添加するのが推奨される（以下、基材１００重量
部に対して添加剤１重量部を加えた場合、添加剤添加量
は１phr であると表現する）。

【００２１】本発明の抗菌性付与抗血栓性材料はさら
に、基材となる他の構造体に導入することも可能であ
る。構造体の素材としては特に限定されるものではな
く、ポリエーテルウレタン、ポリウレタン、ポリウレタ
ンウレア、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリ
エステル、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリカーボ
ネート等、従来より使用されている材質、また将来使用
されるであろう材質が広く利用できる。また、既存およ
び新規の材質からなる血液透析膜、血漿分離膜、吸着剤
等の血液処理剤に抗血栓性を付与する目的で導入するこ
とも可能である。

【００２２】基材への導入方法も特に限定されないが、
通常のブレンド法、コーティング法が適用可能であり、
コーティング方法についても、塗布法、スプレー法、デ
ィップ法等、特に制限なく適用できる。これらの方法の
うち、生理活性物質であるムコ多糖類に熱履歴を与える
ことのない方法を選ぶことが好ましい。

【００２３】詳細な機構は明かではないが、本発明の抗
菌性付与抗血栓性材料は生体成分との接触初期段階では
もちろん、接触が長期にわたった後も良好な抗血栓性が
維持できる。また、分子内にトリアルコキシシリル基を
有する第４級ホスホニウム化合物によって抗血栓性と同
時に優れた抗菌性をも導入することができる。このよう
な利点を活かして、本発明の抗菌性付与抗血栓性材料は
各種の医療用器具あるいは機器類に使用される素材の抗
血栓化に広く適用できる。具体的には、例えば血液透析
膜や血漿分離膜およびこれらのコーティング剤、血液中
老廃物の吸着用コーティング剤に適用できる。また、人
工肺用の膜素材（血液と酸素の隔壁）や人工心肺におけ
るシート肺のシート材料、大動脈バルーン、血液バッ
グ、カテーテル、カニューレ、シャント、血液回路等広
範な分野に用いられ得る。本発明の抗菌性付与抗血栓性
材料が抗菌性を同時に有する特長を利用し、従来生体−
材料界面からの感染が問題であったＩＶＨなどに適用す
ることも特に好ましい。

【００２４】以下、実施例を用いて本発明を説明する。
なお本発明は実施例に限定されるものではない。 〈実施例１〉ヘパリンナトリウム塩１０．０ｇをイオン
交換水に溶解させ、全量で１００mlとした。３−（トリ
メトキシシリル）プロピルジメチルオクタデシルホスホ
ニウムクロライド（以下ＴＳＰＰと略記する）２２．０
ｇをメタノール：イオン交換水＝１：１の混合溶液２０
０mlに溶解させた。双方の溶液を氷冷下で混合し、その
まま４℃で１５時間静置して懸濁液を得た。この懸濁液
を３３００rpm で遠心沈降させて回収し、さらに蒸留水
を加え懸濁させた後遠心分離によって沈殿を洗浄する操
作を３回繰り返し、その後沈殿を乾燥させてＴＳＰＰと
ヘパリンの複合体（以下ＴＳＰＰ−Ｈｅｐと略記する）
を得た。

【００２５】市販ポリウレタン（Pellethane（商品
名）、以下ＰＵと略記する）をＴＨＦに溶解して５％溶
液とした。このＰＵ溶液１０００ｇに対し、上記で得た
ＴＳＰＰ−Ｈｅｐ５．００ｇを加えて、一様な懸濁液と
した。このＴＳＰＰ−Ｈｅｐ／ＰＵブレンド溶液２０ｇ
を水平に保った１２cm×１２cmのガラス板上に均一に載
せ、４０℃で８時間窒素気流下で乾燥後、４０℃で減圧
乾燥を１５時間行い、厚さ約６０μｍのフィルムを得た
（以下このＴＳＰＰ−Ｈｅｐ／ＰＵブレンド材料を材料
Ａ、材料Ａから得たフィルムをフィルムＡと略記す
る）。フィルムＡには、ＴＳＰＰ−Ｈｅｐが１０ｐｈｒ
添加されていることになる。

