JPH10248593A

JPH10248593A - ω−アルコキシ−１，１，１−トリフルオロ−２−アルカノールの光学分割方法

Info

Publication number: JPH10248593A
Application number: JP7284897A
Authority: JP
Inventors: Tatsuji Harufuji; 龍士春藤; Naoyuki Yoshida; 尚之吉田; Shinichi Saito; 伸一斉藤
Original assignee: Chisso Corp
Current assignee: JNC Corp
Priority date: 1997-03-11
Filing date: 1997-03-11
Publication date: 1998-09-22

Abstract

(57)【要約】【課題】液晶材料の原料として有用な光学活性なω−
アルコキシ−１，１，１−トリフルオロ−２−アルカノ
ールの効率的製造方法を提供する。【解決手段】リパーゼの存在下に、一般式（１）【化１】（式中、Ｒは炭素数１〜５のアルキル基、ｎは２〜１０
の整数を表す。）で表される化合物にアシル化剤を反応
させて不斉エステル交換反応を行い、Ｒ−体およびＳ−
体のどちらか一方に富む光学活性なアルコールおよび他
の一方のエステル体に分割して光学活性なω−アルコキ
シ−１，１，１−トリフルオロ−２−アルカノールおよ
びそのエステル体を製造する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、生理活性物質や機
能性材料等の出発原料あるいは中間体として有用な光学
活性なω−アルコキシ−１，１，１−トリフルオロ−２
−アルカノールおよびそのエステル体の製造方法に関す
るものである。

【０００２】

【従来の技術】光学活性なアルコールは、医薬、農薬、
液晶化合物等の出発原料あるいは中間体として非常に有
用なものである。一般に医薬、農薬、液晶化合物等が、
十分な活性あるいは特性を呈するためには、十分光学純
度が高い必要がある。特に液晶材料においては、要求さ
れる性能に合わせるため、両鏡像体を必要とする。

【０００３】従来、光学活性なアルコールを得る方法と
して、通常の合成化学的手法により得られたラセミ体の
光学分割法、不斉合成法、及び光学活性な出発原料から
の立体特異的手法による合成法があるが、いずれも工程
が煩雑であり、かつ工業的に不利なものがほとんどであ
った。一般式（１）で表される化合物は、液晶化合物の
原料として非常に好適に使用できる。例えば、特開平５
−１６３２０８号公報には、光学活性な液晶化合物
（ａ）とその原料の化合物（ｂ）が開示されている。

【０００４】

【化２】

【０００５】一般式（１）に該当する上記の光学活性な
化合物（ｂ）の製造方法としては、上述の特開平５−１
６３２０８号公報および特開平６−６２８７２号公報
に、下記の不斉加水分解法が報告されている。

【０００６】

【化３】

【０００７】また、特開平５−２６０９９２号公報に
は、トリフルオロアセト酢酸エステル（５）の不斉還元
を利用して得られた４，４，４−トリフルオロ−３−ヒ
ドロキシブタン酸エステル（６）を原料とした立体特異
的な合成手法と不斉加水分解とを組み合わせた方法が開
示されている。

【０００８】

【化４】

【０００９】これらのリパーゼを用いた不斉加水分解反
応では、通常水溶液で実施され、ｐＨの調整に燐酸緩衝
液が使用され、その基質濃度は０．１−０．５ｍｏｌ／
ｌｉｔｅｒが適当とされている。しかし、燐酸緩衝液等
の使用は工業的な反応装置では不利であり、精製のため
の後処理工程も煩雑である。また、反応の最適条件が基
質濃度の非常に低い領域に存在することが多いので、一
回の反応に大量の反応液を仕込むこととなり、大量生産
は困難である。更に、工程数が多く、製造コストの面で
不利である。加えて、リパーゼは固定化するなどの処理
をして使用しなければ回収再使用することができない。

【００１０】パン酵母による不斉還元法は、一方の鏡像
体であるＲ−体のみしか得られず、しかも光学純度が６
０％ｅｅと低い。

【００１１】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、一般式
（１）で表される光学活性化合物の光学分割の有機溶媒
中での実施を可能にし、後処理精製の工程を簡便にし、
更に原料の負荷をあげて大量の生産を可能にすることを
目的とする。

