JPH1017491A - 慢性線維形成肝疾患および急性肝疾患の治療のための薬剤の製造におけるブラジキニンアンタゴニストの使用 - Google Patents

慢性線維形成肝疾患および急性肝疾患の治療のための薬剤の製造におけるブラジキニンアンタゴニストの使用

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JPH1017491A
JPH1017491A JP9072938A JP7293897A JPH1017491A JP H1017491 A JPH1017491 A JP H1017491A JP 9072938 A JP9072938 A JP 9072938A JP 7293897 A JP7293897 A JP 7293897A JP H1017491 A JPH1017491 A JP H1017491A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 本発明は慢性線維形成肝疾患および急性肝疾
患の治療、並びに合併症の予防のための薬剤の製造にお
けるブラジキニンアンタゴニストの使用を提供すること
を目的とする。 【解決手段】 本発明のブラジキニンアンタゴニストは
慢性線維形成肝疾患（肝硬変および肝線維症）および急
性肝疾患の治療、並びに合併症の予防、特に門脈圧亢
進、代償不全現象、例えば腹水、浮腫形成、肝腎症候
群、高血圧性胃疾患および結腸疾患、門脈圧亢進による
胃腸管の脾腫および出血性合併症、副行循環および充
血、並びに慢性的な筋力過多循環状態およびその結果と
しての心臓疾患の予防または治療のための薬剤の製造に
おいて使用することができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は慢性線維形成肝疾患（肝硬変およ
び肝線維症）および急性肝疾患の治療、並びに合併症の
予防のための薬剤の製造におけるブラジキニンアンタゴ
ニストの使用に関する。ブラジキニンおよび関連のペプ
チドは炎症や痛みをもたらす強力な血管作用性の内因性
物質である。ブラジキニンが関与し、誘導し、または促
進する状態をコントロールするための薬剤としてのブラ
ジキニンアンタゴニストの使用が開示されている（ＥＰ
−Ｂ ０ ３７０ ４５３）。
【０００２】驚くべきことに、今般、ブラジキニンアン
タゴニストは慢性線維形成肝疾患（肝硬変および肝線維
症）および急性肝疾患の治療、並びに合併症の予防、特
に門脈圧亢進、代償不全現象、例えば腹水、浮腫形成、
肝腎症候群、高血圧性胃疾患および結腸疾患、門脈圧亢
進による胃腸管の脾腫および出血性合併症、副行循環お
よび充血、並びに慢性的な筋力過多循環状態およびその
結果としての心臓疾患の予防または治療において適当な
薬剤であることがわかった。適当な化合物はラットのＣ
Ｃｌ4−誘発肝線維症モデルにおいてナトリウム排泄増
加作用を示すブラジキニンアンタゴニストである。
【０００３】特に適当なブラジキニンアンタゴニストは
とりわけ式Ｉ Ｚ−Ｐ−Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｅ−Ｆ−Ｋ−(Ｄ)Ｑ−Ｇ−Ｍ−Ｆ′−Ｉ (Ｉ) 〔式中、Ｚはａ1) 水素、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1
〜Ｃ8)−アルカノイル、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシカルボ
ニル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ4〜Ｃ9)−シク
ロアルカノイルまたは(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルスルホニル
であり、ここで、１、２または３個の水素原子はそれぞ
れ場合によりカルボキシル、ＮＨＲ(１)、〔(Ｃ1〜Ｃ4)
−アルキル〕ＮＲ(１)または〔(Ｃ6〜Ｃ10)−アリール
−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル〕ＮＲ(１)（ここで、Ｒ(１)は
水素またはウレタン保護基である）、(Ｃ1〜Ｃ4)−アル
キル、 (Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルアミノ、 (Ｃ6〜Ｃ10)−ア
リール−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルアミノ、ヒドロキシル、
(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、ハロゲン、ジ−(Ｃ1〜Ｃ8)−
アルキルアミノ、ジ−〔(Ｃ6〜Ｃ10)−アリール−(Ｃ 1
〜Ｃ4)〕−アルキルアミノ、カルバモイル、フタルイミ
ド、１,８−ナフタルイミド、スルファモイル、(Ｃ1〜
Ｃ4)−アルコキシカルボニル、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール
および(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキル
からなる群より選択される１、２または３個の同一また
は異なる基により置換され、あるいは１個の水素原子は
それぞれ場合により(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ1
〜Ｃ6)−アルキルスルホニル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルス
ルフィニル、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ4)−ア
ルキルスルホニル、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜
Ｃ4)−アルキルスルフィニル、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリー
ル、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリールオキシ、 (Ｃ3〜Ｃ13)−ヘテ
ロアリールおよび(Ｃ3〜Ｃ13)−ヘテロアリールオキシ
からなる群より選択される基により置換され、そして１
または２個の水素原子はカルボキシル、アミノ、(Ｃ1〜
Ｃ8)−アルキルアミノ、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)−ア
ルコキシ、ハロゲン、ジ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルアミ
ノ、カルバモイル、スルファモイル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アル
コキシカルボニル、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリールおよび(Ｃ6
〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキルからなる群
より選択される１または２個の同一または異なる基によ
り置換され；
【０００４】ａ2) (Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ7〜Ｃ
15)−アロイル、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリールスルホニル、
(Ｃ3〜Ｃ13)−ヘテロアリールまたは(Ｃ3〜Ｃ13)−ヘテ
ロアロイルであり； ａ3) 場合により窒素上で(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6
〜Ｃ14)−アリールまたは(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1
〜Ｃ5)−アルキルにより置換されうるカルバモイルであ
り； ここで、ａ1）、ａ2）およびａ3）で定義される基にお
いて、アリール、ヘテロアリール、アロイル、アリール
スルホニルおよびヘテロアロイル基は場合によりカルボ
キシル、アミノ、ニトロ、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルアミ
ノ、 ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)
−アルコキシ、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ7〜Ｃ15)−
アロイル、ハロゲン、シアノ、ジ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキ
ルアミノ、カルバモイル、スルファモイルおよび(Ｃ1〜
Ｃ6)−アルコキシカルボニルからなる群より選択される
１、２、３または４個の基により置換され；
【０００５】Ｐは直接結合または式II −ＮＲ(２)−(Ｕ)−ＣＯ− (II) （式中、Ｒ(２)は水素、メチルまたはウレタン保護基で
あり、Ｕは場合により置換されうる(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロ
アルキリデン、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリーリデン、(Ｃ3〜Ｃ
13)−ヘテロアリーリデン、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−
(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキリデン、または〔ＣＨＲ(３)〕
n（ここで、ｎは１〜８、好ましくは１〜６である）で
あり、Ｒ(３)は互いに独立して水素、(Ｃ1〜Ｃ6)−アル
キル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ6〜Ｃ14)−ア
リール、(Ｃ3〜Ｃ13)−ヘテロアリール（ここで、水素
以外の基はそれぞれ場合によりアミノ、置換アミノ、ア
ミジノ、置換アミジノ、ヒドロキシル、カルボキシル、
カルバモイル、グアニジノ、置換グアニジノ、ウレイ
ド、置換ウレイド、メルカプト、メチルメルカプト、フ
ェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、
４−ニトロフェニル、４−メトキシフェニル、４−ヒド
ロキシフェニル、フタルイミド、１,８−ナフタルイミ
ド、４−イミダゾリル、３−インドリル、２−チエニ
ル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジルまたは
シクロヘキシルにより単置換され、また置換アミノは好
ましくは−Ｎ(Ａ′)−Ｚであり、置換アミジノは好まし
くは−(ＮＨ＝)Ｃ−ＮＨ−Ｚであり、置換グアニジノは
好ましくは−Ｎ(Ａ′)−Ｃ〔＝Ｎ(Ａ′)〕−ＮＨ−Ｚで
あり、そして置換ウレイドは好ましくは−ＣＯ−Ｎ
(Ａ′)−Ｚであり、ここでＡ′は互いに独立して水素ま
たはＺであり、Ｚはａ1）またはａ2）において定義され
た通りである）であり、あるいはＲ(２)およびＲ(３)は
それらを有する原子と一緒になって２〜１５個の炭素原
子を有する単一、二−または三環式環系を形成する）の
基であり；ＡはＰのように定義され；Ｂは側鎖が置換さ
れうるＬ−またはＤ−配置の塩基性アミノ酸であり；
【０００６】Ｃは式IIIａまたはIIIｂ Ｇ′−Ｇ′−Ｇｌｙ (IIIａ) Ｇ′−ＮＨ−(ＣＨ2)P−ＣＯ (IIIｂ) （式中、ｐは２〜８であり、そしてＧ′は互いに独立し
て式IV −ＮＲ(４)−ＣＨＲ(５)−ＣＯ− (IV) （式中、Ｒ(４)およびＲ(５)はそれらを有する原子と一
緒になって２〜１５個の炭素原子を有する単一、二−ま
たは三環式複素環系を形成する）の基である）の化合物
であり；Ｅは中性、酸性または塩基性の脂肪族または脂
環式脂肪族アミノ酸の基であり；Ｆは互いに独立して側