【００２６】上記で得たフィルムＡ上での血漿相対凝固
時間について以下の方法で評価を行った。フィルムＡを
直径約３cmの円形に切り抜き、直径１０cmの時計皿の中
央にはりつけた。このフィルム上にウサギ（日本白色
種）のクエン酸加血漿２００μｌを取り、０．０２５mo
l ／ｌの塩化カルシウム水溶液２００μｌを加え、時計
皿を３７℃の恒温槽に浮かせながら液が混和するように
穏やかに振盪した。塩化カルシウム水溶液を添加した時
点から血漿が凝固（血漿が動かなくなる時点）までの経
過時間を測定し、同様の操作をガラス上で行った場合の
血漿凝固に要した時間で割り、相対凝固時間として表し
た。ただし、ガラス板上での凝固時間の１２倍を超えて
も血漿が凝固しない場合には評価を中断し、相対凝固時
間は＞１２と表した。結果は表１に示した。

【００２７】材料Ａ懸濁液をＴＨＦで希釈して２％と
し、この溶液に４０〜６０メッシュのガラスビーズを３
０分浸漬した後ガラスフィルターで濾過し、窒素気流下
４０℃で８時間、４０℃で減圧乾燥を１５時間行ってガ
ラスビーズ表面に材料Ａをコートした。ヒト血清のＰＢ
Ｓ(-) ２倍希釈液１mlにこのコーティングビーズ１００
mgを浸漬し、穏やかに振盪しながら３７℃で３０分間イ
ンキュベートした。この液をサンプルとしてＭａｙｅｒ
法（Mayer,M.M.，”Complement and Complementfixatio
n”Experimental Immunochemistry 2nd Ed.p133〜240
，C.C.ThomasPublisher ，1961）により溶血補体価
（ＣＨ５０）を測定した。結果は、ビーズを加えない上
記希釈血清１mlにおける補体価を１００％とし、百分率
によって表１に示した。

【００２８】フィルムＡの抗菌性を以下の方法で評価し
た。なお、一連の操作は全て無菌的に行った。ブロース
液（滅菌生理食塩水で５０倍希釈）により、約１×１０
⁷ 個／mlの細菌数とした緑膿菌液（以下この菌液を菌原
液と呼ぶ）を調製した。この菌原液の濃度は、次のよう
に測定した。菌原液を１０⁴ 倍に希釈した後１００μｌ
を普通寒天板にまき、２４時間後に形成された緑膿菌の
コロニー数を計測した。このコロニー数をＮ個とする
と、菌原液の濃度Ｃは Ｃ＝１０⁴ ×Ｎ／０．１＝１０⁵ ×Ｎ［個／ｍｌ］ と示される。この菌原液１００μｌをブロース液（滅菌
生理食塩液で４０倍希釈）で希釈して全量で４０mlに調
製した（以下この液を浸漬原液と呼ぶ）。浸漬原液に、
あらかじめ５cm×５cmに裁断してＥＯＧ滅菌したフィル
ムＡ上を浸漬し、３７℃で２４時間培養した。培養後、
浸漬原液を滅菌生理食塩水で１０倍系列で１０⁴ 倍まで
希釈した。浸漬原液、１０ⁿ 倍希液をそれぞれ１００μ
ｌを普通寒天培地上にまき、２４時間後普通寒天板上に
形成された緑膿菌のコロニー数を３０〜３００個のプレ
ートについて計測を行なった。１０ⁿ 倍希液液からのコ
ロニー数をＮ_n 個とすると、２５cm² フィルムＡとの接
触後の菌数Ｎ_a は次の式で与えられる。 Ｎ_a ＝４０×１０ⁿ ×Ｎ_n ／０．１ フィルムＡと接触する前の菌原液の濃度は前記Ｃの通り
であり、使用した原液量は１００μｌであるから、フィ
ルムＡ接触前の菌数Ｎ_b は Ｎ_b ＝１０⁵ ×Ｎ 浸漬原液４０ml中での２５cm² の大きさのフィルムとの
接触によるＮ_b →Ｎ_aの個数変化を表１に示した。接触
によって菌数が減少するということはフィルムの抗菌性
が発揮されていることを示す。