【００１２】

【課題を解決するための手段】本発明は、アシル化剤と
一般式（１）

【００１３】

【化５】

【００１４】（式中、Ｒは炭素数１〜５のアルキル基、
ｎは１〜１０の整数を表す。）で表される化合物に作用
してＲ−体およびＳ−体のどちらか一方の化合物と優先
的にエステル交換させる能力を有するリパーゼの存在下
に、前記化合物の（Ｒ，Ｓ）混合物（１）と前記アシル
化剤を反応させエステル交換反応を行い、Ｒ−体および
Ｓ−体のどちらか一方に富む光学活性なアルコール（１
４）および他の一方のエステル体（１５）に分割するこ
とを特徴とする光学活性なω−アルコキシ−１，１，１
−トリフルオロ−２−アルカノールおよびそのエステル
体の製造方法である。

【００１５】

【化６】

【００１６】この反応は、実質的に水分の無い状態で実
施され、不斉加水分解反応法で水の代わりに用いられる
事のある低級のアルコールも必要としない。従って生成
するエステルの加水分解及び目的物以外のエステルの生
成を防止でき、光学純度の高い目的物が得られる。更
に、有機溶媒中で直接菌を用いることによる微生物汚染
等が発生せず、微生物汚染に対する特別な装置、防腐処
理、滅菌処理等の煩雑な操作が不要である。リパーゼ自
身は有機溶媒により変質しないので、反応に用いたリパ
ーゼは濾過等により容易に分離回収でき、再利用も可能
である。また、本発明の方法では通常の有機合成反応と
同等かあるいはそれ以上の基質濃度で実施でき、また、
開放系でも実施できるので、反応装置を小型化できかつ
耐圧設計を必要としない。

【００１７】

【発明の実施の形態】一般式（１）において、ｎが２〜
１０であるラセミ体のω−アルコキシ−１，１，１−ト
リフルオロ−２−アルカノールは、特開平５−１６３２
０８号公報に記載されている方法、あるいは下記の方法
にて好適に製造できる。

【００１８】

【化７】

【００１９】すなわち、トリフルオロ酢酸エステルにア
ルコキシアルキルマグネシウムブロミド（２１）を作用
させて得られるケトン（２２）を水素化ホウ素ナトリウ
ムや水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤を用いて
還元することによって（２３）が得られる。グリニヤー
ル試薬（２１）は、アルカンジオール（１６）のモノベ
ンジル体（１７）をアルキル化し（１８）、脱保護（１
９）し、臭素化（２０）し、これにマグネシウムを作用
させて得られる。

【００２０】一般式（１）において、ｎが１であるω−
アルコキシ−１，１，１−トリフルオロ−２−アルカノ
ールは、下記の経路で好適に製造できる。すなわち、ト
リフルオロアセトアルデヒドメチルアセタール（２４）
にトリメチルシリルニトリルを作用させてシアノヒドリ
ン（２５）とし、硫酸などで加水分解してトリフルオロ
乳酸（２６）に導き、エステル化（２７）した後、保護
基を導入（２８）し、エステル部分を水素化ホウ素ナト
リウムや水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤を用
いて還元することによってアルコール（２９）を得、こ
れをアルキル化（３０）の後、脱保護基することによっ
て目的の化合物（３１）が得られる。

【００２１】

【化８】

【００２２】本発明において使用するアシル化剤として
は、無水安息香酸、無水１，２−シクロヘキサンジカル
ボン酸等のカルボン酸無水物、酢酸イソプロペニルなど
のエノールエステル類、トリアセチン、トリプロピオニ
ン、トリブチリン、トリステアリン、トリラウリン、ト
リミリスチン、トリオレイン等のトリグリセリド類、プ
ロピオン酸メチル、酪酸エチル、ステアリン酸エチル、
ラウリン酸トリクロロエチル、ラウリン酸ブチル、エチ
レングリコールジアセテート等の脂肪酸エステル類、酢
酸ビニル、プロピオン酸ビニル、カプロン酸ビニル、ラ
ウリン酸ビニル等のビニルエステル類を挙げることがで
き、なかでもビニルエステル類が好ましく使用できる。
また、これらは、反応に際しての特別な処理は必要とし
ない。