鎖が置換されうる中性、酸性または塩基性の脂肪族また
は芳香族アミノ酸の基、または直接結合であり；
【０００７】(Ｄ)Ｑは場合によりハロゲン、メチルまた
はメトキシにより置換されうるＤ−Ｔｉｃ、Ｄ−Ｐｈ
ｅ、Ｄ−Ｏｉｃ、Ｄ−ＴｈｉまたはＤ−Ｎａｌ、あるい
は次の式(Ｖ)
【化２】 （式中、Ｘは酸素、イオウまたは直接結合である）の基
であり；Ｒは水素、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)
−シクロアルキル、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ6〜Ｃ
14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル（ここで、脂環
式系は場合によりハロゲン、メチルまたはメトキシによ
り置換されうる)であり；Ｇは上記Ｇ′のように定義さ
れるか、または直接結合であり；Ｆ′はＦのように定義
されるか、−ＮＨ−(ＣＨ2)q−基（ここで、ｑ＝２〜８
である）であるか、またはＧが直接結合でない場合、直
接結合であり；Ｉは−ＯＨ、−ＮＨ2またはＮＨＣ2Ｈ5
であり；Ｋは−ＮＨ−(ＣＨ2)x−ＣＯ−基（ここで、ｘ
＝１〜４である）であるか、または直接結合であり；そ
してＭはＦのように定義される〕のペプチドおよびそれ
らの生理学的に許容しうる塩である。
【０００８】適当なブラジキニンアンタゴニストは例え
ば特許出願ＷＯ ９５／０７２９４〔Scios Nova、プソ
イドペプチド〕、ＷＯ ９４／０８６０７〔Scios Nov
a、プソイドペプチド〕、ＷＯ ９４／０６４５３〔Stew
art、５−位の脂肪族アミノ酸〕、ＷＯ ９３／１１７８
９〔Nova〕、ＥＰ−Ａ ５５２ １０６〔Adir〕、ＥＰ−
Ａ ５７８ ５２１〔Adir〕、ＷＯ ９４／１９３７２〔S
cios Nova、 シクロペプチド〕、ＥＰ−Ａ ３７０ ４５
３〔ヘキスト〕、ＥＰ−Ａ ４７２ ２２０〔Syntex〕、
ＷＯ ９２／１８１５５〔Nova〕、 ＷＯ ９２／１８１５
６〔Nova〕、ＷＯ ９２／１７２０１〔Cortech〕および
ＷＯ ９４／１１０２１〔Cortech；式Ｘ(ＢＫＡ)n（式
中、Ｘは連結する結合であり、ＢＫＡはブラジキニンア
ンタゴニストのペプチド鎖であり、そしてｎは１より大
きい整数である）のブラジキニンアンタゴニスト；式Ｘ
(ＢＫＡ)のブラジキニンアンタゴニスト；および式(Ｙ)
(Ｘ)（ＢＫＡ)（式中、Ｙは非ブラジキニン受容体に対
するアンタゴニストまたはアゴニストであるリガンドで
ある）のブラジキニンアゴニスト〕に記載されている。
【０００９】特に適当な式Ｉのペプチドは、Ｚは水素で
あるか、あるいはａ1）、ａ2）またはａ3）において定
義された通りであり、Ｐは結合または式II −ＮＲ(２)−(Ｕ)−ＣＯ− (II) （式中、ＵはＣＨＲ(３)であり、Ｒ(３)は上記で定義さ
れた通りであり、そしてＲ(２)はＨまたはＣＨ3であ
る）の基であり、Ａは結合であるものである。特に好ま
しい式Ｉの化合物は、Ｚは水素であるか、あるいは
ａ1）、ａ2）またはａ3）において定義された通りであ
り、Ｐは結合または式II −ＮＲ(２)−(Ｕ)−ＣＯ− (II) （式中、ＵはＣＨＲ(３)であり、
【００１０】Ｒ(３)は互いに独立して水素、(Ｃ1〜Ｃ6)
−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ6〜
Ｃ14)−アリール、 (Ｃ3〜Ｃ13)−ヘテロアリール（ここ
で、水素以外の基はそれぞれ場合によりアミノ、置換ア
ミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、グ
アニジノ、置換グアニジノ、ウレイド、メルカプト、メ
チルメルカプト、フェニル、４−クロロフェニル、４−
フルオロフェニル、４−ニトロフェニル、４−メトキシ
フェニル、４−ヒドロキシフェニル、フタルイミド、４
−イミダゾリル、３−インドリル、２−チエニル、３−
チエニル、２−ピリジル、３−ピリジルまたはシクロヘ
キシルにより単置換され、また置換アミノは好ましくは
−Ｎ(Ａ′)−Ｚであり、そして置換グアニジノは好まし
くは−Ｎ(Ａ′)−Ｃ〔＝Ｎ(Ａ′)〕−ＮＨ−Ｚであり、
ここでＡ′は互いに独立して水素またはＺであり、Ｚは
ａ1）またはａ2）において定義された通りである）であ
り、あるいはＲ(２)およびＲ(３)はそれらを有する原子
と一緒になって２〜１５個の炭素原子を有する単一、二
−または三環式環系を形成し、Ｒ(２)はＨまたはＣＨ3
である）の基であり、Ａは結合であり、そして(Ｄ)Ｑは
Ｄ−Ｔｉｃであるものである。
【００１１】好ましくは、次の化合物が適当である；H-
D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH(HOE
140)、パラ−グアニドベンゾイル−Arg-Pro-Hyp-Gly-T
hi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH、H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-P
he-Ser-D-HypE(トランスプロピル)-Oic-Arg-OH、 H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Cpg-Ser-D-Cpg-Cpg-Arg-OH、 H-D-Arg-Arg-Pro-Pro-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH、 H-Arg(Tos)-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH、 H-Arg(Tos)-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH、 H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH、 Fmoc-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-O