【００２９】材料ＡのＴＨＦ４％懸濁液を調製し、これ
に既存の人工肺用ポリプロピレン製多孔質ホローファイ
バーを浸漬して引き揚げ、４０℃で１２時間乾燥するこ
とによってホローファイバーへのコーティングを行っ
た。このホローファイバーを使用しin vivo で抗血栓性
を評価した。実験方法は次の通りである。ペントバルビ
タール麻酔下でウサギ（日本白色種、♂、２．５〜３．
０kg）の大腿静脈を剥離して、末梢側を糸で結紮し、糸
から２〜３cmのところを血管鉗子でクランプした。結紮
部分の中枢側を眼下剪刀で血管径の１／４〜１／３切
り、そこから試料であるホローファイバーを１０cm、中
枢側に向かって挿入した。挿入位置から１cmほどのとこ
ろで、血管外に出ているホローファイバーの端部を縫い
つけ、ホローファイバーが流されるのを防止した。切開
部分を縫合し、抗生物質を投与して、以後試料を取り出
すまで２週間にわたって飼育した。２週間後、ヘパリン
加ペントバルビタールで麻酔下、正中切開を施し、腹部
大動脈より適当なチューブを用いて脱血してウサギを犠
死させた後、ホローファイバーを挿入した部分の血管を
切断した。血管を切開してホローファイバーと血管内部
を写真に撮るとともに、目視で観察し５段階評価を行っ
た。結果は表１に示した。

【００３０】フィルムＡをクエン酸加牛血漿に浸漬し、
３７℃の振盪恒温槽で２週間にわたって溶出を行った。
クエン酸加牛血漿は一日おきに交換した。以下、溶出後
のフィルムをフィルムＡ’と呼ぶ。フィルムＡと同様の
方法でフィルムＡ’での血漿相対凝固時間、抗菌性につ
いて評価を行った。結果は表１に示した。

【００３１】

【表１】

【００３２】表１におけるin vivo 抗血栓性の５段階評
価とは次の通りである。 ａ：血小板凝集、血栓生成、フィブリン生成いずれも観
察されない。 ｂ：フィブリン生成または血小板凝集は見られるが血栓
生成は観察されない。 ｃ：フィブリン生成または血小板凝集が見られ血栓生成
がわずかに観察される。 ｄ：フィブリン生成または血小板凝集が見られ血栓生成
がかなり観察される。 ｅ：フィブリン生成または血小板凝集が見られ大量の血
栓生成が観察される。

【００３３】〈実施例２〉ヘパリンナトリウム塩１０．
０ｇをイオン交換水に溶解させ、全量で１００mlとし
た。３−（トリメトキシシリル）プロピルジメチルオク
タデシルホスホニウムクロライド（ＴＳＰＰ）２２．０
ｇをメタノール：ｐＨ５．５のＭＥＳ緩衝液＝１：１の
混合溶液２００mlに溶解させた。双方の溶液を氷冷下で
混合し、そのまま４℃で１５時間静置して懸濁液を得
た。この懸濁液を３３００rpm で遠心沈降させて回収
し、さらに蒸留水を加え懸濁させた後遠心分離によって
沈殿を洗浄する操作を３回繰り返し、その後沈殿を乾燥
させてＴＳＰＰとヘパリンの複合体（以下ＴＳＰＰ−Ｈ
ｅｐと略記する）を得た。

【００３４】市販ポリ塩化ビニル（ＤＯＰ含有量５０ph
r 、以下このポリ塩化ビニルをＰＶＣと略記する）をＴ
ＨＦに溶解して５％とした。このＰＶＣ溶液１０００ｇ
に対し上記で得たＴＳＰＰ−Ｈｅｐ５．００ｇを加え
て、均一溶液とした。このＴＳＰＰ−Ｈｅｐ／ＰＶＣブ
レンド溶液２０ｇを水平に保った１２cm×１２cmのガラ
ス板上に均一に載せ、４０℃で減圧乾燥を１５時間行
い、厚さ約６０μｍのフィルムを得た（以下このＴＳＰ
Ｐ−Ｈｅｐ／ＰＶＣブレンド材料を材料Ｂ、材料Ｂから
得たフィルムをフィルムＢと略記する）。フィルムＢに
はＴＳＰＰが１０ｐｈｒ添加されていることになる。こ
の材料ＢおよびフィルムＢを用いて、実施例１と同様の
方法で血漿相対凝固時間、補体価、抗菌性、in vivo 抗
血栓性を測定した。また、実施例１と同様の方法でフィ
ルムＢの溶出試験を実施し、得られた溶出フィルムＢ’
の血漿相対凝固時間、抗菌性についても測定した。結果
は表１に示した。

