JPH10279521A

JPH10279521A - 光学活性な２−アリールオキシプロピオン酸の製造法

Info

Publication number: JPH10279521A
Application number: JP8813197A
Authority: JP
Inventors: Tetsuro Wataya; 哲朗渡谷; Hajime Hasegawa; 元長谷川; Nanki Kou; 南基洪
Original assignee: Daitou Kagaku KK
Current assignee: Daitou Kagaku KK
Priority date: 1997-04-07
Filing date: 1997-04-07
Publication date: 1998-10-20
Anticipated expiration: 2017-04-07
Also published as: JP4005168B2

Abstract

(57)【要約】【課題】緩和された条件で単純かつ実際的操作で光学
純度の高い２−アリールオキシプロピオン酸の製造方法
を提供することを目的とする。【解決手段】Ｒ若しくはＳ−２−ハロゲノプロピオン
酸エステル又はＲ若しくはＳ−２−ヒドロキシプロピオ
ン酸エステルのスルホン酸誘導体とフェノール類を混合
させ、これに常圧で水酸化アルカリまたはその溶液を４
０〜６０℃で加えて、更に８０〜９０℃で加熱すること
を特徴とする、出発原料と逆の立体配置をもつ光学活性
な２−アリールオキシプロピオン酸の製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は従来使用されてきた
酒石酸やその誘導体と異なり光学異性体の両方の異性体
を利用でき、目的化合物のいずれの光学異性体を得るこ
とが容易にできる産業上の多様なニーズに対応可能な酸
性分割剤の製造方法、特に、光学活性な２−アリールオ
キシプロピオン酸の製造方法に関するものである。本発
明によって合成された光学活性２−アリールオキシプロ
ピオン酸（Ｉ）はそれ自体が医薬、農薬、液晶等の分野
で用いられ、有用なキラル源として不斉化合物の合成に
用いられる。さらに、光学活性塩基類を得るための光学
分割剤としての用途が期待される重要な化合物である。
医薬、農薬、食品および液晶等の分野での光学活性化合
物の必要性が高まっている現在、これらの光学活性化合
物を得るひとつの方法である光学分割法において必要な
光学分割剤を提供することは極めて重要となっている。

【０００２】

【従来の技術】ＲＳ−２−アリールオキシプロピオン酸
は工業的に利用される化合物であり、その光学活性体、
すなわちＳ−、およびＲ−２−アリールオキシプロピオ
ン酸（Ｉ）もそれぞれ公知である。しかし、従来これら
両異性体を効率よく得る方法がなかった。これは、従来
の技術が主として基礎分野にとどまり、それらの工業的
規模での応用がなされなかったためと考えられる。しか
し、光学活性２−アリールオキシプロピオン酸（Ｉ）の
誘導体は植物ホルモンの作用を有し、またペニシラン酸
のアミノ基修飾に用いられる等有用な用途が開発されて
いる。一方、本発明者らが知る限り光学活性２−アリー
ルオキシプロピオン酸（１）を光学分割剤として利用し
ている文献は少数である（ベルギー国特許６５５７０９
号）。本発明者らは先に（特願平８−２０４９７７）に
おいてＲ−およびＳ−１−ベンジルアミノ−３−フェノ
キシ−２−プロパノールの製造法を出願し、またＲ−お
よびＳ−１−ベンジルアミノ−３−フェノキシ−２−プ
ロパノールによるＲＳ−２−フェノキシプロピオン酸の
光学分割法を出願した。（特願平８−３３９８７６）。

【０００３】光学活性２−アリールオキシプロピオン酸
(Ｉ) を得る方法にはラセミ体を光学分割する方法と光
学活性物質を原料とする化学合成法がある。以下に示す
ように、光学分割法としては（１）〜（３）、化学合成
法としては（４）が挙げられる。（１）ＲＳ−２−アリールオキシプロピオン酸のヨヒン
ビンによる光学分割(E.Fourneau,Bull.Soc.Chim.Franc
e.,31,988,(1922).) （２）ＲＳ−２−アリールオキシプロピオン酸のデヒド
ロアビエチルアミンによる光学分割(W.J.Gottstein,J.O
rg.Chem., 30,1267,(1965),) （３）ＲＳ−２−アリールオキシプロピオン酸の酵素に
よる光学分割(A.Ornella,Farmaco, 50,221,(1995),) （４）ＲまたはＳ−２−ハロゲノプロピオン酸（Ｖ）と
フェノール類 (VI-1,VI-2)による化学合成（式３）(G.B
ettoni,J.Med.Chem., 30,1267,(1987), 特公昭６４−１
０５０６号公報）