H、 Fmoc-Aoc-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-A
rg-OH、 Fmoc-ε−アミノカプロイル−D−Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-
Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH、 ベンゾイル−D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oi
c-Arg-OH、 シクロヘキシルカルボニル−D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Th
i-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH、 Fmoc-Aeg(Fmoc)-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic
-Oic-Arg-OH、 Fmoc-Aeg(Fmoc)-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-A
rg-OH、 インドール−３−イル−アセチル−D-Arg-Arg-Pro-Hyp-
Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH、ジベンジルアセチル−
D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OHおよ
びこれらの生理学的に許容しうる塩。
【００１２】次の化合物は特に適当である；H-D-Arg-Ar
g-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH(HOE 140)、
パラ−グアニドベンゾイル−Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-
D-Tic-Oic-Arg-OHおよびこれらの生理学的に許容しうる
塩。H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-
OH(HOE 140)およびその生理学的に許容しうる塩は特に
極めて適当である。
【００１３】投与は経小腸的に、非経口的に、例えば皮
下的に、筋肉内的に、または静脈内的に、経鼻的に、経
腸的に、あるいは吸入により行うことができる。活性化
合物の投与量は体重、年令および投与方法に依存する。
本発明の医薬製剤はそれ自体知られている溶解、混合、
粒状化、錠剤化または糖衣工程で製造される。非経口的
投与の場合、活性化合物またはそれらの生理学的に許容
しうる塩は所望により、例えば等張化またはpH調整のた
め、薬学的に慣用の補助剤と可溶化剤、乳化剤または他
の補助剤を用いて溶液、懸濁液または乳濁液にされる。
【００１４】上記の薬剤において、皮下または筋肉内投
与のため注射可能な遅効性製剤の使用もまた有効であ
る。使用されうる薬剤形態は例えば油性結晶懸濁液、マ
イクロカプセル、微粒子、極微粒子または移植錠であ
り、後者については例えばポリ乳酸−ポリグリコール酸
コポリマー系のような組織適合性ポリマー、特に生分解
性ポリマーから構成することができる。他の考えられる
ポリマーはポリアミド、ポリエステル、ポリアセテート
または多糖類である。
【００１５】経口投与形態の場合、活性化合物はこの用
途で慣用の添加剤、例えば賦形剤、安定剤または不活性
希釈剤と混合され、そして慣用の方法により適当な投与
形態、例えば錠剤、コーチング錠、硬質ゼラチンカプセ
ル剤、水性、アルコール性または油性懸濁液、あるいは
水性、アルコール性または油性溶液にされる。使用され
うる不活性賦形剤は例えばアラビアゴム、マグネシア、
炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グル
コース、ステアリルフマル酸マグネシウムまたはスター
チ、特にコーンスターチである。この場合、固体状薬剤
形態の製造は乾燥したまたは湿った顆粒として行うこと
ができる。適当な油性賦形剤または溶媒は例えばひまわ
り油およびタラ肝油のような植物または動物油である。
【００１６】経口遅効性製剤または腸溶コーチングを有
する製剤もまた考えられる。遅効性製剤は脂肪、ろうま
たはポリマーを包埋する錠剤に基づいて構成されうる。
これに関して、多層からなる、またはコーチングの施さ
れた錠剤またはペレット剤もまた適している。上記の薬
剤において、全身的な活性レベルを達成するために粘膜
への投与もまた有効である。これは鼻腔内的に、吸入に
より、また経腸的に投与できることと関連がある。
【００１７】鼻腔内投与形態の場合、化合物はこの用途
で慣用の添加剤、例えば安定剤または不活性希釈剤と混
合され、そして慣用の方法により適当な投与形態、例え
ば粉末、水性、アルコール性または油性懸濁液、あるい
は水性、アルコール性または油性溶液にされる。エチレ
ンジアミン−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−四酢酸のようなキレー
ト化剤、並びに酢酸、リン酸、クエン酸、酒石酸および
これらの塩のような緩衝剤を水性鼻腔内製剤に加えるこ
とができる。多重用量容器はベンズアルコニウムクロラ
イド、クロロブタノール、クロルヘキシジン、ソルビン
酸、安息香酸、ＰＨＢエステルまたは有機水銀化合物の
ような保存剤を含有する。
【００１８】経鼻液剤の投与は計量噴霧器により、また
は粘度を高める成分を有する点鼻剤として、あるいは経
鼻ゲル剤または経鼻クリーム剤として行うことができ
る。吸入による投与の場合、噴霧器たまは不活性キャリ
ヤーガスを使用する加圧ガスパックを使用することがで
きる。鼻または肺の吸入により粉末を投与する場合、特
殊なアプリケーターが必要である。活性投与量はその症