【００３５】〈比較例１〉実施例１で得たＴＳＰＰ−Ｈ
ｅｐ１００mgにベンゼンを加えて全量で１００ｇとし、
ＴＳＰＰ−Ｈｅｐベンゼン懸濁液を得た。１２cm×１２
cmのＰＵフィルム上にこの懸濁液３．００ｇを均一に載
せ、４０℃で８時間窒素気流下で乾燥後、４０℃で減圧
乾燥を１５時間行い、厚さ約６０μｍのフィルムを得た
（以下このＴＳＰＰ−Ｈｅｐ／ＰＵコーティングフィル
ムをフィルムＣと略記する）。

【００３６】このＴＳＰＰ−Ｈｅｐ／ベンゼン懸濁液で
コーティングを行って補体価とin vivo 抗血栓性を、フ
ィルムＣを用いて血漿相対凝固時間と抗菌性を実施例１
と同様の方法で測定した。また、実施例１と同様の方法
でフィルムＣの溶出試験を実施し、得られた溶出フィル
ムＣ’の血漿相対凝固時間および抗菌性についても測定
した。結果は表１に示した。

【００３７】〈比較例２〉実施例２で得たＴＳＰＰ−Ｈ
ｅｐ１００mgにベンゼンを加えて全量で１００ｇとし、
ＴＳＰＰ−Ｈｅｐ／ベンゼン懸濁液を得た。１２cm×１
２cmのＰＶＣフィルム上にこの懸濁液３．００ｇを均一
に載せ、４０℃で８時間窒素気流下で乾燥後４０℃で減
圧乾燥を１５時間行い、厚さ約６０μｍのフィルムを得
た（以下このＴＳＰＰ−Ｈｅｐ／ＰＶＣコーティングフ
ィルムをフィルムＤと略記する）。

【００３８】このＴＳＰＰ−Ｈｅｐ／ベンゼン懸濁液で
コーティングを行って補体価とin vivo 抗血栓性を、フ
ィルムＤを用いて血漿相対凝固時間と抗菌性を実施例１
と同様の方法で評価した。また、実施例１と同様の方法
でフィルムＤの溶出試験を実施し、得られた溶出フィル
ムＤ’の血漿相対凝固時間および抗菌性についても評価
した。結果は表１に示した。

【００３９】〈比較例３〉ヘパリンナトリウム塩１０．
００ｇをｐＨ５．５のＭＥＳ緩衝液に溶解させ、全量で
１００mlとした。この溶液と、塩化ベンザルコニウム１
０％水溶液（以下Ｂｅｎと略記する）１１０mlを氷冷下
で混合し、そのまま４℃で１５時間静置して沈澱を得
た。この沈澱を３３００rpm で遠心沈降させて回収し、
凍結乾燥させることによってＢｅｎ−ヘパリン複合体
（以下Ｂｅｎ−Ｈｅｐと略記する）を得た。

【００４０】脂溶化ヘパリンをＴＳＰＰ−ＨｅｐからＢ
ｅｎ−Ｈｅｐに変えた以外は実施例１と同様の方法で、
Ｂｅｎ−Ｈｅｐ／ＰＵブレンド材料Ｅ、および材料Ｅか
ら成るフィルムＥを得た。この材料ＥおよびフィルムＥ
を用いて、実施例１と同様の方法で血漿相対凝固時間、
補体価、抗菌性、in vivo 抗血栓性を測定した。また実
施例１と同様の方法でフィルムＥの溶出試験を実施し、
得られた溶出フィルムＥ’の血漿相対凝固時間、抗菌性
についても測定した。結果は表１に示した。

【００４１】〈比較例４〉比較例３で得た材料Ｅ溶液を
ＴＨＦで希釈して０．１％溶液とし、１２cm×１２cmの
ＰＵフィルム上に３mg／１４４cm² の割合で導入される
ように溶液３．００ｇを均一に載せ、４０℃で８時間窒
素気流下で乾燥後、４０℃で減圧乾燥を１５時間行い、
厚さ約６０μｍのフィルムを得た（以下このＢｅｎ−Ｈ
ｅｐ／ＰＵコーティングＰＵフィルムをフィルムＦと略
記する）。

【００４２】このフィルムＦを用いて、実施例１と同様
の方法で血漿相対凝固時間、抗菌性、in vivo 抗血栓性
を評価した。また、実施例１と同様の方法でフィルムＦ
の溶出試験を実施し、得られた溶出フィルムＦ’の血漿
相対凝固時間および抗菌性についても評価した。結果は
表１に示した。