【００２３】本発明において使用するリパーゼは、
（Ｒ，Ｓ）−アルコールに作用して、Ｒ−体およびＳ−
体のどちらか一方に富む光学活性なω−アルコキシ−
１，１，１−トリフルオロ−２−アルカノールのエステ
ル体に変換する、不斉エステル交換能力を有する物であ
り、リパーゼ、リポプロテインリパーゼあるいはエステ
ラーゼと総称されるものが好ましい。具体的には、表１
に示したような市販の酵素が利用できる。

【００２４】

【表１】

【００２５】また、前記の不斉エステル交換能力を有す
るリパーゼを産生する微生物を培養した菌体を殺菌し、
濃縮乾固してそのまま利用することも可能であるし、精
製して使用することもできる。微生物の例としては、カ
ンジダ属、シュウドモナス属、クロモバクテリウム属、
ムコール属、リゾプス属、アルスロバクター属、アクロ
モバクター属、アルカリゲネス属などを挙げることが出
来る。さらに、前記の不斉エステル交換能力を有するリ
パーゼを含有する動物の臓器からの抽出物も利用でき
る。

【００２６】反応は、（Ｒ，Ｓ）−アルコールとアシル
化剤とを混合し、リパーゼと効率よく接触させて行う。
上記のアルコールとアシル化剤とが均一な混合物を作ら
ず、反応系中に固相が存在する場合には、適当な有機溶
媒を使用して均一相とすることが好ましい。有機溶媒と
しては、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、１，２−ジク
ロルエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等を例示できる。

【００２７】反応温度は、２０℃ないし１００℃、好ま
しくは３０℃ないし４５℃の範囲である。反応圧力は大
気圧でよいが、加圧あるいは減圧で実施することも可能
である。反応時間はリパーゼの活性、反応温度等に影響
され、数時間から数日間を要する。基質である（Ｒ，
Ｓ）−アルコールとアシル化剤との割合（モル比）は、
１：０．５ないし１：２の範囲、好ましくは、１：１．
１ないし１：１．５の範囲で行う。

【００２８】このようにして不斉エステル交換反応を行
った後、リパーゼは通常の濾過操作で除去できる。これ
を再利用することも可能である。リパーゼを除去した濾
液を、減圧蒸留、あるいはクロマトグラフィー等の手段
に付し、残存するアルコールと生成した目的のエステル
とに分離する。生成した目的のエステルをアルカリ加水
分解、あるいは酸加水分解等の通常の処理方法によっ
て、残存アルコールとは対掌体の光学活性アルコールを
得る。転化率が不十分のため、得られた光学活性アルコ
ールの光学純度が低い場合は、再度エステル交換反応を
行うことにより、光学純度を高めることができる。

【００２９】

【実施例】以下、実施例に従って本発明の製造法を更に
詳しく説明する。実施例１（＋）−７−エトキシ−１，１，１−トリフルオロ−２
−ヘプタノールの製造第１段階ペンタンジオールモノベンジルエーテル１９４ｇ（１ｍ
ｏｌ）のテトラヒドロフラン（以後ＴＨＦと略す）１Ｌ
の溶液にアイスバスで冷却しながら、水素化ナトリウム
４８ｇ（２ｍｏｌ）を加え、次いで２時間加熱還流し
た。反応液を室温にまで放冷し、臭化エチル１４０ｇ
（１．３ｍｏｌ）のＴＨＦ３００ｍｌ溶液を滴下した
後、さらに６時間加熱還流した。水５００ｍｌを加え反
応を終了させ、生成物をエーテル５００ｍｌで抽出し
た。エーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、
エーテルを留去し、残存する油状物を減圧蒸留により精
製して、ペンタンジオールベンジルエチルエーテル１９
２ｇを得た。このものの沸点は１１０〜１１７℃（１ｍ
ｍＨｇ）であった。

【００３０】第２段階エタノール５００ｍｌ中に、ペンタンジオールベンジル
エチルエーテル９０ｇ（０．４ｍｏｌ）及び水酸化パラ
ジウム炭素５．７ｇを加え、常圧で約９Ｌの水素が吸収
されるまで室温で攪拌した。反応液を濾過して水酸化パ
ラジウム炭素を除去した後、溶媒を留去し、残存する油
状物を減圧蒸留により精製して、ペンタンジオールモノ
エチルエーテルを得た。このものの沸点は５５〜５８℃
（０．３ｍｍＨｇ）であった。