【０００４】このうち（１）および（２）は古くから知
られているアルカロイド、アミノ酸誘導体を用いる古典
的なものである。この方法は分割剤が高価で大量供給が
困難であり、なおかつ人体に対する毒性が強いため工業
的に用いることはできない。また、酵素を用いる（３）
の方法は近年著しい進歩を遂げているものの、酵素の大
量供給体制が不備であり、現時点で経済的に有効である
とは言い難い。（４）の光学活性２−ハロゲノプロピオ
ン酸（Ｖ）を用いる化学合成法は一般にＷｉｌｌｉａｍ
ｓｏｎ反応として知られている。原料に用いられる光学
活性２−ハロゲノプロピオン酸（Ｖ）の中でＳ−２−ク
ロロプロピオン酸は比較的よく知られている。この化合
物は現在農薬原料として微生物による合成がおこなわれ
ている。しかし、Ｓ−２−クロロプロピオン酸は高価で
あり入手しやすいとは言えない。しかも、Ｗｉｌｌｉａ
ｍｓｏｎ反応で得られる光学活性２−アリールオキシプ
ロピオン酸 (Ｉ) はＲ−体のみである。このため合成の
容易な光学活性２−クロロプロピオン酸エチル（II) か
らの製造法も提案されている。例えば、前記の特公昭６
４−１０５０６号公報に開示されている方法は、加熱下
で反応系内を減圧しながらフェノール類のアルカリ金属
塩水溶液中に２−ハロゲノプロピオン酸エステルと水酸
化ナトリウム水溶液を同時に滴下することにより光学活
性なアリールオキシアルカン酸のアルカリ金属塩を得る
ことを特徴としている。しかしこの方法では、反応系内
を減圧にしなければならず、操作が複雑であり目的とす
る生成物の光学純度も充分とはいい難い。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は上記従来技術
の欠点を解消するために開発されたもので、緩和された
条件で単純かつ実際的操作で光学純度の高い２−アリー
ルオキシプロピオン酸（Ｉ）の製造方法を提供すること
を目的とするものである。本発明はまたＲＳ−２−メチ
ルピペラジンの光学分割に好結果を与えるＲまたはＳ−
２−フェノキシプロピオン酸（特願平８−７８４７６
号）に代表される光学活性２−アリールオキシプロピオ
ン酸 (Ｉ) の有用な製造方法を提供することを目的とす
る。とりわけ、本発明は安価な光学活性２−ヒドロキシ
プロピオン酸エステル(II)より容易に合成が可能な光学
活性２−ハロゲノプロピオン酸エステル(III) または光
学活性２−ヒドロキシプロピオン酸エステルのスルホン
酸誘導体(IV)を原料としてフェノール類（VI-1,VI-2)と
反応させて光学活性２−アリールオキシプロピオン酸
（Ｉ）の両方の光学異性体をエステルの加水分解反応を
新たに実施することなく製造方法を提供することを目的
とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段】上記の目的は以下の各発
明により効率良く達成されることが分かった。すなわ
ち、（１）Ｒ又はＳ−２−ハロゲノプロピオン酸エステ
ルとフェノール類を混合させ、これに常圧で水酸化アル
カリまたはその溶液を４０〜６０℃で加えて、更に８０
〜９０℃で加熱することを特徴とする、出発原料と逆の
立体配置をもつ光学活性な２−アリールオキシプロピオ
ン酸の製造方法、（２）Ｒ又はＳ−２−ハロゲノプロピ
オン酸エステルのスルホン酸誘導体とフェノール類を混
合させ、これに常圧で水酸化アルカリまたはその溶液を
４０〜６０℃で加えて、更に８０〜９０℃で加熱するこ
とを特徴とする、出発原料と逆の立体配置をもつ光学活
性な２−アリールオキシプロピオン酸の製造方法及び
（３）Ｓ−２−ヒドロキシプロピオン酸エチルより合成
されるＳ−２−クロロプロピオン酸エチルを用いる上記
（１）に記載の光学活性な２−アリールオキシプロピオ
ン酸の製造方法。上記（１）又は（２）の方法におい
て、水酸化アルカリまたはその溶液の温度を４０〜６０
℃とするのは、４０℃未満では反応液が固まり攪拌不能
となり、６０℃を越えると、目的物がラセミ化を起こ
す。加熱温度を８０〜９０℃とするのは８０℃未満では
反応が十分進行しないためであり、９０℃を越えると、
水分の流失が始まるからである。