【００４３】〈比較例５〉脂溶化ヘパリンを導入してい
ないＰＵフィルム（フィルムＧ）を用いて血漿相対凝固
時間、抗菌性を測定した。また、実施例１と同様の方法
でフィルムＧの溶出試験を実施し、得られた溶出フィル
ムＧ’の血漿相対凝固時間、抗菌性についても測定し
た。結果は表１に示した。

【００４４】表１に示した結果からわかるように、本発
明の抗菌性付与抗血栓性材料は優れた抗血栓性、抗菌性
を示しており、溶出後も性能が維持されている。有機高
分子材料を含有せずに、フィルム表面に脂溶化ムコ多糖
をコーティングした比較例１、２では、溶出前の性能は
比較的良好であるものの、血漿溶出による性能の低下が
大きいことがわかる。有機高分子材料を含有しない状態
では脂溶化ムコ多糖は血漿による溶出で剥離しやすく、
性能の低下を招いていると考えられる。分子内にトリア
ルコキシシリル基を有する第４級ホスホニウム化合物の
代わりに塩化ベンザルコニウムとのヘパリン複合体を添
加した比較例３の材料は、抗血栓性は比較的良好である
が、抗菌性は劣っており、特に溶出後の抗菌性低下が大
きい。脂溶化ムコ多糖が含まれていない比較例５では抗
血栓性が著しく劣るのに加えて、抗菌性も本発明の抗菌
性付与抗血栓性材料には及ばない。抗血栓性が脂溶化さ
れたヘパリンによって発揮されていることを示すととも
に、分子内にトリアルコキシシリル基を有する第４級ホ
スホニウム化合物の効果によって強い抗菌性が発揮され
ていることも示唆している。

【００４５】

【発明の効果】本発明の抗菌性付与抗血栓性材料は、基
材となるポリマーに簡便に抗血栓性、抗菌性を付与する
ことができ、その性能は材料調製直後のみならず、長期
間の溶出操作後も維持される。したがって、本発明の抗
菌性付与抗血栓性材料は医療用材料の抗血栓化、抗菌化
を行う材料として優れた適性を有している。

フロントページの続き (72)発明者 有森 奏 滋賀県大津市堅田二丁目１番１号 東洋紡 績株式会社総合研究所内 (72)発明者 田中 昌和 滋賀県大津市堅田二丁目１番１号 東洋紡 績株式会社総合研究所内

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 少なくとも１種のムコ多糖類と分子内に
   トリアルコキシシリル基を有する第４級ホスホニウム化
   合物とのイオン性複合体から成る脂溶化ムコ多糖と、有
   機高分子材料とを含有する組成物であることを特徴とす
   る抗菌性付与抗血栓性材料。
2. 【請求項２】 ムコ多糖類としてヘパリンもしくはヘパ
   リン金属塩が少なくとも含有されている請求項１記載の
   抗菌性付与抗血栓性材料。
3. 【請求項３】 分子内にトリアルコキシシリル基を有す
   る第４級ホスホニウムが化１の構造である、請求項１ま
   たは２記載の抗菌性付与抗血栓性材料。 【化１】 化１において、Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ ，Ｒ⁵ ，Ｒ⁶ は炭素数
   １〜１２のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基あ
   るいは炭素数７〜２０のアラルキル基を示す。Ｒ⁴ は炭
   素数１〜１２のアルキレン基、炭素数６〜１２のアリー
   レン基または炭素数７〜２０のアラルキレン基を示す。
   Ｒ⁷ は炭素数１〜２５のアルキル基を示す。なお、
   Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ ，Ｒ⁵ ，Ｒ⁶ ，Ｒ⁷ はそれぞれ同じで
   あっても異なっていてもよい。
4. 【請求項４】 有機高分子材料がポリハロゲン化ビニ
   ル、ポリハロゲン化ビニリデン、ポリウレタン、ポリウ
   レタンウレア、ポリエステルもしくはポリアミドである
   請求項１〜３のいずれかに記載の抗菌性付与抗血栓性材
   料。
5. 【請求項５】 有機高分子材料１００重量部に対して脂
   溶化ムコ多糖が０．１〜１００重量部含有されている請
   求項１〜４のいずれかに記載の抗菌性付与抗血栓性材
   料。