【００３１】第３段階三臭化リン７８ｇ（０．２９ｍｏｌ）を乾燥ベンゼン５
０ｍｌに溶解した後、ピリジン１０ｇを滴下した。１０
分間攪拌した後、−５℃まで冷却して、ペンタンジオー
ルモノエチルエーテル１０２ｇ（０．７７ｍｏｌ）とピ
リジン５ｇの混合物を滴下した。液温を０℃に保ちなが
ら２時間攪拌した後、室温で８時間攪拌した。水１００
ｍｌを加えて反応を終了させ、生成物をエーテル抽出し
た。エーテル層を６Ｎ塩酸水、炭酸水素ナトリウム水で
順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。エ
ーテルを留去した残査を減圧蒸留して（５―ブロモペン
チル）エチルエーテル１０３ｇを得た。このものの沸点
は４７〜４８℃（１ｍｍＨｇ）であった。

【００３２】第４段階金属マグネシウム６．４ｇ（０．２７ｍｏｌ）に、乾燥
エーテル１５０ｍｌに溶解した（５―ブロモペンチル）
エチルエーテル４８．７ｇ（０．２５ｍｏｌ）を滴下し
て、グリニャール試薬を調製した。トリフルオロ酢酸エ
チル３５．５ｇ（０．２５ｍｏｌ）をエーテル３００ｍ
ｌに溶解した溶液を−６０℃まで冷却した後、先に調製
したグリニャール試薬を４５分かけて滴下し、−６０℃
を保ちながら２時間さらに攪拌した。液温を−２０℃ま
で上げた後、塩化アンモニウム水を加え反応を終了させ
た。エーテル層を分取し、水洗した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。エーテルを留去し、残査を減圧蒸留
により精製して７−エトキシ−１，１，１−トリフルオ
ロ−２−ヘプタノン３１ｇを得た。このものの沸点は９
０〜９２℃（４７ｍｍＨｇ）であった。

【００３３】第５段階７−エトキシ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヘプタ
ノン３０ｇ（０．１４ｍｏｌ）をエタノール２００ｍｌ
に溶解した溶液を０℃まで冷却した後、水素化ホウ素ナ
トリウム２．６ｇ（０．０７ｍｏｌ）を徐々に加えた。
室温で２４時間攪拌した後、水２００ｍｌを加え反応を
終了させた。生成物をエーテルで抽出した。エーテル層
を少量の水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。エーテルを留去し、残査を減圧蒸留により精製し
てラセミ体の７−エトキシ−１，１，１−トリフルオロ
−２−ヘプタノール２８ｇを得た。このものの沸点は１
３３〜１３７℃（５０ｍｍＨｇ）であった。

【００３４】第６段階ラセミ体の７−エトキシ−１，１，１−トリフルオロ−
２−ヘプタノール２１．４ｇ（０．１ｍｏｌ）をヘプタ
ン３０ｍｌに溶解し、酢酸ビニル５．１７ｇ（０．０６
０ｍｏｌ）、リパーゼ（ノボザイム４３５、ノボノル
ディスク社製）３．０ｇを順次加え、３５℃で４日間攪
拌した。反応混合物を濾過し、リパーゼを濾別した。濾
液を減圧濃縮し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶媒：ヘプタン／酢酸エチル＝１０／１（ｖ／
ｖ））を用いて精製し、（＋）−７−エトキシ−１，
１，１−トリフルオロ−２−ヘプタノール８．１７ｇ
と、（−）−酢酸２−（７−エトキシ−１，１，１−ト
リフルオロヘプチル）１０．５７ｇとを得た。（＋）−
７−エトキシ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヘプタ
ノールの比旋光度は、［α］₂₆ ^D＋１４．９３（ｃ
１．１４７，ＣＨＣｌ₃）〕であった。