【０００７】本発明の方法で得られる光学活性な２−ア
リールオキシプロピオン酸（Ｉ）は次の一般式で表され
る。

【０００８】

【化１】ただしＲは次の一般式で表される置換若しくは非置換の
フェニル基又はナフチル基である。

【０００９】

【化２】ここでＲ₁,Ｒ₂及びＲ₃はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ
Ｏ₂、アルキル基、アリール基及びアルコキシ基を表
す。

【００１０】前述したように２−メチルピペラジンの光
学分割に光学活性２−フェノキシプロピオン酸の需要が
あり、また光学活性２−アリールオキシプロピオン酸
（Ｉ）の有用物への転換の可能性も考えられたので、Ｒ
−体、Ｓ−体いずれもが得られる合成法を研究した結
果、安価な光学活性２−ヒドロキシプロピオン酸エステ
ル(II)より公知の方法で得ることができ、なおかつ２−
位の立体配置の保持、反転が容易にコントロールできる
光学活性２−ハロゲノプロピオン酸エステル(III)およ
び光学活性２−ヒドロキシプロピオン酸スルホン酸誘導
体(IV)を出発原料としてＲ−およびＳ−アリールオキシ
プロピオン酸（Ｉ）のいずれもが得られることを見いだ
し本発明を完成した。この間の反応を反応式で示すと次
のとおりである。

【００１１】

【化３】

【化４】このように、本発明によれば光学活性２−ハロゲノプロ
ピオン酸エステル(III) または光学活性２−ヒドロキシ
プロピオン酸スルホン酸誘導体(IV)から２−アリールオ
キシプロピオン酸エステルを経ることなく、目的とする
光学活性２−アリールオキシプロピオン酸（Ｉ）が得ら
れ、ラセミ化の極めて少ない方法であることが分かっ
た。

【００１２】本発明は一般的に以下のように実施され
る。（１）ＲまたはＳ−２−ハロゲノプロピオン酸エステル
(III) とフェノール類(VI-1,VI-2) を混合し、必要なら
ばアルコール、ケトン、エーテル、アミド、炭化水素な
どの有機溶媒を加える。これに水酸化アルカリまたはそ
の溶液を４０〜６０℃で滴下し、これを８０〜９０℃で
加熱攪拌する。反応終了後生じたアルコールを留去した
のち塩酸、硫酸などの強酸を用いて溶液を酸性として結
晶を分離して粗結晶を得る。またはジクロロメタン、ト
ルエンなどの有機溶媒で抽出、水洗、乾燥する。有機溶
媒を留去して粗結晶を得る。粗結晶はトルエン、ヘキサ
ン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒で精製し、目的
物（Ｉ）を得る。（２）ＲまたはＳ−２−ヒドロキシプロピオン酸エステ
ルスルホン酸誘導体 8IV) とフェノール類(VI-1,VI-2)
を混合し、（１）と同様の操作をおこない目的物（Ｉ）
を得る。

【００１３】すでに述べたように、下記一般式で示すよ
うに、光学活性２−アリールオキシプロピオン酸（Ｉ）
は光学活性２−ハロゲノプロピオン酸（Ｖ）と、下記一
般式で示されるフェノール類 (VI-1,VI-2)との反応でも
得ることができる。その原料である光学活性２−ハロゲ
ノプロピオン酸（Ｖ）は光学活性２−ハロゲノプロピオ
ン酸エステル(III) を加水分解して得られると考えられ
る。

【００１４】

【化５】

【化６】ここでＲ₁,Ｒ₂及びＲ₃はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ
Ｏ₂、アルキル基、アリール基及びアルコキシ基を表
す。しかし、光学活性２−ハロゲノプロピオン酸エステ
ル(III) の加水分解は分解やラセミ化が起こりやすく、
高純度の光学活性２−ハロゲノプロピオン酸（Ｖ）を得
ることは困難である。また、これ以外にも光学活性２−
ハロゲノプロピオン酸（Ｖ）を得る方法には光学活性ナ
フチルエチルアミンによる光学分割、光学活性アラニン
のジアゾニウム塩を置換する方法があるがいずれも原
料、分割剤が高価で経済的とはいい難い。