状の重篤度に応じて、体重７５kgの成人に基づき、体重
１kgあたり、少なくとも０.００１mg／kg／日、好まし
くは少なくとも０.０１mg／kg／日、多くて３mg／kg／
日、好ましくは０.０３〜１mg／kg／日である。アミノ
酸について使用される略語はEurop. J. Biochem., 138,
9 (1984年)に記載されているようなペプチド化学にお
いて慣用の三文字記号である。
【００１９】他に使用される略語は下記の通りである； Ａｅｇ Ｎ−（２−アミノエチル）グリシン Ｃｐｇ シクロペンチルグリシル Ｆｍｏｃ ９−フルオレニルメチルオキシカルボニル ＮａＩ ２−ナフチルアラニル Ｏｉｃ シス、エンド−オクタヒドロインドール−２−カルボニル Ｔｈｉ ２−チエニルアラニル Ｔｉｃ １,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−イルカルボニル
【００２０】
【実施例】
実施例１ 四塩化炭素により肝線維症を誘発されたラットの尿およ
び電解質排泄におけるＨＯＥ １４０の作用 方法：初めの体重が１２０〜１５０ｇのウィスターラッ
ト（ブリーダー；ヘキストＡＧ社）を使用した。 肝線維症の誘発：BickelらのJ. Hepatol., 13 (Suppl.
3), 26〜33 (1991年）に記載のようにして肝線維症を誘
発した。動物に四塩化炭素（ＣＣｌ4）を週に２回、１m
l／kgの投与量で少なくとも６週間、経口投与した。肝
臓の線維症は肝臓のコラーゲン含有量および肝臓と関係
のある血清パラメーター（ビリルビン、ＡＬＡＴ、胆汁
酸）により確認した。線維成長過程において、動物を次
の様な標準条件下に置いた：日中／夜間リズム(明期６,
３０〜１８,３０)、室温２２±２℃および相対大気湿度
６０±１０％。動物にラット用標準食（Altromin(登録
商標)１３２１）と水を自由に与えた。
【００２１】塩分排泄および利尿試験 利尿試験時、動物の体重は２００〜３２０ｇになってい
た。試験の１６時間前から動物に食事を与えるのを止
め、試験の間ずっと与えなかった。また、実際の試験開
始時までは動物が自由に水を飲めるようにした。利尿試
験の間、動物を特殊な利尿ケージの中に置いた。０時間
時に体重１kgあたり２０mlの水を経口投与して対照する
利尿を誘発した。０〜５および６〜２４時間の採集期間
おいて各動物について電解質の排泄量および尿量をそれ
ぞれ測定した。５日後、同じ動物についてブラジキニン
アンタゴニストを投与して再び試験を行った。０時間お
よび６時間時に、それぞれ０.３mg／kgのＨＯＥ １４０
s.c.を体重１kgあたり５mlの塩水に溶解して動物に与え
た。ナトリウムおよびカリウムは炎光分析（エッペンド
ルフ炎光光度計）により測定した。塩化物は電位差終点
測定法（エッペンドルフ塩化物計量器）を用いて銀滴定
により測定した。分析結果を使用して尿排泄量（ml／kg
体重）および電解質排泄量（ミリモル／kg体重）を計算
した。
【００２２】結果：
【表１】
【００２３】統計：結果は算術平均および標準偏差（Ｓ
Ｄ）により示した。統計的検査はＴ検定法により行った
が、正規分布の偏差の場合は非母数のMann-Whitney検定
法により行った。
【００２４】結果および評価：ブラジキニンアンタゴニ
ストで処置した動物は四塩化炭素により肝線維症を誘発
されたラットのナトリウム排泄量において著しい増加を
示す。例として、ペプチドブラジキニンアンタゴニスト
ＨＯＥ １４０（ＩＮＮ icatibant）を用いた実験デー
タを表１に示す。著しい、統計的に有意なナトリウム排
泄増加が達成された。
【００２５】四塩化炭素により肝線維症を誘発されたラ
ットのモデルは一般に、ヒトの肝硬変のモデルとして認
められる。過度のナトリウム停留はヒトや動物の肝線維
症および肝硬変の特徴であり、根深い血行動態疾患の結
果であると考えられている（SchrierらのHepatology 8,
1151〜1157 (1988年)）。この血行動態疾患は特に内蔵
神経系において過度の末梢血管拡張（筋力過多循環状
態）と密接に関連した門脈圧亢進に存在する。末梢血管
拡張の原因は今までわかっていなかった。異常なナトリ
ウムおよび水の停留は例えば浮腫形成および腹水の一因
となり症状を悪化させる。門脈圧亢進は不十分な末梢血
管拡張およびナトリウムの停留と関係がある。これらは
肝線維症および肝硬変において代償不全現象の原因とな
る。これらの代償不全現象は浮腫形成および腹水のよう
な微候だけでなく、いわゆる肝腎症候群（深刻な肝疾患
の結果としての腎不全）もまた含む。
【００２６】ブラジキニンアンタゴニストの強いナトリ
ウム排泄増加作用は健康な動態で見られないため、肝線
維症および肝硬変のラットにおいてブラジキニンアンタ
ゴニストのこの作用は予想されず、それどころか、特に
高血圧症モデルは利尿およびナトリウム排泄の減少さえ
もたらしうる（MadedduらのBr. J. Pharmacol. 106,380
〜386 (1992年)；MajimaらのHypertension、 22, 705〜7
14 (1993年)）。例えばブラジキニンは血管および尿細
管のメカニズムにより腎臓の塩分排泄および利尿を刺激
することができる。
【００２７】ブラジキニンは様々な血管領域において強
く血管拡張および透過性を増大する性質を有する内因性
ペプチドである。本発明者らの実験結果はブラジキニン
が過剰なナトリウム停留の重要な媒介物質であることを
示す。改善された血行動態および微小血管分布は治療的
に有利な効果が得られるように腎臓で内因性ブラジキニ
ンの刺激作用を阻害することによりナトリウムおよび水
の排泄の起こりうる制限を断然補償する。したがって、
ブラジキニンアンタゴニストは慢性線維形成肝疾患（肝
硬変および肝線維症）および急性肝疾患の治療、および