【００３５】第７段階第６段階で得られた、（＋）−７−エトキシ−１，１，
１−トリフルオロ−２−ヘプタノール１０．８１ｇをヘ
プタン３０ｍｌに溶解し、これに酢酸ビニル２．５８ｇ
（０．０３０ｍｏｌ）、及び第６段階で使用したリパー
ゼ３．０ｇを順次加え、３５℃で６日間攪拌した。反応
混合物から濾過によりリパーゼを除去した。濾液を減圧
濃縮し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶媒：ヘプタン／酢酸エチル＝１０／１（ｖ／ｖ））
を用いて精製し、（＋）−７−エトキシ−１，１，１−
トリフルオロ−２−ヘプタノール７．３１ｇを得た。こ
れを、ピリジンの存在下、（Ｒ）−（−）−α−メトキ
シ−α−トリフルオロフェニルメチル酢酸クロライド
（以下ＭＴＰＡクロライドと略記する）によりエステル
化し、キャピラリーカラムガスクロマトグラフィーにて
分析したところ、光学純度は９５．２％ｅｅであった。

【００３６】実施例２（−）−７−エトキシ−１，１，１−トリフルオロ−２
−ヘプタノールの製造実施例１の第６段階で得られた、
（−）−酢酸２−（７−エトキシ−１，１，１−トリ
フルオロヘプチル）１０．５７ｇ（０．０４１２ｍｏ
ｌ）をメタノールに溶解し、水酸化ナトリウム２．０８
ｇ（０．０４９５ｍｏｌ）を水５０ｍｌに溶解したもの
を加え、１時間、加熱還流した。室温まで冷却後、クロ
ロホルム総量１００ｍｌで抽出し、これを硫酸マグネシ
ウム上で乾燥した。硫酸マグネシウムを濾別後、減圧濃
縮し、（−）−７−エトキシ−１，１，１−トリフルオ
ロ−２−ヘプタノールを８．４７ｇ（０．０３９５ｍｏ
ｌ）得た。このものの比旋光度は、［α］₂₆ ^D−１９．
４５（ｃ１．０５２，ＣＨＣｌ₃）であった。

【００３７】これをＭＴＰＡクロライドによりエステル
化し、キャピラリーカラムガスクロマトグラフィーにて
分析したところ、光学純度は９３．７％ｅｅであった。

【００３８】

【発明の効果】本発明により、光学活性なω−アルコキ
シ−１，１，１−トリフルオロ−２−アルカノールおよ
びそのエステル体を効率よく、高い（９０％ｅｅ以上）
光学純度で製造することが出来る。加水分解法に比較し
て、ラセミ体のエステル体を製造する工数を省くことが
出来る。反応液中の基質濃度を高くすることが出来る。
リパーゼの回収再使用が容易である。

【００３９】本発明の製造法によって得られる光学活性
なω−アルコキシ−１，１，１−トリフルオロ−２−ア
ルカノールおよびそのエステル体は、特開昭６４−３１
５４、特開平５−１６３２０８号公報、特開平５−１８
６４０２号公報、特開平８−１５７４２３号公報などに
記載されている液晶材料の原料として利用することがで
きる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】アシル化剤と一般式（１）【化１】（式中、Ｒは炭素数１〜５のアルキル基を示し、ｎは１
〜１０の整数を示す。）で表される化合物とに作用して
Ｒ−体およびＳ−体のどちらか一方と優先的にエステル
交換させる能力を有するリパーゼの存在下に、前記化合
物の（Ｒ，Ｓ）混合物と前記アシル化剤とを反応させて
エステル交換反応を行い、Ｒ−体およびＳ−体のどちら
か一方に富む光学活性なアルコールおよび他の一方のエ
ステル体に分割することを特徴とするω−アルコキシ−
１，１，１−トリフルオロ−２−アルカノールの光学分
割方法。
【請求項２】一般式（１）において、Ｒがメチル基ま
たはエチル基であり、かつ、ｎが４〜７の整数であるこ
とを特徴とする、請求項１記載の光学分割方法。
【請求項３】リパーゼがカンジダ菌由来であることを
特徴とする、請求項１記載の光学分割方法。
【請求項４】アシル化剤がビニルエステルであること
を特徴とする、請求項１記載の光学分割方法。
【請求項５】リパーゼがカンジダ菌由来であり、アシ
ル化剤がビニルエステルであることを特徴とする、請求
項１記載の光学分割方法。