【００１５】一方、本発明者らの製造法は安価な光学活
性２−ヒドロキシプロピオン酸エステル(II)より合成で
き、反応時の立体配置の反転、保持の容易な光学活性２
−ハロゲノプロピオン酸エステル(III) および２−ヒド
ロキシプロピオン酸エステルスルホン酸誘導体(IV)より
直接目的物（Ｉ）を合成できるため工業的、経済的なメ
リットは非常に大きいと考えられる。

【００１６】

【発明の実施の形態】本発明において、光学活性２−ア
リールオキシプロピオン酸（Ｉ）は具体的には以下のよ
うにして得られる。フェノール類 (VI-1,VI-2)１当量と
光学活性２−ハロゲノプロピオン酸エステル(III) また
は光学活性２−ヒドロキシプロピオン酸エステルスルホ
ン酸誘導体(IV)０．５〜５．０当量を混合する。必要な
らば溶媒としてアルコール、ケトン、エーテル、アミ
ド、炭化水素等の有機溶媒を加える。これに水酸化アル
カリまたはその溶液１．０〜６．０当量を常圧で加えて
４０〜６０℃に加熱する。その後８０〜９０℃に加熱攪
拌後、生じたアルコール、および使用した有機溶媒をの
ぞき、溶液を酸性にして、粗結晶を分離、または有機溶
媒で抽出する。結晶または抽出溶液を乾燥後、溶媒は減
圧留去して、目的物（Ｉ）を得る。必要ならば炭化水素
系溶媒で再結晶をおこなう。

【００１７】

【実施例】以下、本発明を実施例により更に具体的に説
明する。（実施例１）Ｓ−２−クロロプロピオン酸ブチル３０．
０ｇ（０．１８２ｍｏｌ）およびフェノール１６．０ｇ
（０．１７０ｍｏｌ）を混合する。これに、５０％水酸
化ナトリウム水溶液２８．２ｇ（０．３５２ｍｏｌ）を
６０℃以下を保ちながら滴下する。終了後、溶液を５時
間かけて９０℃まで加温する。９０℃で１時間攪拌した
のち脱イオン水４０ｍｌを加える。溶媒を減圧留去した
のち脱イオン水１５０ｍｌを加え残さを溶解し、３５％
塩酸２５ｍｌを加える。室温まて冷却後、溶液をジクロ
ロメタン７５ｍｌで二回抽出する。有機層は脱イオン水
７５ｍｌで洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ジクロ
ロメタンを留去して、Ｒ−２−フェノキシプロピオン酸
を得た。収量２５．７ｇ収率９１．０％ｍ．Ｐ８５．０〜８６．０℃ 旋光度〔α〕_D＋３４．０°（Ｃ．０．５ＥｔＯＨ２５℃）光学純度８６．０％ｅｅ（ダイセル社製ＨＰＬＣカラムＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤで測定）ＮＭＲシグナル７．３２〜７．２２（ｍ，２Ｈ，芳香環ｍ位）７．００（ｔ，１Ｈ，芳香環ｐ位）６．９０（ｄ，２Ｈ，芳香環ｏ位）４．８１（ｑ，１Ｈ，−ＣＨ−Ｏ）１．６６（ｄ，３Ｈ，ＣＨ₃−）

【００１８】（実施例２）Ｒ−２−クロロプロピオン酸
ブチル３０．０ｇ（０．１８２ｍｏｌ）およびフェノー
ル１６．０ｇ（０．１７０ｍｏｌ）を混合し、（実施例
１）と同様な操作をおこない、Ｓ−２−フェノキシプロ
ピオン酸を得た。収量２７．２ｇ収率９２．７％ｍ．Ｐ８５．５〜８７．０℃ 旋光度〔α〕_D−３４．５°（Ｃ．０．５ＥｔＯＨ
２５℃）光学純度８５．０％ｅｅ（ダイセル社製ＨＰＬＣカラ
ムＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤで測定）ＮＭＲシグナル（実施例１）と同様

【００１９】（実施例３）Ｒ−２−クロロプロピオン酸
エチル２５．４ｇ（０．１８２ｍｏｌ）およびフェノー
ル１６．０ｇ（０．１７０ｍｏｌ）を混合し、（実施例
１）と同様な操作をおこない、Ｓ−２−フェノキシプロ
ピオン酸を得た。収量２６．４ｇ収率９３．７％ｍ．Ｐ８５．５〜８７．０℃ 旋光度〔α〕_D−３３．６°（Ｃ．０．５ＥｔＯＨ
２５℃）光学純度８５．０％ｅｅ（ダイセル社製ＨＰＬＣカラ
ムＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤで測定）ＮＭＲシグナル（実施例１）と同様