予防、並びに合併症の予防に適している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヨーヒエン・クノレ ドイツ連邦共和国65830クリフテル．ヘー ヒスターシユトラーセ21 (72)発明者 クラウス・ヴイルト ドイツ連邦共和国65830クリフテル．ロー ベルト−シユーマン−リング104 (72)発明者 マクス・フロポト ドイツ連邦共和国65439フレールスハイム. フリードリヒ−シユトルツ−シユトラーセ 13 (72)発明者 マルテイン・ビツケル ドイツ連邦共和国61348バートホムブルク. ミテルシユテターヴエーク３

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 慢性線維形成肝疾患（肝硬変および肝線
    維症）および急性肝疾患の治療、並びに合併症の予防の
    ための薬剤の製造におけるブラジキニンアンタゴニスト
    またはそれらの生理学的に許容しうる塩の使用。
  2. 【請求項２】 請求項１記載の式Ｉ Ｚ−Ｐ−Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｅ−Ｆ−Ｋ−(Ｄ)Ｑ−Ｇ−Ｍ−Ｆ′−Ｉ (Ｉ) 〔式中、Ｚはａ1) 水素、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1
    〜Ｃ8)−アルカノイル、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシカルボ
    ニル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ4〜Ｃ9)−シク
    ロアルカノイルまたは(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルスルホニル
    であり、ここで、１、２または３個の水素原子はそれぞ
    れ場合によりカルボキシル、ＮＨＲ(１)、〔(Ｃ1〜Ｃ4)
    −アルキル〕ＮＲ(１)または〔(Ｃ6〜Ｃ10)−アリール
    −(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル〕ＮＲ(１)（ここで、Ｒ(１)は
    水素またはウレタン保護基である）、(Ｃ1〜Ｃ4)−アル
    キル、 (Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルアミノ、 (Ｃ6〜Ｃ10)−ア
    リール−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルアミノ、ヒドロキシル、
    (Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、ハロゲン、ジ−(Ｃ1〜Ｃ8)−
    アルキルアミノ、ジ−〔(Ｃ6〜Ｃ10)−アリール−(Ｃ 1
    〜Ｃ4)〕−アルキルアミノ、カルバモイル、フタルイミ
    ド、１,８−ナフタルイミド、スルファモイル、(Ｃ1〜
    Ｃ4)−アルコキシカルボニル、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール
    および(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキル
    からなる群より選択される１、２または３個の同一また
    は異なる基により置換され、 あるいは１個の水素原子はそれぞれ場合により(Ｃ3〜Ｃ
    8)−シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルスルホニ
    ル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルスルフィニル、(Ｃ6〜Ｃ14)
    −アリール−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルスルホニル、(Ｃ6〜
    Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルスルフィニ
    ル、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリールオ
    キシ、 (Ｃ3〜Ｃ13)−ヘテロアリールおよび(Ｃ3〜Ｃ13)
    −ヘテロアリールオキシからなる群より選択される基に
    より置換され、 そして１または２個の水素原子はカルボキシル、アミ
    ノ、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルアミノ、ヒドロキシル、(Ｃ1
    〜Ｃ4)−アルコキシ、ハロゲン、ジ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アル
    キルアミノ、カルバモイル、スルファモイル、(Ｃ1〜Ｃ
    4)−アルコキシカルボニル、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリールお
    よび(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキルか
    らなる群より選択される１または２個の同一または異な
    る基により置換され； ａ2) (Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ7〜Ｃ15)−アロイ
    ル、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリールスルホニル、(Ｃ3〜Ｃ13)−
    ヘテロアリールまたは(Ｃ3〜Ｃ13)−ヘテロアロイルで
    あり； ａ3) 場合により窒素上で(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6
    〜Ｃ14)−アリールまたは(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1
    〜Ｃ5)−アルキルにより置換されうるカルバモイルであ
    り；ここで、ａ1）、ａ2）およびａ3）で定義される基
    において、アリール、ヘテロアリール、アロイル、アリ
    ールスルホニルおよびヘテロアロイル基は場合によりカ
    ルボキシル、アミノ、ニトロ、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルア
    ミノ、 ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ
    6)−アルコキシ、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ7〜Ｃ15)
    −アロイル、ハロゲン、シアノ、ジ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アル
    キルアミノ、カルバモイル、スルファモイルおよび(Ｃ1
    〜Ｃ6)−アルコキシカルボニルからなる群より選択され
    る１、２、３または４個の基により置換され； Ｐは直接結合または式II −ＮＲ(２)−(Ｕ)−ＣＯ− (II) （式中、Ｒ(２)は水素、メチルまたはウレタン保護基で
    あり、 Ｕは場合により置換されうる(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキ
    リデン、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリーリデン、(Ｃ3〜Ｃ13)−ヘ
    テロアリーリデン、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜
    Ｃ6)−アルキリデン、または〔ＣＨＲ(３)〕n（ここ
    で、ｎは１〜８、好ましくは１〜６である）であり、 Ｒ(３)は互いに独立して水素、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、
    (Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリー
    ル、(Ｃ3〜Ｃ13)−ヘテロアリール（ここで、水素以外
    の基はそれぞれ場合によりアミノ、置換アミノ、アミジ
    ノ、置換アミジノ、ヒドロキシル、カルボキシル、カル
    バモイル、グアニジノ、置換グアニジノ、ウレイド、置
    換ウレイド、メルカプト、メチルメルカプト、フェニ
    ル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−
    ニトロフェニル、４−メトキシフェニル、４−ヒドロキ
    シフェニル、フタルイミド、１,８−ナフタルイミド、
    ４−イミダゾリル、３−インドリル、２−チエニル、３
    −チエニル、２−ピリジル、３−ピリジルまたはシクロ
    ヘキシルにより置換される）であり、あるいはＲ(２)お
    よびＲ(３)はそれらを有する原子と一緒になって２〜１
    ５個の炭素原子を有する単一、二−または三環式環系を
    形成する）の基であり；ＡはＰのように定義され；Ｂは
    側鎖が置換されうるＬ−またはＤ−配置の塩基性アミノ
    酸であり；Ｃは式IIIａまたはIIIｂ Ｇ′−Ｇ′−Ｇｌｙ (IIIａ) Ｇ′−ＮＨ−(ＣＨ2)P−ＣＯ (IIIｂ) （式中、ｐは２〜８であり、そしてＧ′は互いに独立し
    て式IV −ＮＲ(４)−ＣＨＲ(５)−ＣＯ− (IV) （式中、Ｒ(４)およびＲ(５)はそれらを有する原子と一
    緒になって２〜１５個の炭素原子を有する単一、二−ま
    たは三環式複素環系を形成する）の基である）の化合物
    であり；Ｅは中性、酸性または塩基性の脂肪族または脂
    環式脂肪族アミノ酸の基であり；Ｆは互いに独立して側
    鎖が置換されうる中性、酸性または塩基性の脂肪族また
    は芳香族アミノ酸の基、または直接結合であり；(Ｄ)Ｑ
    は場合によりハロゲン、メチルまたはメトキシにより置
    換されうるＤ−Ｔｉｃ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｏｉｃ、Ｄ−
    ＴｈｉまたはＤ−Ｎａｌ、あるいは次の式(Ｖ) 【化１】 （式中、Ｘは酸素、イオウまたは直接結合である）の基
    であり；Ｒは水素、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)
    −シクロアルキル、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ6〜Ｃ
    14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル（ここで、脂環
    式系は場合によりハロゲン、メチルまたはメトキシによ
    り置換されうる)であり；Ｇは上記Ｇ′のように定義さ
    れるか、または直接結合であり；Ｆ′はＦのように定義
    されるか、−ＮＨ−(ＣＨ2)q−基（ここで、ｑ＝２〜８
    である）であるか、またはＧが直接結合でない場合、直
    接結合であり；Ｉは−ＯＨ、−ＮＨ2またはＮＨＣ2Ｈ5
    であり；Ｋは−ＮＨ−(ＣＨ2)x−ＣＯ−基（ここで、ｘ
    ＝１〜４である）であるか、または直接結合であり；そ
    してＭはＦのように定義される〕のブラジキニンアンタ
    ゴニストおよびその生理学的に許容しうる塩の使用。
  3. 【請求項３】 Ｚは水素であるか、あるいはａ1）、
    ａ2）またはａ3）においてた定義された通りであり、 Ｐは結合または式II −ＮＲ(２)−(Ｕ)−ＣＯ− (II) （式中、ＵはＣＨＲ(３)であり、 Ｒ(３)は上記で定義された通りであり、そしてＲ(２)は
    ＨまたはＣＨ3である）の基であり、 Ａは結合である請求項２記載の式Ｉのブラジキニンアン
    タゴニストの使用。
  4. 【請求項４】 Ｚは水素であるか、あるいはａ1）、