【００２０】（実施例４）Ｒ−２−クロロプロピオン酸
ブチル３０．０ｇ（０．１８２ｍｏｌ）および４−クロ
ロフェノール２１．９ｇ（０．１７０ｍｏｌ）を混合
し、（実施例１）と同様な操作をおこない、Ｓ−２−
（４′−クロロフェノキシ）−プロピオン酸を得た。収量２９．２ｇ収率８５．８％ｍ．Ｐ１０１．０〜１０２．０℃ 旋光度〔α〕_D−３３．２°（Ｃ．０．５ＥｔＯＨ
２５℃）

【００２１】（実施例５）Ｒ−２−クロロプロピオン酸
ブチル３０．０ｇ（０．１８２ｍｏｌ）および４−ニト
ロフェノール２３．６ｇ（０．１７０ｍｏｌ）を混合
し、（実施例１）と同様な操作をおこない、Ｓ−２−
（４′−ニトロフェノキシ）−プロピオン酸を得た。収量３２．５ｇ収率８４．５％ｍ．Ｐ１０１．０〜１０２．０℃ 旋光度〔α〕_D＋４５．０°（Ｃ．０．５ＭｅＯＨ
２５℃）

【００２２】（実施例６）Ｒ−２−クロロプロピオン酸
ブチル３０．０ｇ（０．１８２ｍｏｌ）および２−ナフ
トール２４．５ｇ（０．１７０ｍｏｌ）を混合し、（実
施例１）と同様な操作をおこない、Ｓ−２−（２′−ナ
フトキシ）−プロピオン酸を得た。収量２９．０ｇ収率７９．３％ｍ．Ｐ１１６．０〜１１７．０℃ 旋光度〔α〕_D−７５．３°（Ｃ．０．５ＭｅＯＨ
２５℃）

【００２３】（実施例７）Ｒ−２−ヒドロキシプロピオ
ン酸エチル−ｐ−トルエンスルホン酸エステル４０．０
ｇ（０．１４７ｍｏｌ）およびフェノール１２．９ｇ
（０．１３７ｍｏｌ）を混合し、（実施例１）と同様の
操作をおこなってＲ−２−フェノキシプロピオン酸を得
た。収量１８．０ｇ収率７８．９％ｍ．Ｐ８６．５〜８７．５℃ 旋光度〔α〕_D−３０．８°（Ｃ．０．５ＥｔＯＨ
２５℃）光学純度７６．３％ｅｅ（ダイセル社製ＨＰＬＣカラ
ムＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤで測定）ＮＭＲシグナル（実施例１）と同様

【００２４】（実施例８）Ｒ−２−クロロプロピオン酸
エチル２５．４ｇ（０．１８２ｍｏｌ）およびフェノー
ル１６．０ｇ（０．１７０ｍｏｌ）、２−メチル−２−
プロパノール１２０ｍｌを混合し、（実施例１）と同様
な操作をおこない、Ｓ−２−フェノキシプロピオン酸を
得た。収量２６．０ｇ収率９２．０％ｍ．Ｐ８５．５〜８６．２℃ 旋光度〔α〕_D−３４．３°（Ｃ．０．５ＥｔＯＨ
２５℃）光学純度８５．８％ｅｅ（ダイセル社製ＨＰＬＣカラ
ムＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤで測定）ＮＭＲシグナル（実施例１）と同様

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】Ｒ又はＳ−２−ハロゲノプロピオン酸エ
ステルとフェノール類を混合させ、これに常圧で水酸化
アルカリまたはその溶液を４０〜６０℃で加えて、更に
８０〜９０℃で加熱することを特徴とする、出発原料と
逆の立体配置をもつ光学活性な２−アリールオキシプロ
ピオン酸の製造方法。
【請求項２】Ｒ又はＳ−２−ヒドロキシプロピオン酸
エステルのスルホン酸誘導体とフェノール類を混合さ
せ、これに常圧で水酸化アルカリまたはその溶液を４０
〜６０℃で加えて、更に８０〜９０℃で加熱することを
特徴とする、出発原料と逆の立体配置をもつ光学活性な
２−アリールオキシプロピオン酸の製造方法。
【請求項３】Ｓ−２−ヒドロキシプロピオン酸エチル
より合成されるＲ−２−クロロプロピオン酸エチルを用
いる請求項１に記載の光学活性な２−アリールオキシプ
ロピオン酸の製造方法。