    ａ2）またはａ3）において定義された通りであり、 Ｐは結合または式II −ＮＲ(２)−(Ｕ)−ＣＯ− (II) （式中、ＵはＣＨＲ(３)であり、 Ｒ(３)は互いに独立して水素、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、
    (Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、
    (Ｃ3〜Ｃ13)−ヘテロアリール（ここで、水素以外の基
    はそれぞれ場合によりアミノ、置換アミノ、ヒドロキシ
    ル、カルボキシル、カルバモイル、グアニジノ、置換グ
    アニジノ、ウレイド、メルカプト、メチルメルカプト、
    フェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニ
    ル、４−ニトロフェニル、４−メトキシフェニル、４−
    ヒドロキシフェニル、フタルイミド、４−イミダゾリ
    ル、３−インドリル、２−チエニル、３−チエニル、２
    −ピリジル、３−ピリジルまたはシクロヘキシルにより
    単置換される）であり、あるいはＲ(２)およびＲ(３)は
    それらを有する原子と一緒になって２〜１５個の炭素原
    子を有する単一、二−または三環式環系を形成し、 Ｒ(２)はＨまたはＣＨ3である）の基であり、 Ａは結合であり、そして(Ｄ)ＱはＤ−Ｔｉｃである請求
    項２記載の式Ｉのブラジキニンアンタゴニストの使用。
  5. 【請求項５】 ブラジキニンアンタゴニストはH-D-Arg-
    Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH(HOE 14
    0)、パラ−グアニドベンゾイル−Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-
    Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH、H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-
    Ser-D-HypE(トランスプロピル)-Oic-Arg-OH、 H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Cpg-Ser-D-Cpg-Cpg-Arg-OH、 H-D-Arg-Arg-Pro-Pro-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH、 H-Arg(Tos)-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH、 H-Arg(Tos)-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH、 H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH、 Fmoc-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-O
    H、 Fmoc-Aoc-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-A
    rg-OH、 Fmoc-ε−アミノカプロイル−D−Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-
    Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH、 ベンゾイル−D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oi
    c-Arg-OH、 シクロヘキシルカルボニル−D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Th
    i-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH、 Fmoc-Aeg(Fmoc)-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic
    -Oic-Arg-OH、 Fmoc-Aeg(Fmoc)-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-A
    rg-OH、 インドール−３−イル−アセチル−D-Arg-Arg-Pro-Hyp-
    Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OHまたは ジベンジルアセチル−D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-
    D-Tic-Oic-Arg-OH である、請求項２記載の慢性線維形成肝疾患（肝硬変お
    よび肝線維症）および急性肝疾患の治療、並びに合併症
    の予防のための試薬の製造におけるブラジキニンアンタ
    ゴニストまたはその生理学的に許容しうる塩の使用。
  6. 【請求項６】 ブラジキニンアンタゴニストはH-D-Arg-
    Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH(HOE 140)
    またはパラ−グアニドベンゾイル−Arg-Pro-Hyp-Gly-Th
    i-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OHである請求項５記載のブラジキ
    ニンアンタゴニストの使用。
  7. 【請求項７】 ブラジキニンアンタゴニストは H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH(H
    OE 140) である請求項５記載のブラジキニンアンタゴニストの使
    用。
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